Заміщені n-(1н-індазол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксамідні сполуки як інгібітори рецепторної тирозинкінази ііі типу

Реферат: 1 2 3 4 5 6 Сполуки Формули І та їх фармацевтично прийнятні солі, в яких R , R , R , R , R й R мають значення, зазначені в описі, є інгібіторами cFMS і корисні в лікуванні фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків у ссавця. UA 112425 C2 R 5 R 4 N N R 2 NH O N R N 3 R R 1 6 I UA 112425 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Даний винахід відноситься до нових сполук, до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів одержання цих сполук і до застосування цих сполук при лікуванні. Зокрема, винахід відноситься до певних заміщених N-(1H-індазол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксамідних сполук, які є інгібіторами рецепторних тирозинкіназ III типу, таких як PDGFR і/або cFMS і/або cKIT, які є корисними для лікування фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків. [0002] PDGFR експресується на ранніх стовбурних клітинах, гладких клітинах, мієлоїдних клітинах, мезенхімальних клітинах і клітинах гладких м'язів. PDGFR-β залучена в мієлоїдну лейкемію. Недавно було показано, що активуючі мутації в PDGFR-α кіназному домені присутні в шлунково-кишкових стромальних пухлинах (GIST) (Wong et al, 2007, Histopathology 51(6): 758762). [0003] Як було показано, PDGFR, є сильним мітогеном для міофібробластного формування, ознаки фіброзних станів, і бере участь у розвитку фіброзу (Bonner, J. et al., 1998, American Journal Physiology 274 (lPtl): L72-L80). [0004] Додатково, блокада PDGF сигналізації, як було продемонстровано, знижує розвиток фіброзу в різних експериментальних моделях (Yoshiji, et al., 2006, Int. J. Mol. Med. 17:899-904). Іматиніб, наприклад, відомий інгібітор PDGF сигналізації, продемонстрував антифіброзну активність у декількох тваринних моделях фіброзу (Akhmetshina, A., et al., 2009, Arthritis Rheumatism 60(1): 219-224; Vuorinen, K., et al., 2007, Experimental Lung Research 33(7): 357-373; Aono, Y., et al, 2005, American Journal Respiratory Critical Care Medicine 171(11): 1279-1285). Зареєстровані декілька випадків пацієнтів з фіброзними станами, які одержали користь від лікування іматинібом (Kay, J., et al., 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2543-2548; Distler J., et al, 2008, Arthritis Rheumatism 58(8): 2538-2542; Hirose, Y., et al., 2002 International Journal Hematology 76(4): 349-353). Нещодавно завершили рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження II фази іматинібу у пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІЛФ). [0005] Рецептор макрофагального колонієстимулюючого фактора-1 (CSF-1R), тирозинкіназний рецептор, також відомий як cFMS, являє собою рецептор колонієстимулюючого фактора-1 (CSF-1), також відомого як M-CSF. CSF-1 є важливим чинником росту кісткових клітин-попередників, моноцитів, макрофагів і клітин ліній макрофагів, таких як остеокласти й дендритні клітини. Зв'язування CSF-1 із позаклітинним доменом сFMS викликає сFMS димеризацію й транс-аутофосфорилювання внутрішньоклітинного кіназного домену сFMS. Після фосфорилювання, сFMS служить докінг сайтом для декількох цитоплазматичних сигнальних молекул, активація яких приводить до нової експресії і проліферації генів. Стійка експресія CFMS обмежується моноцитами, тканинними макрофагами й остеокластами, а, отже, сFMS інгібітори можуть бути використані при лікуванні захворювань, при яких остеокласти, дендритні клітини й макрофаги є патогенними, таких як аутоімунні/запальні захворювання, рак і кісткові захворювання. [0006] Кістка є динамічною тканиною, яка піддається постійному процесу ремоделювання, який працює для підтримки кістякової сили й здоров'я. Цей процес ремоделювання спричиняє дві фази: фазу остеолізу й фазу остеогенезу. Під час остеолізу остеокластні клітини проникають у кістки й руйнують їх, вивільняючи кислоти й ферменти, які розчиняють колаген і мінерали. Це створює невелику порожнину в кістці. Під час остеогенезу, клітини-остеобласти відкладають новий колаген і мінерали в порожнині. Коли остеоліз і остеогенез перебувають у рівновазі, відсутня зміна чистої кісткової маси. Однак, при деяких хворобливих станах, остеоліз є більш активним, ніж остеогенез, що приводить до чистої втрати кісткової маси. [0007] Однією з найбільш серйозних причин локалізованого надмірного остеолізу є ракові метастази в кістки. Ракові клітини часто секретують фактори, такі як M-CSF, які сприяють розвитку й активності остеокластів. Коли такі види раку утворюється в кістці, він сприяє значним остеолітичним ушкодженням і може привести, наприклад, до перелому кістки й компресії хребта. Такий пов’язаний з пухлиною остеоліз збігається з багатьма типами злоякісних пухлин, включаючи гематологічні злоякісні новоутворення (наприклад, мієломою і лімфомою) і солідними пухлинами (наприклад, раком молочної залози, передміхурової залози, легень, нирок і щитовидної залози). Відповідно, залишається необхідність в терапії, яка знижує або затримує ускладнення, які виникають із розповсюдження раку в кістках. [0008] Якщо відбувається надмірний остеоліз в широких зонах кістяка, він підпадає під загальний опис остеопорозу. Загальні типи остеопорозу включають віковий, після менопаузи, втрату кісткової маси, викликану лікуванням (наприклад, у результаті лікування глюкокортикоїдами, інгібіторами ароматази або анти-андрогенної терапії), пов'язаний з діабетом остеопороз і остеопороз, пов'язаний з бездіяльністю. В одних тільки Сполучених Штатах, мільйони людей страждають від цього захворювання й супутнього болю, деформації й 1 UA 112425 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виснажливих переломів. [0009] Остеокласти являють собою багатоядерні клітини, які одержані з моноцитарних попередників і функціонують під контролем численних цитокінів і факторів росту. Диференціація моноцитарних попередників на остеокласти являє собою складний процес, який вимагає як MCSF, так і RANKL (ліганду рецептора активатора NF-каппа B). Інгібування розвитку й функцій остеокластів є бажаним підходом до лікування надмірного остеолізу. Проте речовини, що існують у цей час, які діють таким чином, мають обмежене застосування, і часто приводять до серйозних побічних ефектів. Таким чином, існує необхідність в ефективному й практичному лікуванні надмірних остеолітичних станів. [00010] Макрофаги, які пов'язані з остеокластами, відіграють важливу роль у запальних захворюваннях, раку й захворюваннях кісток. Наприклад, макрофаги, які пов'язані з остеокластами, є основним компонентом клітинної відповіді реціпієнта (хазяїна) на рак, і можуть внести вклад у ріст пухлини. Зокрема, макрофаги, а також пухлинні клітини секретують M-CSF, ключовий цитокін розвитку остеокластів з попередників моноцитів. Макрофаги, а також моноцити й деякі пухлинні клітини, також експресують M-CSF рецептори. [00011] Солідні пухлини включають декілька типів клітин, включаючи макрофаги. Вважають, що ці пов’язані з пухлиною макрофаги (ТАМ), відіграють декілька ролей для сприяння прогресуванню й метастазуванню пухлини (Pollard, J. W., Nat. Rev. Cancer, 2004, 4:71; Lewis, C. E. and Pollard, J. W., Cancer Res., 2006, 66:605). Після залучення в пухлинне середовище, макрофаги вивільняють фактори, що беруть участь у рості й рухливості клітин пухлини. Розвиток і проліферація моноцитів/макрофагів залежать від сигнального шляху CSF-1R і його ліганду CSF-1. Недавні дослідження виснаження в моделях раку показали роль M-CSF у розвитку росту пухлини й прогресування метастазів (Chitu, V. and Stanley, E. R., Curr. Opin. Immunol, 2006, 18:39-48; Pollard, J. W., Nature Rev. Cancer, 2004, 80:59-65; Paulus, P., et al, Cancer Res. 2006, 66:4349-4356). Інгібування цього шляху, отже, може зменшувати рівні TAM, що приведе до декількох впливів на типи пухлини, у яких значно присутні макрофаги. [00012] Макрофаги також є основним джерелом фактора некрозу пухлини (TNF) і інтерлейкіну-1 (IL-1) у деструктивному панусі ревматоїдного артриту. TNF й IL-1 активують стромальну експресію гемопоетичних факторів, включаючи CSF-1. У свою чергу, CSF-1 залучає моноцити й сприяє виживанню, функціональній активації, а за деяких умов, проліферації макрофагів. Таким чином, TNF і CSF-1 взаємодіють у нескінченному циклі, що приводить до запалення й руйнування суглоба. Кількість макрофагів також є підвищеною в атеросклеротичних бляшках (Arch. Pathol. Lab. Med. 1985, 109: 445-449), де вони, як вважають, сприяють прогресуванню захворювання. [00013] Вважають, що механізми запалення також, відіграють важливу роль у гіпералгезії в результаті ушкодження нерва. Ушкодження нерва може стимулювати інфільтрацію макрофагами і збільшення числа активованих Т-клітин (Abbadie, C, 2005, Trends Immunol. 26(1):529-534). За цих умов, нейрозапалювальні й імунні реакції сприяють розвитку і підтримуванню болю як початкове ушкодження саме по собі. Роль циркулюючих моноцитів/макрофагів у розвитку нейропатичної гіпералгезії й Валлерової дегенерації нервових волокон через часткове ушкодження нерва була підтверджена у тваринній моделі (Liu et al., Pain, 2000, 86: 25-32), у якій макрофаги були виснажені після перев'язки сідничного нерва. У цьому дослідженні лікування щурів пацюків з ушкодженням нерва ліпосомами з інкапсульованим Cl2MDP (дихлорметилену дифосфонат), який, як повідомляють, ефективно зменшує кількість макрофагів у місці нервових трансакцій, полегшує теплову гіпералгезію й знижує дегенерацію мієлінізованих і немієлінізованих аксонів. Крім того, у багатьох випадках невропатичний біль пов'язаний із запаленням нерва (невритом) за відсутності ушкодження нерва. На основі тваринної моделі невриту (Tal M., Curr. Rev. Pain 1999, 3(6):440-446), було висловлене припущення, що існує роль деяких цитокінів у ноцицепції й гіпералгезії, викликаючи периферійну сенсибілізацію, при якій не спостерігають травму й класичне запалення тканини. Таким чином, макрофагове виснаження шляхом введення інгібітора сFMS може мати клінічний потенціал у лікуванні або профілактиці нейропатичного болю, що виник в результаті ушкодження нерва або за відсутності ушкодження нерва. [00014] Відомі деякі класи низькомолекулярних інгібіторів сFMS, зазначених як такі, що застосовуються для лікування раку, аутоімунних і запальних захворювань (Huang, H. et al., J. Med. Chem, 2009, 52, 1081-1099; Scott, D.A. et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2009, 19, 697-700). [00015] Рецептор C-KIT, що назвається також CD117, експресується на поверхні різних типів клітин, у тому числі гемопоетичних стовбурних клітин. Цей цитокіновий рецептор пов'язаний з певними формами раку шлунка (Novak, C. et al, 2010 Mini Rev. Med. Chem. 10(7): 624-634). Іматиніб і сунітиніб обидва є інгібіторами cKIT й, як правило, ефективні в лікуванні пацієнтів з 2 UA 112425 C2 5 10 15 GIST. Зрештою, однак, у пацієнтів розвивається стійкість до обох агентів, і альтернативні варіанти залишаються обмеженими. [00016] Існує доказ того, що cKIT і тучні клітини відіграють шкідливу роль у регулюванні фіброзу. Наприклад, при облітеруючому бронхіоліті, тучні клітини зосереджені в суб-епітелії ушкоджених малих дихальних шляхів (Fuehrer, N. et al., 2009, Archives Pathology Laboratory Medicine 133(9): 1420-1425). Крім того, є свідчення, що cKIT позитивні клітини беруть участь у патогенезі обструкції проходу ниркової лоханки в сечовід (Ozel, S. et al, 2009, Journal Pediatric Urology, August 27th). [00017] Легенева артеріальна гіпертензія (PAH) включає підвищення кров'яного тиску в легеневій артерії й існують докази того, що дисфункціональні ендотеліальні попередники, що надмірно експресують cKIT, роблять внесок у патологію РАН (Toshner, M., et al., 2009, American Journal Critical Care Medicine 180(8): 780-787). СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [00018] Було знайдено, що певні заміщені N-(1H-індазол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксамідні сполуки є інгібіторами рецепторних тирозинкіназ III типу, таких як PDGFR, cFMS та/або cKIT, і можуть бути корисними для лікування розладів і захворювань, чутливих до інгібування таких кіназ. [00019] Відповідно, одне здійснення даного винаходу забезпечує сполуку загальної Формули I: 20 I 1 25 30 35 40 45 50 2 3 4 5 6 [00020] або її фармацевтично прийнятну сіль, де R , R , R , R , R і R є такими, як описано в даній заявці. [00021] В іншому аспекті винаходу, забезпечені фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули I і носій, розріджувач або ексципієнт. [00022] В іншому аспекті винаходу, забезпечений спосіб інгібування рецепторних тирозинкіназ III типу, таких як PGDFR, cFMS та/або cKIT, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I. [00023] В іншому аспекті винаходу, забезпечений спосіб лікування захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. [00024] В іншому аспекті винаходу, забезпечений спосіб лікування захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. [00025] В іншому аспекті винаходу, забезпечене застосування сполуки Формули I у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. [00026] В іншому аспекті винаходу, забезпечене застосування сполуки Формули I у виготовленні лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю, у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцеві, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично 3 UA 112425 C2 5 10 15 20 прийнятної солі. [00027] В іншому аспекті винаходу, забезпечене застосування сполуки Формули I у лікуванні захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю, у ссавця. [00028] В іншому аспекті винаходу, забезпечена сполука Формули I для застосування у лікуванні захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків, у ссавця. [00029] В іншому аспекті винаходу, забезпечена сполука Формули I для застосування у лікуванні захворювання або розладу, вибраного з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю, у ссавця. [00030] Інший аспект забезпечує проміжні сполуки для одержання сполуки Формули I. В іншому варіанті здійснення винаходу, певні сполуки Формули I можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання інших сполук Формули I. [00031] Інший аспект включає способи одержання, способи розділення й способи очищення сполук, описаних у даній заявці. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [00032] Відповідно до одного варіанту здійснення, даний винахід забезпечує сполуку загальної Формули I: I 25 30 35 40 45 50 [00033] або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 1 2 3 [00034] R являє собою hetAr (CH2)m-, hetAr CH2-, hetAr CH2-, (3-6C циклоалкіл)-CH2-, 1 1 hetCyc CH2-, Ar (CH2)n- або (N-1-3C алкіл)піридиноніл-CH2-; 1 [00035] hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, (1-4C)алкокси, галогену, CF3 або (3-6C)циклоалкілу; [00036] m дорівнює 0, 1 або 2; 2 [00037] hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 2-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і S, при цьому, щонайменше, один із зазначених гетероатомів являє собою N, причому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу; 3 [00038] hetAr являє собою біциклічне 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, що містить два кільцеві атоми азоту; 1 [00039] hetCyc являє собою 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і O, і необов'язково заміщене на -C(=O)(1-6C алкіл) або -C(=O)O(1-6C алкіл); 1 [00040] Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1-6C)алкілу, CN, CF3, OH, (1-6C)алкокси, -C(=O)OH, a b C(=O)O(1-6C алкіл), -C(=O)NR R або бензилокси; a b [00041] R і R незалежно являють собою H або (1-6C)алкіл; [00042] n дорівнює 0, 1 або 2; 2 [00043] R являє собою H, F, Cl або CH3; 3 [00044] R являє собою H, F або Cl; 4 [00045] R являє собою H, CN, F, Cl, Br, -OMe, -OCF3, -CF3, -CH(OH)CH2OH або -C(=O)NH2; 5 [00046] R вибраний з: [00047] H, [00048] галогену, [00049] CN, [00050] OH, 4 UA 112425 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00051] hetAr , 5 [00052] hetAr , 2 [00053] hetCyc , 3 [00054] hetCyc (1-4C алкіл)-, 4 [00055] hetCyc (1-4C)алкокси, 5 [00056] hetCyc (1-4C)алкокси, [00057] (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, [00058] гідрокси(1-6C)алкокси, [00059] дигідрокси(2-6C)алкокси, [00060] (1-6C)алкокси, [00061] [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [00062] [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [00063] [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [00064] (1-4C алкіл)C(=O)-, [00065] гідрокси(1-6C)алкілу, [00066] дигідрокси(2-6C)алкілу, [00067] [ди(1-3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси, [00068] N-(1-3C алкіл)піридинону, 6 [00069] hetAr , 6 [00070] hetCyc C(=O)-, 7 [00071] (hetCyc )-O-, 8 [00072] hetCyc (1-4C)алкокси, [00073] дифтораміно(1-4C)алкокси, [00074] [(1-4C алкокси)карбоніламід]дифтор(1-4C)алкокси, [00075] (1-4C алкіл)C(=O)NH(2-4C)алкілтіо-, [00076] (1-4Cалкіл)OC(=O)-, і c d [00077] R R NC(=O)-; 4 [00078] hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 1 - 3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N, O й S, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу й [ди(1-3C алкіл)аміно]CH2-; 5 [00079] hetAr являє собою 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу; 6 [00080] hetAr являє собою 9-членне частково ненасичене біциклічне гетероциклічне кільце, що містить 3 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу; 2 [00081] hetCyc являє собою 5 - 7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з N й O, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, гідрокси(1-6C)алкілу, OH і оксо, за умови, що зазначений оксо знаходиться на атомі вуглецю; 3 [00082] hetCyc являє собою 4 - 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (16C)алкілу, (1-6C)алкокси й галогену; 4 [00083] hetCyc являє собою 4 - 7-членний гетероцикл, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N, O й S, при цьому один із зазначених кільцевих атомів азоту необов'язково окиснений до N(O) і при цьому зазначений кільцевий атом S є необов'язково 4 окисненим до SO або SO2, причому hetCyc є необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, OH, (1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (14C)алкіл-OC(=O)- і (1-6C)алкокси; 5 [00084] hetCyc являє собою спірогетероцикл, що містить 2 кільцеві гетероатоми, незалежно 5 вибрані з N і O, при цьому hetCyc необов'язково заміщений групою, вибраною з (1-6C)алкілу; 6 [00085] hetCyc являє собою 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (16C)алкілу; 7 [00086] hetCyc являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або два кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу й OH; 8 [00087] hetCyc являє собою місткове 8-членне гетероциклічне кільце, що містить 2 кільцеві атоми, вибрані з N і O, при цьому, щонайменше, один із зазначених гетероатомів являє собою N, причому зазначене кільце необов'язково заміщене (1-6C)алкілом; 5 UA 112425 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 [00088] R являє собою H або (1-4C)алкіл; d 10 [00089] R являє собою (1-4C)алкіл, hetCyc -, аміно(1-4C)алкіл або [ди(1-4C алкіл)аміно](14C) алкіл; 10 [00090] hetCyc являє собою 5-членний гетероцикл, що містить кільцевий атом N і необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу; і [00091] R6 являє собою H або Cl. [00092] Сполуки Формули I є інгібіторами рецепторних тирозинкіназ III типу, таких як PDGFR, cFMS і cKIT, і є корисними у лікуванні захворювань і розладів, вибраних з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю, у ссавця, який цього потребує. 1 1 2 [00093] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr (CH2)m-, hetAr CH23 або hetAr CH2-. 1 1 1 [00094] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr (CH2)m-, де hetAr являє собою 6-членний гетероарил, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, (1-4C)алкокси, галогену, 1 CF3 або (3-6C)циклоалкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr являє собою піридил 1 або піримідил. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr являє собою піридил. 1 [00095] Приклади (1-6C)алкільних замісників для hetAr включають (1-4C)алкільні замісники, такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. 1 [00096] Конкретні приклади (1-4C)алкокси замісників для hetAr включають метокси й етокси. 1 [00097] Конкретний приклад галогенового замісника для hetAr являє собою фтор. 1 [00098] Конкретні приклади (3-6C)циклоалкільних замісників для hetAr включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 1 1 1 [00099] У певних варіантах здійснення винаходу, R являє собою hetAr (CH2)m-, де hetAr являє собою 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми азоту й є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, метокси, етокси, фтору, CF3, 1 циклопропілу, циклобутилу або циклопентилу. У певних варіантах здійснення винаходу, hetAr необов'язково заміщений одним або двома зазначеними замісниками. У певних варіантах 1 здійснення винаходу, hetAr являє собою піридил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, метокси, етокси, фтору, CF3, циклопропілу, циклобутилу або циклопентилу. У певних варіантах здійснення винаходу, m дорівнює 0. У певних варіантах здійснення винаходу, m дорівнює 1. У певних варіантах здійснення винаходу, m дорівнює 2. 1 [000100] Конкретні значення для R1, коли він представлений hetAr (CH2)m-, включають структури: , , 40 , , , , , , , , , 6 , , , , , UA 112425 C2 , , , , , , , . 1 5 10 15 2 , , , , 20 2 [000101] В одному варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr CH2-, де hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 2-3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і S, при цьому, щонайменше, один із зазначених гетероатомів являє собою N, де зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (12 6C)алкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і S, де, щонайменше, один із зазначених гетероатомів являє собою N, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене 2 одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу. Конкретні приклади hetAr кілець включають тіазоліл, піразоліл й імідазоліл. Приклади (1-6C)алкільних замісників для 2 hetAr включають (1-4C)алкільні групи, наприклад метил, етил, пропіл й ізопропіл. В іншому 2 варіанті здійснення винаходу, hetAr необов'язково заміщений одним або двома зазначеними замісниками. 1 2 [000102] Конкретні приклади R , коли він представлений hetAr CH2, включають структури: , . 1 3 3 [000103] В одному варіанті здійснення, R являє собою hetAr CH2-, де hetAr являє собою біциклічне 5,6-конденсоване гетероарильне кільце, що містить два кільцеві атоми азоту. 3 Конкретний приклад hetAr CH2- являє собою групу, що має структуру: . 25 1 [000104] В іншому варіанті здійснення, R являє собою (3-6C циклоалкіл)-CH2-. Конкретний приклад включає циклопропілметил і циклогексилметил, що мають структури: 30 , , [000105] відповідно. 1 1 [000106] В іншому варіанті здійснення, R являє собою (3-6C циклоалкіл)-CH2-, hetCyc CH2-, 7 UA 112425 C2 1 5 Ar (CH2)n- або (N-1-3C алкіл)піридиноніл-CH2-. 1 1 1 [000107] В іншому варіанті здійснення, R являє собою hetCyc CH2-, де hetCyc являє собою 6-членне насичене гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і O і необов'язково заміщене -C(=O)(1-6C алкіл) або -C(=O)O(1-6C алкіл). Приклади 1 hetCyc включають тетрагідропіранільне, піперидинільне й морфолінільне кільця. В іншому 1 варіанті здійснення, hetCyc необов'язково заміщений -C(=O)CH3 або -C(=O)OC(CH3)3. 1 1 [000108] Конкретні приклади R , коли він представлений hetCyc CH2-, включають структури: , , , , 10 , , . 1 15 20 1 , , , 25 , , , , , , , , , , , , , 30 1 [000109] В іншому варіанті здійснення, R являє собою Ar (CH2)n-, де Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, (1a b 6C)алкілу, CN, CF3, OH, (1-6C)алкокси, -C(=O)OH, -C(=O)O(1-6C алкіл), -C(=O)NR R або бензилокси. 1 1 1 [000110] В іншому варіанті здійснення, R являє собою Ar (CH2)n-, де Ar являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, метилу, CN, CF3, OH, метокси, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2 або бензилокси. [000111] В іншому варіанті здійснення, n означає 0. В іншому варіанті здійснення, n дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення винаходу, n дорівнює 2. 1 1 [000112] Конкретні приклади R , коли він представлений Ar (CH2)n-, включають структури: , . 1 [000113] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою N-(1-3C алкіл)піридинонілCH2-, тобто, піридиноніл-CH2- замісник, де кільцевий атом азоту піридинонілу заміщений (11 3C)алкілом. Конкретний приклад R являє собою структуру: 8 UA 112425 C2 . 5 5 10 15 20 [000114] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою H. 5 [000115] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою галоген. В іншому варіанті 5 здійснення винаходу, R являє собою F або Br. 5 [000116] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою CN. 5 [000117] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою OH. 5 4 4 [000118] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr , де hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 1 - 3 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N, O і S, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу й [ди(1-3C алкіл)аміно]CH2-. В іншому варіанті здійснення винаходу, щонайменше, один із зазначених кільцевих гетероатомів являє собою азот. У здійсненнях, де, щонайменше, один із зазначених кільцевих гетероатомів являє собою азот, 4 4 hetAr може бути азотним радикалом (тобто, hetAr приєднаний до імідазопіридинового кільця 4 4 Формули I через кільцевий атом азоту hetAr ) або вуглецевим радикалом (тобто, hetAr 4 приєднаний до імідазопіридинового кільця Формули I через кільцевий атом вуглецю hetAr ). 4 Приклади hetAr включають піразолільне, триазолільне, тіадіазолільне, оксадіазолільне й фуранільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу й [ди(1-3C алкіл)аміно]CH2-. У певних варіантах здійснення винаходу 4 hetAr необов'язково заміщений одним або двома зазначеними замісниками. У певних варіантах 4 здійснення винаходу hetAr необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно 4 вибраними з метилу й Me2NCH2-. Конкретні приклади R5, коли він представлений hetAr , включають структури: 25 , , , , , 30 , , , , , , , , . 5 4 4 5 5 [000119] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr , де hetAr являє собою 5-членне гетероарильне кільце, що містить 2 кільцеві атоми азоту, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (16C)алкілу, наприклад, одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, 4 такими як метил. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr вибраний з: 35 , , , 5 40 . [000120] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr , де hetAr являє собою 6-членне гетероарильне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково 5 заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу. Приклади hetAr включають піримідильне й піридильне кільця, необов'язково заміщені замісником, вибраним з (1-6C алкілу), наприклад, одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, 5 наприклад, метилу або етилу. Конкретні приклади R5, коли він представлений hetAr , включають структури: 9 UA 112425 C2 , . 5 5 5 . 10 5 15 20 25 30 5 [000121] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr , де hetAr являє собою піридил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, наприклад, одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, 5 такими як метил або етил. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr являє собою піридил, 5 необов'язково заміщений метилом. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetAr являє собою: 2 2 [000122] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc , де hetCyc являє собою 5-7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з N і О, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, гідрокси(1-4C)алкілу, OH і оксо, за умови, що зазначений оксо знаходиться на атомі вуглецю. В іншому варіанті здійснення 2 винаходу, щонайменше, один із зазначених кільцевих гетероатомів hetCyc являє собою N. В 2 іншому варіанті здійснення винаходу, коли hetCyc включає, щонайменше, один кільцевий атом 2 2 N, hetCyc являє собою азотний радикал, тобто, hetCyc приєднаний до імідазопіридинового 2 кільця Формули I через кільцевий атом азоту hetCyc . В іншому варіанті здійснення винаходу, 2 2 коли hetCyc включає, щонайменше, один кільцевий атом N, hetCyc являє собою вуглецевий 2 радикал, тобто, hetCyc приєднаний до імідазопіридинового кільця Формули I через кільцевий 2 2 атом вуглецю hetCyc . Приклади hetCyc включають піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, тетрагідропіридинільне й діазепанільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, гідрокси(12 4C)алкілу, OH і оксо. У певних варіантах здійснення винаходу, hetCyc заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, OH, HOCH2CH2- і оксо. В іншому 2 варіанті здійснення винаходу, hetCyc необов'язково заміщений одним або двома зазначеними замісниками. [000123] В іншому варіанті здійснення винаходу, приклади R5, коли він представлений 2 hetCyc , включають структури: , , , , , , , 35 , , , 5 . 2 2 [000124] В іншому варіанті винаходу, R являє собою hetCyc , де hetCyc являє собою 5-6членний насичений або частково ненасичений гетероцикл, що містить 1 - 2 кільцеві атоми азоту. 2 В іншому варіанті здійснення винаходу, hetCyc вибраний зі структури: 40 , , 10 . UA 112425 C2 5 5 10 3 3 [000125] В іншому варіанті здійснення, R являє собою hetCyc (1-4Cалкіл)-, де hetCyc являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, (1-6C)алкокси й 3 галогену. Приклади hetCyc включають азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне, піперазинільне й морфолінільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, (1-6C)алкокси й галогену. В іншому варіанті здійснення 3 винаходу, hetCyc необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, (1-6C)алкокси й галогену. У певних варіантах здійснення винаходу, 3 hetCyc заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, 3 фтору й метокси. У певних варіантах здійснення винаходу, hetCyc заміщений одним або двома 5 3 зазначеними замісниками. У певних варіантах здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (13 3C)алкіл. Конкретні приклади R5, коли він представлений hetCyc (1-4Cалкіл)-, включають структури: 15 , , , , , , , 20 . 5 3 [000126] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4Cалкіл)-, де 3 hetCyc являє собою 5-6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, 3 незалежно вибрані з N і O, де hetCyc необов'язково заміщений замісником, вибраним з (13 6C)алкілу. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetCyc (1-4Cалкіл)- є вибраним зі структур: , 25 , . 5 30 35 40 , 4 [000127] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як описано в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений 4 4 hetCyc , де hetCyc являє собою 4 - 7-членний гетероцикл, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N, O й S, при цьому один із зазначених кільцевих атомів азоту необов'язково окиснений до N(O) і при цьому зазначений кільцевий атом S необов'язково 4 окиснений до SO або SO2, причому hetCyc необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, OH, (1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (14 4C)алкіл-OC(=O)- і (1-6C)алкокси. Приклади hetCyc включають азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, діазепаніл, 1-метил-піперазиніл-1-оксид і тіоморфолініл1,1-діоксид, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, OH, (1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу, (1-4C)алкіл-OC(=O)- і (14 6C)алкокси. У певних варіантах здійснення винаходу, hetCyc необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, ізопропілу, фтору, метокси, 4 CH2OCH2CH2-, OH і (CH3)3COC(=O)-. У певних варіантах здійснення винаходу hetCyc необов'язково заміщений від одного до трьох зазначеними замісниками. У певних варіантах 5 4 здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-2C)алкокси. 4 [000128] В одному варіанті здійснення, приклади R5, коли він представлений hetCyc (14C)алкокси, включають структури: 45 , , , 11 , UA 112425 C2 , , , , , , , , , , , , , , . 5 10 15 4 [000129] В одному варіанті здійснення, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси, тобто, (14 4C)алкокси групу, як описано в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений hetCyc , де 4 hetCyc являє собою 5 - 6-членний гетероцикл, що містить 1 - 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і О, при цьому зазначене кільце необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, (1-4C алкокси)(1-6C)алкілу й (1-4C)алкіл4 OC(=O)-. В іншому варіанті здійснення винаходу, hetCyc необов'язково заміщений від одного до трьох зазначеними замісниками, незалежно вибраними з метилу, етилу, ізопропілу, CH3OCH2CH2- і (CH3)3COC(=O)-. В іншому варіанті здійснення винаходу, приклади R5, коли він 4 представлений hetCyc (1-4C)алкокси, включають структури: , , , , , , , , , , , , . 20 5 25 , , , 5 , 5 [000130] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як визначено в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений 5 5 hetCyc , де hetCyc являє собою спірогетероцикл, що містить 2 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з N і O, і необов'язково заміщений замісником, вибраним з (1-6C)алкілу. Як використовується в даній заявці, термін "спірогетероцикл" відноситься до системи, що містить два кільця, одне з яких є азотвмісним гетероциклом, при цьому зазначені кільця мають один загальний атом вуглецю, такий як, наприклад, 2-окса-6-азаспіро[3,3]гептанова або 2,6діазаспіро[3,3]гептанова кільцева система, що має структуру: 30 або , 5 35 [000131] відповідно. В одному варіанті здійснення, hetCyc необов'язково заміщений групою, вибраною з (1-6C)алкілу, наприклад, метилом. 5 [000132] В одному варіанті здійснення, приклади R5, коли він представлений hetCyc (1 12 UA 112425 C2 4C)алкокси, включають структури: , 5 , . 5 [000133] В одному варіанті здійснення, R являє собою (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як визначено в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений (1-3C алкокси) замісником, таким як метокси. Конкретний приклад R5, коли він представлений (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, включає метоксиетокси замісник, що має структуру: . 10 5 15 [000134] В одному варіанті здійснення, R являє собою гідрокси(1-6C)алкокси, тобто, (16C)алкокси групу, у якій один з атомів вуглецю заміщений гідрокси. В одному варіанті 5 здійснення, R являє собою гідрокси(1-4C)алкокси. Конкретний приклад R5, коли він представлений гідрокси(1-6C)алкокси, включає структуру: 20 . 5 [000135] В одному варіанті здійснення, R являє собою дигідрокси(2-6C)алкокси, тобто, (26C)алкокси групу, у якій два з атомів вуглецю, кожен, заміщені гідроксигрупою. В одному 5 варіанті здійснення, R являє собою дигідрокси(2-4C)алкокси. Конкретний приклад R5, коли він представлений дигідрокси(2-6C)алкокси, являє собою структуру: . 5 25 30 [000136] В одному варіанті здійснення, R являє собою (1-6C)алкокси. В одному варіанті 5 5 здійснення, R являє собою (1-4C)алкокси. В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою метокси або етокси. 5 [000137] В одному варіанті здійснення, R являє собою [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно](14C)алкіл, тобто, (1-4C)алкільну групу, у якій один з атомів вуглецю заміщений [гідрокси(2-4C 5 алкіл)]аміно замісником, наприклад, HOCH2CH2NH-замісником. Конкретний приклад R являє собою структуру: . 5 35 [000138] В одному варіанті здійснення, R являє собою [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](14C)алкіл, тобто, (1-4C)алкільну групу, у якій один з атомів вуглецю заміщений [(1-4C алкокси)(14C алкіл)аміно замісником, наприклад, метокси(1-4C алкіл)NH- замісником. Конкретний приклад R5, коли він представлений [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)]аміно(1-4C)алкілом, являє собою структуру: . 40 5 45 [000139] В одному варіанті здійснення, R являє собою [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкіл, тобто, (1-4C)алкільну групу, у якій один з атомів вуглецю заміщений ди(1-4C алкіл)аміно. В 5 одному варіанті здійснення, R являє собою диметиламіно(1-4C алкіл). Конкретні приклади, 5 коли R являє собою [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкіл, включають структури: 13 UA 112425 C2 , . 5 5 [000140] В одному варіанті здійснення, R являє собою (1-4C алкіл)C(=O)-. Конкретний 5 приклад R включає структуру: . 5 10 [000141] В одному варіанті здійснення, R являє собою гідрокси(1-6C)алкіл, тобто, (16C)алкільну групу, як визначено в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений гідрокси. 5 5 В одному варіанті здійснення, R являє собою гідрокси(1-4C)алкіл. Конкретні приклади R включають структури: , , . 15 5 [000142] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою дигідрокси(2-6C)алкіл, тобто, (1-6C)алкільну групу, як визначено в даній заявці, у якій кожний з двох атомів вуглецю 5 заміщений гідроксигрупою. В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою 5 дигідрокси(2-4C)алкіл. Конкретний приклад R являє собою структуру: 20 . 5 25 [000143] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою [ди(1-3C алкіл)аміно](14C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, у якій один з атомів вуглецю заміщений ди(1-3C алкіл)аміно, наприклад, диметиламіно групою. Конкретний приклад R5, коли він представлений [ди(1-3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси, включає структуру: . 30 5 [000144] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою N-(1-3C алкіл)піридинон. Конкретний приклад включає N-метилпіридинон, який може бути представлений структурою: . 35 40 5 6 6 [000145] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetAr , де hetAr являє собою 9-членне частково ненасичене біциклічне гетероциклічне кільце, що містить 3 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (16 6C)алкілу. Приклади hetAr включають 5-членне гетероарильне кільце, конденсоване з 6членним насиченим гетероциклічним кільцем, де один або обидва зазначених кільця необов'язково заміщені групою, незалежно вибраною з (1-6C алкілу). Конкретні приклади включають 5,6,7,8-тетрагідроімідазопіразинові кільця, необов'язково заміщені замісником, вибраним з (1-6C алкілу), наприклад одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (14C)алкілу, наприклад, метилом або етилом. Конкретні значення R5, коли він представлений 6 hetAr , включають структури: 14 UA 112425 C2 , . 5 5 10 6 , . 5 15 20 25 7 7 [000147] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою (hetCyc )-О-, де hetCyc являє собою 4-6-членне гетероциклічне кільце, що містить один або два кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу й 7 OH. Приклади hetCyc включають азетидинільне, піролідинільне, піперидинільне й піперазинільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно 7 вибраними з (1-6C)алкілу й OH. У певних варіантах здійснення винаходу, hetCyc являє собою азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, 7 незалежно вибраними з метилу й OH. У певних варіантах здійснення винаходу, hetCyc заміщений одним або двома зазначеними замісниками. Конкретні приклади R5, коли він 7 представлений (hetCyc )-O-, включають структури: , , , , 5 30 6 [000146] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc C(=O)-, де hetCyc являє собою 6-членне гетероциклічне кільце, що містить 1 - 2 кільцеві атоми N і необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу. Приклади 6 hetCyc включають піперидинільне й піперазинільне кільця, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-6C)алкілу, наприклад (1-4C)алкілу, такими як 6 метил або етил. Конкретні приклади R5, коли він представлений hetCyc C(=O)-, включають структури: . 8 [000148] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як визначено в даній заявці, у якій один з атомів вуглецю заміщений 8 8 hetCyc , де hetCyc являє собою місточкове 8-членне гетероциклічне кільце, що містить 2 кільцеві атоми, вибрані з N і O, при цьому, щонайменше, один із зазначених гетероатомів являє 8 собою N, причому зазначене кільце необов'язково заміщене (1-6C)алкілом. Приклади hetCyc кілець включають 3,8-діазабіцикло[3,2,1]октанове й 8-окса-3-азабіцикло[3,2,1]октанове кільця, необов'язково заміщені (1-6C)алкілом. Конкретні приклади R5, коли він представлений 8 hetCyc (1-4C)алкокси, включають структури: 35 , . 5 40 [000149] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою дифтораміно(1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як визначено в даній заявці, у якій один з атомів водню в алкокси компоненті, як визначено в даній заявці, замінений на аміногрупу, а два атоми водню в алкокси компоненті, як визначено в даній заявці, замінені на атом фтору. Конкретний приклад R5, коли він представлений дифтораміно(1-4C)алкокси, являє собою структуру: 15 UA 112425 C2 . 5 5 [000150] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою [(1-4C алкокси)карбоніламід]дифтор(1-4C)алкокси, тобто, (1-4C)алкокси групу, як визначено в даній заявці, у якій кожний з двох з атомів вуглецю, заміщений атомом фтору й один з атомів вуглецю заміщений (1-4C алкокси)карбоніламідом, наприклад, (CH3)3 °C(=O)NH- групою. Конкретний приклад R5, коли він представлений [(1-4C алкокси)карбоніламід]дифтор(1-4C)алкокси, являє собою структуру: . 10 5 15 [000151] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою (1-4C алкіл)C(=O)NH(24C)алкілтіо-, тобто, (2-4C)алкілтіо групу, у якій радикал знаходиться на атомі сірки, при цьому один з атомів вуглецю заміщений (1-4C алкіл)C(=O)NH- замісником. Конкретний приклад R5, коли він представлений (1-4C алкіл)C(=O)NH(2-4C)алкілтіо, включає структуру: . 20 [000152] В іншому варіанті здійснення винаходу, R 5 Конкретний приклад R являє собою структуру: 5 являє собою (1-4Cалкіл)OC(=O)-. . 5 25 30 c c c , 35 d d c [000153] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою R R NC(=O)-, де R являє d 10 собою H або метил, і R являє собою (1-4C)алкіл, hetCyc -, аміно(1-4C)алкіл або [ди(1-4C c алкіл)аміно](1-4C алкіл). В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою H. В іншому c варіанті здійснення винаходу, R являє собою метил. 5 c d c [000154] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою R R NC(=O)-, де R являє d 10 10 собою H або метил, і R являє собою hetCyc . Приклади hetCyc груп включають піролідинільні кільця, необов'язково заміщені (1-6C)алкілом, наприклад, (1-4C)алкілом, таким як метил або 5 етил. Конкретні приклади R включають структури: . 5 [000155] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою R R NC(=O)-, де R являє d 5 собою H або метил, і R являє собою аміно(1-4C)алкіл. Конкретний приклад R являє собою структуру: . 40 16 UA 112425 C2 5 c d c c d c [000156] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою R R NC(=O)-, де R являє d собою H або метил і R являє собою [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкіл-. В іншому варіанті d 5 здійснення винаходу R являє собою диметиламіно(1-4C алкіл). Конкретний приклад R включає структуру: 5 . 5 [000157] В іншому варіанті здійснення винаходу, R являє собою R R NC(=O)-, де R являє d 5 собою H або метил і R являє собою (1-4C)алкіл. Конкретний приклад R включає структури: 10 , . 5 15 20 25 30 35 40 45 50 4 [000158] В іншому варіанті здійснення винаходу, R вибраний з H, галогену, CN, OH, hetAr , 5 2 3 4 5 hetAr , hetCyc , hetCyc (1-4Cалкіл)-, hetCyc (1-4C)алкокси, hetCyc (1-4C) алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-4C)алкокси, [гідрокси(2-4C)алкіл )аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл) C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу, [ди(13C алкіл)аміно](1-4C)алкокси й N-(1-3C алкіл)піридинону. 5 [000159] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з H, галогену, CN і OH. 5 4 5 2 [000160] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з hetAr , hetAr , hetCyc і 3 hetCyc (1-4Cалкіл)-. 5 4 5 [000161] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з hetAr або hetAr . 5 4 [000162] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з hetCyc (1-4C)алкокси, 5 hetCyc (1-4C)алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(26C)алкокси, (1-4C)алкокси й 3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси. 5 2 3 [000163] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з hetCyc або hetCyc (14Cалкіл)-. 5 4 [000164] У певних варіантах здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси або 5 hetCyc (1-4C)алкокси. 5 4 [000165] У певних варіантах здійснення винаходу, R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси. 5 [000166] У певних варіантах здійснення винаходу, R являє собою (1-3C алкокси)(14C)алкокси. 5 [000167] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з (1-3C алкокси)(14C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-6C)алкокси, [гідрокси(24C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл)C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу й [ди(1-3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси. 5 [000168] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, гідрокси(1-4C)алкілу й дигідрокси(2-4C)алкілу. 5 6 6 [000169] У певних варіантах здійснення винаходу, R вибраний з hetAr , hetCyc C(=O)-, 7 (hetCyc )-O-, hetCyc8(1-4C)алкокси, дифтораміно(1-4C)алкокси, [(1-4C алкокси) карбоніламід]дифтор(1-4C)алкокси, (1-4C алкіл)C(=O)NH(2-4C)алкілтіо-, (1-4Cалкіл)OC(=O)- і c d R R NC(=O)-. 2 [000170] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою H. 2 [000171] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою CH3. 2 [000172] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою F. 2 [000173] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою Cl. 2 [000174] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою H або CH3. 3 [000175] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою H. 3 [000176] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою F. 3 [000177] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою Cl. 4 [000178] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою H. 4 [000179] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою CN. 17 UA 112425 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [000180] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою F. 4 [000181] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою Cl. 4 [000182] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою Br. 4 [000183] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою -OMe. 4 [000184] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою -OCF3. 4 [000185] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою -CF3. 4 [000186] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою CH(OH)CH2OH. 4 [000187] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою -C(=O)NH2. 4 [000188] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R вибраний з H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH або -C(=O)NH2. 6 [000189] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою H. 6 [000190] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R являє собою Cl. 3 4 5 6 [000191] У певних варіантах здійснення винаходу Формули I, R , R , R і R являють собою H. 1 1 [000192] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 1 1 hetAr CH2-, hetAr CH2-, (3-6C циклоалкіл)-CH2-, hetCyc CH2-, Ar (CH2)n- або (N-1-3C 2 3 4 алкіл)піридиноніл-CH2-; R являє собою H, F, Cl або CH3; R являє собою H, F або Cl; R являє 5 собою H, CN, Br, -OMe, -CH(OH)CH2OH або -C(=O)NH2; R вибраний з H, галогену, CN, OH, 4 5 2 3 4 5 hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc (1-4Cалкіл)-, hetCyc (1-4C)алкокси, hetCyc (1-4C)алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-6C)алкокси, [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл)C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу, [ди(16 3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси й N-(1-3C алкіл)піридинону; і R являє собою H або Cl; де m, 1 2 3 1 1 4 5 2 3 4 5 hetAr , hetAr , hetAr , hetCyc , Ar , n, hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc , hetCyc й hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 1 [000193] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 2 3 4 hetAr CH2- або hetAr CH2-; R являє собою F, Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою 5 4 5 2 3 4 H; R вибраний з H, галогену, CN, OH, hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc (1-4Cалкіл)-, hetCyc (15 4C)алкокси, hetCyc (1-4C)алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-6C)алкокси, [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл)C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу, [ди(1-3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси й N-(1-3C 6 1 2 3 4 5 2 3 алкіл)піридинону; і R являє собою H; де m, hetAr , hetAr , hetAr , hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc , 4 5 hetCyc й hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 1 2 [000194] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-; R 3 4 5 являє собою F, Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою H; R вибраний з H, галогену, 4 5 2 3 4 5 CN, OH, hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc (1-4Cалкіл)-, hetCyc (1-4C)алкокси, hetCyc (1-4C)алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-6C)алкокси, [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл)C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу, [ди(16 1 3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси й N-(1-3C алкіл)піридинону; і R являє собою H; де m, hetAr , 4 5 2 3 4 5 hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc , hetCyc і hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 1 [000195] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 2 3 4 hetAr CH2- або hetAr CH2-; R являє собою F, Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою 5 4 5 6 H; R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси або hetCyc (1-4C)алкокси; і R являє собою H; де m, 1 2 3 4 5 hetAr , hetAr , hetAr , hetCyc й hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 1 [000196] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 2 3 4 5 hetAr CH2- або hetAr CH2; R являє собою CH3; R являє собою H; R являє собою H; R являє 4 5 6 1 2 собою hetCyc (1-4C)алкокси або hetCyc (1-4C)алкокси; і R являє собою H; де m, hetAr , hetAr , 3 4 5 hetAr , hetCyc і hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 1 [000197] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 2 3 4 hetAr CH2- або hetAr CH2; R являє собою F, Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою H; 5 4 5 6 1 2 3 4 5 R являє собою hetAr або hetAr ; і R являє собою H; де m, hetAr , hetAr , hetAr , hetAr і hetAr є такими, як визначено для Формули I. 1 1 [000198] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою hetAr (CH2)m-, 2 3 2 3 4 hetAr CH2- або hetAr CH2; R являє собою F, Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою H; 5 2 3 6 1 2 3 R являє собою hetCyc або hetCyc (1-4Cалкіл)-; і R являє собою H; де m, hetAr , hetAr , hetAr , 2 3 hetCyc і hetCyc є такими, як визначено для Формули I. 1 [000199] В іншому варіанті здійснення винаходу Формули I, R являє собою (3-6C 18 UA 112425 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 2 циклоалкіл)-CH2-, hetCyc CH2-, Ar (CH2)n- або (N-1-3C алкіл)піридиноніл-CH2-; R являє собою F, 3 4 5 4 Cl, H або CH3; R являє собою H; R являє собою H; R вибраний з H, галогену, CN, OH, hetAr , 5 2 3 4 5 hetAr , hetCyc , hetCyc (1-4Cалкіл)-, hetCyc (1-4C)алкокси, hetCyc (1-4C)алкокси, (1-3C алкокси)(1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дигідрокси(2-6C)алкокси, (1-6C)алкокси, [гідрокси(2-4C)алкіл)аміно]-(1-4C)алкілу, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, [ди(1-4C алкіл)аміно](1-4C)алкілу, (1-4C алкіл)C(=O)-, гідрокси(1-6C)алкілу, дигідрокси(2-6C)алкілу, [ди(16 1 1 3C алкіл)аміно](1-4C)алкокси й N-(1-3C алкіл)піридинону; і R являє собою H; де hetCyc , Ar , n, 4 5 2 3 4 5 hetAr , hetAr , hetCyc , hetCyc , hetCyc і hetCyc є такими, як визначено для Формули I. [000200] В іншому варіанті здійснення винаходу, Формула I не включає наступні сполуки: 3((4-(7-(2-метоксиетокси)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксамідо)-1H-індазол-1-іл)метил)бензойна кислота й 7-(2-метоксиетокси)-N-(1-(піперидин-4-ілметил)-1H-індазол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин3-карбоксамід. [000201] Терміни "(1-6C)алкіл", "(1-4C)алкіл" "(2-4C)алкіл" і "(2-6C)алкіл", як використовуються в даній заявці, відносяться до насичених лінійних або розгалужених одновалентних вуглеводневих радикалів, що містять від одного до шести атомів вуглецю, від одного до чотирьох атомів вуглецю, від двох до чотирьох атомів вуглецю або від двох до шести атомів вуглецю, відповідно. Приклади включають, але не обмежуються наведеним, метил, етил, 1-пропіл, ізопропіл, 1-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропіл, пентил і гексил. [000202] Терміни "(1-6C)алкокси", "(1-4C)алкокси", "(2-4C)алкокси" й "(2-6C)алкокси", як використовуються в даній заявці, відносяться до насичених лінійних або розгалужених одновалентних алкокси радикалів, що містять від одного до шести атомів вуглецю, від одного до чотирьох атомів вуглецю, від двох до чотирьох атомів вуглецю або від двох до шести атомів вуглецю, відповідно, при цьому радикал знаходиться на атомі кисню. Приклади включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси й бутокси. [000203] У тому випадку, коли хімічну формулу використовують для опису замісника, лінія з лівого або правого боку формули вказує, що вільна валентність знаходиться на лівій або правій частині замісника, відповідно. [000204] Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. [000205] Очевидно, що певні сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше центрів асиметрії, а, отже, можуть бути одержані й виділені у вигляді суміші ізомерів, такої як рацемічна або діастереоізомерна суміш, або в енантіомерно або діастереомерно чистій формі. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук відповідно до даного винаходу, включаючи, але не обмежуючись наведеним, діастереомери, енантіомери й атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, утворюють частину даного винаходу. [000206] Може бути корисним розділення продуктів реакції один від одного і/або від вихідних матеріалів. Цільові продукти кожної стадії або ряду стадій відокремлюють і/або очищають (далі в даній заявці відокремлюють) до бажаного ступеня однорідності методами, розповсюдженими в даній галузі техніки. Звичайно таке розділення включає багатофазну екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яку кількість способів, включаючи, наприклад: оберненофазову або нормально-фазову хроматографію; гель-хроматографію; іонний обмін; способи й пристрої рідинної хроматографії високого, середнього й низького тиску; дрібномасштабні аналітичні способи; псевдорухомий шар ("SMB") і препаративну тонко- або товстошарову хроматографію, а також дрібномасштабні способи тонкошарової й флеш-хроматографии. Фахівець у даній галузі техніки буде застосовувати способи, які є найвірогіднішими для досягнення бажаного розділення. [000207] Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші на діастереомерну суміш за допомогою реакції із відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), розділення діастереомерів і перетворення (наприклад, гідролізу) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Енантіомери можуть бути розділені шляхом використання хіральної колонки ВЕРХ. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на окремі діастереомери, виходячи з їх фізико-хімічних відмінностей, за допомогою способів, добре відомих фахівцям у даній галузі техніки, таких як хроматографія і/або дробова кристалізація. [000208] Окремий стереоізомер, наприклад, енантіомер, по суті, вільний від інших стереоізомерів, може бути одержаний шляхом розділення рацемічної суміші з використанням способів, відомих з рівня техніки, таких як (1) утворення іонних, діастереомерних солей з хіральними сполуками й розділення за допомогою дробової кристалізації або інших способів, (2) утворення діастереомерних сполук з хіральними дериватизуючими реагентами, розділення 19 UA 112425 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діастереомерів і перетворення на чисті стереоізомери, і (3) розділення по суті чистих або збагачених стереоізомерів безпосередньо в хіральних умовах. Див.: Wainer, Irving W., ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993. [0001] Відповідно до способу (1), діастереомерні солі можуть бути утворені за допомогою реакції енантіомерно чистих хіральних основ, таких як бруцин, хінін, ефедрин, стрихнін, αметил-β-фенілетиламін (амфетамін) тощо, з асиметричними сполуками з кислотними функціональними групами, такими як карбонова кислота й сульфонова кислота. Діастереомерні солі можуть бути розділені за допомогою дробової кристалізації або іонної хроматографії. Для розділення оптичних ізомерів аміносполук, додавання хіральних карбонових або сульфонових кислот, таких як камфорсульфокислота, винна кислота, мигдальна кислота або молочна кислота, можуть викликати утворення діастереомерних солей. [0002] Альтернативно, у відповідності зі способом (2), субстрат, який необхідно розділити, вводять у реакцію з одним енантіомером хіральної сполуки з утворенням діастереомерної пари (Eliel, E., and S. Wilen. Stereochemistry of Organic Compounds. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Діастереомерні сполуки можуть бути утворені шляхом реакції асиметричних сполук з енантіомерно чистими хіральними дериватизуючими реагентами, такими як похідні ментилу, з наступним розділенням діастереомерів і гідролізом, з одержанням чистого збагаченого енантіомеру. Спосіб визначення оптичної чистоти включає одержання хіральних складних ефірів, таких як ментиловий складний ефір, наприклад, (-) ментил хлорформіат, за присутності основи, або складний ефір Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенілацетат (Jacob III, Peyton. “Resolution of (±)-5-Bromonornicotine. Synthesis of (R)- and (S)-Nornicotine of High Enantiomeric Purity.” J. Org. Chem. Vol. 47, No. 21 (1982): pp. 4165-4167), рацемічної суміші, і 1 аналіз H ЯМР спектра на присутність двох атропізомерних енантіомерів або діастереомерів. Стабільні діастереомери атропізомерних сполук можуть бути розділені й виділені за допомогою нормально- і обернено-фазової хроматографії, дотримуючись способів розділення атропізомерних нафтил-ізохінолінів (WO 96/15111). [000209] У відповідності зі способом (3), рацемічна суміш двох енантіомерів може бути розділена за допомогою хроматографії з використанням хіральної нерухомої фази (Lough, W.J., ed. Chiral Liquid Chromatography. New York: Chapman and Hall, 1989; Okamoto, Yoshio, et al. “Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase.” J. of Chromatogr. Vol. 513 (1990): pp. 375-378). Збагачені або очищені енантіомери можуть бути розпізнані за допомогою способів, що використовуються для розпізнавання інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, таких як оптичне обертання й круговий дихроїзм. [000210] В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука Формули I може бути збагачена одним енантіомером з 80% енантіомерним надлишком відносно іншого. В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука Формули I може бути збагачена одним енантіомером з 85% енантіомерним надлишком відносно іншого. В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука Формули I може бути збагачена одним енантіомером з 90% енантіомерним надлишком відносно іншого. В іншому варіанті здійснення винаходу, сполука Формули I може бути збагачена одним енантіомером з 95% енантіомерним надлишком відносно іншого. [000211] Як використовується в даній заявці, термін "енантіомерний надлишок" означає абсолютну різницю між мольною фракцією кожного енантіомеру. [000212] Крім того, буде очевидним, що енантіомери сполук відповідно до винаходу можуть бути одержані, виходячи із прийнятної хіральної вихідної речовини. [000213] У структурах, наведених у даній заявці, у тих випадках, коли не зазначена стереохімія окремого хірального атома, передбачається, що всі стереоізомери включені як сполуки відповідно до винаходу. У тих випадках, коли стереохімія зазначена за допомогою суцільної клиноподібної або пунктирної лінії, яка являє конкретну конфігурацію, такий стереоізомер є зазначеним і визначеним у такий спосіб. [000214] Також необхідно брати до уваги, що певні сполуки Формули I можуть бути використані як проміжні сполуки для одержання додаткових сполук Формули I. [000215] Сполуки Формули I включають їх солі. У деяких варіантах здійснення винаходу, солі є фармацевтично прийнятними солями. Крім того, сполуки Формули I включають інші солі таких сполук, які не є обов’язково фармацевтично прийнятними солями, і які можуть бути корисними як проміжні сполуки для одержання і/або очищення сполук Формули I і/або для розділення енантіомерів сполук Формули I. [000216] Також необхідно брати до уваги, що сполуки Формули I і їх солі можуть бути виділені у формі сольватів, і відповідно, будь-який такий сольват включений в обсяг даного винаходу. 20 UA 112425 C2 5 10 15 20 [000217] Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть містити неприродні співвідношення атомних ізотопів одного або більше атомів, що складають такі сполуки. Тобто атом, зокрема, якщо зазначено відносно сполуки Формули I, включає всі ізотопи й ізотопні суміші такого атома, як природні, так і синтетичні, або із природним вмістом, або збагачені ізотопом форми. Наприклад, якщо зазначено водень, то зрозуміло, що це відноситься до 1H, 2H, 3H або до їх сумішей; якщо зазначено вуглець, то зрозуміло, що це відноситься до 11C, 12C, 13C, 14C або до їх сумішей; якщо зазначено азот, то зрозуміло, що це відноситься до 13N, 14N, 15N або до їх сумішей; якщо зазначено кисень, то зрозуміло, що це відноситься до 14O, 15O, 16O, 17O, 18O або до їх сумішей; і якщо зазначено фтор, то зрозуміло, що це відноситься до 18F, 19F або до їх сумішей. Сполуки відповідно до даного винаходу, отже, також включають сполуки з одним або декількома ізотопами одного або більше атомів, і їх суміші, у тому числі радіоактивні сполуки, у яких один або більше нерадіоактивних атомів був замінений одним з радіоактивно збагачених ізотопів. Радіоактивно мічені сполуки є корисними як терапевтичні, наприклад, ракові терапевтичні агенти, дослідницькі реагенти, наприклад аналітичні реагенти і діагностичні засоби, наприклад, in vivo контрастні агенти. Всі ізотопні варіанти сполук відповідно до даного винаходу, незалежно від того, радіоактивні вони чи ні, призначені для включення в обсяг даного винаходу. [000218] Даний винахід додатково забезпечує спосіб одержання сполуки Формули I або її солі, як визначено в даній заявці, що включає: [000219] (a) зв’язування відповідної сполуки Формули II , II 25 [000220] де Z1 являє собою COOH, або її реакційноздатного похідного з відповідною сполукою Формули III , III 30 [000221] за присутності зв’язуючого реагенту; або [000222] (б) зв’язування відповідної сполуки Формули IV , IV [000223] зі сполукою Формули III , III 35 [000224] за присутності основи; або 5 4 7 [000225] (в) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси, (hetCyc )-O-, 8 hetCyc (1-4C)алкокси, гідрокси(1-6C)алкокси, дифтораміно(1-4C)алкокси або [(1-4C 21 UA 112425 C2 алкокси)карбоніламід]дифтор(1-4C)алкокси, реакцію відповідної сполуки Формули V , 44 5 10 [000226] де X1 являє собою F або Cl, зі сполукою, що має формулу R5a-O-, де R5a являє 4 7 8 собою hetCyc (1-4C)алкіл-OH, hetCyc -OH, hetCyc (1-4C)алкіл-OH, P1О-(1-6C)алкіл-OH, дифтораміно(1-4C)алкіл-OH або [(1-4C алкокси)карбоніламід] дифтор(1-4C)алкіл-OH, відповідно, за присутності основи, де P1 являє собою гідроксил-захисну групу; або 5 2 2 [000227] (г) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc , де hetCyc являє собою азотний радикал, реакцію відповідної сполуки Формули V-a , V-a 2 15 [000228] зі сполукою, що має формулу hetCyc -H; або 5 4 4 [000229] (д) для сполуки Формули I, де R являє собою hetAr , де hetAr являє собою азотний радикал, реакцію відповідної сполуки Формули V-a , V-a 20 4 [000230] зі сполукою, що має формулу hetAr -H, за присутності основи; або 5 [000231] (є) для сполуки Формули I, де R являє собою вуглець-зв’язаний замісник, вибраний 4 5 з hetAr , hetAr і N-(1-3C алкіл)піридинону, реакцію відповідної сполуки Формули V-b , V-b 25 [000232] зі сполукою, що має формулу VI , 24 30 4 5 [000233] де Кільце E являє собою вуглець-зв’язаний радикал, вибраний з hetAr , hetAr і N(1-3C алкіл)піридинонілу, відповідно, за присутності каталізатора на основі паладію й основи; або 5 4 6 4 6 [000234] (ж) для сполуки Формули I, де R являє собою hetAr або hetAr , де hetAr і hetAr є 22 UA 112425 C2 вуглецевими радикалами, реакцію відповідної сполуки Формули V-b , V-b 5 4 6 [000235] зі сполукою, що має формулу hetAr -H або hetAr -H, відповідно, за присутності каталізатора на основі паладію й основи та необов'язково за присутності ліганду; або 5 6 [000236] (з) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc C(=O)-, реакцію відповідної сполуки, що має формулу VII , VII 10 6 [000237] зі сполукою, що має формулу hetCyc -H, за присутності зв’язуючого реагенту; або 5 [000238] (i) для сполуки Формули I, де R має структуру: або 15 , [000239] реакцію відповідної сполуки, що має формулу VIII , VIII 20 [000240] де R5b являє собою або 25 , [000241] відповідно, з формальдегідом за присутності зв’язуючого реагенту; або 5 c d [000242] (й) для сполуки Формули I, де R являє собою R R NC(=O)-, реакцію відповідної сполуки Формули IX , IX 23 UA 112425 C2 c d [000243] зі сполукою, що має формулу R R NH, за присутності зв’язуючого реагенту; або 5 [000244] (к) для сполуки Формули I, де R являє собою оксадіазольний замісник, що має формулу: 5 , [000245] де Rg являє собою H або Me, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу X ,X 10 [000246] за присутності триметоксиметану або триетоксиетану, відповідно; або 5 [000247] (л) для сполуки Формули I, де R являє собою 1,3,4-тіадіазол-2-іл, циклізацію відповідної сполуки, що має формулу XI 15 , XI 20 [000248] за присутності P2S5; або 5 3 3 [000249] (м) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc (1-2Cалкіл)-, де hetCyc є азотним радикалом, [(1-4C алкокси)(1-4C алкіл)]аміно(1-2C)алкіл або [гідрокси(24C)алкіл)]аміно-(1-2C)алкіл, реакцію відповідної сполуки Формули XII , XII 25 3 [000250] де n дорівнює 0 або 1, а Z являє собою H або Me, з hetCyc -H, [(1-4C алкокси)(14Cалкіл)]NH2 або [гідрокси(2-4C)алкіл)]NH2, відповідно, за присутності відновника; або 1 2 2 [000251] (н) для сполуки Формули I, де R являє собою hetAr CH2- і hetAr являє собою піразолільне кільце, що містить кільцевий атом N, заміщений замісником, вибраним з або (16C)алкіл-, реакцію відповідної сполуки, що має формулу XIII 30 , XIII 24 UA 112425 C2 [000252] зі сполукою, що має формулу (1-6C)алкіл-X2, відповідно, де X2 являє собою відхідну групу або атом, за присутності основи; або 1 [000253] (o) для сполуки Формули I, де R являє собою N-(1-3C алкіл)піридиноніл-CH2-, зв’язування відповідної сполуки, що має формулу 5 , XIV [000254] з (1-3C алкіл)-L1, де L1 являє собою відхідну групу або атом за присутності основи; або 10 5 3 3 [000255] (п) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc CH2-, де hetCyc являє собою азотний радикал, зв’язування відповідної сполуки, що має формулу XV , XV 15 3 [000256] де L2 являє собою відхідну групу зі сполукою, що має формулу hetCyc -H, за присутності основи; або 5 4 4 [000257] (р) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc (1-4C)алкокси й hetCyc являє собою N-метилпіперазин-1-оксид, реакцію відповідної сполуки Формули XVI , XVI 20 [000258] де n дорівнює 0, 1, 2 або 3, з окиснювачем; або 5 3 3 [000259] (с) для сполуки Формули I, де R являє собою hetCyc (1-4Cалкіл)-, де hetCyc являє собою азотний радикал, реакцію відповідної сполуки, що має формулу XVII 25 , XVII 30 [000260] де n дорівнює 0, 1, 2 або 3, і L3 являє собою відхідну групу з відповідною сполукою, 3 що має формулу hetCyc , за присутності основи; або 5 [000261] (т) для сполуки Формули I, де R являє собою (1-4C алкіл)C(=O)NH(2-4C)алкілтіо-, зв’язування відповідної сполуки, що має формулу V 25 UA 112425 C2 ,V 5 [000262] де X1 являє собою F або Cl, зі сполукою, що має формулу (1-4C алкіл)C(=O)NH(24C)алкіл-SH, за присутності основи; або 5 [000263] (у) для сполуки Формули I, де R являє собою CH3C(=O)-, зв’язування відповідної сполуки, що має формулу V-b , V-b 10 [000264] зі сполукою, що має формулу , 15 [000265] за присутності каталізатора на основі паладію й ліганду з наступною обробкою кислотою; або 5 [000266] (ф) для сполуки Формули I, де R являє собою HO(CH2CH2)-, обробку відповідної сполуки, що має формулу XVIII 20 , XVIII [000267] відновником; і [000268] видалення будь-яких захисних груп, при бажанні, і утворення її солі, при бажанні. [000269] Посилаючись на спосіб (a), зв’язування сполуки Формули II зі сполукою Формули III може бути проведене, використовуючи стандартні умови утворення амідного зв'язку, наприклад, шляхом обробки карбонової кислоти активуючим агентом, з наступним додаванням аміну за присутності основи. Прийнятні активуючі агенти включають оксаліл хлорид, тіоніл хлорид, ЕДКІ, HATU й HOBt. Прийнятні основи включають амінні основи, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, піридин або надлишок аміаку. Прийнятні розчинники включають ДХМ, ДХЕ, ТГФ і ДМФ. [000270] Альтернативно, утворення амідного зв'язку може бути проведене шляхом зв’язування реакційноздатного похідного карбонової кислоти Формули II, наприклад, галогенангідриду кислоти, такого як хлорангідрид кислоти або його літієвої солі. [000271] Посилаючись на спосіб (б), прийнятні основи включають гідриди лужних металів, такі як NaH, амінні основи лужних металів, такі як діізопропіламід літію, і кремній-вмісні аміди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид натрію або гексаметилдисилазид літію). [000272] Посилаючись на спосіб (в), прийнятні основи включають карбонати або алкоксиди лужних металів, такі як, наприклад, карбонат цезію або трет-бутоксид натрію. [000273] Посилаючись на спосіб (г), прийнятні розчинники включають толуол і ТГФ. Реакцію традиційно проводять за підвищених температур, наприклад, за температур в діапазоні 110120 °C. 25 30 35 40 26 UA 112425 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [000274] Посилаючись на спосіб (д), прийнятні основи включають гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або гідрид калію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан), ДМФ або ацетон. Реакцію традиційно проводять за підвищених температур, наприклад, за температур у діапазоні від 90 до 110 °C. [000275] Посилаючись на спосіб (є), прийнятні каталізатори на основі паладію включають Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 і Pd(OAc)2. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан), толуол або ДМФ. Реакцію традиційно проводять за підвищених температур, наприклад, температур у діапазоні від 70 до 90 °C. [000276] Посилаючись на спосіб (ж), прийнятні каталізатори на основі паладію включають Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4 і Pd(OAc)2. Прийнятні ліганди включають трифуран-2-ілфосфін, рацBINAP, DIPHOS тощо. Основа може бути, наприклад, карбонатом або алкоксидом лужного металу, таким як, наприклад, карбонат цезію або трет-бутоксид натрію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або пдіоксан), толуол або ДМФ. [000277] Посилаючись на спосіб (з), прийнятні зв’язуючі реагенти включають 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (ЕДКІ), DCC, 1,1'-карбонілдіімідазол (CDI) тощо. [000278] Посилаючись на спосіб (i), прийнятні відновники включають Na(OAc)3BH і NaCNBH3. Прийнятні розчинники включають нейтральні розчинники, такі як ацетонітрил, ТГФ і дихлоретан. [000279] Посилаючись на спосіб (й), приклади прийнятних зв’язуючих реагентів включають CDI, ЕДКІ, фосген і біс(трихлорметил)карбонат. Прийнятні розчинники включають дихлорметан, дихлоретан, ТГФ і ДМФА. Реакцію традиційно проводять за температури навколишнього середовища або за підвищених температур, наприклад, приблизно за температури 60-80 °C. [000280] Посилаючись на спосіб (к), реакцію традиційно проводять із надлишком триметоксиметану або триетоксиетану за підвищених температур, наприклад, за 100-120 °C. [000281] Посилаючись на спосіб (л), прийнятні розчинники містять апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан), толуол та/або ДМФ. Реакцію традиційно проводять за підвищених температур, наприклад, за температури 100-120 °C. [000282] Посилаючись на способи (м) і (ф), прийнятні відновники містять Na(OAc)3BH і NaCNBH3. Прийнятні розчинники включають метанол, етанол і дихлорметан або їх суміші. Реакцію традиційно проводять за температури навколишнього середовища. [000283] Посилаючись на спосіб (н), відхідна група X2 може бути алкілсульфонільною або арилсульфонільною групою, наприклад, трифлатною групою, або арилсульфонілокси групою або алкілсульфонілокси групою, такою як мезилатна або тозилатна група. Альтернативно, X2 може бути відхідним атомом, таким як Cl або Br. Основа може бути, наприклад, карбонатом, гідроксидом або алкоксидом лужного металу, таким як карбонат цезію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид цезію або трет-бутоксид калію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан), толуол, ДМФ або ДМЕ. Реакція традиційно може бути проведена за температури навколишнього середовища. [000284] Посилаючись на спосіб (o), основа може бути, наприклад, гідридом або карбонатом лужного металу, таким як гідрид натрію, гідрид калію, карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан), ДМФ або ацетон. [000285] Посилаючись на спосіб (п), відхідна група L2 може бути алкілсульфонілокси групою, такою як тозилатна або мезилатна група. Основою може бути карбонат або бікарбонат лужного металу, такий як карбонат або бікарбонат натрію або калію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або пдіоксан) і ДМФ. Реакція традиційно може бути проведена за температури в діапазоні від температури навколишнього середовища до 50 °C. [000286] Посилаючись на спосіб (р), прийнятні окислювачі включають органічні надбензойні кислоти, такі як метахлорнадбензойна кислота. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як ДХМ, прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан) і ДМФ. Температура реакції для цієї стадії окиснювання звичайно знаходиться в діапазоні від -25 °C до температури навколишнього середовища, наприклад, від -20 °C до 0 °C. [000287] Посилаючись на спосіб (с), відхідна група L3 може бути алкілсульфонілокси групою, такою як тозилатна або мезилатна група. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан) і ДМФ. 27 UA 112425 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [000288] Посилаючись на спосіб (т), прийнятні основи включають карбонат або алкоксид лужного металу, такий як, наприклад, карбонат цезію або трет-бутоксид натрію. Традиційні розчинники включають апротонні розчинники, такі як прості ефіри (наприклад, тетрагідрофуран або п-діоксан) і ДМФ. [000289] Посилаючись на спосіб (у), прийнятні каталізатори на основі паладію включають Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2 і комплекс 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероценPdCl2-дихлорметан. [000290] Також вважають, що сполуки Формул V, V-a, V-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII і XVIII, є новими, і вони забезпечені як додаткові аспекти винаходу. [000291] Амінні групи в сполуках, описаних у будь-якому з наведених вище способів, можуть бути захищені будь-якою стандартною амінною захисною групою, наприклад, як описано в роботі Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. Приклади амінних захисних груп включають ацильні й алкоксикарбонільні групи, такі як третбутоксикарбоніл (BOC) і [2-(триметилсиліл)етокси]метил (SEM). Також, карбоксильні групи можуть бути захищені будь-якою стандартною карбоксильною захисною групою, наприклад, як описано в роботі Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. Приклади карбоксильних захисних груп включають (1-6C)алкільні групи, такі як метил, етил і трет-бутил. Спиртові групи можуть бути захищені будь-якою стандартною спиртовою захисною групою, наприклад, як описано в роботі Greene & Wuts, eds., “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc. Приклади спиртових захисних груп включають бензил, тритіл, силілові ефіри тощо. [000292] Сполуки Формули I являють собою нові потужні інгібітори протеїнтирозинкіназ, таких як PDGFR, CFMS та/або cKIT, і можуть бути корисними для профілактики й лікування захворювань, що виникають внаслідок дії цих кіназ. [000293] Здатність сполук відповідно до даного винаходу діяти як інгібітори PDGFR може бути продемонстрована в аналізах, описаних у Прикладах A та/або B. [000294] Здатність сполук відповідно до даного винаходу діяти як інгібітори cFMS може бути продемонстрована в аналізі, описаному в Прикладі C. [000295] Здатність сполук відповідно до даного винаходу діяти як інгібітори cKIT може бути продемонстрована в аналізі, описаному в Прикладі D. [000296] Сполуки Формули I можуть мати терапевтичну цінність при лікуванні захворювань або розладів, вибраних з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних порушень, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, болю й опіків. В іншому варіанті здійснення винаходу, сполуки Формули I можуть мати терапевтичну цінність при лікуванні захворювань або розладів, вибраних з фіброзу, кісткових захворювань, раку, аутоімунних захворювань, запальних захворювань, серцево-судинних захворювань і болю. [000297] В одному варіанті здійснення, сполуки Формули I є корисними для лікування фіброзних захворювань. Приклади фіброзу включають ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ), нефрогенний системний фіброз (НСС), цироз печінки, діабетичну нефропатію, фіброз серця (наприклад, ендоміокардіальний фіброз), медіастинальний фіброз, мієлофіброз, заочеревинний фіброз, хворобу Крона, келоїдне утворення, склеродермію й системний склероз. Додаткові приклади фіброзних захворювань включають фокально-сегментарний гломерулосклероз (ФСГС), інтерстиціальні захворювання легенів при системному склерозі (SSc-ILD), біліарний первинний цироз печінки, етанольний цироз, інтерстиціальний фіброз і атрофію канальців (CAD), проліферативну вітреоретинопатію й рубці (гіпертрофічні й келоїдні). [000298] В одному варіанті здійснення, сполуки Формули I корисні для лікування кісткових захворювань. [000299] Приклади кісткових захворювань включають метастатичне кісткове захворювання, викликану лікуванням втрату кісткової маси, остеопороз, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит, хворобу Педжета й захворювання пародонту. Остеопороз може бути пов'язаний з (1) менопаузою у жінок, (2) старінням у чоловіків або жінок, (3) субоптимальним ростом кісток у дитинстві і юності, що призвело до нездатності досягти піка кісткової маси, і/або (4) втратою кісткової маси, вторинною відносно інших хворобливих станів, розладів прийому їжі, ліків та/або медичних процедур (наприклад, у результаті лікування глюкокортикоїдами, терапії інгібування ароматази або антиандрогенної терапії). [000300] Інші остеолітичні захворювання, які можна лікувати відповідно до даного винаходу, є більш локалізованими. Конкретним прикладом є метастатичний остеоліз, індукований пухлиною. У цьому стані, кістковий рак або метастази в кістці викликають локалізований остеоліз, який викликає біль, слабкість кісток і переломи. Такий локалізований остеоліз також дозволяє рости пухлині, створюючи більше місця для неї в кістці й вивільняючи фактори росту з 28