Гетероарильні похідні сечовини як інгібітори р38 та їх застосування

Реферат: Сполуки формули: B X W N Y U Ar1 V A , 1 де Y, A, W, В, U, V, Х та Аr є такими, які вказані у описі, сполуки використовують у терапії як інгібітори р38. J K T G X W N Y Rx U V Q Ry UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ця заявка заявляє пріоритет заявки США № 10/688849, поданої 15 жовтня 2003 року, і заявки США № 10/378164, поданої 3 березня 2003 року; обидві вони включені у всій своїй цілісності у цей документ посиланням. Винахід стосується нових інгібіторів кінази МАР р38 і пов'язаних з ними кіназ, а також фармацевтичних композицій, що містять ці інгібітори, і способів приготування цих інгібіторів. Вони можуть бути використані для лікування запалення, остеоартриту, ревматоїдного артриту, псоріазу, хвороби Крона, запальної кишкової хвороби, раку, автоімунних хвороб і інших опосередкованих цитокінами хвороб. Численні хронічні і гострі запальні стани пов'язують з надмірним продукуванням запальних цитокінів. Такі цитокіни включають (і не лише) фактор альфа некрозу пухлини (TNF-  ), інтерлейкін 1 бета (IL-1  ), інтерлейкін 8 (IL-8) і інтерлейкін 6 (IL-6). Ревматоїдний артрит (RA) є хронічною хворобою, з TNF-  і IL-1  якої пов'язаний її початок і прогресуюче руйнування кістки і суглоба. Нещодавно схвалені терапевтичні лікування RA включають застосування розчинного антагоніста рецептора TNF-  (етанерцепт) і рецептора IL-1 (анакінра). Ці лікування ґрунтуються на блокування здатності відповідних цитокінів зв'язуватись з їх природними рецепторами. Зараз досліджуються інші способи лікування хвороб, опосередкованих цитокінами. Один з таких методів включає інгібування сигнального шляху, який регулює синтез і продукування прозапальних цитокінів, подібних до р38. Р38 (також CSBP або RK) є кіназою протеїну, активованого серин/треонін-мітогеном (МАРK), яка, як було показано, регулює прозапальні цитокіни. Р38 була вперше ідентифікована як кіназа, яка стала тирозином, фосфорилованим у моноцитах миші після обробки ліпополісахаридом (LPS). Зв'язок між р38 і реакцією клітин на цитокіни вперше був встановлений Saklatval J., et al., Cell, 78: 1039-1049 (1994), який показав, що IL-1 активує каскад кінази протеїну, що призводить до фосфорилювання протеїну теплового шоку, Hsp27, як варіант, кіназою 2 протеїну, активованого активованим мітогеном протеїном (кіназа-2 МАРKАР). Аналіз пептидних послідовностей, отриманих з очищеної кінази, вказує, що вона є спорідненою з р38 МАРK, активованою LPS у моноцитах миші (Han, J., et al., Science, 265: 808-811 (1994)). Також було показано, що р38 МАРК сама була активована розташованою вище за потоком кіназою у відповідь на різні клітинні стреси, включаючи піддання дії УФ опромінювання і осмотичний шок, а тип кінази, що безпосередньо фосфорилює Hsp27, був підтверджений МАРKАР кіназою-2 (Rouse, J., et al., Cell, 78: 1027-1037 (1994)). У подальшому дослідники у SmithKline Beecham показали, що р38 МАРК є молекулярною ціллю для ряду піридиніліміндазольних сполук, що інгібували продукування TNF з збуджених LPS моноцитів людини (Lee, J., et al., Nature, 372: 739-746). Це стало ключовим відкриттям і привело до розробки цілого ряду селективних інгібіторів МАРK р38 і з'ясуванню їхньої ролі у цитокіновій передачі сигналів. В даний час відомо, що численні форми МАРК р38 (  ,  ,  ,  ), кожна з яких кодується окремим геном, утворюють частину кіназного каскаду, включеного у реакцію клітин на різні стимули, включаючи осмотичний стрес, УФ світло і опосередковані цитокіном події. Вважають, що ці чотири ізоформи р38 регулюють різні аспекти внутрішньоклітинної передачі сигналів. Його активація є частиною каскаду сигнальних подій, що приводять до синтезу і продукування прозапальних цитокінів, подібних TNF-  . P38 діє шляхом фосфорилювання субстратів, розташованих у каскаді нижче, які включають інші кінази і транскрипційні фактори. На моделях in vitro і in vivo було показано, що агенти, що інгібують кіназу р38, блокують продукцію цитокінів, включаючи (але без обмеження) TNF-  , IL-6, IL-8 і IL-1  (Adams, J. L., et al., Progress in Medicinal Chemistry, 38:1-60 (2001)). Було показано, що моноцити периферичної крові (МПК), при стимуляції ліпополісахаридом (ЛПС) in vitro, експресують і секретують прозапальні цитокіни. Інгібітори р38 ефективно блокують цю дію, коли МПК попередньо обробляють такими сполуками перед тим, як стимулювати за допомогою ЛПС (Lee, J. С., et al., Int. J. Immunopharmacol., 10: 835-843 (1988)). Ефективність інгібіторів р38 на тваринних моделях запального захворювання прискорила дослідження лежачих в основі механізмів, які могли б пояснити дію цих інгібіторів. Роль р38 у реакції клітин на IL-1 і TNF була досліджена на ряді клітинних систем, що мають відношення до запальної реакції, з використанням піридиніліміндазольного інгібітору: ендотеліальні клітини і IL8 (Hashimoto, S., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 293: 370-375 (2001)), фібробластів і IL-6/GMCSF/PGE2 (Beyaert, R., et al., EMBO J., 15: 1914-1923 (1996)), нейтрофілів і IL-8 (Albanyan, E. A., et al., Infect. Immun., 68: 2053-2060 (2000)), макрофагів і IL-1 (Caivano, M. and Cohen, P., J. Immunol., 164: 3018-3025 (2000)) і клітин гладких м'язів і RANTES (Maruoka, S., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161: 659-668 (1999)). Руйнівні ефекти багатьох хворобливих станів 1 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 викликаються надпродукцією прозапальних цитокінів. Здатність інгібіторів р38 регулювати цю надпродукцію робить їх прекрасними кандидатами для агентів, що змінюють хворобу. Інгібітори р38 є активними у відношенні багатьох загальновизнаних моделей захворювань і демонструють позитивні ефекти в ряді стандартних тваринних моделей запалення, включаючи індукований колагеном артрит щурів (Jackson, J. R., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 284: 687-692 (1998)); ад'ювантно індукований артрит щурів (Badger, A. M., et al., Arthritis Rheum., 43: 175-183 (2000); Badger, A. M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 279: 1453-1461 (1996)); і індукований каргенаном набряк лапи у мишей (Nishikori, Т., et al., Eur. J. Pharm., 451: 327-333 (2002)). У цих тваринних моделях було показано, що молекули, що блокують дію р38, є ефективними в інгібуванні резорбції кістки, запалення і інших імунних патологій і запальних патологій. Таким чином, безпечний і ефективний інгібітор р38 дасть спосіб лікування захворювань, що підточують здоров'я і які можна регулювати модулюванням сигнального шляху р38, подібного, але не обмеженого цим, РА. Інгібітори р38 добре відомі фахівцям у даній області техніки. Огляди ранніх інгібіторів сприяли встановленню залежності активності від структури, важливої для поліпшення активності як in vitro, так і in vivo (Salituro, E. G., et al., Current Medicinal Chemistry, 6: 807-823 (1999) і Foster, M. L., et al., Drug News Perspect., 13: 488-497 (2000)). Більш сучасні огляди сконцентровані на структурному різноманітті нових інгібіторів, досліджуваних як інгібітори р38 (Boehm, J. D. and Adams, J. L., Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 25-37 (2000)). У цьому винаході описана нова група заміщених 2-аза-[4,3,0]-біциклічних гетероароматичних сполук як інгібіторів р38, які є корисними у лікуванні запалення, остеоартриту, ревматоїдного артриту, автоімунних захворювань і у лікуванні інших опосередкованих цитокіном захворювань. У винаході запропоновано сполуки, способи одержання цих сполук і фармацевтичні композиції, що містять їх і інгібують р38 альфа і пов'язані з ним опосередковані р38 явища, наприклад, інгібування продукування цитокінов. Такі сполуки, які звичайно називають 2-аза[4,3,0]біциклічними гетероароматичними кільцями, є корисними як терапевтичні агенти відносно захворювань, які можна лікувати інгібуванням сигнального шляху р38. Взагалі винахід стосується інгібіторів р38 загальної Формули І: B X W N Y U Ar1 V A 30 35 40 45 ,І де Y-С, N; W є С, N, S або О, за умови, що W є N, S або О, коли Y є С, і W є С або N, коли Y є N; U - СН або N; V - С-Е або N; 7 7 1 1 1 X - О, S, SO, SO2, NR , С=О, CHR , -C=NOR , -C=CHR або CHOR ; 1 R -H, PO3H2, SO3H2, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; Z - алкілен, який має від 1 до 4 атомів карбону, або алкенілен або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 4 атомів карбону, причому зазначені алкілен, алкенілен або алкінілен можуть бути заміщені або незаміщені; 7 R - Н або заміщений або незаміщений метил; 1 Аr - заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 2 3 2 2 2 2 2 А - Н, ОН, захисна групу для аміно, Zn -NR R , Zn -NR (C=O)R , Zn -SO2R , Zn -SOR , Zn -SR , 2 2 2 2 Zn -OR , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)OR , Zn -O-(C=O)R , алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 гетероциклоалкіл або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 2 UA 103873 C2 1 гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 2 3 R і R незалежно є Н, ОН, захисною групою для аміно, захисною групою для спирту, захисною групою для кислоти, захисною групою для тіо, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn 5 1 циклоалкілом, Zn -гетероциклоалкілом або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn 1 10 5 15 20 25 30 2 циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені, або R 3 разом з R і N утворюють насичений або частково ненасичений гетероцикл, що має один або більше гетероатомів, причому зазначений гетероцикл може бути заміщений або незаміщений і може бути конденсований з ароматичним кільцем; В - Н, NH2 або заміщений або незаміщений метил; 2 3 4 5 5 5 5 5 5 Е - Н, Zn -NR R , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)R , Zn -NR (C=O)R , Zn -O(C=O)R , Zn -OR , Zn -SO2R , 5 5 5 Zn -SOR , Zn -SR , Zn -NH(C=O)NHR або R ; 4 R - заміщена або незаміщена природна або неприродна амінокислота, захищена природна 6 5 2 3 або неприродна амінокислота, NH(CHR ) (CH2)mOR , де m є цілим числом від 1 до 4, або NR R ; 5 R - Н, ОН, захисна група для аміно, захисна група для спирту, захисна група для кислоти, захисна група для тіо, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar , де зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, 1 алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 6 2 3 5 5 5 R - природний амінокислотний бічний ланцюг, Zn -NR R , Zn -OR , Zn -SO2R , Zn -SOR або 5 Zn -SR ; і n дорівнює 0 або 1, 8 8 за умови, що коли В є Н, і А є CH=CH-R , де R є заміщеним або незаміщеним алкілом, 1 алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, то Х-Аr є замісником, 1 а Аr не є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, NH-алкілом, NH-циклоалкілом, NH-гетероциклоалкілом, NH-арилом, NH-гетероарилом, NH-алкокси або NH-діалкіламід, коли X є О, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH або N(С1-С8алкіл). Винахід також стосується фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активних метаболітів і фармацевтично прийнятних солей сполуки Формули І. Також описані способи одержання сполук Формули І. В іншому втіленні винахід стосується сполук загальної Формули II: B X N Ar1 N N A 35 , II де А, В, X і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули III: 1 B X N N N Ar1 E A , III 1 де А, В, X, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули IV: 3 UA 103873 C2 B X N N E A 5 , IV 1 8 де А, В, X, Е і Аr є такими, як визначено вище, за умови, що коли В є Н, і А є СН=СН-R , де 8 R є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, 1 1 арилом або гетероарилом, то Х-Аr є замісником, а Аr не є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, NH-алкілом, NH-циклоалкілом, NH-гетероциклоалкілом, NH-арилом, NHгетероарилом, NH-алкокси або NH-діалкіламідом, коли X є О, S, C=O, S=O, С=СН2, СО2, NH або N(С1-С8алкіл). У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули V: X O N Ar1 E A 10 Ar1 ,V 1 де А, X, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули VI: B O Ar1 N N E A , VI 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули VII: B S Ar1 N N 15 E A , VII 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули VIII: B O S Ar1 N N E A 20 , VIII 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули IX: 4 UA 103873 C2 B O S Ar1 O N N E A , IX 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули X: OH B Ar1 N N E A 5 ,X 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XI: B O Ar1 N N E A , XI 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XII: OR1 B N Ar1 N N 10 E A , XII 1 1 де А, В, Е, R і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XIII: B H N Ar1 N N E A 15 , XIII 1 де А, В, E і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується етерних сполук загальної Формули XIV: 5 UA 103873 C2 B X Ar1 N N NR2R3 A O , XIV де А, В, X, Аr , R і R є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XV: 1 2 3 Ar1 B X H N N N A 5 O OR13 R12 , XV 12 13 де А, В, X і Аr є такими, як визначено вище, a R і R незалежно є алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил можуть бути заміщені або не заміщені. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XVI: 1 B X Ar1 N N N A 10 R3 , XVI 2 3 1 де А, В, X, R , R і Аr є такими, як визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XVII: J K T G N Y 20 Rx Q Ry X W 15 R2 U V , XVII 1 2 дe Y-CR ,O, S або NR ; 3 4 4 1 3 W-CR , N,NR , S або О, за умови, що W є NR , S або О, коли Y є CR , і W є CR або N, коли 2 Y є NR ; 3 R - Н, NH2, F, Cl, метил або заміщений метил; 4 R - Н, або метил, або заміщений метил; 1 2 a b a b a R і R незалежноє Н, ОН, захисною групою для аміно, Zn -NR R , Zn -NR (C=O)R , Zn -SO2R , a a a a a Zn-SORa, Zn -SR , Zn -OR , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)OR , Zn -O-(C=O)R , алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкілом, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або 6 UA 103873 C2 1 частково ненасиченим, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 5 10 15 20 25 гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 1 Аr - арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений або незаміщений; a b R і R незалежно є Н, ОН, захисною групою для аміно, захисною групою для спирту, захисною групою для кислоти, захисною групою для сульфуру, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим Zn гетероциклоалкілом, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим 1 або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл і 1 Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені, a b або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке має один або більш гетероатомів, а зазначений гетероцикл може бути заміщеним або незаміщеним і може бути конденсований з ароматичним кільцем; Z - алкілен, що має від 1 до 4 атомів карбону, або алкенілен або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 4 атомів карбону, причому зазначені алкілен, алкенілен або алкінілен можуть бути заміщені або не заміщені; n дорівнює 0 або 1; c U-CR або N; c V-CR або N; 0 R - Н, F, Cl, метил або заміщений метил; 5 d X - О, S, SO, SO2, NR , C=O, CH2, CH2 Zn -OH або C=NOR ; 5 R - Н, метил або заміщений метил; d R - Н, РО3Н2, SO3H2, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим 1 30 або частково ненасиченим, або Zn -Ar , де зазначений алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 35 40 45 гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; z G, Н, J і Т незалежно є N або CR , за умови, що, коли будь-які з зазначених G, Н, J і Т є N, то загальна кількість G, Н, J або Т, що є N, не перевищує 2; z 6 6 6 7 R - Н, F, Cl, Br, CF3, OR , SR , нижчий (С1-С4)алкіл, CN або NR R ; 6 7 R і R незалежно є Н, CF3, нижчим (С1-С4)алкілом або нижчим (С1-С4)гетероалкілом; 8 8 11 Q - -NR CONH-, -NHCO-, -NR SO2NH-, -NHSO2-, -CONR -; 8 R -H або нижчий (С1-С4)алкіл; 11 R - Н або нижчий (С1-С4)алкіл; 9 10 9 10 9 10 9 10 11 Rx - -(CR R )m-, -O(CR R )m-, NH(CR R )m- або -S(CR R )m-, за умови, що Q є -CONR -, x 9 10 9 10 9 10 коли R є -O(CR R )m-, -NH(CR R )m- або -S(CR R )m-; 9 10 9 10 R і R незалежно є Н або нижчим алкілом, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкільне кільце, що може бути насиченим або частково ненасиченим; m дорівнює 1-3; Ry - Н, РО3Н, захисна група для аміно, захисна група для оксигену, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкіл, де 2 50 55 зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, 2 алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -Ar і Zn -гетероциклоалкіл можуть бути заміщені або не заміщені; 2 Аr - арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним, причому зазначене заміщення може здійснюватись 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF3, CN, алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, 12 12 12 13 12 13 12 гетероалкінілу, -OR , -SR , -SO2R , -SO2NR R , NR SO2R , Zn -циклоалкілу, де зазначений 7 UA 103873 C2 5 циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкіл, де зазначений 1 гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, 1 гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 12 13 R і R незалежно є Н, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, Zn -циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим 1 або частково ненасиченим, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, 10 15 гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, 1 Zn -гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 2 13 12 12 13 де, коли Аr заміщений -SO2NR R , то R і R можуть утворювати циклоалкільне кільце або гетероциклоалкільне кільце, яке може бути заміщене або незаміщене, причому зазначене заміщення може здійснюватись замісниками, вибраними з алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, алкокси, гетероалкокси, Zn 12 12 циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, -COR , -SO2R , Zn -гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, або 20 25 30 35 40 45 50 1 Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл і 1 Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 11 11 де, коли Q є -CONR -, то Ry разом з R додатково є циклоалкільним кільцем або гетероциклоалкільним кільцем, яке може бути заміщене або незаміщене групами, вибраними з алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкілу, насиченого або частково ненасиченого, Zn 1 14 14 гетероциклоалкілу, насиченого або частково ненасиченого, Zn -Ar , -COR або -SO2R , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 14 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл, Zn -Ar , -COR і 14 SO2R можуть бути заміщені або не заміщені; і 14 R - алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, Zn циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn 1 гетероциклоалкіл, насичений або частково ненасичений, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, 1 гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені. У ще одному аспекті винахід стосується сполук, що інгібують продукування таких цитокінов, як TNF-  , IL-1, IL-6 і IL-8, включаючи сполуки Формул I-XVІІ. У ще одному аспекті винахід стосується способу лікування захворювань або медичних станів, опосередкованих цитокінами, при якому теплокровній тварині вводять ефективну кількість сполуки Формули I-XVІІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або проліків, що розщеплюються in vivo. У ще одному аспекті винахід стосується способу інгібування продукування таких цитокінов, як TNF-  , IL-1, IL-6 і IL-8, при якому теплокровній тварині вводять ефективну кількість сполуки Формул I-XVІІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або проліків, що розщеплюються in vivo. У ще одному аспекті винахід стосується способу забезпечення ефекту інгібування кінази р38, при якому теплокровній тварині вводять ефективну кількість сполуки Формул I-XVІІ, або її фармацевтично прийнятної солі, або проліків, що розщеплюються in vivo. У ще одному аспекті винаходу запропоновано лікування або попередження стану, опосередкованого р38, при якому людині або тварині, що страждає від нього, вводять кількість сполуки, ефективну для лікування або попередження зазначеного стану, опосередкованого р38, або фармацевтичну композицію, що містить зазначену сполуку Формул I-XVІІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, або проліки, що розщеплюються in vivo. Стан, опосередкований р38, який можна лікувати способами згідно з винаходом, включає запальні захворювання, автоімунні захворювання, деструктивні кісткові порушення, проліферативні порушення, інфекційні захворювання, вірусні захворювання або нейродегенеративні захворювання. 8 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки згідно з винаходом можуть також бути використані як засоби попередження загибелі клітин і гіперплазії і, отже, їх можна застосовувати для лікування або попередження реперфузії/ішемії при інсульті, серцевих нападах і гіпоксії органів. Сполуки згідно з винаходом можуть також бути використані для попередження індукованої тромбіном агрегації тромбоцитів. Сполуки згідно з винаходом переважно можна застосовувати у комбінації з іншими відомими терапевтичними агентами. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять ефективну кількість агента, вибраного з сполук Формул I-XVІІ або їх фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активних метаболітів або фармацевтично прийнятних солей. Додаткові переваги і нові ознаки цього винаходу частково будуть наведені в описі винаходу нижче, і частково стануть очевидними для фахівців у даній області техніки після вивчення цього опису, або них можуть стати зрозумілими при реалізації винаходу. Переваги винаходу можуть бути уяснені і реалізовані за допомогою агентів, комбінацій, композицій і способів, конкретно визначених у Формулі винаходу. Супроводжуючі креслення, включені в цей документ, утворюють частину опису винаходу і ілюструють необмежуючі втілення винаходу, разом з описом пояснюючи принципи винаходу. У кресленнях: Фіг. 1 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 7а; Фіг. 2 - реакційна схема синтезу сполуки 14а; Фіг. 3 - реакційна схема синтезу сполуки 15а; Фіг. 4 - реакційна схема синтезу сполуки 16а; Фіг. 5 - реакційна схема синтезу сполуки 17а; Фіг. 6 - реакційна схема синтезу сполуки 18а; Фіг. 7 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 7b; Фіг. 8 - реакційна схема синтезу сполуки 8b; Фіг. 9А-9В - реакційна схема синтезу сполуки 10с; Фіг. 10 - реакційна схема синтезу сполуки 14с; Фіг. 11 - реакційна схема синтезу сполуки 17с; Фіг. 12 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 18с; Фіг. 13 - реакційна схема синтезу сполуки 26с; Фіг. 14А-14В - реакційна схема синтезу сполуки 34с; Фіг. 15 - реакційна схема синтезу сполуки 38с-1; Фіг. 16 - реакційна схема синтезу сполуки 39с; Фіг. 17 - реакційна схема синтезу сполуки 40с; Фіг. 18 - реакційна схема синтезу сполуки 4d; Фіг. 19 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 5d; Фіг. 20 - реакційна схема синтезу сполуки 8d; Фіг. 21 - реакційна схема синтезу сполуки 10d-1; Фіг. 22 - реакційна схема синтезу сполуки 11d-1; Фіг. 23 - реакційна схема синтезу сполуки 13d; Фіг. 24А-24В - реакційна схема синтезу сполуки 8е-1; Фіг. 25 - реакційна схема синтезу сполуки 9е; Фіг. 26 - реакційна схема синтезу сполуки 10е-1; Фіг. 27 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 7f; Фіг. 28 - інша реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 7f; Фіг. 29 - реакційна схема синтезу проміжного карбоксаміду, використаного у синтезі сполук 7f-5 і 7f-6; Фіг. 30А-30С - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 1g; Фіг. 31 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 4f; Фіг. 32 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 5f; Фіг. 33 - інша реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 5f; Фіг. 34 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 2h; Фіг. 35 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 1j; Фіг. 36 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 1k; Фіг. 37 - реакційна схема синтезу сполук, що мають загальну структуру 1m; Фіг. 38 - реакційна схема синтезу сполуки 6n; Фіг. 39 - реакційна схема синтезу сполуки 13р; Фіг. 40 - реакційна схема синтезу сполуки 16р; Фіг. 41А-В - реакційна схема синтезу сполук 9q-1 і 9q-2; Фіг. 42 - реакційна схема синтезу сполуки 6r-2; 9 UA 103873 C2 5 10 15 Фіг. 43А-В - реакційна схема синтезу сполуки 8s-2; Фіг. 44 - реакційна схема синтезу сполуки 7t-2; Фіг. 45 - реакційна схема синтезу сполуки 26t; Фіг. 46 - реакційна схема синтезу сполуки 28t; Фіг. 47 - реакційна схема синтезу сполуки 32t; Фіг. 48 - реакційна схема синтезу сполуки 4u; Фіг. 49 - реакційна схема синтезу сполук 7v і 8v; і Фіг. 50 - реакційна схема синтезу сполуки 10v. Фіг. 51 - реакційна схема синтезу сполуки 17d. Фіг. 52 - реакційна схема синтезу сполуки 20d. Фіг. 53 - реакційна схема синтезу сполуки 26d. Фіг. 54 - реакційна схема синтезу сполуки 47d. Сполуки Формул I-XVII згідно з винаходом можуть бути використані для інгібування р38 альфа і пов'язаних з ним опосередкованих р38 явищ, наприклад, продукування цитокінів. Такі сполуки є ефективними як терапевтичні агентів при захворюваннях, які можна лікувати інгібуванням сигнального шляху р38. Взагалі винахід стосується сполук загальної Формули І: B X W Ar1 N Y U V A 20 25 30 35 ,I де Y - С, N; W - С, N, S або О, за умови, що W є N, S або О, коли Y є С, і W є С або N, коли Y є N; U-CH або N; V-C-E або N; 7 7 1 1 1 X - О, S, SO, SO2, NR , C=O, CHR , -C=NOR , -C=CHR або CHOR ; 1 R -H, PO3H2, SO3H2, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; Z - алкілен, що має від 1 до 4 атомів карбону, або алкенілен або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 4 атомів карбону, причому зазначені алкілен, алкенілен або алкінілен можуть бути заміщені або незаміщені; 7 R - Н або заміщений або незаміщений метил; 1 Аr - заміщений або незаміщений арил або гетероарил; 2 3 2 2 2 2 2 А - Н, ОН, захисна група для аміно, Zn -NR R , Zn -NR (C=O)R , Zn -SO2R , Zn -SOR , Zn -SR , 2 2 2 2 Zn -OR , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)OR , Zn -O-(C=O)R , алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, 40 45 гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn гетероциклоалкіл або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або незаміщені; 2 3 R і R незалежно є Н, ОН, захисною групою для аміно, захисною групою для спирту, захисною групою для кислоти, захисною групою для тіо, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn 1 циклоалкілом, Zn -гетероциклоалкілом або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn 1 2 циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені, або R 3 разом з R і N утворюють насичений або частково ненасичений гетероцикл, що має один або більше гетероатомів, може бути заміщений або незаміщений і може бути конденсований з ароматичним кільцем; В - H, NH2 або заміщений або незаміщений метил; 1 10 UA 103873 C2 2 5 10 3 4 5 5 5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 5 5 5 Е - Н, Zn -NR R , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)R , Zn -NR (C=O)R , Zn -O(C=O)R , Zn -OR , Zn -SO2R , 5 5 5 5 Zn -SOR , Zn -SR , Zn -NH(C=O)NHR або R ; 4 R - заміщена або незаміщена природна або неприродна амінокислота, захищена природна 6 5 2 3 або неприродна амінокислота, NH(CHR ) (CH2)mOR , де m є цілим числом від 1 до 4, або NR R ; 5 R є Н, ОН, захисна група для аміно, захисна група для спирту, захисна група для кислоти, захисна група для тіо, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar , де зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, 1 алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл або Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 6 2 3 5 5 5 R - природний амінокислотний бічний ланцюг, Zn -NR R , Zn -OR , Zn -SO2R , Zn -SOR або Zn -SR ; і n дорівнює 0 або 1, 8 8 за умови, що коли В є Н, і А є CH=CH-R , де R є заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, 1 1 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, то Х-Аr є замісником, в якому Аr не є заміщеним або незаміщеними арилом гетероарилом, NH-алкілом, NH-циклоалкілом, NHгетероциклоалкілом, NH-арилом, NH-гетероарилом, NH-алкокси або NH-діалкіламідом, коли X є О, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH або N(С1-С8алкіл). Використаний тут термін "алкіл" стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від одного до дванадцяти атомів карбону, в якому алкільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними нижче. Приклади алкільних груп включають, але без обмеження, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил тощо. "Алкілен" означає лінійний або розгалужений насичений двовалентний гідрокарбоновий радикал довжиною від одного до дванадцяти атомів карбону, наприклад, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, пентилен тощо. Термін "алкеніл" стосується лінійного розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, етенілу, пропенілу тощо, де алкенільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут, і включає радикали, що мають "цис-" і "транс-" орієнтації або, в іншому варіанті, "Е-" і "Z-" орієнтації. Термін "алкенілен" стосується лінійного або розгалуженого двовалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один подвійний зв'язок, де алкеніленовий радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади включають, але без обмеження, етенілен, пропенілен тощо. Термін "алкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один потрійний зв'язок. Приклади включають, але без обмеження, етиніл, пропиніл тощо, де алкінільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "алкінілен" стосується лінійного або розгалуженого двовалентного гідрокарбоновго радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один потрійний зв'язок, де алкініленовий радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "аліл" стосується радикалу формули RC=CHCHR, в якій R - алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або будь-який замісник, визначений тут, причому аліл може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "циклоалкіл" стосується насиченого або частково ненасиченого циклічного гідрокарбонового радикалу, який має від трьох до дванадцяти атомів карбону, причому циклоалкіл може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Крім того, термін "циклоалкіл" включає біциклічні і трициклічні циклоалкільні структури, які можуть включати насичений або частково ненасичений циклоалкіл, конденсований з насиченим або частково ненасиченим циклоалкільним або гетероциклоалкільним кільцем, або арильним, або гетероарильним кільцем. Приклади циклоалкільних груп включають, але без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, цикпогексил, циклогептил тощо. 11 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "гетероалкіл" стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від одного до дванадцяти атомів карбону, де щонайменше один атом карбону, замінений гетероатомом, вибраним з N, О або S, і де радикал може бути карбоновим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може знаходитись в середині або на кінці цього радикала). Гетероалкільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероалкіл" охоплює алкокси- і гетероалкокси-радикали. Термін "гетероциклоалкіл" стосується насиченого або частково ненасиченого циклічного радикалу довжиною від 3 до 8 кільцевих атомів, в якому щонайменше один атом кільця є гетероатомом, вибраним з нітрогену, оксигену і сульфуру, при цьому інші атоми кільця є С, а один або більш атомів кільця можуть бути, як варіант, незалежно заміщені одним або більше замісниками, описаними нижче і гетероциклоалкільне кільце може бути насиченим або частково ненасиченим. Радикал може бути карбоновим радикалом або гетероатомним радикалом. "Гетероциклоалкіл" також включає радикали, в яких гетероциклічні радикали конденсовані з ароматичними або гетероароматичними кільцями. Приклади гетероциклоалкільних кілець включають, але без обмеження, піролідин, піперидин, піперазин, тетрагідропіраніл, морфолін, тіоморфолін, гомопіперазин, фталімід і їх похідні. Термін "гетероалкеніл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, етенілу, пропенілу тощо, де щонайменше один з атомів карбону замінений гетероатомом, вибраним з N, О або S, і де радикал може бути карбоновим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може знаходитись в середині або на кінці цього радикала). Гетероалкенільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут, і включає радикали, що мають "цис-" і "транс-" орієнтації або, в іншому варіанті, "Е-" і "Z-" орієнтації. Термін "гетероалкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного гідрокарбонового радикалу довжиною від двох до дванадцяти атомів карбону, який містить щонайменше один потрійний зв'язок. Приклади включають, але без обмеження, етиніл, пропиніл тощо, де щонайменше один атом карбону замінений гетероатомом, вибраним з N, О або S, і де радикал може бути карбоновим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може знаходитись в середині або на кінці цього радикала). Гетероалкінільний радикал може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Термін "гетероаліл" стосується радикалів, що мають формулу RC=CHCHR, в якій R -алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил або будь-який замісник, визначений тут, а щонайменше один атом карбону замінений гетероатомом, вибраним з N, О або S, і де радикал може бути карбоновим радикалом або гетероатомним радикалом (тобто гетероатом може знаходитись в середині або на кінці цього радикала). Гетероаліл може бути, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. "Арил" означає одновалентний ароматичний гідрокарбоновий моноциклічний радикал з 6-10 кільцевих атомів або поліциклічний ароматичний гідрокарбон, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Більш конкретно, термін "арил" включає, але без обмеження, феніл, 1-нафтил, 2-нафтил і їх похідні. "Гетероарил" означає одновалентний моноциклічний ароматичний радикал з 5-10 кільцевими атомами або поліциклічний ароматичний радикал, який у кільці містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, О або S, при цьому інші атоми кільця є С. Ароматичний радикал, як варіант, незалежно заміщений одним або більше замісниками, описаними тут. Приклади включають, але без обмеження, фурил, тієніл, піроліл, піридил, піразоліл, піримідиніл, іміндазоліл, піразиніл, індоліл, тіофен-2-іл, хіноліл, бензопіраніл, тіазоліл і їх похідні. Термін "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод. Термін "захисні групи для аміну" стосується органічних груп, призначених для захисту атомів нітрогену від небажаних реакцій у процесах синтезу і включає, але без обмеження, бензил, бензилоксикарбоніл (CBZ), трет-бутоксикарбоніл (Вос), трифлуорацетил тощо. Термін "захисні групи спирту" стосується органічних груп, призначених для захисту спиртових груп або замісників від небажаних реакцій у процесах синтезу і включає, але без обмеження, (триметилсиліл)етоксиметил (SEM), трет-бутил, метоксиметил (MOM) тощо. Термін "захисні групи сульфуру" стосується органічних груп, призначеним для захисту сульфуровмісних груп або замісників від небажаних реакцій у процесах синтезу і включає, але без обмеження, бензил, (триметилсиліл)етоксиметил (SEM), трет-бутил, тритил тощо. 12 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "захисні групи кислоти" стосується органічних груп, призначеним для захисту кислотних груп або замісників від небажаних реакцій у процесах синтезу, і включає, але без обмеження, бензил, (триметилсиліл)етоксиметил (SEM), метилетил і трет-бутилові естери тощо. Загалом, різні угруповання або функціональні групи сполук Формул I-XVII можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками. Приклади придатних для цього замісників включають, але без обмеження, галоген, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn -гетероциклоалкіл, Zn OR, Zn -NO2, Zn -CN, Zn -CO2R, Zn -(C=O)R, Zn -O(C=O)R, Zn-O-алкіл, Zn -OAr, Zn -SH, Zn -SR, 2 3 Zn -SOR, Zn -SO2R, Zn -S-Ar, Zn -SOAr, Zn -SO2Ar, арил, гетероарил, Zn -Ar, Zn -(C=O)NR R , 2 3 2 3 Zn -NR R , Zn -NR(C=O)R Zn -SO2 NR R , PO3H2, SO3H2, захисні групи для аміну, захисні групи для спирту, захисні групи для сульфуру або захисні групи для кислоти, де: Z - алкілен, що має від 1 до 4 атомів карбону, або алкенілен або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 4 атомів карбону, причому зазначені алкілен, алкенілен або алкінілен можуть бути заміщені або не заміщені; n дорівнює 0 або 1, 1 2 3 R , R і R - алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл або Zn -гетероциклоалкіл, і Аr - арил або гетероарил, причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 2 3 гетероциклоалкіл, Аr, R , R і R можуть бути додатково заміщеними або незаміщеними. Сполуки згідно з винаходом можуть мати один або більше асиметричних центрів; отже, такі сполуки можуть бути отримані у вигляді індивідуальних (R)- або (S)-стереоізомерів або у вигляді їх сумішей. Якщо не зазначено інше, то мають на увазі, що опис або найменування конкретної сполуки в описі і Формулі винаходу включають як індивідуальні енантіомери, так і їх суміші, рацемічні або інші. Відповідно, винахід також включає рацемати і розділені енантіомери і діастереомери сполук Формул I-XVII. Способи визначення стереохімії і розділення стереоізомерів добре відомі (див. обговорення у розділі 4 "Advanced Organic Chemistry", 4-th ed. J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Крім сполук Формул I-XVII, винахід також включає сольвати, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активні метаболіти і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. Термін "сольват" стосується агрегату молекули з однією або більш молекулами розчинника. "Фармацевтично прийнятними проліками" є сполуки, що можуть бути перетворені у фізіологічних умовах або за допомогою сольволізу у зазначену сполуку або у фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. "Фармацевтично активним метаболітом" є фармакологічно активний продукт, що утворюється в результаті метаболізму в організмі зазначеної сполуки або її солі. Метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані загальноприйнятими методами, відомими фахівцям, а їх активність може бути визначена за допомогою тестів, подібних описаним тут. Проліки і активні метаболіти сполуки можуть бути ідентифіковані з використанням загальноприйнятих методів. Є відомими різні форми проліків, а приклади похідних таких проліків описані, наприклад, в a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) і Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, ed. K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); б) А Textbook of Drug Design and Development, ed. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); в) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); г) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); і д) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984); кожний з цих документів включений в опис посиланням. "Фармацевтично прийнятною сіллю" є сіль, що зберігає біологічну ефективність вільних кислот і основ зазначеного сполуки і не є небажаною біологічно або в іншому відношенні. Сполуки згідно з винаходом можуть бути достатньо кислотними, достатньо основними або мати і ті і інші функціональні групи і, відповідно, взаємодіяти з кожною з багатьох неорганічних або органічних основ і неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають солі, отримані взаємодією сполук згідно з винаходом з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою; такі солі включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрофосфати, дигідрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, форміати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себакати, фумарати, 13 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, ксилолсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, угідроксибутирати, гліколати, тартрати, метансульфонати, пропансульфонати, нафталін-1сульфонати, нафталін-2-сульфонати і манделати. Якщо сполука згідно з винаходом є основою, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким відомим придатним способом, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, наприклад, гідрохлорною кислотою, гідробромною кислотою, сульфуровою кислотою, нітрогеновою кислотою, фосфорною кислотою тощо, або такою органічною кислотою, як оцтова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, малонова кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, гліколева кислота, саліцилова кислота, піранозидильна кислота, наприклад, глюкуронова кислота або галактуронова кислота, альфа-гідроксикислота, наприклад, лимонна кислота або винна кислота, амінокислота, наприклад аспарагінова кислота або глутамінова кислота, ароматична кислота, наприклад, бензойна кислота або корична кислота, сульфонова кислота, наприклад, п-толуолсульфонова кислота або етансульфонова кислота тощо. Якщо сполука згідно з винаходом є кислотою, то бажана фармацевтично прийнятна сіль може бути отримана будь-яким придатним способом, наприклад, обробкою вільної кислоти такою неорганічною або органічною основою, амін (первинний, вторинний або третинний), гідроксидом лужного металу або гідроксидом лужноземельного металу тощо. Ілюстративні приклади придатних солей включають, але без обмеження, органічні солі, отримані з амінокислот, наприклад, гліцину і аргініну, амонію, первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, таких як піперидин, морфолін і піперазин, і неорганічні солі натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію. Сполуки згідно з винаходом можуть бути отримані з використанням реакційних процедур і схем синтезів, описаних нижче, за допомогою методів, відомих в рівні техніки, з використанням легко доступних вихідних речовин. Крім сполук загальної Формули І, винахід додатково включає сполуки загальної Формули ІІ: B X Ar1 N N N A 30 35 40 45 , ІІ де А, В, X і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 1-6 містять приклади синтезу конкретних сполук загальної Формули II. В одному з загальних способів синтезу піразольні сполуки Формули II одержують у такий спосіб. 2-хлор-4метил-5-нітропіридин у придатному безводному розчиннику обробляють арил- або гетероарилфенолом або тіофенолом і основою, наприклад, NaH. Через певний період часу реакційну суміш розподіляють між органічним розчинником і водою і з органічного шару виділяють 2-О-арил- або 8-арил-заміщену-4-метил-5-нітропіридинову проміжну сполуку. Замісник NO2 потім відновлюють, наприклад, обробкою порошком заліза в оцтовій кислоті при нагріванні протягом періоду часу з подальшою обробкою придатною основою, наприклад, NaOH. Отриману анілінову проміжну сполука виділяють екстракцією реакційної суміші органічним розчинником. Потім проміжну анілінову сполуку з'єднують з тетрафлуорборатом амонію з подальшим доданням основи, наприклад, KОАс, і каталізатора фазового переносу (наприклад 18-краун-6) і одержують біциклічну піразольну сполуку Формули II, де А - гідроген. Для одержання 1-N-заміщених піразольних сполук Формули II, де А не є гідрогеном, піразольну сполука піддають взаємодії з придатною основою і сполукою формули RX, де X - галоген, а R алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, аліл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, бензил або СН 2-гетероарил, як це визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули III: 1 14 UA 103873 C2 B X Ar1 N N N E A 5 10 15 , III 1 де А, В, X, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 7-8 містять приклади синтезу конкретних сполук загальної Формули III. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули III одержують у такий спосіб. Арилтіофенол або арилфенол додають до сильної основи у безводному розчиннику і потім піддають взаємодії з 5хлор-3-метил-2-нітропіридином, одержуючи 6-S-арил- або 6-О-арилзаміщену 2-метил-3нітропіридинову проміжну сполуку. Замісник NO 2 відновлюють, наприклад, обробкою порошком заліза в оцтовій кислоті при нагріванні протягом певного періоду часу з подальшою обробкою придатною основою, наприклад, NaOH. Отриману анілінову проміжну сполука виділяють екстракцією реакційної суміші органічним розчинником. Проміжну анілінову сполуку потім обробляють тетрафлуорборатом амонію з подальшим доданням основи, наприклад, KОАс, і каталізатора фазового переносу (наприклад 18-краун-6) і одержують біциклічну азаіндазольну сполуку Формули III, де А - гідроген. Для одержання 1-N-заміщених азаіндазольних сполук Формули III, де А не є гідрогеном, азаіндазольну сполуку піддають взаємодії з придатною основою і сполукою формули RX, де X - галоген, a R - алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, бензил або СН2-гетероарил, як це визначено вище. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули IV: B X N Ar1 N E A 20 25 30 35 40 45 , IV 1 8 де А, В, X, E і Аr є такими, як визначено вище, за умови, що коли В є Н, і А є СН=СН-R , де 8 R є заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил або 1 1 гетероарил, то Х-Аr є замісником, в якому Аr не є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, NH-алкілом, NH-циклоалкілом, NH-гетероциклоалкілом, NH-арилом, NHгетероарилом, NH-алкокси або NH-діалкіламідом, коли X є О, S, C=O, S=O, C=CH2, CO2, NH або N(С1-С8алкіл). Фіг. 9-13 містять приклади синтезу конкретних сполук загальної Формули IV. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули IV одержують у такий спосіб. 6-нітроіндол обробляють основою і йодом і отриманий 3-йод-6-нітроіндол обробляють основою і агентом з захисною групою для аміно, наприклад, триметилсилілетоксиметилхлоридом (SEM-Cl). Обробка захищеної 6-нітроіндольної сполуки транс-2-фенілвинілборною кислотою і придатним каталізатором, таким, як Pd(PPh3)4, дає 1-N-фенілвиніл-6-нітроіндольну проміжну сполуку. Відновлення замісника 6-NO2 відновлюючим агентом, наприклад, гідразином, і придатним каталізатором (наприклад паладієм на вугіллі) дає 1-N-заміщену 6-аміноіндольну похідну. Обробка цієї похідної нітритом натрію з подальшим доданням йодиду натрію і йоду дає 1-Nзаміщену-3-фенілвиніл-6-йодіндазольну похідну. Обробка цієї похідної окислювачами, наприклад, тетроксидом осмію і перйодатом натрію, дає 1-N-захищену 3-карбальдегід-6йодіндазольну похідну. Ця похідна потім може бути використана в деяких схемах синтезу з одержанням різних індазольних сполук згідно з винаходом, як описано, наприклад, у Прикладах. В іншому варіанті способу синтез 6-ОАr-заміщеної сполуки Формули IV здійснюють у такий спосіб. Обробка 2-флуор-4-гідроксиацетофенону придатним реагентом з захисною групою для фенолу, з подальшим доданням гідразину при нагріванні для індукування циклізації дає індазольну сполуку, яку захищають у положенні 1-N придатним реагентом з захисною групою для аміно. Видалення захисної групи для фенолу і обробка арилборною кислотою з подальшим видаленням захисної групи для аміно дає 6-ОАr-заміщену сполуку Формули IV. У ще одному варіанті способу синтез 6-SАr-заміщеної сполуки Формули IV здійснюють у такий спосіб. 4-флуортіофенол обробляють сильною основою, наприклад як трет-бутоксидом 15 UA 103873 C2 5 10 15 калію і до отриманого феноксиду додають 2,4-дифлуорпропіофенон. Додання гідразину до отриманої проміжної сполуки з подальшим нагріванням для індукування циклізації дає 6-SАrзаміщену сполуку Формули IV. В іншому варіанті способу синтез 5-ОАr- і 6-SАr-заміщеної сполуки Формули IV здійснюють у такий спосіб. Етерифікація 5-флуор-2-нітробензойної кислоти з подальшою обробкою отриманого естеру сумішшю АrОН або ArSH і сильної основи дає 5-ХАr-заміщений метиловий етер 2-нітробензойної кислоти, де X є О або S. Омилення цього естеру з подальшим доданням гідроксиду амонію дає 2-нітробензамідну проміжну сполуку. 2-нітробензамід перетворюють у 2нітробензонітрильну проміжну сполуку обробкою оксалілхлоридом. Відновлення нітрозамісника з подальшим доданням нітриту натрію дає 3-аміно-5-ХАr-заміщену індазольну сполуку Формули IV, де X є О або S. В іншому варіанті способу синтез 6-ОАr-заміщеної сполуки Формули IV здійснюють у такий спосіб. 2-флуор-4-гідроксибензонітрил з'єднують з арилборною кислотою, ацетатом міді і основою, одержуючи 2-флуор-4-арилоксибензонітрильну проміжну сполуку. Перемішаний розчин цього проміжного сполука з гідразином нагрівають під зворотним холодильником, одержуючи 3-аміно-6-арилоксиіндазольну сполуку. Ця сполука може бути використана як вихідна для синтезу 3-амідіндазольних похідних з використанням стандартної хімії синтезу амідів, відомої фахівцям. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули V: X O Ar1 N 20 25 30 35 E A ,V 1 де А, X, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 24-26 містять приклади синтезу конкретних сполук, які мають загальну Формулу V. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули V одержують у такий спосіб. 4-флуор-2гідроксибензойну кислоту піддають етерифікації і 2-гідроксигрупу захищають придатною захисною групою для спирту. Заміщення флуорогрупи групою О-Аr або S-Ar здійснюють обробкою основою і АrОН або ArSH, де Аr є арилом або гетероарилом, визначеними вище. Видалення захисної групи для спирту і омилення естеру з подальшою обробкою карбонілдііміндазолом для здійснення циклізації дає 6-ОАrабо 6-SАr-3гідроксибензізоксазольну сполуку. 3-гідроксибензізоксальну сполуку перетворюють у 3хлорбензізоксазольну похідну обробкою РОCl3 і основою. Цей продукт потім може бути використаний для одержання 3-О-Аr- або 3-NH-Аr-заміщених бензізоксазольних сполук згідно з винаходом. Наприклад, 6-заміщену-3-хлорбензізоксазольну сполуку можна додати до суміші АrОН і сильної основи (наприклад Na) з одержанням 6-заміщеної-3-О-Аr-бензізоксальної похідної. В іншому варіанті способу синтезу 6-заміщена-3-хлорбензізоксазольна сполука може бути додана до суміші ArNH2 і сильної основи з одержанням 6-заміщеної-3-NHArбензізоксазольної похідної. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальних Формул VI і VII: B B O S Ar1 N N N E A A VI , 45 E VII , де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 14-15 містять приклади синтезу конкретних сполук, які мають загальну Формулу VI, а на Фіг. 18, 19 і 23 представлено приклади синтезу конкретних сполук загальної Формули VII. В одному загальному способі синтезу сполуки Формул VI і VII одержують у такий спосіб. 5-йод-1Ніндазол одержують обробкою 5-аміно-1Н-індазолу розчином NaNO2 у воді з подальшим доданням KІ. Після виділення продукту екстракцією реакційної суміші органічним розчинником, цей продукт може бути потім використаний у різних способах синтезу для одержання 1 40 Ar1 N 16 UA 103873 C2 5 10 індазольних сполук згідно з винаходом. В одному з способів 1-аміногрупу 5-йод-1Н-індазола захищають придатною захисною групою для аміно і захищений 5-йодіндазол обробляють основою, порошком міді і арилфенолом або арилтіофенолом, одержуючи 5-O-арил-заміщений індазол (Формула VI) або 5-S-арил-заміщений індазол (Формула VII). Видалення захисної групи для аміно дає сполуку згідно з винаходом Формули VI або VII. 1 В іншому варіанті способу 5-йод-1Н-індазол обробляють основою і RX або Аr СН2Х, де R 1 алкіл або аліл, а Аr є арильна або гетероарильна група, як це визначено вище, і X є галогеном або іншою придатною відщеплювальною групою. 1-N-заміщений 5-йодіндазол потім обробляють основою, порошком міді і арилтіофенолом або арилфенолом, одержуючи 5-Оарил-заміщену індазольну (Формула VI) або 5-S-арил-1-N-заміщену індазольну (Формула VII) сполуку згідно з винаходом. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули VIII: B O S Ar1 N N E A 15 , VIII 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 22 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули VIII. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули VIII одержують окислюванням сполуки Формули VII окислювачем, який окисляє арилсульфід до відповідної арилсульфінільної похідної. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули IX: B O S O N Ar1 N E A 20 , IX 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 21 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули IX. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули IX одержують окислюванням сполуки Формули VII окислювачем, який окисляє арилсульфід до відповідної арилсульфонільної похідної. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки загальної Формули X: OH B Ar1 N N 25 30 35 E A ,X 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 31 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули X. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули X одержують у такий спосіб. До суміші тетрафлуорборату амонію і оцтової кислоти додають 4-бром-2-метиланілин. Через деякий час до цієї суміші додають нітрит натрію і потім основу, наприклад, ацетат калію, і каталізатор фазового переносу, наприклад, 18-краун-6, одержуючи 5-броміндазол. Броміндазол обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N-заміщену 5-броміндазольну похідну, де R є "А", як це визначено вище для Формули X, за винятком гідрогену. Обробка 1-N-заміщеної 1 1 похідної Аr СНО у присутності сильної основи, наприклад, бутиллітію, де Аr визначено вище, дає спиртову сполуку Формули X. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XI: 17 UA 103873 C2 B O Ar1 N N E A 5 10 , XI 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 32 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули XI. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XI одержують у такий спосіб. До суміші тетрафлуорборату амонію і оцтової кислоти додають 4-бром-2-метиланілин. Через деякий час до цієї суміші додають нітрит натрію і потім основу, наприклад, ацетат калію, і каталізатор фазового переносу, наприклад, 18-краун-6, одержуючи 5-броміндазол. Броміндазол обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N-заміщене 5-броміндазольну проміжну сполуку, в якій R є "А", як визначено вище для Формули XI, за винятком гідрогену. Обробка 1-N1 заміщеної проміжної сполуки Аr СНО у присутності сильної основи, наприклад, бутиллітію, де 1 Аr є такою, як визначено вище, з подальшою обробкою придатним окислювачем, дає 1-Nзаміщену сполуку Формули XI. Альтернативний спосіб синтезу сполуки Формули XI показаний на Фіг. 33. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XII: OR1 B N Ar1 N N 15 20 25 E A , XII 1 1 де А, В, Е, R і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 27 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули XII. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XII одержують у такий спосіб. До суміші тетрафлуорборату амонію і оцтової кислоти додають 4-бром-2-метиланілин. Через деякий час до цієї суміші додають нітрит натрію і потім основу, наприклад, ацетат калію, і каталізатор фазового переносу, наприклад, 18-краун-6, одержуючи 5-броміндазол. Броміндазол обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N-заміщену 5-броміндазольну похідну, де R -алкіл, аліл, АrСН2 або гетероарил-СН2, як визначено вище. Обробка 1-N-заміщеної похідної 1 1 Аr СНО у присутності сильної основи, наприклад, бутиллітію, де Аr є такою, що визначена вище, з подальшою обробкою придатним окислювачем дає 1-N-заміщену 5-C=OR похідну. 1 6 Додання NH2OR до цієї похідної у піридині, де R є такою, що визначена вище, дає оксим Формули XII. Альтернативний спосіб синтезу сполуки Формули XII містить Фіг. 28. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XIII: B H N Ar1 N N E A 30 35 , XIII 1 де А, В, Е і Аr є такими, як визначено вище. Фіг. 34 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули XIII. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XIII одержують у такий спосіб. До суміші тетрафлуорборату амонію і оцтової кислоти додають 4-бром-2-метиланілин. Через деякий час до суміші додають нітрит натрію і потім основу, наприклад, ацетат калію, і каталізатор фазового переносу, наприклад, 18-краун-6, одержуючи 5-броміндазол. Броміндазол обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N-заміщену 5-броміндазольну проміжну сполуку, де R є "А", як 18 UA 103873 C2 5 визначено вище для Формули XIII, за винятком гідрогену. Обробка 1-N-заміщеної проміжної сполуки сильною основою, наприклад, трет-бутиллітієм, з подальшим доданням триметилборату дає індазольну проміжну сполуку - 5-борну кислоту. Додання мідного (II) каталізатора з подальшим доданням заміщеного або незаміщеного аніліну дає сполуку Формули XIII. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XIV: B X Ar1 N N A 15 O , XIV де А, В, X, Ar , R і R є такими, як визначено вище. Фіг. 30А-30С містять приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули XIV. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XIV одержують у такий спосіб. 1-флуор-3метилбензол піддають реакції приєднання з утворенням 2-флуор-4-метилбензойної кислоти і потім нітруванню з одержанням 2-флуор-4-метил-5-нітробензойної кислоти. Кислотну групу етерифікують і флуорогрупу заміщують Аr- обробкою АrОН і сильною основою. Відновлення нітрогрупи з подальшими динітрогенуванням і циклізацією дає 5-ОАr-6-СО2Ме - індазольну похідну, яку потім обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N заміщену похідну. Гідроліз естерною групи з подальшим амідуванням дає 6-амідіндазольну похідну Формули XIV. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XV: 1 10 NR2R3 2 3 Ar1 B X H N N N A 20 25 O OR13 R12 , XV 1 12 13 де А, В, X, і Аr є такими, як визначено вище, і R і R незалежно є алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, які можуть бути заміщені або не заміщені. Фіг. 34 містить приклад синтезу конкретної сполуки загальної Формули XV. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XV одержують у такий спосіб. 5-ОАr-6-СО2Меіндазольну похідну одержують, як описано вище для синтезу сполуки Формули XIV, і потім обробляють RBr у присутності основи, одержуючи 1-N заміщену похідну. Гідроліз естерної групи з подальшою обробкою карбонілдііміндазолом і амінокислотою дає 6-заміщену індазольну похідну Формули XV. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XVI: B X Ar1 N N N A R3 30 R2 , XVI 2 3 1 де А, В, X, R , R і Аr є такими, як визначено вище. В одному загальному способі синтезу сполуки Формули XVI одержують у такий спосіб. 5ОАr-6-СO2Ме-індазольну похідну одержують, як описано вище для синтезу Формули XIV, а потім відновлюють, наприклад, обробкою ВН3 у ТГФ. Очищення дає сполуку Формули XVI. У ще одному втіленні винахід стосується сполук загальної Формули XVII: 19 UA 103873 C2 J K T G N 5 15 20 25 30 35 40 45 Ry U V , XVII 1 2 де Y-CR , О, S або NR ; 3 4 4 1 3 W-CR , N,NR , S або О, за умови, що W є NR , S або О, коли Y є CR , і W є CR або N, коли 2 Y є NR ; 3 R - Н, NH2, F, Cl, метил або заміщений метил; 4 R - Н, або метил або заміщений метил; 1 2 a b a b a R і R незалежно є Н, ОН, захисною групою для аміно, Zn -NR R , Zn -NR (C=O)R , Zn -SO2R , a 10 Q X W Y Rx a a a a a Zn -SOR , Zn -SR , Zn -OR , Zn -(C=O)R , Zn -(C=O)OR , Zn -O-(C=O)R , алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn -гетероциклоалкілом, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або 1 частково ненасиченим, або Zn -Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Zn -циклоалкіл, Zn 1 гетероциклоалкіл і Zn -Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 1 Аr - арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений або незаміщений; a b R і R незалежно є Н, ОН, захисною групою для аміно, захисною групою для спирту, захисною групою для кислоти, захисною групою для сульфуру, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn-гетероциклоалкілом, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або 1 частково ненасиченим, або Z n-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn1 гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або не заміщені, a b або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, яке має один або більш гетероатомів у зазначеному кільці, причому зазначений гетероцикл може бути заміщений або незаміщений і може бути конденсований з ароматичним кільцем; Z - алкілен, що має від 1 до 4 атомів карбону, або алкенілен, або алкінілен, кожний з яких має від 2 до 4 атомів карбону, причому зазначені алкілен, алкенілен або алкінілен можуть бути заміщені або не заміщені; n дорівнює 0 або 1; 0 U є CR або N; 0 V є CR або N; c R - Н, F, Cl, метил або заміщений метил; 5 d X - О, S, SO, SO2, NR , C=O, CH2, CH2Zn-OH або C=NOR ; 5 R - Н, метил або заміщений метил; d R - Н, РО3Н2, SO3H2, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn-гетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим 1 або частково ненасиченим, або Zn-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn1 гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або незаміщені; z G, Н, J і Т незалежно є N або CR , за умови, що коли будь-які з зазначених G, Н, J і Т є N, то загальна кількість G, Н, J або Т, що є N, не перевищує 2; z 6 6 6 7 R - Н, F, Cl, Br, CF3, OR , SR , нижчий (С1-С4)алкіл, CN або NR R ; 6 7 R і R незалежно є Н, CF3, нижчим (С1-С4)алкілом або нижчим (С1-С4)гетероалкілом; 8 8 11 Q - -NR CONH-, -NHCO-, -NR SO2NH-, -NHSO2-, -CONR -; 8 R -H або нижчий (С1-С4)алкіл; 11 R - Н або нижчий (С1-С4)алкіл; 20 UA 103873 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 9 10 9 10 9 10 11 Rx - -(CR R )m-, -O(CR R )m-, NH(CR R )m- або -S(CR R )m-, за умови, що Q є -CONR , x 9 10 9 10 9 10 коли R є -O(CR R )m-, -NH(CR R )m- або -S(CR R )m-; 9 10 9 10 R і R незалежно є Н або нижчим алкілом, або R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють циклоалкільне кільце, яке може бути насиченим або частково ненасиченим; m дорівнює 1-3; Ry - Н, РО3Н, захисна група для аміно, захисна група для оксигену, алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z nциклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Z nгетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, або 2 Zn-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 2 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn-Ar і Zn-гетероциклоалкіл можуть бути заміщені або незаміщені; 2 Аr - арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений або незаміщений і зазначене заміщення може здійснюватись 1-3 замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Вr, CF3, CN, алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, 12 12 12 13 12 13 12 OR , -SR , -SO2R , -SO2NR R , NR SO2R , Zn-циклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Z n-гетероциклоалкілу, де зазначений гетероциклоалкіл є 1 насиченим або частково ненасиченим, або Zn-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n1 циклоалкіл, Zn-гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 12 13 R і R незалежно є Н, алкілом, алілом, алкенілом, алкінілом, гетероалкілом, гетероалілом, гетероалкенілом, гетероалкінілом, Z n-циклоалкілом, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn-гетероциклоалкілом, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим 1 або частково ненасиченим, або Zn-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn1 гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 2 13 12 12 13 причому, коли Аr заміщений -SO2NR R , то R і R можуть утворювати циклоалкільне кільце або гетероциклоалкільне кільце, яке може бути заміщене або незаміщене і зазначене заміщення може здійснюватись замісниками, вибраними з алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, алкокси, гетероалкокси, Z n12 циклоалкілу, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, -COR , 12 SO2R , Zn-гетероциклоалкілу, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково 1 ненасиченим, або Zn-Ar , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn1 гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або не заміщені; 11 11 де, коли Q є -CONR -, то Ry разом з R є додатковим циклоалкільним кільцем або гетероциклоалкільним кільцем, що може бути заміщене або незаміщене групами, вибраними з алкілу, алілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, гетероалілу, гетероалкенілу, гетероалкінілу, алкокси, гетероалкокси, Zn-циклоалкілу, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Zn-гетероциклоалкілу, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково 1 14 14 ненасиченим, Zn-Ar , -COR або -SO2R , причому зазначений алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn1 14 14 гетероциклоалкіл, Zn-Ar , -COR і -SO2R можуть бути заміщені або не заміщені; і 14 R - алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, гетероалкініл, Znциклоалкіл, де зазначений циклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, Z nгетероциклоалкіл, де зазначений гетероциклоалкіл є насиченим або частково ненасиченим, або 1 Zn-Аr , причому зазначені алкіл, аліл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, гетероаліл, гетероалкеніл, 1 гетероалкініл, алкокси, гетероалкокси, Z n-циклоалкіл, Zn-гетероциклоалкіл і Zn-Ar можуть бути заміщені або не заміщені. Фіг. 38-50 містять приклади синтезу конкретних сполук загальної Формули XVII. Терапевтично ефективні кількості сполук згідно з винаходом можуть бути використані для лікування захворювань, опосередкованих модулюванням або регулюванням протеїнокіназ. "Ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка при введенні ссавцю, що потребує такого лікування, є достатньою для лікування захворювання, опосередкованого активністю однієї або більше протеїнкінази, наприклад, р38 альфа, і пов'язаних з цим опосередкованих р38 подій, наприклад, продукування цитокінів. Так, наприклад, терапевтично ефективною кількістю сполуки Формул I-XVII, або її солі, активного метаболіту або проліків, є кількість, достатня для модулювання, регулювання або інгібування активності однієї або більше протеїнокіназ таким 21 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чином, що хворобливий стан, який опосередковується цією активністю, усувається або полегшується. Кількість даного агента, що відповідає такій кількості, може варіюватись в залежності від таких факторів, таких як конкретна сполука, хворобливий стан і його важкість, і особливостей (наприклад, ваги) ссавця, що потребує такого лікування, і може бути звичайним чином визначена фахівцем. "Лікування" означає щонайменше пом'якшення хворобливого стану у ссавця, наприклад, людини, що знаходиться під зазнає впливу, щонайменше частково, активності однієї або більше протеїнкіназ, наприклад, р38, і включає, але без обмеження, профілактику виникнення хворобливого стану у ссавця, особливо коли виявлено, що цей ссавець схильний до такого хворобливого стану, який однак, у нього ще не виявлений; модулювання і/або інгібування хворобливого стану; і/або полегшення хворобливого стану. Для застосування сполуки Формули I-XVII або її фармацевтично прийнятної солі, або проліків, що розщеплюється in vivo, у терапевтичному лікуванні (включаючи профілактичне лікування) ссавців, у тому числі людини, її звичайно виготовляють у вигляді фармацевтичної композиції у відповідності з стандартною фармацевтичною практикою. Відповідно до цього аспекту винаходу запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули IXVII або її фармацевтично прийнятну сіль, або проліки, що розщеплюються in vivo, як визначено вище, разом з фармацевтично прийнятними розріджувачем або носієм. Композиції згідно з винаходом можуть існувати у формі, придатній для перорального застосування (наприклад у вигляді таблеток, коржів, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, дисперсних порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого застосування (наприклад у вигляді кремів, мазей, гелів або водних або масляних розчинів, або суспензій), для введення інгаляцією (наприклад у вигляді тонкоподрібненого порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом інсуфляції (наприклад у вигляді тонкоподрібненого порошку) або для парентерального введення (наприклад у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного або внутрішньо-м'язового дозування або у вигляді супозиторію для ректального дозування). Наприклад, композиції, призначені для перорального застосування, можуть містити, наприклад, один або більше забарвлювачів, підсолоджувачів, коригентів і/або консервантів. Придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти для приготування таблеток включають, наприклад, інертні розріджувачі, наприклад, лактозу, карбонат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію, гранулюючі і розпушуючі агенти, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінову кислоту; зв'язуючі агенти, наприклад, крохмаль; змащувачі, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту або тальк; консерванти, наприклад, етил- або пропіл-nгідроксибензоат, і антиоксиданти, наприклад, аскорбінову кислоту. Препарати у формі таблеток можуть бути непокритими або мати покриття для модифікації їх дезинтеграцї і подальшої абсорбції активного інгредієнта в шлунково-кишковому тракті, або для поліпшення їх стабільності і/або зовнішнього вигляду, у будь-якому випадку, з використанням традиційних покриваючих агентів і методик, добре відомих фахівцям. Композиції для перорального застосування можуть мати форму твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішано з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або мати форму м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішано з водою або олією, наприклад, арахісовим маслом, вазеліновою олією або маслиновою олією. Водні суспензії звичайно містять активний інгредієнт у вигляді тонкого порошку разом з одним або більше суспендуючими агентами, наприклад, натрійкарбоксиметилцелюлозою, метилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, альгінатом натрію, полівинілпіролідоном, трагакантовою камеддю і гуміарабіком; диспергуючим або зволожуючим агентом, наприклад, лецитином, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами (наприклад поліоксіетиленстеаратом), або продуктами конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксикетанолом, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними естерами, що видобуваються з жирних кислот і гекситу, наприклад, поліоксіетиленсорбіт моноолеатом, або продуктами конденсації етиленоксиду з неповними естерами, що видобуваються з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліетиленсорбітмоноолеатом. Водні суспензії також можуть містити один або більше консервантів (наприклад, етил- або пропіл-n-гідроксибензоат), антиоксидантів (наприклад, аскорбінову кислоту), забарвлювачів, коригентів і/або підсолоджувачів (наприклад, сахарозу, сахарин або аспартам). Масляні суспензії можуть бути приготовлені суспендуванням активного інгредієнту в рослинній олії (наприклад, арахісовій олії, маслиновій олії, кунжутній олії або кокосовій олії) або 22 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у мінеральній олії (наприклад, вазеліновій олії). Масляні суспензії можуть також містити згущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для надання приємного смаку до перорального препарату можуть бути додані підсолоджувачі, зазначені вище, і коригенти. Ці композиції можуть бути збережені доданням антиоксиданту, наприклад, аскорбінової кислоти. Дисперсні порошки і гранули, придатні для одержання водної суспензії доданням води, звичайно містять активний інгредієнт разом з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом і одним або більше консервантами. Приклади придатних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів були наведені вище. Також можуть бути присутніми додаткові ексципієнти, наприклад, підсолоджувачі, коригенти або забарвлювачі. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть мати форму емульсій типу оліїу-воді. Масляна фаза може бути рослинною олією, наприклад, маслиновою олією або арахісовою олією, або мінеральною олією, наприклад, наприклад, вазеліновою олією, або сумішшю будь-яких цих олій. Придатними емульгаторами можуть бути, наприклад, природні смоли, зокрема, гуміарабік або трагакантова камедь, природні фосфатиди, наприклад, соя культурна, лецитин, естери або неповні естери, що видобуваються з жирних кислот і ангідридів гекситу (наприклад, сорбітмоноолеат) і продукти конденсації зазначених неповних естерів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітмоноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, коригенти і консерванти. Сиропи і еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом, аспартамом або сахарозою, і також можуть містити заспокоюючі засоби, консервант, коригент і/або забарвлювач. Фармацевтичні композиції також можуть мати форму стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій, яка може бути приготовлена відомими методами з використанням одного або більше придатних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів, згаданих вище. Стерильним препаратом для ін'єкцій також може бути стерильний розчин або суспензія для ін'єкцій в нетоксичному, прийнятному для парентерального застосування розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі. Супозиторні препарати можуть бути приготовлені змішуванням активного інгредієнта з придатним неподразнюючим ексципієнтом, таким, що є твердим при звичайних температурах, але стає рідиною при ректальній температурі, і який, отже, буде плавитись в прямій кишці з вивільненням ліків. Придатні ексципієнти включають, наприклад, масло какао і поліетиленгліколі. Локальні препарати, наприклад, креми, мазі, гелі і водні або масляні розчини або суспензії, звичайно можуть бути отримані шляхом готування активного інгредієнта з звичайним прийнятним для локального застосування розчинником або розріджувачем з використанням відомих методів. Композиції для введення інсуфляцією можуть мати форму тонкоподрібненого порошку, який містить частки з середнім діаметром, наприклад, 30 мкм або менше, при цьому сам порошок включає або тільки активний інгредієнт, або активний інгредієнт, розбавлений одним або більше фізіологічно прийнятними носіями, наприклад, лактозою. Порошок для інсуфляції зручно зберігати в капсулі, що містить, наприклад, від 1 до 50 мг активного інгредієнта, для застосування з турбоінгаляторним пристроєм, наприклад, таким, що застосовується для інсуфляції відомого агента кромоглікату натрію. Композиції для введення шляхом інгаляції можуть мати форму традиційного аерозолю під тиском, пристосованого для вивільнення активного інгредієнта, або аерозолю, що містить тонкоподрібнені тверді речовини або рідкі краплі. Можуть бути використані звичайні аерозольні пропеленти, наприклад, леткі флуоровані гідрокарбони, причому гідрокарбони і аерозольний пристрій пристосовано для вивільнення дозованої кількості активного інгредієнта. Для додаткової інформації про фармацевтичні препарати див. главу 25,2 у Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990, включену посиланням. Кількість сполуки згідно з винаходом, яку поєднують з одним або більше ексципієнтом для одержання уніфікованої лікарської форми, обов'язково буде варіюватись в залежності від організму "хазяїна", якого лікують, і конкретного способу введення. Наприклад, препарат, призначений для перорального введення людині, буде містити, наприклад, від 0,5 мг до 2 г активного інгредієнта з належною і зручною кількістю ексципієнтів, що може варіюватись від приблизно 5 % до приблизно 98 % (за масою) загальної композиції. Дозовані лікарські форми звичайно містять від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг активного інгредієнта. Для додаткової інформації про способи введення і режими дозування див. главу 25,3 у Comprehensive Medicinal 23 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Chemistry, Volume 5, Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990, включену посиланням. Розмір дози сполуки Формули I-XVII для терапевтичних або профілактичних цілей природно варіювати в залежності від природи і важкості станів, віку і статі тварини або пацієнта і способу введення, відповідно до правил, добре відомих у медицині. Згідно з одним з аспектів винаходу сполука згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятні солі або проліки можуть бути приготовлені у формі фармацевтичних композицій для введення тваринам або людині для лікування або профілактики стану, опосередкованого р38. Термін "стан, опосередкований р38" тут означає будь-яке захворювання або інший небезпечний стан, в яких р38, як відомо, відіграє роль. Він включає стани, як відомо, викликані надлишковим продукуванням IL-1, TNF, IL-6 або IL-8. Такі стани включають, але без обмеження, запальні захворювання, автоімунні захворювання, деструктивні кісткові порушення, проліферативні порушення, інфекційні захворювання, вірусні захворювання і нейродегенеративні захворювання. Запальні захворювання, які можна лікувати або запобігати, включають, але без обмеження, гострий панкреатит, хронічний панкреатит, астму, алергії і респіраторний дистресс-синдром дорослих. Автоімунні захворювання, які можна лікувати або відвертати, включають, але без обмеження, гломерулонефрит, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, склеродерму, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, автоімунний гастрит, інсулінозалежний цукровий діабет (тип І), автоімунну гемолітичну анемію, автоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, атопічний дерматит, хронічний активний гепатит, астенічний бульбарний параліч, розсіяний склероз, запальну хворобу кишечнику, виразковий коліт, хворобу Крона, псоріаз або хворобу "трансплантат проти хазяїна". Деструктивні кісткові порушення, які можна лікувати або відвертати, включають, але без обмеження, остеопороз, остеоартрит і кісткові порушення, пов'язані з множинною мієломою. Проліферативні захворювання, які можна лікувати або відвертати, включають, але без обмеження, гостру мієлоїдну лейкемію, хронічну мієлоїдну лейкемію, метастатичну меланому, саркому Капоши і множинну мієлому. Інфекційні захворювання, які можна лікувати або відвертати, включають, але без обмеження, сепсис, септичний шок і шигеллез. Вірусні захворювання, які можна лікувати або відвертати, включають, але без обмеження, гострий інфекційний гепатит (включаючи гепатит А, гепатит В і гепатит С), ВІЛ-інфекцію і ЦМВ (цитомегаловірусний) ретиніт. Дегенеративні стани або захворювання, які можна лікувати або відвертати сполуками згідно з винаходом, включають, але без обмеження, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, церебральну ішемію і інші нейродегенеративні захворювання. "Стани, опосередковані р38" також включають ішемію/реперфузію при інсульті, серцеві напади, ішемію міокарду, гіпоксію органів, судинну гіперплазію, гіпертрофію серця і тромбініндуковану агрегацію тромбоцитів. Крім того, інгібітори р38 згідно з винаходом також здатні інгібувати експресію індуцибельних прозапальних білків, таких, як простагландин-ендопероксид-синтаза-2 (PGHS-2), також відома як циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Тому, інші "стани, опосередковані р38" включають набряк, аналгезію, лихоманку і біль, зокрема, нервово-м'язовий біль, головний біль, раковий біль, зубний біль і артритний біль. Стани і хвороби, які можна лікувати або відвертати інгібіторами р38 згідно з винаходом, також можуть бути зручно згруповані згідно з цитокіном (наприклад IL-1, TNF, IL-6, IL-8), який, як припускають, відповідає за це захворювання. Так, хвороба або стан, опосередковані IL-1, включають ревматоїдний артрит, остеоартрит, інсульт, ендотоксемію і/або токсичний шок, запальну реакцію, викликану ендотоксином, запальну хворобу кишечнику, туберкульоз, атеросклероз, м'язову дистрофію, кахексію, псоріатичний артрит, синдром Рейтера, подагру, травматичний артрит, артрит, викликаний вірусом краснухи, гострий синовіт, діабет, захворювання панкреатичних р-клітин і хворобу Альцгеймера. Хвороба або стан, опосередковані TNF, включають ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит і інші артритні стани, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, токсичний шок, респіраторний дистресс-синдром дорослих, церебральну малярію, хронічне обструктивне захворювання легенів, силікоз, легеневий саркоїдоз, резорбцію кістки, реперфузійне ушкодження, реакцію "трансплантат проти хазяїна", відторгнення алотрансплантату, лихоманку і міальгії внаслідок інфекції, кахексію, 24 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вторинну стосовно інфекції, СНІД, пов'язаний з СНІД комплекс або злоякісність, келоідне утворення, утворення рубцевої тканини, хворобу Крона, виразковий коліт або гіпертермію. Хвороби, опосередковані TNF, також включають вірусні інфекції, наприклад, ВІЛ, ЦМВ, грип і герпес; і вірусні інфекції у ветеринарії, наприклад, лентивірусні інфекції, включаючи, але без обмеження, вірус кінської інфекційної анемії, вірус артриту кіз, вірус висна або вірус маеді (maedi); або ретровірусні інфекції, включаючи вірус імунодефіциту кішок, вірус імунодефіциту корів або вірус імунодефіциту собак. Хвороба або стан, опосередковані IL-8, включають захворювання, що характеризуються масивним інфільтруванням нейтрофілів, наприклад, псоріаз, запальна хвороба кишечнику, астма, реперфузійне ушкодження серця і нирок, респіраторний дистресс-синдром дорослих, тромбоз і гломерулонефрит. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть бути використані локально для лікування або профілактики станів, викликаних або загострених IL-1 або TNF. Такі стани включають збуджені суглоби, екзему, псоріаз, запальні стани шкіри, наприклад, сонячний опік, запальні стани очей, наприклад, кон'юнктивіт, гіпертермію, біль і інші стани, пов'язані з запаленням. Сполуку згідно з винаходом можна застосовувати у комбінації з іншими ліками і терапіями, що використовуються для лікування хворобливих станів, в яких корисним є інгібування цитокінів, зокрема IL-1, TNF, IL-6 або IL-8. Наприклад, завдяки своїй здатності інгібувати цитокіни, сполуки Формули I-XVII мають велике значення при лікуванні деяких запальних і незапальних захворювань, які у даний час лікують нестероїдними протизапальними ліками (NSAID), інгібуючими циклооксигеназу, наприклад, такими, як індометацин кеторолак, ацетилсаліцилова кислота, ібупрофен, суліндак, толметин і піроксикам. Спільне введення сполуки Формули I-XVII з NSAID може привести до зниження кількості останнього агента, необхідного для досягнення терапевтичного ефекту, і, відповідно, до зменшення імовірності несприятливих побічних ефектів від уведення NSAID, таких як шлунково-кишкові ускладнення. Таким чином, згідно з ще одною ознакою винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку Формули I-XVII або її фармацевтично прийнятну сіль або естер, здатний до розщеплення in vivo, у сполученні або у суміші з нестероїдним протизапальним агентом, що інгібує циклооксигеназу, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Сполуки Формули I-XVII також можуть бути використані у лікуванні таких станів, як ревматоїдний артрит, у комбінації з протиартритними агентами, наприклад, золотом, метотрексатом, стероїдами і пеніцилінаміном, і таких станів, як остеоартрит, у комбінації з стероїдами. Сполуки згідно з винаходом також можна вводити при деградаційних захворюваннях, наприклад, остеоартриті, з хондрозахисними, протидеградаційними і/або репаративними агентами, наприклад, діацереїном (Diacerhein), препаратами гіалуронової кислоти, такими як гіалан, Румалон, Артепарон, і глюкозаміновими солями, наприклад, Антрилом. Сполуки Формули I-XVII також можна застосовувати при лікуванні астми у комбінації з такими протиастматичними агентами, як бронходілататори і антагоністи лейкотрієнів. Незважаючи на те, що сполуки Формули I-XVII головним чином мають велике значення як терапевтичні агенти для застосування у теплокровних тварин (включаючи людину), вони також корисні кожного разу, коли виникає потреба інгібувати дію цитокінов. Таким чином, вони є корисними як фармакологічні стандарти для застосування при розробці нових біологічних тестів і в пошуку нових фармакологічних агентів. Активність сполук згідно з винаходом може бути проаналізована стосовно інгібування р38 in vitro, in vivo або у клітинній лінії. Дослідження in vitro включають дослідження, що визначають інгібування або кіназну активність, або АТФазну активність активованої р38. Альтернативні дослідження in vitro кількісно визначають здатність інгібітору зв'язуватись з р38, причому вимірювання можуть бути проведені шляхом радіоактивного мічення інгібітору перед зв'язуванням, виділенням комплексу інгібітор/р38 і визначенням кількості його, зв'язаного з радіоізотопом, або шляхом проведення конкурентного експерименту, в якому нові інгібітори інкубують з р38, зв'язаною з відомими радіолігандами. Ці і інші дослідження є корисними в аналізах in vitro і в клітинних культурах і добре відомі фахівцям. Аналізи інгібіторної дії сполук згідно з винаходом на клітинних культурах можуть бути використані для визначення кількостей TNF-α, IL-1, IL-6 або IL-8, що продукуються у цільній крові або її клітинних фракціях, у клітинах, оброблених інгібітором, у порівнянні з клітинами, обробленими негативними контрольними речовинами. Рівень цих цитокінів може бути визначений через використання наявних у продажі ELISA або згідно з описом у розділі Біологічні Приклади, наведеному нижче. 25 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Біологічні приклади. Біологічні активності сполук згідно з винаходом були продемонстровані подальшими аналізами in vitro. Біохімічний аналіз р38. Активність р38 аналізували при кімнатній температурі у 100 мкл реакційної суміші, що містила 5 нМ активованого ферменту р38а і 1 мкМ ATF-2 (злитого білка активуючого фактора транскрипції, 2) як субстрат у 25 мМ HEPES (рН 7,4), 100 мкМ ванадату, 1 мМ DTT, 10 мМ МgCl 2 33 33 і 10 мкМ [□- Р]-АТФ (приблизно 0,1 мкКю Р /реакція). Реакцію переривали через 30-40 хвил. доданням 25 %-ного ТХУ, залишали стояти протягом 5 хвил. і потім переносили безпосередньо на мембранний фільтраційний планшет GF-B. Фільтр двічі промивали протягом 30 сек. 0,5 %ною фосфорною кислотою з використанням Tomtec Mach III Automated Harvester. Після промивання вакуум підтримували протягом 30 сек., щоб висушити фільтр. У кожну лунку фільтраційного планшета додавали приблизно 30 мкл сцинциляційної рідини і потім знімали показання рідинного сцинциляційного лічильника (Packard TopCount HTS). Аналіз РВМС. Здатність сполук згідно з винаходом інгібувати продукування TNF-α оцінювали, використовуючи мононуклеарні клітини периферичної крові людини ("РВМС"), що синтезують і секретують TNF-α при стимуляції ліпополісахаридом. Розчини досліджуваної сполуки готували, роблячи 5-кратні послідовні розведення в ДМСО, які потім розбавляли до 5-кратних маткових розчинів розбавленням MEM, 2 %-ної, деактивованої нагріванням з фетальною телячою сироваткою ("FBS"), 20 мм HEPES, 2 мм Lглютаміну і 1 % пеніцилін/стрептоміцину. РВМС виділяли з людської крові, як описано нижче. Зразки цільної крові збирали від волонтерів у Vacutainer™ CPT (Becton Dickinson). Вміст пробірок перемішували і центрифугували при кімнатній температурі (18-25 °C) у горизонтальному роторі протягом мінімум 15 хвил. при 1500-1800 RCF (відносна відцентрова сила). Для кожного донора шари лейкоцитів поєднували в окремій пробірці і двічі промивали фосфатно-сольовим буфером ("PBS"). Клітинний осад ресуспендували у MEM, 2 %-ній, деактивованій нагріванням з фетальною телячою сироваткою ("FBS"), 20 мМ HEPES, 2 мМ L-глютаміну і 1 % пеніцилін/стрептоміцину. Загальну кількість клітин визначали гемоцитометром, і концентрацію 6 клітинної суспензії доводили до 2 × 10 клітин/мкл. У кожну лунку 96-ямкового планшета для клітинних культур додавали 0,1 мкл клітинної суспензії. Додавали 30 мкл розчину досліджуваної сполуки і клітини інкубували при 37 °C в інкубаторі з СО2 (5 % СО2) протягом 1 год. Потім у кожну лунку додавали 20 мкл 7,5 нг/мкл ліпополісахариду (ЛПС з Е. соlі K-235) і клітини повертали в інкубатор з 5 % СО2 при 37 °C на 16-20 год. Клітини центрифугували протягом 15 хвил. при 1100 RCF. Приблизно 0,12 мкл надосадової рідини переносили в чистий 96-ямковий поліпропіленовий планшет. Зразки аналізували або відразу, або зберігали при -80 °C для подальшого використання для аналізу. Рівні TNF-α визначали у кожному зразку з використанням імуноферментного аналізу (ELISA) TNF-α людини, як описано нижче. Рівні TNF-α визначали, використовуючи таку методику. Планшети, покриті антитілами TNFα, приготовляли доданням в лунки 96-ямкового планшета Immunol 4 (Immulon 4 ELISA Flat Bottom Plate; Dynex, номер у каталозі 011-010-3855) 150 мкл 2 мкг/мкл очищених мишачих моноклональних анти-TNF-α lg у карбонат-бікарбонатному буфері (BupН™ CarbonateBicarbonate Buffer Pack) і інкубували протягом ночі при 2-8 °C. Покриваючий розчин видаляли і додавали 200 мкл "блокуючого буфера" (20 мм HEPES рН 7,4, 150 мм NaCl, 2 % БСА), і планшети зберігали при 2-8 °C до використання. Десятиточечну стандартну криву для рекомбінантного людського TNF-α одержували шляхом послідовних розведень (1:2) у "розріджувачі для зразків" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ МgCl 2, 1 % БСА) з максимальною концентрацією 6000 пг/мкл. Блокуючий розчин видаляли з планшетів для імуноферментного аналізу TNF-α шляхом 5кратного промивання по 300 мкл "буфера для промивання" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 0,02 % Tween-20). В усі лунки додавали 50 мкл "розріджувача для зразків", а потім в усі лунки додавали або 50 мкл стандартного розчину TNF-α, або надосадову рідину досліджуваної сполуки. Планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 1 год. при перемішуванні (300 об./хв). Планшет промивали 5 разів по 300 мкл "буфера для промивання". У кожну лунку додавали 100 мкл 0,2 мкг/мкл біотинілованого козячого анти-TNF-α людини в "розріджувачі антитіл" (20 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 2 мМ MgCl2, 1 % БСА, 0,02 % Tween-20) і планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 1 год. при перемішуванні (300 об./хв). Планшет промивали 5 разів по 300 мкл "буфера для промивання" на лунку. У кожну 26 UA 103873 C2 5 10 15 20 25 лунку додавали по 100 мкл 0,02 мкг/мкл стрептавідинолужної фосфатази в "розріджувачі для антитіл" і планшет інкубували при кімнатній температурі протягом 1 год. при перемішуванні (300 об./хв). Планшет промивали 5 разів по 300 мкл "буфера для промивання" на лунку. У кожну лунку додавали по 200 мкл 1 мг/мкл pNPP (n-нітрофенілфосфату) у дієтаноламіновому буфері з 0,5 мМ MgCl2 і планшет інкубували протягом 30-45 хвил. при кімнатній температурі і перемішуванні (300 об./хв). Хід реакції контролювали шляхом визначення оптичної щільності (OD): коли верхня стандартна величина досягала значення OD між 2,0 і 3,0, у кожну лунку додавали по 50 мкл 2N NaOH. Оптичну щільність у кожній лунці визначали протягом 30 хвил., використовуючи мікротитраційний планшет-ридер, встановлений на 405 нм. Дані аналізували в XLfit з використанням 4-параметричної апроксимаційної кривої. В описаних вище дослідженнях використовували такі реагенти: фосфатно-сольовий буфер Дульбекко без кальцію або магнію (Gibco, № у каталозі 14190); мінімальне підтримуюче середовище Голка (MEM; Gibco, № у каталозі 11090); пеніцилін-стрептоміцин (Gibco, № у каталозі 15140); L-глютамін, 200 мМ (Gibco, № у каталозі 25030); HEPES, 1 М (Gibco, № у каталозі 15630); фетальна теляча сироватка ("FBS "; НуClоnе, № у каталозі SH30070.03); ліпополісахариди з Escherichia coli K-235 ("ЛПС"; Sigma, № у каталозі L2018); анти-TNF-α, очищені мишачі моноклональні Ig (R&D Systems, № у каталозі МАВ210); упаковка BupН™ карбонат-бікарбонатного буфера (Pierce, № у каталозі 28382); HEPES (FW 238,3; Sigma, № у каталозі Н3575); NaCl (Sigma, № у каталозі S7653); бичачий сироватковий альбумін ("БСА"; Jackson ImmunoReseach, № у каталозі 001-000-162); поліоксіетилен 20 сорбітан монолаурат (Sigma, № у каталозі Р2287); гексагідрат хлориду магнію (Sigma, № у каталозі М2670); рекомбінантний TNF-α людини (R&D Systems, № у каталозі 210ТА010); біотинілування, афінно очищені, козячі lg проти TNF-α (R&D Systems, № у каталозі BAF210); стрептавідино-лужна фосфатаза (Jackson ImmunoResearch, № у каталозі 016-050-084); дієтаноламіновий субстратний буфер (Pierce, № у каталозі 34064); n-нітрофенілфосфат (Sigma, № у каталозі N2765). У Таблиці 3 показано результати інгібування р38 і інгібування індукованої ЛПС секреції TNFα з мононуклеарних клітин периферійної крові людини ("РВМС"). "Активною" сполукою визначали сполуку, що показала ІС50 нижче 500 нМ. 30 Таблиця 3 Сполука 7f-1 7f-2 7f-3 7f-4 7f-7 7f-9 7f-12 7f-13 7f-14 7f-15 7f-17 11g-1 11g-10 11g-14 4f-1 4f-2 4f-7 4f-8 4f-9 4f-10 5f-1 5f-2 5f-7 5f-8 5f-9 5f-10 Інгібування р38 IC50 (нM) активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна 27 РВМС IC50 (нМ) активна активна активна не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували не аналізували активна не аналізували активна активна не аналізували не аналізували активна не аналізували активна активна активна не аналізували активна активна UA 103873 C2 5f-11 5f-12 2h-1 2h-2 2h-10 1j-2 1j-4 2h-1 28t 9q-2 7t-1 6n 16p 5 10 15 20 активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна активна не аналізували не аналізували активна активна активна не аналізували не аналізували активна Дослідження мишей. Мишача модель індукованого ЛПС продукування TNF-α. TNF-α індукували в мишах-самцях породи DBA-2J (від Jackson Laboratories) ін'єкцією 2 мг/кг ліпополісахариду (Sigma, St. Louis) у хвостову вену. Через 90 хвил. мишей, анестезованих ізофлураном, знекровлювали серцевою пункцією. Потім зразки крові залишали згортатись протягом двох год. при 4 °C і центрифугували. Сироватку відокремлювали в пробірки типу "епендорф" для подальшого аналізу TNF-α. Аналіз TNF-α проводили, використовуючи набір для ELISA (Quantikine, MN), відповідно до інструкцій, доданих до набору. Сполуку AR-00112190 одержували з 10 % ДМСО і 90 % 20 %-ного 2-гідроксил-βциклодекстрину (HPCD). Сполука AR-00112190 є похідною сполуки 14g (див. Фіг. 3), де А є ізобутилом. Потім сполуку послідовно розбавляли розчинником (10 % ДМСО, 90 % 20 %-ного HPCD) для одержання концентрацій, необхідних для менших доз. Сполука переходила у розчин з доданням ДМСО, а потім "виходила" з розчину при доданні 20 %-ного HPCD. Тому сполуку дозували у вигляді суспензій. За 30 хвил. до ін'єкції ЛПС сполуку AR-00112190 (10, 30 і 100 мг/кг) перорально вводили 7 групам мишей-самців породи DBA-2J (сім тварин у групі). Обробка сполукою AR-00112190 (10, 30 і 100 мг/кг) також значно зменшувала рівні TNF-α. AR-00112190 показала аналогічне інгібування (42 %) в дозі 100 мг/кг (Таблиця 4). Результати цього аналізу показали істотну позитивну дію при 10, 30 і 100 мг/кг AR-00112190 (29 %, 44 % і 42 %). Таблиця 4 Група Обробка I ЛПС + Розчинник II ЛПС + AR-00112190, 10 мг/кг III ЛПС+ AR-00112190, 30 мг/кг Тварина 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Рівень TNF, Середнє Стандартне % пг/мол значення відхилення інгібування 3290 3545 3212 5604 3825 390 0 4978 2947 3196 3373 2047 2782 2080 2706 206 29 2365 3298 2967 2815 1826 1464 3135 1393 2124 28 2126 292 44