2-тіопіримідинони

Реферат: Інгібітори мієлопероксидази, фармацевтичні композиції, що містять такі інгібітори, та застосування таких інгібіторів в лікуванні, наприклад, серцево-судинних станів. UA 108713 C2 (12) UA 108713 C2 O NH S N R2 R1 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується сполук, які є інгібіторами мієлопероксидази, фармацевтичних композицій, що містять такі інгібітори, та застосування таких інгібіторів, для лікування, наприклад, серцево-судинних станів, включаючи гострий коронарний синдром. Мієлопероксидаза (MPO) є гемвмісним ферментом, який належить до надродини пероксидаз. Прикладами тваринних пероксидаз є лактопероксидаза, тироїдна пероксидаза, еозинофільна пероксидаза та мієлопероксидаза. Мієлопероксидаза є присутньою в первинних гранулах нейтрофілів та в меншій мірі в моноцитах. Він каталізує синтез хлорнуватистої кислоти з хлориду та гідрогенпероксиду. Утворена хлорнуватиста кислота є потужним окиснювачем, який реагує з різноманіттям клітинних субстратів, включаючи протеїни гема, порфірини, тіоли, центри, що містять залізо та сірку, нуклеотиди, ДНК, ненасичені ліпіди, аміни та амінокислоти. Крім того, встановлено, що реакції, які каталізуються MPO, та їх продукти демонструють проатерогенну біологічну активність під час розвитку атеросклерозу та серцево-судинного захворювання. Наприклад, вміст мієлопероксидази в плазмі корелює з появою серцевосудинних розладів у пацієнтів, які страждають на нестабільну стенокардію. Повідомлялось, що мієлопероксидаза сприяє розвитку атеросклерозу за рахунок окиснення ліпіду та протеїну в LDL та HDL. Більш того, спостерігалось, що окиснювачі, які генеруються MPO, знижують біодоступність монооксиду нітрогену, важливого вазодилататору. Відповідно, високі рівні MPO в плазмі обернено корелює з успіхом терапії щодо забезпечення реперфузії закупорених артерій. Високі рівні MPO, крім того, пов'язані зі зниженою виживаністю від застійної серцевої недостатності. Крім того, показано, що MPO відіграє важливу роль у дестабілізації бляшок, що призводить до відриву бляшки та інфаркту міокарда. Внаслідок цього, вважають, що MPO відіграє певну роль в декількох процесах, що призводять до серцево-судинних захворювань, включаючи 1) уповільнену міграцію холестерину та прогресування атеросклеротичної бляшки до нестабільного стану, 2) дестабілізацію атеросклеротичної бляшки та відрив бляшки, 3) споживання монооксиду нітрогену, що призводить до порушення функції ендотелію та потоку, та 4) патологічне пошкодження тканини в результаті ішемії, що сприяє фібриляції передсердя та несприятливому ремоделюванню серця з гіпертрофією лівого шлуночка, що призводить до застійної серцевої недостатності. По суті інгібітори активності MPO пропонують для здійснення значного терапевтичного ефекту в попередженні та лікуванні серцево-судинного захворювання. Не зважаючи на те, що хоча MPO є, в значній мірі, включеним в етіологію та прогресування серцево-судинного захворювання, біологічно безпечний та нетоксичний інгібітор MPO досі ще не є розробленим. Відповідно, залишається потреба у фармацевтичних агентах, що мають мієлопероксидазну інгібуючу активність та є придатним в лікуванні, попередженні або зменшенні проявів захворювань, описаних в даному документі. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТНОСТІ ВИНАХОДУ Представлений винахід стосується сполуки формули I, O NH S 40 45 N R1 R2 Формула I або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де 1 R є п'яти-шести-членним ароматичним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену, або біциклічним кільцем, що містить два сконденсовані частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'ятишести-членні кільця, взяті незалежно, які необов'язково мають один-чотири гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; та 1 зазначений R є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно ціано, галогеном, гідроксилом, аміно, (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілом, гідрокси(C2C4)алкокси, карбамоїл(C1-C4)алкокси, аміно(C2-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкілом, моно-N- або ди 1 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N,N-(C1-C4)алкіламіно, амінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N(C1-C4)алкіламінокарбонілом, (C1C4)алкілтіо, аміносульфонілом, (C1-C4)алкілсульфінілом, (C1-C4)алкілсульфонілом або моно-Nабо ди-N,N(C1-C4)алкіламіносульфонілом, де будь-який з (C1-C4)алкілу або (C1-C4)алкокси може 1 бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним флуором; або де R є необов'язково заміщеним п'яти-шести-членним ароматичним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; 2 R є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим одинчотирнадцяти-членним лінійним карбоновим ланцюгом, де карбони, якщо не приймати до уваги карбон зв'язування, a. можуть бути розгалуженими b. необов'язково можуть бути заміщеними одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру та нітрогену, де зазначений сульфур є необов'язково моноабо дизаміщеним оксо, c. незалежно необов'язково можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними галогеном, d. необов'язково можуть бути монозаміщеними гідрокси, та e. необов'язково можуть бути монозаміщеними оксо, та де карбоновий ланцюг необов'язково є монозаміщеним Z; де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим три-семичленним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену, сульфуру та нітрогену, або біциклічним кільцем, що містить два сконденсовані частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'яти-шести-членні кільця, незалежно взяті, які необов'язково мають один-чотири гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; де зазначений Z незалежно необов'язково є моно-, ди- або тризаміщеним галогеном, (C1C6)алкілом, (C1-C6)алкілкарбонілом, амінотіоксо, аміно(C1-C6)алкілкарбонілом, гідроксилом, діамінометиленом, карбамоїлом або (C1-C6)алкокси, та де зазначений (C 1-C6)алкіл або (C1C6)алкокси замісник є також необов'язково заміщеним одним-трьома галогенами, та де зазначений (C1-C6)алкіл або (C2-C6)алкокси замісник є також необов'язково заміщеним однимтрьома гідрокси; 1 2 за умови, що R не є фенілом, та R не є (C1-C6)алкілом. Ще інший аспект даного винаходу стосується способу лікування серцево-судинних станів у ссавців (вклчаючи людину, яка є або чоловічої, або жіночої статі), за яким ссавцю, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули I, її проліків, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначених проліків. Крім того, передбаченим в даному документі є композиції, які містять фармацевтично ефективну кількість однієї або більше зі сполук, описаних в даному документі, та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних комбінованих композицій, які містять: терапевтично ефективну кількість композиції, що містить першу сполуку, де зазначена перша сполука є сполукою формули I, її проліками або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки або зазначених проліків; другу сполуку, де зазначена друга сполука є інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітором HMG-CoA редуктази, нестероїдним протизапальним агентом, інгібітором фактору Xa або варфарином; та/або необов'язково фармацевтичний носій, наповнювач або розріджувач. Представлений винахід стосується сполуки формули IA, O NH S N R2 Формула IA або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де 2 R1 UA 108713 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R є п'яти-шести-членним ароматичним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену, або біциклічним кільцем, що містить два сконденсовані частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'ятишести-членні кільця, незалежно взяті, яке необов'язково має один-чотири гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; та 1 зазначений R є необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним незалежно ціано, галогеном, гідроксилом, аміно, (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілом, гідроксі(C2C4)алкокси, карбамоїл(C1-C4)алкокси, аміно(C2-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкілом, (C1C4)алкілкарбонілоксі(C1-C4)алкілом, аміно(C1-C4)алкілкарбонілокси(C1-C4)алкілом, (C1C4)алкілкарбонілокси(C1-C4)алкокси, аміно(C1-C4)алкілкарбонілокси(C1-C4)алкокси, моно-N- або ди-N,N-(C1-C4)алкіламіно, амінокарбонілом, моно-N- або ди-N,N(C1-C4)алкіламінокарбонілом, (C1-C4)алкілтіо, аміносульфонілом, (C1-C4)алкілсульфінілом, (C1-C4)алкілсульфонілом або моноN- або ди-N,N(C1-C4)алкіламіносульфонілом, де будь-який з (C1-C4)алкілу або (C1-C4)алкокси 1 може бути необов'язково моно-, ди- або тризаміщеним флуором; або де R є необов'язково заміщеним п'яти-шести-членним ароматичним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; 2 R є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим одинчотирнадцяти-членним лінійним карбоновим ланцюгом де карбони, якщо не приймати до уваги карбон зв'язування, a. можуть бути розгалуженими b. необов'язково можуть бути заміщеними одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену та сульфуру, та необов'язково можуть бути заміщеними одним-чотирма нітрогенами, де зазначений сульфур є необов'язково моно- або дизаміщеним оксо, c. незалежно необов'язково можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними галогеном, d. необов'язково можуть бути монозаміщеним гідрокси, та e. необов'язково можуть бути монозаміщеними оксо, та де карбоновий ланцюг необов'язково є монозаміщеним Z; де Z є частково насиченим, повністю насиченим або повністю ненасиченим три-семичленним кільцем, яке необов'язково містить один-три гетероатоми, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру та нітрогену, або біциклічним кільцем, що містить два сконденсовані частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'яти-шести-членні кільця, незалежно взяті, яке необов'язково має один-чотири гетероатоми незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену; де зазначений Z незалежно необов'язково є моно-, ди- або тризаміщеним аміно, галогеном, (C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкілкарбонілом, амінотіоксо, аміно(C1-C6)алкіл карбонілом, гідроксилом, діамінометиленом, карбамоїлом або (C1-C6)алкокси, та де зазначений (C 1-C6)алкіл або (C1C6)алкокси замісник є також необов'язково заміщеним одним-трьома галогенами, та де зазначений (C1-C6)алкіл або (C2-C6)алкокси замісник є також необов'язково заміщеним однимтрьома гідрокси; 1 2 за умови, що R не є незаміщеним фенілом, та R не є незаміщеним (C1-C6)алкілом. Даний винахід, крім того, стосується способу лікування серцево-судинних ускладнень та станів, за яким ссавцю, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули IA, або її проліків, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначених проліків, де серцево-судинним станом або ускладненням є серцева недостатність, застійна серцева недостатність, атеросклероз периферійних артерій, легенева гіпертензія, васкуліт, первинний або вторинний інфаркт міокарду, ішемія, ішемічнореперфузійне пошкодження, фібріляція передсердя або операція аортокоронарного шунтування (CABG). Даний винахід, крім того, стосується способу лікування стану, за яким ссавцю, що потребує такого лікування, вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули IA, або її проліків, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки або зазначених проліків, де стан є діабетом, нирковою недостатністю, діалізом, відстроченою функцією трансплатнтату, відторгненням трансплантата органу або нефропатією, викликаною контрастними агентами. Крім того, переважними в даному документі є композиції, які містять фармацевтично ефективну кількість однієї або більше сполук формули IA, описаних в даному документі, та фармацевтично прийнятний носій, наповнювач, або розріджувач. Даний винахід, крім того, стосується фармацевтичних комбінованих композицій, які містять: терапевтично ефективну кількість композиції, яка містить першу сполуку, де зазначена перша сполука є сполукою формули IA, її проліками, або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки або зазначених проліків; 3 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 другу сполуку, де зазначена друга сполука є інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту, інгібітором HMG-CoA редуктази, нестероїдним протизапальним агентом, інгібітором фактору Xa або варфарином; та/або необов'язково фармацевтичний носій, наповнювач або розріджувач. Всі патенти та заявки на патент, згадані в даному документі є, таким чином, включеними у вигляді посилання. Інші характеристики та переваги даного винаходу будуть очевидними з даного опису та формули винаходу, що додається, які описують винахід. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фіг. 1 є характеристичною порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка показує кристалічну форму з прикладу 1 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (CPS); горизонтальна вісь: Два тета (градуси)). Фіг. 2 є характеристичною порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка показує кристалічну форму з прикладу 2 (Вертикальна вісь: Інтенсивність (CPS); горизонтальна вісь: Два тета (градуси)). ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Переважна група сполук, названа A групою, включає ті сполуки, що мають формулу I, як 1 показано вище, де R є феніл, нафтил, фураніл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, хінолініл, ізохінолініл, піразоліл, імідазолініл, циклопентил, циклогексил, піроліл, індоліл, 1 бензо[b]тіофеніл, бензотіазоліл, бензо[b]фураніл або тіофеніл; та де зазначений R є моно-, диабо тризаміщеним незалежно ціано, (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, гідрокси(C2-C4)алкокси, трифлуор(C1-C4)алкілом, трифлуор (C1-C4)алкокси або галогеном. Група сполук, яка є переважною серед A групи сполук, названа B групою, включає ті 2 сполуки, в яких R є повністю насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим один-чотирнадцяти-членним лінійним карбоновим ланцюгом, де карбони, якщо не приймати до уваги карбон зв'язування, a. можуть бути розгалуженими b. необов'язково можуть бути заміщеними одним або двома гетероатомами, незалежно вибраними з оксигену, сульфуру та нітрогену, де зазначений сульфур є необов'язково моноабо дизаміщеним оксо, c. незалежно необов'язково можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними галогеном, d. необов'язково можуть бути монозаміщеним гідрокси, та e. необов'язково можуть бути монозаміщеними оксо; або 2 R є фураніл(C1-C4)алкілом, триазоліл(C1-C4)алкілом, піридиніл(C1-C4)алкілом, піразиніл (C1C4)алкілом, піридазиніл(C1-C4)алкілом, піримідиніл(C1-C4)алкілом, імідазоліл(C1-C4)алкілом або 2 піролідиніл(C1-C4)алкілом, зазначені R кільця, необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси або галогеном. Група сполук, яка є переважною серед B групи сполук, названа C групою, включає ті 1 сполуки, в яких R є фенілом, нафтилом, піридинілом, хінолінілом, ізохінолінілом, піразолілом, піримідинілом, піридазинілом, піразинілом, імідазолінілом, фуранілом, циклопентилом, циклогексилом, піролілом, індолілом, бензо[b]тіофенілом, бензотіазолілом, бензо[b]фуранілом 1 або тіофенілом; де зазначений R є моно-, ди- або тризаміщеним незалежно (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C2-C4)алкокси, ціано, трифлуорметилом, трифлуорметокси або галогеном; та 2 R є (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілом, карбокси(C1-C4)алкіл, моно- або дигідроксі(C2-C6)алкілом, аміно(C2-C4)алкілом, діамінометиленаміно(C2-C4)алкілом, моно-Nабо ди-N,N(C1C4)алкіламіно(C2-C4)алкілом, (C1-C4)алкілкарбонілоксі(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алко ксикарбоніл(C1-C4)алкілом, карбамоїл(C1-C4)алкілом, карбамоїламіно(C2-C4)алкілом, моно-Nабо ди-N,N(C1-C4)алкілкарбамоїл(C1-C4)алкілом, аміно(C2-C4)алкілкарбамоїл(C1-C4)алкілом, (C1C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C1-C4)алкілкарбоніламіно (C2-C4)алкілом, (C1C4)алкоксикарбоніламіно(C2-C4)алкілом, (C1-C4)алкілсульфоніламіно (C2-C4)алкілом, (C1C4)алкіламіносульфоніл(C1-C4)алкілом, аміносульфоніл(C1-C4) алкілом, аміно(C3C4)гідроксіалкілом або (C1-C4)алкілтіоалкіл(C1-C4). Група сполук, яка є переважною серед C Групи сполук, названа D групою, включає ті 1 1 сполуки, в яких R є фенілом, та зазначений R є моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гідроксіетокси, метилом, метокси, флуором або хлором; та 2 R є діамінометиленаміно(C2-C4)алкілом, карбамоїл(C1-C4)алкілом, гідроксі(C2-C4) алкілом, аміно(C2-C4)алкілкарбамоїл(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C1C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C3-C4)гідроксіалкілом або аміно(C2-C4)алкілом. 4 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Група сполук, яка є переважною серед B групи сполук, названа E групою, включає ті 1 сполуки, в яких R є фенілом, нафтилом, піридинілом, хінолінілом, ізохінолінілом, піразолілом, піримідинілом, піридазинілом, піразинілом, імідазолінілом, фуранілом, циклопентилом, циклогексилом, піролілом, індолілом, бензо[b]тіофенілом, бензотіазолілом, бензо[b]фуранілом 1 або тіофенілом; де зазначений R є моно-, ди- або тризаміщеним незалежно (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси, гідроксі(C2-C4)алкокси, ціано, трифлуорметилом, трифлуорметокси або галогеном; та 2 R є триазоліл(C1-C4)алкілом, піридиніл(C1-C4)алкілом, піразиніл(C1-C4)алкілом, піридазиніл(C1-C4)алкілом, піримідиніл(C1-C4)алкілом, імідазоліл(C1-C4)алкілом або 2 піролідиніл(C1-C4)алкілом, зазначені R кільця необов'язково моно-, ди- або тризаміщені незалежно (C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкокси або галогеном. Переважна група сполук, названа F групою, включає ті сполуки, що мають формулу I, як 1 1 показано вище, де R є фенілом, та зазначений R є моно-, ди-, тризаміщеними незалежно гідроксіетокси, метилом, метокси, флуором або хлором. Переважна група сполук, названа G групою, включає ті сполуки, що мають формулу I, як 2 показано вище, де R є гідроксі(C2-C4)алкілом, діамінометиленаміно(C2-C4)алкілом, карбамоїл(C1-C4)алкілом, аміно(C3-C4)гідроксіалкілом, аміно(C2-C4)алкілкарбамоїл(C1C4)алкілом, (C1-C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C1-C4)алкілкарбоніламіно(C2C4)алкілом або аміно(C2-C4)алкілом. Переважна група сполук, названа H групою, включає ті сполуки, що мають формулу I, як 2 показано вище, де R є (C1-C4)алкілом, моно- або дизаміщеним незалежно аміно, карбамоїлом, гідроксилом, (C1-C4)алкокси, аміно(C1-C4)алкілкарбоніламіно, аміно(C2-C4)алкілкарбамоїлом, (C1-C4)алкілкарбоніламіном або діамінометиленаміном. Переважна група сполук, названа I групою, включає ті сполуки, де сполукою є 6-(2,4-диметоксифеніл)-1-(2-гідроксіетил)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он; 1-(2-аміноетил)-6-(2,4-диметоксифеніл)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он; 2-[6-(2,5-диметоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід; 2-[6-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід; 1-(2-аміноетил)-2-тіоксо-6-(2,4,5-триметоксифеніл)-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он; 1-(3-амінопропіл)-6-(2-метокси-5-метилфеніл)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он; N-{2-[6-(2,4-диметоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]етил}гліцинамід; 2-{3-[6-(2-метоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]пропіл}гуанідин; 1-[(2S)-3-аміно-2-гідроксипропіл]-6-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин4(1H)-он; 1-[(2R)-3-аміно-2-гідроксипропіл]-6-(5-хлор-2-метоксифеніл)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин4(1H)-он; N-(2-аміноетил)-2-[6-(2,4-диметоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)іл]ацетамід; або 1-(2-аміноетил)-6-[2-(2-гідроксіетокси)феніл]-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он або її фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважною сполукою є 2-(6-(2,5-диметоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)ацетамід або її фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважно, що сполукою є O NH S OMe N O 45 NH2 OMe Іншою особливо переважною сполукою є 2-(6-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл)ацетамід фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважно, що сполукою є 5 або її UA 108713 C2 O NH S OMe N O NH2 5 10 15 20 25 30 35 40 Cl Група сполук, яка є переважною серед C групи сполук, названа J групою, включає ті сполуки, в яких 1 R є нафтилом, хінолінілом, ізохінолінілом, індолілом, бензо[b]тіофенілом, бензотіазолілом, 1 бензо[b]фуранілом або тіофенілом, та зазначений R є моно-, ди- або тризаміщеним незалежно гідроксіетокси, метилом, метокси, флуором або хлором; та 2 R є діамінометиленаміно(C2-C4)алкілом, карбамоїл(C1-C4)алкілом, гідроксі(C2-C4)алкілом, аміно(C2-C4)алкілкарбамоїл(C1-C4)алкілом, (C1-C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C1C4)алкілкарбоніламіно(C2-C4)алкілом, аміно(C3-C4)гідроксіалкілом або аміно(C2-C4)алкілом. Переважна група сполук, названа K групою, включає ті сполуки, де сполукою є 2-[6-(2,4-диметоксифеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід; 2-[6-(2-метокси-5-метилфеніл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід; 1-[(2R)-2-амінопропіл]-6-(2,4-диметоксифеніл)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)-он; 2-[6-(3-метокси-2-нафтил)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід; або 2-[6-(1H-індол-4-іл)-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід або її фармацевтично прийнятна сіль. Переважна група сполук, названа L групою, включає ті сполуки, де сполукою є 2-{6-[2-(2-гідроксіетокси)-5-метоксифеніл]-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)іл}ацетамід; N-(2-аміноетил)-2-{6-[2-(2-гідроксіетокси)-4-метоксифеніл]-4-оксо-2-тіоксо-3,4дигідропіримідин-1(2H)-іл}ацетамід; 6-[2-(2-гідроксіетокси)-4-метоксифеніл]-1-(2-гідроксіетил)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин4(1H)-он; 6-[5-флуор-2-(2-гідроксіетокси)феніл]-1-(2-гідроксіетил)-2-тіоксо-2,3-дигідропіримідин-4(1H)он; або 2-{6-[2-(2-гідроксіетокси)-4-метоксифеніл]-4-оксо-2-тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)іл}ацетамід або її фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважною сполукою є N-(2-аміноетил)-2-[6-(2,4-диметоксифеніл)-4-оксо-2тіоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2H)-іл]ацетамід або його фармацевтично прийнятна сіль. Особливо переважно, що сполукою є Переважні серцево-судинні стани включають серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, атеросклероз периферійних артерій, легеневу гіпертензію або васкуліт. Інші переважні серцево-судинні стани включають нестабільну стенокардію, або пацієнт, що пережив інфаркт міокарда. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I або IA включають кислотні адитивні та основні їх солі. Прийнятні кислотні адитивні солі утворюють з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, адіпатні, аспартатні, бензоатні, безілатні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, цикламатні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафлуорфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, 6 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідройодидні/йодидні, ізотіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрогенфосфатні/дигідрогенфосфатні, піроглутаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, танатні, тартратні, тозилатні, трифлуорацетатні та ксинафоатні солі. Прийнятні основні солі утворюють з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргініну, кальцію, холіну, діетиламіну, гліцину, лізину, магнію, меглюміну, оламіну, калію, натрію, триметиламіну та цинку. Напівсолі кислот та основ також можуть утворювати, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі. Щодо огляду прийнятних солей дивись Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Сполуки за винаходом можуть існувати як в несольватованій, так і сольватованих формах. Термін "сольват" застосовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку за винаходом та одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Такі молекули розчинника є такими, що широко застосовують в фармацевтичній галузі, які, як відомо, є нешкідливими для пацієнта, наприклад, вода, етанол, тощо. Інші розчинники можуть застосовувати як проміжні сольвати в отриманні більшості описаних сольватів, такі як метанол, метил-трет-бутиловий етер, етилацетат, метилацетат, (S)пропіленгліколь, (R)-пропіленгліколь, 1,4-бутиндіол, тощо. Термін "гідрат" застосовують, коли зазначеним розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати включають гідрати та інші сольвати, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад D2O, d6ацетон, d6-ДМСО. Термін "гідрат" стосується комплексу, де молекулою розчинника є вода. Сольвати та/або гідрати переважно існують в кристалічній формі. Включеними в межі винаходу є комплекси, такі як клатрати, комплекси включення лікарський засіб-господар, в якому, на відміну від вищезгаданих сольватів лікарський засіб та господар є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Крім того, включеними є комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних та/або неорганічних компонентів, які можуть бути в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Одержані в результаті комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Для огляду таких комплексів, дивись J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Сполуки за винаходом включають сполуки формули I або IA, як визначено вище в даному документі, їх поліморфи та ізомери (включаючи оптичні, геометричні та таутомерні ізомери), як визначено вище в даному документі, та ізотопно мічені сполуки формули I або IA. Сполуки за представленим винаходом можуть бути застосовані як проліки. Таким чином, певні похідні сполук формули I або IA, які можуть мати незначну або не мати своєї фармакологічної активності, можуть, коли їх вводять в або на організм, перетворюватись в сполуки формули I або IA, що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називають як "проліки". [Додаткова інформація про застосування проліків може бути знайдена в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) та "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]. Проліки, наприклад, можуть бути отримані шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуках формули I або IA на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі як "про-фрагменти", як описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякі приклади таких проліків включають випадки: (i) де сполука формули I або IA містить функціональність карбонової кислоти (-COOH), її естер, наприклад, заміщення гідрогену на (C1-C8)алкіл; (ii) де сполука формули I або IA містить спиртову функціональність (-OH), її етер, наприклад, заміщення гідрогену на (C1-C6) алканоїлоксиметил; та (iii) де сполука формули I або IA містить первинну або вторинну аміно-функціональність (NH2 або –NHR, де R ≠ H), її амід, наприклад, заміщення одного або обох гідрогенів на (C1C10)алканоїл. До того ж, деякі сполуки формули I або IA можуть самі діяти як проліки інших сполук формули I або IA. Сполуки формули I або IA, що містять асиметричний атом карбону можуть існувати у вигляді двох або більше стереоізомерів. У випадку, коли сполука формули I або IA містить алкенільну або алкеніленову групу або циклоалкільну групу, можливими є геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. У випадку, коли сполука містить, наприклад, кето або оксимну групу або ароматичний фрагмент, може мати місце таутомерна ізомерія ("таутомерія"). Звідси випливає, що одна 7 UA 108713 C2 сполука може демонструвати більше ніж один тип ізомерії. Наприклад, наступне є ілюстрацією таутомерій сполук формули I або IA. 5 Додатковим прикладом таутомерії в межах заявлених сполук є наступна ілюстрація таутомерів гуанідину сполук. Приклад таутомерів гуанідину та геометричні ізомери 10 15 20 25 Включеними в межі заявлених сполук за представленим винаходом є всі стереоізомери, геометричні ізомери та таутомерні форми сполук формули (I), включаючи сполуки, що демонструють більше, ніж один тип ізомерії, та суміші одного або більше з них. Крім того, включеними є кислотні адитивні або основні солі, в яких протиіон є оптично активним, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічним, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно мічені сполуки формули (I), де один або більше атомів є заміщеними на атоми, що мають такий самий атомний номер, але атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом, включають ізотопи 2 3 11 13 14 36 18 гідрогену, такі як H та H, карбону, такі як C, C та C, хлору, такі як Cl, флуору, такі як F, 123 125 13 15 15 17 18 йоду, такі як I та I, нітрогену, такі як N та N, оксигену, такі як O, O та O, фосфору, 32 35 такі як P, та сульфуру, такі як S. Певні ізотопно-мічені сполуки формули (I), наприклад, ті, що включають радіоактивний ізотоп, є корисними в лікарському засобі та/або в дослідженні розподілення субстрату в тканині. 3 14 Радіоактивні ізотопи тритій, тобто H, та карбон-14, тобто C, є особливо корисними для даної мети з точки зору простоти їх введення та детектування готових засобів. 8 UA 108713 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заміщення на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій, тобто H, можуть забезпечувати певні терапевтичні переваги, одержані в результаті від більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищений in vivo період напіввиведення або знижені вимоги щодо дозування, та, внаслідок цього, можуть бути переважними за деяких обставин. 11 18 15 13 Заміщення на позитрон випромінюючі ізотопи, такі як C, F, O та N, можуть бути корисними в дослідженнях позитронно-емісійною томографією (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторів субстрату. Ізотопно-мічені сполуки формули (I), як правило, можуть бути отримані, використовуючи традиційні методики, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки або, використовуючи аналоги тих, що описані в супровідних прикладах та отриманнях, застосовуючи відповідні ізотопно-мічені реагенти замість неміченого реагенти, який застосовували раніше. Посилання в даному документі на "лікувати", "лікуючи", "лікування" та тощо включають терапевтичне, паліативне та профілактичне лікування. Як застосовується в даному документі, вирази "реакційно інертний розчинник" та "інертний розчинник" стосується розчинника або їх суміші, які не взаємодіють з вихідними речовинами, реагентами, проміжними сполуками або продуктами за способом, який несприятливо впливає на вихід бажаного продукту. Під "фармацевтично прийнятний" розуміють, що носій, наповнювач або розріджувач та/або сіль повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами препарату, та не мати шкідливого впливу на свого реципієнта. Термін "фармацевтично ефективна кількість", як застосовується в даному документі, стосується кількості сполуки формули I або IA (або комбінації агенту або сполуки формули I або IA в поєднанні з комбінуючим агентом) достатній для лікування, попередження початку, або затримки, або послаблення симптомів та фізіологічних проявів ознак, описаних в даному документі. Термін "кімнатна температура або температура навколишнього середовища" означає температуру від 18 до 25 °C, "ВЕРХ" стосується високоефективної рідинної хроматографії, "РХСТ" стосується рідинної хроматографії середнього тиску, "ТШХ" стосується тонко-шарової хроматографії, "МС" стосується мас-спектру, або мас-спектроскопії, або мас-спектрометрії, "ЯМР" стосується спектроскопії ядерно-магнітного резонансу, "ДХМ" стосується дихлорметану, "ДМСО" стосується диметилсульфоксиду, "ДМЕ" стосується диметоксіетану, "EtOAc" стосується етилацетату, "MeOH" стосується метанолу, "Ph" стосується фенільної групи, "Pr" стосується пропілу, "тритил" стосується трифенілметильної групи, "ACN" стосується ацетонітрилу, "DEAD" стосується діетилазодикарбоксилату, та "DIAD" стосується діізопропілазодикарбоксилату. Слід розуміти, що якщо карбоциклічний або гетероциклічний фрагмент може бути зв'язаний або інакшим чином прикріплений до визначеного субстрату через атоми кільця, що відрізняються, без позначення конкретної точки приєднання, то маються на увазі всі можливі точки, будь то атом карбону, або, наприклад, тривалентний атом нітрогену. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3-, або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, тощо. Загалом сполуки за даним винаходом можуть одержувати за способами, які включають способи аналогічні до тих, що є відомими в хімічній галузі з рівня техніки, особливо в світлі опису, що міститься в даному документі. Як застосовується в даному документі, термін моно-N- або ди-N,N-(C1-Cx)алкіл… стосується (C1-Cx)алкільного фрагменту, незалежно взятого, коли є в ди-N,N-(C1-Cx)алкілі…(x стосується цілого числа). Під галогеном мається на увазі хлор, бром, йод або флуор. Під алкілом мається на увазі лінійний насичений вуглеводневий ланцюг або розгалужений насичений вуглеводневий ланцюг. Прикладами таких алкільних груп (приймаючи до уваги той факт, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2метилбутил, 3-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил та октил. Під алкокси мається на увазі лінійний насичений алкільний ланцюг або розгалужений насичений алкільний ланцюг, зв'язаний через окси. Прикладами таких алкокси груп (приймаючи до уваги той факт, що вказана довжина охоплює конкретний приклад) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси та октокси. Натупні параграфи описують ілюстративне(і) кільце(я) для загальних описів кільця, які містяться в даному документі. Ілюстративні п'яти-шести-членні ароматичні кільця, які необов'язково містять один-три гетероатоми, незалежно вибрані з оксигену, нітрогену та сульфуру, включають феніл, фурил, 9 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл. Ілюстративні шести-членні кільця включають 2H-піраніл, 4H-піраніл, піридиніл, піперидиніл, 1,2-діоксиніл, 1,3-діоксиніл, 1,4-діоксаніл, морфолінил, 1,4-дитіаніл, тіоморфолінил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піперазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,3,5тритіаніл, 4H-1,2-оксазиніл, 2H-1,3-оксазиніл, 6H-1,3-оксазиніл, 6H-1,2-оксазиніл, 1,4-оксазиніл, 2H-1,2-оксазиніл, 4H-1,4-оксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,4-оксазиніл, o-ізоксазиніл, п-ізоксазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 1,2,6-оксатіазиніл, 1,4,2-оксадіазиніл та 1,3,5,2-оксадіазиніл. Ілюстративні біциклічні кільця, що містять два сконденсовані частково насичені, повністю насичені або повністю ненасичені п'яти- або шести-членні кільця, незалежно взяті, які необов'язково містять один-три гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру та оксигену, включають індолізиніл, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1H-ізоіндоліл, індолініл, циклопента(b)піридиніл, пірано(3,4-b)піроліл, бензофурил, ізобензофурил, бензо(b)тієніл, бензо(c)тієніл, 1H-індазоліл, індоксазиніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолінил, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, 1,8нафтиридиніл, птеридиніл, інденіл, ізоінденіл, нафтил, тетралінил, декалінил, 2H-1бензопіраніл, піридо(3,4-b)-піридиніл, піридо(3,2-b)-піридиніл, піридо(4,3-b)-піридиніл, 2H-1,3бензоксазиніл, 2H-1,4-бензоксазиніл, 1H-2,3-бензоксазиніл, 4H-3,1-бензоксазиніл, 2H-1,2бензоксазиніл та 4H-1,4-бензоксазиніл. Певні способи виробництва сполук за даним винаходом передбачають, як наступні ознаки за винаходом, та є проілюстрованими наступними схемами реакції. Інші способи можуть бути описані в експериментальній частині. Конкретні схеми синтезу одержання сполук формули I або IA є представленими нижче. Як перше зазначення в одержанні сполук формули I або IA, слід звернути увагу, що деякі зі способів одержання, прийнятні для одержання сполук, описаних в даному документі, можуть вимагати захисту віддаленої функціональності (наприклад, первинного аміну, вторинного аміну, карбоксилу в попередниках формули I або IA). Необхідність такого захисту буде варіювати в залежності від природи віддаленої функціональності та умов способів одержання. Необхідність такого захисту легко визначається кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Застосування таких способів захисту/зняття захисту також знаходиться в межах можливостей кваліфікованого фахівця в даній галузі. Щодо загального опису захисних груп та їх застосування, дивись T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Наприклад, певні сполуки містять функціональності первинних амінів або карбонових кислот, які можуть перешкоджати реакціям в інших місцях молекули, якщо залишені незахищеними. Відповідно, такі функціональності можуть бути захищеними за допомогою відповідної захисної групи, яка може бути видаленою на наступній стадії. Прийнятні захисні групи для захисту амін та карбонової кислоти включають ті захисні групи, що зазвичай застосовують в пептидному синтезі (такі як N-трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл та 9флуоренілметиленоксикарбоніл для амінів та нижчі алкіл або бензил естери для карбонових кислот), які загалом не є хімічно реакційноздатними в описаних умовах реакції, та, як правило, можуть бути видаленими без хіміного змінення іншої функціональності в сполуці формули I або IA. СХЕМА I 10 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що існує різноманітність способів одержання тіоурацилів, включаючи конденсацію тіосечовини з різними карбонілвмісними сполуками, або за реакцією урацилу з агентом для тііліювання, таким як пентасульфід фосфору або реагент Левассона. В формуванні тіоурацилів за представленим винаходом є корисним розглянути спосіб конструювання з метою збільшення бажаних сполук через різноманітність можливих ізомерів за регіоспецифічним способом. 1 2 Сполуки тіоурацилу формули I або IA, де R та R є такими, як описано вище, можуть отримувати з єнаміну формули III за реакцією циклізації. Єнамін формули III циклізують до відповідного тіоурацилу формули I або IA, наприклад, за реакцією з ізотіоціанатом, таким як бензоїл, карбоксіетил або, переважно, (триметилсиліл)ізотіоціанатом (TMSNCS). Реакція протікає за реакційних умов, таких як полярний апротонний розчинник (наприклад, метил тетрагідрофуран, тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилнітрил або чистому ізотіоціанаті) при температурі від приблизно 20 °C до приблизно 150 °C, як правило, при приблизно 85 °C (використовуючи мікрохвильове або термічне нагрівання), протягом від приблизно трьох годин до приблизно сорока восьми годин. Єнамін формули III традиційно можуть одержувати з β-кетоестеру формули VI за реакцією з 2 2 відповідним R -NH2 аміном (де R є таким, як описано вище, або де реакційноздатна 2 функціональність в R , така як первинний амін, є у відповідно захищеній формі, такій як O-трет2 бутилкарбамат). Наприклад, кетоестер формули VI β- взаємодіє з R -NH2 аміном в присутності слабкої кислоти, такої як оцтова кислота в полярному розчиннику (наприклад, метанолі, етанолі, ізопропанолі, толуолі або в чистому аміні) при температурі від приблизно 20 °C до приблизно 120 °C, протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно семидесяти двох годин, як правило, при приблизно 80 °C протягом від приблизно 12 годин. Як описано вище, β-кетоестер формули VI можуть отримувати, наприклад, з метилкетону формули X, карбонової кислоти формули XV, арилгалогеніду формули XX або інших вихідних речовин, відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. β-кетоестер формули VI одержують з метилкетону формули X шляхом карбалкоксилювання. Наприклад, метилкетон формули X взаємодіє з діалкілкарбонатом, переважно диметилкарбонатом, в присутності основного алкоксиду, такого як калію трет-бутоксид, в полярному розчиннику, такому як метил-трет-бутиловий етер або відповідний спирт для діалкілкарбонату, при температурі від приблизно 15 °C до приблизно 100 °C, як правило, при температурі навколишнього середовища, протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно сорока восьми годин, як правило, дванадцять годин. 11 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 β-кетоестер формули VI також можуть одержувати, наприклад, з карбонової кислоти. Наприклад, β-кетоестер формули VI можуть отримувати з активованої карбонової кислоти. Кислота формули XV традиційно перетворюють у відповідний XVII ацилімідазол за реакцією з 1,1'-карбонілдіімідазолом в полярному розчиннику, як правило, тетрагідрофурані при температурі від 0 °C до 100 °C, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від 1 години до двадцяти чотирьох годин, переважно три години. Розчин в результаті одержаного ацилімідазолу XVII в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, перетворюють у відповідний β-кетоестер формули VI за реакцією з розчином зразку активованого ацетату, такого як єнолятацетатного естеру або, переважно, етилмагнію малонату в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від -80 °C до 100 °C, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом від однієї до сорока восьми годин, переважно дванадцяти годин, щоб одержати відповідний βкетоестер формули VI. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що для одержання β-кетоестеру з кислоти можуть застосовувати інші різноманітні способи. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що β-кетоестери формули VI також можуть одержувати з естерів карбонових кислот формули XV, таких як метиловий, етиловий, ізопропіловий або трет-бутиловий, переважно ізопропіловий естер карбонової кислоти формули XV, за реакцією конденсації зі зразком активованого ацетату, такого як єнолят ацетатного естеру, переважно, єнолят ізопропілацетату, в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан або толуол, переважно тетрагідрофуран, при температурі від -80 °C до 40 °C, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від однієї до двадцяти чотирьох годин, переважно дванадцять годин, щоб одержати відповідний β-кетоестер формули VI. До того ж, кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що існує різномнітність способів для перетворення арилгалогеніду в β-кетоестер, включаючи наступні ілюстративні методики. Арилгалогенід формули XX (наприклад, арилбромід) кондексують шляхом паладійопосередкованого сполучення з β-алкоксіакрилатом формули XXII, таким як етил 3етоксіакрилат, застосовуючи паладієвий каталізатор, як правило, біс(три-трет-бутилфосфін) паладію (необов'язково з хлоридом літію), в присутності аміну, такого як N,Nдициклогексилметиламін в інертній атмосфері, такій як азот при температурі від приблизно 90 °C до приблизно 140 °C, як правило, при приблизно 110 °C, протягом від приблизно чотирьох годин до приблизно сорока восьми годин, як правило, 12 годин. Одержаний в результаті енолетер XXV перетворюють у відповідний β-кетоестер формули VI шляхом обробки кислотою, такою як водна HCl в полярному розчиннику (наприклад, дихлорметані, метанолі, оцтовій кислоті) при температурі від приблизно 15 °C до приблизно 40 °C, як правило, при приблизно навколишнього середовища, протягом від приблизно тридцяти хвилин до приблизно шести годин. Альтернативно, єнамін формули III можуть отримувати з пропіолату формули XXX, використовуючи наступну дво-стадійну реакцію. 1 Алкін формули XXXII сполучають з бороновою кислотою формули XXXV, в якій R є таким, як описано вище, одержуючи пропіолат формули XXX, застосовуючи сполучення 1 опосередковане перехідним металом. Наприклад, відповідна R -боронова кислота в полярному апротонному розчиннику, такому як дихлорметан, взаємодіє з карбонатом цезію, йодидом купруму, оксидом аргентуму (І) та трет-бутилпропіолатом при температурі від приблизно 60 °C до приблизно 100 °C, як правило, при приблизно 80 °C, протягом від приблизно 30 хвилин до приблизно шести годин. Одержаний в результаті пропіолат формули XXX трансформують у відповідний єнамін 2 2 формули III шляхом амінування відповідним R -NH2 аміном (де R є таким, як визначено вище) в присутності слабкої кислоти, такої як оцтова кислота. Реакція протікає в полярному розчиннику, такому як етанол або ізопропанол, при температурі від приблизно 60 °C до приблизно 100 °C, як правило, при приблизно 80 °C, протягом від приблизно 24 годин до приблизно 72 годин. СХЕМА II 12 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 Тіоурацил формули I або IA також можуть одержувати з 6-галогентіоурацилу формули LVI, як показано на схемі II. Тіокарбоніл галогентіоурацилу формули LVI захищають, наприклад, за реакцією з йодметан в присутності основи, такої як діізопропілетиламін в полярному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі) при температурі від приблизно 15 °C до приблизно 40 °C, як правило, при температурі навколишнього середовища, протягом від приблизно восьми годин до приблизно двадцяти чотирьох годин. Одержаний в результаті галогенід формули LVII піддають 1 1 опосередкованому перехідним металом сполученню з відповідним зразком R -метал (де R є таким, як визначено вище) шляхом, наприклад, реакції з [1,1'1 1 біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) та R боронової кислоти (де R є таким, як описано вище) з 1,4-діоксаном та водним карбонатом натрію. Суміш нагрівають при температурі від приблизно 90 °C до приблизно 150 °C, як правило, піддаванням дії мікрохвильового випромінення при 120 °C протягом від приблизно п'ятнадцяти хвилин до приблизно однієї години. Одержана в результаті сполука формули LVIII піддають зняттю захисту за реакцією з нуклеофілом, як правило, за реакцією з сульфідом амонію в полярному розчиннику, такому як піридин, при температурі від приблизно 60 °C до приблизно 150 °C, як правило, за допомогою мікрохвильового випромінення при 75 °C протягом від приблизно п'ятнадцяти хвилин до приблизно однієї години, одержуючи тіоурацил формули I або IA. Галогентіоурацили формули LVI можуть отримувати з відповідних тіоурацилів формули LV, шляхом, наприклад, двостадійного депротонування/літій-галоген-обміну на йод. Як правило, тіоурацил обробляють основою, такою як літій діізопропіламід, в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від приблизно -20 °C до приблизно 100 °C, як правило, -78 °C. Потім розчину дають нагрітися до температури від приблизно 0 °C до приблизно -25 °C, як правило, -10 °C, протягом від приблизно п'ятнадцяти хвилин до приблизно однієї години, одержуючи відповідну проміжну сполуку літію з наступним охолодженням до температури від приблизно -60 °C до приблизно -80 °C, як правило, -78 °C, після чого проміжна сполука літію взаємодіє з йодом у відповідному полярному апротонному розчиннику протягом від приблизно 5 хвилин до приблизно сорока восьми годин, як правило, вісім годин. СХЕМА III O RO2C O R3 R4 LXII HN R1 HN S O OR LX R1 N n n O H N OR LXI 13 HN S O R3 R1 N n N R4 IB UA 108713 C2 1 5 10 15 20 25 3 4 Сполуки тіоурацилу формули IB та LXI (де R є описаним вище, та тоді як R та R не є конкретно визначеними вище, стосується замісників, які є загалом описаними вище) можуть отримувати з єнамінів формули LX, як показано на схемі III. Тіоурацили формули LXI, де R є алкільною групою, такою як метил, етил, ізопропіл або трет-бутил, переважно, метил або етил, можуть бути перетворені у відповідну карбонову кислоту, де R=H, використовуючи різноманітні способи, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, такі як кислотний або основний гідроліз, переважно, обробкою 5 еквівалентами гідоксиду натрію або літію, в полярному розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, тетрагідрофуран, або суміші таких розчинників, переважно вода та етанол, при температурі від 0 °C до приблизно 100 °C, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом періоду часу від однієї години до двадцяти чотирьох годин, переважно чотирьох годин. Одержана в результаті карбонова кислота формули LXI може бути перетворена в амід формули IB, застосовуючи реагенти амідного сполучення, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, такі як ангідрид пропанфосфонової кислоти (T3P) або (CDI), переважно, ангідрид пропанфосфонової кислоти, в присутності органічної основи, такої як піридин, триетиламін, імідазол або діізопропілетиламін, переважно діізопропілетиламін, в полярному розчиннику, такому як N,N'-диметилформамід, метиленхлорид або етилацетат, переважно метиленхлорид, при температурі від 0 °C до температури кипіння розчинника, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом періоду часу від 15 хвилин до сорока восьми годин, переважно, вісімнадцяти годин. Сполуки тіоурацилу формули LXI можуть отримувати з єнамінів формули LX за реакцією з ізотіоціанатом, таким як N-бензоїл-, N-карбоксіетил- або переважно (триметилсиліл)ізотіоціанат (TMSNCS), необов'язково в присутності полярного апротонного розчинника, такого як, метилтетрагідрофуран, тетрагідрофуран, діоксан, ізобутилнітрил, н-бутилацетат, N,N'диметилформамід, переважно, в чистому ізотіоціанаті при температурі від 20 °C до 150 °C, як правило, при приблизно 85 °C, нагріваючи за допомогою мікрохвильового реактору або традиційним джерелом нагріву, протягом від 15 хвилин до сорока восьми годин, переважно, трьох годин. СХЕМА IV 30 O NH O X HN S N R5 N R8 HN R7 S R6 R1 HN R6 LXX N H2N HN R8 O S R6 HN 35 N HN HN R1 N R5 N R8 S R6 R7 N HN LXXII N R8 S R6 R1 N R5 R7 N 9 R N R1 N R5 N R8 R7 IC R7 HN O O O HN N R5 X R1 S R6 LXXI N H2N N R5 R1 X Тіоурацили формули IC, LXXI та LXXII можуть отримувати з тіоурацилів формули LXX, як показано на схемі IV. 1 3 9 Тіоурацили формули IC (в яких R є описаним вище, та тоді як R -R не є конкретно визначеними вище, стосуються замісників, які є загалом описаними вище, та де, щонайменше, 6 9 один з R -R є зв'язаним з відповідним нітрогеном гуанідину через карбонільний фрагмент) можуть отримувати з тіоурацилів формули LXXII, які можуть існувати в різних таутомерних формах, таких як ті, що показані, шляхом реакції LXXII гуанідинів з ацилюючим реагентом, 14 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, таким як ацилхлорид або алкілхлорформіат в присутності водної основи, такої як карбонат натрію або бікарбонат натрію в полярному апротонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від 0 °C до температури кипіння розчинника, переважно, при температурі навколишнього середовища, одержуючи відповідний гуанідини формули IC. Альтернативно, реакція тіоурацилів LXXII з діалкілкарбонатом, в присутності основного алкоксиду, такого як етоксид натрію, в полярному розчиннику, такому як відповідний спирт для діалкілкарбонату, при температурі від 15 °C до приблизно 100 °C, переважно при 50 °C, протягом від чотирьох годин до сорока восьми годин, переважно, п'ятнадцяти годин, дає відповідні тіоурацили формули IC. Тіоурацили формули LXXII можуть отримувати з відповідних тіоурацилів формули LXX за 7 8 7 8 реакцією з R R NCN-місним гуанілюючим реагентом, таким як бензотриазол-R R N-метанімін, 7 8 7 8 імідазол-R R N-метанімін, або піразол-R R N-метанімін в полярному апротонному розчиннику, переважно N,N'-диметилформаміді, в присутності основи, переважно діізопропілетиламіну, при температурі від 15 °C до 60 °C, переважно при температурі навколишнього середовища, протягом від чотирьох до семидесяти двох годин, переважно вісімнадцяти годин. Альтернативно, аміни формули LXX можуть бути перетворені в активований тіоурацил LXXI, в якому X є групою, що відщеплюється, такий як бензотриазол, імідазол, піразол, за реакцією з метаніміновим реагентом, таким як 1,1-ди(1H-бензотриазол-1-іл)метанімін, 1,1-ді(1H-імідазол-1іл)метанімін або 1,1-ди(1H-піразол-1-іл)метанімін, в присутності основи, такої як діізопропіламін, в полярному апротонному розчиннику, такому як N,N'-диметилформамід, при температурі від 15 °C до 100 °C, переважно, при температурі навколишнього середовища, протягом від чотирьох годин до сорока восьми годин, переважно, вісімнадцяти годин. Одержані в результаті 7 8 активовані тіоурацили формули LXXI потім можуть обробляти R R NH в присутності основи, такої як діізопропілетиламін, в полярному апротонному розчиннику, такому як N,N'диметилформамід, при температурі від 20 °C до 120 °C, переважно, при 60 °C, протягом від однієї години до 24 годин, переважно, трьох годин, одержуючи гуанідинтіоурацили формули LXXII. Вихідні речовини та реагенти для описаних вище сполук формули I або IA, крім того, є легко доступними або легко можуть бути синтезовані кваліфікованим фахівцем в даній галузі, застосовуючи традиційні способи органічного синтезу. Наприклад, багато зі сполук, використаних в даному документі, є такими, що стосуються або є похідними сполук, щодо яких існує велика наукова зацікавленість та комерційна необхідність, та відповідно багато таких сполук є комерційно доступними або про які доповідалось в літературі, або їх легко отримати з інших загальнодоступних речовин за способами, які є зазначеними в літературі. Цис/транс ізомери можуть бути розділеними, використовуючи традиційні методики, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, наприклад, хроматографію та фракційну кристалізацію. Суміші стереоізомерів можуть бути розділеними, використовуючи традиційні методики, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки [дивись, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]. Традиційні методики щодо одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятних оптично чистих попередників. Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (I) містить кислотний або основний фрагмент, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержана в результаті діастереомерна суміш може бути розділена хроматографією та/або фракційною кристалізацією, та один або обидва діaстереоізомери перетворені у відповідний(і) чистий(і) енантіомер(и) за способами добре відомими кваліфікованому фахівцю. Хіральні сполуки за винаходом (та їх хіральні попередники) можуть одержувати в енантіомерно-збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, як правило, ВЕРХ, на смолі з асиметричною нерухомою фазою та з рухомою фазою, що містить вуглеводень, як правило, гептан або гексан, що містить від 0 до 50 % ізопропанолу, як правило, від 2 до 20 % та від 0 до 5 % алкіламіну, як правило, 0,1 % діетиламіну. Концентрація елюату дає збагачену суміш. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I або IA можуть отримувати, використовуючи один або більше з трьох проілюстрованих способів: (i) шляхом взаємодії сполуки формули I або IA з бажаною кислотою або основою; (ii) шляхом видалення кислотної або основної лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки формули I або IA або шляхом розкриття кільця прийнятного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, застосовуючи бажану кислоту або основу; або 15 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (iii) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули I або IA в іншу за реакцією з відповідною кислотою або основою, або за допомогою прийнятної іонобмінної колонки. Всі три реакції, як правило, виконують в розчині. Одержані в результаті солі можуть осаждати та збирати за допомогою фільтрації, або можуть знову одержувати шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації в одержаній в результаті солі може варіювати від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки за даним винаходом також можуть застосовувати в кон'югації з іншими фармацевтичними агентами (наприклад, антиатеросклеротичними та антитромботичними агентами) для лікування захворювань/станів, описаних в даному документі. КОМБІНОВАНІ ЗАСОБИ Сполуки за представленим винаходом можуть вводити самостійно або в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Під "введений в комбінації" або "комбінована терапія" мають на увазі, що сполуку за представленим винаходом та один або більше додаткових терапевтичних агентів вводять одночасно ссавцям, що лікують. При введенні в комбінації кожен компонент можуть вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку в різні моменти часу. Таким чином, кожен компонент можуть вводити окремо, але досить стисло в часі таким чином, щоб забезпечити бажаний терапевтичний ефект. Таким чином, способи попередження та лікування, описані в даному документі, включають застосування комбінованих засобів. Комбіновані засоби вводять ссавцю в терапевтично ефективній кількості. Під "терапевтично ефективною кількістю" мають на увазі кількість сполуки за представленим винаходом, яка, при введенні самостійно або в комбінації з додатковим терапевтичним агентом ссавцю, є ефективною, щоб лікувати потрібне захворювання/стан, наприклад, серцево-судинний стан, такий як гострий коронарний синдром. Додаткові терапевтичні агенти включають антикоагулянт або агенти інгібітори коагуляції, антитромбоцитарні або агенти інгібітори тромбоцитів, інгібітори тромбіну, тромболітичні або фібринолітичні агенти, антиаритмічні агенти, антигіпертензивні засоби, блокатори кальцієвого каналу (L-типу та Т-типу), серцеві глікозиди, діуретики, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, агенти перенесення NO, такі як органонітрати, NO промотуючі агенти, такі як інгібітори фосфодіестерaзи, холестерин/ліпід знижуючі та препарати ліпідного профілю, антидіабетичні агенти, антидепресанти, протизапальні агенти (стероїдні та нестероїдні), антиостеопорозні агенти, гормонозамісні препарати, пероральні контрацептиви, агенти проти ожиріння, заспокійливі засоби, антипроліферативні агенти, протипухлинні агенти, агенти проти захворювань шлунка та шлунково-стравохідного рефлюксного захворювання, гормон росту та/або стимулятор секреції гормону росту, миметики щитовидної залози (включаючи антагоніст рецептору тироїдного гормону), протиінфекційні агенти, противірусні агенти, антибактеріальні агенти та протигрибкові агенти. Агенти, що застосовують в ICU регулюванні, включають, наприклад, добутамін, допамін, епінефрин, нітрогліцерин, нітропруссид, тощо. Комбіновані засоби прийнятні для лікування васкуліту включають, наприклад, азатіоприн, циклофосфамід, мофетилу мікофенолят, ритуксимаб, тощо. В іншому втіленні, представлений винахід передбачає комбінацію, в якій другим агентом є, щонайменше, один агент, вибраний з інгібітору фактора Xa, антикоагулюючого агенту, антитромбоцитарного агенту, тромбін інгубуючого агенту, тромболітичного агенту та фібринолітичного агенту. Ілюстративні інгібітори фактора Xa включають апіксабан та ривароксабан. Приклади прийнятних антикоагулянтів для застосування в комбінації зі сполуками за представленим винаходом включають гепарини (наприклад, нефракціоновані та низькомолекулярні гепарини, такі як еноксапарин та далтепарин). В другому переважному втіленні другим агентом є, щонайменше, один агент, вибраний з варфарину, нефракціонованого гепарину, низькомолекулярного гепарину, синтетичного пентасахариду, гірудину, аргатробану, аспірину, ібупрофену, напроксену, суліндаку, індометацину, мефенамату, дроксикаму, диклофенаку, сульфінпіразону, піроксикаму, тиклопідину, клопідогрелю, тирофібану, ептифібатиду, абциксимабу, мелагатрану, дисульфатогірудину, тканинного активатору плазміногену, модифікованого тканинного активатору плазміногену, аністреплази, урокінази та стрептокінази. Переважним другим агентом є, щонайменше, один антитромбоцитарний агент. Особливо переважними антитромбоцитарними агентами є аспірин та клопідогрель. Термін антитромбоцитарні агенти (або агенти інгібітори тромбоцитів), як застосовується в даному документі, означає агенти, які інгібують функцію тромбоциту, наприклад, шляхом 16 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібування агрегації, адгезії або грануляторного виділення тромбоцитів. Агенти включають, але не обмежуються цим, різні відомі нестероїдні протизапальні засоби (NSAID), такі як аспірин, ібупрофен, напроксен, суліндак, індометацин, мефенамат, дроксикам, диклофенак, сульфінпіразон, піроксикам та їх фармацевтично прийнятні солі або їх проліки. З NSAID, аспірин (ацетилсаліцилова кислота або ASA) та COX-2 інгібітори, такі як Целебрекс або піроксикам є переважними. Інші прийнятні агенти інгібітори тромбоцитів включають IIb/IIIa антагоністи (наприклад, тирофібан, ептифібатид та абциксимаб), антагоністи тромбоксан-A2-рецептору (наприклад, іфетробан), інгібітори тромбоксан-A2-синтетази, інгібітори PDE-III (наприклад, плетал, дипіридамол) та їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Термін антитромбоцитарні агенти (або агенти інгібітори тромбоцитів), як застосовується в даному документі, також є такими, що включають антагоністи рецептору АДФ (аденозиндифосфат), переважно антагоністи пуринергічних рецепторів P2Y1 та P2Y12, де ще більш переважним є до P2Y12. Переважні антагоністи рецептору P2Y12 включають тікагрелор, прасугрель, тиклопідин та клопідогрель, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Клопідогрель є ще більш переважним агентом. Тиклопідин та клопідогрель є також переважними сполуками, оскільки відомо, що вони м'яко діють на шлунково-кишковий тракт при застосуванні. Термін інгібітори тромбіну (або антитромбінові агенти), як застосовується в даному документі, означають інгібітори серин-протеазного тромбіну. Шляхом інгібування тромбіну, різні тромбін-опосередковані процеси, такі як тромбін-опосередкована активація тромбоциту (яка є, наприклад, агрегацією тромбоцитів та/або гранулчрним виділенням інгібітору активатору плазміногену 1 та/або серотоніну) та/або переривається утворення фібрину. Ряд інгібіторів тромбіну є відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, та вважається, що дані інгібітори застосовують в комбінації з представленими сполуками. Такі інгібітори включають, але не обмежуються цим, похідні бораргініну, борпептиди, гепарини, гірудин, аргатробан та мелагатран, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та проліки. Похідні бораргініну та борпептид включають N-ацетильні та пептидні похідні боронової кислоти, такі як C-термінальні альфа-аміноборонової кислоти похідні лізину, орнітину, аргініну, гомоаргініну та їх відповідні ізотіоуронієві аналоги. Термін гірудин, як застосовується в даному документі, включає прийнятні похідні або аналоги гірудину, названі в даному документі як хірулоги, такі як дисульфатогірудин. Термін тромболітики або фібринолітичні агенти (або тромболітики, або фібринолітики), як застосовується в даному документі, означають агенти, що лізують згустки крові (тромби). Такі агенти включають тканинний активатор плазміногену (природний або рекомбінантний) та його модифіковані форми, аністреплазу, урокіназу, стрептокіназу, тенектеплазу (TNK), ланотеплазу (nPA), інгібітори фактору VIIa, інгібітори PAI-1 (тобто, інактиватори інгібіторів тканинного активатору плазміногену), інгібітори альфа-2-антиплазмін та анізоїльований активатор комплексу стрептокінази і плазміногену, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або проліки. Термін аністреплаза, як застосовується в даному документі, стосується анізоїльованого активатору комплексу стрептокінази і плазміногену, як описано, наприклад, в EP 028,489, розкриття якого, таким чином, є включеним в даний документ у вигляді посилання. Мають на увазі, що термін урокіназа, як застосовується в даному документі, означає урокіназу як з подвійним, так і з одинарним ланцюгом, останній також в даному документі називають як проурокіназа. Приклади прийнятних протиаритмічних агентів включають: агенти класу I (такі як пропафенон); агенти класу II (такі як метопролол, атенолол, карвадіол та пропранолол); агенти класу III (такі як соталол, дофетилід, аміодарон, азимілід та ібутилід); агенти класу IV (такі як + дитіазем та верапаміл); активатори K каналу, такі як IAch інгібітори, та IKur інгібітори (наприклад, сполуки, такі як ті, що є розкритими в WO01/40231). Сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з антигіпертензивними агентами, та така антигіпертензивна активність легко визначається кваліфікованим фахівцем в даній галузі відповідно до стандартних аналізів (наприклад, вимірювання артеріального тиску). Приклади прийнятних антигіпертензивних агентів включають: альфа адреноблокатори; бета адреноблокатори; блокатори кальцієвого каналу (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін та амлодипін); вазоділататори (наприклад, гідралазин), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флуметіазид, гідрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, трикрінафен етакринової кислоти, хлорталідон, торсемід, фуросемід, музолімін, буметанід, триамтренен, амілорид, спіронолактон); інгібітори реніну; інгібітори ACE (наприклад, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квінаприл, раміприл, 17 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лізиноприл); антагоністи AT-1 рецептору (наприклад, лозартан, ірбесартан, валсартан); антагоністи ET рецептору (наприклад, сітаксентан, атрсентан та сполуки, розкриті в патенті США No. 5,612,359 та 6,043,265); подвійний антагоніст ET/AII (наприклад, сполуки, розкриті в WO 00/01389); інгібітори нейтральної ендопептідази (NEP); vasopepsidase інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори NEP-ACE) (наприклад, гемопатрілат та нітрати). Ілюстративним агентом проти стенокардії є івабрадин. Приклади прийнятних блокаторів кальцієвого каналу (L-типу або T-типу) включають дилтіазем, верапаміл, ніфедипін та амлодипін та мібефрадил. Приклади прийнятних серцевих глікозидів включають дігіталіс та уабаїн. В одному втіленні, сполуку формули I або IA можуть спільно вводити з одним або більше діуретиків. Приклади прийнятних діуретиків включають (a) петельні діуретики, такі як фуросемід (такий як LASIX™), торсемід (такий як DEMADEX™), беметанід (такий як BUMEX™), та етакринова кислота (така як EDECRIN™); (b) діуретики тіазидного типу, такі як хлортіазид (такий як DIURIL™, ESIDRIX™ або HYDRODIURIL™), гідрохлортіазид (такий як MICROZIDE™ або ORETIC™), бензтіазид, гідрофлуметіазид (такий як SALURON™), бендрофлуметіазид, метихлортіазид, політіазид, трихлорметіазид, та індапамід (такий як LOZOL™); (c) фталимідного типу діуретики, такі як хлорталідон (такий як HYGROTON™), та метолазон (такий як ZAROXOLYN™); (d) хіназолінового типу діуретики, такі як хінетазон; та (e) калійзберігаючі діуретики, такі як триамтерен (такий як DYRENIUM™), та амілорид (такий як MIDAMOR™ або MODURETIC™). В іншому втіленні, сполуку формули I або IA можуть спільно вводити з петельними діуретиками. В ще іншому втіленні, петельний діуретик вибирають з фуросеміду або торсеміду. В ще іншому втіленні, одну або більше сполук формули I або IA можуть спільно вводити з фуросемідом. В ще іншому втіленні, одну або більше сполук формули I або IA можуть спільно вводити з торсемідом, який необов'язково може бути торсемідом контрольованої або модифікованої форми вивільнення. В іншому втіленні, сполуку формули I або IA можуть спільно вводити з діуретиком тіазидного типу. В ще іншому втіленні, діуретик тіазидного типу вибирають з групи, що складається з хлортіазиду та гідрохлортіазиду. В ще іншому втіленні, одну або більше сполук формули I або IA можуть спільно вводити з хлортіазидом. В ще іншому втіленні, одну або більше сполук формули I або IA можуть спільно вводити з гідрохлортіазидом. В іншому втіленні, одну або більше сполук формули I або IA можуть спільно вводити з діуретиком фталимідного типу. В ще іншому втіленні, діуретиком фталимідного типу є хлорталідон. Приклади антагоністів мінералокортикоїдного рецептору прийнятної комбінації включають спіронолактон та еплеренон. Приклади інгібіторів фосфодіестерaзи прийнятної комбінації включають: інгібітори PDE III (такі як цилостазол); та інгібітори PDE V (такі як силденафіл). Сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з агентами, модулюючими холестерин (включаючи холестерин-знижуючі агенти) такими як інгібітор ліпази, інгібітором HMG-CoA редуктази, інгібітором HMG-CoA синтази, інгібітором експресії гену HMGCoA редуктази, інгібітором експресії гену HMG-CoA, інгібітором секреції MTP/Apo B, інгібітором CETP, інгібітором абсорбції жовчних кислот, інгібітором абсорбції холестерину, інгібітором синтезу холестерину, інгібітором сквален-синтетази, інгібітором сквален-епоксидази, інгібітором сквален-циклази, комбінованим інгібітором сквален-епоксидази/сквален-циклази, фібратом, ніацином, іон-обмінною смолою, антиоксидантом, інгібітором ACAT або речовина, що посилює екскрекцію жовчної кислоти або агентом, таким як міпомерсен. Приклади прийнятних агентів, що знижують холестерин/ліпід, та препаратів ліпідного профілю включають: інгібітори HMG-CoA редуктази (наприклад, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, флувастатин, NK-104 (також відомі як ітавастатин, або нісвастатин або нісбастатин) та ZD-4522 (також відомі як розувастатин, або атавастатин, або візастатин)); інгібітори сквален-синтетази; фібрати; речовини, що посилюють екскрекцію жовчної кислоти (такі як квестран); інгібітори ACAT; інгібітори MTP; інгібітори ліпооксигенaзи; інгібітори абсорбції холестерину; та протеїни інгібітори перенесення холестеринового естеру. Протизапальні агенти також включають інгібітори sPLA2 та lpPLA2 (такі як дараплабід), інгібітори 5 LO (такі як атрелуетон) та антагоністи IL-1 і IL-1r (такі як канакінумаб). Інші атеросклеротичні агенти включають агенти, які модулюють дію PCSK9. Серцево-судинний ускладнення діабету типу 2 є пов'язаними з шкідливими рівнями MPO, відповідно, сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з антидіабетичними агентами, особливо антидіабетичні агенти типу 2. Приклади прийнятних антидіабетичних агентів включають (наприклад, інсуліни, метформін, інгібітори DPPIV, GLP-1 18 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 агоністи, аналоги та міметики, інгібітори SGLT1 та SGLT2). Прийнятні антидіабетичні агенти включають інгібітор ацетил-CoA карбоксилазу- (ACC), такий як той, що описаний в WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 та WO2008065508, інгібітор діацилгліцерин Oацилтрансферази 1 (DGAT-1), такий як той, що описаний в WO09016462 або WO2010086820, AZD7687 або LCQ908, інгібітор діацилгліцерин O-ацилтрансферази 2 (DGAT-2), інгібітори моноацилгліцерин O-ацилтрансферази, інгібітор фосфодіестерaзи (PDE)-10, активатор AMPK, сульфонілсечовину (наприклад, ацетогексамід, хлорпропамід, діабінез, глібенкламід, гліпізид, глібурид, глімепірид, гліклазид, гліпентид, гліквідон, глізоламід, толазамід, та толбутамід), меглітинід, інгібітор α-амілази (наприклад, тендамістат, трестатин та AL-3688), інгібітор αглюкозидгідролази (наприклад, акарбоза), інгібітор α-глюкозидази (наприклад, адипозин, каміглібоз, еміглітат, міглітол, воглібоз, прадиміцин-Q та салбостатин), агоніст PPARγ (наприклад, балаглітазон, ціглітазон, дарглітазон, енглітазон, ізаглітазон, піоглітазон та розиглітазон), агоніст PPAR α/γ (наприклад, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 та SB-219994), бігуанід (наприклад, метформін), модулятор глюкагонподібного пептиду 1 (GLP-1) такий як агоніст (наприклад, ексендин-3 та ексендин-4), ліраглутид, албіглутид, екзенатид (Byetta®), албіглутид, ліксісенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, TTP-054, інгібітор протеїнтирозинфосфатази-1B (PTP-1B) (наприклад, тродусквемін, екстракт хіртиозалу та сполуки, розкриті Zhang, S., et al., Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), інгібітор SIRT-1 (наприклад, ресвератрол, GSK2245840 або GSK184072), інгібітор дипептидилпептидази IV (DPP-IV) (наприклад, ті, що в WO2005116014, ситагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин), стимулятор секреції інсуліну, інгібітор окиснення жирної кислоти, антагоніст A2, інгібітор c-jun амінотермінальної кінази (JNK), активатори глюкокінази (GKa), такі як ті, що описані в WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 або GKM-001, інсулін, міметик інсуліну, інгібітор глікогенфосфорилази (наприклад, GSK1362885), агоніст рецептору VPAC2, інгібітори SGLT2, такі як ті, що описані в E.C. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (July 2010), включаючи дапагліфлозин, канагліфлозин, емпагліфлозин, тофогліфлозин (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 та LX4211, а також ті, що описані в WO2010023594, модулятор рецептору глюкагону такий як ті, що описані в Demong, D.E. et al. Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119137, модулятори GPR119, а саме агоністи, такі як ті, що описані в WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. et al. in Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (наприклад, MBX-2982, GSK1292263, APD597 та PSN821), похідні або аналоги FGF21 такі як ті, що описані в Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, модулятори рецептору TGR5 (також названі GPBAR1), особливо агоністи, такі як ті, що описані в Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 та INT777, агоністи GPR40, такі як ті, що описані в Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, включаючи, але не обмежуючись цим, TAK-875, модулятори GPR120, особливо агоністи, активаторів рецептору нікотинової кислоти високої афінності (HM74A), та інгібітори SGLT1, такі як GSK1614235. Наступне перелічення представників антидіабетичних агентів, які можуть поєднувати зі сполуками за представленим винаходом, можуть бути знайдені, наприклад, на сторінці 28, рядок 35 по сторінку 30, рядок 19 WO2011005611. Переважними антидіабетичними агентами є метформін та інгібітори DPP-IV (наприклад, ситагліптин, вілдагліптин, алогліптин, дутогліптин, лінагліптин та саксагліптин). Інші протидіабетичні агенти могли б включати інгібітори або модулятори ферментів карнітинпальмітоїлтрансферази, інгібітори фруктозної 1,6-дифосфатази, інгібітори альдозної редуктази, інгібітори мінералокортикоїдного рецептору, інгібітори TORC2, інгібітори CCR2 та/або CCR5, інгібітори ізоформ PKC (наприклад, PKCα, PKCβ, PKCγ), інгібітори синтетази жирних кислот, інгібітори серинпальмітоїлтрансферази, модулятори GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1,3, ретинол-зв'язуючий протеїн 4, глюкокортикоїдний рецептор, соматостатинові рецептори (наприклад, SSTR1, SSTR2, SSTR3 та SSTR5), інгібітори або модулятори PDHK2 або PDHK4, інгібітори MAP4K4, модулятори IL1 родини, включаючи IL1бета, модулятори RXRальфа. Крім того, прийнятні протидіабетичні агенти включають механізми, перелічені Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51. Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за даним винаходом, крім того, можуть застосовувати в поєднанні з іншими серцево-судинними або церебральноваскулярними лікуваннями, включаючи PCI, стентування, стенти з покриттям лікарським засобом, терапію зі стовбуровими клітинами та медичні пристрої, такі як імплантовані кардіостимулятори, дефібрилятори або серцеву ресинхронізуючу терапію. 19 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Активність мієлопероксидази була продемонстрована в нейрозапальних станах, відповідно, сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати в комбінації з нейрозапальними та нейродегенеративними агентами у ссавців. Приклади додаткових нейрозапальних та нейродегенеративних агентів включають антидепресанти, антипсихотичні засоби, протибільові агенти, агенти проти Альцгеймера та заспокійливі засоби. Приклади конкретних класів антидепресантів, які можуть застосовувати в комбінації зі сполуками за винаходом включають інгібітори зворотного захоплення норепінефрину, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs), антагоністи рецептору NK-1, інгібітори моноаміноксидази (MAOIs), оборотні інгібітори моноаміноксидази (RIMAs), інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (SNRIs), антагоністи фактору вивільнення кортикотропіну (CRF) та нетипові антидепресанти. Прийнятні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину включають третинні амінні трициклічні антидепресанти та вторинні амінні трициклічні антидепресанти. Приклади прийнятних третинних амінних трициклічних антидепресантів та вторинних амінних трициклічних антидепресантів включають амітриптилін, кломіпрамін, доксепін, іміпрамін, триміпрамін, дотіепін, бутриптилін, нортриптилін, протриптилін, амоксапін, дезипрамін та мапротилін. Приклади прийнятних SSRIs включають флуоксетин, флувоксамін, пароксетин та сертралін. Приклади інгібіторів моноаміноксидази включають ізокарбоксазид, фенелзин та транілциклопрамін. Приклади прийнятних оборотних інгібіторів моноаміноксидази включають моклобемід. Приклади прийнятних SNRIs для застосування в представленому винаході включають венлафаксин. Приклади прийнятниї нетипових антидепресантів включають бупропіон, літій, тразодон та вілоксазин. Приклади агентів проти Альцгеймера включають антагоністи нмDA рецептору, такі як мемантин; та інгібітои холінстерази, такі як донепезил та галантамін. Приклади прийнятних класів заспокійливих засобів, які можуть застосовувати в комбінації зі сполуками за винаходом включають бензодіазепіни, та агоністи рецептору серотоніну 1A (5-HT1A), та антагоністи CRF. Прийнятні бензодіазепіни включають алпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, хлоразепат, діазепам, лоразепам, оксазепам та празепам. Прийнятні агоністи рецептору 5-HT1A включають буспирон та іпсапирон. Прийнятні антагоністи CRF включають веруцерфонт. Прийнятні нетипові антипсихотичні засоби включають паліперидон, зіпрасидон, рисперидон, арипіпразол, оланзапін та кветіапін. Прийнятні агоністи нікотинацетилхоліну включають CP-601927 та вареніклін. Протибільові агенти включають прегабалін, габапентин, клонідин, неостигмін, баклофен, мідазолам, кетамін та зіконотид. Зокрема, за умови як однієї дозованої одиниці, існує можливість хімічної взаємодії між комбінованими активними інгредієнтами. З цієї причини, коли сполука формули I або IA та другий терапевтичний агент комбінують в одній дозованої одиниці, їх формулюють таким чином, що хоча активні інгредієнти є поєднаними в одній дозованої одиниці, фізичний контакт між активними інгредієнтами мінімізується (тобто знижується). Наприклад, один активний інгредієнт може бути покритий кишковорозчинною оболонкою. За рахунок покриття кишковорозчинною оболонкою одного з активних інгредієнтів, є можливим не тільки мінімізувати контакт між комбінованими активними інгредієнтами, але також, є можливим контролювати вивільнення одного з даних компонентів в шлунково-кишковий тракт таким чином, що один з даних компонентів не вивільнятиметься у шлунку, а вивільнятиметься в кишечнику. Один з активних інгредієнтів, крім того, може бути покритий матеріалом, який впливає на уповільнене вивільнення в подовж шлунково-кишкового тракту, та також служить для мінімізації фізичного контакту між комбінованими активними інгредієнтами. Більш того, компонент, що уповільнено вивільняється, може додатково бути покритий кишковорозчинною оболонкою таким чином, що вивільнення даного компоненту відбувається тільки в кишечнику. Ще інший підхід слід включити до формуляції комбінованого продукту, в якому один компонент покривають стійким та/або кишкововивільняючим полімером, та інший компонент є також покритим полімером, таким як гідроксипропілметилцелюлоза з низьким ступенем в'язкості (HPMC) або іншими відповідними матеріалами, які є відомими в даній галузі з рівня техніки, для того, щоб додатково розділити активні компоненти. Полімерне покриття слугує для того, щоб утворити додатковий бар'єр для взаємодії з іншим компонентом. Дані, а також інші способи мінімізації контакту між компонентами комбінованих продуктів за представленим винаходом, які або введені в одну дозовану форму, або введені в окремі форми, але тим самим способом, будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі, як тільки озброїться представленим розкриттям. В лікуванні комбінованою терапією, обидві сполуки за даним винаходом та інші терапії лікарськими засобами вводять ссавцям (наприклад, людям, чоловічої або жіначої статі) традиційними способами. 20 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули I або IA за даним винаходом, їх проліки та солі таких сполук та проліків є всі адаптованими до терапевтичного застосування як агентів, що інгібують мієлопероксидазу у ссавців, зокрема людей, та, таким чином, є корисними для лікування різних станів (наприклад, тих, які описані в даному документі), в яких така дія матиме результат. Вважається, що мієлопероксидаза бере участь у патологічному окисленні протеїнів, ліпідів та нуклеїнових кислот, та сприяє дисфункциональному метаболізму холестерину, тканинному пошкодженню, та дисфункції органів, та може викликати або сприяти розвитку серцевосудинних захворювань та пов'язаних з цим несприятливих наслідків. Захворювання/стани, які можуть піддаватися лікуванню у відповідності з представленим винаходом, включають, але не обмежуються цим, серцево-судинні розлади, діабет (наприклад, типу II) та діабетичні ускладнення, васкулярні стани, нейрозапальні стани, нейродегенеративні стани, біль, рак, сепсис, NASH (неалкогольний стеатогепатит), ураження легень та гіпертензію, ниркові захворювання, та синдроми васкуліт особливо ті, що пов'язані з ANCA (антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами), тощо. Приймаючи до уваги позитивну кореляцію між активацією мієлопероксидази та розвитком серцево-судинних та пов'язаних з ними захворювань/станів, сполуки формули I або IA за даним винаходом, їх проліки та солі таких сполук і проліків, у відповідності з їх фармакологічною дією, є корисними щодо попередження, затримки та/або послаблення симптомів атеросклерозу та пов'язаних з ним хворобливих станів. Вважається, що MPO демонструє проатерогенну біологічну активність під час розвитку серцево-судинного захворювання. Більш того, спостерігалось, що MPO-згенеровані окиснювачі знижують біодоступність нітроген оксиду, важливого вазоділататору. Крім того, показано, що MPO відіграє важливу роль у дестабілізації бляшки, викликаючи активацію металопротеїназ, що призводить до ослаблення волокнистої кришки бляшок та подальшої дестабілізації бляшки та відриву. Враховуючи дані широкомасштабні ефекти MPO, MPO, таким чином, бере участь у найрізноманітніших серцевосудинних захворюваннях. Серцево-судинні стани включають, але не обмежуються цим, коронарну серцеву недостатність, гострий коронарний синдром, ішемічне захворювання серця, первинний або рецедивний інфаркт міокарду, вторинний інфаркт міокарду, без-ST сегментного підйому інфаркт міокарду, або з ST сегментним підйомом інфаркт міокарду, ішемічну раптову смерть, транзиторну ішемічну атаку, периферичне оклюзійне артеріальне захворювання, стенокардію, атеросклероз, гіпертонію, серцеву недостатність (таку як застійну серцеву недостатність), діастолічну дисфункцію (таку як діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, діастолічну серцеву недостатність та порушення діастолічного наповнення), систолічну дисфункцію (таку як систолічну серцеву недостатність зі зниженою фракцією викиду), фібриляцію передсердя, аритмію (шлуночкову), ішемію, гіпертрофічну кардіоміопатію, раптову серцеву смерть, міокардіальний та васкулярний фіброз, порушену піддатливість судинної стінки, міокардіальні некротичні ураження, пошкодження судин, гіпертрофію лівого шлуночка, знижену фракцію викиду, ураження серця, гіпертрофію судинної стінки, потовщення ендотелію, фібриноїдний некроз коронарних артерій, несприятливу корекцію, інсульт, тощо. Крім того, включеними є венозний тромбоз, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт, артеріальна емболія, ішемічний артеріальний тромбоз, церебральний артеріальний тромбоз, церебральна емболія, ниркова емболія, легенева емболія, та тромбоз в результаті від (a) штучних клапанів або інших імплантатів, (b) постійних катетерів, (c) стентів, (d) штучного кровообігу, (e) гемодіалізу, або (f) інших процедур, в яких на кров впливає дія штучної поверхні, що сприяє тромбоутворенню. Слід зазначити, що тромбоз включає непрохідність (наприклад, після шунтування) та реокклюзію (наприклад, під час або після крізшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики). Серцево-судинні ускладнення діабету типу 2 пов'язують зі шкідливими рівнями MPO, відповідно, сполуки за представленим винаходом можуть застосовувати для лікування діабету та діабетичних ускладнень, таких як макроваскулярні захворювання, гіперглікемія, метаболічний синдром, порушена толерантність до глюкози, гіперурикемія, глюкозурія, катаракта, діабетична невропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертонія, гіперінсулінемія та синдром резистентності до інсуліну. Крім того, показано, що пов'язаними з активністю мієлопероксидази захворюваннями є нейрозапальні та нейродегенеративні стани. Тому, сполуки за представленим винаходом є, зокрема, показаними для застосування в лікуванні нейрозапальних та нейродегенеративних станів (тобто, розладів або захворювань) у ссавців, включаючи людей, таких як розсіяний склероз, мігрень; епілепсія; захворювання Альцгеймера; захворювання Паркінсона; травма головного мозку; інсульт; цереброваскулярні захворювання (включаючи артериосклероз головного мозку, церебральну амілоїдну ангіопатію, спадкову церебральну геморрагію та 21 UA 108713 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпоксію-ішемію головного мозку); когнітивні розлади (включаючи амнезію, сенильну деменцію, деменцію, пов'язану з ВІЛ, деменцію пов'язану з Альцгеймера, деменцію пов'язану з Хантінгтона, деменцію з тільцями Леві, васкулярну деменцію, деменцію пов'язану з лікарськими засобами, делиріум та помірні когнітивні порушення); розумова відсталість (включаючи синдром Дауна та синдром фрагільної Х-хромосоми); розлади сну (включаючи гіперсомнію, розлад циркадального ритму сну, безсоння, парасомнію та позбавлення сну) та психічні розлади (такі як тривожність (включаючи гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний розлад, посттравматичний стресовий розлад та обсесивно-компульсивний розлад); симулятивний розлад (включаючи істеричне сутінкове потьмарення свідомості); розлади імпульсивного контролю (включаючи ігрова залежність та інтермиттуючий експлозивний розлад); розлади настрою (включаючи біполярний I розлад, біполярний II розлад, манію, змішаний аффективний стан, велику депресію, хронічну депресію, сезонну депресію, психотичну депресію та післяпологову депресію); психомоторний розлад; психотичні розлади (включаючи шизофренію, шизоаффективний розлад, шизофреноподібний психоз та маревний розлад); залежність від лікарських засобів (включаючи наркотичну залежність, алкоголізм, амфетамінову залежність, кокаїнову залежність, нікотинову залежність та синдром відміни лікарського засобу); розлади харчової поведінки (включаючи анорексію, булімію, розлад компульсивного переїдання, гіперфагію та форму збоченого апетиту); та педіатричні психічні розлади (включаючи розлад дефіциту уваги, розлад дефіциту уваги/гіперактивності, розлад поведінки та аутизм) у ссавців, переважно людини, що включає введення зазначеному ссавцю терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або IA або її фармацевтично прийнятної солі. Інші запальні захворювання або розлади, такі як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, кістозний фіброз, ідіопатичний легеневий фіброз, гострий респіраторний дистрес-синдром, синусіт, риніт, псоріаз, дерматит, увеїт, гінгівіт, атеросклероз, запальні захворювання кишечника, ураження клубочків нирок, фіброз печінки, сепсис, проктит, ревматоїдний артрит та запалення, пов'язане з реперфузійним пошкодженням, пошкодження спинного мозку та тканинні пошкодження/рубцювання/адгезію/відторгнення. Термін "нефропатія, викликана контрастними агентами" включає нефропатію, індуковану контрастуванням, у відповідності з процедурами, які використовують візуалізуючі агенти, включаючи кардіохірургію, несерцеву хірургію та трансплантаційну хірургію. Нефропатія, викликана контрастними агентами, крім того, включає нефропатію, викликану застосуванням покращених візуалізуючих контрастуючих агентів у пацієнтів, включаючи осіб, що піддаються ризику первинного MI або вторинного MI. Практична цінність сполук формули I або IA за винаходом, їх проліків та солей таких сполук та проліків як медичних агентів в лікуванні описаних вище захворювань/станів у ссавців (наприклад, людей, чоловічої або жіночої статі) демонструється за рахунок активності сполук за даним винаходом в традиційних in vitro та in vivo аналізах, описаних нижче. Аналізи in vivo (з відповідними модифікаціями в межах кваліфікації фахівця в даній галузі) можуть застосовувати для визначення активності інших агентів, а також сполук за даним винаходом. Такі аналізи також передбачають засоби, за допомогою яких активності сполук формули I або IA за даним винаходом, їх проліки та солі таких сполук та проліків (або інші агенти, описані в даному документі) можуть порівнюватися одна з одною та з активностями інших відомих сполук. Результати даних порівнянь є корисними для визначення рівнів дозування у ссавців, включаючи людей, для лікування таких захворювань. Наступні протоколи, звичайно, можуть варіюватися кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Аналіз активності MPO Amplex Red. Активність MPO пероксидаза вимірювали шляхом моніторингу утворення резоруфіну, який генерується при окисненні Amplex Red (10-ацетил-3,7-дигідроксифеноксазину) (Invitrogen, Carlsbad, CA) MPO (Gomes, Fernandes et al. 2005). Суміші аналізу (100 мкл загальний об'єм), що містять 50 мМ NaPi pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ DTPA (діетилентриамінпентаоцтова кислота), 2 % ДМСО, 2 мкМ H2O2, 30 мкМ Amplex Red, та реакцію ініціювали додаванням 100 пМ MPO (очищений від людських поліядерних лейкоцитів та куплений від Calbiochem/EMD Biosciences, Gibbstown, NJ). Всі аналізи виконували в 96-лунковому, з половинним об'ємом лунок, чорному, без прив'язки поверхні, полістирольному планшеті (Corning) та продукування резоруфіну (збудження 530 нм, випромінення 580 нм) моніторили кожні 20 секунд на мікропланшетному спектрофотометрі Spectramax M2 (Molecular Devices, Palo Alto, CA), оснащеному програмним забезпеченням Softmax Pro (Molecular Devices, Palo Alto, CA). Реакція для визначення швидкості реакції фону складається з усіх компонентів аналізу, та 4 мкл 500 од./мл бичачої каталази (Sigma) в 50 мМ KPi рН 7,0. Фонову швидкість віднімали з кожної кривої ходу реакції. Всі дані 22 UA 108713 C2 5 10 15 аналізували, використовуючи нелінійний регресійний аналіз в Microsoft Excel та Kaleidagraph (Synergy програмне забезпечення). Для визначення ефективності інгібітору (k inact/KI) щодо MPO, перші 600 секунд кривих ходу реакції приведені у відповідність з рівнянням 1, де Vo є початковою швидкістю в RFU/сек та t є часом в секундах, щоб одержати константу швидкості першого порядку для ферментної інактивації (kobs) при кожній концентрації інгібітору. V (1) Продукт  o 1 exp( k obs t  k obs Рівняння 1 є варіантом стандартного рівняння для повільного інгібування зв'язування, де швидкість стаціонарного стану (Vs) встановлюють на нуль. Кожне значення k obs було скорельоване для ауто-інактивації ферменту шляхом віднімання значення k obs для неінгібованої реакції. Скориговані значення k obs потім графічно представляли проти концентрації інгібітору ([I]) та відповідають рівнянню 2. k [l] (2) k obs  inact K l  [l] де kinact є максимальною швидкістю інактивації та KI є концентрацією інгібітору, яка дає половину швидкості максимальної інактивації (Copeland 2005). Таблиця 1 та (1A) нижче передбачає активність інгібітору мієлопероксидази для прикладів нижче у відповідності з описаним вище аналізом. Таблиця 1 MPO kinact/Ki для прикладів Приклад # MPO kinact/Ki (1/с на M) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 11600 12500 29300 8790 1280 12900 10900 12100 15000 619 6880 5010 745 5310 5420 6510 4460 8280 1960 1330 4530 6340 991 7640 9210 3180 15800 13700 14900 5870 7680 23 UA 108713 C2 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 2120 4520 13100 4110 5980 6460 5240 4520 6430 5000 6070 34600 3440 4000 1110 2340 6570 2230 2610 6180 33,4 3290 7070 7740 4770 13100 11700 8480 3470 3530 6930 12200 22500 7940 1580 7520 1160 4250 1590 3570 3580 9870 14400 2040 4190 6660 9730 1580 4130 24300 3390 3510 6630 10700 3960 15400 898 276 24 UA 108713 C2 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 11600 9360 22100 5120 6930 15400 2200 6310 1870 2920 16100 4140 4200 41800 1210 27300 10500 1280 5800 914 864 10300 14900 25900 9770 4380 9920 11400 5500 25600 9720 15800 9310 3780 4610 10600 18200 5810 7680 18700 4830 14500 3840 15300 5350 6750 1920 701 4530 2890 10400 10500 4210 8110 6010 5080 8950 6500 25 UA 108713 C2 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 6690 9770 8970 3740 4770 2200 1070 8090 16800 7320 1750 11400 7540 29600 8950 8090 14900 1280 8920 20300 8890 17800 4030 8590 2950 2910 10500 459 2160 5130 11100 2790 6960 7160 8200 4830 5970 9740 3930 5640 2180 2210 4090 14100 10800 458 2560 5350 5640 5650 8460 9080 4930 4350 8280 3450 3900 4900 26 UA 108713 C2 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 7690 2400 3760 4360 968 6090 7590 4690 10700 1920 3260 3940 14100 1970 2420 6230 9820 3000 3280 5490 6280 745 615 5900 1740 1910 4520 2510 3060 2690 5740 2360 8740 1850 7070 7060 142 952 8970 1520 246 3060 3590 1050 7510 68 2480 12700 5630 3550 6520 3700 1460 4000 19700 2280 1730 4340 27 UA 108713 C2 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 3620 3730 604 3840 6640 9510 20500 2010 3160 8180 22800 4730 6710 767 1560 386 430 1060 1180 2790 1470 1750 1500 2130 4230 1580 1890 2450 1070 1810 1910 793 1570 762 1080 2060 2460 3330 3630 5270 6290 6370 6740 14400 5340 3160 3110 2080 17100 973 429 1420 3060 7380 5240 7810 2390 2480 28