Похідні аза-антрациклінону та фармацевтична композиція

1 ПОХІДНІ аза-антрациклінону загальної фор мули 1 Сі 1 алкоксилу, 6 Сз 8 циклоалкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може залишатися незаміщеною або бути моно- чи ди- заміщеною ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильною групою, і OS02(Rio), де R-іо являє собою алкіл або арил, RsTa Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 1 алкоксилу, 6 галогену, аміногрупи, яка може залишатись незаміщеною або бути моно- чи ди- заміщеною ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильною групою та OSO2 (Rio), де R-іо має наведені вище значення, R6 вибрано з-поміж водню, RB-CH2-, де RB ЯВЛЯЄ собою арильну або гетеро вибрано незалежно з-поміж де п = 2 або 3, та C=N(Rg), де Rg являє собою гідрокси- або аміноарильну групу, R-i, R2, R31 R4 вибрані незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 16 алкілу, циклільну групу, чи групу з формулою Rc-CH=CH-, де Re являє собою водень або Сі 5 алкіл, Сі 1 алкілу, 6 Сг 8 алкенілу, Сз 8 циклоалкілу, ацилу формули -C(Rn)=O, де Rn вибрано з-поміж водню, Сі 1 алкілу, 6 Сз 8 циклоалкілу, пдроксіалкілу, гетероциклілу, арилу, аралоксіалкілу, ацилоксіалкілу і залишку природної чи синтетичної амінокислоти або залишку ди- чи трипептиду, та R7 вибрано з групи водень, метил, СН2ОН, CH2O-R12, де R-I2 являє собою групу тетрапдропіранілу (ТГП) або сахарид формули 1 4 у якій R13 являє собою аміно- або аміноацильну О со 00 о> 00 48983 групу, R-I4 та R15 обидва є воднями, або один з Ru чи R15 являє собою водень, а інший з Rn або Ris являє собою гідрокси- чи алкокси-, або галоген, чи групу OSCbfRio), як вказувалося вище, СЬІ2-О-Рп-(аміно), де аміногрупа може бути незаміщеною або моно- чи дизаміщеною алкільною, ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильною групою, та СНг-амшо, де аміногрупа є моно- або дизаміщеною алкільною, ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильною групою, або аміногрупа входить до складу гетероциклу, можливо заміщеного Сі іє алкілом чи Сі іє алкілокси-, або арилокси-групою, чи їх фармацевтично придатні солі 2 Сполука за п 1, у якій Хі та Хг вибрано незалежно з-поміж С=Ота C=NH, Хз вибрано з-поміж СН2, С=О СНОН і C=N(Rg), де Rg являє собою гідрокси або аміноарильну групи, R-i, R2, F?3Ta R4 вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 4 алкоксилу, Сз 8 циклоалкоксилу, О-мезилу (O-SO2CH3), аміногрупи та амінобензилу, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 4 алкоксилу, галогену, аміногрупи, амінобензилу, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 4 алкоксилу, галогену, аміногрупи, амінобензилу та амінотрифторацетилу, R6 вибрано з-поміж водню, RB-CH2-, де RB ЯВЛЯЄ собою групи, зазначені в п 1, С-і-С-ю алкілу, Сг є алкенілу, ацилу формули C(Rn)=O, де Rn вибрано з групи, яка складається з Сі ю алкілу, пдроксіалкілу, гетероциклілу, арилу, аралоксіалкілу, ацилоксіалкілута залишку природної або синтетичної амінокислоти чи залишку ди- або трипептиду, та R7 вибрано з-поміж водню, метилу, СН2ОН, CH2O-R12, де R-I2 являє собою групу рапдропіранілу (ТГП) чи сахарид формули тет в якій R-із являє собою аміно- або амінотрифторацетильну чи аміноацетильну групи, Ris є воднем, та R H являє собою гідроксил чи йод, або О-мезил, CH2-O-Ph-NH-COR, де R являє собою алкіл, аралкіл чи арил, СЬЬ-амшо, де аміногрупа входить до складу гетероциклу, можливо заміщеного Сі ю алкілом або Сі 5 алкілокси- або арилоксигрупою, або и фармацевтично прийнятна сіль З Сполука за п 1, у якій Хі та Хг вибрано незалежно з-поміж С=Ота C=NH, Хз вибрано з-поміж СН2, С=Ота СНОН, R-i, R2, R31 R4 вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, метилу, метоксигрупи, О-мезилату, аміногрупи, амінобензилу, фтору та хлору, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, метоксигрупи, етоксигрупи, аміногрупи та амінотрифторацетилу, R6 вибрано з-поміж водню, бензилу, алілу, 3,4-диметоксибензилу, піридинметилу, (|\|-метилдипдропіридин)метилу, НІ КОТИ Л у, гліцилу і ізолейцилу, та R7 вибрано з-поміж водню, метилу, СН2ОН, CH2O-R12, де R12 являє собою групу тетрапдропіранілу (ТГП) або сахарид формули в якій R-із являє собою аміно або амінотрифторацетильну, чи аміноацетильну групи, Ris є воднем, 48983 та R-I4 являє собою йод і СН2-амшо, де аміногрупа входить до складу морфолінового кільця, або и фармацевтично прийнятна сіль 4 Сполука за п 1, в якій Хі та Х2 обидва є С=О, Хз є С=О, Ri, R2, R3 кожен являє собою водень, a R4 є воднем, гідрокси- або метоксигрупою, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, метоксигрупи та аміногрупи, R6 вибрано з-поміж водню, піридинметилу, (Nметилдипдропіридин)метилу, нікотилу, гліцилу й ізолейцилу, та R7 є метилом, або и фармацевтично прийнятна сіль Цей винахід стосується нових похідних азаантрациклінону, їх застосування для лікування амілоїдозу, способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що їх містять Взаємозв'язок між амілоїдозом, клітинною смертю та втратою тканинних функцій, очевидно, має місце у випадку різних типів порушень, включаючи нейродегенеративні У цьому зв'язку запобігання утворенню амілоїду та/або індукція його дегенерації може мати важливе терапевтичне значення для всіх патологічних порушень, пов'язаних з амілоїдозом, включаючи AL амілоїдоз та нейродегенеративні захворювання типу хвороби Альцгеймера Цей винахід пропонує нові аза-антрациклінони та їх застосування для лікування амілоїдозу Нові сполуки характеризуються присутністюгетероциклічного кільця з внутрішнім містком, приєднаного до антрахінонової системи Новий клас молекул названо антразаліноном, і родоначальна сполука, позначена як антразалон, може розглядатись як така, що належить до 8-азаантрациклінонам О ОН 10 осн 3 о Антразалон Більш конкретно, цей винахід пропонує похідну антразалінону ВІДПОВІДНО ДО формули 1 Де Хі та Х2 вибрано незалежно з-поміж С=О, 5 Сполука формули 1, як зазначається в будьякому з пунктів від 1 до 4, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні амілоїдозу 6 Сполука формули 1, як зазначається в будьякому з пунктів від 1 до 4, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні AL амілоїдозу, хвороби Альцгеймера або синдрому Дауна 7 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний компонент ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули 1, як зазначається в будь-якому з пунктів від 1 до 4, або її фармацевтично прийнятну сіль, у суміші з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджувачем С=ЫНта СН2, ХЗ вибрано з-поміж СН2, С=0, СНОН, 0 п—І де п = 2 або 3, та C=N(Rg), де Rg являє собоюпдрокси- або аміноарильнугрупу, R-і, R2, R31 R4 вибрані незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 16 алкілу, Сі 16 алкоксилу, Сз 8 циклоалкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може залишатися незаміщеною або бути моно- або ди- заміщеною ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильноюгрупою і OSO2 (R10),- де R-іо являє собою алкіл або арил, RsTa Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 16 алкоксилу, галогену, аміногрупи, яка може залишатись незаміщеною або бути моно- чи ди- заміщеною ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильноюгрупоюта OSO2 (R10), де R-іо має наведені вище значення, R RioBn6paHO з-поміж водню, RB-CH 2 -, де RB ЯВЛЯЄ собою арильну абогетероциклільнугрупу, чигрупуз формулою Rc-CH=CH, де RC являє собою водень або Сі 5 алкіл, 48983 Сі 1 алкілу, 6 Сг валкенілу, Сз 8 циклоалкілу, ацилу формули -C(Rn)=0, де Rn вибрано зпоміж водню, Сі 1 алкілу, 6 Сз 8 циклоалкілу, пдроксіалкілу.гетероциклілу, арилу а рал о ксі алкіл у ацилоксіалкілу і залишку природної амінокислоти, наприклад,гліцину, цистеїну, фенілаланіну або лейцину, чи синтетичної амінокислоти, або залишку ди- або трипептиду, наприклад, Gly-Gly, Gly-Phe, Gly-Leu чи Gly-Phe-Leu, Gly-Leu-Phe, та R7 вибрано з-поміж водню, метилу, СН2ОН, CH2O-R12, де R12 являє собоюгрупу тетрапдропіранілу (ТГП) або сахарид формули R 15 R у якій R-із являє собою аміно- або аміноацильнугрупу, Ru та R15 обидва є воднями, або один з R-I4 чи R15 являє собою водень, а інший з R H або Ri5 являє собоюпдрокси- чи алкокси-, абогалоген, чигрупу OS02(Rio), як вказувалося вище, СН2-О-Ргі-(аміно), де аміногрупа може бути незаміщеною або моно- чи дизаміщеною алкільною, ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильноюгрупою, та СНг-амшо, де аміногрупа є моно- або дизаміщеною алкільною, ацильною, трифторацильною, аралкільною або арильноюгрупою, або аміногрупа входить до складугетероциклу, наприклад, піперидинового, піролідинового чи морфолінового кільця, необов'язково заміщеного Сі іє алкілом чи Сі іє алкілокси-, або арилокси-групою, чи його фармацевтичне придатною сіллю Більш прийнятними сполуками формули 1 є ті, в яких Хі та Хг вибрано незалежно з-поміж С=Ота C=NH, Хз вибрано з-поміж СЬЬ, С=О, СНОН і C=N(Rg), де Rg являє собоюпдрокси або аміноарильнугрупу, R-i, R2, R3Ta R4 вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 4 алкоксилу, Сз 8 циклоалкоксилу, О-мезилу (O-SO2CH3), аміногрупи та амінобензилу, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, Сі 4 алкоксилу, галогену, аміногрупи, амінобензилу та амінотрифторацетилу, R6 вибрано з-поміж водню, RB-CH2-, де RB ЯВЛЯЄ собоюгрупи, названі ви ще, С-і-С-ю алкілу, Сг є алкенілу, ацилу формули -C(Ri2)=O, де R12 вибрано зпоміж Сі ю алкілу, пдроксіалкілу.гетероциклілу, арилу аралоксіалкілу, ацилоксіалкілу та залишку природної амінокислоти, наприклад,гліцину, цистеїну, фенілаланіну, лейцину, або синтетичної амінокислоти, чи залишку ди- або трипептиду, наприклад, Gly-Gly, Gly-Phe, Gly-Leu, Gly-Phe-Leu, Gly-Leu-Phe, та R7 вибрано з-поміж водню, метилу, СН2ОН, CH2O-R12, де R-I2 являє собоюгрупу тетрапдропіранілу (ТГП) чи сахарид формули в якій R-із являє собою аміно або амінотрифторацетильну чи аміноацетильнугрупи, Ris є воднем, та R H являє собоюпдрокси чи йод, або Омезил, CH2-O-Ph-NH-COR, де R являє собою алкіл, аралкіл чи арил, СЬЬ-амшо, де аміногрупа входить до складугетероциклу, наприклад, піперидинового, піролідинового, морфолінового або дипдропіридинового кільця, можливо заміщеного Сі юалкілом або Сі 5 алкілокси- або арилоксигрупою Ще більш прийнятними сполуками формули 1 є ті, в яких Хі та Хг вибрано незалежно з-поміж С=Ота C=NH, Хз вибрано з-поміж СН2, С=Ота СНОН, Ri, R2, R31 R4 вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, метилу, метоксигрупи, О-мезилату, аміногрупи, амінобензилу, фтору та хлору, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню, гідроксилу, 48983 метоксигрупи, етоксигрупи, аміногрупи та амшотрифторацетилу, F 6 вибрано з-поміж ? водню, бензилу, алілу, 3,4-диметоксибензилу, піридинметилу, (|\|-метил-дипдропіридин)-метилу, НІ КОТИ Л у, гліцилу і ізолейцилу, та F?7 вибрано з-поміж водню, метилу, СН 2 ОН, СН2О- R12, де R-I2 являє собоюгрупу тетрапдропіранілу (ТГП) або сахарид формули R. в якій Ria являє собою аміно- або амінотрифторацетильну, чи аміно ацетильнугрупи, Ris є воднем, та R H являє собою йод та СЬЬ-амшо, де аміногрупа входить до складу морфолінового кільця Ще більш прийнятними сполуками формули 1 Є ТІ, В ЯКИХ Хі та Хг обидва є С=О, Хз є С=О, Ri, R2, R3 кожен являють собою водень, a R4 є воднем,гідрокси- або метоксигрупою, Rs і Rs вибрано незалежно з-поміж водню,гідроксилу, метоксигрупи та аміногрупи, R6 вибрано з-поміж водню, піридинметилу, {Nметил-дипдропіридин)-метилу, нікотилу.гліцилу й ізолейцилу, та R7 є метилом "Алкільна"група являє собою С-І-С-ІЄ алкільнугрупу Сі-Сіб алкільнагрупа включає алкільнігрупи як ЛІНІЙНОГО, так і розгалуженого ланцюга Більш прийнятним є те, щоб С-і-С-іб алкільнагрупа являла собою Сі-Сі2 алкільнугрупу, таку якгексил, ізогексил.гептил, октил, ноніл, децил, ундецил та додецилгрупучи їх розгалужені ізомери Більш прийнятним є те, щоб С1-С12 алкільнагрупа являла собою С-і-Сє алкільнугрупу або С1-С5 алкільнугрупу, таку як метил, етил, пропил, ізопропил, бутил, т-бутил, ізобутил або пентилгрупу або їх розгалужені ізомери Алкільнігрупи, які описано вище, можуть мати замісники в одній чи двох позиціях, наприклад,галогенний замісник, такий як фтор, хлор, бром або йод, CF3, замісники у вигляді алкокси-, арил-, алкіл-арил-,галоарил-, циклоалкілабо алкілциклоалкіл-груп Термін "алкеніл", що вживається тут, включає радикали як прямого, так і розгалуженого ланцюга з 8 вуглецевих атомів, наприклад, аліл, бутеніл.гексеніл, октеніл Термін "циклоалкіл", що вживається тут, озна 10 чає циклоалкільнугрупу, яка має від 3 до 8 вуглецевих атомів, більш прийнятне від 3 до 5 вуглецевих атомів Приклади включають циклопропил, циклопентил, циклопентил метил, циклогептил, циклооктил Гетероцикли є від 3 до б-членними, наприклад, 3, 4, 5 або 6-ти членними насиченими чи ненасиченимигетероциклами, які містять принаймні одингетероатом, що його вибрано з-поміж О, S та N, які можуть бути приєднані до другої від 5- до 6-ти-членноі, насиченої чи ненасиченоігетероциклільноігрупи або до названої циклоалкільноігрупи, чи до арильноігрупи, як описується нижче в цій роботі Прикладамигетероциклільнихгруп є піроліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ТІЄНІЛ, піридиніл, дипдропіридиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразиніл, піримідиніл, піраніл, піридазиніл, фураніл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоазоліл, морфолініл, тюпіраніл, бенЗОТІЄНІЛ, бензотіазоліл або бензоксазоліл Такігрупи можуть заміщатисяпдрокси-, первинними, вторинними аміно або четвертинними аміногрупами, радикалами, приєднаними до вторинних чи четвертинних аміногруп, наприклад, d С-І2 прямої або розгалуженою алкільнимигрупами, феніл-, бензил-, алкокси-, фенокси- або бензилокси-групами чи атомам и галоген і в Термін "арил", що вживається тут, включає як моноциклічні, так і біциклічні ароматичнігрупи, які містять від б до 10 вуглецевих атомів в ЦИКЛІЧНІЙ структурі, такі як феніл, нафтил, заміщений феніл чи заміщений нафтил, в яких заступником як фенілу, так і нафтилу може бути, наприклад, Сі єалкіл,галоген чи Сі є алкоксигрупа Термін "галоген", що вживається тут, означає фтор, хлор, бром або йод Термін "аралкіл", що вживається тут, стосується алкільнихгруп, які мають, як обговорювалося раніше, арильний замісник, як вказувалося вище, наприклад, бензил, 3,4-диметоксибензил, фенетил, дифенілметил татрифенілметил Термін "ароїл", що вживається тут, стосуєтьсягрупи з формулою - СОАг, де Аг означає "арильну"групу, як вказувалося раніше Термін "алкокси" або "арилокси", що вживається тут, включає будь-яку з описаних вище алкільних чи аралкільнихгруп, з приєднаним атомом кисню Термін "алкоксіалкіл", що вживається тут, означає будь-який алкіл з описаних вище, зв'язаний з будь-якою з названих вище алкоксигруп, наприклад, з етоксипропильноюгрупою Термін "арилоксіалкіл", що вживається тут, означає будь-який алкіл з описаних вище, зв'язаний з арилом, як обговорювалося вище, через атом кисню, наприклад, феноксіетил Термін "аралоксіалкіл", що вживається тут, означає аралкіл, що обговорювався вище, приєднаний до алкілу, як описувалося вище, через атом кисню, наприклад, бензилоксіетил Термін "ацилоксіалкіл", що вживається тут, означає Сі ю ацильнугрупу, приєднану до алкільноігрупи, як зазначалося вище, через атом кисню, наприклад, ацетоксиметил Термін "пдроксіалкіл", що вживається тут, 11 означає алкільнугрупу, як обговорювалося вище, приєднану допдроксильноігрупи, наприклад,пдроксіетил Ацильнагрупа як правило являє собою Сі ю ацильнугрупу, наприклад, Сі є ацильнугрупу, таку як метаноїл, етаноїл, н-пропаноїл, ипропаноїл, н-бутаноїл, t-бутаноіл, вторбутаноїл, пентаноїл абогексаноілгрупи Цей винахід включає також всі можливі ізомери сполук формули (1) та їх суміші, наприклад, діастереоізомерні суміші та рацемічні суміші Таким чином, стереоцентри в 7-ій та 9-ій позиції можуть бути в R чи S конфігурації (або в обох конфігураціях, тобто бути присутніми як суміш стереоізомерів) Як правилоглікозидний зв'язок сахаридів може бути в а або р конфігурації (чи в обох, тобто являти собою суміш стереоізомерів) В цьому винаході пропонуються також солі тих сполук формули 1, які маютьгрупи, придатні для утворення солей, особливо солі сполук, що мають карбоксильнугрупу чи основнугрупу (тобто аміногрупу) Цей винахід включає солі похідних антразалінону формули 1 Солі ЯК правило являють собою фізіологічне допустимі або фармацевтичне прийнятні солі, наприклад, солі лужних металів та солі лужноземельних металів (тобто солі натрію, калію, ЛІТІЮ, кальцію та магнію), солі амонію й солі придатних органічних амінів або амінокислот (тобто солі аргініну, прокажу), та адитивні солі, які утворюються з прийнятних органічних чи неорганічних кислот, наприклад, соляної кислоти, сірчаної кислоти, карбонової кислоти, та органічних сульфокислот (тобто оцтової, трифтороцтової, ртолуосульфокислоти) Сполуки формули 1, в яких F 6 представлено ? Re-CbbrpynohD, можна одержати (а) взаємодією сполуки формули 2 де Х-і, Хг та R1-R7, як описано вище, та W являє собоюгрупу, що вилучається, з аміном формули H2N-CH2-RB, Де RB, ЯК вказано вище, даючи сполуку формули 1, де R6 являє собою RB-CH2-, (b) за бажанням, перетворенням отриманої сполуки формули (1) на іншу сполуку формули (1), та/або (c) за бажанням, шляхом перетворення сполуки формули (1) на її фармацевтичне прийнятну сіль Придатнігрупи W включають О-сахарид, такий як ПОХІДНІ О-дауносамінілу, О-ацил, такий як, наприклад, О-трифторацетил чи О-(п-нітробензоіл) або О-етоксикарбоніл, О-ацеталь, такий як О-ТГП Більш прийнятні аміни формули NH2-CH2-RB включають алкілариламіни, наприклад, бензиламш, 3,4диметоксибензиламш або піридиніметиламш 48983 12 Сполука формули 2 як правило реагує з аміном формули NH2-CH2-RB, як вказувалося вище Амін ЯК правило присутній в 1-10-кратному надлишку Реакція може проходити в сумісному з нею органічному розчиннику, такому як метиленхлорид або піридин Може бути наявною така органічна основа, як піридин Реакція може тривати від 6 до 48годин, як правило при температурі від -10°С до кімнатної (тобто близько 20°С) Більш прийнятне застосовувати 4-х-кратний надлишок аміну формули NH2-CH2-RB Розчинником як правило є піридин Більш прийнятними умовами реакції є кімнатна температура та тривалість від 12 до 24годин Необхідно підкреслити, що ця реакція є новою вгалузі хімії антрациклінів та антрациклінонів ПОХІДНІ антрациклінону, в яких R6 являє собою водень, можна одержати, наприклад, шляхом деблокування відповідної NCH2-RB ПОХІДНОЇ, де RB ЯВЛЯЄ собою 3,4-диметоксифенільну чи вшільнугрупи Деблокування як правило досягається шляхом окиснення, наприклад, обробкою 5,6-диціано-1,4бензохшоном (ДБХ) Реакція може протікати в присутності підхожого для цієї мети розчинника Більш прийнятним є застосування еквівалентної КІЛЬКОСТІ ДБХ Більш прийнятним є те, щоб розчинник являв собою суміш метиленхлориду та води (як правило в об'ємному відношенні 20 1) Реакція як правило протікає при кімнатній температурі протягом від 1 до бгодин ПОХІДНІ антразалінону формули 1 можуть ще перетворюватись на різні S-N-заміщені ПОХІДНІ за допомогою стандартних ХІМІЧНИХ процедур Наприклад, S-N-алкіл, -алкеніл, -циклоалкіл антразалінони формули 1 більш прийнятне одержують шляхом взаємодії сполуки формули 1, в якій R6 являє собою водень, згрупою формули R6X, де R6 являє собою С-І-С-ІЄ алкіл, Сг-Св алкеніл або Сз-Cs циклоалкіл, а X єгрупою, що вилучається, такою якгалоген, O-SO2CH3, O-SO2CF3 або ОSO2-C6H4CH3 Більш прийнятним є те, щоб X бувгалогеном Ще більш прийнятним є те, щоб X був йодом Може бути присутнім підхожий розчинник Більш прийнятним є застосування 2-20-кратного надлишку R6-X Більш прийнятним є те, щоб реакція протікала в органічному розчиннику, такому як метиленхлорид чи диметилформамід Реакція як правило проходить при температурі від 40 до 80°С протягом від 4 до 24годин N-ацил-антразалшони формули 1 одержують більш прийнятне шляхом взаємодії сполуки формули 1, в якій R6 є воднем, з ацильною похідною формули R-п-СО-НаІ або (Rn-CO)2O, де Rn являє собою названі вище радикали, та Hal єгалогеном, більш прийнятне хлором Більш прийнятне застосовувати 2-20-кратний надлишок ацильної похідної Як правило наявний розчинник, наприклад, органічний розчинник, такий як метиленхлорид чи диметилформамід Більш прийнятним є те, щоб реакція протікала при температурі від -10° до 40°С протягом від 1 до 24годин В додатковому прикладі N-ацил-антразалінони формули 1 можна одержати шляхом взаємодії антразалінону формули 1, в якому R6 є воднем, з похідною кислоти формули Rn-COOH в присутно 13 48983 сті конденсувального агента, такого як дициклогексил-карбодммід або 2-етокси-1етоксикарбоніл-1,2дипдрохшон (ЕЕДХ) в безводному органічному розчиннику Більш прийнятним є 1-4-х-кратний надлишок кислоти Більш прийнятним є те, щоб безводним органічним розчинником був диметилформамід Як правило використовується еквівалентна КІЛЬКІСТЬ ЕЕДХ Реакція як правило протікає при кімнатній температурі протягом 15годин Сполуки формули 1, в яких F 6 являє собою ? залишок амінокислоти або ди-, трипептиду, можна одержати аналогічним чином згідно з умовами конденсації, відомими вхімм пептидів С-13-карбонільнагрупа може також відновлюватись до С-13-дипдро чи змінюватись допдразону й потім відновлюватись з одержанням С-13дезоксопохідних за допомогою процедур, вже відомих з хімії антрациклінів Наприклад, для того, щоб отримати С-13дипдропохідні формули 1, антразалінон формули 1 (Хз = CO) вступає у взаємодію з відновлювальним агентом в органічному розчиннику при температурі від -10°С до кімнатної протягом від 5 до ЗО хвилин Більш прийнятні умови включають розчинення агліконів формули 1, як вказувалося вище, в безводному метиленхлориді та обробку його 5-10кратним надлишком борпдриду тетраметиламонію при кімнатній температурі протягом 5 хвилин Сполуки формули 2 доступні з природних джерел або їх можна одержати за допомогою відомих синтетичних методів, виходячи з відомих антрациклінів та антрациклінонів Наприклад, 7-О-сахарид, в якому цукром є дауносамініл, можна одержати як похідну такого натурального джерела, як даунорубіцин, або можна одержати шляхом його ж синтетичної модифікації Інші аглікони, видозмінені в позиції С-7, можна одержати шляхом виконання добре відомих процедур Наприклад, 7-О-ТГП ПОХІДНІ формули 2 (сполуки, в яких W є ТГП) легко отримати шляхом взаємодії аглікону формули З з дипдропіраном в органічному розчиннику та в присутності кислотного каталізатора при кімнатній температурі протягом від 1 до4годин Більш прийнятним є те, щоб сполука формули З розчинялася в метиленхлориді та реагувала з 4ма еквівалентами дипдропірану в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ п-толуолсульфокислоти при кімнатній температурі протягом 2годин, 7-О-ТГП похідна виділяється шляхом промивання реакційної суміші водним розчиномпдрокарбонату натрію та водою й подальшим вилученням розчинника за умов пониженого тиску 14 7-О-ацил ПОХІДНІ формули 2 можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули 3 з підхожою карбоновою кислотою, ангідридом кислоти або ацилхлоридом в органічному розчиннику та в присутності основи при температурі від -10°С до кімнатної протягом від 1 до бгодин Наприклад, 7-О-ацетил похідна формули 2 (W = О-СОСНз) можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули 3 з оцтовим ангідридом в органічному розчиннику, такому як метиленхлорид, та в присутності органічної основи, такої як піридин Сполука виділяється шляхом осадження сирого матеріалу в неполярному розчиннику, такому якгексан Деякі ВИХІДНІ матеріали для одержання сполук формули 1 ВІДОМІ, ІНШІ можна одержати аналогічним чином, виходячи з відомих антрациклінів або антрациклінонів шляхом виконання відомих процедур Наприклад, наведені далі антрацикліни ВІДОМІ І можуть бути представлені за допомогою тієї самої формули 2 даунорубіцин (2а Ri = R2 = R3 - Н, R4 = ОСНз, R5 = Rs = ОН, Хі = Х2 = CO, R7 = СНз, L = Одаунозамініл), доксорубіцин (2b R1 = R2 = R3 - Н, R4 = ОСНз, R5 = Rs = ОН, Хі = Х2 = CO, R7 = СН2ОН, L = О-даунозамініл), 4деметоксидаунорубіцин (2с Ri = R2 = R3 - R4 - Н, R5 = Rs = ОН, Хі = Х2 = СО, R7 = СНз, L = Одаунозамініл), 11-дезоксидаунорубіцин (2d Ri = R2 = R3 = H, R4 = ОСНз, Rs = OH, R8 = H, Хі = X2 = CO, R7 = CH3, L = О-даунозамініл), 11 амінодаунорубіцин (2e Ri = R2 = R3 = H, R4 = OCH3, R5 = OH, R8 = NH2, X1 = X2 = CO, R7 = CH3, L = О-даунозамініл), б-дезоксидаунорубіцин (2f Ri = R2 = R3 = H, R4 = OCH3, R5 = H, R8 = OH, Xi = X2 = CO, R7 = CH3, L = О-даунозамініл), 6амінодаунорубіцин (2g Ri = R2 = R3 = H, R4 = OCH3, R5 = OH, R8 = NH2, X1 = X2 = CO, R7 = CH3, L = О-даунозамініл), 4-амшодаунорубіцин (2h Ri = R2 = R3 = H, R4 = NH2, R5 = Rs = OH, X1 = X2 = CO, R7 = CH3, L = О-даунозамініл), 9-деацитил-9форміл-ІЧ-трифторацетилдаунорубіцин (21 Ri = R2 = R3 = H, R4 = ОСНз, Rs = Rs = OH, X1 = X2 = CO, R7 = H, L = О-(І\І-трифторацетил-даунозамініл) ВІДОМІ також деякі 7-О-ПОХІДНІ формули 2, наприклад, 7-О-етоксикарбонілдауноміцинон (2j R1 = R2 = R3 = H, R4 = ОСНз, Rs = Rs = OH, X1 = X2 = CO, R7 = CH3, L = O-COOC2H5), 7-О-(тетрапдропіраніл)дауноміцинон (2k Ri = R2 = R3 = H, R4 = OCH3, R5 = R8 = OH, X1 = X2 = CO, R7 = СНз, L = О-ТГП), 7-0ацетилдауноміцинон (21 Ri = R2 = R3 = H, R4 = OCH3, R5 - Rs -ОН, Хз = X2 = CO, R7 = СНз, L = OCOCH3) Сполуки цього винаходу характеризуються високою шпбіторною активністю щодо амілоїдозу Цей винахід, таким чином, пропонує застосування сполуки формули 1, як відзначалося вище, або її фармацевтичне прийнятної солі для лікування амілоїдозу Таким чином, людину або тварину, наприклад, ссавця, можна лікувати у спосіб, який включає введення йому сполуки формули (1) або и фармацевтично прийнятної солі Термін "амілоїдоз" охоплює різні захворювання, загальною характерне 15 тикою яких є тенденція певних білків до агрегації й осадження з утворенням нерозчинних фібрил в позаклітинному просторі, що викликає структурні і функціональні ураження органів та тканин Класифікація амілоідів та амілоїдозів нещодавно була переглянута в бюлетені Всесвітньої організації охорони здоров'я 71(1) 105(1993) Всі різні типи амілоідних ділянок характеризуються одною й тою самою ультраструктурною побудовою у вигляді антипаралельних р-складчастих шарів, незважаючи на той факт, що вони містять багато цілком різних білкових субодиниць [дивись GlennerG G , New England J Med 302(23) 1283 8 1980) AL амілоїдоз викликається особливими моноклональними імуноглобуліновими легкими ланцюгами, які утворюють амілоідні фібрили Ці моноклональні легкі ланцюги продукуються моноклональними плазматичними клітинами з низьким мітотичним індексом, який зумовлює їх добре відому нечутливість до хіміотерапії Злоякісний розвиток таких клітин полягає в їх посиленій білоксинтезувальній активності Клінічне протікання хвороби залежить від селективності втягнення органів, прогноз може бути вкрай несприятливим у разі інфільтрації серця (середня тривалість життя менша від 12 МІСЯЦІВ) або більш сприятливим у випадку втягнення нирок (середня тривалість життя близько 5 років) Зважаючи на відносну нечутливість амілоідогенних відкладень до протеолітичногопдролізу, очевидно, єдиною реальною надією для хворих на AL амілоїдоз може бути молекула, яка може блокувати чи уповільнювати утворення амілоїду та збільшувати розчинність існуючого амілоїд них відкладень Більш ТОГО, ЯК надмолекулярна побудова амілоідних фібрил є однаковим для всіх типів амілоідів, придатність ЛІКІВ, що перешкоджають утворенню амілоїду та збільшують розчинність наявних відкладень, викликаючи їх вилучення шляхом звичайних механізмів, може мати ІСТОТНІ переваги для лікування всіх типів амілоїдозів і, особливо, для лікування хвороби Альцгеймера Дійсно, ОСНОВНОЮ характеристикою патологічних змін при хворобі Альцгеймера (БА), синдромі Дауна, деменції pugilistic та церебральній амілоідній анпопатм є відкладення амілоїду в церебральній паренхімі та судинних стінках Ці маркери пов'язані з втратою нервових клітин в корі мозку, лімбічних структурах та субкортикальних ядрах В деяких дослідженнях було показано, що вибірне руйнування різних ділянок нервової системи та втрата синапсів в фронтальній корі корелює із зниженням когнітивних функцій Патогенез та молекулярна база нейродегенеративних процесів при БА невідомі, але роль р-амілоіду, що відкладається в паренхімі мозку та судинних стінках розкрита в недавньому огляді їх нейротоксичної активності in vitro та in vivo (Yanker et al , Science, 245 417, 1990, Kowall et al, PNAS, 88 7247, 1991) Більш ТОГО, виявлення спадкової форми БА з мутацієюгену білка-попередника амілоїду (БПА) підвищило інтерес до потенційної патогенетичної функції р-амілоіду при БА [Mullan V et al, TINS, 16(10) 392 (1993)] Нейротоксичність р-амілоіду пов'язана із властивостями білка індукувати утво 48983 16 рення фібрил Дослідженнягомолопчних синтетичних пептидів показує, що клітиниппокампа залишалися нечутливими до Рі 42 при експозиції з його недавно приготованим розчином протягом 24годин, у той час як їх життєздатність зменшувалась при експозиції нейронів з АРі 42, який було заздалегідь витримано в сольовому розчині протягом 2 - 4 днів при температурі 37°С, що сприяє агрегації пептиду Взаємозв'язок між утворенням фібрил та нейротоксичністю додатково підтверджується отриманими недавно даними, які показали, що розчинна форма р-амілоіду продукується in vitro та in vivo в процесі нормального клітинного метаболізму (Hass et al Nature, 359, 322, 1993) і лише їх агрегація у вигляді конгофільних утворень пов'язана з дистрофічними нейритами 3 іншого боку, неконгофільне "преамілоідне" скупчення рамілоіду не пов'язане з пошкодженням нейронів (Taghavini et al Neurosci Lett 93 191,1988) Нейротоксичність р-амілоіду підтверджено також при використанні пептидного фрагменту 2535гомолога р-амілоіду (Р2535), який зберігає здатність повного фрагменту р-амілоіду-Рі 42 до самоагрегацм Хронічна, але не короткочасна, експозиція нейронівппокампа з мікромолярною концентрацією Р25 35 індукувала смерть нейронів шляхом активації механізму програмованої смерті клітин, відомого як апоптоз (Forlorn et al NeuroReport, 4 523, 1993) В цьому випадку знову нейротоксичність була пов'язана із здатністю Р25 35 до самоагрегацм Інші нейродегенеративні порушення, такі якгубчаста енцефалопатія (ГЕ), характеризуються смертю нейронів та позаклітинними відкладеннями амілоїду, який в цьому випадку складається з білка Прюна (РгР) Аналогічно до вивчення нейротоксичності р-амілоіду, досліджували вплив синтетичних пептидів,гомологічних різним фрагментам РгР, на життєздатність первинних нейронівппокампа щурів Хронічна аплікація пептиду, що відповідає фрагменту 106-126 РгР, індукувала смерть нейронів шляхом апоптозу, в той час як за тих самих умов всі ІНШІ пептиди, що досліджувались, та випадкова ПОСЛІДОВНІСТЬ РГР 106-126 не зменшували життєздатність клітин (Forlorn et al, Nature, 362 543) РгР мав високу здатність до утворення фібрил in vitro, які при забарвленні Конго червоним демонстрували зелене подвійне світлозаломлення, що вказує на наявність конформації р-складок, характерних для амілоїду Сполуки цього винаходу можуть застосовуватися для виготовлення медикаментів, що застосовуються для відвертання або припинення розвитку хвороб, які викликаються амілоїд ними білками, таких як AL амілоїдоз, хвороба Альцгеймера або синдром Дауна Сполуки цього винаходу досліджували на їх природну цитотоксичність на культурі клітин PC 12 згідно з стандартними процедурами Було виявлено, що всі сполуки не с токсичними в концентрації до ЮмМ Цей винахід включає у свою сферу також фармацевтичні композиції, які складаються з одного чи кількох компонентів формули (1) як активних 17 компонентів в комбінації з фармацевтичне прийнятними носіями, наповнювачами або, у разі необхідності, з іншими добавками Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули 1 або и солі, можуть готуватись у звичайний спосіб із застосуванням традиційних нетоксичних фармацевтичних носив чи засобів, що розбавляють, у вигляді різних лікарських форм та із застосуванням різних способів введення Зокрема, сполуки формули 1 можуть вводитися А) орально, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, лепішок, водних чи масляних суспензій, сипких порошків абогранул, емульсій, твердих чи м'яких капсул, сиропів або еліксирів Композиції, призначені для орального застосування, можуть готуватись згідно з будь-яким відомим науці методом для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один чи кілька агентів, вибраних згрупи, яка включає підсолоджувачі, смакові віддуши, агенти, що забарвлюють, і консерванти, для надання препаратам фармацевтичне першокласних приємних якостей Таблетки містять активний компонент з домішкою нетоксичних фармацевтичне прийнятних наповнювачів, що є придатними для виробництва таблеток Цими наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджу вальні засоби, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію, агенти, які викликаютьгрануляцію чи диспергування, наприклад, маїсовий крохмаль або альпнова кислота, зв'язувальні агенти, наприклад, маїсовий крохмаль, желатин чи аравійська камедь, і змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію або стеаринова кислота, чи тальк Таблетки можуть бути без оболонки чи вони можуть покриватися оболонкою за допомогою відомої технології для уповільнення руйнування і покращення абсорбції в шлунковокишковому тракті, забезпечуючи таким чином, підтримання більш тривалої дії Наприклад, можуть застосовуватись такі матеріали, що продовжують час дії, як моностеаратгліцерину чи дистеаратгліцерину Суміш для орального застосування може також бути представлено у вигляді твердих желатинових капсул, активний компонент в яких змішаний з інертним твердим наповнювачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію чи каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, активний компонент в яких змішаний з водою чи з масляним середовищем, наприклад, з арахісовим маслом, рідким парафіном або оливковим маслом РІДКІ суспензії містять активні компоненти з доданням наповнювачів, прийнятних для виробництва рідких суспензій Такі наповнювачі є суспендувальними агентами, такими як, наприклад, натрійкарбоксиметил целюлоза, метилцелюлоза, гідрокси-, пропил метил целюлоза, альгінат натрію, камедь полівшілпіролідону, трагакант чи аравійська камедь, диспергувальні або зволожуючі агенти можуть являти собою природні фосфатиди, наприклад, лецитин, чи продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад, 48983 18 полюксіетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з аліфатичними багатоатомними спиртами, наприклад,гептаде-каетиленоксіетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповними ефірами жирних кислот та анпдридівгекситолу, наприклад, полюксіетиленосорбітан моноолеат Зазначені водні суспензії можуть також містити один чи кілька консервантів, наприклад, етил- або н-пропил- п-пдроксибензоат, один чи кілька агентів, що забарвлюють, одну чи кілька смакових віддушок або один чи кілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин Масляні суспензії можуть складатись шляхом суспендування активного компонента в рослинному маслі, наприклад, арахісовому маслі, оливковому маслі, sememe маслі або кокосовому маслі, чи в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін Масляні суспензії можуть містити загущальний агент, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін чи цетиловий спирт Можуть додаватися підсолоджувачі, типу зазначених вище, і смакові віддуши для створення приємних відчуттів при оральному застосуванні препарату Для кращого збереження цих композицій може додаватися антиоксидант, такий як аскорбінова кислота Дисперговані порошки тагранули, придатні для приготування водних суспензій за допомогою додання води, пропонуються у вигляді активного компонента з доданням диспергувального або зволожуючого агента, суспендувального агента та одного чи кількох консервантів Прикладами прийнятних диспергувальних або зволожувальних агентів, а також суспендувальних агентів є ті, що вже були названі вище Можуть також бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, смакові віддушки Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у формі водно-масляних емульсій Масляна фаза може являти собою рослинне масло, наприклад, оливкове масло чи арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їх суміші Придатними емульгувальними агентами можуть бути природні камеді, наприклад, аравійська камедь або трагакант, природні фосфатиди, наприклад, соєві боби, лецитин і ефіри або неповні ефіри жирних кислот та анпдридівгекситолу, наприклад, сорбітан моноолеат, а також продукти конденсації зазначених неповних ефірів з етиленоксидом, наприклад, полюксіетилен сорбітан моноолеат Емульсія може також містити підсолоджувачі та смакові віддуши Сиропи та еліксири можуть готуватись з застосуванням підсолоджувачів, наприклад,гліцерину, сорбітолу чи сахарози Такі суміші можуть також містити пом'якшувальний агент, консервант, смакову віддушкута забарвлюючий агент В) Парентерально, або підшкірно, чи внутрішньовенно, або внутрішньомчязово, або внутрішньогрудинно (штрастеріально), чи за допомогою техніки інфузм, у формі стерильної водної або масляної суспензії для інфекції Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної водної чи масляної суспензії для ін'єкції Ця суспензія може складатись згідно з відомими в науці способами, із застосуванням тих підхожих диспергувальних або зволожуючих агентів, 48983 19 що згадувались вище Стерильний препарат для ІН'ЄКЦІЙ може також бути стерильним розчином чи суспензієюв нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, застосовуватися розчиненим в 1,3-бутандюлі Як прийнятні ноем й розчинники можуть застосовуватися вода, розчин Рингера та ІЗОТОНІЧНИЙ розчин хлориду натрію Крім того, стерильні нелеткі масла як правило застосовуються як розчинники чи суспензійні середовища 3 цією метою як правило можуть використовуватися будь-які м'які нелеткі масла, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди Крім того, показаною є застосовність в препаратах для ІН'ЄКЦІЙ жирних кислот, таких як олеїнова кислота Цей винахід пропонує також спосіб контролю над хворобами, пов'язаними з амілоїдозом, та/або спосіб відвертання чигальмування розвитку хвороб, викликаних амілоідними білками, цей спосіб включає введення терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ одного чи кількох компонентів формули 1 людині або тварині, наприклад, ссавцю, який потребує такого лікування Добові дози коливаються в інтервалі від близько 0,1 до 50мг на кг ваги тіла, ВІДПОВІДНО ДО активності специфічного компонента, віку, ваги та стану суб'єкту, якого піддають лікуванню, типу й тяжкості захворювання, частоти та схеми введення препарату, більш прийнятним є те, щоб КІЛЬКІСТЬ добової дози була в межах від 5мг до 2г КІЛЬКІСТЬ активного компонента, що може вводитися в поєднанні з носіями як єдина лікарська форма, буде варіюватися залежно від суб'єкту, якого піддають лікуванню, та особливостей способу введення препарату Наприклад, суміш, призначена для орального введення, може містити від 5мг до 2г активного компонента, доповненого ВІДПОВІДНОЮ та зручною КІЛЬКІСТЮ носія, вміст якого може варіюватися від 5 до 95 ВІДСОТКІВ від сумарного складу композиції Одиниця лікарських форм як правило повинна містити від 5 до 500мг активного компонента Наведені далі приклади ілюструють винахід, не обмежуючи його можливостей Приклад 1 Одержання антразалону (1а) 8-І\ІІ-(3,4-диметоксибензил)ОСИ, осн, Даунорубіцин (2а, 1,58г, Зммоль) розчиняли в сухому піридині (20мл) з доданням 3,4диметоксибензиламшу (2г, 12ммоль) та витримували при кімнатній температурі протягом Ібгодин Після ЦЬОГО ДО реакційної суміші додавали водний розчин 1N НСІ (400 мл) та екстрагували метиленхлоридом (200мл) Органічну фазу промивали водою (2 X 200мл), висушували над безводним сульфатом натрію, концентрували до невеликого об'єму за умов пониженого тиску та піддавали флеш-хроматографм на силікагелі, застосовуючи як елюювальну систему суміш толуол-ацетон (9 1 об'єм), одержуючи сполуку 1а, (1г), зазначену в 20 заголовку Тонкошарова хроматографія (ТШХ) на пластині кізельгелю F254, (Merk), елюювальна система - метиленхлорид - ацетон (95 5 об'єм), Rf = 0 56 FAB-MS ( + ) m/z 530 [МН]+, 380 [М-СН2(С6Н3) (ОСНз)2+2Н]+, Г" О Он —j •• * 321 1 Н ЯМР (400Мгц CDCI3) 5 1 43 (s, ЗН, СН3), 2 34 (d, J = 17 5Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2 66, 2 77 (два дублети, J = 19 4Гц, 2Н, СН2-10), 2 81 (dd, J = 7 З, 17 5Гц 1Н, СН(Н)-12), 3 24, 3 79 (два дублети, J = 12 8Гц, 2Н, N-CH2-Ph), 3 85, 3 86 (2xs, 6H, 2хОСН3),, 4 08 (s, ЗН, 4-ОСН3), 4 77 (d, J = 7 3Гц 1Н, Н-7), 6 6-6 8 (т, ЗН, водні ароматичного кільця), 7 38 (d, J = 7 6Гц, 1Н, Н-3), 7 77 (dd, J = 7 8Гц, 1Н, Н-2), 803 (d, J = 78Гц, 1Н, Н-1), 1322 (s, 1H, ОН-11), 13 50(s, 1H, ОН-6) Приклад 2 Одержання антразалону (1Ь) О ОН 0СН,0 ОН NN 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)-антразалон (Іа, 0,5г, Іммоль) розчиняли в суміші метиленхлориду (20мл) та води (1мл) і обробляли 2,3-дихлоро-5,6диціано-1, 4-бензохшоном (ДДХ, 0 25г, 1моль) при кімнатній температурі За 4години реакційну суміш промивали 5% водним розчином бікарбонату натрію (3 х ЮОмл) і потім - водою Органічну фазу сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник вилучали за пониженого тиску, що давало змогу отримати сполуку 1Ь, зазначену в заголовку (0 35г), яку перетворювали на відповідну хлористоводневу сіль обробкою безводною соляною кислотою в метанолі При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (90 10, об'єм) Rf = 0,26 FD-MS 380 [МН]+, 362 [M-NH3]+ 1 НЯМР(400Мгц, CDCI 3 )5 1 45(s, ЗН, СНз), 2 43(d, J = 17 5гц, 1Н, СН(Н)12), 2 76, 2 84 (два дублети, J = 19 2гц, 2Н, СН210), 2 86 (dd, J = 7 3, 17 5гц, 1Н, СН(Н)-12), 4 08 (s, ЗН, ОСНз), 5 14(d, 7 3гц1Н, Н-7), 7 37 (d, J = 8 5гц, 1Н, Н-3), 7 76 (dd, J = 7 7, 8 5гц, 1Н, Н-2), 8 01 (d, J = 7 7гц, 1Н, Н-1), 13 14 (s, 1H, ОН-11), 13,60 (s, 1H, ОН-6) Приклад 3 -(піридинметил)-антразалону Одержання ОСН 3 О Зазначену в заголовку сполуку 1с, одержували з даунорубіцину (2а, 1,58г, ммоль) та 4амінометилпіридину (1,2г, 12ммолів) згідно з про 21 48983 цедурою, описаною в Прикладі 1 Вихід становив 0,95г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (80 20, об'єм) Rf = 0 4 FAB-MS ( + ) m/z 471 [МН]+, 380 [М-СН2 (C5H4N)+2H]+, 321 1 НЯМР(400Мгц, CDCI 3 )5 139 (s, ЗН, СНз), 250 (d, J = 179Гц, 1Н, СН(Н)-12), 2,78 (s, 2H, СН2-10), 2 96 (dd, J = 7 З, 17 9Гц, 1Н, СН(Н)-12), 3,70, 4,07 (два дублети, J = 16 7Гц, 2Н, М+-СН2-Піридин), 4,07 (s, ЗН, ОСН3), 4,76 (d, J = 7 3Гц 1Н, Н-7) , 7,40 (d, J = 7,3гц, 1Н, Н3), 7,79 (dd, J = 7 3гц, 1Н, Н-2), 7,89 (d, J = 6 0гц, 2Н, водні піридину), 8 02 (d, J = 7 7гц, 1H, H-l), 8,70 (d, J = 6 0гц, 2H, водні піридину), 13,14 (s, 1Н, ОН11), 13,45(5, 1Н, ОН-6) Приклад 4 Одержання 4-деметокси-8-І\І-(піридинметил)антразалону (1d) о он Зазначену в заголовку сполуку 1d одержували з 4-деметоксидаунорубіцину (23, 1 38г, 3 тюль) та 4-амшометилпіридину (1 2г, 12 ммолів) згідно з процедурою, описаною в Прикладі 1 Вихід становив 0,87г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (80 20, об'єм) Rf = 0 46 FAB-MS ( + ) m/z 441 [МН]+, 350 [М-СН2 (C5H4N) + 2Н]+, 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 41 (s, ЗН, СНз), 2 46(d, J = 17 6гц, 1Н, СН(Н)12), 2,73 (m, 2H, СН2-10), 2 89 (dd, J = 7 0, 17 6гц, 1Н, СН(Н)-12), 3 37, 3 85 (два дублети, J = 14 6гц, 2Н, N-СНз-Піридин), 2,73 (d, J = 7 Огц 1Н, Н-7), 7 24 (ш, 2Н, водні піридину), 7 80 (ш, 2Н, Н-2+Н-3), 8 28 (ш, 2Н, Н-1+Н-4), 8 54 (2Н, водні піридину), 13 05, 13 16(2x5, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 5 Одержання S-N-бензил-антразалону (1е) о он 0СН,0 Зазначену в заголовку сполуку 1е одержували з даунорубіцину (2а, 1,58г, Зммоль) та бензиламіну (1,2г, 12ммолів) згідно з процедурою, описаною в Прикладі 1 Вихід становив 1г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (9010, об'єм) Rf = 0 7 FAB-MS ( + ) m/z 470 [МН]+, 320 [М-СН2 22 (С6Н5)+2Н]+, 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 42(5, ЗН, СНз), 2 37(d, J = 17 4гц, 1Н, СН(Н)12), 2 68, 2 76 (два дублети, J = 19 6гц, 2Н, СН210), 2 81 (dd, J = 7 0, 17 4гц, 1Н, СН(Н)-12), 3 30, 3 84 (два дублети, J = 13 2гц, 2Н, N-CH2-Ph), 4 07 (s, ЗН, 4-ОСНз), 4 74 (d, J -7 0гц, 1Н, Н-7), 7,2-7,3 (m, 5H, водні ароматичного кільця), 7 38 (dd, J = 1 0, 8,4гц, 1Н, Н-3), 7 77 (dd, J = 7,7, 8 4гц, 1Н, Н-2), 8,02 (dd, J = 1 0, 7,7гц, 1Н, Н-1), 13 22, 13 42 (2xs, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 6 Одержання 4-деметокси-8-І\І-бензил-антразалону (1f) о он Зазначену в заголовку сполуку 1f одержували з 4-деметоксидаунорубіцину (2с, 1 38г, Зммоль) та бензиламшу (1,2г, 12ммолів) згідно з процедурою, описаною в Прикладі 1 Вихід становив 0,9г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (80 20, об'єм) Rf = 0 84 FAB-MS (+) m/z 440 [МН]+, 290 [М-СН2 (С6Н5)+2Н]+, 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 44(5, ЗН, СНз), 2 38(d, J = 17 4гц, 1Н, СН(Н)12), 2 70, 2 78 (два дублети, J = 19 7гц, 2Н, СН210), 2 85 (dd, 7 2, 17 4гц, 1Н, СН(Н)-12), 3 31, 3 87 (два дублети, J = 13 Огц, 2Н, N-CH2-Ph), 4 74 (d, J = 7 2гц, 1Н, Н-7), 7 2-7 3 (m, 5H, водні фенілу), 7 83 (m, 2Н, Н-2+Н-3), 8 33 (m, 2Н, Н-1+Н-4), 13 1, 13 2 (2xs, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 7 Одержання 4 - деметокси- 8 - N- (3,4 - диметоксибензил) - антразалону (1д) 0 о н осн3 о он Зазначену в заголовку сполуку 1д одержували шляхом взаємодії 4-деметоксидаунорубіцину (2с, 1,38г, Зммоль) з 3,4-диметоксибензиламшом (2г, 12ммолів) згідно з процедурою, описаною в Прикладі 1 Вихід становив 0,9г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (95 5, об'єм) Rf= 0 65 FAB-MS (+) m/z 500 [МН]+, 350 [М-СН2(С6Н3) (ОСНз) 2+2Н]+ Приклад 8 Одержання 4-деметоксиантразалону (1h) о он о он 4-деметокси-8-І\І-(3,4-диметоксибензил)антразалон (Ід, 0 5г, Іммоль) перетворювали на 23 48983 зазначену в заголовку сполуку 1 h в присутності ДДХ, як описано в Прикладі 2 Вихід становив 0 4г При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (95 5, обчєм) Rf = 0 34 FD-NS 350 [МН]+ 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 46 (s, ЗН, СНз), 2 45 (, J = 17 7гц, 1Н, СН(Н)12), 2 81, 2 86 (два дублети, J = 19 4гц, 2Н, СН210), 2 87 (dd, 7 0, 17 7гц, 1Н, СН(Н)-12), 5 14 (d, J = 7 Огц, 1Н, Н-7) , 7 83 ( т , 2Н, Н-2+Н-3), 8 33 ( т , 2Н, Н-І+Н-4), 13 18, 13 25(2xs, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 9 Одержання 8-І\І-аліл-антразалону (1і) О 24 (т, 2Н, СН(Н)-12+СН(Н)-10), 3 06(6, J = 19 6гц, 1Н, СН(Н)-Ю), 3 21, 3 79 (два дублети, J = 12 9гц, 2Н, N-CH2-Ph), 4 08 (s, ЗН, ОСН3), 4,20 (m, 1H, Н-9), 4 34 (d, J = 7 2гц, 1Н, Н-7), 7 1-73 (т, 5Н, водні фенілу), 7 37 (dd, J = 1 0, 8 8гц, 1Н, Н-3), 7,76 (dd, J = 7 7, 8 8гц, 1Н, Н-2), 8 02, (dd, J = 1 0, 7,7гц, 1Н, Н1), 13,24, 13,51 (2xs, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 11 Одержання 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)-13дипдроантразалону (1 к) о но ОН н,с-о Зазначену в заголовку сполуку 1і одержували шляхом взаємодії даунорубіцину (2а, 1 58г, Зммоль) з аліламіном (0 9г, 12ммолів) як описано в Прикладі 1 Сирий матеріал піддавали флешхроматографм на силікагелі з використанням суміші метиленхлорид-ацетон (98 2) як елюенту, та одержували чистий 1і (0 85г) При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck), елююючи метиленхлоридом, Rf = 0 1 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 37 (s, ЗН, СНз), 2 41 (d, J = 17 6гц, 1Н, СН(Н)12), 2 64 (m, 2Н, СН2-Ю), 2 88 (dd, J = 7 2, 17 6гц, 1Н, СН(Н)-12), 2 8 - 3 4 (m, 2H, СН2СН=СН2), 4 04 (s, ЗН, 4-ОСНз), 5 0 - 5 2 (m, 2H, СН2СН=СН2), 5 90 (т, 1Н, СН2СН=СН2), 7 37 (d, J = 8 4гц, 1Н, Н-3), 7 75 (dd, J = 7 6, 8 4гц, 1Н, Н-2), 8 00 (d, J = 7 6гц, 1Н, Н-1), 13,0, 13 5(2xs, 2Н, ОН-6+ОН-11) Приклад 10 Одержання S-N-бензил-і 3-дипдроантразалону (1j) о СН30 он о S-N-бензилантразалон (1 е, 0,75г, 1,5ммоль), отриманий як описано в Прикладі 5, розчиняли в безводному метиленхлориді (209мл) та обробляли боропдридом тетрабутиламонію (1,6г) при кімнатній температурі протягом 5 хвилин Реакційну суміш потім виливали у водний розчин 1 N соляної кислоти та екстрагували метиленхлоридом Органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, промивали водою й сушили над безводним сульфатом натрію Розчинник вилучали за пониженого тиску, а сирий матеріал піддавали флеш-хроматографм на силікагелі з використанням як елюювальної системи суміші толуолацетон (9 1, об'єм / об'єм) для виділення зазначеної в заголовку сполуки 1j (0 65г) При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-ацетон (90 10, об'єм) Rf = 0 4 1 НЯМР(200МгцСОСІ 3 )5 1 42 (s, ЗН, СНз), 1 51 (m, 1H, СН(Н)-12), 2 6 о но 8-І\І-(3,4-диметоксибензил)-антразалон (500мг, 1 Іммоль) розчиняли під аргоном в тетрапдрофурані (20мл) та додавали MgBr2 • OEt2 (1 13г, 4 4ммоль), перемішуючи Суміш охолоджували до -50°С та додавали NaBH4 (84мг, 2 2ммоль) невеликими порціями протягом 10 хвилин Потім додавали метанол (2мл) та реакційну суміш перемішували протягом ще однієї години Після ЦЬОГО додавали ацетон (2мл) та суміш виливали в охолоджений водний розчин оксалової кислоти (ЮОмг в ЮОмл води) та екстрагували метиленхлоридом Органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, промивали водою й сушили над безводним сульфатом натрію Розчинник вилучали при пониженому тиску, а неочищений матеріал піддавали флеш-хроматографм на силікагелі з використанням як елюювальної системи суміші метиленхлорид-метанол-оцтова кислота (ЗО 2 1, об'єм, що дало 320мг одного ізомеру продукту При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлорид-метанол-оцтова кислота (ЗО 2 1, об'єм) R f = 0 5 FAB-MS m/z 532 [М+Н]+, m/z 382 [М+2Н+ СН2С6Нз (ОСНз)2] 1 Н ЯМР (бООМгц (ДМСО-de) d 1 57 (m, 1Н, Н-8), 1 70 (s, ЗН, СН3), 2 74 (ш, 1Н, Н-8), 2 98 (d, 1Н, J = 19 0гц, Н-10), 3 40 (d 1H, J = 19 0гц, Н-10), 3 64 (s, ЗН, ОСНз), 3 74 (s, ЗН, ОСНз), 3 84 (ш, 1Н, CH(H)-Ph), 3 99 (s, ЗН, ОСН3), 4 33 (ш, 1Н, Н-9), 4 42 (m, 1H, CH(H)-Ph), 4 53 (m, 1Н, Н-7), 5 95 (s, 1H, ОН-9), 6 77 (m, 1H, водень ароматичного кільця), 6,92 (m, 1H, водень ароматичного кільця), 6,94 (m, 1H, водень ароматичного кільця), 7,69 (в, 1Н, водень ароматичного кільця), 7,94 (m, 2H, водні ароматичного кільця), 11,09 (розмитий сигнал, 1Н, NH+), 13,03 (s, 1H, ОН), 13,56(s, 1H, ОН) Приклад 12 Одержання 8-І\І-(піридинметил)13-антразалону оксиму (11) о но HjC-O 8-І\І-(піридинметил)-13-антразалон (1с, 210мг, 0,5ммоль) розчиняли в ЕЮН (Юмл) та оброблялипдроксиламінпдрохло-ридом (59 5мг, 0 85ммоль) 25 26 48983 та трипдратом ацетату натрію (66мг, 0 5ммоль), розчиненим в 0,25мл води Реакційну суміш нагрівали, перемішуючи, із зворотним холодильником 2 години, виливали у воду та екстрагували метиленхлоридом Органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ, промивали водою й сушили над безводним сульфатом натрію Розчинник вилучали при пониженому тиску, а сирий продукт піддавали флешхроматографм на силікагелі з використанням як елюювальної системи суміші метиленхлорид-ацетон (8 2, об'єм), що дало 120мг суміші оксимів При тонкошаровій хроматографії на пластинах Кизельгеля F254 (Merck) в системі елюювання метиленхлоридацетон (8 2, об'єм) R f = 0 44 та 0 36 FAB-MS (+) m/z 486 [М+Н]+, m/z 470 [М+2Н-0]+, m/z 468 [М+Н-Н2О]+ 1 Н-ЯМР 400Мгц flMCO-d6)5 1 40 (s, ЗН, СНз), 2 52 (d, 1H, J = 17 2гц, Н-8а), 2 57 (d, 1H, J = 18 8гц, Н-10), 2 89 (dd, 1H, J = 17 2 та 6 8гц, Н-8Ь), 2,97 (d, 1Н, J = 18 8гц, Н-10), 3,63 (d, 1Н, J - 18 0гц, CH(H)-Ph), 3 96 (s, ЗН, ОСН3), 4 22 (d, 1H, J = 18 0гц, CH(H)-Ph), 4 52 (d, 1H, J = 6 8гц, H-7), 7 65 (dd, 1Н, J = 6 8 та 2 9гц, Н-3), 7 91 (т, 2Н, Н-1+Н-2) 7 95 ( т , 2Н, Н-3'+Н-5'), 8 78 ( т , 2Н, Н-2'-Н-6'), 10 77 (s, 1H, =N-OH), 13 09 (s, 1H, ОН), 13 53(s, 1H, ОН) БІОЛОГІЧНИЙ тест ПОХІДНІ антразалінону формули 1 перешкоджають спроможності фрагменту 25 - 35 рамілоідута фрагменту 106-126 РгР до самоагрегацм, що показано аналізом світлорозсіювання Р25-35 (GSNKGAIIGLH) та РгР 106 - 126 (KTNMKHMAGAAAAGAWGGLG) одержували ХІМІ ЧНИМ синтезом на твердофазному носи, застосовуючи 430А Applied Biosystems Instruments, та очищали високоефективною рідинною хроматографією (ВЕРХ) із оберненою фазою (Beckman Inst mod 243) за Forlorn et al , Nature 362 543, 1993 Світлорозсіювання пептидних розчинів оцінювали спектроф-луорометрично (Perkm Elmer LS 50В), збудження та емісію визначали при бООнм Фрагмент 25 - 35 р-амілоіду та фрагмент 106 126 РгР, розведені до концентрації від 0 5 до 1 0мг/мл ( 0 4 - 0 8мМ та 0 2 - 0 4мМ ВІДПОВІДНО) В 5мМ Трис-буфері, рН7 4, додавали до пептидних розчинів у момент їх приготування, щоб оцінити розвиток процесу утворення фібрил Сполука 1с, додана в еквімолярній концентрації відносно до фрагменту 25 - 35 р-амілоіду та фрагменту 106 - 126 РгР, спричинювала повне відвертання агрегації Визначення тюфлавіну Т Маточний розчин А Р325-35 пептидуготували шляхом розчинення люфілізованого пептиду в диметилсульфоксиді (ДМСО) до концентрації 7 07мг/мл Аліквоти ЦЬОГО розчину розчиняли в 50мМ фосфатному буфері, рН5, до одержання кінцевої концентрації пептиду ЮОмМ та шкубували протягом 24годин при 25°С з або без сполуки, яку тестують, в концентрації ЗОмМ та кінцевому обчємі 113мл Сполуку заздалегідь розчиняли в ДМСО до концентрації 3 39мМ, кінцевий % об'єм ДМСО (об'єм / об'єм) в інкубаційних сумішах становив менше 3% Вимірювання флуоресценції виконували за Naiki et a l , Anal Biochem 177, 244, 1989 та за Н LeVme III, Protein Sei 2, 404, 1993 В короткому вигляді, зразки шкубату розводили до концентрації пептиду 8 мг/мл в 50мМ натрійцитратному буфері, рН5, що містить 47мМ тюфлавіну Т (ThT) до кінцевого об'єму 1 5мл Флуоресценцію вимірювали при довжині хвилі збуджуючого випромінювання 420нм та при довжині хвилі світлоемісм 490нм в Kontron флуоресцентному спектрофотометрі та отримані величини усереднювали після віднімання фонової флуоресценції 47мМ ТФТ Результати подавали у вигляді відносної флуоресценції, тобто у відсотках від флуоресценції, що визначається при інкубації одного А Р25-35 пептиду (контроль) В таблиці 1 наведено результати, отримані для деяких сполук Таблиця 1 Сполука 1Ь 1с ЮмМ фосфатному буфері, рН5, спонтанно агрегували протягомгодини S-N-піридинметилен-антразалон (1с), розведений до концентрації в інтервалі від 0 2 до 2мМ в 1к 1 1 Відносна флуоресценція 40 26 6 82 15 70 1 99 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71