5,7-заміщені імідазо[1,2-c]піримідини як інгібітори jak-кіназ

Реферат: Сполуки Формули І: N R7 R6 X1 R5 N R4 X2 R3 R2 N N N R1 ,I UA 109131 C2 (12) UA 109131 C2 1 2 3 4 5 6 7 1 і їх стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, де R , R , R , R , R , R , R , X і 2 X мають значення, наведені в описі, є інгібіторами однієї або більше JAK-кіназ і придатні для лікування аутоімунних захворювань, запальних захворювань, відторгнення пересаджених органів, тканин і клітин, а також гематологічних розладів і злоякісних новоутворень, і супутніх захворювань. N R 7 R5 R6 X1 N R4 X2 R3 R2 N N N R1 I UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових сполук, фармацевтичних композицій, які містять сполуки, способів отримання сполук і застосування сполук у терапії. Конкретніше, він відноситься до деяких 5,7-заміщених імідазо[1,2-c]піримідинових сполук, які є інгібіторами JAKкіназ. Зокрема, сполуками є інгібітори Tyk2, JAKl, JAK2 і/або JAK3 і підходять для лікування пов'язаних з JAK-кіназою захворювань, таких як аутоімунні захворювання, запальні захворювання, відторгнення трансплантата органу, тканини і клітини, а також гематологічні розлади та злоякісні новоутворення. Члени сімейства кінази Janus (JAK) нерецепторних внутрішньоклітинних тирозинкіназ є компонентами перетворення сигналу цитокіну. Ідентифіковано чотири члени сімейства: JAKl, JAK2, JAK3 і Tyk2. JAK грають ключову роль у внутріклітинному проведенні сигналу, опосередкованому через рецептори цитокіну типу I і типу II. Конкретні ланцюги рецептора цитокіну пов'язані з конкретними JAK-кіназами (огляд див. в O'Sullivan et al., Mol. Immunol. 2007 44:2497; Murray J., Immunol. 2007 178:2623). При пов'язанні цитокінів з їх рецепторами JAK активуються і фосфорилюють рецептори, створюючи сайти докінгу для інших сигнальних молекул, зокрема, членів сімейства перетворювача сигналу і активатора транскрипції (STAT). При фосфорилюванні STAT димеризуються, переміщаються в ядро і активують експресію генів, залучених в розвиток, ріст, диференціацію і обслуговування різних типів клітин. Індуковані цитокінами відповіді, опосередковані JAK-кіназами, важливі для захисту господаря і, при порушенні їх регуляції, грають роль у патогенезі імунних або запальних захворювань, імунодефіцитів і злоякісних новоутворень (O'Sullivan et al., Mol. Immunol. 2007, 44:2497). Підвищені або понижені рівні JAK/STAT-утилізуючих цитокінів залучені в безліч патологічних станів. Крім того, мутації або поліморфізм в рецепторах цитокінів типу 1 і II, JAK-кіназах, білках STAT і регуляторних білках JAK/STAT, таких як фосфотирозинфосфатази, білки SOCS, білки PIAS, зареєстровані при багатьох захворюваннях. При порушенні регуляції опосередковані відповіді JAK можуть позитивно або негативно впливати на клітини, призводячи до надмірної активації і злоякісного новоутворення або імунних і гематологічних дефіцитів, відповідно, і наводять на думку про корисність застосування інгібіторів JAK-кіназ. Шлях проведення сигналу JAK/STAT залучений у безліч гіперпроліферативних і пов'язаних з раком процесів, зокрема, в прогрес клітинного циклу, апоптоз, ангіогенез, інвазію, метастаз і евазію імунної системи (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). Крім того, шлях проведення сигналу JAK/STAT важливий у генезисі і диференціації кровотвірних клітин і регулює як про-, так і протизапальні і імунні реакції (O'Sullivan et al., Molecular Immunology 2007, 44:2497). Унаслідок того, що цитокіни використовують різні патерни JAK-кіназ (O'Sullivan et al., Mol. Immunol. 2007 44:2497; Murray J., Immunol. 2007 178:2623), антагоністи JAK-кіназ з різними профілями внутрішньосімейної селективності можуть бути придатними при захворюваннях, пов'язаних з конкретними цитокінами, або при захворюваннях, пов'язаних з мутаціями або поліморфізмом в шляхах JAK/STAT. JAK3-дифіцитні миші демонструють синдром важкого комбінованого імунодефіциту (scid). Нездатність до розвитку лімфоцитів у здорової з інших точок зору тварини підтримує корисність націлювання на JAK3 при захворюваннях, лімфоцитів, що супроводжуються активацією. На додаток до фенотипу scid у JAK3-дифіцитних мишей підвищена експресія цитокінів, які проводять сигнал через пов'язану з JAK3 гамма-загальний ланцюг в запальних і імунних відповідях, наводить на думку про те, що інгібітори JAK3 можуть утрудняти активацію T-клітин і попереджати відторгнення трансплантатів після хірургічної пересадки трансплантата або забезпечувати терапевтичну вигоду для пацієнтів, які страждають аутоімунними або запальними розладами (див. огляд в O'Sullivan et al., Mol. Immunol. 2007 44:2497; Murray J., Immunol. 2007 178:2623). Інгібітори тирозинкінази JAK3 описані як придатні як імуносупресантів (див., наприклад, патент США 6313129; Borie et al., 2003 Curr. Opin. Investigational Drugs 4:1297). Також показано, що JAK3 грають роль в опосередкованих тучними клітинами алергічних реакціях і запальних захворюваннях. JAK1- і JAK2-дифіцитні тварини нежиттєздатні. В ході досліджень була ідентифікована висока поширеність надбаної активуючої мутації (JAK2V617F) JAK2 при мієлопроліферативних розладах, таких як поліцитемія віра, есенціальна тромбоцитемія та ідіопатичний мієлофіброз і, до меншого ступеня, при деяких інших захворюваннях. Білок мутанта JAK2 здатний активувати проведення сигналу на стадіях, що пролягають нижче, у відсутність стимуляції цитокінами, що приводить до автономного зростання і/або гіперчутливості до цитокінів, і вважається, що це грає роль в розвитку таких захворювань (MJ Percy and McMullin MF, Hematological Oncology 2005, 23(3-4), 91-93). Додаткова кількість мутацій або транслокацій, що призводять до порушення 1 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 регуляції функції JAK2, описані при інших видах злоякісних новоутворень (Ihle JN and Gilliland DG, Curr. Opin. Genet. Dev. 2007 17:8; Sayyah J and Sayeski PP 2009 Curr. Oncol. Rep, 11:117). Інгібітори JAK2 описані як придатні при мієлопроліферативних захворюваннях (Santos et al., Blood 2010 115:1131; Barosi G. and Rosti V., Curr. Opin. Hematol. 2009 16:129, Atallah E. and Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663). Рідше за мутацію в JAK1 і JAK3 були зареєстровані при злоякісних новоутвореннях системи кровотворення (Vainchecker et al., Semin. Cell Dev. Biol. 2008 Aug. 1; 9(4):385-93). Інгібітори кіназ сімейства JAK можуть бути придатні в таких обставинах (Sayyah J and Sayeski PP 2009 Curr. Oncol. Rep. 11:117). Крім того, надмірна експресія цитокінів, які використовують JAK2 для проведення сигналу, залучена в патологічні стани (використання JAK2 цитокінів розглянуто в O'Sullivan et al., Mol. Immunol. 2007 44:2497; Murray J., Immunol. 2007 178:2623). Зареєстровано проведення JAK1-сигналу з іншими молекулами JAK1 або у поєднанні з JAK2 або JAK3, залежно від входу цитокіну (використання JAK1 цитокінів розглянуто в O'Sullivan 2007, Murray 2007). Підвищені рівні цитокінів, які проводять сигнал через JAK1, залучені в безліч імунних і запальних захворювань. Антагоністи кінази сімейства JAK1 або JAK можуть бути придатні для модуляції або лікування при таких захворюваннях. Tyk2-дифіцитні тварини демонструють приглушені імунні відповіді на декілька типів патогенів і є менш уразливими до деяких аутоімунних захворювань. Даний фенотип підтримує корисність інгібування Tyk2 в умовах конкретних захворювань. Зокрема, націлювання на Tyk2, схоже, є багатообіцяючою стратегією для лікування опосередкованих IL-12, IL-23 або IFN типу I патологічних станів або захворювань. Вони включають, не обмежуючись цим, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, вовчак, псоріаз, псоріатичний артрит, запальне захворювання кишечника, увеїт і саркоїдоз (Shaw, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599; Ortmann R.A. and Shevach E.M. Clin. Immunol., 2001, 98, 109-118; Watford et al., Immunol. Rev. 2004 202:139). Як і раніше існує потреба в сполуках і способах лікування аутоімунних захворювань, запальних захворювань, відторгнення органу, тканини і клітини, а також гематологічних розладів і злоякісних новоутворень. Короткий опис винаходу Було виявлено, що деякі 5,7-заміщені-імідазо[1,2-c] піримідинові сполуки є інгібіторами однієї або декількох JAK кіназ і підходять для лікування аутоімунних захворювань, запальних захворювань, відторгнення пересаджених органів, тканин і клітин, а також гематологічних розладів і злоякісних новоутворень, і супутніх захворювань. Зокрема, в одному з аспектів даного винаходу пропонуються сполуки Формули I: N R7 R5 R6 X1 N R4 X2 R3 R2 N 35 40 45 50 N N R1 I 1 2 3 4 5 6 7 1 і їх стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, де R , R , R , R , R , R , R , X 2 і X є такими, як визначено тут. У іншому аспекті даного винаходу пропонуються способи лікування захворювання або розладу, що модулюється однією або кількома JAK кіназами, які включають введення ссавцеві, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або сольвата. У одному з варіантів втілення захворювання або розлад вибране з аутоімунних захворювань, запальних захворювань і відторгнення органу, тканини та клітинного трансплантата. У іншому варіанті втілення захворювання або розлад вибране з гематологічних розладів і злоякісних новоутворень. У іншому аспекті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. У іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за даним винаходом для застосування у терапії. У іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за даним винаходом для 2 UA 109131 C2 5 10 15 20 застосування в лікуванні захворювань або розладів, вибраних з аутоімунних захворювань, запальних захворювань і відторгнення органу, тканини і клітинного трансплантата. У іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за даним винаходом для застосування у лікуванні гематологічних розладів і злоякісних новоутворень. У іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполук за даним винаходом у виробництві медикаменту для лікування захворювань або розладів, вибраних з аутоімунних захворювань, запальних захворювань і відторгнення органу, тканини і клітинного трансплантата. У іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки за даним винаходом у виробництві медикаменту для лікування гематологічних розладів і злоякісних новоутворень. У іншому аспекті даного винаходу пропонуються проміжні сполуки для отримання сполук Формули I. Інший аспект даного винаходу включає способи отримання, способи розділення і способи очищення сполук за даним винаходом. Докладний опис винаходу Тут запропоновані сполуки і фармацевтичні композиції на їх основі, придатні для лікування захворювань і розладів, вибраних із аутоімунних захворювань, запальних захворювань, відторгнення пересаджених клітин, органів і тканин, а також гематологічних розладів і злоякісних новоутворень. Відповідно, в одному з варіантів втілення даного винаходу пропонується сполука загальної Формули I N R7 R5 R6 X1 N R4 X2 R3 R2 N N N 25 30 35 40 45 50 R1 I та її стереоізомери і фармацевтично прийнятні солі, і сольвати, де: 1 3a 2 3b X є N або CR , а X є N або CR ; 3a 3b R і R , незалежно, є H, (1-6C алкіл), CF3, F, Cl, CN або (3-6C)циклоалкіл; 1 1 2 3 1 2 a b R є hetAr , hetAr , hetAr , Ar , Ar , C(=O)NR R , (3-6C) циклоалкіл або N-(1-3C алкіл)піридиноніл; 1 hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–3 гетероатоми, незалежно обраних з N, O і S, і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6a a членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу); a hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O, і, необов'язково, заміщений (1-6C)алкілом; a hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; 2 hetAr є 9-членним біциклічним, частково ненасиченим або повністю ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить в кільці 3 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 3 hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, b заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, hetCyc і (16C)алкокси; b hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 1 c d b Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно вибраним з hetCyc , hetCyc , hetAr , трифтор(1-6C)алкілу і (1-6C) алкокси; c hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 3 UA 109131 C2 d 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hetCyc є 8-членним гетероциклічним кільцем з містком, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O; b hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 2 Ar є бензоловим кільцем, що конденсує з 5–6-членним азациклічним кільцем і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; a R є H; b c R є (1-6C)алкілом, (3-6C)циклоалкіл або hetAr ; c hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми N; 2 R є воднем, галогеном, (1-4C)алкілом, CF3, CN, (3-4C) циклоалкілом, азетидиніл або оксетаніл; 3 R є воднем, (1-6C)алкілом, CF3, F, Cl, CN або (3-6C) циклоалкілом; 4 R є H або (1-6C)алкілом, і 5 R є H, (1-6C)алкіл -CH2CN, (3-6C)циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або більше e a d атомом галогену), hetCyc , Ar або hetAr , 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4–6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (1-6C)алкілу, фтор(16C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(16C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу, -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2HetCycF, e C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу), -C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3-6C)циклоалкілу, 4–6c членного оксациклічного кільця і -SO2R , 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне оксациклічне кільце, 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3–6-членне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене (1-6C)алкілом, 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 7–9-членний біциклічний спірокарбoцикл, 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 7–9-членний біциклічний спірогетероцикл, який містить в кільці гетероатом, вибраний з O і N, де вказаний атом азоту в кільці, якщо він присутній, необов'язково заміщений замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, c пентафтор(1-6C)алкілу і -SO2R ; e hetCyc є 5–6-членний гетероциклом, що містить в кільці атом N і заміщений замісниками, вибраними з C(=O)(1-6C) алкілу; a Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, CF3, (1-6C)алкілу і (1-6C)алкокси; d hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, (1-6C)алкокси, (16C)алкілу і CF3; hetCycF є 6-членним оксациклічним кільцем; R' і R'', незалежно, є воднем або метилом, або R' і R'', разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілідинове кільце; e hetAr є 6-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; c R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(1-3C)алкіл трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C) алкілом, (3-6C)циклоалкіл (необов'язково заміщений (1-6C) алкілом) або феніл (необов'язково заміщений однією або більше групою, незалежно вибраною з (1-6C алкілу), CF3, CF3O- і галогену); 6 R є воднем або метилом; і 7 R є воднем або (1-6C)алкілом. У одному з варіантів втілення Формули I 1 3a 2 3b 1 2 X є N або CR , а X є N або CR , де тільки один з X і X може бути N; 3a 3b R і R , незалежно, є H, (1-6C алкіл) або CF3; 1 1 2 3 1 2 a b R є hetAr , hetAr , hetAr , Ar , Ar або C(=O) NR R ; 1 hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–3 гетероатоми, незалежно вибраних з N, O і S, і необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6a a членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу; a hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O, і, необов'язково, заміщений (1-6C)алкілом; 4 UA 109131 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; 2 hetAr є 9-членним біциклічним частково ненасиченим або повністю ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить в кільці 3 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 3 hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, b заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу і hetCyc ; b hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 1 c d b Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно вибраним з hetCyc , hetCyc і hetAr ; c hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O, і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; d hetCyc є 8-членним гетероциклічним кільцем з містком, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O; b hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; 2 Ar є бензоловим кільцем, що конденсує з 5–6-членним азациклічним кільцем і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу; a R є H; b c R є (1-6C)алкілом, (3-6C)циклоалкіл або hetAr ; c hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми N; 2 R є воднем, F, Cl або CN; 3 R є воднем або (1-6C)алкілом; 4 R є H або (1-6C)алкілом, і 5 e a d R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3-6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (1-6C)алкілу, фтор(16C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(16C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2HetCycF, e C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу), -C(=O)(CR'R'') CF3, hetAr , (3-6C) циклоалкілу, 4–6c членного оксациклічного кільця і -SO2R , 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, заміщене замісниками, вибраними з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C) алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (34C)алкинілу, ціано(1-4C) алкілу, бензилу -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2HetCycF, -C(=O) O(1e 6Cалкілу), -C(=O)(1-6Cалкілу), -C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного c оксациклічного кільця і -SO2R , 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне оксациклічне кільце, 4 5 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3–6-членне карбоциклічне кільце; e hetCyc є 5–6-членним гетероциклом, що містить в кільці атом N і заміщений замісниками, вибраними з C(=O)(1-6C) алкілу; a Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, CF3, (1-6C)алкілу і (1-6C)алкокси; d hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, (1-6C)алкокси, (16C)алкілу і CF3; hetCycF є 6-членним оксациклічним кільцем; R' і R'', незалежно, є воднем або метилом; або R' і R'', разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропілідинове кільце; e hetAr є 6-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–2 атоми азоту; c R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(1-3C)алкіл трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C) алкілом, (3-6C)циклоалкілом або фенілом; 6 R є воднем; і 7 R є воднем або (1-6C)алкілом. 1 1 1 У одному з варіантів втілення Формули I R є hetAr , де hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–3 гетероатоми, незалежно вибраних з N, O і S, і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, 5 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C) алкілу, триметилсиліл(1-4C a алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця, hetCyc (1a 2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу). 1 1 1 У одному з варіантів втілення Формули I R є hetAr , де hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–3 гетероатоми, незалежно вибраних з N, O і S, і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C a алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця, hetCyc (1a 2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразолілом, тіазолілом, оксазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, піролілом або тіофенілом, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C) алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(16C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C) алкілу, (3a a 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (14C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу). 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразолілом, тіазолілом, оксазолілом, тіадіазолілом, імідазолілом, піролілом або тіофенілом, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C) алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(16C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C) алкілу, (3a a 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr заміщений одним або двома з вказаних замісників. У 1 одному з варіантів втілення hetAr заміщений одним з вказаних замісників. 1 Конкретні приклади (1-6C)алкільних замісників для hetAr включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил і трет-бутил. 1 Конкретні приклади фтор(1-6C)алкільних замісників для hetAr включають фторметил і фторетил. 1 Конкретні приклади дифтор(1-6C)алкільних замісників hetAr включають дифторметил і дифторетил. 1 Конкретні приклади трифтор(1-6C)алкільних замісників hetAr включають трифторметил і 2,2,2-трифторетил. 1 Конкретні приклади (1-4C алкокси)(1-6C)алкільних замісників для hetAr включають метоксиметил, етоксиетил, етоксиетил і (2-ізопропокси)етил. 1 Конкретний приклад триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C) алкільного замісника для hetAr є триметилсилілетоксиметил. 1 Конкретні приклади (3-6C)циклоалкільних замісників для hetAr включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 1 Конкретні приклади 4–6-членних замісників з оксациклічним кільцем для hetAr включають оксетанільну, тетрагідрофуранільну і тетрагідропіранільну групи. a 1 Конкретні приклади hetCyc (1-2C)алкільних замісників для hetAr включають піперидинілметил, піперидинілетил, піперазинілметил, піперазинілметил і морфолінілметил. Конкретним прикладом є (4-метилпіперазиніл)етил. a 1 Конкретні приклади hetAr (1-2C)алкільних замісників для hetAr включають піридинілметил, піридинілетил, піримідинілметил і піримідинілетил. Конкретним прикладом є пірид-3-ілметил. 1 Конкретні приклади (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкіл) -замісників для hetAr включають CH3SO2(1-6C алкіл), наприклад CH3SO2CH2CH2-. 1 У одному з варіантів втілення hetAr необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4метилпіперазиніл)етилу, пірид-3-ілметилу і CH3SO2CH2CH2-. 1 У одному з варіантів втілення hetAr необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразолілом, тіазолілом, оксазолілом, тіадіазолілом або імідазолілом, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(16C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного a a оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу). 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразолілом, тіазолілом, оксазолілом, тіадіазолілом 6 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або імідазолілом, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(16C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного a a оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтором(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6a a членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу). 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтором(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6a a членного оксациклічного кільця, hetCyc (1-2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом або імідазолом-1-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтором(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного a a кільця, hetCyc (1-2C)алкілу, hetAr (1-2C)алкілу і (1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкілу). 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом або імідазолом-1-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, фтором(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (3-6C) циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного a a кільця, hetCyc (1-2C)алкілу і hetAr (1-2C)алкілу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу, пірид-3-ілметилу і CH3SO2CH2CH2-. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом або імідазолом-1-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу, пірид-3-ілметилу і CH3SO2CH2CH2-. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом або імідазолом-1-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, оксетанілу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4метилпіперазиніл)етилу, пірид-3-ілметилу і CH3SO2CH2CH2-. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси) етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, оксетанілу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу. 1 У одному з варіантів втілення hetAr є піразол-4-ілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу- і 2,2,2-трифторетилу. 1 1 Конкретні приклади R , представленого hetAr , включають структури: NH N N N N N 7 N N UA 109131 C2 N N N N N N N CF3 N O O Si N N N N N N N O N N O N N 5 10 . 1 2 2 У одному з варіантів втілення R є hetAr , де hetAr є 9-членним біциклічним, частково ненасиченим або повністю ненасиченим гетероциклічним кільцем, що містить в кільці 3 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, незалежно вибраних з (16C)алкілу. 2 У одному з варіантів втілення hetAr є 5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піразинілом, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C) алкілу, такого як метил або етил. 1 2 Конкретні приклади R , представленого hetAr , включають структури: N N N H 15 20 25 30 35 N N N . 1 3 3 У одному з варіантів втілення R є hetAr , де hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно b вибраних з (1-6C)алкілу, hetCyc і (1-6C)алкокси. 1 3 3 У одному з варіантів втілення R є hetAr , де hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно b вибраних з (1-6C)алкілу і hetCyc . 3 У одному з варіантів втілення hetAr є піридилом або піримідилом, необов'язково заміщений b одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, hetCyc і (1-6C)алкокси. 3 У одному з варіантів втілення hetAr є піридилом або піримідилом, необов'язково заміщений b одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу і hetCyc . 3 Приклади (1-6C)алкільних замісників для hetAr включають метил і етил. b 3 Приклади hetCyc -замісників для hetAr включають піперидинільне і піперазинільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, такого b як метил або етил. Конкретний приклад hetCyc включає 4-метилпіперазиніл. 3 Приклади (1-6C)алкокси-замісників для hetAr включають метокси і етокси. 3 У одному з варіантів втілення hetAr є піридилом, необов'язково заміщений метилом, 4метилпіперазинілом або метокси. 3 У одному з варіантів втілення hetAr є піридилом, необов'язково заміщений метилом або 4метилпіперазинілом. 1 3 Конкретні приклади R , представленого hetAr , включають структури: . 1 1 1 У одному з варіантів втілення R є Ar , де Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно 8 UA 109131 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 d b вибраним з hetCyc , hetCyc , hetAr , трифтор(1-6C)алкілу і (1-6C)алкокси. 1 1 1 У одному з варіантів втілення R є Ar , де Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно c d b вибраним з hetCyc , hetCyc і hetAr . 1 c c У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщеним hetCyc , де hetCyc є 6-членним гетероциклом, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з N і O, і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу. c Приклади hetCyc включають піперидинільне, піперазинільне і морфолінільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, c наприклад, метилу і етилу. Конкретні приклади hetCyc включають 1-метилпіперидин-4-іл, 1метилпіперазин-4-іл і морфолініл. 1 d d У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщений hetCyc , де hetCyc є 8-членним гетероциклічним кільцем з містком, що містить в кільці 1–2 гетероатоми, незалежно вибраних з d N і O. Прикладом hetCyc є 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]октаніл. 1 b b У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщений hetAr , де hetAr є 5-членним гетероарильним кільцем, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщене одним b або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C) алкілу. Приклади hetAr включають піролільне і піразолільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісників, b незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, наприклад, метилу і етилу. Конкретним прикладом hetAr є 1-метилпіразол-3-іл. 1 У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним з (i) морфолінілу, (ii) піперидинілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом, (iii) піперазинілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом, (iv) окса-3-азабіцикло[3.2.1]октану, (v) піразолілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом, (vi) трифтор(1-6C)алкілу і (vi) (16C)алкокси. 1 У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, необов'язково заміщеним замісником, вибраним з (i) морфолінілу, (ii) піперидинілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом, (iii) піперазинілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом, (iv) окса-3-азабіцикло[3.2.1]октану і (v) піразолілу, необов'язково заміщеного (1-6C)алкілом. 1 У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно вибраним з морфолін-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метилпіперазин-4-ілу, 8-окса-3азабіцикло[3.2.1]октанілу, 1-метил-1H-піразолілу, метокси або трифторметилу. 1 У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщеним замісником, незалежно вибраним з морфолін-4-ілу, 1-метилпіперидин-4-ілу, 1-метилпіперазин-4-ілу, 8-окса-3азабіцикло[3.2.1]октанілу і 1-метил-1H-піразолілу. 1 У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщеним трифтор(1-6C)алкілом або (11 6C)алкокси. У одному з варіантів втілення Ar є фенілом, заміщений метокси або трифторметилом. 1 1 Конкретні приклади R , представленого Ar , включають структури: N N O 40 45 N 1 2 N 2 У одному з варіантів втілення R є Ar , де Ar є бензоловим кільцем, що конденсує з 5–6членним азациклічним кільцем і, необов'язково, заміщене одним або більше замісників, 2 незалежно вибраних з (1-6C)алкілу, такого як метил або етил. У одному з варіантів втілення Ar є 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-ілом або 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з (1-6C)алкілу. Конкретні 1 2 приклади R , представленого Ar , включають структури: NH N N NH . 1 1 2 3 1 2 У одному з варіантів втілення R вибраний з hetAr , hetAr , hetAr , Ar і Ar . 1 1 2 У одному з варіантів втілення R вибраний з hetAr і hetAr . 9 UA 109131 C2 1 5 1 2 У одному з варіантів втілення R вибраний з Ar і Ar . 1 a b У одному з варіантів втілення R є C(=O)NR R . b У одному з варіантів втілення R є метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, циклобутилом, циклогексилом або піридилом. 1 a b Конкретні приклади R , представленого C(=O)NR R , включають структури: H N O H N H N O O H N N O . 1 У одному з варіантів втілення R є N-(1-3C алкіл) піридинонілом. У одному з варіантів 1 1 втілення R є N-метилпіридонілом. У одному з варіантів втілення R є 1-метилпіридин-2(1H)-он5-ілом або 1-диметилпіридин-2(1H)-он-4-ілом, які можуть бути представлені структурами: 10 15 , відповідно. 1 1 У одному з варіантів втілення R є (3-6C)циклоалкілом. У одному з варіантів втілення R є циклопропілом. 1 2 3b У одному з варіантів втілення X є N, а X є CR , таким чином, що структура залишку у положенні 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця є такою, як показано у вигляді структури A: N R7 R6 R5 N N R4 R3 20 R3b , A де хвиляста лінія показує місце приєднання в положенні 5 імідазо[1,2-c]піримідинового 3 3b 4 5 6 7 кільця, а R , R , R , R , R і R є такими, як визначено для Формули I. У одному з варіантів 3 3b втілення структури A R і R обидва є воднем. 1 3a 2 3b У одному з варіантів втілення X є CR , а X є CR , таким чином, що структура групи в положенні 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця показана у вигляді структури B: N R 7 R5 R6 R 3a N R3 25 R4 R 3b , B де хвиляста лінія показує місце приєднання в положенні 5 імідазо[1,2-c]піримідинового 3 3a 3b 4 5 6 7 кільця, а R , R , R , R , R , R і R є такими, як визначено для Формули I. У одному з варіантів 3 3a 3b втілення структури B кожен з R , R і R є воднем. 1 3a 2 У одному з варіантів втілення X є CR , а X є N, таким чином, що структура групи в положенні 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця показана у вигляді структури C: N R7 R5 R6 R 3a N R3 30 R4 N , C де хвиляста лінія показує місце приєднання в положенні 5 імідазо[1,2-c]піримідинового 10 UA 109131 C2 3 3a 4 5 6 7 кільця, а R , R , R , R , R і R є такими, як визначено для Формули I. У одному з варіантів 3 3a втілення структури C R і R обидва є воднем. 1 2 У одному з варіантів втілення X є N, а X є N, таким чином, що структура залишку в положенні 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця показана у вигляді структури D: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , D де хвиляста лінія показує місце приєднання в положенні 5 імідазо[1,2-c]піримідинового 3 4 5 6 7 кільця, а R , R , R , R і R є такими, як визначено для Формули I. У одному з варіантів втілення 3 структури D R є воднем. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3e a 6C)циклоалкіл (необов'язково заміщений одним або більше атомом галогену), hetCyc , Ar або d 4 4 hetAr . У одному з варіантів втілення R є H. У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, наприклад, (1-4C)алкілом, таким як метил або етил. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3e a d 4 6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr . У одному зваріантів втілення R є H. У одному з 4 варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, наприклад, (1-4C)алкілом, таким як метил або етил. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є воднем. У одному з варіантів 4 5 втілення R є H або метилом, а R є воднем. 4 5 4 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є (1-6C)алкілом. R є H або 5 метилом, а R є метилом, етилом, пропілом, бутилом, трет-бутил- або 2,2-диметилпропілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є -CH2CN. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є (3-6C)циклоалкілом, 4 необов'язково заміщений одним або більше атомом галогену. У одному з варіантів втілення R є 5 H або (1-6C)алкілом, а R є (3-6C)циклоалкілом, необов'язково заміщений одним або більше 4 5 атомом фтору. У одному з варіантів втілення R є H або метилом, а R є циклопропілом, 2,2дифторциклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є (3-6C)циклоалкілом. У одному 4 5 з варіантів втілення R є H або метилом, а R є циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом або циклогексилом. 4 5 e e У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є hetCyc , де hetCyc є 5–6членним гетероциклом, що містить в кільці атом N і заміщений замісником, вибраним з C(=O)(1e 6C)алкілу. Приклади hetCyc включають піролідильне і піперидинільне кільця, заміщені замісником, вибраним з C(=O)(1-6C)алкілу. Приклади C(=O)(1-6C)алкільних замісників e включають C(=O)Me і C(=O)Et. Конкретним прикладом hetCyc є 1-ацетилпіперидин-4-іл. 4 5 a a У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є Ar , де Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, CF3, (14 5 a 6C)алкілу і (1-6C)алкокси. У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є Ar , де a Ar є фенілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з a галогену і CF3. Приклади Ar включають феніл, необов'язково заміщений одним або більше 4 замісників, незалежно вибраних з Cl і CF3. У одному з варіантів втілення R є H або метилом, а 5 a a R є Ar , де Ar є фенілом, 2-хлорфенілом, 3-хлорфенілом, 4-хлорфенілом або 3(трифторметил)фенілом. 4 5 d d У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є hetAr , де hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену, (1-6C)алкокси, (1-6C)алкілу і CF3. У одному з 4 5 d d варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є hetAr , де hetAr є 6-членним гетероарилом, що містить в кільці 1–2 атоми азоту і, необов'язково, заміщений одним або більше замісників, d незалежно вибраних з галогену і (1-6C)алкокси. Приклади hetAr включають піридил і піримідил, необов'язково заміщений одним або більше замісників, незалежно вибраних з галогену і (16C)алкокси, наприклад, один або більше замісників, незалежно вибраних з метокси і брому. У 4 5 d d одному з варіантів втілення R є H або метилом, а R є hetAr , де hetAr є пірид-2-ілом, пірид-3 11 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ілом, пірид-4-ілом, 5-метоксипірид-3-ілом і 5-бромпірид-3-ілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є H, метилом, трет-бутилом, 2,2-диметилпропілом, ціанометилом, циклопропілом, 2,2-дифторциклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, 1-ацетилпіперидин-4-ілом, фенілом, трифторметилфенілом, хлорфенілом, 4 піридилом, метоксипіридилом або бромпіридилом. У одному з варіантів втілення R є H або 4 метилом. У одному з варіантів втілення R є воднем. 4 5 У одному з варіантів втілення R є H або (1-6C)алкілом, а R є H, метилом, трет-бутилом, 2,2-диметилпропілом, ціанометилом, циклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, 1ацетилпіперидин-4-ілом, фенілом, трифторметилфенілом, хлорфенілом, піридилом, 4 метоксипіридилом або бромпіридилом. У одному з варіантів втілення R є H або метилом. У 4 одному з варіантів втілення R є воднем. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4–6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу, -CH2(3-6C циклоалкілу), e CH2HetCycF, -C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу), -C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3c 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця і -SO2R . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу, -CH2(3-6C циклоалкілу), e CH2HetCycF, -C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу),-C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3c 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 4-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, який, необов'язково, заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2c hetCycF, (3-6C)циклоалкілу і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з 4 5 атомом азоту 4-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким з вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу, 2,2,3,3,3-пентафторпропілу, проп-2-інілу, бут-2-інілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, бензилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метилу, циклопропілу, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH2CF3, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2(циклопропілу), SO2(циклогексилу) і SO2(фенілу). У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 4-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу і пентафтор(1-6C)алкілу. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 44 5 членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і ізобутилу. 12 UA 109131 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2-дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3-трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з 2,2,2трифторетилу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене 4–6-членним оксациклічним 4 5 кільцем. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене оксетан-3-ілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)O(1-6Cалкілу), -C(=O)(1-6C алкілу) і -C(=O) (CR'R'')CF3. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 4-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким з вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH3, C(=O)CH2CF3 і C(=O)(циклопропілідин)CF3. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, e e утворюють 4-членне азациклічне кільце, заміщене hetAr . Приклади hetAr включають піридил і e піримідил. Конкретним прикладом hetAr є піримідин-2-іл. У одному з варіантів втілення замісник 4 сполучений з атомом азоту 4-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і 5 R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково e заміщений hetAr . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, заміщене піримідинільним кільцем. У одному з 4 5 варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково заміщений піримідинільним кільцем. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, c утворюють 4-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2R . У одному з варіантів втілення група c 4 5 SO2R сполучена з атомом азоту азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, необов'язково c c заміщений SO2R . У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(1-3C)алкілом трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (3-6C)циклоалкілом (необов'язково заміщений (1-6C)алкілом) або фенілом (необов'язково заміщений однією або більше групами, незалежно вибраними з (1-6C алкілу), CF3, CF3O- і c галогену). У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(13C)алкілом трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (36C)циклоалкілом або фенілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, -SO2-циклопропілом, -SO2-циклогексилом або -SO2-фенілом. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 4членного азациклічного кільця. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу, -CH2(3-6C циклоалкіл), e CH2HetCycF, -C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу), -C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3c 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 5-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2-hetCycF, c (3-6C)циклоалкілу і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 5 13 UA 109131 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу, 2,2,3,3,3-пентафторпропілу, проп-2-інілу, бут-2-інілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, бензилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метилу, циклопропілу, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH2CF3, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2(циклопропілу), SO2(циклогексилу) і SO2(фенілу). У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 5-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу і пентафтор(1-6C)алкілу. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 54 5 членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і ізобутилу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2-дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3-трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з 2,2,2трифторетилу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене 4–6-членним оксациклічним 4 5 кільцем. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене оксетан-3-ілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу) і -C(=O)(CR'R'')CF3. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 5-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, 4 5 необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене -C(=O)CH3. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH3, C(=O)CH2CF3 і C(=O)(циклопропілідин)CF3. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, e e утворюють 5-членне азациклічне кільце, заміщене hetAr . Приклади hetAr включають піридил і e піримідил. Конкретним прикладом hetAr є піримідин-2-іл. У одному з варіантів втілення замісник 4 сполучений з атомом азоту 5-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і 5 R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково e заміщений hetAr . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, заміщене піримідинільним кільцем. У одному з 4 5 варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 14 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піролідин-3-іл, необов'язково заміщений піримідинільним кільцем. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, c утворюють 5-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2R . У одному з варіантів втілення група c 4 5 SO2R сполучена з атомом азоту азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-3-іл, необов'язково c c заміщений SO2R . У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(1-3C)алкілом трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (3-6C)циклоалкілом (необов'язково заміщений (1-6C)алкілом) або фенілом (необов'язково заміщений однією або більше групами, які незалежно вибрані з (1-6C алкілу), CF3, CF3O- і c галогену). У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(13C)алкілом, трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (36C)циклоалкілом або фенілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, -SO2-циклопропілом, -SO2-циклогексилом або -SO2-фенілом. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 5членного азациклічного кільця. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, бензилу, -CH2(3-6C циклоалкілу), e CH2HetCycF, -C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу), -C(=O)(CR'R'')CF3, hetAr , (3c 6C)циклоалкілу, 4–6-членного оксациклічного кільця і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 6-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2-hetCycF, c (3-6C)циклоалкілу і -SO2R . У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 64 5 членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу, 2,2,3,3,3-пентафторпропілу, проп-2-інілу, бут-2-інілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, бензилу, циклопропілметилу, циклобутилметилу, (тетрагідро-2H-піран-4-іл)метилу, циклопропілу, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH2CF3, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2(циклопропілу), SO2(циклогексилу) і SO2(фенілу). У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 6-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (16C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу і пентафтор(1-6C)алкілу. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 64 5 членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і ізобутилу. 15 UA 109131 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2-дифторетилу, 2,2,3,3-тетрафторпропілу, 1,3дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3-трифторпропілу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з 2,2,2трифторетилу і 2,2,3,3,3-пентафторпропілу. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене 4–6-членним оксациклічним 4 5 кільцем. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене оксетан-3-ілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)O(1-6C алкілу), -C(=O)(1-6C алкілу) і -C(=O)(CR'R'')CF3. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 6-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють азетидин-3-іл, 4 5 необов'язково заміщений будь-яким із вказаних замісників. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене -C(=O)CH3. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з C(=O)OC(CH3)3, -C(=O)CH3, C(=O)CH2CF3 і C(=O)(циклопропілідин)CF3. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, e e утворюють 6-членне азациклічне кільце, заміщене hetAr . Приклади hetAr включають піридил і e піримідил. Конкретним прикладом hetAr є піримідин-2-іл. У одному з варіантів втілення замісник 4 сполучений з атомом азоту 6-членного азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і 5 R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково e заміщений hetAr . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, заміщене піримідинільним кільцем. У одному з 4 5 варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково заміщений піримідинільним кільцем. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, c утворюють 6-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2R . У одному з варіантів втілення група c 4 5 SO2R сполучена з атомом азоту азациклічного кільця. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піперидин-4-іл, необов'язково c c заміщений SO2R . У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(1-3C)алкілом трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (3-6C)циклоалкілом (необов'язково заміщений (1-6C)алкілом) або фенілом (необов'язково заміщений однією або більше групами, які незалежно вибрані з (1-6C алкілу), CF3, CF3O- і c галогену). У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом, фтор(1-3C)алкілом, дифтор(13C)алкілом, трифтор(1-3C)алкілом, тетрафтор(1-3C)алкілом, пентафтор(1-3C)алкілом, (36C)циклоалкілом або фенілом. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 6-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, -SO2-циклопропілом, -SO2-циклогексилом або -SO2-фенілом. У одному з варіантів втілення замісник сполучений з атомом азоту 6членного азациклічного кільця. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4 5 утворюють 4-членне оксациклічне кільце. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють оксетан-3-іл. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3–6-членне карбоциклічне кільце, необов'язково заміщене (1-6C)алкілом. У одному з 4 5 варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3–6членне карбоциклічне кільце, заміщене метилом, етилом або пропілом. У одному з варіантів 4 5 втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3–6-членне 4 5 карбоциклічне кільце, яке є незаміщеним. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 5–6-членне карбоциклічне кільце, яке є незаміщеним. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 16 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 утворюють 7–9-членний біциклічний спірокарбoцикл. Термін "біциклічний спірокарбoцикл" в даному описі позначає систему карбоциклічних кілець, приєднану до іншої системи карбоциклічних кілець при одному і тому ж атомі. У одному з варіантів втілення система гетероциклічних кілець приєднана до системи карбоциклічних кілець при одному і тому ж атомі. Приклади біциклічних спірокарбoциклів включають структури: . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 4 5 утворюють 4,4-біциклічний спірокарбoцикл. У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4,5-біциклічний спірокарбoцикл. У одному 4 5 з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4,6біциклічний спірокарбoцикл. 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 7–9-членний біциклічний спірогетероцикл, який містить в кільці гетероатом, вибраний з O і N, де вказаний атом азоту в кільці, якщо він присутній, необов'язково заміщений замісником, вибраним з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1c 6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу і -SO2R . Термін "біциклічний спірогетероцикл", як використовується тут, позначає систему щонайменше з одного гетероциклічного кільця, приєднану до іншої системи кілець при одному і тому ж атомі. У одному з варіантів втілення система гетероциклічних кілець приєднана до системи карбоциклічних кілець при одному і тому ж атомі. Приклади біциклічних спірогетероциклів включають окса- і азабициклічні спірогетероциклічні структури, такі як: , де атом азоту азабициклічного спірогетероциклу, необов'язково, заміщений замісником, вибраним з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, c тетрафтор(1-6C)алкілу, пентафтор(1-6C)алкілу і -SO2R . 4 5 У одному з варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4,4-біциклічний спірогетероцикл, який містить в кільці атом кисню. У одному з 4 5 варіантів втілення R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4,6біциклічний спірогетероцикл, який містить в кільці атом кисню. У одному з варіантів втілення біциклічний спірогетероцикл є незаміщеним. 6 У одному з варіантів втілення R є воднем. 6 У одному з варіантів втілення R є метилом. 7 У одному з варіантів втілення R є воднем. 7 У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Конкретним прикладом є метил. 3 У одному з варіантів втілення R є воднем. 3 У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Конкретним прикладом є метил. 3 У одному з варіантів втілення R є CF3. 3 У одному з варіантів втілення R є F. 3 У одному з варіантів втілення R є Cl. 3 У одному з варіантів втілення R є CN. 3 3 У одному з варіантів втілення R є (3-6C)циклоалкілом. У одному з варіантів втілення R є циклопропілом. 3 У одному з варіантів втілення R є H або метилом. 3 У одному з варіантів втілення R вибраний з водню, (1-6C)алкілу, CF3, F і Cl. У одному з 3 варіантів втілення R вибраний з водню, метилу, F і Cl. 3a У одному з варіантів втілення R є воднем. 3a У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Конкретним прикладом є метил. 3a У одному з варіантів втілення R є CF3. 3a У одному з варіантів втілення R є F. 3a У одному з варіантів втілення R є Cl. 3a У одному з варіантів втілення R є CN. 3a 3a У одному з варіантів втілення R є (3-6C)циклоалкілом. У одному з варіантів втілення R є циклопропілом. 3b У одному з варіантів втілення R є воднем. 3b У одному з варіантів втілення R є (1-6C)алкілом. Конкретним прикладом є метил. 17 UA 109131 C2 3b 5 10 У одному з варіантів втілення R є CF3. 3b У одному з варіантів втілення R є F. 3b У одному з варіантів втілення R є Cl. 3b У одному з варіантів втілення R є CN. 3b 3b У одному з варіантів втілення R є (3-6C)циклоалкілом. У одному з варіантів втілення R є циклопропілом. 3a 3b У одному з варіантів втілення R і R , незалежно, вибрані з H, (1-6C алкілу), CF3, F і Cl. У 3a 3b одному з варіантів втілення R і R , незалежно, вибрані з H, F, Cl, CF3 і метилу. У одному з 3a 3b варіантів втілення R і R , незалежно, вибрані з H і (1-6C алкілу). У одному з варіантів втілення 3a 3b R і R , незалежно, вибрані з H і метилу. Конкретні приклади залишку в положенні 5 імідазо[1,2-c]піримідинового кільця, представленого структурою A N R7 R6 R5 N N R4 R3 R3b , A 15 включають структури: N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N O N N N N N N N N N N N N CF3 N Cl Cl N N N N N N Cl 20 18 N N UA 109131 C2 N N N N N N N N N N N N N N N N N N Br N O NH N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N F N N N N N N N N N N N N N N N N N N N F N N F F N N F N N F N N N N N N N F N N N CF 3 N N CF 3 CF3 5 N N N N N N N F N N N N F F F F N N N CF3 N N N N N F N N N O N N N N N N N N N N N N O O N N N O O N N N N CF3 N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N 19 N N N O UA 109131 C2 N N N O N S O O N N N CF3 N N N N O N S O N N N N O N S O N N O N S O N N N O N S CF3 O N N N N N N N N O N S O N N N SO2 Me N CF3 N N N O N S O O N S O N N N N N N N N N N O N N N N N N N N N CF3 O O N N 5 , 10 включаючи їх енантіомери. Конкретні приклади залишку представленого структурою B в положенні 20 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця, UA 109131 C2 N R 7 R5 R6 R 3a N R3 R4 R 3b , B включають структури: N N N NH N N N N CF3 , 5 включаючи їх енантіомери. Конкретні приклади залишку представленого структурою C в положенні 5 імідазо[1,2-c] піримідинового кільця, N R7 R5 R6 R 3a N R4 N R3 , C 10 включають структури: N N N N O N N N 15 20 25 30 N NH N O N N N N CF 3 N , включаючи їх енантіомери. 2 2 У одному з варіантів втілення R є галогеном. У одному з варіантів втілення R є F, Cl або Br. 2 2 У одному з варіантів втілення R є F або Cl. У одному з варіантів втілення R є F. У одному з 2 варіантів втілення R є Cl. 2 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є (1-4C)алкілом. У одному з варіантів втілення R є метилом, етилом, пропілом, ізопропілом, бутилом, ізобутилом або трет-бутил. У одному з 2 2 варіантів втілення Формули I R є (1-3C)алкілом. У одному з варіантів втілення R є метилом. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є CF3. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є H, F, Cl, Br, метилом або CN. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є H, F, Cl або CN. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є воднем, Cl або CN. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є H. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є CN. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є (3-4C) циклоалкілом. У одному з варіантів 2 втілення Формули I R є циклопропілом. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є азетидинілом. У одному з варіантів втілення 2 Формули I R є азетидин-3-ілом. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R є оксетанілом. У одному з варіантів втілення 2 Формули I R є оксетан-3-ілом. 2 У одному з варіантів втілення Формули I R вибраний з водню, галогену, (1-4C)алкілу, CF3 і 2 CN. У одному з варіантів втілення Формули I R вибраний з водню, F, Cl, метилу, CF3 і CN. 21 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному з варіантів втілення Формула I не включає наступні сполуки: 3-циклопропіл-3-(4-(7(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)імідазо[1,2-c]піримідин-5-іл)-1H-піразол-1-іл)пропаннітрил; 3циклопропіл-3-(4-(7-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-іл)імідазо[1,2-c]піримідин-5-іл)-1H-піразол-1-іл) пропаннітрил; 3-циклопропіл-3-(4-(7-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)імідазо[1,2-c]піримідин-5-іл)1H-піразол-1-іл)пропаннітрил і 5-(1-(2-ціано-1-циклопропілетил)-1H-піразол-4-іл)-Nізопропілімідазо[1,2-c]піримідин-7-карбоксамід. 1 1 2 3 1 2 2 У одному з варіантів втілення Формули I R вибраний з hetAr , hetAr , hetAr , Ar і Ar ; R є H; 3 4 5 R є H; R є H; R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3-6C)циклоалкілом (необов'язково заміщений e a d 6 7 одним або більше атомом галогену), hetCyc , Ar або hetAr ; R є H; і R є H. 1 1 2 3 1 2 2 У одному з варіантів втілення Формули I R вибраний з hetAr , hetAr , hetAr , Ar і Ar ; R є H; 3 4 5 R є H; R є H; R є H, метилом, трет-бутилом, 2,2-диметилпропілом, ціанометилом, циклопропілом, 2,2-дифторциклопропілом, циклобутилом, циклопентилом, 1-ацетилпіперидин4-ілом, фенілом, трифторметилфенілом, хлорфенілом, піридилом, метоксипіридилом або 6 7 бромпіридилом; R є H; і R є H. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R 1 2 3 1 2 2 3 4 5 вибраний з hetAr , hetAr , hetAr , Ar і Ar ; R є H; R є H; R є H; R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, e a d 6 7 1 (3-6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr ; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, 2 а X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R 1 2 2 3 4 5 вибраний з hetAr і hetAr , R є H; R є H; R є H; R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3e a d 6 7 1 6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr ; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, а 2 X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R є 1 2 3 4 5 e a hetAr ; R є H; R є H; R є H; R є H, (1-6C)алкілом, -CH2CN, (3-6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar d 6 7 e a d або hetAr ; R є H; і R є H; де hetCyc , Ar або hetAr є такими, як визначено для Формули I. У 1 2 одному з варіантів втілення X є N, а X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-іл або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 2 3 оксетанілу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу; R є H; R є 4 5 6 7 1 2 H; R є H; R є (3-6C) циклоалкілом; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, а X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R є 1 2 3 4 5 hetAr ; R є H; R є H; R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з (1-6C)алкілу, фтор(1-6C)алкілу, дифтор(1-6C)алкілу, трифтор(1-6C)алкілу, тетрафтор(1-6C)алкілу, f пентафтор(1-6C)алкілу, (3-4C)алкинілу, ціано(1-4C)алкілу, -CH2(3-6C циклоалкілу), -CH2-hetCyc , c 6 7 1 2 (3-6C)циклоалкілу і -SO2R ; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, а X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 2 3 оксетанілу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу; R є H; R є 4 5 H; R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-членне азациклічне кільце, необов'язково заміщене замісником, вибраним з метилу, етилу, пропіл, ізопропілу, ізобутилу, фторметилу, 3-фторпропілу, 2-фторетилу, 2,2-дифторетилу, 2,2,3,3тетрафторпропілу, 1,3-дифторпроп-2-ілу, 2,2,2-трифторетилу, 3,3,3-трифторпропілу і 2,2,3,3,36 7 1 2 пентафторпропілу; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, а X є CH. 1 3a 2 3b 3a 3b 1 У одному з варіантів втілення Формули I X є N або CR ; X є N або CR ; R і R є H; R є піразол-4-ілом, тіазолом-5-ілом, імідазолом-1-ілом або 1,3,4-тіадіазол-2-ілом, необов'язково заміщеним одним або більше замісників, незалежно вибраних з метилу, етилу, ізопропілу, ізобутилу, 2,2,2-трифторетилу, (2-ізопропокси)етилу, триметилсилілетоксиметилу, циклобутилу, 2 3 оксетанілу, 4-тетрагідро-2H-піранілу, (4-метилпіперазиніл)етилу і пірид-3-ілметилу; R є H; R є H; утворюють 4-членне азациклічне кільце, заміщене -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3,-SO2-циклопропілом, -SO2-циклогексилом 6 7 1 2 або -SO2-фенілом; R є H; і R є H. У одному з варіантів втілення X є N, а X є CH. Слід розуміти, що деякі сполуки за винаходом можуть містити один або більше центрів асиметрії і можуть, таким чином, бути отримані і виділені як суміш ізомерів, така як рацемічна або діастереомірна суміш, або в енантиомерно або діaстереомерно чистій формі. 22 UA 109131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполуки за винаходом, зокрема, але не обмежуючись ними, діaстереомери, енантіомери і атропізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, утворюють частину даного винаходу. У структурах, показаних в даному описі, де стереохімія будь-якого конкретного хірального атома не вказана, всі стереоізомери охоплюються і включені як сполуки за винаходом. Якщо стереохімія показана для твердої речовини плашкою у формі клину або пунктирною лінією у вигляді конкретної конфігурації, даний стереоізомер, таким чином, вказаний і визначений. Термін "(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні вуглеводневі радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади включають, не обмежуючись ними, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил-ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропіл, пентил і гексил. Терміни "(1-4C)алкокси" і "(1-6C)алкокси" тут позначають насичені лінійні або розгалужені одновалентні алкоксильні радикали, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю, відповідно, де радикал розташований при атомі кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси. Термін "фтор(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де один з атомів водню замінений атомом фтору. Приклади включають фторметил, 3-фторпропіл і 2-фторетил. Термін "дифтор(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 2 атоми водню замінено атомами фтору. Приклади включають дифторметил, 2,2-дифторетил і 1,3-дифторпроп-2-іл. Термін "трифтор(1-6C)алкіл" і "трифтор(1-3C)алкіл" в даному описі позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю і від 1 до 3 атомів вуглецю, відповідно, де 3 атоми водню замінено атомами фтору. Приклади включають трифторметил, 2,2,2-трифторетил і 3,3,3-трифторпропіл. Термін "тетрафтор(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 4 атоми водню замінено атомами фтору. Прикладом є 1,1,2,2-тетрафторпропан. Термін "пентафтор(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 5 атомів водню замінено атомами фтору. Прикладом є 2,2,3,3,3-пентафторпропіл. Термін "(1-4C алкокси)(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 1 атом водню замінено (1-4C алкокси)групою, як визначено тут. Приклади включають метоксиметил (CH3OCH2-) і метоксиетил (CH3OCH2CH2-). Термін "триметилсиліл(1-4C алкокси)(1-6C)алкіл" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 1 атом водню замінено триметилсиліл(1-4C алкокси)групою. Приклад включає триметилсилілетоксиметил (Me3SiCH2CH2OCH2-). Термін "триметилсиліл(1-4C алкокси)" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні алкоксильні радикали, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, де радикал розташований при атомі кисню, де 1 атом водню замінено триметилсилільною групою. Термін "(1-4C алкілсульфоніл)(1-6C алкіл)" тут позначає насичені лінійні або розгалужені одновалентні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, де 1 атом водню замінено (1-4C алкіл)сульфонільною групою, тобто (1-4C)SO2-групою. Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. У випадках, де використовується термін "гетероцикл", даний термін призначений позначати насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце. У одному з варіантів втілення термін "гетероцикл" тут позначає насичене гетероциклічне кільце. Також слід розуміти, що деякі сполуки Формули I можуть використовуватися як проміжні сполуки для отримання додаткових сполук Формули I. Сполуки Формули I включають їх солі. У деяких варіантах втілення солі є фармацевтично прийнятними солями. Крім того, сполуки Формули I включають інші солі таких сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями і які можуть бути придатними як проміжні сполуки для отримання і/або очищення сполук Формули I, і/або для відділення енантіомерів сполук Формули I. Приклади конкретних солей включають солі гідрохлорид і трифторацетат. Термін "фармацевтично прийнятний" показує, що речовина або композиція є сумісною з хімічної і/або токсикологічної точки зору з іншими інгредієнтами, зокрема препаратом і/або організмом ссавця, якого лікують такою речовиною або композицією. Додатково слід розуміти, що сполуки Формули I і їх солі можуть бути виділені у формі 23 UA 109131 C2 5 10 15 20 сольватів, і, відповідно, що будь-який такий сольват знаходиться в межах контексту даного винаходу. Сполуки за винаходом також можуть містити неприродні пропорції атомних ізотопів для одного або більше атомів, які складають такі сполуки. Тобто атом, зокрема, якщо він згадується у зв'язку із сполукою Формули I, включає всі ізотопи і суміші ізотопів даного атома, які зустрічаються в природі або отримані синтетичним шляхом, з природною поширеністю або в збагаченій ізотопом формі. Наприклад, якщо згадується водень, мається на увазі позначення 1 2 3 11 12 13 H, H, H або їх сумішей; якщо згадується вуглець, мається на увазі позначення C, C, C, 14 13 14 15 C або їх сумішей; якщо згадується азот, мається на увазі позначення N, N, N або їх 14 15 16 17 18 сумішей; якщо згадується кисень, мається на увазі позначення O, O, O, O, O або їх 18 19 сумішей; і якщо згадується фтор, мається на увазі позначення F, F або їх сумішей. Таким чином, сполуки за винаходом також включають сполуки, які містять один або більше ізотопів одного або більше атомів і їх суміші, зокрема радіоактивні сполуки, де один або більше нерадіоактивних атомів замінені їх радіоактивно збагаченими ізотопами. Радіомічені сполуки підходять як терапевтичні засоби, реагенти для дослідницьких цілей, наприклад, реагентів для аналізу і діагностичних агентів, наприклад, засобів для візуалізації in vivo. Передбачено, що всі ізотопні варіації сполук за даним винаходом, радіоактивні або нерадіоактивні, знаходяться в межах контексту даного винаходу. У даному винаході додатково пропонується спосіб отримання сполуки Формули I або її солі, як визначено тут, який включає: (а) сполуку відповідної сполуки формули II або її захищеного похідного L1 R2 N N N 25 R1 , II 1 1 2 де L є атомом, що йде, а R і R є такими, як визначено для Формули I, з відповідною сполукою формули III: N R7 R5 R6 R4 X1 N X2 R3 B ORy , III 3 4 5 6 7 1 2 x y де R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, а R і R є H або (1x y 6C)алкіл або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5–6-членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (1-3C алкілу), де вказана сполука проходить у присутності паладієвого каталізатора і основи і, необов'язково, у присутності ліганда; або 2 (б) для сполуки Формули I, де R є воднем, циклізацію відповідної сполуки формули IV або її захищеного похідного RxO 30 N R 7 R5 R6 X1 N X2 R3 N 35 R4 N R1 , H2 N IV 1 3 4 5 6 7 1 2 де R , R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I (за винятком того, що 1 a b R не є C(=O) NR R ), з 2-хлорацетальдегідом у присутності основи; або 24 UA 109131 C2 1 1 2 3 1 2 2 (в) для сполуки Формули I, де R є hetAr , hetAr , hetAr , Ar або Ar , а R є воднем; сполуку відповідної сполуки формули V або її захищеного похідного N 7 R R5 R6 R4 X1 N X2 R3 R2 N N N 5 , V 2 3 4 5 6 7 1 2 2 де R є воднем, R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, а L є атомом, що йде, зі сполукою формули VIA або VIB R 10 L2 1 ORx B 1 OR y R -Sn(alkyl) 3 , VIA VIB 1 x y x y де R є таким, як визначено для Формули I, а R і R є H або (1-6C)алкілом, або R і R , разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5–6-членне кільце, необов'язково заміщене 1-4 замісниками, вибраними з (1-3C алкілу), де вказана сполука проходить у присутності паладієвого каталізатора і основи і, необов'язково, у присутності ліганда; або 2 4 5 (г) для сполуки Формули I, де R є воднем, R є H або (1-6C)алкілом, і R є H, (1-6C)алкілом, e a d -CH2CN, (3-6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr , сполуку відповідної сполуки формули VII X1 NH X2 R3 R2 N N N 15 R1 , VII 2 1 3 1 2 де R є воднем, а R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з відповідним акрилонітрильним реагентом формули R4 CN 20 R5 R7 , 4 5 де R є таким, як визначено для Формули I, R є H або (1-6C)алкілом, а R є H, (1e a d 6C)алкілом, -CH2CN, (3-6C)циклоалкілом, hetCyc , Ar або hetAr , у присутності основи; або 2 4 5 (д) для сполуки Формули I, де R є воднем, а R і R утворюють 4-членне оксациклічне кільце, 5–6-членне карбоциклічне кільце або незаміщене 4-членне азациклічне кільце, сполуку відповідної сполуки формули VII 7 X1 NH X2 R3 R2 N 25 N N R1 , VII 2 1 3 1 2 де R є воднем, а R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, із сполукою формули VIII-a, VIII-b або VIII-c, відповідно 25 UA 109131 C2 CN CN CN N 1-2 Boc VIII-a VIII-b VIII-c O 5 у присутності основи; або 4 5 (е) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, заміщене (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, тетрафтор(1-6C)алкілом, пентафтор(1-6C)алкілом, (3-4C)алкинілом, ціано(1-4C)алкілом, f бензилом, -CH2(3-6C циклоалкілом) або -CH2HetCyc , сполуку відповідної сполуки формули IX N R7 R6 n NH X1 N m X R3 2 R2 N N N 10 15 R1 , IX 1 2 3 6 7 1 2 де кожен з m і n рівний 1 або кожен з m і n рівний 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як 3 10 3 визначено для Формули I, з відповідною сполукою формули L -R , де L є групою, що йде, або 10 атомом, а R є (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, тетрафтор(1-6C)алкілом, пентафтор(1-6C)алкілом, (3-4C)алкинілом, ціано(1-4C)алкілом, f бензилом, -CH2(3-6C циклоалкілом) або -CH2HetCyc , у присутності основи; або 4 5 (ж) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, заміщене (1-6C)алкілом, фтор(1-6C)алкілом, дифтор(1-6C)алкілом, трифтор(1-6C)алкілом, тетрафтор(1-6C)алкілом, пентафтор(1-6C)алкілом, (3-4C)алкинілом, ціано(1-4C)алкілом, f бензилом, -CH2(3-6C циклоалкілом) або -CH2HetCyc , сполуку відповідної сполуки формули IX N R7 R6 n NH X1 N m X2 R3 R2 N N N 20 R1 , IX 1 2 3 6 7 1 2 де кожен з m і n рівний 1 або кожен з m і n рівний 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з відповідним альдегідом формули O R 11 H, де R є (1-5C)алкілом, фтор(1-5C)алкілом, дифтор(1-5C)алкілом, трифтор(1-5C)алкілом, тетрафтор(1-5C)алкілом, пентафтор(1-5C)алкілом, (3C)алкинілом, ціано(1-3C)алкілом, фенілом, f -(3-6C циклоалкілом) або -hetCyc , у присутності основи і поновлюючого агента; або 4 5 (з) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, заміщене циклопропілом або оксетанілом, сполуку сполуки формули IX 11 25 26 UA 109131 C2 N R7 R6 n NH X1 N m X2 R3 R2 N N N R1 , IX 1 2 3 6 7 1 2 де кожен з m і n рівний 1 або кожен з m і n рівний 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з відповідним кетоном формули 5 O O або , відповідно, або його ацетальним похідним, у присутності основи і поновлюючого агента; або 4 5 (і) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, заміщене -C(=O)(1-6C алкілом) або -C(=O)(CR'R'')CF3, сполуку відповідної сполуки формули IX O N R7 R6 n NH X1 N m X R3 2 R2 N N N 10 15 R1 , IX 1 2 3 6 7 1 2 де кожен з m і n рівний 1 або кожен з m і n рівний 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як 12 визначено для Формули I, з відповідною сполукою формули R CO2H або її відповідним 12 ангідридом, де R є -(1-6Cалкілом) або -(CR'R'')CF3, у присутності основи і, необов'язково, у присутності речовини, що пов'язує; або 4 5 (й) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, заміщене SO2CF3, реакцію сполуки формули IX N R7 R6 X1 n NH N m X2 R3 R2 N N N R1 IX 27 , UA 109131 C2 1 5 2 3 6 7 1 2 де кожен з m і n рівний 1 або кожен з m і n рівний 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з трифторметансульфоновим ангідридом у присутності основи; або 4 5 (к) для сполуки Формули I, де R і R утворюють 4- або 6-членне азациклічне кільце, c c заміщене SO2R , де R є таким, як визначено для Формули I, сполуку відповідної сполуки формули IX N R7 R6 X1 n NH N m X2 R3 R2 N N N 10 R1 , IX 1 2 3 6 7 1 2 де m і n рівні 1 або m і n рівні 2, а R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для c Формули I, з відповідною сполукою формули Cl-SO2R у присутності основи; або 1 a b (л) для сполуки Формули I, де R є C(=O)NR R , сполуку відповідної сполуки формули X N R7 R5 R6 R4 X1 N X R3 2 R2 N N N 15 CO2 H , X 2 3 4 5 6 7 1 2 де R , R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з відповідною a b сполукою формули HNR R у присутності основи і речовини, що пов'язує; або 2 (м) для сполуки Формули I, де R є Cl, реакцію відповідної сполуки формули XI N R7 R5 R6 X1 N R4 X2 R3 R2 N N N 20 R1 , XI 2 1 3 4 5 6 7 1 2 де R є воднем, а R , R , R , R , R , R , X і X є такими, як визначено для Формули I, з 1хлорпіролідин-2,5-діоном; або 2 (н) для сполуки Формули I, де R є CN, реакцію відповідної сполуки формули XI 28