Інгібітори віл-протеази, фармацевтична композиція та спосіб інгібування протеази віл

1 Соединение формулы (І) (1), Qg где Qi и Q2 независимо выбраны из атома водорода и замещенных и незамещенных алкила и арила, и Qi и Q2 могут образовывать кольцо с G, Оз выбран из меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла и арила, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитрогруппы, атома галогена, группы -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, сульфинильной группы, сульфонильной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла, арила и группы І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь -О или -N, a l_4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где любой из Q4Qs может быть членом спирокольца и любые два из Q4-Q8 могут вместе быть членами кольца, Y и G независимо выбраны из атома кислорода, N-H, -N-алкила, атома серы, атома селена и двух водородных атомов, D является атомом углерода или азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца, Е является атомом углерода или азота, Qg выбран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила и арила, где Qg может образовывать часть кольца, А - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен, и В - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен, или его фармацевтически приемлемая соль 2 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что Оз выбран из замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла и арила 3 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что Оз выбран из замещенных и незамещенных арилоксила, тиоэфирной группы и арила 4 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что Оз выбран из замещенных и незамещенных арила и тиоарила 5 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что Оз выбран из замещенных и незамещенных фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила 6 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что Оз выбран из замещенных и незамещенных фенила и тиофени О 00 о> (О ю 56984 4 Qs - гидроксильная группа или группа -O-J, где J ла отгидролизовываемая группа, или замещенные 7 Соединение или фармацевтически приемлемая либо незамещенные алкоксил или аминогруппа, соль по п 1, отличающиеся тем, что СЬ выбран из Е - атом углерода, замещенного и незамещенного фенила А - карбоцикл, представляющий собой ароматиче8 Соединение или фармацевтически приемлемая ский 5-6-членный моноцикл, который может быть соль по п 1, отличающиеся тем, что СЬ выбран из дополнительно замещен, и замещенного и незамещенного тиофенила В - гетероцикл, представляющий собой насыщен9 Соединение или фармацевтически приемлемая ный или частично насыщенный 8-10-членный посоль по п 1, отличающиеся тем, что лицикл, который может быть дополнительно запо меньшей мере один из Qi и Q2 является замемещен щенным или незамещенным алкилом, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, 18 Соединение или фармацевтически приемлегидроксильной группы, атома галогена, группы -Омая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выJ, где J - замещенная или незамещенная отгидробран из замещенных и незамещенных алкоксила, лизовываемая группа, замещенных и незамещенарилоксила, тиоэфирной группы, алкила, циклоалных алкоксила, аминогруппы, ал кила и группы кила, насыщенного и частично насыщенного гетеІ_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь, -О или -N, a l_4 роцикла и арила предпочтительно ал кил, гидроксильная группа, 19 Соединение или фармацевтически приемлеалкоксил или атом водорода, и кроме того, где мая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выодин или несколько из Q4-Q8 могут образовывать бран из замещенных и незамещенных арилоксичасть кольца, ла, тиоэфирной группы и арила Y и G каждый являются атомами кислорода, 20 Соединение или фармацевтически приемлеD - атом азота, мая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выQg - атом водорода, бран из замещенных и незамещенных арила и тиоарила А - карбоцикл или гетероцикл, который является ароматическим или частично насыщенным 5-721 Соединение или фармацевтически приемлечленным моноциклом, который может быть домая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выполнительно замещен, и бран из замещенных и незамещенных фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила В - гетероцикл, который является насыщенным или частично насыщенным 8-12-членным поли22 Соединение или фармацевтически приемлециклом, который может быть дополнительно замая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ вымещен бран из замещенных и незамещенных фенила и тиофенила 10 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ вы23 Соединение или фармацевтически приемлебран из замещенных и незамещенных алкоксила, мая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выарилоксила, тиоэфирной группы, алкила, циклоалбран из замещенного и незамещенного фенила кила, насыщенного и частично насыщенного гете24 Соединение или фармацевтически приемлероцикла и арила мая соль по п 17, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенного и незамещенного тиофени11 Соединение или фармацевтически приемлела мая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенных и незамещенных арилокси25 Соединение или фармацевтически приемлела, тиоэфирной группы и арила мая соль по п 17, отличающиеся тем, что 12 Соединение или фармацевтически приемлеодин из Qi и Q2 - третичный алкил, а другой - атом мая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ выводорода, бран из замещенных и незамещенных арила и Q4 - метил, тиоарила Qs - гидроксильная группа, аминогруппа или группа -O-J, где J - замещенная или незамещенная 13 Соединение или фармацевтически приемлеотгидролизовываемая группа, мая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ выА - фенил, и бран из замещенных и незамещенных фенила, тиофенила, нафтила и тионафтила В - гетероцикл, являющийся насыщенной 9-10членной бициклической структурой, которая может 14 Соединение или фармацевтически приемлебыть дополнительно замещена мая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенных и незамещенных фенила и 26 Соединение или фармацевтически приемлетиофенила мая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенных и незамещенных алкоксила, 15 Соединение или фармацевтически приемлеарилоксила, тиоэфирной группы, алкила, циклоалмая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ выкила, насыщенного и частично насыщенного гетебран из замещенного и незамещенного фенила роцикла и арила 16 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 9, отличающиеся тем, что СЬ вы27 Соединение или фармацевтически приемлебран из замещенного и незамещенного тиофенимая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выла бран из замещенных и незамещенных арилоксила, тиоэфирной группы и арила 17 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 9, отличающиеся тем, что 28 Соединение или фармацевтически приемлеодин из Qi и СЬ является замещенным или незамая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ вымещенным алкилом, а другой - атомом водорода, бран из замещенных и незамещенных арила и Q4 - ал кил, тиоарила 56984 6 29 Соединение или фармацевтически приемленильной, сульфонильной групп и ацила, и где Mi и мая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выМг могут образовывать часть кольца, имеющего бран из замещенных и незамещенных фенила, до 10 членов тиофенила, нафтила и тионафтила 37 Соединение по п 1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу 30 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенных и незамещенных фенила и тиофенила 31 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенного и незамещенного фенила 32 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 25, отличающиеся тем, что СЬ выбран из замещенного и незамещенного тиофенила или предшественник лекарства на его основе, или 33 Соединение или фармацевтически приемлеего фармацевтически приемлемая соль мая соль по п 25, отличающиеся тем, что 38 Соединение по п 37, отличающееся тем, что В - это декагидроизохинолинил или октагидротиеоно представляет собой стереоизомер и имеет но[3,2-с]пиридинил формулу 34 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 1, отличающиеся тем, что ОН один из Qi и СЬ является замещенным или незамещенным алкилом, а другой - атомом водорода, Оз выбран из тиоэфирнои группы и арила, ОН Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, Н ; гидроксильной группы, атома галогена, группы -ОJNL / Ч . N . J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, и замещенных и незамеSPh О щенных алкоксила, аминогруппы, алкила и группы І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь, -О или -N, a l_4 или предшественник лекарства на его основе, или предпочтительно ал кил, гидроксильная группа, его фармацевтически приемлемая соль алкоксил или атом водорода, и кроме того, где 39 Существенно чистый стереоизомер, предшеодин или несколько из Q4-Q8 могут образовывать ственник лекарства или соли по п 38 часть кольца, 40 Стереоизомер по п 39, отличающийся тем, А - карбоцикл или гетероцикл, являющийся арочто он является существенно чистым матическим или частично насыщенным 5-741 Соединение формулы членным моноциклом, который может быть до он а полнительно замещен, и В - гетероцикл, являющийся насыщенной или частично насыщенной 8-10-членной пол и циклической структурой, которая может быть дополнительно замещена 35 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 34, отличающиеся тем, что В - гетероцикл, являющийся насыщенной 9-10членной бициклической структурой, которая может быть дополнительно замещенной 36 Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п 35, отличающиеся тем, что В - это он Н ОН SPh О 42 Соединение по п 41, отличающееся тем, что оно представляет собой стереоизомер и имеет формулу ОН Н ОН Н, CH 3 SO 3 H SPh О где IVH и ІУІ2 независимо выбраны из атома водорода, меркаптогруппы, гидроксильной группы и замещенных и незамещенных тиоэфирнои группы, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппы, пятичленных гетероцикла и карбоцикла, сульфи 43 Соединение по п 42, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистый стереоизомер 44 Соединение по п 1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу 56984 ОН OPO(OH) 45 Соединение по п 41, отличающееся тем, что оно представляет собой стереизомер и имеет формулу ОРО(ОН) 2 'НС1 О SPh ОТ N rl 46 Соединение по п 1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу ОН CH 3 SO 3 H О SPh С 47 Соединение по п 46, отличающееся тем, что оно представляет собой стереизомер и имеет формулу или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль 51 Соединение по п 50, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистый стереоизомер, предшественник лекарства или соль 52 Соединение по п 51, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистый стереоизомер 53 Соединение по п 4, отличающееся тем, что один из Qi и Q2 является т-бутилом, Оз - тиофенил или фенил, и Qs - гидроксильная группа или группа -O-J, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения 54 Соединение по п 1, отличающееся тем, что один из Qi и Q2 является т-бутилом, а другой атомом водорода, Оз - тиофенил или фенил, Q4 - метил, Qs - гидроксильная группа или группа -O-J, Об, Q7 и Qs - атомы водорода, Y и G - оба атомы кислорода, D - атом азота, Е - атом углерода, Qg - атом водорода, А - фенил, и В ОН О SPh О' 48 Соединение по п 47, отличающееся тем, что оно представляет собой существенно чистый стереоизомер 49 Соединение формулы ОН * или предшественник лекарства на его основе, или его фармацевтически приемлемая соль 50 Соединение по п 49, отличающееся тем, что оно представляет собой стереоизомер и имеет формулу где IVH и Мг независимо выбраны из атома водорода, меркаптогруппы, гидроксильной группы и замещенных и незамещенных тиоэфирнои группы, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппы, пятичленных гетероцикла и карбоцикла, сульфинильной, сульфонильной групп и ацила, и где Mi и Мг могут образовывать часть кольца, имеющего до 10 членов, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения 55 Соединение по п 54, отличающееся тем, что Мі и Мг независимо содержат от нуля до восьми неводородных атомов, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения 56 Соединение по п 1, отличающееся тем, что один из Qi и Q2 является т-бутилом, а другой атомом водорода, Оз выбран из меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирнои группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, 56984 10 Qi и Q2 могут образовывать кольцо с G, насыщенного и частично насыщенного гетероцикОз выбран из меркаптогруппы и замещенных и ла и арила, незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирQ4 - метил, ной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, Qs - гидроксильная группа или -O-J, насыщенного и частично насыщенного гетероцикОб, Q7 и Qs - атомы водорода, ла и арила, Y и G - оба атомы кислорода, D - атом азота, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, Е - атом углерода, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитроQg - атом водорода, группы, атома галогена, группы -O-J, где J - замеА - фенил, и щенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, замещенных и незамещенных алкоксила, В - декагидроизохинолинил или октагидротиеарилоксила, тиоэфирной группы, сульфинильной но[3,2-с]пиридинил, или фармацевтически приемгруппы, сульфонильной группы, аминогруппы, аллемая соль этого соединения кила, циклоалкила, группы І_бС(О)І_4, где І_є - оди57 Соединение по п 56, отличающееся тем, что нарная связь, -О или -N, a l_4 - предпочтительно Оз является тиоэфирной группой, или фармацевалкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом тически приемлемая соль этого соединения водорода, насыщенного и частично насыщенного 58 Соединение по п 1, отличающееся тем, что гетероцикла и арила, и кроме того, где один или один из Qi и Q2 является т-бутилом, а другой несколько из Q4-Q8 могут быть членами спироатомом водорода, кольца и любые два из CU-Qs могут вместе быть Оз-тиоарил, членами кольца, Y и G - оба атомы кислорода, D - атом азота, Y и G независимо выбраны из атома кислорода, NH, -N-алкила, атома серы, атома селена и двух Е - атом углерода, водородных атомов, Qg - атом водорода, А - карбоцикл или гетероцикл, который может D является атомом углерода или азота и где D быть дополнительно замещен, и соединен одинарной связью с каждым из смежных В - декагидроизохинолинил или октагидротиекольцевых атомов, но[3,2-с]пиридинил, Е является атомом углерода или азота, Qg выбран из атома водорода, атома галогена, или фармацевтически приемлемая соль этого согидроксильной группы, меркаптогруппы и замеединения щенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, 59 Соединение по п 58, отличающееся тем, что тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила и арила, А - карбоцикл, и Qg может образовывать часть кольца, Q4 - гидроксильная группа или замещенные либо А - карбоцикл или гетероцикл, который может незамещенные алкоксил, тиоэфирная группа или быть дополнительно замещен, и ал кил, и В - карбоцикл или гетероцикл, который может Qs - гидроксильная группа, группа -O-J или замебыть дополнительно замещен, щенный либо незамещенный алкоксил, или его фармацевтически приемлемой соли, и или фармацевтически приемлемая соль этого со(б) его фармацевтически приемлемый носитель единения 64 Способ ингибирования протеазы ВИЧ, вклю60 Соединение по п 59, отличающееся тем, что чающий воздействие на носителя вируса эффекА - фенил, тивным количеством соединения формулы (1) Q4 - алкил, и Qs - гидроксильная группа или группа -ОРО(ОН)2, Q s П -NQA или фармацевтически приемлемая соль этого соединения 61 Соединение по п 45, отличающееся тем, что представляет собой существенно чистый стерео(1), изомер 62 Соединение по п 58, отличающееся тем, что Оз является тиофенилом, или фармацевтически приемлемая соль этого согде единения Qi и Q2 независимо выбраны из атома водорода и 63 Фармацевтический состав, включающий замещенных и незамещенных алкила и арила, и (а) эффективное количество соединения формулы Qi и Q2 могут образовывать кольцо с G, О) Оз выбран из меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла и арила, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитрогруппы, атома галогена, группы -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая где группа, замещенных и незамещенных алкоксила, Qi и Ог независимо выбраны из атома водорода и арилоксила, тиоэфирной группы, сульфинильной замещенных и незамещенных алкила и арила, и 12 11 56984 группы, сульфонильной группы, аминогруппы, алс - 1 или 2, кила, циклоалкила, группы І_бС(О)І_4, где І_є - одиd - 1 , 2, 3, 4, 2 нарная связь -О или -N, a l_4 - предпочтительно каждый R независимо является атомом водороалкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом да, гидроксильной группой, тиолом, гало-, амино-, водорода, насыщенного и частично насыщенного Сі-С4алкиламино-, ди-(Сі-С4)алкиламино-, нитро-, гетероцикла и арила, и кроме того, где один или карбоксигруппой, Сі-Сєалкилом, Сі-Сєалкокси-, d несколько из Q4-Q8 могут быть членами спироСєалкилтиогруппой, гало(Сі-С4)ал килом, гидрокольца и любые два из G^-Qs могут вместе быть кси(Сі-С4)алкилом, Сі-Сєалкилтио(Сі-Сб)алкилом, членами кольца, Сі-С4алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-(Cr С4)алкилкарбамоилом, Сі-С4алкилсульфонилом, Y и G независимо выбраны из атома кислорода, N, N-д и(Сі-С4)ал кил карбамоилом или dNH, -N-алкила, атома серы, атома селена и двух С4алкилсульфониламиногруппой, водородных атомов, 1 2 8 А и А - независимо -СНг- или -N(R )-, D является атомом углерода или азота и где D 3 4 А и А - независимо -СН- или -N-, соединен одинарной связью с каждым из смежных 5 6 9 А и А - независимо -СНг- или -N(R )-, атомов кольца, 7 8 А и А - независимо -СН- или -N-, Е является атомом углерода или азота, 8 R - атом водорода или СгС4алкил, Qg выбран из атома водорода, атома галогена, R9 - атом водорода или СгС4алкил, гидроксильной группы, меркаптогруппы и замеR1 - арил или -S-арил, щенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, X - группа, имеющая структуру тиоэфирной группы, аминогруппы, алкила и арила, где Qg может образовывать часть кольца, А - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен, и В - карбоцикл или гетероцикл, который может R3 ' R3 быть дополнительно замещен, или его фармацевтически приемлемой соли или 65 Соединение по п 1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу 1 (А) 3 R1 он где Z - группа, имеющая структуру >d R где R - атом водорода, СгС4алкил или -СЬЬ-пиридил, R3 - группа, имеющая структуру 1)-C(O)-NR4R4, О 2) или 3) р - 4 или 5, R4 в каждом случае - независимо атом водорода, Сі-С4алкил или гидрокси(Сі-С4)алкил, и R5 и R6 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, С-і-Сєалкила, Сг Сєалкоксигруппы или гидрокси(Сі-С4)алкила, при условии, что (1) один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-, (2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-, (3) А1 и А2 не могут оба быть -N-, (4) один из А5 и А6 должен быть -N(R9)-, (5) А и А6 не могут оба быть -N(R9)-, (6) А7 и А8 не могут оба быть -N-, или его фармацевтически приемлемая соль 66 Соединение по п 65, отличающееся тем, что Z - группа, имеющая структуру где а - 1 , 2, 3, 4 или 5, b -1 или 2, 13 56984 14 71 Соединение по п 67, представляющее собой [2S-(2R*, 2'S*, 3'S*)]-1 -[2'-гидрокси-3'фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3"-гидрокси-2"метилфенил)пентил]-4-пирид-3"ил метил пиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль 72 Соединение по п 66, представляющее собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'3*)]-2-[2'-гидрокси-3'фенилтиометил4'-аза-5'-оксо-5'-(1",2",3",4"тетрагидрохинолин-5"ил)пентил]декагидроизохинолин-3-І\І-тбутилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль 73 Соединение по п 67, представляющее собой R - атом водорода, гидроксильная группа, d [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*. 3^*)]-2-[2'-гидрокси-3'С4алкил, гало-, амино-, нитрогруппа или трифторфенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"метил, гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-Ма - 1 , 2 или 5, т-бутилкарбоксамид, с -1, и или его фармацевтически приемлемая соль R3 представляет собой -C(O)-NR4R4, 74 Соединение по п 67, представляющее собой или его фармацевтически приемлемая соль [3S-(3R*. 4aR*, 8aR*, 2'S*. 3^*)]-2-[2'-гидрокси-3'67 Соединение по п 66, отличающееся тем, что фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-этил-3"гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-Мт-бутилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль Z - это 75 Соединение по п 1 , отличающееся тем, что оно имеет формулу 1 (Б) R - атом водорода, метил, этил, пропил, хлорфтор-, гидроксильная или аминогруппа, Х- это R представляет собой -СЬЬ-пиридил, R1 является фенилом или -S-фенилом, и R3 представляет собой -C(O)-NH(R4), или его фармацевтически приемлемая соль 68 Соединение по п 67, отличающееся тем, что R2a он где R - арил или -S-арил, X1 - группа, имеющая формулу или R 3 R 3 Z - это R а - метил, этил или пропил, R2b - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа, R с - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа, R представляет собой -С(О)-г\ІН(т-бутил), или его фармацевтически приемлемая соль 69 Соединение по п 68, представляющее собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3^*)]-2-[2'-гидрокси-3'фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-пропил-3"гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-І\Іт-бутилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль 70 Соединение по п 68, представляющее собой [3S-(3R*, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'3*)]-2-[2'-гидрокси-3'фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-І\Іт-бутилкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль Т - атом водорода, галогруппа или СгС4алкил, R3 - группа, имеющая структуру 1)-C(O)-NR4R4, О 2) 3) р - 4 или 5, или 15 56984 16 4 2 R в каждом случае - независимо атом водорода, Т - атом водорода или метил, 1 С-і-Сєалкил или гидрокси(Сі-С4)алкил, и Z - группа, имеющая структуру 5 6 R и R независимо выбраны из атома водорода, 7 (R ) гидроксильной группы, С-і-Сєалкила, Сг Сєалкоксигруппы или гидрокси(Сі-С4)алкила, 1 Z - это группа, имеющая структуру 7 (R ): или R - атом водорода, Сі-С4алкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксигруппа, а - 1 , 2 или 3, с -1, или его фармацевтически приемлемая соль 77 Соединение по п 76, отличающееся тем, что (R7)a 1 Z - это где а - 1 2, 3, 4 или 5, Ь-1 или 2, с-1 или 2, d-1 2, 3 или 4, каждый R 7 независимо является атомом водорода, гидроксильной группой, тиолом, гало-, амино-, Сі-С4алкиламино-, ди-(Сі-Сі)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, Сі-Сєалкилом, Сі-Сєалкокси-, d С4алкилтиогруппой, гало(Сі-С4)ал килом, гидрокси(Сі-С4)алкилом, Сі-С4алкилтио(Сі-С4)алкилом, Сі-С4алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-(Cr С4)алкилкарбамоилом, Сі-С4алкилсульфонилом, N, N-д и(Сі-С4)ал кил карбамоилом или dС4алкилсульфониламиногруппой, А1 и А2 - независимо -СНг- или -N(R8)-, А3 и А4 - независимо -СН- или -N-, А5 и А6 - независимо -СНг- или -N(R9)-, А7 и А8 - независимо -СН- или -N-, R8 - атом водорода или СгС4алкил, R9 - атом водорода или СгС4алкил, Т2 - атом водорода или СгС4алкил, при условии, что (1) один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-, (2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-, (3) А3 и А4 не могут оба быть -N-, (4) один из А5 и А6 должен быть -N(R9)-, (5) А и А6 не могут оба быть -N(R9)-, (6) А7 и А8 не могут оба быть -N-, или его фармацевтически приемлемая соль 76 Соединение по п 75, отличающееся тем, что Z1 - это R3 R - атом водорода, метил этил, гидроксильная группа, аминогруппа, хлор-, R1 является -S-фенилом или -З-нафт-2-илом, и R3 представляет собой -C(O)NR4R4, или его фармацевтически приемлемая соль 78 Соединение по п 77, отличающееся тем, что R7a 1 Z - это R а - атом водорода, метил, этил, хлор-, бром- или фтор-, R7b - атом водорода, гидроксильная группа, хлорили аминогруппа, R7c - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа, R представляет собой -С(О)г\1Н(т-бутил), или его фармацевтически приемлемая соль 79 Соединение по п 77, представляющее собой [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-T-6y™n-2-[2'-rHflpoKCH-3'-Ha(pT-2илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1",2",3",4"тетрагидрохинолин-5"-ил)пентил]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль 80 Соединение по п 79, представляющее собой [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-T-6y™n-2-[2'-rHflpoKCH-3'-Ha(pT-2илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль 81 Соединение по п 79, представляющее собой [2'R-(2'R*, 3'S*)]-N-T-6y™n-2-[2'-rHflpoKCH-3'-Ha(pT-2илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3",5"диаминофенил)пентил]бензамид, 56984 18 17 или его фармацевтически приемлемая соль 83 Соединение по п 79, представляющее собой 82 Соединение по п 79, представляющее собой [2'R-(2'R*, З'Є^І-М-т-бутил-г-Р'-гидрокси-З'-нафт-гилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-хлор-3"[2'R-(2'R*, З'Є^І-М-т-бутил-г-Р'-гидрокси-З'-нафт-гаминофенил)пентил]-1-нафтиламид, илтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]-1-нафтиламид, или его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемая соль Это изобретение касается нового ряда химических соединений, полезных как ингибиторы протеазы ВИЧ, и использования таких соединений в качестве антивирусных агентов Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - относительно недавно распознанная болезнь или состояние СПИД вызывает как постепенное ослабление человеческой иммунной системы, так и прогрессивное ухудшение центральной и периферийной нервных систем С момента первоначального распознавания в начале 1980-х годов СПИД быстро распространился и теперь достиг эпидемических размеров среди относительно ограниченной части населения Интенсивное исследование привело к открытию агента, ответственного за это заболевание, - человеческого Т-лимфотропного ретровируса III (HTLV-III), теперь более часто упоминаемого как вирус иммунодефицита человека или ВИЧ ВИЧ - член класса вирусов, известных как ретровирусы Ретровирусный геном составлен из РНК, которая преобразуется в ДНК обратной транскрипцией Эта ретровирусная ДНК затем стабильно интегрируется в хромосому клетки хозяина и, используя репликативные процессы клеток хозяина, производит новые ретровирусные частицы и распространяет инфекцию к другим клеткам ВИЧ, по-видимому, обладает специфической аффинностью к человеческим Т4лимфоцитам, которые играют жизненно важную роль в иммунной системе человека Инфекция ВИЧ этих белых кровяных клеток исчерпывает их популяцию В конечном счете, иммунная система становится бездействующей и неэффективной в борьбе с различными сопутствующими заболеваниями, среди которых такие, как pneumocystic carim пневмония, саркома Капоши и рак лимфатической системы Хотя точный механизм формирования и работы вируса ВИЧ не установлен, идентификация вируса привела к некоторому прогрессу в управлении болезнью Например, было обнаружено, что лекарственный препарат азидотимидина (AST) эффективен для ингибирования обратной транскрипции ретровирусного генома вируса ВИЧ, что позволяет контролировать течение болезни, но не излечивать пациентов, страдающих СПИД Поиск лекарственных средств, которые могут излечивать или, по меньшей мере, обеспечивать улучшенную меру контроля над смертоносным вирусом ВИЧ продолжается Ретровирусная репликация обычно подразумевает пост-трансляционный процессинг полипротеинов Этот процессинг осуществляется закодированным в вирусе ферментом - протеазой ВИЧ В результате процессинга образуются зрелые полипептиды, впоследствии помогающие формированию и функционированию инфекционного вируса Подавление этого молекулярного процессинга ограничивает нормальное продуцирование ВИЧ Следовательно, ингибиторы протеазы ВИЧ могут действовать как анти ВИЧагенты Протеаза ВИЧ является одним из транслируемых продуктов рої гена ВИЧ Эта ретровирусная протеаза специфично расщепляет другие структурные полипептиды в отдельных сайтах, активируя эти вновь синтезированные структурные белки и ферменты и, таким образом, делая вирион способным к репликации Следовательно, ингибирование протеазы ВИЧ сильнодействующими соединениями может как предотвращать провирусную интеграцию в инфицированные Тлимфоциты в ранней фазе жизненного цикла ВИЧ1, так и ингибировать вирусный протеолитический процессинг в поздней его стадии Дополнительными преимуществами ингибиторов протеазы могут быть большая доступность, большая продолжительность действия на вирус и меньшая токсичность по сравнению с доступными в настоящее время лекарственными препаратами, благодаря их специфичности к ретровирусной протеазе В соответствии с настоящим изобретением предлагается новый класс химических соединений, способных ингибировать и/или блокировать действие протеазы ВИЧ, помогающей пролиферации ВИЧ, фармацевтические составы, содержащие эти соединения, и использование этих соединений в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ Настоящее изобретение касается соединений, описываемых приведенной ниже формулой (1), и их фармацевтически приемлемых солей, ингибирующих протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2) Эти соединения полезны при лечении инфекции, вызываемой ВИЧ, и синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические составы, предусмотренные изобретением, могут использоваться самостоятельно или в сочетании с другими антивирусными средствами, им-муномодуляторами, антибиотиками или вакцинами Соединения по настоящему изобретению, могут также использоваться как пролекарства обсуждаются методы лечения СПИД, методы лечения ВИЧ-инфекции и методы ингибирования протеазы ВИЧ Соединения по настоящему изобретению описываются формулой (1) 19 56984 N0,0, о.1 где Qi и Q2 независимо выбраны из атома водорода и замещенных и незамещенных алкила и арила, и Qi и Q2 могут образовывать кольцо с G, Оз выбран из меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиозфирной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла и арила, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, меркаптогруппы, нитрогруппы, атома галогена, группы -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тио-эфирной группы, сульфинильной группы, сульфонильной группы, аминогруппы, алкила, циклоалкила, насыщенного и частично насыщенного гетероцикла, арила и группы І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь -О или -N, a l_4 - предпочтительно алкил, гидроксиль-ная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где любой из Q4-Q8 может быть членом спирокольца и любые два из Q4-Q8 могут вместе быть членами кольца, Y и G независимо выбраны из атома кислорода, -NH, -N-алкила, атома серы, атома селена и двух водородных атомов, D является атомом углерода или азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца, Е является атомом углерода или азота, Qg выбран из атома водорода, атома галогена, гидроксильной группы, меркаптогруппы и замещенных и незамещенных алкоксила, арилоксила, тиоэфирнои группы, аминогруппы, алкила и арила, где Qg может образовывать часть кольца, А - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен, и В - карбоцикл или гетероцикл, который может быть дополнительно замещен, или их фармацевтически приемлемая соль Изобретение особо касается предпочтительных соединений формулы (1), где по меньшей мере, один из Qi и Q2 является замещенным или незамещенным алкилом, а другой определен, как указано выше, Оз выбран из тиоэфирнои группы и арила, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, группы -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, замещенных и незамещенных алкоксила, аминогруппы, алкила и группы І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь -О или N, a l_4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из G^-Qs могут образовывать часть кольца, 20 Y и G каждый являются атомами кислорода, D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца, Е является атомом углерода или азота, Qg - атом водорода, А - карбоцикл или гетероцикл, являющийся ароматическим или частично насыщенным (5-7)членным моноциклом, который может быть дополнительно замещен, и В - гетероцикл, являющийся насыщенным или частично насыщенным (8-12)-членным полициклом, который может быть дополнительно замещен, или их фармацевтически приемлемой соли Изобретение в еще большей степени касается соединений формулы (1), где один из Qi и Q2 является замещенным или незамещенным алкилом, предпочтительно тбутилом, а другой - атомом водорода, Оз выбран из тиоарила и арила, предпочтительно тиофенила и фенила, Q4 - алкил, предпочтительно метил, Qs - гидроксильная группа или -O-J, где J - отгидролизовываемая группа, или замещенные либо незамещенные алкоксил или аминогруппа, Q4-Q8 независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, и замещенных и незамещенных алкоксила, аминогруппы, алкила и І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь -О или -N, a l_4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из Об-Оэ могут образовывать часть кольца, Y и G каждый являются атомами кислорода, D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца, Е - атом углерода, Qg - атом водорода, А - карбоцикл, который является ароматическим (5-6)-членным моноциклом, предпочтительно фенилом и может быть дополнительно замещен, и В - гетероцикл, который является насыщенным (6-14)-членным моноциклом или полициклом и может быть дополнительно замещен, предпочтительно формулы Qi где Mi и Мг независимо выбраны из атома водорода, меркаптогруппы, гидроксильной группы и замещенных и незамещенных тиоэфирнои группы, алкила, алкоксила, арилоксила, аминогруппы, пятичленных гетероцикла и карбоцикла, сульфинильной, сульфонильной групп и ацила, и где Мі и Мг могут образовывать кольцо, имеющее до 10 членов, где предпочтительно Мі и Мг независимо содержат от нуля до восьми неводородных атомов 22 21 56984 или их фармацевтически приемлемой соли Предпочтительные соединения формулы (1) включают те, где один из Qi и Q2 -третичный алкил, предпочтительно т-бутил, а другой - атом водорода, Оз-тиофенил, фенил, нафтил или тионафтил, Q4 - метил, Qs - гидроксильная группа, аминогруппа или O-J, где J -замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, Об-Оэ независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, атома галогена, -O-J, где J - замещенная или незамещенная отгидролизовываемая группа, и замещенных и незамещенных алкоксила, аминогруппы, алкила и І_бС(О)І_4, где І_6 - одинарная связь -О или -N, a l_4 - предпочтительно алкил, гидроксильная группа, алкоксил или атом водорода, и кроме того, где каждый или несколько из Об-Оэ могут образовывать часть кольца, Y и G каждый являются атомами кислорода, D - атом азота и где D соединен одинарной связью с каждым из смежных атомов кольца, Е - атом углерода, Qg - атом водорода, .Ы А - фенил, который может быть дополнительно замещен, где и В - гетероцикл, который является насыщена - 1 , 2, 3, 4 или 5, ным (Э-Ю)-членным двойным циклом, предпочтиb -1 или 2, тельно декагидроизохинолинилом или октагидрос -1 или 2, тиено[3,2-с]пиридинилом, d - 1 , 2, 3 или 4, или их фармацевтически приемлемая соль каждый R2 независимо является атомом воСогласно некоторым воплощениям часть дорода, гидрокси-, льной группой, тиолом, гало-, формулы (1) амино-, Сі-С4алкиламино-, ди-(Сі-С4)алкиламино-, C U нитро-, карбоксигруппой, Сі-Сєал килом, Сг Сбалкокси-, СгСбалкилтиогруппой, гало(Сг С4)ал килом, гидрокси (СгС4)ал килом, Сг Сєалкилтио(Сі-Сб)ал килом/ Сі-С4алкоксикарбонилом, карбамоилом, N-(Cr С4)ал кил карбамоилом, СгС4алкилсульфонилом, N, N-д и(Сі-С4)ал кил карбамоилом или Сі-С4алкил1 обозначается как Z ИЛИ Z И/ИЛИ часть формулы сульфониламиногруппой, 1 2 8 О) А и А - независимо -СЬЬ- или -N(R )-, 3 4 А и А - независимо -СН- или -N-, А5 и А6 - независимо -СНг- или -N(R9)-, 7 обозначается как X или X1 Согласно введенным обозначениям соединения имеют формулу 1 (А) О Н где Я А и А - независимо -СН- или -N-, R8 - атом водорода или СгС4алкил, R9 - атом водорода или СгС4алкил, R1 - арил или -S-арил, X - группа, имеющая структуру \ , or Z - группа, имеющая структуру R - атом водорода, Сі-С4алкил или пиридил, 56984 23 3 R - группа, имеющая структуру 4 4 1)-C(O)-NR R , 2) 24 4 О R Р - 4 или 5, 4 R в каждом случае - независимо атом водорода, С-і-Сєалкил или гидрокси(Сі-С4)алкил, и 5 6 R и R независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, СгСбалкила, d Сбалкоксигруппы или гидрокси-(Сі-С4)алкила, 1 Z - группа, имеющая структуру или 3) {R'Jb P - 4 или 5, R4 в каждом случае - независимо атом водо рода, С-і-Сєалкил или гидрокси(Сі-С4)алкил, и R5 и R6 независимо выбраны из атома водо рода, гидроксильной группы, С-і-Сєалкила, С Сєалкоксигруппы или гидрокси-(Сі-С4)алкила, с условиями, что (1)один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-, (2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-, (3) А3 и А4 не могут оба быть -N-, (4) один из А5 и А6 должен быть -N(R9)-, (5) А и А6 не могут оба быть -N(R9)-, (6) А7 и А8 не могут оба быть -N-, или их фармацевтически приемлемая соль Также, в соответствии с некоторыми воплощениями, соединения имеют формулу 1 (Б) (R 7 ), с\ N \ н с I А6 V J л> NН • Г vK где где R1 - арил или -S-арил, X - группа, имеющая формулу или Т - атом водорода, галогруппа С4ЭЛКИЛ, R - группа, имеющая структуру 1)-C(0)-NR4R4 2) или или а - 1, 2, 3, 4 или 5, Ь- 1 или 2, с - 1 или 2, d - 1. 2. 3 или 4. каждый R7 независимо является атомом водорода, гидрокси-, льной группой, тиолом, гало-, амино-, Сі-С4алкиламино-, ди-(Сі-С4)алкиламино-, нитро-, карбоксигруппой, Сі-Сєал килом, dСбалкокси-, Сі-С4алкилтиогруппой, гало(Сг С4)ал килом, гидрокси (СгС^ал килом, dСєалкилтио(Сі-С4)ал килом, dС4алкокси карбон илом, карбамоилом, N-(Cr С4)алкилкарбамоилом, СгС4алкилсульфонилом, N, N-д и(Сі-С4)ал кил карбамоилом или Сі-С4алкилсульфониламиногруппой, А1 и А2 - независимо -СНг- или -N(R8)-, А и А4 - независимо -СН- или -N-, А5 и А6 - независимо -СНг- или -N(R9)-, 7 Я А и А - независимо -СН- или -N-, R8 - атом водорода или СгС4алкил, R9 - атом водорода или СгС4алкил, Т2 - атом водорода или СгС4алкил, с условиями, что (1) один из А1 и А2 должен быть -N(R8)-, (2) А1 и А2 не могут оба быть -N(R8)-, (3) А3 и А4 не могут оба быть -N-, (4) один из А5 и А должен быть -N(R9)-, 26 25 56984 5 6 9 (5) А и А не могут оба быть -N(R )пью, предпочтительно содержащей от одного до 7 8 (6) А и А не могут оба быть -N-, восьми, более предпочтительно - от одного до или их фармацевтически приемлемая соль шести и наиболее предпочтительно - от одного до Предпочтительными разновидностями форчетырех атомов углерода Термин "Сі-Сєалкил" мулы (1) являются [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]обозначает линейную или разветвленную алкиль2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиоиетил-4'-аза-5'-оксо-5'ную цепь, содержащую от одного до шести угле(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил]декагиродных атомов Типичные Сі-Сєалкильньїе группы дроизохинолин-3-І\І-т-бутилкарбоксамид, и его включают метил, этил, н-пропил, изопропил, буфармацевтически приемлемые соли, особенно тил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил, неосоль метансульфоновой кислоты, и его пролекарпентил, гексил, изогексил и т п Термин "Сг ственные аналоги, в которых 3"-гидроксильная С4алкил" подпадает под термин "Сі-Сєалкил" группа преобразована в -O-J, как определено выТермин "циклоалкил" обозначает насыщенное ше, особенно гидрохлорид однозамещенного или частично насыщенное моно- или поликарбофосфата, и [6S-(6R*,3aS*,7aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'циклическое кольцо, предпочтительно содержагидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"щее 5-14 атомов углерода Типичные циклоалкиметил-3"лы включают моноциклические кольца, состоящие из 3-7, предпочтительно 3-6, атомов углерода, как, гидроксифенил)пентил]октагидротиено[3,2например циклопропил, цикло-бутил, циклопенс]пиридин-6-І\І-т-бутилкарбоксамид и его фарматил, циклогексил, циклогептил и т п Типичным цевтически приемлемые соли, особенно соль мециклоалкилом является Сб-Суциклоалкил, имеютансульфоновой кислоты, и его пролекарственные щий структуру насыщенного углеводородного аналоги, в которых З'-гидроксильная группа прекольца, содержащего от пяти до семи атомов угобразована в -O-J, как определено выше лерода Настоящее изобретение кроме того охватывает прописи фармацевтических препаратов, вклюТермин "алкоксил" обозначает -О-алкил Причающих эффективное количество соединения мером алкоксила является Сі-Сєалкоксил, котоформулы (1) или его фармацевтически приемлерый представляет собой линейную или разветвмой соли в комбинации с фармацевтически приленную алкильную цепь, содержащую от одного емлемым носителем типа разбавителя или эксидо шести углеродных атомов, соединенных с атопиента мом кислорода Типичные Сі-Сєалкоксильньїе группы включают метоксил, этокеил, пропоксил, Настоящее изобретение далее охватывает изопропоксил, бутоксил, в-бутоксил, т-бутоксил, способ лечения СПИД, включающий введение пентоксил, гексоксил и т п СгС4алкоксил подпаносителю вируса или пациенту, такому как примат, дает под определение СгСбалкоксила эффективного количества соединения по настоящему изобретению Используемый здесь термин "арил" относится к карбоциклическому или гетероциклическому Настоящее изобретение кроме того охватываароматическому (5-14)-членному моноцикличеет способ инги-бирования репликации ВИЧ, вклюскому или полициклическому кольцу Типичные чающий введение в ВИЧ-инфициро-ванную клетарилы включают фенил, нафтил, антрил, фенанку, в клетку, восприимчивую к ВИЧ-инфекции, или трил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, носителю вируса или пациенту, такому как примат, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, эффективного количества соединения по настоятиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пищему изобретению ридазинил, триазинил, бензо[Ь]тиенил, нафто[2,3Настоящее изобретение охватывает новые Ь]тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксансоединения, подпадающие под формулу (1), опитенил, феноксантенил, индолизинил, изоин-долил, санную выше, которые являются полезными для индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолечения ВИЧ-инфекции и/или СПИД лил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, Соединения формулы (1) могут представлять хинолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетсобой пролекарства Например, соединения, в рагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил, каркоторых, по меньшей мере, один из Q4-Q8 являетбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акрися -O-J, как определено выше, можно использодинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, вать в качестве пролекарств с такими улучшенфенотиазинил и феноксазинил ными фармацевтическими свойствами, как, например фармакокинетические свойства, а Термин "арилоксил" обозначает -О-арил именно, улучшенной биодоступностью или расТермин "отгидролизовываемая группа" оботворимостью Приготовление пролекарств может значает группу, которая будучи присоединенной к осуществляться в результате взаимодействия атому кислорода образует эфир, способный гидсоединения формулы (1), в котором, по меньшей ролизоваться in vivo с образованием гидроксильмере, один из Q4-Q8 является -О-Н, с например, ной группы Типичные отгидролизовываемые активированной аминоацильной, фосфорильной группы, которые могут быть замещены, включают или гемисукцинильной производной ацильные, сульфонатные и фосфатные группы Например, такие отгидролизовываемые группы Все значения температур, заявленные здесь, включают блокированные или свободные аминоданы в градусах Цельсия (°С) Все единицы измекислотный, хемисукцинатный и никотинатный осрения, используемые здесь, даются в единицах татки веса, кроме жидкостей, которые измеряются в единицах объема Термин "атом галогена" обозначает атомы хлора, фтора, брома или иода Термин "гало" обоИспользуемый здесь термин "алкил" относитзначает хлор-, фтор-, бром-или иодся к группам с линейной или разветвленной це 27 56984 Термин "карбоцикл" относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному (5-14)-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например (5-7)-членному моноциклическому или (7-10)-членному бициклическому кольцу, в которых все атомы кольца являются атомами углерода Термин "гетероцикл" относится к ароматическому или насыщенному либо частично насыщенному (5-14)-членному моноциклическому или полициклическому кольцу, например (5-7)-членному моноциклическому или (7-10)-членному бициклическому кольцу, содержащему от одного до трех гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, в котором каждый из гетероатомов азота и серы может быть окислен, а любой гетероатом азота может быть в виде катиона Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому подходящему гетероатому или атому углерода Примерами таких гетероциклов являются декагидроизохинолинил, октагидротиено[3,2с]пиридинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, изобензофуранил, фуразанил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, тиантренил, триазинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, хроменил, ксантенил, изохинолинил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, бензо[Ь]тиенил, нафто [2,3-b] тиенил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, оксадиазолил, триазолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидройзохинолинил, феноксатиенил, индол изинил, изоиндолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хинолинил, тетрагидрохиноли-нил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил и феноксазинил Термин "тиоэфир" включает S-арил, например фенилтио- и нафтилтиогруппу, S-гетероцикл, при этом гетероцикл насыщен или частично насыщен, 3-(С5-С7)-циклоалкил, и S-алкил, например d Сбалкилтиогруппу В тиоэфире-арил, -гетероцикл, -циклоалкил и -алкил могут быть замещены Примером тиоэфира является " Сі-Сєалкилтио", который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к атому серы Типичные Сі-Сєалкилтиогруппьі включают метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтио-, бутилтио-, в-бутилтио-, т-бутилтио-, пентилтио-, гексилтиогруппы ит п Термин "меркапто" обозначает -SH Термин "амино" обозначает -NL1L2, где l_i и l_2 предпочтительно независимо выбраны из атома кислорода, карбоцикла, гетероцикла, ал кила, сульфонила и атома водорода, или NC(O)I_3, где 1з - предпочтительно алкил, алкоксил, атом водо_ рода или -Nl_il_2 Арильные, алкильные и алкокси 28 группы могут быть замещены Примером аминогрупп является СгС4алкиламиногруппа, которая представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, присоединенных к аминогруппе Типичные СгС4алкиламиногруппы включают метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, вбутиламиногруппы и т п Другим примером аминогруппу является ди(Сі-С4)алкиламиногруппа, представляющая собой две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с общей аминогруппой Типичные ди(СгС4)алкиламиногруппы включают диметиламино-, этил метиламино-, метил пропиламино-, этил изопропиламино-, бутил метилам и но-, вбутилметиламиногруппы и т п Примером аминогруппы является СгС4алкилсульфониламиногруппа, имеющая линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с сульфониламинной частью Типичные dС4алкилсульфониламиног-руппы включают метилсульфониламино-, этилсульфониламино-, пропилсульфониламино-, изопропилсульфониламино-, бутилсульфониламино-, вбутилсульфониламино-, тбутилсульфониламиногруппы и т п Термин "ацил" обозначает L6C(O)L4, где І_є одинарная связь -О или -N и кроме того где l_4 предпочтительно алкил, аминогруппа, гидроксильная группа, алкоксильная группа или атом водорода Алкильные и алкоксильные группы могут быть замещены Типичным ацилом является Сі-С4алкокси карбон ил, представляющий собой линейную или разветвленную алкоксильную цепь, содержащую от одного до четырех углеродных атомов, соединенных с карбонильной частью Типичные СгС4алкоксикарбонильные группы включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил и т п Другим типичным ацилом является карбоксигруппа, отличающаяся тем, что І_є представляет собой одинарную связь, а І_4 - алкоксил, атом водорода или гидроксильную группу Следующим типичным ацилом является N-(Cr С4)алкилкарбамоил (І_є - одинарная связь, a l_4 аминогруппа), представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части Типичные І\І-(Сі-С4)алкилкарбамоильньіе группы включают N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, Nпропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, Nбутилкарбамоил, N-т-бутилкарбамоил и т п Еще одним типичным ацилом является N,N-flH(Cr С4)алкилкарбамоил, который имеет две линейные или разветвленные алкильные цепи, каждая из которых содержит от одного до четырех атомов углерода, соединенных с атомом азота карбамоильной части Типичные N,N-flH(CiС4)алкилкарбамоильные группы включают N,Nдиметилкарбамоил, N.N-этил метил карбамоил, N.N-метил пропил карбамоил, N,Nэтилизопропил карбамоил, N,N 29 бутил метил карбамоил, N.N-вторбутилэтилкарбамоил и т п Термин "сульфинил" обозначает -SO-I_5, где L5 - предпочтительно алкил, аминогруппа, арил, циклоалкил или гетероцикл Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены Термин "сульфонил" обозначает -SO2-L5, где 15 - предпочтительно алкил, арил, циклоалкил, _ гетероцикл или аминогруппа Алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут все быть замещены Примером сульфонила является dС4алкилсульфонил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углефода, соединенных сульфонильной частью Типичные СгС4алкилсульфонильные группы включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, в-бутилсульфонил, т-бутилсульфонил и тп Как отмечено выше, многие из групп могут быть замещены Для всех представленных здесь формул все химические группы могут быть замещены или незамещены, в зависимости от того, позволяют ли валентности этих групп такие замещения, даже если определения химических групп явно не устанавливают замещен-ность или незамещенность групп Например, если группа просто определена как алкил, это может быть замещенный или незамещенный алкил Примеры заместителей для алкила и арила включают меркапто-, тиоэфирную, нитро- (NO2) аминогруппу, арилоксил, атом галогена, гидроксильную группу, алкоксил и ацил, равно как арил, циклоалкил и насыщенные и частично насыщенные гетероциклы Примеры заместителей для гетероцикла и циклоалкила включают тот же список вышеупомянутых заместителей для алкила и арила, равно как сами арил и алкил Типичные замещенные арилы включают фенильное или нафтильное кольцо, замещенное одним или большим числом заместителей, предпочтительно от одного до трех, независимо выбранных из гало-, гидроксильной группы, морфолино(Сі-С4)алкоксикарбонила, пиридил(Сг С4)алкоксикарбонила, гало(Сі-С4)алкила, dС4алкила, СгС4алкоксигруппы, карбоксигруппы, (Сі-С4)алкокси карбон ила, карбамоила, N-(Cr С4)алкилкарбамоила, амино-, (СгС4)алкиламино-, ди(СгС4)алкиламиногруппы или группы формулы -(CH2)a-R7, где а равняется 1,2,3 или 4, a R является гидроксильной группой, Сі-С4алкокси-, карбоксигруппой, СгС4алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, С1-С4 алкиламино- или ди-( d С4)алкиламиногруппой Другим замещенным алкилом является гало (С 1-С4) ал кил, который представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с 1-3 атомами галогена, присоединенными к ней Типичные гало(Сі-С4) алкильные группы включают хлорметил, 2-бромэтил, 1-хлоризопро-пил, 3фторпропил, 2,3-дибромбутил, 3-хлоризобуткл, иод-т-бутил, трифторметил и т п Другим замещенным алкилом является гидрокси(Сі-С4)алкил, представляющий собой линей 56984 ЗО ную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенными к ним гидроксильными группами Типичные гидрокси (СгС4)алкильные группы включают гидроксиметил, 2-гидрокси-этил, 3гидроксипропил, 2-гидроксиизопропил, 4гидроксибутил и т п Еще одним замещенным алкилом является Сі-С4алкилтио(Сі-С4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную СгС4алкильную группу с присоединенной к ней Сі-С4алкилтиогруппой Типичные Сі-С4алкилтио(Сі-С4)алкильньіе группы включают метилтиометил, этилтиометил, пропилтиопропил, в-бутилтиоме-тил и т п Еще одним типичным замещенным алкилом является гетероцикл ( C r e t a n кил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенным к ним гетероциклом Типичные гетеро-цикл(Сі-С4)алкил включают пиррол ил метил, хинолинил метил, 1индолилэтил, 2-фурилэтил, З-тиен-2-илпропил, 1имидазолилизопропил, 4-тиазолилбутил и т п Еще одним замещенным алкилом является арил(С-і-С4)алкил, представляющий собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до четырех атомов углерода с присоединенной к ним арильной группой Типичные арил(СгС4)алкиль-ные группы включают фенил метил, 2-фенилэтил, 3-нафтилпропил, 1нафтилизопропил, 4-фенилбутил и т п Гетероцикл может, например, быть замещен 1,2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогруппы, гало(Сі-С4) алкила, d С4алкила, СгС4алкоксигруппы, карбоксигруппы, СгС4алкоксикарбонила, карбамоила, N-(Cr С4)ал кил карбамоила, амино-, СгС4алкиламино-, ди(СгС4)алкиламиногруппы или группы, имеющей структуру -(CH2)a-R7, где а равняется 1,2,3 или 4 и R является гидроксильной, СгС4алкоксильной, карбоксигруппой, СгС4алкоксикарбонилом, аминогруппой, карбамоилом, СгС4алкиламино- или ди(Сі-С4)алкиламиногруппой Прииеры замещенных гетероциклов включают З-ІЧ-т-бутилкарбоксамиддекагидроизохинолинил, 6-г\І-т-бутилкарбоксамидоктагидро-тиено[3,2-с]пиридинил, 3-метилимидазолил, 3метоксипиридил, 4-хлорхинолинил, 4аминотиазолил, 8-метилхинолинил, 6-хлорхиноксалинил, 3-этилпиридил, 6метоксибензимидазолил, 4-гидроксифурил, 4метилизохинолинил, 6,8-дибромхинолинил, 4,8диме-тилнафтил, 2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолинил, І\І-метилхинолин-2-ил, 2т-бутоксикарбонил-1,2,3,4-изохинолин-7-ил и т п Типичные гетероциклические кольцевые системы, изображенные в виде А или Б, включают (1) 5-членные моноциклические кольцевые группы типа тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, фурила, изотиазолила, фуразанила, изоксазолила, тиазоли-ла и т п , (2) 6-членные моноциклические группы типа пиридила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, триазинила и т п , и (3) полициклические гетероциклические кольцевые группы типа декагидроизохинолинила, октагидро-тиено[3,2-с]пиридинила, бензо[Ь]тиенила, 32 31 56984 нафто[2,3-Ь]тиантренила, изобензофуранила, описывавемых формулой (1) Соединение по нахроменила, ксантенила, и полностью или частично стоящему изобретению может содержать сущестнасыщенные их аналоги венно кислотные, существенно основные или оба этих вида функциональных групп и соответственЦиклоалкил может быть дополнительно зано реагировать с любыми неорганическими или мещен 1,2 или 3 заместителями, независимо выорганическими основаниями и неорганическими и бранными из галогруппы, гало(Сі-С4)алкила, d органическими кислотами, образуя фармацевтиС4алкила/ Сі-С4алкокси-, карбоксигруппы, d чески приемлемую соль С4 ал ко кс и карбон ил а, карбамоила, N-(Cr С4)алкилкарбамоила, амино-, СгС4алкиламино-, Используемый здесь термин "фармацевтичеди(СгС4)алкиламиногруппы или группы, имеющая ски приемлемая соль", относится к солям соеди7 структуру -(CH2)a-R , где а равняется 1,2,3 или 4 и нений вышеупомянутой формулы, которые являR является гидроксильной группой, Сі-С4алкоксиются существенно нетоксичными для живых , карбоксигруппой, С1-С4 алкоксикарбонилом, амиорганизмов Типичные фармацевтически приемногруппой, карбамоилом, СгС4алкиламино- или лемые соли включают соли, получаемые в реакди(Сі-С4)алкиламиногруппой Типичные замещенции соединений по настоящему изобретению с ные циклоалкильные группы включают 3минеральной или органической кислотой или неметилциклопентил, 4-этоксициклогексил, 5органическим основанием Реактанты в общем карбоксициклогептил, 6-хлорциклогексил и т п случае объединяются во взаимном растворителе типа диэтилового эфира или бензола для солей Типичные замещенные отгидролизовываемые кислот либо воды или спиртов для солей основагруппы включают N-бензилглицил, N-Cbz-L-валил ний Соли обычно выпадают в осадок из раствора и N-метилникотинат в течение периода времени продолжительностью Соединения по настоящему изобретению от приблизительно одного часа до десяти дней и имеют, по крайней мере, два асимметричных ценмогут быть выделены фильтрованием или другитра, обозначенные звездочкой в формуле (1), прими обычными методами Такие соли известны как веденной ниже соли кислот и оснований Ое Вследствие этого соединения по настоящему изобретению могут существовать в любой из возможных стереоизомерных форм и могут быть использованы в виде смесей стереоизомеров, оптически активных или рацемических, или могут использоваться в виде существенно чистых стереоизомеров, то есть, стериоизомеров по меньшей мере 95%-ой чистоты Все асимметричные формы, индивидуальные стереоизомеры и их комбинации являются предметом настоящего изобретения Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены из их соответствующих предшественников методами, описанными выше, путем разделения рацемических смесей или выделения диастереомеров Разделение может быть осуществлено в присутствии разделяющего агента, с помощью хроматографии, посредством перекристаллизации или некоторой комбинацией этих известных специалистам методов Дальнейшие детали относительно методов разделения можно найти в [1] Предпочтительная чистота соединений по настоящему изобретению превышает 50% Более предпочтительной является, по меньшей мере, 75%-ая чистота Еще более предпочтительны соединения с чистотой более 90% Еще более предпочтительна, по меньшей мере - 95%-ая чистота, более предпочтительна - по меньшей мере, 97%ая чистота и наиболее предпочтительна - по меньшей мере, 99% чистота Как упомянуто выше, изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, Кислоты, которые можно использовать для образования соответствующих солей - это неорганические кислоты типа соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной кислоты и т п , и органические кислоты типа птолуолсульфоновой, метансульфоновой, щавелевой, п-бромфенилсульфоновой, угольной, янтарной, лимонной, бензойной, уксусной кислоты и т п Примеры фармацевтически приемлемых солей сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, цебакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метокс и бензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенил пропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, gгидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т п Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями кислот являются соли, образованные такими минеральными кислотами, как соляная и бромистоводородная кислоты и соли, образованные такими органическими кислотами, как малеиновая и метансульфо-новая кислоты Соли оснований включают таковые, образованные неорганическими и органическими основаниями, такими как аммоний или гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты и т п щелочных или щелочно -земельных металлов Подобные основания, полезные в получении солей соединений по настоящему изобретению, таким образом, включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид 33 56984 кальция, карбонат кальция и т п Особо предпочтительными являются формы солей, содержащих калий и натрий Следует признать, что индивидуальный противоион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является критичным, пока соль в целом фармакологически приемлема и пока противоион не вносит нежелаемых свойств в соль в целом Часть соединений по изобретения представляют собой соединения вышеуказанной формулы 1(А), в которых Z - группа, имеющая структуру lRa>l 34 2c R - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа, Н X R представляет собой -С(О)г\ІН(т-бутил), или их фармацевтически приемлемая соль Некоторые другие соединения представляют собой соединения вышеуказанной формулы 1(Б), в которых Т - атом водорода или метил, Т1 - группа, имеющая структуру -7 ' R - атом водорода, гидроксильная группа, d С4алкил, гало-, амино-, нитрогруппа или трифторметил, а -1,2, или 3, с -1, и R3 представляет собой -C(O)NR4R4,' или их фармацевтически приемлемую соль Из этих соединений более предпочтительными являются те соединения, где 7 « * R - атом водорода, метил, этил, пропил, атом хлора, атом фтора, гидроксильная или аминогруппа, \ или R представляет собой -СЬЬ-пиридил, R1 - фенил или -S-фенил, и R3 представляет собой -C(O)NH(R4), или их фармацевтически приемлемая соль Из этих соединений особо предпочтительными являются те соединения, где (R') . ИЛИ 7 R - атом водорода, Сі-С4алкил, гало-, нитро-, амино-, гидроксильная группа, а -1,2 или 3, и с -1, или их фармацевтически приемлемую соль Из этих соединений более предпочтительными являются те соединения, где д _ R - атом водорода, метил, этил, гидроксильная группа, аминогруппа, атом хлора, 1 R представляет собой -S-фенил или -S-нафт2-ил, и R3 представляет собой -C(O)NR4R4, или их фармацевтически приемлемая соль Особо предпочтительными из этих соединений являются те соединения, где д _ z R - метил, этил или пропил, R2b - атом водорода, гидроксильная или аминогруппа, R а - атом водорода, метил, этил, атомы хлора, брома или фтора, R - атом водорода, гидроксильная группа, атом хлора или аминогруппа, R - атом водорода, гидроксильная группа или аминогруппа, 35 36 56984 R3 представляет собой -С(О)1\1Н(т-бутил), или их фармацевтически приемлемая соль Предпочтительными соединениями являются 2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил]декагидроиз охинолин-З-ІЧ-т-бутилкарбоксамид 2-[2'-тидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-1\1т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль он C 3 OH HS 3 Каждая из вышеупомянутых пяти формул имеет пять ассиметричных центров и таким образом определяет соединение, выбранное из 32 индивидуальных стереоизомеров и любой смеси из двух или более стереоизомеров Предпочтительные стереоизомеры этих соединений [3S-(3R*, 4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2'гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"метил-3"-гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-З-ІЧ-т-бутилкарбоксамид он о 3"-однозаиещенный фосфат 2-[2'-гидрокси-3' фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]декагидро-изохинолин-3-Мт-бутилкарбоксамида гидрохлорида [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[21-rHflpoKCH-31фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]декаги-дроизохинолин-3-Мт-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль ОРО(ОН)2 • на о 2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5' оксо-5'-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил]октагидро-тиено[3,2-с]пиридин-6-М-Тбутилкарбоксамид SPh н [3S3"-однозамещенный фосфат (3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[2 -гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'(2"-метил-3"-гидроксифенил) пен тил]декагидроизохинолин-3-г\1-т-бутилкарбоксамида гидрохлорида ОРО(ОН) 2 H J J он 2-[2'-гидрокси-3'-фенилтиометил-4'-аза--5'оксо-5'-(2"-метил-3"-гидроксифенил)пентил]октагидро-тиено[3,2-с]пиридин-6-1\1-тбутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль 1 1 [ S( R, a *7 R, ' *3S)- -2-Hl o C - 6 -6 *3 S, a *2S, ' *]2[ r fp K H3 фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3'гидроксифенил)пентил]октаги-дротиено[3,2с]пиридин-6-М-т-бутилкарбоксамид 37 56984 38 он Sh P [ S( R, a *7 R, ' *3S)- -2-Hl o C - 1 6 -6 *3 S, a *2 , 1 *]2[ 1r f K H3S p фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил)пентил]октагидро-тиено[3,2с]пиридин-6-г\1-т-бутилкарбоксамида метансульфоновой кислоты соль ОН [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[21-rHflpoKCH-31фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2''-метил-3"гидроксифенил)пентил]декагидро-изохинолин-3-Мт-бутилкарбоксамид, ОН CH3SO3H Другие соединения настоящего изобретения включают [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[2'гидрокси-3'-фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"пропил-3"-гидроксифенил)пентил]декагидроизохинолин-3-г\1-т-бутилкарбоксамид, он [2S-(2R*,2'S*,3'S*)]-1-[2l-rHflpoKCH-31 фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(3"-гидрокси-2" метилфенил)пентил]-4-пирид-3"ил метил пиперазин-2-М-т-бутилкарбоксамид, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'S*)]-2-[21-rHflpoKCH-31фенилтиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1",2",3",4"тетрагидрохинолин-5"-ил) пентил]декагидроизохинолин-3-М-тбутилкарбоксамид, [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[21-rHflpoKCH-31 фенилметил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-этил-3"гидооксифенил)пентил]декагидро-изохинолин-3-Мт-бутилкарбоксамид, ОН [2'R-(2'R*,31S*)]-N-T-6yTHn-2-[21-rHflpoKCH-31 нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(1",2",3",4"тетрагидрохинолин-5"-ил)пентил]бензамид, [2^-(2^*,3'3*)]-М-т-бутил-2-[ 2'-гидрокси-3 нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'- (2"-мєтил-3"гидроксифенил) пентил] бензамид, [21R-(2'R*,31S*)]-N-T-6yTHn-2-[21-rHflpoKCH-31нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил3",5"-диаминофенил) пентил]бензамид, [21R-(2'R*,31S*)]-N-T-6yTHn-2-[21-rHflpoKCH-31нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-метил-3"гидроксифенил) пентил]-1-нафтиламид, и [21R-(2'R*,31S*)]-N-T-6yTHn-2-[21-rHflpoKCH-31нафт-2-ил-тиометил-4'-аза-5'-оксо-5'-(2"-хлор-3"аминофенил)пентил]-1-нафтиламид, или фармацевтически приемлемую соль любого из вышеупомянутых наиболее предпочтительных соединений Соединения формулы 1 могут быть получены согласно следующей Реакции I, 40 56984 CuoH 1. кислотная активация (связывание) г. образование а-диазокарбонила восстановление Формула ( і ) , где обозначения для формулы I определены выше Реакция I представляет собой стандартную реакцию связывания, обычно применяемую в синтезе амидов или пептидов, которая осуществляется посредством взаимодействия подходяще замещенного амина формулы IA с подходяще замещенной карбоновой кислотой формулы ІБ в апротонном растворителе или смеси растворителей Обычно реакция протекает в присутствии или отсутствие активирующего агента, предпочтительно в присутствии активирующего агента, и в присутствии связывающего реагента Типичными апротонными растворителями для этой реакции являются тетрагидрофуран и диметилформамид, или смесь таких растворителей Обычно реакцию проводят при температуре приблизительно от 30°С до приблизительно 25°С Аминный реактант в основном используется в эквимолярных соотношениях относительно карбон о во-кислоти о го реактанта в присутствии эквимолярного количества либо небольшого избытка связывающего реагента Типичные связывающие реагенты включают карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) и г\1,г\Г-диэтилкарбодиимид, имидазолы, такие как карбонилдиимидазол, а также такие реагенты, как бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфинхлорид (BOP-СІ) или Nэтоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) Предпочтительным связывающим реагентом для этой реакции является DCC Для проведения этой реакции предпочтительно использовать активирующий агент, предпочтительным активирующим агентом является гидроксибензотриазол моногидрат (НОЕГПЧгО) По окончании реакции соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией Если необходимо, соединение может быть далее очищено общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия Исходные соединения формулы ІА могут быть получены в соответствии со способами, показанным на Реакционной схеме А 5. сильное основание [нагревание) 7. снятие защит (1А), где V - группа, защищающая аминогруппу, В, D, G, Q-i, Q2, Оз и Qg определены так же как и ранее при описании формулы (1), и ZZ - галогруппа Реакционная схема А, изображенная выше, выполняется последовательным проведением реакций 1-7 По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например, соединение может быть закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами, такими как кристаллизация или хроматография на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия Реакция А 1 представляет собой преобразование защищенной по аминогруппе карбоновой кислоты, имеющей структуру 42 41 56984 к соответствующему смешанному ангидриду в метоксизтокси)алюмогидрид натрия Предпочтиуловиях, известных специалистам Например, зательным восстанавливающим агентом является щищенная по аминогруппе карбоновая кислота боргидрид натрия Типичные смеси растворителей может реагировать с Сі-Сєалкилхлорформиатом, включают протонные и апротонные смеси типа таким как изобутилхлорформиат, предпочтительтетрагидрофуран/вода Выбор растворителя не но в присутствии акцептора кислоты Предпочтикритичен, пока используемый растворитель инертельными акцепторами кислоты являются триалтен к протекающей реакции и ре-актанты достакиламины, предпочтительно триэтиламин Реакточно солюбилизированы, чтобы произвести жеция в типичном случае выполняется в апротонном лаемую реакцию Реакция обычно проводится при растворителе типа этилацетата Выбор растворитемпературе приблизительно -10°С, предпочтителя не критичен, пока используемый растворительно при температуре около 0°С тель инертен к протекающей реакции и реактанты В Реакции А 5 а-хлоргидроксильное соединедостаточно солюбили-зированы, чтобы произвение, полученное в Реакции А 4, обрабатывают сти желаемую реакцию Получающийся смешансильным основанием для образования соответстный ангидрид используется в Реакции А 2 превующего эпоксида в стандартных, хорошо известимущественно без дополнительных стадий ных специалистам в этой области условиях Навыделения или очистки пример а-хлоргидроксильное соединение может взаимодействовать со смесью гидроксид каРеакция А 2 выполняется в два этапа Сначалия/этанол в спиртовом растворителе, таком как ла раствор гидроксида натрия, покрытый слоем этанол Обычно реакцию проводят в итервале эфира, предпочтительно диэтилового эфира, реатемператур от приблизительно 0°С до температугирует с большим избытком г\1-метил-г\1-нитро-г\1ры дефлегиации растворителя Предпочтительно нитрозогуанидина с образованием диазометанореакцию осуществляют при комнатной температувого реактанта Гидроксид натрия предпочтительре но используется в виде водного раствора с концентрацией приблизительно от четырех до шести В Реакции А 6 эпоксид, полученный в Реакции моль/л По окончании реакции органический слой А 5, взаимодействует с гетероциклическим реаквысушивают над высушивающим агентом типа тантом гидроксида калия Этот раствор затем реагирует со смешанным ангидридом, полученным в описанной выше Реакции А 1 с образованием соответствующего а-диазокарбонильного соединения Диазометановый реактант предпочтительно используется в этой реакции без выделения или очистки Реакция обычно проводится при температуре от приблизительно -50°С до приблизительно -10°С, предпочтительно при температуре обычно в спиртовом растворителе при температуоколо -20°С ре в пределах от приблизительно 20°С до 100°С В Реакции А 3 (Х-диазокарбонильное соедиВыбор растворителя не критичен, пока применяенение, полученное по Реакции А 2, взаимодейстмый растворитель инертен к протекающей реаквует с кислотой формулы H-ZZ, где Z Z является ции и реактанты солюбилизированы в достаточгалогруппой, обычно в апротонном растворителе, ной степени для осуществления желаемой например диэтиловом эфире, с образованием ареакции Типичные растворители для этой реакгалокарбоннльного соединения Предпочтительции включают спирты, предпочтительно изопроным кислотным реактантом является соляная кипанол или этанол Предпочтительно реакцию слота, выступающая в роли соответствующего аосуществляют при температуре около 80°С хлоркарбонильного соединения Реакция обычно Реакция А 7 - стандартная реакция снятия запроводится при температуре от приблизительно щиты с аминогруппы с использованием методов, 30°С до приблизительно 0°С Выбор растворителя известных специалистам в данной области, с цене критичен, пока применяемый растворитель лью получения соответствующего амина, который инертен к протекающей реакции и реактанты соприменяется в вышеуказанной Реакции I Этот любилизированы в достаточной степени для осуамин можно вводить в реакцию без очистки, но ществления желаемой реакции Кислотный реакпредпочтительно, чтобы сначала он был очищен тант обычно добавляется в форме безводного Соединения формулы IA, где Q3 представляет газа малыми порциями до существенно полного собой -S-арил, обычно получают в результате завершения реакции Ход реакции можно контросначала взаимодействия защищенного по аминолировать тонкослойной хроматографией группе серина с трифенилфосфином и диэтилазоВ реакции А 4 карбонильная часть соединедикарбоксилатом (DEAD) в апротонном раствориния, полученного в Реакции А 3, восстанавливаеттеле при температуре приблизительно от -80°С до ся в известных стандартных условиях с образова0°С с образованием соответствующего р-лактона нием соответствующего а-хлоргидроксильного Обычно реакцию проводят в эфире, таком кактетсоединения Например, соединение, полученное в рагидрофуран, при температуре приблизительно Реакции А 3, смешивают с восстанавливающим от -80°С до -50°С Затем раскрывают лактоновое агентом в смеси растворителей Типичные воскольцо, обеспечивая получение соединения станавливающие агенты включают боргидрид наструктуры трия, боргидрид лития, боргидрид цинка, диизобутилалюмогидрид и бис(2 43 56984 aryl обычно путем взаимодействия лаісгона с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила Тиоанионное соединение получают преимущественно при взаимодействии соответствующего тиола с сильным основанием, таким как гидрид натрия или гидрид калия Обычно эту реакцию проводят в апротонном растворителе при температуре от около 0°С до приблизительно 40°С и в инертной атмосфере, например в азоте Типичными растворителями для этой реакции являются эфиры, предпочтительно тетрагидрофуран В альтернативном случае соединения формулы ІА, где Q3 представляет собой -S-арил, могут быть получены с использованием способов, детально описанных в [2,3] Например, соединения могут быть получены в результате реакции дважды защищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с толуолсульфонилхлоридом в присутствии диметиламинопиридина (DMAP) и акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе типа метиленхлорида с образованием соответствующего толуол сул ьфоната, который может затем реагировать с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила Тиоанион предпочтительно образуется, как описано выше, в результате реакции соответствующего тиола с сильным основанием Карбоксил-защитная группа может быть удалена из полученного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам Гетероциклические реактанты формулы применейные в Реакции А 6, могут быть получены с использованием способов и методов, известных специалистам Например, их обычно получают из соответствующих защищенных по аминогруппе аминокислот путем кислотной активации с последующей обработкой алкиламином Эта реакция обычно осуществляется в присутствии акцептора кислоты типа N-метилморфолина После удаления аминозащитных групп стандартными химическими способами получают желаемые гетероциклические реактанты В частности, [3S(ЗР*,4аР*,8аР*)]-декагидроизохинолин-3-М-тбутилкарбоксамид получали, используя 2S-1,2,3,4тетрагидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту, следующим способом 1) защита аминогруппы (t-Boc), 2) кислотная активация/взаимодействие с тбутиламином, 3) каталитическое гидрирование, 44 4) снятие защиты с аминогруппы Пиперазиновые реактанты могут быть получены путем превращения подходяще замещенного пиразинового соединения в соответствующее пиперазиновое соединение способами, известными специалистам, преимущественно с использованием каталитического гидрирования Например, гидрирование может быть выполнено путем смешения пиразинового реактанта с катализатором в атмосфере водорода в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0°С до приблизительно 60°С Подходящими катализаторами являются палладий на угле, металлическая платина, окись платины и т п Предпочтительным катализатором является окись платины Типичные растворители для этой рекции включают тетрагидрофуран, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и диметилформамида Атом азота в полученном пиперазиновом реактанте может быть проалкилирован известными специалистам способами Например может быть проведена реакция между пиперазиновым реактан-том и гало(Сі-С4)алкилом или галометилпиридином, такими как йодистый метил или хлорметил пиридин Предпочтительными галозаместителями являются хлор, бром и иод Реакцию проводят при температурах от приблизительно 0°С до 60°С во взаимно инертном растворителе и в присутствии акцептора кислоты Предпочтительным акцептором кислоты является карбонат калия Типичные растворители включают смесь протонных и апротонных растворителей, таких как ацетонитрил и вода Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции В альтернативном случае алкилированный пиперазиновый реактант может быть получен с использованием восстановительного аминирования Например, может быть проведена реакция между полученным выше пиперазиновым реактантом и альдегидом (а именно, 3пиридинкарбоновым альдегидом, этаналем, пропаналем) или кетоном в присутствии восстанавливающего агента и кислоты, обычно реакция проводится в спиртовом расторителе, таком как метанол, этанол или изопропанол Типичные восстанавливающие агенты включают боргидрид натрия, цианборгидрид лития, цианборгидрид натрия и т п Предпочтительным восстанавливающим агентом является цианборгидрид натрия Типичные кислоты включают любую кислоту, такую как соляная, серная, метансульфоновая и уксусная кислоты Предпочтительной кислотой является уксусная кислота Промежуточный реактант 46 45 56984 также может быть получен в виде соединения формулы 2 и Vh T*->W, V и V \ Г Д Є о 1) образование анида 2) циклизация 1 V и V - независимо атомы водорода, d Сбалкил или гид-рокси(Сі-Сб)алкил, 2 V - атом водорода, аминозащитная группа или группа формулы восстановление V представляет собой-( t - 0,1,2,3 или 4, V3 является арилом, -О-арилом или -Sарилом, V4 - атом водорода или аминозащитная группа, f, h и j каждый независимо 0,1 или 2, g и і каждый независимо 0 или 1, V5 представляет собой -СЬЬ-, -CHV5- или -CV5 5 V -, V представляет собой -СЬЬ-, -CHV - или -CV V7 представляет собой -СЬЬ-, -CHV7- или -CV7 V -, каждый из V5, V6 и V7 независимо выбран из галогруппы, гидроксильной группы, Сі-Сєалкила, гало(Сі-Сє)алкила, гидрокси (Сі-Сє)алкила, d Сєалкокси-, Сі-Сєалкилтио-, амино- или цианогруппы, Т и W - независимо -S-, -S(O)-, -5(O)2-, -О-, 9 NH- или -(V )-, и 9 V представляет собой Сі-Сєалкил, арил(Сг Сє)алкил, арил или ацил, с условиями, что g и і не могут оба быть 0, сумма f g, h, і й j должна быть 2,3,4 или 5, если V представляет собой -CV5V5 -, то V6 должен быть -СН2- или -CHV6-, a V7 должен быть -СЬЬ- или CHV7-, если V6 представляет собой -CV6V6-, то V5 должен быть -СН2- или -CHV5 -, а V7 должен быть -СЬЬ- или CHV7-, если V7 представляет собой -CV7V7-, то V5 должен быть -СН2- или -CHV5-, a V6 должен быть -СЬЬ- или CHV6-, или его фармацевтически приемлемая соль Соединения формулы 3 могут быть получены в соответствии со следующей Реакционной схемой II Реакционная схема II 4) снятие защиты » формула 3 где V4, V3, V0, V1, V5, т, V6, w, V7, f, g, h, i, j аналогичны определенным выше для формулы 2, включая определения V3, t, V5, V , V7 и V9, V А - аминозащитная группа? и U в вышеупомянутой реакции 1-3 обозначает наличие двойных связей между, например, V5 и V6, V5 и V или V7 и V6 и т п , где g равно 0, h равно 0 и f равно 2 или і равно 0, соответственно Реакционная схема II, изображенная выше, выполняется последовательным проведением реакций 1-3 (или 1-5) По окончании каждой из 47 56984 реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например, закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы, промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хроматографии на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия Реакция II 1 обычно осуществляется путем активации карбоновокислотной части с использованием, например DCC или смешанного ангидрида, такого как изобутил, с последующей реакцией с первичным или вторичным амином, имеющим формулу NV°V1, где V°H V1 аналогичны вышеупомянутым для формулы (2) Обычно реакцию проводят в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствие акцептора кислоты при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно 25°С с получением соответствующего амида Подходящие растворители для этой реакции включают эфиры и хлорированные углеводороды, предпочтительно диэтиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид Предпочтительно эту реакцию проводят в присутствии акцептора кислоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина Амид, получаемый в этой реакции, может быть выделен или использован в реакции далее, как показано в Реакции II 2 Реакцию II 2 обычно проводят с соединением, полученным в Реакции II 1, используя методы, детально описанные в [4] В общем, соответствующе замещенное моноциклическое кольцо реагирует с альдегидом, типа формальдегида или трихлорацетальдегида в присутствии кислоты Кислота может использоваться как растворитель Типичные кислоты включают соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, трифторуксусную и т п К реакционной смеси может дополнительно быть добавлен со-растворитель Выбор сорастворителя не критичен, пока применяемый сорастворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции Типичные растворители для этой реакции включают галогенированные растворители, такие как метиленхлорид, трихлорэтан, четырех-хлористый углерод и т п В альтернативном случае альдегид может быть получен in situ с использованием, например, диметок-симетана и подходящей кислоты В реакции II 3 соединение, выделенное после проведения реакции II2, восстанавливают, как показано выше с получением насыщенного гетероциклического соединения Предпочтительным методом восстановления является каталитическое гидрирование Типичные катализаторы включают катализаторы на основе палладия, катализаторы на основе родия (например, родий на алюминии) и катализаторы на основе рения Предпочтительными катализаторами являются катализаторы в виде палладия на угле Подходящие растворители для этой реакции включают d 48 С4спирты, тетрагидрофуран, уксусную кислоту в спирте, этилацетат и т п Предпочтительным растворителем является этанод Реакцию обычно проводят в атмосфере водорода при давлении от приблизительно 1000 до приблизительно 4000 пси, при температуре от примерно 25°С до примерно 150°С Предпочтительно реакцию проводят в атмосфере водорода при давлении в интервале от 2000 до 3000psi и температуре в интервале от 50°С до 100°С Катализатор в общем случае используют в количествах, лежащих в пределах от примерно эвимолярных до примерно двенадцатикратного избытка (по весу) над реактантом, предпочтительно, от шести- до десятикратного избытка (по весу) катализатора над субстратом Реакции II 4 и II 5 можно использовать для получения соединений формулы (3), которые соответствуют соединениям формулы (2), где V2 представляет собой группу формулы ОН ,И V3 и V4 определены так же, как и ранее для формулы (2), включая определения для V3' и t Реакция II 4 представляет собой стандартную реакцию снятия защит с аминогрупп с использованием способов и методов, известных специалистам, приводящую к получению соответствующего амина, который затем используется в Реакции II 5 Предпочтительными являются химические способы снятия защит Например, защитные группы с соединения, выделенного после проведения реакции II 3, могут быть сняты с использованием триметилсилилио-дида (TMSI) в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно 10°С до 60°С, предпочтительно при температуре от приблизительно 20°С до 40°С Типичные растворители включают метиленхлорид, ацетонитрил, трих-лорэтан и т п В Реакции II 5 эпоксид, полученный ранее в Реакции А 5, в котором группа СЬ заменена на V3, реагирует с соединением, полученным в Реакции II 4, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20°С до 100°С Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции Типичные растворители для этой реакции включают спирты, предпочтительно изопропанол и этанол Реакция предпочтительно выполняется при температуре приблизительно 80°С С соединения, полученного в реакции II 5, могут, кроме того, быть сняты защитные группы, что приводит к получению соединения формулы (3), в котором V А является атомом водорода Эпоксид, используемый в Реакции II 5, может быть синтезирован с использованием вышеупомянутой Реакционной схемы А, в которой СЬ заменен на V3 Карбоново-кислотный реактант формулы (ІБ) 49 56984 є используемый в Реакционной схеме I, не всегда коммерчески доступный, может быть получен с использованием известных процедур В частности, этот реактант может быть получен дальнейшим замещением и/или окислением коммерчески доступного карбоциклического или гетероциклического соединения Например, карбоциклические или гетероциклические соединения формулы могут быть окислены с применением известных специалистам способов Более конкретно соединение формулы может взаимодействовать с окисляющим агентом типа диоксида селена или перманганата калия при температурах от приблизительно 0°С до 200°С во взаимно инертном растворителе, таком как вода или дифениловый эфир Второй метод получения соединений формулы (ІБ) включает защиту подходяще замещенной карбоксилированной карбоциклической или гетероциклической группы с помощью карбо кс и за щитной группы с последующим замещением карбоциклической или гетероциклической группы известными специалистам способами Карбоксизащитная группа может затем быть удалена, известными способами с получением желаемого карбо но во-кислоти о го реактанта форнулы (ІБ) Термин "карбо кс и защитная группа", введенный в спецификации терминов, относится к заместителям карбоксильной группы, в общем случае используемым для ее блокирования или защиты при проведении реакций с другими функциональными группами соединения Примеры таких карбоксизащитных групп включают метил, пнитробензил, п-метилбензил, п-метоксибензил, 3,4-диметокси-бензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, 2,2',4,4'тетраметокси-бензгидрил, т-бутил, т-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, триметилсилил, т-бутилдиметилсилил, фенацил, 2,2,2трихлорэтил, Ь-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, птолуолсульфонилэтил, 4 50 нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1(триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и подобные им остатки Предпочтительный метод защиты карбоксильных групп, обеспечивающий желаемое их замещение, включает превращение карбоксильной части в амидную с последующим обратным гидролизом амида Дополнительные примеры таких групп имеются в [5,6] Предпочтительная процедура защиты карбоксильной части включает кислотную активацию карбоксильной части с последующим образованием амида Например, карбоксильная часть может быть превращена в ацилгалогенид, ацилангидрид, ацилимидазол и т п предпочтительно в присутствии акцептора кислоты с образованием активизированной карбоксильной группы Обычно используемый коммерчески доступный кислый хлорид устраняет необходимость в дальнейшей кислотной активации Предпочтительными акцепторами кислоты являются триалкиламины, предпочтительно триэтиламин Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе типа диэтилового эфира, метиленхлорида или подобным им растворителям Предпочтительный растворитель - метиленхлорид Выбор растворителя не критичен, пока применяемый растворитель инертен к протекающей реакции и реактанты солюбилизированы в достаточной степени для осуществления желаемой реакции Активированная карбоксильная часть затем реагирует с амином, R11-NH2, например, с анилином, в апротонном растворителе, образуя амидный реактант который может затем быть далее замещен в соответствии с известными методами Амидный реактант может быть далее замещен депротонирования группы путем орто с получением соответствующего аниона с последующей реакцией с разнообразными реагентами типа алкилгалогенидов или галогенирующих агентов типа брома Амидный реактант в общем случае депротонируют дважды, используя два эквивалента сильного основания типа н-бутиллития 52 51 56984 или в-бутиллития относительно амид ного реакфосгеном, оксалилхлоридом, гидрохлоридом мотанта, при необходимости в присутствии металлчевины или г\1,1\1-диэтилкарбамоилхлоридом в прикоординирующего агента типа тетрамети л эти ленсутствии катализаторов Фриделя-Крафтса Разнодиамина (TMEDA) Реакцию обычно проводят в видность этого метода включает взаимодействие апротонном растворителе, предпочтительно эфикарбоциклического или гетероциклического реаре типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана гента с алкилтио-хлорформиатом (RSCOCI) или или подобного им растворителя при температуре карбамоилхлоридом (H2NCOCI) с целью получеот приблизительно -78°С до приблизительно 25°С ния соответственно амида и тиолового эфира Амид и тиоловый эфир могут затем быть гидролиПолученное соединение может затем быть зованы для получения желаемой карбоксильной гидролизовано с использованием известных спегруппы [8] циалистам методов для получения, желаемого замещенного карбон о во-кислоти о го реактанта Примеры катализаторов Фриделя-Крафтса формулы (1Б) Например, подходящий гидролиз включают кислоты Льюиса типа бромида алюмивключает действие на амидный реактант сильной ния (АВгз), хлорида алюминия (АІСІз), хлорида минеральной кислоты, органической кислоты или трехвалентного железа (РеСІз), трихлорида бора смеси минеральной и органической кислот при (ВСІз), трифторида бора (BF3) и т п См также температуре от приблизительно 100°С до прибли[7,9,10] зительно 160°СТипичные кислоты, которые могут Дополнительно карбоново-кислотные реакиспользоваться в этой реакции, включают бромитанты хинолина могут быть получены в результате стоводородную кислоту, уксусную кислоту, солявзаимодействия подходяще замещенного анилина ную кислоту и т п Проведение реакции в запаянс глицерином с использованием реакции Скраупа, ной пробирке можно дополнительно использовать изложенной в [11] Например, 3-аминобензойная для увеличения скорости реакции кислота может реагировать с глицерином в присутствии окисляющего агента типа мТретий метод получения замещенного карбонитробензолсульфоновой кислоты или мново-кислого реактанта формулы (1Б) включает нитробензолсульфоната натрия в 60 - 75% водном диазотирование анилина с последующей реакцирастворе серной кислоты с получением желаемоей (гашением) получающейся в результате реакго карбоксизамещенного хинолина Реакцию ции соли диазония Более конкретно, аминогруппу обычно проводят при температуре от приблизианилинового реактанта превращают в соль диазотельно 35°С до температуры дефлегмации в тения посредством реакции с азотистой кислотой чение одного - шести часов, предпочтительно при Азотистая кислота может быть получена in situ температуре от приблизительно 50°С до темпераобработкой нитрита натрия водным раствором туры дефлегмации от двух до четырех часов сильной кислоты типа соляной или серной Эта реакция обычно проводится при температуре равПолучающиеся в результате реакции реактанной или ниже 5°С Соль диазония затем гасится в ты могут затем быть восстановлены или гидрирореакции с подходящим реагентом с получением ваны с использованием известных процедур См желаемой замещенной ароматической системы например, [12] Предпочтительная процедура Типичные гасящие реагенты включают воду, циавключает каталитическое гидрирование, напринид, галогенид, водную серную кислоту и мер, путем смешения хинолинкарбоновот п Обычно для облегчения протекания реакции кислотного реактанта с газообразным водородом реакционная смесь нуждается в нагревании в присутствии катализатора Предпочтительный катализатор - палладий на угле Типичные расИмеется большое число разнообразных реактворители, подходящие для использования в этой ций, известных специалистам, которые могут быть реакции, включают любой органический растворииспользованы для осуществления желаемых затель, такой как этилацетат Выбор растворителя мещений в карбоциклических и гетероциклических не критичен, пока применяемый растворитель соединениях Например, имеется большое число инертен к протекающей реакции Реакция в общем разнообразных реакций электрофильного и нукслучае заканчивается в течение приблизительно леофильного замещения в ароматических соедиот 1 до 24 часов, в том случае когда проводится нениях [7] при температуре в диапазоне от приблизительно Кроме того, соединения формулы (1Б) могут 25°С до приблизительно 100°С быть получены карбоксилированием подходяще замещенного карбоциклического или гетероциклического соединения Карбоксилирование может быть выполнено с использованием ряда различных реагентов Например, карбоциклический или гетероциклический реагенты могут реагировать с В соответствии с другим способом соединения формулы ІА, в которых G.3 заменен на R , могут быть получены согласно следующей Реакционной схеме Б 53 Реакционная „ | X j | 56984 54 Реакция Б1 обычно осуществляется путем активации, т е превращения подходяще замещенной группы формулы 1, кислотная активация N 2. образование анида 0 H он сильное основание/катализатор (акид в соответствующий ацилхлорид или ацилброиид в реакции с тионилхлоридом, тионилбромидом, трихлоридом фосфора, трибромидон фосфора, пентабромидом фосфора или пентахлоридом фосфора согласно известным способам и в условиях, известных специалистам Подходящие соединения оН Вайнреба) восстановление 6. снятие защиты являются коммерчески доступными или получаются в соответствии с известными стандартными методами В Реакции Б 2 ацилхлорид или ацилбромид, полученный в Реакции Б 1 , обычно реагирует с аммиаком или первичным либо вторичным амином формулы H-NRV - группа формулы: К—N где R - аминозащитная группа, и R1, R3 и Т2 определены как и выше для формулы 1(Б), включая определение R4, R5, R и р Приведенная выше Реакционная схема Б осуществляется проведением реакций 1-6 в последовательном порядке По окончании каждой из реакций промежуточное соединение может быть при желании выделено с помощью известных специалистам методов, например, соединение может быть закристаллизовано и затем собрано фильтрованием или растворитель, использованный в реакции, может быть удален экстракцией, упариванием или декантацией Если необходимо, перед осуществлением следующего этапа реакционной схемы, промежуточное соединение может быть далее очищено общими методами типа кристаллизации или хроматографии на таких твердых носителях, как силикагель или оксид алюминия где R , R , R и р определены как и выше для формулы 1(Б), в неполярном апротонном растворителе или смеси растворителей в присутствии или отсутствие акцептора кислоты с образованием соответствующего амида Реакция обычно выполняется при температуре от приблизительно 20°С до приблизительно 25°С Типичные растворители для этой реакции включают эфиры и хлорированнные углеводороды, предпочтительно диэтиловый эфир, хлороформ или метиленхлорид Реакцию предпочтительно проводят в присутствии акцептора кислоты типа третичного амина, предпочтительно триэтиламина В Реакции Б 3 амид, полученный в Реакции Б 2, взаимодействует с сильным основанием в присутствии солюбилизирующего агента с образованием соответствующего аниона, который затем реагирует в Реакции Б 4 с Wemreb амидом, образуя кетон Реакция Б 3 обычно выполняется в апротонный растворителе при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 0°С Типичные основания, используемые в Реакции Б 3, включают амидлитиевые и алкиллитиевые основания, предпочтительно СгС4алкиллитиевые основания и ди(СгС4)алкиламидлитиевые основания 55 56984 56 Типичными солюбилизирующими агентами для Реакции 3 являются тетраметил(Сг С^алкилендиамины, предпочтительно тетраметилэтилендиамин Реакцию Б 4 обычно проводят в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -80°С до приблизительно -40°С взаимодействием лактона с подходяще замещенТипичные растворители для Реакций Б 3 и Б 4 ным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила включают эфиры, предпочтительно тетрагидроТиоанион предпочтительно получают в реакции фуран В Реакции Б 4, анион в общем случае иссоответствующего тиола с сильным основанием пользуется в количестве, лежащем в пределах от типа гидрида натрия или гидрида калия Эту реакприблизительно эквимолярного до приблизительцию обычно проводят в апротонном растворителе но трехмолярного избытка аниона, предпочтипри температуре от приблизительно 0°С до прительным является приблизительно двумолярный близительно 40°С в атмосфере инертного газа, избыток аниона по отношению к амидному реактакого как азот Типичные растворители для этой танту Wemreb реакции включают эфиры, предпочтительно тетВ Реакции Б 5 кетон, полученный в Реакции Б 3, восстанавливают до соответствующего спирта, используя подходящий восстанавливающий агент Реакцию проводят в протонном растворителе при температуре от приблизительно -25°С до приблизительно 25°С Типичные восстанавливающие агенты для этой реакции включают боргидрид натрия, боргидрид лития, диизобутилалюмогидрид и бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия Предпочтительный восстанавливающий агент - боргидрид натрия Типичные протонные растворители для этой реакции включают спирты, предпочтительно этанол Реакция Б 6 - стандартная реакция снятия защит с аминогрупп, использующая способы и методы, известные специалистам, в результате которой получается соответствующий амин, используемый в описанной выше Реакции I Этот амин можно использовать в реакции без очистки, но предпочтительно, чтобы он был предварительно очищен Wemreb амид, применяемый в качестве реактанта в Реакции Б 4, обычно получается в результате реакции защищенной по аминогруппе аминокислоты с г\І-метокси-І\І-метиламином присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и связывающего агента Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе или смеси растворителей при температуре от приблизительно -25°С до 25°С Предпочтительным активирующим агентом для этой реакции является НОВТ*Н2О Предпочтительные акцепторы кислоты - третичные алкиламины, предпочтительно триэтиламин или Nметилморфолин Предпочтительный связывающий реагент - гидрохлорид этилдиметиламинопропилкарбодиимида Предпочтительно, чтобы Wemreb амид, получаемый в этой реакции, был выделен перед его использованием в Реакции Б4 Соединения формулы IA, в котором R1 заменяет Оз и R1 представляет собой -S-арил, получают по Схеме Б на первом этапе в реакции защищенного по аминогруппе серина с трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (DEAD) в апротонном растворителе при температуре от приблизительно -80°С до 0°С, с образованием соответствующего р-лактона Реакцию обычно проводят в эфире, типатетрагидрофурана при температуре от приблизительно -80°С до 50°С На втором этапе лактоновое кольцо раскрывают, получая соединение, имеющее структуру рагидрофуран Желаемый амидный реактант затем образуется в результате реакции полученного карбон о во-кислоти о го реактанта с г\І-метокси-І\Іметил-амином в присутствии активирующего агента, акцептора кислоты и связывающего агента так же, как описано выше В альтернативном случае, соединения формулы (ІА), в которых R1 заменяет Оз и в которых R представляет собой -S-арил, могут быть получены по Схеме Б с использованием способов, детально описанных в [2,3] Например, эти соединения могут быть получены в результате реакции дважды защищенного серина (защищенного по карбоксильной и аминогруппам) с толуолсульфонил-хлоридом в присутствии диметиламинопиридина (DMAP) и акцептора кислоты типа пиридина в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, с образованием соответствующего толуолсульфоната, который может затем реагировать с подходяще замещенным тиоанионом, имеющим структуру -S-арила Тиоанион, как описано выше, преимущественно получают в реакции соответствующего тиола с сильным основанием Карбоксизащитная группа может затем быть удалена из полученного дважды защищенного арилтиоаланина в условиях, известных специалистам В некоторых случаях промежуточное соединение для получения соединений по настоящему изобретению получают следующим образом Промежуточное соединение имеет формулу 4 ОН г Де . R - арил или -S-арил, R10 - атом водорода или амино-защитная группа, R0 представляет собой СгС4алкил или -СНгпиридил R - группа, имеющая структуру 1)-C(O)-NR4R4, 2) или 56984 —с-к 3) рравно 4 или 5, R в каждом случае - независимо атом водорода, C-i-СбЭлкил или гидрокси(Сі-С4)алкил, и 5 6 R и R независимо выбраны из атома водорода, гидроксильной группы, С-і-Сєалкила, С г Сєалкоксигруппы или гидрокси(Сі-С4)алкила, или его фармацевтически приемлемая соль Промежуточное соединение, имеющее формулу 4, обычно получают в процессе, включающем (а) восстановление соединения формулы с получением пиперазинового соединения, (б) алкилирование пиперазинового соединения с получением соединения формулы н Гї , и затем (в) взаимодействие пиперазинового соединения, полученного на этапе (б), с эпокскдом формулы .R1 где Rb - аминоэащитная группа, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20°С до 100°С с образованием соединения формулы 4, в котором R1 представляет собой аминозащитную группу, и (г) возможное удаление аминозащитной группы, с образованием соединения формулы 4, в котором R1 - атом водорода Приведенные ниже Подготовки и Примеры иллюстрируют аспекты изобретения Данные примеры приводятся в иллюстративных целях и их не следует рассматривать как ограничивающие сферу изобретения Сокращения для терминов, обозначающих точку плавления, спектры ядерного магнитного резонанса, электронно-ударные масс -спектры, масс-спектры с ионизацией при полевой десорбции, масс-спектры с ионизацией быстрыми атомами, инфракрасные спектры, ультрафиолетовые спектры, элементный анализ, высокоэффективную жидкостную хроматографию и тонкослойную хроматографию, соответственно т п , ЯМР, EIMS, Масс-спектр (FD), Масс-спектр (FAB), ИК, УФ, Анализ, ВЖХ и ТСХ Кроме того, абсорбционные максимумы, приведенные для ИК спектров - это не все наблюдаемые максимумы, а только те, которые представляют интерес В приводимых ЯМР спектрах использованы следующие сокращения синглет (s), дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квартет (q), 58 мультиплет (т), дублет мультиплетов (dm), широкий синглет (brs), широкий дублет (brd), широкий триплет (brt) и широкий мультиплет (br m) J обозначает константу спин-спинового взаимодействия, выраженную в герцах (Гц) Если особо не отмечено, данные ЯМР относятся к свободному основанию рассматриваемого соединения Спектры ЯМР были получены на 270МГц приборе Bruker Corp или на 300МГц приборе General Electric QE-300 Химические сдвиги выражены в величинах 5 (ррт ниже от тетраметилсилана) Масс-спектры (FD) получены на Vanan-MAT 731 Спектрометре с использованием углеводородных дендритных эмиттеров EIMS спектры снимали на приборе марки СЕС 21-110 Consolidated Electrodynamics Corporation Масс-спектры (FAB) были получены на VG ZAB-3 Спектрометре ИК спектры снимали на приборе модели 281 фирмы PerkmElmer УФ спектры были получены на приборе модели 118 фирмы Сагу ТСХ проводили на пластинах силикагеля фирмы Е Merck Точки плавления нескорректированы Подготовка 1 A [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2[З'-N(Бензилоксикарбонил)амино-2'-гидрокси-4'фенил]бутилдекагидроизохинолин-3-г\І-тбутилкарбоксамид Раствор [1 'S-(1 'R*, 1 R*)]-1 -[1 '-N(бензилоксикарбонил)амино-2(фенил)этил]оксирана и [3S-(3R*,4aR*,8aR*)]декагидроизо-хинолин-3-г\І-т-бутилкарбоксамида в абсолютном этаноле нагревали при 80°С в течение ночи Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении, получая остаток Этот остаток очищали с помощью флэшхроматографии (элюирующий раствор - 10 - 50% градиент этилацетата в метиленхлориде), получая 6,47г беловатой пены Выход 75 % 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,29 (s, 9H), 1,25-2,05 (m, 2Н), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 11H), 2,85-3,10 (m, ЗН), 3,24 (brs, 1H), 3,82 (brs, 1H), 3,98 (brs, 1H), 4,99 (brs, 2H), 5,16-5,18 (m, 1H), 5,80 (brs, 1H), 7,05-7,38 (m, ЮН), ИК (СНСІз) 3600-3100 (br), 3031, 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, 1368, 1232, 1199, 1047см 1 Macc-cneKTp(FD) m/e 536 (M+) 1 1 Б [3S-(3R*,4aR*,8aR*,2'S*,3'R*)]-2-[3 -AMHHO-2 гидрокси-4'-фенил]бутилдекагидроизохинолин-3N-т-бутилкарбоксаиид Быстро перемешиваемую суспензию 6,37г (11,91 ммол) поименованного соединения Подготовки 1А и 1,2г 10% палладия на угле в 200мл абсолютного этанола помещали в атмосферу водорода По истечении приблизительно 48 часов реакционную смесь фильтровали через целит, и упаривали досуха при пониженном давлении, получая 5,09г желаемого поименованного соединения Это соединение использовали без дальнейшей очистки 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 1,33 (s, 9H), 1,40-1,95 (m, ЮН), 2,25-2,48 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, ЗН), 2,80-3,40 (m, 7H), 3,75-3,90 (m, 1H), 6,19 (brS, 1H), 7,18-7,35 (m, 5H), ИК (СНСІз) 3600-3100 (br), 2929, 2865, 1671, 1515,1455, 1367, 1245, 1047 см 1 59 56984 60 Масс-спектр (FD) m/e 402 (M + , 100) (элюирующий раствор - 10% этилацетат в метиленхлориде), получая 13,62г желтого масла Подготовка 2 А 2R-N(Бeнзилoкcикapбoнил)aминo-3-нaфт-2Выход 83% 1 илтиопропановая кислота Н ЯМР (CDCI3) 5 3,32-3,46 (m, 2H), 4,40-4,67 (m, 1H), 5,00-5,09 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,76 (d, К раствору 1,28г (8,00ммол) нафталин-2-тиола J=7,8 Гц, 1Н), 7,25-7,86 (m, 12H) в 30мл тетрагидрофурана медленно добавляли 1,77г (8,16ммол) 60% гидрида натрия в атмосфере В 3R-1 -Хлор-2-оксо-3-І\Іазота После перемешивания в течение приблизи(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2тельно 15 минут к смеси медленно добавляли илтио)бутан раствор І\І(бензилоксикарбонил)серинл-лактона в Безводный хлористый водород (газ) пропуска20мл тетрагидрофурана Реакцию проводили в ли в течение приблизительно двух секунд через течение приблизительно одного часа при комнатхолодный раствор (-20°С) 13,62г (33,59ммол) поной температуре, после чего реакционную смесь именованного соединения Подготовки 2Б в 230мл упаривали при пониженном давлении до получедиэтилового эфира, в результате чего выделялся ния остатка Этот остаток растворяли в этилацегаз Эту процедуру повторяли, избегая образоватате и промывали последовательно 0,5 н бисульния избытка хлористоводородной кислоты По фатом натрия и насыщенным солевым раствором завершении реакции, по данным ТСХ, раствор Образовавшиеся слои разделяли и органический упаривали при пониженном давлении до получеслой высушивали над сульфатом натрия, фильтния остатка Этот остаток очищали с помощью ровали и затем упаривали при пониженном давфлэш-хроматографии (элюирующий раствор лении до получения остатка Этот остаток очища10% этилацетат в метиленхлориде), получая ли с помощью флэш-хроматографии, получая 12,05г твердого вещества бледной рыжевато2,08г бледно-желтого твердого вещества коричневой окраски Выход 68 % 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 3,42-3,61 (br m, 2H), 5,535,76 (brS, 1Н), 4,85-5,08 (br m, 2H), 5,54-5,76 (br s, 1H), 7,06-7,97 (m, 12H) [a] D -55,72° (c=1,0, MeOH) ИК (KBr) 3348, 3048, 1746, 1715, 1674, 1560, 1550, 1269, 1200, 1 0 6 0 C M 1 Macc-cneKTp(FD) m/e 381 (M+), 381 (100) Анализ для C20H19NO4S Расчет С, 66,12, Н, 5,02, N, 3,67, Обнаружено С, 66,22, Н, 5,04, N, 3,86 Б 3R-1 -Диазо-2-оксо-3-І\І(бензилоксикарбонил)амино-4-(наФт-2илтио)бутан К холодному раствору (-30°С) 15,38г (40,3ммол) поименованного соединения Подготовки 2А в 230мл этилацетата медленно, используя шприц, добавляли 5,62мл (40,3ммол) триэтиламина в атмосфере азота К полученному раствору из шприца добавляли 7,84мл (60,5ммол) изобутилхлорформиата В отдельной колбе Юг Ы(метил)І\І(нитро)-г\І(нитрозо)гуанидина осторожно добавляли к двуслойной смеси, состоящей из 170мл диэтилового эфира и 170мл 5 н раствора гидроксида натрия, в результате чего бурно выделялся газ По окончании реакции органический слой декантировали от водного в гидроксид калия и высушивали Эту реакцию диазометанового образования и присоединения повторяли, используя идентичные количества диэтилового эфира и гидроксида натрия и 30г г\І(метил)-г\І(нитро)|\1(нитрозо)гуанидина Полученный диазометановый реактант добавляли к раствору смешанного ангидрида, приготовленному ранее, и реакцию осуществляли на холоду (-30°С) в течение приблизительно 20 минут По завершении реакции, по данным ТСХ, для устранения непрореагировавшего диазометана через раствор пробулькивали азот, используя оплавленную на огне пастеровскую пипетку, затем раствор упаривали при пониженном давлении до получения остатка Этот остаток очищали с помощью флэш-хроматографии Выход 87 % 1 НЯМР(СОС13) 5 3,41 (dd, J=12,6 Гц, 1Н), 3,53 (dd, J= 12,6 Гц, 1Н), 4,18 (АВ q, J=41,9 Гц, J=15,9 Гц, 2Н), 4,77 (dd, J=9, 3 Гц, 1Н), 5,04 (АВ q, J=12 Гц, J=10,4 Гц, 2Н) , 5,59 (d, J=7 ГЦ, 1Н), 7,24-7,85 (m, 12H) [a]D-80,00° (с=1,0, МеОН) ИК(СНСІз) 3426, 3031, 3012, 1717, 1502, 1340, 1230, 1228, 1045 с м 1 Macc-cneKTp(FD) m/e 413 (М+), 413 (100) Анализ для C22H20NO3SCI Расчет С, 63,84, Н, 4,87, N, 3,38, Обнаружено С, 64,12, Н, 4,95, N, 3,54 Г [3R-(3R*,4S*)]-1 -Хлор-2-гидрокси-3-Ы(бензилоксикарбонил)амино-4-(нафт-2илтио)бутан К холодному раствору (0°С) 530мг (1,28ммол) поименованного соединения Подготовки 2В в 10мл тетрагидрофурана и 1мл воды добавляли 73мг (1,92ммол) боргидрида натрия По завершении реакции, по данным ТСХ, рН раствора подводили к 3, используя 10мл водного насыщенного раствора хлорида аммония и 500мкл 5 н раствора соляной кислоты Полученный раствор экстрагировали дважды метиленхлоридом, объединенные органические слои промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении до получения остатка Этот остаток очищали с помощью радиальной хроматографии (элюирующий раствор метиленхлорид), получая 212мг твердого вещества рыжевато-коричневой окраски Выход 40 % 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 3,40 (s, 2H), 3,61-3,71 (m, 2Н), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,16 (br s, 1H), 7,21-7,83 (complex, 12H), Macc-cneKTp(FD) m/e 415 (M+), 415 (100) [a] D -47,67° (c=0,86, MeOH) ИК(СНСІз) 3630, 3412, 3011, 1720, 1502, 1236, 1044 с м 1 Анализ для C22H22NO3CIS Расчет С, 63,53, Н, 5,33, N, 3,37, Обнаружено С, 63,72, Н, 5,60, N, 3,64