Похідні індолу, що проявляють властивості 5-нт1 агоністів, проміжні сполуки для їх одержання

1. Производные индола общей формулы (I): (І) где п - 0,1 или 2; R представляет водород; R2 представляет водород, галоген, цианогруппу, -OR , -(CH2)m-C(O)-NR R6, -(CH2)nr-SO2-NR5RB, -(CH2)ffl-NR7-C(O)-Re. -(CH2)nr-S(O)r-R8 и -CH= ^H-iCHaKr-R 10 ; R^ представляет водород или разветвленный или неразветвленный Сі-«-алкил; R4 представляет Сі-«алкил; R5 и R независимо друг от друга представляют водород или Сі-6-алкил, или R и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидиновое кольцо, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R7 и R8 независимо друг от друга представляют водород или Сі-6-алкил, фенил, необязательно замещенный одной-тремя (С1-Сд)алкильными группами или одним-тремя атомами галогена; R10 означает -CKObN^R 6. -SOr-NR5^ -NR7-C(O)--R8, NR'-SOg-R8, -StOJx-R8; где R*-Re имеют указанные выше значения; у = 0,1 или 2; 4. Соединения по п.1, представляющие собой од но из следующих соединений: (Р)-5-метокси-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)ІН-индол; (Р)-5-бром-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)-1Ниндол; (Н)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил) -1Н-индол; (Р)-5-(2метиламиносульфонилэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-ил метил)-1 Н-индол; (Н)-5-(2метиламиносульфонилэтил)-3-(пирроли-дин-2илметил) -1 Н-индол, (Р)-5-(2метиламиносульфонилметил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол; (Р)-5карбоксамидо-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-метилсульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (R)-5-(2мeтилcyl":ьфohидoэтил)-3-(N-мeтилпиppo-лидин-2илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2аминосульфонилэтенил)-3-(Ы-метилпир-ролидин2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2аминосульфонилэтил)-3-(М-метилпирро-лидин-2илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-Ы^диметиламиносульфонилэтил)-3-(Нметилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол; (Р)-5-(2фенилсульфо^'/|Лэтил)-3-(М-метилпирро-лидин-2илметил)-1Н-индол-полусукцинат; (Р)-5-(2зтилсульфонилэтил)-3-(М-метилпирроли-дин-2илметил)-1Н-индол-полусукцинат; (Р)-5-(2фенилсульфонилэтил)-3-(Ы-метилпирро-лидин-2илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(3бензолкарбониламинопроп-1-анил)-3-(Мметилпирролидин-2-ил метил)-1 Н-индол; СМ О со см 27344 (П)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-(3-метилсульфониламинопроп-1-енил)-3-(Ыметилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, ^)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этенил)-3-(Мметилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол, (Р)-5-(2-метилсульфамидометил)-3-(Ы-метилпиррол идин-2-и л мети л)-1Н- индол 5 Производные индола общей формулы (V): мещенный одной-тремя (Сі-С4)алкильньіми группами или одним-тремя -SO2-NR5Re, -NR7 атомами галогена; R10 f 8 означает -C(O)-NR -C(O)-R , -NR 7~SO2-Re, S(O)x-Re ,e R -R e имеют указанные выше значения; где R означает бензил, у = 0,1 или 2; х = 1 или 2, гп = 0,1,2 или 3; п = 0,1 или 2; как промежуточные сое динения для по лучения соединений формулы I. 6. Соединение по п.5, представляющее собой Rэнантиомер. 7. Соединение по п.5 общей формулы (II): CO2R" в которой W—CO2R Q - СН2 или С=О; R1 представляет водород; R2 представляет водород, галоген, цианогр уппу, -OR*, -(CH 2)m-C(O)-NR*R e, -(CH2)m-SO2-NR5R%, -(CH2)m-NR7-C(O)-R8,(CH2)nr-S(O)x-R8H -СИ « =CH-(CH 2)y-R10; R4 представляет Сі-в-алкил, R5 и R независимо др уг от др уга представляют водород или Сі-в-алкил, или R и R6 вместе с ато мом азота, к котором у они присоединены, обра зуют азетидиновое кольцо, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо* R7 и R 8 независимо др уг от др уга представляют водород или Сі-б-алкил, фенил, необязательно за Настоящее изобретение касается производных индола, которые могут использоваться в качестве агонисто в 5-НТі рецепторов Активные соединения, представленные в настоящем изобретении, могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств. В патентах США №№ 4 839 377 и 4 855 314, а также в ЕР-А 313 397 описаны 5-замещенные 3аминоалкил-индолы Указано, что эти соединения могут.быть использованы для лечения мигрени Британская патентная заявка 040 279 представляет 3-амино-алкил-1Н-индол-5-тиоамиды и карбоксамиды Указано, что эти соединения применяются для лечения гипертонии, синдрома Реймонда и мигрени. В ЕР-А 303 506 представлены 3-поли гидропиридил-5-замещенные -1Н-индолы, содержащие 5НТ1-рецепторный агонист и обладающие сосудосуживающей активностью, а также с успехом применяющиеся для лечения мигрени (Щ в котором R1, R2 И R11 имеют значения, указанные в п.5. 8. Соединение по п.7, представляющее собой Rэнантиомер 9. Соединение по п.7, в котором R1 представляет водород; R2 предста вляе т -(СН гіт-ЗОг-МНР 5, -(СНг)т-SO2R8, -(CH2)m-C(O)NHRB или -(CH2)m-NH~C(O)-R8; где т ра вно 0 ,1 ,2 или 3 ; R представляет водород или Сі_в-алкил; R11 представляет бензил. ЕР-А 354 777 представляет производные Nпиперидинил'индолил:этил-алкан-сульфамидов. Известно, что соединения содержат 5НТ1-рецепторный агонист и отличаются сосудосуживающейся активностью, вследствие чего могут быть использованы для лечения головных болей. Настоящее изобретение касается соединения с формулой (I): Н I где п - число 0 ,1 или 2 , Ri представляет водород, R3 27344 R2 представляет водород или галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), циано, OR4, (CH2MC=O)NR5R6, -(CHHrr-SCfeNRsRe, -(CH 2)m NR7(C=O)R8) -(CH2)m-NR7O2R8, - -(CH2)m-(C=O)NHR 5 или -(CH 2)m-NH(C=O)R 8, R3 представляет водород или метил, m, R5 и Re имеют указанные выше значения, или их фармацевтически приемлемые соли. Из указанных ранее предпочтительных соединений наиболее предпочти тельны R-энантиомеры с хиральными центрами, указанными в формуле I. Наиболее предпочтительны следующие соединения: (Р)-5-метокси-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-б^Х)м-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Ниндол; (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил) -1Н-индол; (Р)-5-{2-метиламиносульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(пирролидин-2-илметил) -1 Н-индол; (Н)-5-(2-метиламиносульфонилметил)-3-(Мметилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол; (Р)-5-карбоксамидо-3-(М-метилпирролидин2-ил метил )-1 Н-индол; (Р)-5-(2-метилсульфс4млэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-аминосульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Н)-5-(2-аминосульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-(2-Ы,М-диметиламиносульфонилэтил)-3- (N-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол, (Р)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1Н- индол; (Р)-5-(2-фенилсульфонилэтил)-3- (N-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол-полисукцинат; (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол-полусукцинат; (Р)-5-(3-бензолкарбониламинопроп-1 -енил) 3-(М-метилпирролидин 2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этил)-3(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(3-метилсульфониламинопроп-1-енил) -3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(М-2-пропилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5г(2-этилсульфонилэтил)-3-(пирролидин2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-(4-метилфенилсульфонил)этенил) 3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол; (Р)-5-(2-метилсульфонамидоэтил)-3-(Ы-метилпиррол идин-2-ил метил )-1 Н-индол; а также (Р)-(2-метилсульфамидометил)-3-( N-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол. Далее следует указать другие специфические соединения, представляемые настоящим изобретением: (Р)-З-(Ы-метилпиррол идин-2-ил метил)-1 Н-индол, ^)-5-фтор-3-(Ы-метлпирролидин-2-илметил)1 Н-индол, (Р)-5-ацетиламино-3-(Ы-метилпирролидин-2илметил)-1 Н-индол, (Р)-5-бензилоксикарбониламино-3-(М-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол, (Р)-5-(2-аминокарбонилэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол, (Р)-5-(аминокарбонилметил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол, (Р)-5-метилсульфамидо-3-(М-метилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол; и (Р)-аминосульфонил-З-(М-метилпирролидин2-илметил)-1 Н-индол. 27344 Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, предназначенных для лечения гипертонии, депрессии, чувства страха и беспокойства, нарушения аппетита, тучности, неправильного приема лекарств, мигрени, болевых о щущений, а также приступов хронической мигрени и головных болей, связанных с сосудистыми нарушениями, содержащих определенное количество соединения формулы I или его фармацевтически пригодной соли, обладающей аналогичной активностью, с добавлением соответствующих носителей. Настой^цее изобретение касается также фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с недостаточностью серотонергической МЄДЙІС ІП 'И (например, дегрессии, чувства страха, нарушения обмен?., тучности, головных болей, мигрени, болеаых ощущений, прис угтов хронической мигрени t головных болей, связанных с сосудистыми нарушениями), содержащей определенное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективной при лечении указанных заболеваний, и фармацевти чески приемлемого носится. Настоящее изобретение касается также способа лечения заболеваний, таких как гипертония, депрессия, чувство стра ха, нарушения обмена, тучности, приступов головной боли, мигрени, болевых ощущений, приступов хронической мигрени и головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, включающего введение млекопитающим (например, человеку), требующим такого лечения, определенного эффективного количества соединения формулы і или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей аналогичной активностью. Настоящее изобретение касается также способа лечения расстройств, связанных с недостаточностью серотонергической нейромедитации, например, депрессии, чувства страха, нарушения обмена, тучности , неправильного приема лекарств, приступов головной боли, мигрени, болевых о щущений, приступов хронической мигрени, а также головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, включающего введение млекопитающим (например, человеку) требуемого количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающей аналогичной активностью. Настоящее изобретение касается также соединения формулы V: Соединения формулы V могут быть использованы как промежуточные соединения для получения соединений формулы I. В соответствии с этим одна из групп, указанных вы ше промежуточных соединений, включает соединения формулы II: и в ко торой n, R t, R 2 и Rn имеют указанное вы ше значение, а вторая гр уппа указанных вы ше промежуточны х соединений включает соединения формулы III: III в которой п, Ri, R3 и Rio имеют указанные вы ше значения. Подробное описание изобретения Соединения формулы I получают путем восстановления гидридом соединения формулы II. II в которой W представляет-CO2Rn или R»; Q представляет СН£ или С=О, Ri, R2 и Из имеют значения, указанные в формуле I, a Rn представляет Сі-«-алкил, бензил или арил, причем арил имеет указанные выше значения. в которой Ri , R2, п и Rn имеют указанные вы ше значения, при использовании гидридного восстанавливающего агента в инертном растворителе. Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают ли тий-алюминий-гидрид, диборан, боргидрид лития и боргидрид натрия. Наиболее предпочтительным реагентом является литий-алюминий-гидрид. Подходящие растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидро фуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидро фуран. Реакцию ведут при температу 27344 ре от около 30°С до около 100°С, предпочтительно от около 65°С до около 70°С. Соединения формулы I могут быть получены также каталитическим восстановлением соединения формулы III: в которой Ri, R3, п и Rio имеют указанное выше значение, в атмосфере водорода, предпочтительно под давлением от около 1 до около 3 атмосфер, или используя такой источник водорода, как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Подходящие катализаторы включают палладий на угле , никель Ренея, окись платины, родий и рутений. Наиболее предпочтительным катализатором является палладий на угле. Подходящие растворители включают CiСв-спирты, N.N-диметилформамид, этилаце та т и , ацетонитрил. Предпочтительный растворитель этанол. Реакцию ведут при температуре от около О до около 60°С, наиболее предпочтительно около 25°С. Соединения формулы I могут быть получены также путем алкилирования соединений формулы I, в которой R3 = Н, а Ra и Ri имеют значения формулы I, алкилгалогенидами в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие алкилгалогениды включают алкилгалогениды (Кз - галогениды), в которы х гало генид - хлорид, бромид или йодид. Предпочтительным галогенидом является йодид, или бромид в присутствии подходящего источника йодида такого, как йодид натрия. Подходящие основания включают третичные амины и неорганические основания. Предпочтительным основанием является карбонат натрия. Подходящие растворители включают Ы,№диметилацетамид. N.N-диметилформамид, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил. Предпочтительный растворитель - N.N-диметилацетамид. Реакция проводится при температуре от около 0° до около 150°С, предпочтительно при температуре около 120°С. Соединения формулы II можно получать путем реакции магниевой соли производного индола формулы IV: IV в которой Ri и R2 имеют указанное выше значение, с хлорангидридом N-CC^Rn-nponnna, N-CO2R11азетидин-2-карбоновой кислоты или N-COzRu-nnпеколиновой кислоты (R, S или рацемат), где Rn имеет указанные выше значения. Магниевую соль индола сначала получали в реакции индола формулы IV с алкил- или арил-магнийгалогенидом, предпочтительно, с этилмагнийбромидом. Реакцию обычно ведут в инертном раствори теле при температуре от около -30°С до около 65°С, предпочтительно около 25°С. Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидро фуран или другие алкиловые эфиры. Предпочтительным растворителем является диэтиловый эфир. Хлорангидрид Пронина, азєтидин-2-карбоновой кислоты или пипеколиновой кислоты получают в о тдельном реак то ре п утем вз аимодействия N CO2R11-пролина, N-CO2R11-азетидинкарбоновой кислоты или М-СОДЗи-липеколиновой кислоты (R, S или рацемат) с оксалилхлоридом в метиленхлориде при температуре от -10°С до 25°С (Hel v. Chim. Acta, 1920 (1976)). Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, другие алкиловые эфиры и метиленхлорид. Пролин, азетидин-2-карбоновая кислота или пипеколиновая кислота защищены у N-защитной группой во избежание реакции азота с хлорангидридом, когда он образуется. Подходящими защитными группами могут быть замещенные арил- или замещенные алкилкарбаматы (например, бенэилоксикарбонил). Предпочтительно раствор хлорангидрида Ы-СОгРп-лролина в инертном растворителе (например, в диэтиловом эфире) медленно добавлять в раствор магниевой соли индола форм улы IV при температуре от около -30°С до около 50°Cs предпочтительно около 25°С. Соединения формулы III можно получать путем реакции соединения формулы: в которой Ri, R 3 и п имеют указанные выше значения, а X представляет хлор, бром или йод (предпочтительно бром), с соединением, содержащим винильную группу (например, этилвинилсульфоили N-метилвинилсуль фамидом) в присутствии палладиевого катализатора, триарилфосфина и основания в инертном растворителе. Подходящие катализаторы включают палладиевые соли (II), предпочтительно ацетат палладия (II). Подходящие растворители включают ацетонитрил, N.N-диметилформамид и тетрагидрофуран. Предпочтительный растворитель - три-о-толуолфосфин. Предпочтительным основанием включают тризамещенные амины. Предпочтительное основание триэтиламин. Реакцию ведут при температуре в 27344 пределах от около 25 до около 150°С, предпочтительно около 80°С. Соединения формулы I и промежуточные соединения для получения соединений формулы I можно получить путем восстановления гидридом соединения формулы: VII в которой Rz, n и Rn имеют указанные выше значения, а X предста вляет хлор, бром или йод (предпочтительно бром или йод), а Ri2 является -ORn, как указьмо выше, или алкил, арил или трифторметил (предпочтительно трифторметил) в подходящем инертном растворителе при использовании катализатора переноса фазы и основания. Подходящие катализаторы включают такие лалладиевые соли, как ацетат или хлорид палладия (II) (предпочтительно ацетат палладия) и соли родия такие, как трис(трифенил)родий (1)-хлорид. Применяемые растворители - это N.N-диметилформамид, ацетонитрил и Nметилпирролидин. Предпочтительный растворитель - N.N-диметилформамид. Подходящие катализаторы переноса фазы включают те траалкиламмонийгалиды, предпочтительно тетра-п-бутиламмонийхлорид. Подходящие основания включают тре тичные амины, бикарбонат натрия и кар-' бонат натрия. Предпочтительное основание тризтиламин. Реакцию ведут при температуре от около 80°С до около 180°С, предпочтительно от около 150 до около 160°С. Соединения формулы VI можно получать также лутем гидридного восстановления соединения формулы II: VI в которой F?2, n и Rn имеют указанные выше значения, гидридным восстанавливающим агентом. Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают литийалюминийгидрид, диборан, литийборгидрид а также амид натрия. Предпочтительным реагентом является литийаммонийгидрид. Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель - тетрагидрофуран. Восстановление проводится при температурах от около 30°С до около 100°С, предпочтительно от около 65°С до около 70°С. Соединение формулы I и промежуточные соединения для получения соединений формулы I можно получить также путем каталитического восстановления соединения формулы VI: VI в которой R2, л и Rn имеют указанные выше значения, в атмосфере водорода, предпочтительно, при давлении от около 1 до около 3 атмосфер или используя такой источник водорода, как формиат аммония или муравьиную кислоту в инертном растворителе. Приемлемые катализаторы включают палладий на угле, никель Ренея и окись платины. Предпочтительным катализатором является палладий на угле. Применяемые для этой цели растворители включают d-6-спирты, N.N-диметилформамид, етилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию ведут при температуре от около 0°С до около 60°С, предпочтительно около 25°С. Соединения формулы VI можно получать циклизацией за счет катализатора - переходного металла - соединения формулы VII: II в которой R2, п и Rii имеют указанное выше значение, при использовании гидридного восстанавливающего агента в инертном растворителе. Подходящими гидридными восстанавливающими агентами можно считать литийборгидрид, боргирид натрия и цианборгидрид натрия. Предпочтительным реагентом является литийборгидрид. Приемлемые в данном случае растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, те трагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель - тетрагидрофуран. Восстановление проводится при температуре от около 30°С до около 100°С, предпочтительно в интервале от 65°С до 70°С. 6 27344 Соединения формулы VII можно получи ть путем соче тания по тип у Мицунобу соединений формул VIII и IX ляется метиленхлорид. Подходя щие основания включают триэтиламин, пиридин и бикарбонат натрия. Предпочтительным основанием является пиридин. Реакцию ведут при температуре от около 0°С до около 65°С, предпочтительно около 25°С. Если соединения формулы X недоступны коммерчески, их можно получить при взаимодействии соединения формулы XI: № COR& VIII ХГ IX в которой R2, п и Rn, а также R12 имеют указанное выше значение, при использовании фосфина и азодикарбоксилата в подходя щем растворителе Пригодные для этой цели фосфины включают триалкилфосфины и триарилфосфины, предпочтительно трифенилфосфины. Подходящие азодикарбоксилаты включают диалкилазодикарбоксилаты, предпочтительно диэтилазодикарбоксилат. Применяемые при этом растворители включают метиленхлорид, простые эфиры, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан, N.N-диметилформамид и ацетонитрил Наиболее предпочтительный растворитель - тетрагидрофуран. Реакция проводится при температуре от около 0°С до около 65°С, наиболее предпочтительно около 25°С. где R2 имеет указанные ранее значения, либо с хлором, бромом, или иодом в подходящем растворителе, с подходящим основанием. Наиболее предпочтительна реакция с бромом Подходящие растворители включают Ci-6-спирты, метиленхлорид, хлороформ, или четыреххлористый углерод. Предпочтительный растворитель - метанол Подходящие основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат натрия и бикарбонат натрия. Предпочтительным основанием является кислый карбонат натрия. Реакция проводится при температуре от около 0°С до около 65°С, предпочтительно около 25°С. Соединения формулы IX можно получить в процессе' восстановления гидридом соединения формулы XII XII RUO2C Соединения формулы VIII, если их нет в продаже, можно получить путем реакции соединения формулы X: в которой Яг и X имеют указанные выше значения, с хлорангидридом или симметричным ангидридом R12CO2H, в подходящем растворителе с подходящим основанием. Предпочтительным хлорангидридом или ангидридом кислоты является трифторуксусный ангидрид. Проходящие растворители включают такие простые эфиры, как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан, метиленхлорид и хлороформ. Предпочти тельным раствори телем яв в которой Rn имеет указанные выше значения, а Ri3 предста вляе т собой Сі-« -алкил, арил или алкиларил, гидридным восстанавливающим агентом в инертном растворителе. Подходящие гидридные восстанавливающие агенты включают литийапюминийгидрид, литийборгидрид, бор гидрид натрия и дииэобутилалюминийгидрид. Предпочтительный реагент - диизобутилалюминийгидрид. Пригодные для данной цели растворители включают эфиры такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительный растворитель - тетрагидрофуран. Восстановление прово ди тся при температуре от около 100°С до около 0°С, предпочтительно в интервале от около -80°С до около -70°С. Соединения формулы XII можно получать в ходе реакции Виттига в подходящем растворителе, включающем соединения формул XIII и XIV: 27344 ГЛ ХПІ счо XIV в которых Rn и R13 имеют указанные выше значения Подходящие для этой цели растворители могут представлять собой эфиры такие, как диэтиловый эфир, те трагидрофуран и 1,4-диоксан Наиболее предпочтителен в качестве растворителя тетрагидрофуран. Реакция проводится при температуре о т около -78°С до около 30°С, предпочтительно около -78°С. Соединения формулы XIII можно получить в соответствии с данными S. Юуоока и сотр. J. Org. Chem 5409 (1989 ) и Y. H amada и сотр. Спе т. Pharm. Bu 11,1921 (1982). Соединения формулы XIV могут быть закуплены или получены в соответствии с данными L. Fieser и М. Fieser. Реактивы для органического синтеза. J. Wile y и сыновья, Нью-Йорк, т. 1, стр. 112(1967). Если нет особых о говорок, давление в каждой из указанных вы ше реакций не является критическим. Обычно реакции ведут под давлением от одной до трех атмосфер, предпочтительно давление окружающей среды (примерно 1 атмосфера). Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны образовывать большее количество различных солей с многочисленными неорганическими и органическими кислотами. И хотя такие соли должны быть пригодны для введения животным (с точки зрения фармацевтики), часто бывает желательно сначала выделить соединения формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить его снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, после чего последовательно превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль - продукт присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений, представленных в настоящем изобретении, легко получить путем обработки основного соединения эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе таком, как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Кислоты, используемые для получения фармацевтически приемлемых солей - присоединения кислот к основным соединениям, представленным в изобретении, являются теми, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, т. е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы такие, как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, сульфа т или бисульфа т, фосфат или кислый фосфа т, ацетат, лактат, ци трат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат (т. е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоат))-ные соли. Соединения формулы I, являющиеся кислыми по природе, те те, в которых R2 содержит карбоксилат, способны образовывать основные соли с различными фармакологическими приемлемыми катионами В качестве примера таких солей следует назвать соли щелочны х и щелочно-земельных металлов, и в частности, соли натрия и калия. Эти соли получают с применением традиционных методик Химические основания, обычно используемые в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются теми, которые образуют нетоксичные основные соли с описанными здесь кислотными соединениями формулы I. Эти нетоксичные основные соли включают соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как натрий, калий, кальций и магний и т. д. Эти соли можно легко получить путем обработки соответствующи х кислых соединений водными растворами, содержащими нужные фармацевтически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученных растворов досуха, предпочтительно при пониженном давлении. В качестве альтернативного варианта они могут.быть получены также при смешивании низшких алканоловых раствором кислых соединений и алкоголята щелочного металла с последующим выпариванием полученного раствора досуха по той же методике. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов, что обеспечивает законченность реакции с получением максимального выхода желаемого конечного продукта. Соединения формулы I и и х фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем упоминаемые как активные соединения настоящего изобретения) представляют собой ценные психотерапевтические средства, являющиеся сильными агонистами серотонина (5-HTi), и могут бы ть использованы для лечения депрессии, чувства страха, нарушений обмена, тучности, неправильного приема лекарств, приступов хронических головных болей, мигрени, головных болей, вызванных сосудистыми нарушениями, а также приступов хронических черепных изменений, бонэвых ощущений и прочих расстройств, обусловленных недостаточностью серотонергической нейромедитации. Соединения могут быть использованы также как противогипертонические и сосудорасширяющие средства, действующие на центральную нервную систему. Представляемые изобретением активные соединения были охарактеризованы как средства против мигрени при оценке степени, с которой они подобно суматриптану способны были вызвать сокращение выделенной подкожной вены ноги собаки (Р.Р.А. Humphrey и сотр. Br. J. Pharmacol., 94, 1128(1988)). Этот эффект удалось блокировать с помощью метиотепина, известного антагониста серотонина. Как известно, суматриптан может быть полезен при лечении мигрени и вызывает селективное повышение сосудистой устойчивости сонной артерии у собаки, находящейся под наркозом. Предполагалось (W. Fenwick и сотр., 96, 83 (1989), что на этом основана его эффективность Композиции настоящего изобретения могут быть приготовлены по традиционным методикам 27344 при использовании одного или более из фармацевтически приемлемых носителей Таким образом, активные соединения, настоящего изобретения, могут быть приготовлены для орального, защечного применения, введения через нос, парэнтерального (например, внутривенного, внутримышечного и подкожного применения) или ректального введения, атакже в форме, приемлемой для введения через вдыхание и ингаляции. Для орального применения лекарственные составы могут быть приготовлены в виде таблеток или капсул, получаемых традиционными способами при использовании применяемых в фармацевтике добавок, таких как связывающие средства (например, предварительно желатинизированного кукурузного крахмала, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлоэы), наполнителей (например, лактозы, микрокристаллической целлюлозы или фосфата кальция), смазывающих средств (например, стеарата магния, талька или кремнезема), дезинтегрантов (например, картофельный крахмал, натрий-гликолят-крахмал) или смачивающих агентов (например, натрий-лаурилсульфата) Таблетки могут быть заключены в оболочку по известной технологии Жидкие формы для орального введения могут быть приготовлены, например, в форме растворов, сиропов или суспензий, или же они могут представлять собой сухой продукт, соединяемый с водой или другими подходящими для этой цели жидкостями непосредственно перед употреблением Такие жидкие формы могут быть получены традиционными средствами с применением допустимых в фармацевтике добавок, таких как суспендирующие средства (например, сироп сорбитола, метилцеллюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгирующие вещества (например, лецитин или акация), неводные жидкости (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт), а также консерванты (например, метил- или пропилпара-гидроксибензоата или сорбиновая кислота). Для защечного применения составы могут быть приготовлены в виде таблеток или пастилок, изготовленных традиционными методами. Представляемые изобретением активные соединения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекций, включая использование традиционных методов через катетер или внутривенных вливаний. Составы для И№ ъекций могут быть выполнены в виде разовой дозировочной формы, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавлением консервантов. Композиции можно приготовить в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, содержащих суспендирующие вещества, стабилизаторы и/или диспергирующие вещества. В другом варианте активный ингредиент может иметь вид порошка, преобразуемого перед употреблением подходящими для этой цели жидкостями, например, стерилизованной, не содержащей лирогена, водой. Представляемые изобретением активные соединения могут быть приготовлены также в виде составов для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные суппозиторные ос новы, такие как масло какао или другие глицериды Для введения через нос или ингаляций представляемые изобретением активные соединения обычно изготавливаются в виде растворов или суспензий, подаваемых из емкости с распыли^ телем или из аэрозольной упаковки под давлением при использовании подходящего лропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтилена, двуокиси углерода или другого аналогичного газа. В случае аэрозольной формы разовая доза представляет собой определенное отмеренное количество. В емкости под давлением может содержаться раствор или суспензия активного соединения. Капсулы или оболочки (изготовленные, например из желатина) для использования в ингаляторе или аппаратах для вдувания могут содержать порошкооб- разную смесь соединения, соответствующего предмету изобретения, и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал. '" Предполагаемая доза активных соединений для орального, парэнтерального и защечного применения для среднего взрослого человека при лечении указанных выше заболеваний, например мигрени, составляет от 0,1 до 200 мг активного компонента на разовую дозировку, которая должна вводиться, например, 1-4 раза в день. Аэрозольные составы для лечения упомянутых выше заболеваний (например, мигрени) для среднего взрослого человека следует готовить таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг представляемого изобретением соединения. Общая ежедневная доза аэрозоля должна колебаться в пределах от 100 мкг до 10 мг. Лекарство следует вводить несколько раз в день, например, 2,3,4 или 8 раз, так чтобы пациент получал, например, 1,2 или 3 дозы каждый раз. Приведенные чиже примеры иллюстрируют получение соединений представляемых настоящим изобретением Точки плавления даются без поправок Данные ЯМР-спектров приводятся в частях на миллион и приводятся ссылки на локовый сигнал дейтерия от растворителя. Удельное вращение измеряют при комнатной температуре при использовании линии натрия Д (589 нм). Имеющиеся в продаже реагенты используют без дальнейшей очистки. Проводится хроматогра» фический анализ на колонке при использовании 32-63 мкм силикагеля, выполняемый под давле нием азота (флеш хроматография). Комнатная температура составляет 20-25°С. ♦ Пример 1 Общий способ восстановления бензилоксикарбонил-пиррслидин-2-илкарбшил-1Н-индола, Nбешткжси-карбонил-азет>ідин-2-илкарбонил-1 Н-индола или Ы-бензилока1-карбонигн1иперидин*2-илкарбонигИН-индолое. Образование 3-(Ы-метил-пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов, 3-(№метил-азетидин-2илметил)-1Н-индолов или 3-(Ы-метилпиперидин-2-ипметил)-1Н-индолов соответственно К перемешиваемому раствору (R)- или (S)(М)-бензилоксикарбонил-пирролидин-2-илкарбонил)1Н-индола, (R)-, (S), или (R, 8)-Ы-бензилоксикарбонилаэетидин-2-илкарбонил)-1Н-индола или (R)-, ($)- или (R, SHN-бензилоксикарбонилпиперидин 27344 2-илкарбонил)-1Н-индола, (5,00 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота осторожно добавляют литийалюминийгидрид (0,57 г, 15,0 ммолей, 3,0 экв.) в ви де порошка, и полученную при этом смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. Затем смесь кипятили с обратным холодильником (66°С) в атмосфере азота в течение 12 часов. Реакцию прекращают последовательно добавляя воду (0,5 мл), водную гидроокись натрия (20%, 0,5 мл), и снова воду (1,0 мл), и полученную смесь фильтруют через диатоматовую землю (торговое название - целит). Твердые продукты промывают большим количеством этилацетата (50 мл). Объединенные после фильтраты промывают водой (20 мл), сушат (MgSCU), выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем (50 г) и элюируют соответствующей системой растворителя, получая 3(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол, 3-(Nметилазетидин-2-илметил)-1Н-индол или 3-(N-Meтилпиперидин-2-илметил)-1 Н-индол. Этим способом получают следующие соединения: A. (8)-5-метокси-3-(Ы-метилпирролидин-2илметил)-1 Н-индол Используют (SHN-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)- 5-метокси-1 Н-индол. Применяемый при хроматографическом анализе элюент представляет собой 8% триэтиламин в этилацетате, в результа те чего получали указанное в заголовке соединение (выход колебался в интервале от 22 до 57% в виде масла: ИК/(СНСЬ) 3475, 1625,1585, 1480, 1455 см'1, 'Н-ЯМР (CDCl3) б 8,13 (шир.с, 1Н), 7,23 (d, J=8,8 герц, 1Н), 7,04 (d, J=2 ,4 герц, 1Н), 6,97 (d, J = 2,2 герц, 1Н), 6,84 (dd, J = 2,4 и 8,8 герц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,17-3,10 (м, 2Н). 2,58 (dd, J = 9,9 и 13,9 герц, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2 ,26-2.17 (м, 1Н ), 1,89-1 ,72 (м, 2Н), 1,70 1,52 (м, 2Н), 1*С ЯМР (CDC)3) 153,8, 131,4, 128,2, 122,7, 113,9, 111,8, 111,7, 101,1, 66,6 , 57,5, 56,0 , 40,8, 31,5, 30,0 , 21,9. Масс-спектр низкое разр., m/z (относительная интенсивность) 244 (М+, 7), 160(20), 145(16), 117(21), 84(100). Масс-спектр высок, разр.: Рассчитано для Сі5НгоМгО:244,1573. Найдено: 244,1575, (а)25- -96° (СНСІз, с=1,0). B. (Р)-5-метокси-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол Использовали (RMN-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)- 5-метокси-1 Н-индол. В качестве элюента применяли 8% триэтиламин в этилацета те, получая при этом указанное в заголовке соединение (выход колебался в предела х от 13 до 61%), в виде масла, физические и химические свойства которого оказались идентичными физическим и химическим свойствам указанного в заголовке соединения, представленного в примере 1А за исключением удельного вращения плоскости поляризации света: (а)25 = + 100° (СНСІз, с=1,0). Масс-спектр Вые. разр. Рассчитано для C15H20N2O 244,1573, найдено: 244,1547. C. (R)-5-дибензипамино-3-метиппирропидин-2-илметил)-1 Н-индол Использовали (Р)-З-(Ы-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)- 5-дибензиламино-1 Ниндол. В результате хроматографической обработки на колонке, элюируя смесью метиленхлори да/метанола/гидроксида аммония (9:150,1), получают указанное в заголовке соединение в виде бледно зеленой пены: 1Н Я МР (CDCb) 5 7,82 (ш.с.Г МН), 7,35-7,19 (м.ЮН), 7,20 (d, J = 8,6 герц, fH), 6,95 (d, J = 2,1 герц, 1Н), 6,85 (dd, J =2,3 и 8,7 герц, 1H), 6,80 (d, J = 2,2 герц, 1H), 4,65 (с, 4Н), 3,25-3,02 (м. 2Н), 2,52 (с, J=9 ,5 и 13,9 герц, 1Н), 2,39-2,15 (м, 2Н), 2,30, (с, ЗН), 1,85-1,40 (м, 4Н), 13 С Я МР (CDCI 3) 5 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128.2, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4,67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9. Масс-спектр Вые. раэр. Рассчитано для C28H31N3 409,2520. Найдено: 409,2475. D. (П)-5-метокси-3-(М-метилпиперид-2-илметил)-1 Н-индол Использовали (Р*)-3-(М-бензилоксикарбонилпиперид-2-илкарбонил)- 5-метокси-1 Н-индол. В результате хроматографической обработки на колонке элюируя 6% триэтиламином в этилацетате, получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены: )3С Я МР (CDCI 3)> 5 153,7, 131,4, 128.3, 123,3, 113,2, 111,7, 11,1,6, 101,2, 64,4, 57,2, 5 5 ,9 , 4 3 ,4 , 3 1 ,0 , 2 8 ,8 , 25 ,9 , 24 ,1 , (а ) 25 = +67 ° (CDCIs, с = 1-.0). Масс-спектр Вые. разр. Рассчита но для Ci6H22N2O:258.1734. Найдено: 258,1710. E. (8)-метокси-3-(М-метилацетидин-2-илметил)-1 Н-индол. Использовали раствор (8)-3-(Ы-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)- 5-метокси1Н-индола. В качестве элюента при хроматографической обработке применяли 8% триэтиламин в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде бело го твердого продукта: Т. пл. 118-120,0°С, 13С Я МР (CDC I3 ) 6 153,8, 131,6, 128,0, 122,9, 112,3, 111,9, 101,0, 68,5, 56,0, 53,1, 44,7, 32,4, 25,0, (а)25 = -44° (СНСІз, с = 1,0). Данные анализа для СідНів№О. Рассчитано: С 73,01, Н 7,88, N 12,16. Найдено: С 72,65, Н 7,91, N 12,06. F. (Я8)-5-метокси-3-(М-метилазетидин-2-илметил)-1 Н-индол Использовали (R ,8)-3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-?-илкарбонил)-5-метокси-1Н-индол. В качестве элюента при хроматографической обработке используют 10% триэтиламин в этилацетате, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого продукта: т. пл. 116-119,0°С, Данные анализа для Ci4Hi8N2O: Рассчитано: С 73,01, Н 7,88, N 12,16. Найдено: С 72,61, Н 7,99, N 12,10. Пример 2 Общий метод гидрирования 5-(2-суль4юнилэтенил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)1Н-ИНДОЛОВ с образованием 5-(2-суль-фонилэтил)-3-(М-метил пиррол идин-2-илметил)-1Н-индолов Раствор 5-(2-суль4юнилэтенил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-ил)-1Н-индола (0,47 ммолей) и 10% палладия на угле (0,150 г) в этанольном НС1 (полученном из абсолютированного этанола (10 мл) и ацетилхлориде) (43 мкл), и М,М-диметилформамида (7,5 мл) встря хи вают в атмосфере водоро да (1,05 кг/см 2) при комнатной температуре в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь-фильтровали через диатоматовую землю (торговое наименование - целит), промывали абсолютированным этанолом и объединенные фильтраты выпа 10 27344 ривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между эти л ацетатом и водой. Органическую фаз у отделяли, промывали водой (Зх), соляным раствором (2х), высушивали (над сульфатом натрия) и выпаривали при пониженном давлении до получения масла желтого цвета. В результате хроматографической обработки на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента смеси метиленхлориде, абсолютированного этан ола и аммиака , взя ты х в со о тно шении (90:10:1) получали соответствующий 5-(2этилсуль-фонилэтил)-3-(Ы-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол. В соответствии с указанным способом получают следующие соединения: A. (Р)-5-(2-этилсульфонилэтил)-3-(1Ч-метилпирролидин-2-илметил) -Ш-индол (1=0-5-транс-(2-этилсульфонилэтенил)-3-(Мметилпирролидин-2 -илметил)-1 Н-индол (пример 4а) восстанавливают описанным выше способом. В результате хроматографи ческой обработки получают указанное в заголовке соединение (0,33 ммоля), (70%) в виде смолы, тонкослойная хроматогр а фия (CH 2 Cl 3 =:Et0H :NH 3 . 90 :1 0 :1 ): R t=0 ,3 , (а) =+62°С (метанол, с=0,10). Данные анализа: Рассчитано для C18H26N2O2S 0,05 CH2CI2: С 63,21, Н 7,67 , N8,17 Найдено: С 63,55, Н 7,61, N 8,41 B. (Р)-5-(2-метиламиносульфонилэтил)-3-(Мметилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол (В)-5-транс«(2-метиламиносульфонилэтенил)-3-(Ы-метилпирролидин-2 -илметил)-1 Н-индол (пример 4В) восстанавливают описанным выше способом. В результате хроматографической обработки получают указанное в заголовке соединение (65%) в виде пены. Результаты анализа для кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 часов до получения соли индолмагнийбромид. .Затем хлорангидрид пролина растворяли в метиленхлориде или этиловом эфире (3 мл), и полученный раствор добавляли по каплям при комнатной температуре к перемешиваемому раствор у соли индолмагнийбромида; и полученн ую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и 50 мл этилацетата, и эту смесь интенсивно перемешивали в течение 15 минут. Полученную смесь фильтровали через диатомит (торговое название - целит), твердый продукт промывали избыточным количеством этилацетата, этилацетатный слой отделяли от водного слоя, который экстрагировали этил ацетатом (2 х 25 мл). Все эти л ацетатные экстракты объединяли, высушивали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток, представляющий собой смесь масла и твердого продукта, обрабатывали хроматографически с мгновенным испарением на силикагеле (250 г), используя в качестве элюента соответствующую систему растворителей, до получения целевых 3-(№бензилоксикарбо-. нилпирролидин-2-илкарбонил)индола, 3-(Ы-бензилоксикарбонилазетидин-2-илкарбонил)-1Н-индола или 3-(N- бензилоксикарбонилпиперидин-2-илкарбонил)-1 Н-индол а. А. (З)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин2-илкарбонил)-5-метокси -1 Н-индол Использовали Ы-карбобензилокси-Ьпролин. В результате хроматографической обработки с применением градиентного элюирования 40-60% этилацетата в гексанах получали указанное в заголовке соединение (выход колебался в пределах от 27 до 43%) в виде бело го порошка. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексанов получали аналитический образец, представляющий собой твердый кристаллический продукт белого цвета: Т. пл. 164,0-165,0°С, ИК (КВг) 3250, 1695, 1660, 1585, 1520; 1485. 1450, 1425 см'1, 1Н ЯМР (CDCb) (примечание: спектры указанного в заголовке соединения представляет 1:3 смесь диастереомеров, за счет медленной инверсии амидного азота в шкале времени ЯМР. Вследствие этого 1Н ЯМР можно трактовать для каждого соединения отдельно, причем избыточный конформер указывается вначале. S (избыточный конформер) 9,83 (шир. С, 1Н), 7,53 (d, J = 3,4 герц, 1Н), 7,42-7 ,30 (т, 6Н), 7,00 (d , J = 8 ,9 герц, 1Н), 6,69 (dd, J = 2,4 и 9,0 герц, 1Н), 5 ,25 (d , J = 12,9 герц, 1Н), 5,14 (d, J - =12,5 герц, 1Н), 5,07-4,99 (т, 1Н), 3 ,74 (с, ЗН ), 3 ,78-3 ,55 (т, 2Н), 2,28 -1,84 (т, 4Н) и (конформер, которого меньше), 9,28 (шир. С, 1Н), 7,90 (d, J = =2 ,3 герц, 1Н), 7,59 (d, J = 3.4 герц, 1Н), 7,24 (d, J = 9,0 герц, 1Н), 7 ,06-6,90 (т, 5Н), 6,88 (J = 2,7 и 9,0 герц, 1Н), 5,07-4,99 (т, 2Н), 4,96-4,88 (т, 1Н)Г 3 ,86 (С, ЗН ), 3 ,78-3,55 (т, 2Н), 2 ,2 8-1 ,8 4 (т,4Н ). Рассчитано: С 59,71, Н 7,39, N 12,12 Найдено: С 59,66, Н 7,14, N 11,90. Пример 3 Общие реакции синтеза 3-(М-бензилоксикарбонил пиррол идин-2-и л карбонил)-1 Н-индолов, 3(М-бензилоксикарбонилазетидин-2-илкарбонил)1Н-индола или 3-(М-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илкарбонил)-1 Н-индолов 2 раствора, содержащие реагенты, получали отдельно по следующей методике. К перемешиваемому раствору N-карбобензилоксипропила, (D или L, 3 ,10 г, 12,4 ммоля, 1 экв.) или N-карбобензилоксиазетидин-2-карбоновой кислоты (R или S или рацемат, 12,4 ммоля, или N-карбобензилоксипипеколиновой кислоты (R или S рацемат, 12,4 ммоля) в безводном метиленхлориде (7 мл) с добавлением одной капли диметилформамида добавляли оксалилхлорид (1,60 мл, 18,4 ммоля, 1,5 экв.), и полученный пенистый раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 часов. Затем раствор выпаривали при пониженном давлении, а оставшийся растворитель удаляли из маслянистого остатка в условиях высокого вакуума, получая при этом хлорангидрид N-бензилоксикарбонилпропилена. Одновременно раствор этилмагнийбромида (3,0 М в эфире, 1,13 мл, 12,4 ммоля, 1 экв.) добавляли к перемешиваемому раствору индола (12,4 ммоля) в безводном эфире (50 мл), и этот мутный раствор Масс-спектр, LRMS (относительная интенсивность) 379 (8), 378 (М+; 33), 204 (31), 174 (64), 160(41), 146 (10), 91 (100). Данные анализа для C22H22N2O4: Рассчитано: С 69,83, Н 5,86, N 7,40. Найдено: С 69,81, Н 5,67, N 7,40. 11 27344 B. (Р)-З-(Ы-бензилоксикарбонилпирролидин2-илкарбонил)-5-метокси -1 Н-индол М-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол, Использовали N-карбонилбензилокси-О-пролин. Хроматографическая обработка с градиентным элюированием с применением 40-60% этилацетата в гексанах, дала указанное в заголовке соединение (выходы колебались в пределах от 25 до 36%) в виде белого порошка. После перекристаллизации из смеси этилацетата с гексанами получали аналитический образец в виде белого кристаллического продукта. Т. пл. 165-166,0°С. Данные спектрального анализа и физические характеристики указанного в заголовке соединения полностью совладали с соответствующими данными его энантиомера (имеется в виду указанное в заголовке соединение из примера ЗА). Данные массспектра высок, разрешения. Рассчитано для C22H22N2O4: 378,1582. Найдено: 378,1573. C. (Р)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин2-илкарбонил)-5-дибензиламино -1 Н-индол Использовали N-карбобензилокси-О-пролин. После тщательного растирания остатка экстрагирования с диэтиловым спиртом получали указанное в заголовке соединение, представляющее собой твердый продукт. Т. пл. 176,0-177,0°С. Массспектр низкого разрешения (m/z, о тносительная интенсивность) 543 (1000, М+), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38), (а)25 = +112° (тетрагидрофуран, с = 1,0). Данные анализа для СЗБНЗЗИ ЗОЗ: Рассчитано: С 77,32, Н 6,12, N 7,73 Найдено: С 77,35, Н 6,30, N 7,66 D. (П)-3-(М-бензилоксикарбонилпиперид-2илкарбонил)-5-метокси -1 Н-индол Использовали Ы-карбобензилокси-О-пипеколиновую кислоту. В результате хроматографической обработки при элюировании 10% эфиром в метиленхлориде получали указанное в заголовке соединение в виде желтовато-коричневой пены: Масс-спектр низкого разрешения LRMS (m/z, относительная интенсивность), 392 (90, М+), 346 (27), 284 (13), 273 (12), 258 (15), 237 (47), 217 (58), 173 (100). Данные масс-спектра: Рассчитано для C35H33N3O2: С 69,22, Н 5,53, N 7,69. Найдено соответственно: С 69,35, Н 5,33, N 7,64. E. (З)-З-(М-бензилоксикарбонилазетидинил2-илкарбонил)-5-метокси -1 Н-индол Использовали (SVN-карбобенэилоксиазети-дин-2карбоновую кислоту. В результате тщательного растирания остатка от экстрагирования с абсолютированным метанолом получают указанное в заголо вке соединение, представляющее собой белый твердый продукт: Т. пл. 199,0-200,0°С. Данные анализа для C21H20N2O4: Рассчитано: С 69,22, Н 5,53, N 7,69 Найдено: С 69,35, Н 5,33, N 7,64 F. (Н,8)-3-(Ы-бензилоксикарбонилазетидинил-2-ил карбонил)-5-метокси -1 Н-индол Использовали (В,8)-карбобензилоксиазетидин-2-карбоновую кислоту. В результате тщательного растирания остатка после экстрагирования с абсолютированным метанолом получают указанное в заголовке соединение, представляющее со бой твердый продукт белого цве та: Т. пл. 199,0200,0°С. Данные анализа для C21H20N2O4: Рассчитано: С 69,22, Н 5,53, N 7,69 Найдено: С 68,85, Н 5,47, N 7,57 Пример 4 Общий способ получения (синтеза) 5-транс(2-сульфонилэтенил)-3:(1М-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индолов Смесь соответствующего винилсульфона (1,17 ммолей, 1,4 экв.), три-орто-толилфосфина (0,075 г 0,25 ммолей, 0,33 экв.), ацетата палладия (II) (0,013 г), триэтиламина (0,25 мл), 1,79 ммолей, 2 экв.) и (Й)-5-бром-3-(М-метилпирролидинил-метил)-1Н-индола (0,25 г, 0,85 ммолей) в безводном ацетонитриле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 часов. Полученную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем элюируя смесью метиленхлорид/абсолютированный этанол/аммиак (90:8:1), получая при этом указанное в заголовке соединение. А. ^)-5-транс-(2-этилсульфонилэтенил)-3-(г4метилпирролидин-2- ил метил)-1 Н-индол Использовали этилвинилсульфон. В результате хроматографической обработки получали указанное в заголовке соединение (65%) в виде белой пены: тонкослойная хроматография с применением смеси (СН?СІ2/ЕЮН/МНз, в соотношении 90:10:1): дала Rf = 0,5. Результаты анализа для Рассчитано: С 62,55, Н 7,04, N 8,02 Найдено: С 62,65, Н 6,94, N 7,92 В. (В)-5-транс-(2-метиламиносульфонилэтенил)-3-(Ы-мети л-пирролидин-2-ил метил)-1 Н-индол Использовали N-метилвинилсульфамид. В результате хроматографического анализа получали указанное в заголовке соединение (71%) в виде белой пены. Результаты анализа для C17H23N3O2S 0,1 Рассчитано: С 60,06, Н 6,84, N 12,29 Найдено: С 59,74, Н 6,77, N 11,97 Пример 5 Общий способ восстановления гидридом 3(Ы-бензилоксикарбонил-пирролидин-2-илметил)-1 Н-индолов и 3-(1М-бензилоксикарбонилпиперид-2илметил)-1 Н-индолов.' Образование 3-(г>І-метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индолов и 3-(Ы-метилпиперид-2-илметил)-'і И-индолов К перемешиваемой смеси литийалюминийгидрида (0,152 г, 4,00 ммолей, 2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) быстро добавляют при температуре 0°С раствор 3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(Nбензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индола (2,00 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и последовательно добавляли воду (0,25 мл), 15% водный раствор гидроокиси натрия (0,25 мл) и снова воду в большем количестве (0,75 мл). После этого полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут, фильтровали, а затем фильтрат вы 12 27344 паривали при пониженном давлении Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г), применяя в качестве элюента раствор метиленхлорида метанола гидроокиси аммония, в соотношении (9 1 0,1) или другую подходящую систему растворителей с получением соответствующего 3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(М-метилпиперид-2-ил метил)-1 Н-индола. В-соответствии с этой методикой были получены следующие соединения: А (Р)-5-(метиламиносульфонилметил)-3-(Ыметилпирролидин-2-илметил) -1 Н-индол Использовали (Н)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1 Н-индол. Полученный после обработки водой по описанному выше методу остаток растирали с абсолютированным метанолом, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердо го продукта бело го цвета . Т. пл. 213,0214,0°С. 'Н ЯМР (диметилсульфоксид-ае ) 5 10,9 (шир.с, индол NH), 7,51 (шир.д, 1Н), 7,31 (д, J = 8,3 герц, 1Н), 7,16 (шир. д, 1Н), 7 ,08 (шир. дд. J = 8 ,3 герц, 1Н), 6,82 (шир. кв., суль фамид NH), 4,35 (с, 2Н), 3,07-2,95 (м, 2Н), 2,54 (д, J = 4.7 герц, ЗН), 2,52-2,38 (м, 2Н), 2 ,10 (шйр . кв, J = 8,2 герц, 1Н), 1,75-1,40 (м, 4Н), (а)25 = +89° (диметилсуль фок перид-2-илметил)-1Н-индолов. Получение 3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3-(пиперид-2илметил)-1Н-индолов Смесь 3-(Ы-бензилоксикарбониллирролидин-2-илметил)-1 Н-индола или 3-(Ы-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1 Н-индола (2,00 ммоля), 10% палладия на угле (0,20 г) и формиата аммония (1,26 г, 20 ммолей, 10 экв.) в абсолютированном этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, а фильтрат выпаривали при пониженном давлении Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г), злюируя смесью метиленхлорида/метанола и гидроокиси аммония (8:2.0,2) или другой подходящей системой растворителей, получая при этом соответственно 3-(пирролидин-2-илметил)-1 Н-индол или 3-(пиперид-2-илметил)-1 Н-индол. При использовании указанной методики были получены следующие соединения: A. (Р?)-5-(метиламиносульфонилметил)-3(пиррол\*дин-2-илметил) -1 Н-индол Использовали (В)-З-(Ы-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1Н-икдол. После описанной выше обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого вещества: 1jC ЯМР (диметилсульфоксид-ое ) 5 135.9, 127,5. 123,8, 123,7, 120,9, 119,7 , 112.4, 111,1, 59.2, 56,6. 45,7. 31.1. 31,0, 29.0. 24.6. (а)25 = +4° (диметилсупьфоксид-Об. с = 1.0), («)25= -14° (ЕЮН/СНСЬ (1:1). d 6 с = 1,0) Macc-слектр вы сокого разрешения для CISH2IN3OES Н+: Рассчитано: 308,1433. Найдено: 308,1467. B. (Я)-5-циано-3-(пирролидин-2-илметил)1 Н-индол Использовали (R)-3 -(N-6 ензи л оке и карбо н и л п ир р о л и д и н -2 -и лм е ти л)-5 -ци а но -1 Н-индол. Поспе описанной ранее обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде грязно-белого смолистого ве щества: 13С Я МР (CDCI3 /CD3OD) 6 138,1, 127,2, 125,0. 124,4, 124,2, 113,4, 112,2, 101.5, 59,5, 50,1, 45,7. 31,3, 30.3. 24.7. Масс-спектр низкого разрешения (M/z, относи тельная ин тен сивность) 225 (М\ 3), 179 (3 ), 155 (10), 70 (100). Масс-спектр высокого разрешения для C14H15N3: Рассчитано: 225,1268, Найдено: 225. 1245. C. (Р)-З-(пирролидин- 2-илметил)-1 Н-индол Использовали (^-3-{М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол. Остаток после выпаривания фильтрата дает указанное в заголовке соединение в виде белой пены: 1Н ЯМР (CDCI3). 6 9,05 (шир.с. индол NH), 7-50 (д, J = 8,6 герц, 1Н), 7,23 (д, J = 8,6 герц, 1Н), 7.12-6.98 (м, 2Н), 6.90 (с, 1Н). 4,0 (br s. амин NH), 3,36-3.24 (м, 1Н), 2,95-2,75 (м, ЗН). 2.70-2,58 (м. 1Н), 1,85-1,50 (м, ЗН), 1,45-1,29 (м, 1Н), (а)25 = +18° (СНС13. с = =1,0). D. (В)-метокси-3-(пирролидин-2-илметил-1Ниндол Использовали (Р)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ипметил)-5 -метокси-1 Н-индол Остаток после выпаривания фильтрата дает указан СИД- ОбС=1,0). Данные анализа для C16H23N3SO2: Рассчитано: С 59,79, Н 7,21. N 13,07 Найдено: С 59,66, Н 7,29, N 12,81 B. (Р)-5-аминометил-3-(Ы-метилпирролидин2-илметил)-1 Н-индол Использовали (Р)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-5-циано -1 Н-индол. В результате хроматографической обработки на колонке элюируя смесью 9:1:0,1 метиленхлорида/метанола/гидроокиси аммония получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены: 13С ЯМР 5 135,6, 132,3, 127,5, 123,0, 122,8, 121,4, 117,1, 112,8, 111,5, 66,8, 57,2, 46,4, 40,5, 31,2 ,29 ,2 ,21 ,5 . Масс-спектр: высокого разрешения Данные анализа для Сі5Нгі№: Рассчитано: 243,1737 Найдено: 243,1732 C. (Р,8)-5-(метиламиносульфонилметил)-3(ІЧ-метилпиперид-2-илметил) -1 Н-индол Использовали (Рх,8)-3-(М-бензилоксикарбонилпиперидин-2-илметил) -5-(метиламиносульфонил)-1 Н-индол. В результате хроматографической обработки на колонке, элюируя 10% триэтиламином в этилацетате, получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла: 13С ЯМР (диметилсульфоксид-ав ) 5 135,9, 127,7, 124Д 123,6, 121,0, 119,7, 111,9, 111,1, 63,9, 56,7, 56,3, 43,2, 30,5. 29.0. 25,5, 23.7. Масс-спектр низкого разр. (m/z. относительная интенсивность) 336 (1. М+), 241 (5), 143 (31), 142 (13), 99 (34), 98 (100), 70 (16). Масс-спектр высокого разреш. для Ci7H25N3O2S: Рассчитано: 336,1745, Найдено. 336,1756 Пример 6 Общий способ каталитического восстановления 3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола и 3-(ІЧ-бензипоксикарбонилпи 13 27344 ное в заголовке соединение в виде смолистого вещества: Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность) 231 (100, М*), 161 (10), 155 (17), 13 5 (11 ), 119 (32), (а ) 2* =: -12° (СНСІз, с =1,0). Результа ты анализа для C ^HieNaO 0 ,75 С2Н4О2 (соль уксусной кислоты): Рассчитано: С 67,61, Н 7,69, N 10,17 Найдено: С 67,74, Н 7,53, N 9,90 Е. ^,8)-5-(метиламиносуль фонилметил)-3 рацетил-амино)пропан. В результате обработки на хроматофа фической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, коричневого масла: 1Н ЯМР (CDCfe) 5 8,05 (шир. с, индол NH), 7 ,49-7,34 (м, 7Н), 7,17 (шир. т, 1Н), 7,02 (шир. с. 1Н), 6 ,95 (шир.с, 1Н), 5,24 (s, 2H), 4,28-4 ,14 (шир .м, 1Н), 3 ,52 -3,4 1 (м , 2Н), 3,28 (шир .д, 1Н), 2 ,79-2,63 (м, 1Н), 1 ,90-1 ,70 (м, 4Н), Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 334 (10, М*), 204 (16), 160 (39), 130 (39). 91 (100). В. ^)-3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин2-илметил)-5-(метил- аминосульфонилметил)-1Ниндол Использовали (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(Ы-(2-бром-4-метиламиносульфонилметилфенил)-М -трифторацетиламино)-пропен. После обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде фязно-белой пены: ИК (СНСІз), 1673, 1410, 1358, 1324, 1118, 1092 см'1, Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 441 (9 М*), 237 (29), 204 (77), 160 (97), 143 (73), 91 (100), масс-спектр (высокого разрешения) для (ПИПЄрИД-2-ИЛМЄТИЛ)- 1Н-ИНДОЛ Использовали (R,S)-3-(N-6eH3WTOKCHKap6oнилпиперид-2-илметил)-5-(метиламиносульфонилметил)-1Н-индол. После обработки на хроматофафической колонке по описанному выше способу получали указанное в заголовке соединение, представляющее собой прозрачное, бесцветное масло: 13С ЯМР (диметилсульфоксид-ав 5 136,0, 127,5, 124,2, 123,8, 121,0, 119,8, 111,2, 110,9,56,8, 56,7, 45,8, 31,4, 29,0, 25,0, 23,9. Масс-спектр (низ : кого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 321 (19, М"), 238 (43), 227 (21), 144 (99), 143 (100), Масс-спектр (высок.разр.): Рассчитано для СпИгз^ОаЭ: 321,1513. Найдено: 321,1501. Пример 7 Рассчитано; 441,1724, Найдено: 441,1704. C. (Р)-З-(М-бензилоксикарбониллирролидин2-илметил-5- циано-1 Н-индол Использовали (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(М-(2-бром-4-цианфенил)-Мтри фтораце тиламино)-пропен. После обработки на хроматофафической колонке получали указанный в заголовке продукт в виде белой пены: ИК (1% раствор в СНСЬ), 2215, 1687 см'1, 13С ЯМР (примечание: ввиду медленной инверсии азота в спектре ЯМР видны два конформера продукта) (CDCIa) 5 155,1, 137,9 , 137,0, 128,8, 128,5, 128,4, 128.0, 127,8, 124,9, 124,6, 121,0, 114,0, 113,9, 112.1, 102,3, 67,2, 66,7, 58,5, 57,6, 47,0, 46,7, 30,3, 30,0, 29,6, 28,8, 23,6, 22,7. ОбЩИЙ СПОСОб ПОЛучеНИЯ 3-(N-6eH3WIOKCH карбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индолов и 3(Ы-бензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1Н-индолов путем катализируемой палладием циклизации 1 -(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3(М-(2-галоилфенил)-М-трифторацетиламинопропе* нов и 1-(Ы-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3(Ы-(2-галоидфенил)-М -трифторацетиламино)-пропенов Смесь 1- (N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(М-(2-галоилфенил)-М -трифторацетиламино)-пропена или 1-(Ы-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(М-(2-галоидфенил)-Ы -трифторацетиламино)-пропена (2,00 ммолей) тетрабутиламмонийхлорида (2,00 ммолей) и ацетата палладия (II) (0,089 г, 0,40 ммолей, 0,2 экв) в растворе триэтиламина (8 мл) и безводного N.N-диметилформамида (4 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов. Полученную смесь выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Этилацетатный слой удаляли, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (25 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали при использовании сульфата магния и выпаривали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве эпюента использовали либо диэтилэфирный градиен т в метилен хлориде или ацетоновый градиент в метиленхлориде с получением, соответственно, 3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола или 3-(Nбензилоксикарбонилпиперид-2-илметил)-1 Н-индола. В соо тветствии с приве денной мето дикой были получены следующие соединения: А (Р)-З-(М-бензилоксикарбонилпирролидин2-илметил)-1 Н-индол Использовали ^)-1-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-мл)- 3-(М-(2-йодофенил)-М-трифто Данные анализа для C22H21N3O2 0,25 С2Н4О2 (уксусная кислота): Рассчитано: С 72,17, Н 5,92, N 11,22 Найдено: С 72.28, Н 5,76, N 10,95 D. (В,8)-3-(М-6ензилоксикарбонилпиперид-2илметил)-5 -(метиламиносульфонил метил)-1 Н-ин дол Использовали (R,S)-1 -(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(Ы-(2-бром-4-метиламиносульфонил-метилфенил)^ -три фторацетамино)-пропен. После обработки на хроматографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде пены грязно-белого цвета: 13С ЯМР (примечание: вследствие медленной инверсии азота в спектре ЯМР проявляются два конформера про-, дукта). (СНСІз) 5 162,5, 136,9 136,2, 128,4, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5, 66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8. Масс-спектр (низкого разрешения) (m/z, относительная интенсивность), 445 (5, М*), 361 (4), 238 (40), 218 (80), 174 (100), 143 (53), масс-спектр (высокого разрешения). Рассчитано для C24H29N3O4S: 455,1880, Найдено: 455,1899. 14 27344 Прим ер 8 (В)-3-(Кі-бензилоксикар6онилпирролидин -2 бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-(г>!-(2-галоидфенил)-М-три фторацетилам ино)пропен . В соответствии с указанным м етодом были получены следующие соединения : A. (R> 1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин2-ил)-3-(М-(2-йодофенил)-М-трифторацетилам ино)пропен Использовали (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен и 2-ftoflo-Nтрифторацетиланилин. После обработки на хром атографической колонке получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного, бесцветного м асла: 1Н ЯМР (CDCI3) 5 7,88 (шир. д, 1Н), 7,43-6,89 (м , ЮН) , 5 ,70-5,35 (м , 2Н) , 5,13 ( шир. с. 2Н), 5,00-4,75 (м , 1Н) , 4,40-4,29 (м , 1Н) , 3,60-3 ,42 (м , ЗН), 2,06-1,45 (м , 4Н). Ма сс-спек тр (низкого разрешения) (m /z, относительная интенсивность ) 559 (100, (МН +), 515 (52), 451 (15), 244 (7). B. (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидии 2-ил)-3-(г^-(2-бром -4-\»етилам иносуль фонилм етилфенил)-М-трифторацетилам ино )-пропен к ' Использовали (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен и 2-бром -4м етилам иносульфонилметил-№-трифторацетиланилин. После хром атографической обработки на колонке с применением в качестве элюента 4% ацетона в м етиленхлориде, получали указанное в заголовке соединение в виде белой пены (44%): FAB м асс-спек тр (m /z, относительная интенсивность) 620 (МН* с 8Ъг), 618 (МН* с 79Вг), 576 (50), 574(63), 512(17 ), 484(33 ). C. (R)-1 -(N-бензилоксикарбонилпирролидин 2-nn)-3-(N-(2-6poM- 4-цианофенил)-Ы-трифторацетилам инопролен Использовали (R)-1 -(N-бензилоксикарбони лпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропен и 2-бром -4циано-Ы-трифторацетиланилин . После обработки на хром атографической колонке с прим енением фадиентного элюирования диэтиловыи эфир (5100%) в м етиленхлориде, получали указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного м асла: ИК (CDCI3) 2231, 1702, 1157 см . Масс-спек тр (низкого разрешения) (m /z, относительная интенсивность ) 537 ((МН* с 1Вг),13), 535 ((МН + с 79Вг), 13), 402 (29), 400 (30), 294 (55), 292 (57), 244 (80), 213 (89), 91 (100). Данные анализа для СгдВгРзНгіМзОз 0,2НгО: Рассчитано: С 53,39, Н 3,99, N 7,78 Найдено: С 53,25, Н 3,95, N 7,98 D. (R,S)-1 -(Ы-бензилоксикарбонилпиперид-2ил)-3-(Ы-(2-бром -4-метилам иносульфонилметилфенил)-Ы-трифторацетилам ино)-пропен Использовали (R,S)-1 -(N-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидроксипропен и 2-бром -4м етилам иносульфонилметил-Ы-трифторацетила нилин. После обработки на хром атографической колонке, элюируя 20% ацетонитрилом в метиленхлориде, получали указанное в заголовке соедине ние в виде белой пены: FAB м асс-спектр (m /z, относительная интенсивность ) 634 ((МН + с 8t Br), 26), 632 ((МН + с 79Вг), 22), 590 (35), 588 (43), 401 (33), 327 (48), 281 (75), 207 (90), 147 (100), FAB . Массспектр низкого разрешения : Рассчитано для C2eH29BrF3N 3O5S. (H +) 632.1043. Найдено: 632.1047 (для 79 Вг и ^S). Пример 10 ИЛМЄТИЛ)-5-МЄТ0КСИ- 1Н-ИНД0Л К перем ешиваем ой смеси литийборгидрида (0,092 г, 4,22' м моля, 2 экв.) в безводном тетрагидрофуране (5 м л) при 0°С добавляли раствор (R)3 - ( М- б е из и лок с ик а р бо ни л п и рр о ли д ин 2 - илк ар бон и л)-5 - м е ток с и-1Н -и нд ол а (0 ,80 г, 2,11 м м оля) в безводном тетра гидро фуране (8 м л). Полученную см есь нагревали при кипении с обратным холодильником в атм осфере азота в те» чение 1 часа. Реакционную см есь охлаж дали, осторожно добавляли воду (1 м л), а затем этилацетат (20 м л). Полученную смесь перем ешивали при ком натной тем пературе в течение 30 м инут, просушивали с применением сульфата м агния, фильтровали через диатом итовую зем лю, после чего фильтрат выпаривали при пониж енном давлении. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (прим ерно 50 г). В качестве элюента прим еняли см есь этилацетата/гексанов (1:1). Получали (R)-3-(N-6eH3nnoKcnкарбонилпирролидин-2-илметилІ-5-м етокси-1Н-индол в виде бесцветной см олы: С ЯМР (прим ечание: вследс твие м едленной инверсии азота в спек тре ЯМР проявляются два конформера продукта) (CDCI3) 5 162,5, 136,9, 136,2, 128,4, 127,8, 127,6, 124,5, 123,3, 120,8, 120,3, 111,5,66,8, 57,4, 39,5, 36,5, 31,4, 29,8, 25,8, 25,5, 18,8, м асс-спек тр (никакого разрешения ) (m /z, относительная интенсивность ) 364 (30, М+), 204 (17), 160 (92), 145 (17), 117(13), 91 (100). Данные анализа для C22H24N2O3 0,5НгО: Рассчитано: С 70.76, Н 6,75, N 7,50 Найдено: С 70,70, Н 6,94, N 7,15 Прим ер 9 Общий способ получения 1-(Ы-бенэилоксикарбониллирролидин-2-ил)-3- (М-(2-галоидфенил)Ы-трифт6рацетилам ино )-пропенов и 1-(1Ч-бензилоксикарбонилпиперид-2'И л)-3-(Г4-(2-галоидфенил)-Ы - трифторацетилам ино)-пропенов из 2-галоид-Ы-три фторацетиланилинов, полученных по реакции сочетания Мицунобу, с 1-( М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксилропеном или 1 -(М-6ензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидроксипропеном К перем ешиваем ой смеси 1-(Ы-бензилоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-гидроксипропена или 1 -(М-бензилоксикарбонилпиперид-2-ил)-3-гидрок- „ си-пропена (R.S или рацем ата 2,00 мм оля), 2-галоид-Ы-трифторацетиланилина (2,5 м моля, 1,25 экв.) и тр и фенил фос фина (0 ,655 г, 2,5 0 м м оля, 1,25 экв.) в безводном тетрагидрофуране при 0°С в атм осфере азота добавляли по каплям диэтила зодикарбоксилат (0,39 м л, 2,48 м моля, 1,25 экв.). Реакционный раствор м едленно нагревали до 25°С в те чение 2 часо в, а затем перем ешивали при 25°С в атмосфере азота еще в течение 12 часов. Полученный реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении, а остаток обрабатывали на хром атографической колонке с силика гелем (примерно 50 г). В качестве элюента использовали либо градиент диэтилового э фира в гексанах, либо градиент этилацетата в гексанах, получая при этом , соответственно, 1-(Ы-бензилок сикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(Ы-(2-галоидфенил)-М-трифторацетиламино)-пропен или 1-(N 15 27344 Общий способ синтеза 2-галоид-Ы-трифторацетиланилина в реакции 2-галоиданилина и трифторуксусного ангидрида К перемешиваемому раствору галоиданилина (2,00 ммолей) и пиридина (0,18 мл, 2,22 ммоля, 1,1 экв.) в безводном метиленхлориде (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (0,31 мл, 2,19 ммолей, 1,1 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 3 часов. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (15 мл), и эту водную смесь экстрагировали этилацетагом (3 х 15 мл). Экстракты соединяли, высушивали над сульфатом магния и выпаривали под вакуумом. Остаток обрабатывали на хроматографической колонке с силикагелем (примерно 50 г). В качестве элюента применяли этилацетатный градиент в гексанах, получая при этом соответствующий 2-галоид-М-трифторацетиланилин. С помощью этой методики были получены следующие соединения. A. 2-йодо-М-трифторацетиланилин Использовали 1 -йодоанилин. После выпари вания этилацетатных экстрактов получали указан ное в заголовке соединение в виде белого твердо го ве щества (непосредственно). Т. пл. 105,0106,5°С. FAB, масс-спектр: (низкого разрешения) (m/z, относи тельная ин тенсивно сть). 316 ((МН*), 8), 155 (80), 135 (26), 119 (100), 1Э С ЯМР (ацетон ов), 6206,2, 140,4, 130,2,130 ,1, 128,2. B. 2-бром-4-метиламиносульфонилметил-Мтрифторацетиланилин Использовали 2-бром-4-метиламиносульфонилметиланилин. Выпаривание этилацетатных экстрактов давало непосредственно указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Т. пл. 164,0-166,0°С. Данные анализа для СюНюВгРз^Озв: Рассчитано: С 32,02, Н 2,69, N 7,47 Найдено: С 32,18, Н 2,67, N 7,30 C. 2-бром-4-циано-Ы-трифторацети л анилин Использовали 2-бром-4-аминокарбониланилин. В ходе этой реакции также происходила дегидратация карбоксамида. В результате обработки на хроматографической колонке при использовании в качестве элюента смеси ацетата с гексанами, получали указанное в заголовке соединение в ви де бело го твердо го про дук та : т. п л. 125 130°С, 1Н Я МР (D MSO=de ) б 11,6 (шир.с, NH), 8,37 (д, J= 1 ,8 гер ц, 1Н), 7 ,96 (дд. J = 1,8 и 8 ,2 герц), 7,71