Циклічні аміди як інгібітори metаp-2

Реферат: (72) Винахідник(и): Хайнріх Тімо (DE), Зенке Франк (DE), Кріер Мірейл (DE), Фрейзе-Хамім Манжа (DE), Сеенізамі Джеяпракашнараянан (IN) (73) Власник(и): МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ, Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany (DE) (74) Представник: Льгова Майя Миколаївна, реєстр. №12 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: WO 2010/003475 A2, 14.01.2010 WO 2012/033956 A1, 15.03.2012. MOSKALENKO, A. I.; BELOPUKHOV, S. L.; IVLEV, A. A.; BOEV, V. I., "General procedure for the synthesis of spirocyclic 3-hydroxy- and 3-oxotetrahydrofurans containing carbo- and heterocyclic fragments", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, (2011), vol. 47, no. 7, doi:10.1134/S1070428011070207, ISSN 1070-4280, PAGE 1091 - 1096, XP002697587 [X] 1-4,6 Seite 1092; Schema 1; Verbindungen IVc und IVd UA 112684 C2 (2016.01) C07D 223/08 (2006.01) C07D 223/10 (2006.01) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/10 (2006.01) C07D 403/04 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/10 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 207/24 (2006.01) C07D 207/26 (2006.01) C07D 211/74 (2006.01) C07D 211/76 (2006.01) A61K 31/402 (2006.01) A61K 31/4025 (2006.01) A61P 35/00 UA 112684 C2 1 3 5 6 7 Сполуки формули (І), де R , R , R , R , R , R, X і Υ мають значення, вказані у пункті формули 1, є інгібіторами метіонінамінопептидази і можуть бути використані для лікування пухлин. UA 112684 C2 Спосіб стосується сполук формули I R6 R5 R7 ( )p N R Y X R1 I R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 в якій: 2 4 4 2 2 4 2 R позначає NR R , Alk, C(=CH2)[C(R )2]nAr , Het , O[C(R )2]nAr або OA, X позначає CO або CH2, Y позначає CO або CH2, 1 4 1 4 4 1 R позначає H, [C(R )2]nAr , (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R )2]nCOOH, [C(R )2]nCONHAr , 4 4 4 4 1 4 7 4 1 [C(R )2]nCONH2, [C(R )2]nNHA, [C(R )2]nNA2, O[C(R )2]nAr , [C(R )2]nOR , [C(R )2]nCOO(CH2)nAr , 4 4 4 4 4 4 4 4 [C(R )2]nCOOA, [C(R )2]nCONH[C(R )2]pCON(R )2 або [C(R )2]nCONHCR [(CH2)nN(R )2]CON(R )2, 2 4 2 1 2 R позначає H, [C(R )2]nAr , (CH2)nCOHet , (CH2)nCOAr , (CH2)mNA2 або (CH2)nHet, 3 R позначає OH або OCOA, 4 R позначає H або алкіл, що має 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю, 2 4 R і R разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група CH 2 також може бути заміщена N(CH2)mOH або SO2, 5 6 R , R кожний, незалежно один від одного, позначає H, F або A, 5 6 R і R разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група CH 2 також може бути заміщена NCOA або O, 7 R позначає H або A, 1 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним 2 1 Hal, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr , COHet та/або NASO2A, 2 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним 3 Hal, A, CONH2 та/або OAr , 3 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або однозаміщеним NH2, Het позначає одно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів N та/або O та/або S, які є незаміщеними або моно-, ди- або тризаміщеними Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, 1 (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het , SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, 3 3 1 CONHNH2, CONHAr , =O та/або Ar , Het позначає моноциклічний насичений гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів N та/або O та/або S, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними =O та/або COOA, 2 Het позначає ізоіндоліл, A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де від 1 до 7 атомів H можуть бути заміщені F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA 2, CONHA та/або CONH2, та/або де одна або дві несуміжні групи CH та/або CH2 можуть бути заміщені O або Cyc, Alk позначає алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Cyc позначає циклічний алкіл, що має від 3 до 7 атомів вуглецю, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH та/або CONHA, Hal позначає F, Cl, Br або I, m позначає 1, 2, 3 або 4, n позначає 0, 1, 2, 3 або 4, p позначає 1, 2 або 3, та їх фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях. Метою винаходу є знаходження нових сполук з цінними властивостями, зокрема тих, які можна застосовувати для створення лікарських засобів. Було виявлено, що сполуки формули I та їх солі мають дуже цінні фармакологічні властивості і мають добру переносимість. Зокрема, вони проявляють регулятивну, модулювальну та/або інгібувальну дію на протеази металів, переважно на метіонін амінопептидазу (MetAP), особливо підтипу MetAP-2. Їх можна застосовувати як лікарські засоби проти раку, але також як лікарські засоби, що позитивно впливають на обмін речовин, та як ліки проти запалення. 1 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Було виявлено, що енантіомер S сполук за винаходом є значно набагато більш активним проти MetAP-2, ніж його дзеркальне відображення (енантіомер R). Інші гідроксил-заміщені піролідинони відомі з таких джерел: Zeitschrift für Naturforschung, B: Chemical Sciences ("Хімічні науки") (1994), 49(11), 1586-95; Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74; Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry ("Журнал електроаналітичної хімії та межевої електрохімії") (1988), 239(1-2), 161-73; Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6; J. Chem. Soc. ("Журнал хімічного співтовариства") (1965), (Oct.), 5556-62; J. Chem. Soc. ("Журнал хімічного співтовариства") (1965), (Oct.), 5551-6. Створення інгібіторів MetAP-2 для лікування раку описане S.-Q. Yin et al. У Current Medicinal Chemistry ("Сучасна медична хімія"), 2012, 19, 1021-1035. У міжнародній заявці WO 01/79157 описані заміщені гідразиди та N-алкоксіаміди, що мають MetAP-2 інгібіторну активність і можуть бути використані для інгібування ангіогенезу (розвитку кровоносних судин), зокрема для лікування захворювань, таких як, наприклад, рак, розвиток яких залежить від ангіогенезу. У міжнародній заявці WO 02/081415 описані інгібітори MetAP-2, які можуть бути використані для лікування раку, гемангіоми, проліферативної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклеротичної неоваскуляризації, псоріазу, очної неоваскуляризації та ожиріння. У міжнародній заявці WO 2008/011114 описані сполуки, такі як інгібітори ангіогенезу та інгібітори MetAP-2, які можуть бути використані для лікування лімфоїдної лейкемії та лімфоми. Дія сполук за винаходом проти раку полягає, зокрема, в їхній дії проти ангіогенезу. Було доведено, що інгібування ангіогенезу є доцільним при понад 70 хворобах, таких, як, наприклад, рак яєчників (F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol ("Журнал серцево-судинної фармакології"). 2004, 44, S140), рак молочної залози (A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. ("Критичні огляди з онкології та гематології") 2004, 49, 91), рак передміхурової залози (B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. ("Огляди з раку та метастазів") 2001, 20, 297), діабетична сліпота, псоріаз та макулярна дегенерація (E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. ("Канадський журнал з офтальмології") 2005, 23, 3706). Протеази регулюють багато різних клітинних процесів, зокрема модулювання пептидів і білків, перетворення білків, дозрівання білків та обробку сигнальних пептидів, розпад аномальних білків і дезактивацію або активацію регуляторних білків. Зокрема, амін-термінальна модифікація поліпептидів, що виникають, становить найчастішу модуляцію. Амінпротеази є металопротеазами, що розщеплюють амінокислоти з незахищених N-кінців пептидів або білків, що може бути здійснено співпоступальним або післяпоступальним шляхом. Метіонін амінопептидаза (MetAP) розщеплює термінальний метіонін пептидів, що виникають, зокрема у разі, якщо передостання амінокислота є малою та незарядженою (наприклад, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro або Cys). При багатьох патологічних процесах ангіогенез або причинно перебуває у центрі захворювання, або погіршує прогресування захворювання. Наприклад, при ракових захворюваннях ангіогенез спричиняє збільшення розміру пухлини та її здатність поширюватись на інші органи. Іншими хворобами, в яких ангіогенез відіграє важливу роль, є псоріаз, артроз, артеріосклероз та очні захворювання, такі як діабетична ретинопатія, вікова дегенерація жовтої плями, рубеоз райдужної оболонки або нейроваскулярна глаукома, а також запальні процеси. Відповідно, сполуки формули I, на яких ґрунтується цей винахід, композиції, що містять ці сполуки, та описані способи можуть бути застосовані для лікування цих захворювань. Відповідно, сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі вводять для лікування раку, у тому числі солідного раку, такого як, наприклад, карциноми (легенів, підшлункової залози, щитоподібної залози, сечового міхура або товстої кишки), мієлоїдних захворювань (наприклад, мієлоїдної лейкемії) або аденом (наприклад, ворсинчастого полипу товстої кишки). До пухлин також відносять моноцитарний лейкоз, рак мозку, урогенітальний рак, рак лімфатичної системи, шлунка, гортані та легенів, у тому числі аденокарциному легенів та дрібноклітинний рак, рак підшлункової залози та/або молочної залози. Відповідно, цей винахід стосується сполук за винаходом як лікарських засобів та/або активних сполук лікарських засобів для лікування та/або профілактики згаданих хвороб та застосування сполук за винаходом для одержання фармацевтичного засобу для лікування та/або профілактики згаданих хвороб та способу лікування згаданих хвороб, який полягає у введенні однієї або більше сполук за винаходом пацієнтові, що потребує такого введення. Може бути продемонстровано, що сполуки за винаходом мають протиракову дію. Сполуки 2 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 за винаходом вводять пацієнтові, який має хворобу, наприклад, для інгібування росту пухлини, для зниження запалення, пов'язаного з лімфопроліферативним захворюванням, для інгібування відторгнення трансплантата або неврологічного ушкодження внаслідок відновлення тканин тощо. Ці сполуки є придатними для профілактики або лікування. Використаний тут термін "лікування" використовують для позначення як попереджання хвороб, так і лікування попередніх станів. Попереджання проліферації/життєздатності досягають введенням сполук за винаходом до розвитку явного захворювання, наприклад, для попереджання росту пухлин. Альтернативно, сполуки застосовують для лікування тривалих хвороб шляхом стабілізування або покращення клінічних симптомів пацієнта. Хазяїн або пацієнт можуть належати до роду ссавців, наприклад, приматів, особливо людей; гризунів, у тому числі мишей, пацюків та хом'яків; кролів; коней, корів, собак, котів та ін. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень як модель для лікування хвороби людини. Чутливість окремої клітини до лікування сполуками за винаходом може бути встановлена за допомогою аналізів в умовах in vitro. Звичайно культуру клітини інкубують зі сполукою за винаходом у різних концентраціях впродовж періоду часу, достатнього для забезпечення індукування активними агентами загибелі клітин або інгібування проліферації, виживаності або міграції клітин, звичайно від однієї години до одного тижня. Випробування в умовах іn vitro може бути проведене із застосуванням культивованих клітин зі зразка біопсії. Потім визначають кількість клітин, що залишилися після лікування. Доза залежить від конкретної сполуки, що її використовують, конкретної хвороби, стану пацієнта тощо. Терапевтична доза звичайно є достатньою для значного зниження небажаної популяції клітин в тканині-мішені при збереженні життєздатності пацієнта. Лікування звичайно продовжують до досягнення значного зниження, наприклад, щонайменше близько 50 % зниження навантаження клітин, і може тривати до тих пір, доки по суті жодної небажаної клітини у тілі не виявлятимуть. Було виявлено, що сполуки за винаходом спричиняють специфічне інгібування MetAP-2. Сполуки за винаходом переважно проявляють сприятливу біологічну активність, яка може бути виявлена за допомогою випробувань, описаних, наприклад, тут. У таких випробуваннях сполуки за винаходом проявляють та спричиняють інгібувальний ефект, який звичайно документують за допомогою значень IC50 у підходящому діапазоні, переважно у мікромолярному діапазоні і ще краще у наномолярному діапазоні. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути використані для досягнення адитивних або синергійних ефектів при певних існуючих ракових хіміотерапіях і радіотерапіях та/або для відновлення ефективності певних існуючих ракових хіміотерапій та радіотерапій. Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування ожиріння. Henri R. Lijnen та ін. в Obesity ("Ожиріння"), Том 18, №12, 2241-2246 (2010) описують застосування фумагіліну, інгібітора Met-AP2, у відновленні адипозної тканини. Застосування інгібіторов Met-AP2 (сполук фумагілінового типу) для лікування ожиріння також описано в міжнародній заявці WO 2011/085201 A1. Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування малярії. X. Chem та ін. в Chemistry & Biology «("Хімія та біологія"), Том 16, 193-202 (2009) описують застосування фумагіліну, інгібітора Met-AP2, для лікування малярії. Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози. Застосування інгібіторів Met-AP2 (сполук фумагілінового типу) для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози описано в міжнародній заявці WO 2011/085198 A1. Сполуки формули I також розуміють як такі, що означають гідрати і сольвати цих сполук, а також їх фармацевтично прийнятні похідні. Винахід також стосується оптично-активних форм (стереоізомерів), солей, енантіомерів, рацематів, діастереомерів, гідратів і сольватів цих сполук. Термін "сольвати сполук" означає приєднання інертних розчинювальних молекул до сполук, що утворюються завдяки їхній взаємній силі притягання. Сольватами є, наприклад, моно- чи дигідрати або алькоксиди. Винахід також охоплює сольвати солей сполук формули I, такі як, наприклад, гідрохлорид гідрат. Фармацевтично прийнятні похідні означають, наприклад, солі сполук за винаходом, а також так звані сполуки проліків. Похідні проліків означають сполуки формули I, які було змінено за допомогою, наприклад, алкільних чи ацильних груп, цукрів або олігопептидів і які швидко розщеплюються в організмі для утворення ефективних сполук відповідно до винаходу. 3 UA 112684 C2 5 10 15 До них також відносяться здатні до біорозкладання полімерні похідні сполук за винаходом, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Вираз "ефективна кількість" позначає кількість лікарського засобу або фармацевтичноактивної сполуки, що спричиняє в тканині, системі тварини або людини біологічну або медичну реакцію, яка є необхідною або бажаною, наприклад, для дослідника або лікаря. Крім того, вираз "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість, яка, порівняно з відповідним суб'єктом, який не отримував цієї кількості, має такий наслідок: покращене лікування, видужання, запобігання або усунення хвороби, синдрому, стану, жалоби, порушення чи побічних ефектів, а також зниження прогресування хвороби, стану або порушення. Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охополює кількості, які є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції. Винахід також стосується застосування сумішей сполук формули I, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Ці суміші стереоізомерних сполук є сумішами, яким надають особливу перевагу. Винахід стосується сполук формули I та їх солей і способу одержання сполук формули I та їх фармацетвично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що а) для одержання сполук формули I, в якій Y позначає CO і R позначає NR2R4, сполуку формули II R6 R5 R7 ( )p L II N R1 X 20 25 O в якій X, R1, R3, R5, R6, R7 і p мають значення, вказані у пункті формули 1, і L позначає Cl, Br, I або вільну чи реактивно функціонально-модифіковану групу OH, вводять у реакцію зі сполукою формули III R2-NHR4 III в якій R2 і R4 мають значення, вказані у пункті формули 1, або b) окислюють сполуку формули IV R6 R5 R Y 35 40 45 R7 ( )p IV N R1 X 1 30 I R3 5 6 7 в якій R , R , R , R , R, X, Y і p мають значення, вказані у пункті формули 1, або c) для одержання сполук формули I, в якій X та Y позначають CH2, відновлюють сполуку формули I, в якій X та Y позначають CO, та/або основу чи кислоту формули I перетворюють на одну з її солей. 1 3 5 6 7 Вище та нижче радикали R , R , R , R , R , R, X, Y і p мають значення, вказані відносно формули I, якщо чітко не вказано інакше. A позначає алкіл, нерозгалужений (лінійний) або розгалужений, і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. A переважно позначає метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил або терт-бутил, крім того також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, також переважно, наприклад, трифторметил. A переважно позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю, де 1-7 атомів H можуть бути заміщені F та/або Cl, та/або де одна або дві несуміжні групи CH та/або CH2 також можуть бути заміщені O. A у кращому варіанті позначає алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил, терт-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил. Циклічний алкіл переважно позначає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. 4 UA 112684 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4 4 2 2 R переважно позначає NR R , крім того Alk, C(=CH2)[C(R )2]nAr або Het . 2 4 2 R особливо позначає NR R , у кращому варіанті NHCH2Ar . X переважно позначає CO, крім того CH2. Y переважно позначає CO, крім того CH2. 1 4 1 4 R переважно позначає [C(R )2]nAr , (CH2)nHet або (CH2)nCyc, крім того [C(R )2]nCOOH, 4 1 4 4 4 [C(R )2]nCONHAr , [C(R )2]nCONH2, [C(R )2]nNHA або [C(R )2]nNA2. 4 R переважно позначає H, метил, етил або пропіл, у кращому варіанті H або метил. 1 Ar позначає, наприклад, феніл, o-, m- або p-фторфеніл, o-, m- або p-бромфеніл, o-, m- або p-хлорфеніл, o-, m- або p-гідроксифеніл, o-, m- або p-метоксифеніл, o-, m- або p-амінкарбонілфеніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, p-йодофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл або 2,5дифтор-4-бромфеніл. 2 Ar позначає, наприклад, феніл, o-, m- або p-толіл, o-, m- або p-етилфеніл, o-, m- або p-пропілфеніл, o-, m- або p-ізопропілфеніл, o-, m- або p-терт-бутилфеніл, o-, m- або p-трифторметилфеніл, o-, m- або p-фторфеніл, o-, m- або p-бромфеніл, o-, m- або p-хлорфеніл, o-, m- або p-амінкарбонілфеніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, p-йодофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 2-фтор-4бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл. 2 Ar крім того у кращому варіанті позначає феніл, який є одно- або двозаміщеним Hal. Незалежно від інших заміщень, Het позначає, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6-піримідиніл, крім того краще 1,2,3-тріазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-тріазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6або 7-індазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2H-бензо-1,4-оксазиніл, також краще 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-6-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідрогенізовані. Отже, незаміщений Het також може позначати, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолan-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4або -5-піроліл, 1-, 2- або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл, 1-, 2- або 3-піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, також краще 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-етилендіоксифеніл, 3,4етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або 6-іл, 2,3-(2оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2H-1,5-бензодіоксепін-6- або -7-іл, також краще 2,3-дигідробензофураніл або 2,3-дигідро-2-оксофураніл. Het крім того переважно позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b]-1,4оксазиніл, 3,4-дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3азабіцикло[3.2.0]гексил, піроло[2,3-b]піридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідробензоізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідро-бензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, 1 NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het , 3 3 SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr , =O та/або Ar . 1 Het переважно позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, 5 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинaн2-іл, 1,2,5-оксадіазинан-2-іл, -1,3-оксазинaн-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним A та/або OA. Hal переважно позначає F, Cl або Br, але також I, особливо переважно F або Cl. По всьому винаходу всі радикали, які зустрічаються понад один раз, можуть бути однаковими або різними, тобто є незалежними один від одного. Сполуки формули I можуть мати один або більше хиральні центри і тому можуть зустрічатися у різних стереоізомерних формах. Формула I охоплює всі ці форми. Відповідно, винахід стосується, зокрема, сполук формули I, в якій щонайменше один зі згаданих радикалів має одне із вказаних вище значень, яким надають перевагу. Деякі групи сполук, яким надають перевагу, можуть бути виражені за допомогою наведених нижче підформул Ia-Ic, які відповідають формулі I і в яких радикали, які докладно не позначені, мають значення, вказані для формули I, але в яких: в Ia Het позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b]-1,4-оксазиніл, 3,4дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3-азабіцикло[3.2.0]гексил, піроло[2,3b]піридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідробензоізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, 1 (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het , SO2A, SO2NH2, SO2NHA, 3 3 SO2NA2, CONHNH2, CONHAr , =O та/або Ar , в Ib 1 Het позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинaн-2-іл, 1,2,5оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинaн-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним A та/або OA, в Ic 2 4 4 2 2 4 2 R позначає NR R , Alk, C(=CH2)[C(R )2]nAr , Het , O[C(R )2]nAr або OA, X позначає CO або CH2, Y позначає CO або CH2, 1 4 1 4 4 1 R позначає H, [C(R )2]nAr , (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R )2]nCOOH, [C(R )2]nCONHAr , 4 4 4 4 1 4 7 4 1 [C(R )2]nCONH2, [C(R )2]nNHA, [C(R )2]nNA2, O[C(R )2]nAr , [C(R )2]nOR , [C(R )2]nCOO(CH2)nAr , 4 4 4 4 4 4 4 4 [C(R )2]nCOOA, [C(R )2]nCONH[C(R )2]pCON(R )2 або [C(R )2]nCONHCR [(CH2)nN(R )2]CON(R )2, 2 4 2 1 2 R позначає H, [C(R )2]nAr , (CH2)nCOHet , (CH2)nCOAr , (CH2)mNA2 або (CH2)nHet, 3 R позначає OH або OCOA, 4 R позначає H або алкіл, що має 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю, 2 4 R і R разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група CH2 також може бути заміщена N(CH2)mOH або SO2, 5 6 R , R кожний, незалежно один від одного, позначає H або A, 5 6 R і R разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група CH 2 може бути також заміщена NCOA або O, 7 R позначає H або A, 1 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним 2 1 Hal, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr , COHet та/або NASO2A, 2 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним 3 Hal, A, CONH2 та/або OAr , 3 Ar позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним NH 2, Het позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, 3,4-дигідро-2H-піридо[3,2-b]-1,4-оксазиніл, 3,4дигідро-2H-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3-азабіцикло[3.2.0]гексил, піроло[2,3b]піридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-бензоізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним 6 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або моно-, ди- чи тризаміщеним Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, 1 (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het , SO2A, SO2NH2, SO2NHA, 3 3 SO2NA2, CONHNH2, CONHAr , =O та/або Ar , 1 Het позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинaн-2-іл, 1,2,5оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинaн-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним A та/або OA, 2 Het позначає ізоіндоліл, A позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів H можуть бути заміщені F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA та/або CONH2, та/або де одна або дві несуміжні групи CH та/або CH2 можуть бути заміщені O або Cyc, Alk позначає алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Cyc позначає циклічний алкіл, що має 3-7 атомів вуглецю, який є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH та/або CONHA, Hal позначає F, Cl, Br або I, m позначає 1, 2, 3 або 4, n позначає 0, 1, 2, 3 або 4, p позначає 1, 2 або 3; та їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях. Сполуки формули I, а також вихідні матеріали для їх одержання, крім того, одержують за допомогою відомих способів, як це описано в літературі (наприклад, в стандартних працях, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ("Методи органічної хімії"), GeorgThieme-Verlag, Штутгарт), для більшої точності, за умов реакції, які є відомими та підходящими для згаданих реакцій. Також можуть бути використані варіанти, відомі самі по собі, які докладно тут не описані. Сполуки формули I можуть бути переважно одержані введенням у реакцію сполук формули II зі сполукою формули III. Сполуки формули II та формули III загалом є відомими. Проте, якщо вони є новими, вони можуть бути одержані відомими способами. У сполуках формули II L переважно позначає Cl, Br, I або вільну чи реактивно-модифіковану групу OH, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або алкілсульфонілокси, що має 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси чи трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що має 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл- або p-толілсульфонілокси). Реакція переважно відбувається у присутності зневоднювального агента, такого як, наприклад, карбодіімід, такий як N, N'-дициклогексилкарбодіімід ("DCCI"), 1,1'карбонілдіімідазол або N-3-диметиламінопропіл-N'-етилкарбодіімід ("DAPECI"), а також пропанфосфоновий ангідрид T3P (порів. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), дифенілфосфорилазид або 2-етокси-N-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, необов'язково у присутності N-гідроксибензотріазолу O O O P 45 50 P O O P O T3P = . Реакцію проводять в інертному розчиннику і загалом у присутності агента, що зв'язує кислоту, переважно органічної основи, такої як DIPEA, тріетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін. Додавання гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужних чи лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію, також може бути сприятливим. Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 7 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 днів, температура реакції становить від близько -15° до 150 °C, звичайно між 40° і 130 °C, особливо переважно між 60° і 110 °C. Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, n-пропанол, n-бутанол або терт-бутанол; ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленгліколь монометил або моноетилефір, етиленгліколь диметилефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксид, такий як диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфід вуглецю; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші згаданих розчинників. Особливу перевагу надають гліколевим ефірам, таким як етиленгліколь монометилефір, ТГФ, дихлорметан та/або ДМФ. Сполуки формули I можна також переважно одержати шляхом окислення сполук формули IV. Окислення переважно проводять із використанням терт-бутил гідропероксиду. Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції становить від близько -15° до 150 °C, звичайно між 40° і 130 °C, особливо переважно між 60° і 110 °C. Розчинником переважно є вода, тоді як додавання гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужних чи лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію, є також сприятливим. Фармацевтичні солі та інші форми Згадані сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані в їхній кінцевій несольовій формі. З іншого боку, цей винахід також охоплює застосування цих сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані з різних органічних та неорганічних кислот та основ за допомогою процедур, відомих у цій галузі. Форми фармацевтично прийнятної солі сполук формули I здебільшого одержують традиційними методами. Якщо сполука формули I містить гідроксильну групу, одна з її підходящих солей може бути утворена шляхом введення у реакцію сполуки з підходящою основою для одержання відповідної солі додавання основи. Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, у тому числі гідроксид калію, гідроксид натрію та гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію та гідроксид кальцію; алькоксиди лужних металів, наприклад, етоксид калію та пропоксид натрію; та різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін і N-метилглютамін. Алюмінієві солі сполук формули I також входять до цього переліку. У разі окремих сполук формули I солі додавання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами, наприклад, галідами водню, такими як хлорид водню, бромід водню або йодид водню, іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат і подібне, та алкілі моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат, та іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат та подібне. Відповідно, до фармацевтично прийнятних солей додавання кислоти сполук формули I відносяться такі: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрогенфосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (з муринової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глютамат, гліцерофосфат, хемісукцинат, хемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрогенфосфат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але це не є обмеженням. Крім того, до солей основ сполук відповідно до винаходу відносяться солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (III), заліза (II), літію, магнію, марганцю (III), марганцю (II), калію, натрію і цинку, але це не має становити обмеження. Із вказаних вище солей перевагу надають амонію, солям лужних металів натрію і калію та солям лужноземельних металів кальцію і магнію. Солі сполук формули I, які одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, а також природних 8 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщених амінів, циклічних амінів та базових іоннообмінних смол, наприклад, аргініну, бетаїну, кафеїну, хлорпрокаїну холіну, N, N'-дибензилетилендіаміну (бензатину), дициклогексиламіну, діетаноламіну, діетиламіну, 2-діетиламінетанолу, 2-диметиламінетанолу, етаноламіну, етилендіаміну, N-етилморфоліну, N-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гістидину, гідрабаміну, ізопропіламіну, лідокаїну, лізину, меглюміну, N-метил-D-глюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, поліамінових смол, прокаїну, пуринів, теоброміну, тріетаноламіну, тріетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну і трис(гідроксиметил)метиламіну (трометаміну), але це не має бути обмеженням. Сполуки за цим винаходом, які містять базові азот-вмісні групи, можуть бути кватернізовані із використанням таких агентів, як (C 1-C4)алкіл галіди, наприклад, метил, етил, ізопропіл і тертбутил хлорид, бромід та йодид; ді(C1-C4)алкіл сульфати, наприклад, диметил, діетил і діаміл сульфат; (C10-C18)алкіл галіди, наприклад, децим, додецил, лаурил, міристил і стеарил хлорид, бромід і йодид; і арил(C1-C4)алкіл галіди, наприклад, бензил хлорид і фенетил бромід. Як водорозчинні сполуки, так і розчинні в олії сполуки за винаходом можуть бути одержані із використанням таких солей. До вказаних вище фармацевтичних солей, яким надають перевагу, належать ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглюмін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін, але це не є обмеженням. Солі додавання кислоти базових сполук формули I одержують взаємодією вільно-основної форми із достатньою кількістю бажаної кислоти, що спричиняє утворення солі традиційним шляхом. Вільна основа може бути відновлена взаємодією сольової форми з основною та відокремленням вільної основи традиційним шляхом. Форми вільної основи відрізняються від їх відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; однак, для цілей цього винаходу солі в інших випадках відповідають їх відповідним формам вільної основи. Як згадано вище, фармацевтично прийнятні солі додавання основи сполук формули I утворюються з металами або амінами, такими як лужні метали та лужноземельні метали або органічні основи. Металами, яким надають перевагу, є натрій, калій, магній і кальцій. Органічними амінами, якими надають перевагу, є N, N’-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, N-метил-D-глюкамін і прокаїн. Солі додавання основи кислотних сполук за винаходом одержують взаємодією форми вільної кислоти із достатньою кількістю бажаної основи, що спричиняє утворення солі традиційним шляхом. Вільна кислота може бути відновлена взаємодією сольової форми з кислотою та відокремленням вільної кислоти традиційним шляхом. Форми вільної кислоти відрізняються від їх відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; однак, для цілей цього винаходу в інших випадках солі відповідають їх відповідним формам вільної кислоти. Якщо сполука за винаходом містить понад одну групу, здатну до утворення фармацевтично прийнятних солей такого типу, винахід також охоплює множинні солі. До типових форм множинних кислот відносяться, наприклад, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид, але це не є обмеженням. Відносно вказаного вище, можна побачити, що вираз "фармацевтично прийнятна сіль" у цьому зв'язку означає активну сполуку, яка містить сполуку формули I у вигляді однієї з її солей, особливо, якщо ця сольова форма надає покращених фармакокінетичних властивостей активній сполуці порівняно з вільною формою активної сполуки або будь-якою іншою сольовою формою активної сполуки, використаної раніше. Фармацевтично прийнятна сольова форма активної сполуки також може надати цій активній сполуці вперше бажану фармакокінетичну властивість, якої вона не мала раніше, і може навіть мати позитивний вплив на фармакодинаміку цієї активної сполуки відносно її терапевтичної ефективності на тіло. Крім того, винахід стосується лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку формули I та/або її фармацевтично прийнятні похідні, сольвати і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях, і необов'язково наповнювачі та/або допоміжні речовини. Фармацевтичні композиції можуть бути введені у вигляді дозованих одиниць, які містять наперед визначену кількість активної сполуки на дозовану одиницю. Така одиниця може містити, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, особливо переважно від 5 мг до 100 мг сполуки за винаходом залежно від стану, що його лікують, способу введення та віку, ваги і стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть бути введені у вигляді дозованих одиниць, які містять наперед визначену кількість активної сполуки на дозовану одиницю. 9 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиціями дозованих одиниць, яким надають перевагу, є ті, що містять добову дозу чи часткову дозу, як вказано вище, або відповідну частку активної сполуки. Крім того, фармацевтичні композиції цього типу можуть бути одержані із застосуванням способу, що є загально відомим у фармацевтичній галузі. Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким бажаним і підходящим методом, наприклад, пероральним (у тому числі буккальним або сублінгвальним), ректальним, назальним, місцевим (у тому числі буккальним, сублінгвальним або трансдермальним), вагінальним або парентеральним (у тому числі підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним або інтрадермальним) методами. Такі композиції можуть бути одержані із застосуванням усіх способів, відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, поєднанням активної сполуки з наповнювачем чи наповнювачами або допоміжною речовиною чи речовинами. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального введення, можуть бути введені у вигляді окремих одиниць, таких, як, наприклад, капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водних або неводних рідинах; харчових пін чи піноподібних харчових продуктів; або рідких емульсій олія-у-воді чи рідких емульсій вода-в-олії. Так, наприклад, у разі перорального введення у вигляді таблетки або капсули компонент, що містить активний інгредієнт, може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода та подібне. Порошки одержують розтиранням сполуки до тонкості підходящого розміру і змішуванням її з фармацевтичним наповнювачем, розтертим подібним чином, таким як харчовий вуглеводень, наприклад, крохмаль або манніт. Подібним чином можуть бути присутніми запашник, консервант, диспергатор і барвник. Капсули виготовляють приготуванням порошкової суміші, як описано вище, та наповненням нею формованих желатинових оболонок. Перед операцією наповнювання до порошкової суміші можуть бути додані регулятори сипучості та змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Також можуть бути додані речовина, що спричиняє дезінтеграцію, або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію чи карбонат натрію, для покращення доступності лікарського засобу після прийняття капсули. Крім того, якщо це є бажаним або потрібним, до суміші можуть бути також введені підходящі зв'язувальні речовини, змазки та агенти, що спричиняють дезінтеграцію, а також барвники. До підходящих зв'язувальних речовин належать крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі, одержані з маїсу, природні та синтетичні смоли, такі як, наприклад, акація, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та подібне. Змазки, що їх використовують у цих дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та подібне. До речовин, що спричиняють дезінтеграцію, належать, але це не є обмеженням, крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, ксантанова камедь і подібне. Таблетки одержують, наприклад, приготуванням порошкової суміші, гранулюванням або сухим пресуванням суміші, додаванням змазки та речовини, що спричиняє дезінтеграцію, і пресуванням усієї суміші для одержання таблеток. Порошкову суміш одержують змішуванням сполуки, розтертої підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, інгібітор розчинення, такий як, наприклад, парафін, прискорювач абсорбції, такий як, наприклад, четвертинна сіль, та/або абсорбент, такий як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Порошкова суміш може бути гранульована шляхом змочування її зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, сироп, крохмальна паста, рослинний клей або розчини целюлози чи полімерні матеріали, і пресування її крізь сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкова суміш може бути пропущена крізь апарат для таблетування, що дає грудки неоднорідної форми, які розбивають для утворення гранул. Гранули можуть бути змащені додаванням стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінеральної олії для запобігання приклеюванню таблетки до литійних форм. Змащену суміш потім пресують для одержання таблеток. Сполуки за винаходом також можуть бути поєднані з сипучим інертним наповнювачем і потім спресовані безпосередньо для одержання таблеток без проведення стадій гранулювання або сухого пресування. Може бути присутній прозорий чи непрозорий захисний шар, що складається з шелакового ущільнювального шару, шару цукру або полімерного матеріалу та глянцевого шару із воску. До цих покриттів можуть бути додані барвники для розрізнення різних дозувальних одиниць. Пероральні рідини, такі як, наприклад, розчини, сиропи та еліксири, можуть бути одержані у 10 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вигляді дозованих одиниць так, щоб конкретна кількість містила наперед визначену кількість сполуки. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки у водному розчині з підходящим запашником, тоді як еліксири одержують із застосуванням нетоксичного алкогольного носія. Суспензії можуть бути складені диспергуванням сполуки у нетоксичному носії. Також можуть бути додані солюбілізатори та емульгатори, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксіетиленові сорбітові ефіри, консерванти, смакові добавки, такі як, наприклад, м'ятна олія або природні підсолоджувачі чи сахарин, або інші штучні підсолоджувачі та подібне. Композиції дозованих одиниць для перорального введення можуть, за бажанням, бути інкапсульовані в мікрокапсули. Композиція також може бути складена таким чином, щоб вивільнення подовжувалося або відкладалося, наприклад, за допомогою покриття або введення зернистого матеріалу в полімери, віск та подібне. Сполуки формули I та її солі, сольвати і фізіологічно функціональні похідні також можуть бути введені у вигляді систем для доставляння ліпосомів, таких як, наприклад, маленькі моноламелярні везикули, великі моноламелярні везикули та багатоламелярні везикули. Ліпосоми можуть складатися з різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки формули I та її солі, сольвати і фізіологічно функціональні похідні також можуть бути доставлені із застосуванням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими сполучені молекули сполуки. Сполуки також можуть бути сполучені з розчинними полімерами як цільовими носіями лікарських засобів. Такі полімери можуть охоплювати полівінілпіролiдон, співполімер пірану, полігідроксипропіл метакриламідофенол, полігідроксіетил аспартамідофенол або поліетиленоксид полілізин, заміщений палмітоїловими радикалами. Сполуки також можуть бути сполучені з класом полімерів, що біорозкладаються, які є підходящими для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами та поперечно-зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів. Фармацевтичні композиції, призначені для трансдермального введення, можуть бути введені як незалежні пластирі для подовженого, близького контакту з епідермісом реципієнта. Так, наприклад, активна сполука може бути доставлена з пластиря за допомогою іонтофорезу, як загалом описано у Pharmaceutical Research ("Фармацевтичні дослідження"), 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого введення, можуть бути складені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій. Для лікування ока чи іншої зовнішньої тканини, наприклад, рота і шкіри, композиції переважно наносять у вигляді місцевої мазі або крему. У разі композиції для одержання мазі активну сполуку може бути застосовано або з парафіновою, або зі змішуваною з водою кремовою основою. Альтернативно, активна сполука може бути складена для одержання крему з основою олія-у-воді або вода-в-олії. Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого нанесення на око, включають очні краплі, в яких активна сполука розчинена чи суспендована в підходящому носії, зокрема, у водному розчиннику. Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого нанесення в роті, включають льодяники, пастилки та засоби для полоскання роту. Фармацевтичні композиції, призначені для ректального введення, можуть бути введені у вигляді супозиторіїв або клізм. Фармацевтичні композиції, призначені для назального введення, в яких носієм є тверда речовина, містять крупний порошок, що має розмір часток, наприклад, у діапазоні 20-500 мікрон, який вводять у спосіб, в який приймають речовину, що спричиняє чхання, тобто швидким вдиханням крізь носові проходи з контейнеру, що містить порошок, який тримають близько до носа. Підходящі композиції для введення у вигляді назального спрею або крапель для носа з рідиною як носієм охоплюють розчини активного інгредієнта у воді або олії. Фармацевтичні композиції, призначені для введення шляхом інгаляцій, охоплюють дрібнодисперсний пил або туман, які можуть бути генеровані різними видами дозаторів під тиском з аерозолями, небулайзерами (розпилювачами) або інсуфляторами (порошковдувачами). Фармацевтичні композиції, призначені для вагінального введення, можуть бути введені як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї. Фармацевтичні композиції, призначені для парентерального введення, включають водні та 11 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини та розчинені речовини, за допомогою яких композиція стає ізотонічною з кров'ю реципієнта, який підлягає лікуванню; та водні і неводні стерильні суспензії, які містять середовище для суспензії та загущувачі. Такі композиції можуть бути введені в контейнери з однією дозою або множиною доз, наприклад, запаяні ампули і пробірки, і зберігатися у ліофілізованому стані, так що необхідно лише додати стерильний рідкий носій, наприклад, воду для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини і суспензії для ін'єкцій, приготовані відповідно до інструкції, можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Є зрозумілим, що на додаток до вказаних вище складників композиції також можуть містити інші речовини, що є звичними у цій галузі для конкретних видів композицій; так, наприклад, композиції, придатні для перорального введення, можуть містити смакові добавки. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули I залежить від низки факторів, у тому числі, наприклад, віку та ваги людини або тварини, конкретного стану, що потребує лікування, та його серйозності, виду композиції та способу введення, і її зрештою визначає лікар або ветеринар, які проводять лікування. Однак, ефективна кількість сполуки за винаходом для лікування непластичного росту, наприклад, карциноми товстої кішки або молочної залози, звичайно становить в межах від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і особливо типово в межах від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, фактична кількість на добу для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно становить від 70 до 700 мг, причому ця кількість може бути введена у вигляді одиночної добової дози або звичайно серією часткових доз (наприклад, двома, трьома, чотирма, п'ятьма або шістьома дозами) на добу, так щоб загальна добова доза була однаковою. Ефективна кількість солі сполуки може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки за винаходом у чистому вигляді. Можна передбачити, що подібні дози є підходящими для лікування інших станів, згаданих вище. Крім того, винахід стосується лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку формули I та/або її фармацевтично придатні солі та стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях, і щонайменше одну активну сполуку лікарського засобу. Винахід також стосується набору, що складається з окремих пакетів з: (a) ефективною кількістю сполуки формули I та/або її фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях, та (b) ефективною кількість іншої активної сполуки лікарського засобу. Набір містить підходящі контейнери, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакетики або ампули. Набір може, наприклад, містити окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки формули I та/або її фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, у тому числі сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективну кількість додаткової активної сполуки лікарського засобу у розчиненій або ліофілізованій формі. Винахід стосується сполук формули I за пунктами формули 1-5 та їх фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях, для застосування при лікуванні пухлин, пухлинних метастазів, проліферативних захворювань мезангійних клітин, гемангіоми, проліферативної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклеротичної неоваскуляризації, псоріазу, очної неоваскуляризації, остеопорозу, діабету та ожиріння, лімфоїдної лейкемії, лімфоми, малярії та гіпертрофії передміхурової залози. Ізотопи Також передбачено, що сполука формули I включає її мічені ізотопом форми. Мічена ізотопом форма сполуки формули I є тотожною до цієї сполуки, не враховуючи того факту, що один або більше атоми сполуки були заміщені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа атому, який звичайно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна легко придбати з комерційних джерел і які можуть бути введені до сполуки формули I за допомогою добре відомих способів, є ізотопи 2 3 13 14 15 18 17 водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад H, H, C, C, N, O, O, 31 32 35 18 36 P, P, S, F і CI відповідно. Сполука формули I, її проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки чи проліків, яка містить один або більше вказані вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, становлять частину цього винаходу. Ізотоп-мічена сполука формули I може бути використана низкою корисних шляхів. Наприклад, ізотоп-мічена сполука формули I, в яку, 3 14 наприклад, введений радіоізотоп, такий як H або C, є підходящою для аналізів розподілу в 3 тканині лікарського засобу та/або субстрату. Цим радіоізотопам, тобто тритію ( H) і вуглецю-14 14 ( C), надають особливу перевагу завдяки простоті їх одержання та відмінній здатності до 2 виявлення. Введення більш важких ізотопів, наприклад, дейтерію ( H), до сполуки формули I має терапевтичні переваги завдяки більш високій метаболічній стабільності цієї ізотоп-міченої 12 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки. Більш висока метаболічна стабільність трансформується безпосередньо на підвищений період напіввиведення в умовах in-vivo або на більш низькі дози, що за більшості умов становить краще втілення цього винаходу. Ізотоп-мічена сполука формули I звичайно може бути одержана шляхом здійснення процедур, розкритих на схемах синтезу та у відповідному описі, в частині прикладів та в частині одержання у цьому тексті, із заміщенням неізотоп-міченого реактиву на легкодоступний ізотоп-мічений реактив. Для маніпулювання окислювальним метаболізмом сполуки за допомогою ефекту 2 первинного кінетичного ізотопу дейтерій ( H) також може бути введений до сполуки формули I. Ефектом первинного кінетичного ізотопу є зміна швидкості хімічної реакції, що є наслідком обміну ізотопічних ядер, який у свою чергу спричиняє зміна енергій основного стану, необхідних для утворення ковалентних зв'язків після цього ізотопного обміну. Обмін більш важкого ізотопу звичайно спричиняє зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку і тому наслідком є зниження швидкості розриву зв'язків, що обмежує швидкість. Якщо розрив зв'язків відбувається у або близько до ділянки точки перевалу вздовж координати багатопродуктової реакції, співвідношення розподілу продукту може суттєво змінюватись. Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю у необмінному положенні, відмінності швидкості k M/kD=2-7 є типовими. Якщо цю різницю в швидкості удачно використати у сполуці формули I, що є чутливою до окислення, профіль цієї сполуки в умовах in vivo тим самим може бути різко змінений і будуть забезпечені її покращені фармакокінетичні властивості. При виявленні та розробці терапевтичних засобів спеціаліст у цій галузі намагається оптимізувати фармакокінетичні параметри при збереженні бажаних in-vitro властивостей. Є підстави вважати, що багато сполук зі слабкими фармакокінетичними профілями є чутливими до окислювального метаболізму. Мікротомні аналізи печінки в умовах іn-vitro, які є нині доступними, забезпечують цінну інформацію щодо перебігу окислювального метаболізму цього типу, що у свою чергу дозволяє створити конструктивну розробку дейтерованих сполук формули I з покращеною стабільністю через стійкість до такого окислювального метаболізму. Таким чином досягають значного покращення у фармакокінетичних профілях сполук формули I, яке може бути кількісно виражене відносно збільшення періоду напіввиведення в умовах in-vivo (T/2), концентрації при максимальному терапевтичному ефекті (Cmax), площі під кривою дозової залежності (AUC) і F; та відносно зниженого кліренсу, дози і вартості матеріалів. Наведене нижче має на меті проілюструвати сказане вище: сполуку формули I, що має множину потенційних сайтів нападу для окислювального метаболізму, наприклад, атоми бензилового водню та атоми водню, зв'язані з атомом азоту, одержують у вигляді низки аналогів, в яких різні комбінації атомів водню заміщені атомами дейтерію, так що деякі, більшість або всі ці атоми водню заміщуються атомами дейтерію. Визначення періоду напіввиведення дозволяє сприятливим чином чітко визначити обсяг покращення стійкості до окислювального метаболізму. Таким чином, встановлено, що період напіввиведення материнської сполуки може бути подовжений аж до 100 % внаслідок обміну дейтерій-водень цього типу. Обмін дейтерій-водень у сполуці формули I також може бути використаний для досягнення сприятливої зміни спектру метаболітів вихідної сполуки для зменшення або усунення небажаних токсичних метаболітів. Наприклад, якщо токсичний метаболіт виникає внаслідок розщеплення окислювального зв'язку вуглець-водень (C-H), є достатні підстави вважати, що дейтерований аналог значно знизить або усунить вироблення небажаного метаболіту, навіть якщо конкретне окислення не є стадією, що встановлює швидкість. Додаткова інформація щодо стану рівня техніки відносно обміну дейтерій-водень наведена, наприклад, у Hanzlik et al., J. Org. Chem. ("Журнал органічної хімії") 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. ("Журнал органічної хімії") 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. ("Досягнення в пошуках ліків") 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry ("Біохімія") 33(10), 2927-2937, 1994, та Jarman et al., Carcinogenesis ("Канцерогенез") 16(4), 683-688, 1993. Застосування Сполуки за цим винаходом є придатними як фармацевтично-активні сполуки для ссавців, особливо людей, для лікування та боротьби з хворобами. Ці хвороби включають проліферацію пухлинних клітин, патологічну неоваскуляризацію (або ангіогенез), що сприяє росту солідних пухлин, неоваскуляризацію в оці (діабетична ретинопатія, індукована віком макулярна дегенерація та подібне) та запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і подібне), а також проліферативні захворювання мезангіальних клітин. Цей винахід охоплює застосування сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики пухлин, пухлинних захворювань та/або пухлинних метастазів. 13 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пухлинну хворобу переважно вибирають із групи пухлин сквамозного епітелію, сечового міхура, шлунка, нирок, голови та шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, передміхурової залози, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунку, гортані, легенів, шкіри, моноцитної лейкемії, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, гліобластоми, раку молочної залози, гострої мієлоїдної лейкемії, хронічної мієлоїдної лейкемії, гострої лімфатичної лейкемії, хронічної лімфатичної лейкемії, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфома. Подібним чином до обсягу винаходу входить застосування сполук за пунктом 1 формули винаходу та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування остеопорозу, діабету та ожиріння. Подібним чином до обсягу винаходу входить застосування сполук за пунктом 1 формули винаходу та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з ангіогенезом. Хворобою цього типу, пов'язаної з ангіогенезом, є очна хвороба, така як васкуляризація сітківки, діабетична ретинопатія, індукована віком макулярна дегенерація та подібне. Ангіогенну хворобу переважно вибирають із групи, до якої входить діабетична ретинопатія, артрит, рак, псоріаз, саркома Капосі, гемангіома, міокардіальний ангіогенез, атеросклеротична бляшкова неоваскуляризація, ангіогенні захворювання очей, хороїдальна неоваскуляризація, ретролентальна фіброплазія, макулярна дегенерація, відторгнення трансплантата рогівки, рубеоз райдужної оболонки, нейроваскулярна глаукома, синдром Остера-Веббера. Проліферативні захворювання мезангійних клітин переважно вибирають із групи, до якої входять гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата, гломерулопатія. Застосування сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики запальних хвороб також хводить до обягу цього винаходу. Прикладами таких запальних хвороб є ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, відкладена реакція гіперчутливості та подібне. Запальні хвороби переважно вибирають із групи, до якої входять запальне захворювання кишечника, артрит, атеросклероз, астма, алергії, запальні хвороби нирок, множинний склероз, хронічне обструктивне захворювання легенів, запальні хвороби шкіри, парадонтальні захворювання, псоріаз, спричинені Т-клітинами імунні захворювання. Запальні захворювання кишечника переважно вибирають із групи, до якої входять неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, неспецифічний коліт. Імунні захворювання, спричинені Т-клітинами, переважно вибирають із групи, до якої входять алергічний енцефаломієліт, алергічний неврит, відторгнення трансплантата, реакція трансплантат-проти-хазяїна, мієлокардит, тиреоідит, нефрит, системний червоний вовчак, інсулін-залежний цукровий діабет. Артритну хворобу переважно вибирають із групи, до якої входять ревматоїдний артрит, остеоартрит, синдром Каплана, синдром Фелті, синдром Сьогрена, анкілозуючий спондилоартрит, хвороба Стилла, хондрокальциноз, метаболічний артрит, ревматична лихоманка, хвороба Рейтера, синдром Віслера. Запальні хвороби нирок переважно вибирають із групи, до якої входять гломерулонефрит, гломерулярне ушкодження, нефротичний синдром, інтерстиційний нефрит, люпус-нефрит, синдром Гудпасчура, грануломатоз Вегенера, васкуліт нирок, нефропатія IgA, ідіопатичне гломерулярне захворювання. Запальні хвороби шкіри переважно вибирають із групи, до якої входять псоріаз, атопічний дерматит, контактна чутливість, акне. Також до обсягу цього винаходу входить застосування сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хвороби або стану у ссавця, при якому за цим способом терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом вводять хворому ссавцеві, який потребує такого лікування. Терапевтична кількість коливається залежно від конкретної хвороби і може бути встановлена спеціалістом у цій галузі без додаткових зусиль. Цей винахід також охоплює застосування сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики ретинальної васкуляризації. Також до обсягу винаходу входить застосування сполук формули I та/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування та/або боротьби з індукованою пухлиною хворобою у ссавця, при якому за цим способом терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом вводять хворому ссавцеві, який потребує такого лікування. 14 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Терапевтична кількість коливається залежно від конкретної хвороби і може бути встановлена спеціалістом у цій галузі без додаткових зусиль. Розкриті сполуки формули I можуть бути введені у поєднанні з іншими терапевтичними засобами, у тому числі протираковими. Використаний тут термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, що його вводять раковому пацієнтові з метою лікування раку. Сполуки формули I також можуть бути введені разом з іншими добре відомими терапевтичними засобами, які вибирають для їх особливої відповідності станові, що його лікують. Сполуки за цим винаходом також підходять для поєднання з відомими протираковими засобами. Ці відомі протиракові засоби включають такі: модулятори естрогенового рецептора, модулятори андрогенового рецептора, модулятори ретиноїдного рецептора, цитотоксичні засоби, антипроліферативні засоби, інгібітори преніл-білок трансферази, інгібітори редуктази ГМГ-КоА, інгібітори ВІЛ-протеази, інгібітори зворотної транскриптази та інші інгібітори ангіогенезу. Ці сполуки особливо підходять для введення одночасно з радіотерапією. Термін "модулятори естрогенового рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування естрогена з рецептором, незалежно від механізму. Прикладами модуляторів естрогенових рецепторів є, але це не є обмеженням, тамоксифен, ралоксифен, ідоксифен, LY353381, LY 117081, тореміфен, фульвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси4-метил-2-[4-[2-(1-піперидиніл)етокси]феніл]-2H-1-бензопіран-3-іл]феніл 2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигідроксибензофенон-2,4-динітрофенілгідразон та SH646. Термін "модулятори андрогенового рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування андрогенів з рецептором, незалежно від механізму. Прикладами модуляторів андрогенових рецепторів є фінастерид та інші інгібітори 5αредуктази, нілутамід, флутамід, бікалутамід, ліарозол та абіратерон ацетат. Термін "модулятори ретиноїдного рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування ретиноїдів з рецептором, незалежно від механізму. Прикладами таких модуляторів ретиноїдного рецептора є бексаротен, третиноїн, 13-цис-ретиноєва кислота, 9-цисретиноєва кислота, α-дифторметилорнітин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гідроксифеніл)ретинамід і N-4-карбоксифенілретинамід. Термін "цитотоксичні засоби" стосується сполук, які спричиняють загибель клітин переважно внаслідок прямої дії на клітинну функцію або інгібують чи перешкоджають міозу клітин, у тому числі алкілувальних агентів, факторів некрозу пухлин, інтеркаляторів, інгібіторів мікротубуліну та інгібіторів топоізомерази. Прикладами цитотоксичних агентів є, але це не є обмеженням, тирапазимін, сертенеф, кахектин, іфосфамід, тезонермін, лонідамін, карбоплатин, альтретамін, преднімустин, дибромдульцитол, ранімустин, фотемустин, недаплатин, оксаліплатин, темозоломід, гептаплатин, естрамустин, імпросульфат тозилат, трофосфамід, німустин, диброспідію хлорид, пумітепа, лбоаплатин, сатраплатин, профіроміцин, цисплатин, ірофульвен, дексифосфамід, цис-аміндихлор(2-метилпіридин)пратінум, бензилгуанін, глюфосфамід, GPX100, (транс, транс, транс)біс-му-(гексан-1,6-діамін)-му-[діамінплатина(II)]біс[діамін(хлор)платини(II)] тетрахлорид, діаризидинілспермін, тріоксид арсену, 1-(11-додециламін-10-гідроксіундецил)-3,7диметилксантин, зорубіцин, ідарубіцин, даунорубіцин, бісантрен, мітоксантрон, пірарубіцин, пінафід, вальрубіцин, амрубіцин, антинеопластон, 3'-деамін-3'-морфолін-13-деоксо-10гідроксикарміноміцин, анаміцин, галарубіцин, елінафід, MEN10755 і 4-деметокси-3-деамін-3азиридиніл-4-метилсульфонілдаунорубіцин (див. WO 00/50032). Прикладами мікротубулінових інгібіторів є паклітаксел, віндезин сульфат, 3',4'-дидегідро-4'деокси-8'-норвінкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мівобулін ізетіонат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, вінфлунін, криптофіцин, 2,3,4,5,6-пентафторN-(3-фтор-4-метоксифеніл)бензолсульфонамід, ангідровінбластин, N, N-диметил-L-валіл-Lваліл-N-метил-L-валіл-L-проліл-L-пролін-t-бутиламід, TDX258 і BMS188797. Інгібіторами топоізомерази є, наприклад, топотекан, гікаптамін, іринотекан, рубітекан, 6-етоксипропіоніл-3',4'-O-ексобензиліденхартреузин, 9-метокси-N, N-диметил-5нітропіразол[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамін, 1-амін-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4метил-1H, 12H-бензо[де]піран[3',4':b, 7]індолізин[1,2b] хінолін-10,13(9H, 15H)-діон, луртотекан, 7-[2-(N-ізопропіламін)етил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, етопозид фосфат, теніпозид, собузоксан, 2'-диметиламін-2'-дeоксіетопозид, GL331, N-[2(диметиламін)етил]-9-гідрокси-5,6-диметил-6H-піридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамід, асулакрин, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламін)етил]-N-метиламін]етил]-5-[4-гідрокси-3,5диметоксифеніл]-5,5a, 6,8,8a, 9-гексогідрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-діоксол-6-он, 2,3(метилендіокси)-5-метил-7-гідрокси-8-метоксибензо[c] фенантридиній, 6,9-біс[(2 15 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аміноетил)амін]бензо[g]ізохінолін-5,10-діон, 5-(3-амінопропіламін)-7,10-дигідрокси-2-(2гідроксіетиламінметил)-6H-піразол[4,5,1-де]акридин-6-он, N-[1-[2(діетиламін)етиламін]-7метокси-9-оксо-9H-тіоксантен-4-ілметил]формамид, N-(2-(диметиламін)етил)акридин-4карбоксамід, 6-[[2-(диметиламін)етил]амін]-3-гідрокси-7H-інден[2,1-c]хінолін-7-он і димесна. Термін "антипроліферативні засоби" включає антисмислові олігонуклеотиди РНК і ДНК, такі як G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 і INX3001, та антиметаболіти, такі як еноцитабін, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабін, капецитабін, галоцитабін, цитарабін окфосфат, фостеабін натрій гідрат, ралтитрексед, палтитрексид, емітефур, тіазофурин, децитабін, нолатрексед, пеметрексед, нельзарабін, 2'-деокси-2'метиліденецитидин, 2'-фторметилен-2'-деоксицитидин, N-[5-(2,3дигідробензофурил)сульфоніл]-N'-(3,4-дихлорфеніл)сечовина, N6-[4-деокси-4-[N2-[2(E),4(E)тетрадекадієноїл]гліциламін]-L-гліцеро-B-L-манногептопіранoзил]аденін, аплідин, ектеїнасцидин, троксацитабін, 4-[2-амін-4-оксо-4,6,7,8-тетрагідро-3H-піримідин[5,4-b]-1,4-тіазин6-іл-(S)етил]-2,5-тієноїл-L-глутамінова кислота, амінптерин, 5-фторурацил, аланозин, складний ефір 11-ацетил-8-(карбамоїлоксиметил)-4-форміл-6-метокси-14-окса-1,11діазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-трієн-9-ілоцтової кислоти, сваїнсонін, лометрексол, дексразоксан, метіоніназа, 2'-ціано-2'-дeокси-N4-пальмітоїл-1-B-D-арабінофуранoсил цитозин і 3-амінпіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон. До "антипроліферативних засобів" також відносяться моноклональні антитіла до фактору росту, окрім тих, що перелічені як "інгібітори ангіогенезу", такі як трастузумаб, і гени супресії пухлини, такі як p53, які можуть бути доставлені за допомогою перенесення рекомбінантного вірус-опосередкованого гену (див., наприклад, патент США № 6,069,134). Підтвердження дії фармакологічних інгібіторів на проліферацію / виживаність клітин пухлини в умовах in vitro 1.0 Обґрунтування У цьому експертиментальному описі описане інгібування проліферації клітин пухлини / виживаність клітин пухлини за допомогою активних сполук. Клітини висіяли у підходящій щільності клітин в мікротитраційні планшети (96-лунковий формат) і додали випробувані речовини у вигляді низки концентрацій. Через чотири дні культивування в середовищі із вмістом сироватки можна було визначити проліферацію клітин пухлини / виживаність клітин пухлини за допомогою випробувальної системи Alamar Blue. 2.0. Експериментальна процедура 2.1. Культура клітин Наприклад, комерційно доступні лінії клітин раку товстої кишки, лінії клітин яєчника, лінії клітин передміхурової або молочної залози тощо. Клітини культивували в середовищі. Через інтервали у декілька днів клітини відокремили від чашок для культивування за допомогою розчину трипсину та висіяли у підходящому розведенні у свіже середовище. Клітини культивували при температурі 37 °C та в атмосфері 10 % CO2. 2.2. Висіювання клітин Визначену кількість клітин (наприклад, 2000 клітин) на культуру/лунку в об'ємі 180 мкл культурального середовища висіяли в мікротитраційні планшети (96-лункові планшети для культур клітин) із застосуванням багатоканальної піпетки. Клітини послідовно культивували в інкубаторі з CO2 (37 °C і 10 % CO2). 2.3. Додавання випробуваних речовин Випробувані речовини розчинили, наприклад, у ДМСО і послідовно використовували у відповідній концентрації (за потреби, низкою розведень) в середовищі культур клітин. Стадії розведення можуть бути адаптовані залежно від ефективності активних сполук та бажаного поширення концентрацій. Середовище культур клітин додали до випробуваних речовин у відповідних концентраціях. Додавання виробуваних речовин до клітин може відбуватися в один день з висіюванням клітин. Для цього у кожному разі до культур (в лунки) додають 20 мкл розчину речовини з планшету для попереднього розведення. Клітини культивували ще 4 дні при температурі 37 °C та в атмосфері 10 % CO2. 2.4. Вимірювання кольорової реакції У кожному разі додавали по 20 мкл реактиву Alamar Blue на лунку, і мікротитраційні планшети інкубували, наприклад, ще сім годин в інкубаторі з CO 2 (при температурі 37 °C та 10 % CO2). Планшети вимірювали у зчитувачі з флуоресцентним фільтром при довжині хвиль 540 нм. Планшети можуть бути обережно струшені безпосередньо перед вимірюванням. 3. Оцінювання Значення оптичної щільності контрольного середовища (без клітин і без використання випробуваних речовин) віднімають з усіх інших значень оптичної щільності. Контролі (клітини 16 UA 112684 C2 без випробуваної речовини) встановлюють на рівні 100 %, і всі інші значення оптичної щільності встановлюють відносно них (наприклад, у % від контролю). Обчислення: 5 100  значення з клітинами і випробуваною речовиною  значення контрольного середовища  значення з клітинами  значення контрольного середовища  Значення IC50 (50 % інгібування) визначають за допомогою статистичних програм, таких, як, наприклад, RS1. Дані IC50 для сполук за винаходом показані в Таблиці 1. 10 Таблиця1 Матеріал Мікротитраційні планшети для культури клітин (Nunclon Surface 96-лунковий планшет) мінімальне есенціальне середовище Ігла, модифіковане способом Дульбекко Фосфатно-сольовий розчин (10x) Дульбекко 96-лункові планшети (поліпропілен) TM AlamarBlue FCS Розчин трипсин/ЕДТК 10x 2 Пляшки з культурами 75 см A2780 Colo205 MCF7 PC3 15 20 25 30 35 Замовлення No. 167008 Виробник Nunc P04-03550 Pan Biotech 14200-067 Gibco 267334 Nunc BUF012B 1302 L 2153 353136 93112519 CCL222 HTB22 CRL-1435 Serotec Pan Biotech GmbH Biochrom AG BD Falcon ECACC ATCC ATCC ATCC Визначення інгібування проліферації інгібіторами метіонін амінопептидази 2 у випробуванні проліферації BrdU (клітинний аналіз) Інгібування проліферації встановлюють введенням бромдезоксіуридину (BrdU) в ендотелійні клітини аллантоїсної вени людини (HUVEC, PromoCell, C-12200). HUVEC культивують при температурі 37 °C та 5 % CO2 в базальному середовищі (PromoCell, C-22200) з додатковою сумішшю (PromoCell, C-39225). Після відкріплення клітин за допомогою трипсину/ЕДТК визначають кількість живих клітин, і клітини висіюють при щільності 1000 клітин на лунку загальним об'ємом 175 мкл (лунки заздалегідь наповнюють доповненим культуральним середовищем на 1-2 години при температурі 37 °C або 1,5 % желатином на 0,5-2 години при температурі 37 °C). Після культивування впродовж 24 годин додають досліджувані речовини у різних концентраціях (наприклад, кінцеві концентрації від 30 мкмоль до 0,03 нмоль 10-кратними стадіями розведення) та об'ємі 25 мкл. Концентрацію ДМСО підтримують постійною на рівні 0,3 %. Після культивування у цілому впродовж 48 або 72 годин додають 20 мкл бромдезоксіуридину (Roche, №11647229001, розбавленого 1:1000 у культуральному середовищі, кінцева концентрація 10 мкмоль), і культивування продовжують ще 20-24 години. Після інкубування досліджуваними речовинами загальною тривалістю 72 або 96 годин культуральне середовище вилучають і проводять імуногістохімічне визначення для виявлення введення BrdU (BrdU ELISA, Roche, №11647229001). Для цього клітини обробляють фіксатором впродовж 30 хв. при кімнатній температурі і після цього інкубують з пероксидаза-міченим антиBrdU антитілом (розбавленим 1:100 в буфері для розведення антитіл) впродовж 60 хв. при кімнатній температурі. Після промивання тричі однократно-концентрованим фосфатносольовим буферним розчином Дульбекко (Gibco, №14200) розпочинається ферментна реакція в розчині субстрату ТМБ. Проявлення кольору припиняється через 15 хв. додаванням 25 мкл 1M розчину сірчаної кислоти. Визначення оптичної щільності проводять впродовж 5 хв. вимірюванням при довжині хвилі 450 нм. Як контроль використовують лунки із вмістом оброблених ДМСО клітин (100 % контроль) або порожні лунки (порожне значення). Чутливість 17 UA 112684 C2 5 10 15 цього випробування до інгібіторів метіонін амінопептидази перевіряють та підтверджують із використанням інгібітора фумагіліну. Вимірювання активності MetAP-2 Активність MetAP-2 визначають за допомогою сполучних ферментних реакцій. Трипептид Met-Arg-Ser (MAS) використовують як субстрат. Вивільнений метіонін спочатку перетворюють на Metox та H2O2 за допомогою L-амінoксидази (AAO). На другій стадії пероксидаза (POD) за допомогою H2O2 каталізує окислення лейкосполуки діанізидину до діанізидинуox, збільшення якого визначають фотометричним шляхом при 450 нм. Активність MetAP-2 може бути зареєстрована безперервно як кінетика. Схема реакції ілюструє, що утворюється один моль діанізидинуox на моль метіонину. Відповідно, ферментна активність MetAP-2 може бути обчислена безпосередньо як Δ абсорбції на одиницю часу. Кваліфікація активності MetAP-2 (моль Met/одиниця часу) можлива за допомогою коефіцієнта угасання діанізидинуox. Зміна в угасанні на одиницю часу зображена графічно, а обчислення нахилу проводять у візуально лінійній ділянці реакції. Активність сполуки підсумована в Таблиці 1. Вимірювання розчинності Визначення шляхом вимірювання розчинності у струшуваній колбі Одержання елюента: 20 Елюент A: Елюент B: 25 30 35 40 45 2 мл діетиламіну, для синтезу+1000 мл метанолу, LiChrosolv 5 г ацетат амонію, для аналізу +5 мл метанолу, LiChrosolv + 995 мл води вищого ступеню очищення Приклад розчинника: Буфер: 3,954 г моногідрат дигідрофосфату натрію + 6,024 г хлориду натрію + 950 мл води вищого ступеню очищення, рівень pH врегулювали із використанням 0,1 M NaOH або 0,1 M HCl. Одержання зразка: Зразки струшували при температурі 37 °C та швидкості 450 об./хв. впродовж 24 годин. Через близько 7 годин перевірили рівень pH зразків і, за потреби, врегулювали. Також перевірили, чи зразок все ще перебуває у надлишковій кількості. Наприкінці 24-годинного періоду струшування зразки знову перевірили на предмет рівня pH та наявності осаду. Одиниця води вищого ступеню очищення: градієнт MilliQ, Millipore, інструмент: F3PN37462D. Струшувач: TiMix control, Bühler. Інкубаційний ковпак: TH 15 Bühler. Вимірювач pH: прилад 766 Calimatic Knick: pH 1. pH електрод: InLab 423 Mettler. + APCI-MS (хімічна іонізація при атмосферному тиску – масова спектрометрія) (M+H) . Рацемічні кінцеві продукти сполук за винаходом або рацемічні проміжні сполуки можуть бути просто відокремлені як на аналітичній, так і на препаративній шкалі за допомогою колонки хиральної ВЕРХ або СРХ. РХМС: Спосіб: A - 0,1 % ТФА в H2O, B-0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 од.), позитивний режим. Час: %B 0 05 8,0 100 8,1 100 8,5 05 10 05 $ Метод РХ-МС: (інструмент: серії Agilent 1100) Колонка: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6 Швидкість потоку: 2,4 мл/хв. Розчинник A: вода + 0,05 % HCOOH Розчинник B: ацетонітрил + 0,04 % HCOOH 18 UA 112684 C2 ДХ: 220 нм Градієнт: 0-2,8 хв.: 4 % B-100 % B, 2,8-3,3 хв.: 100 % B. $$ Метод: A - 10 ммоль NH4HCO3, B - ацетонітрил: витрачання - 1,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), негативний режим. Час: %B 0 05 8,0 100 8,1 100 8,5 05 10 05 ВЕРХ: Метод: A- 0,1 % ТФА в H2O, B- 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Час: %B 0 5 8,0 100 8,1 100 8,5 5 10 5 $$$ Метод: ізопропанол: витрачання - 0,8 мл/хв. Робочий період: 20 хв. Колонка: Chiralpak AD 5 10 1) 15 20 25 30 Відокремлення енантіомера: Відокремлення на Chiralcel OD-H з n-гептан/етанол = 70/30. Речовину розчинили в 10 мл n-гептан/EtOH=1/1 і відокремили на колонці 5 × 25 см Chiralcel о.щ. з 20 мкмоль матеріалу при швидкості потоку 100 мл/хв. n-гептан/етанол = 70/30. Вище і нижче всі температури вказані у°C. У наведених далі прикладах вираз "традиційна обробка" означає: воду додають за потреби, врегульовують рівень pH, за потреби, до значень від 2 до 10 залежно від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази відокремлюють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію та випаровують, і продукт очищують хроматографією на силікагелі та/або кристалізацією. Т.п.: точка плавлення Масова спектрометрія (MS): + EI (іонізація електронним ударом) M + FAB (бомбардування прискореними атомами) (M+H) + ESI (іонізація електророзпилюванням) (M+H) + APCI-MS (хімічна іонізація при атмосферному тиску – масова спектрометрія) (M+H) . Схеми синтезу для одержання сполук формули I: Приклад 1 Одержання N-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-5-метил-2-оксо-1-фенілпіролідин-3карбоксаміду ("A119") F F Cl O O 35 N H O N O H N OH O O N O H N O N Cl O N O HO O N Приклад 2 Одержання 3-[(3-хлор-5-фторбензиламін)метил]-1-фенілпіролідин-3-олу ("A120") 19 UA 112684 C2 O Cl N H O F 5 10 25 30 N F O OH HO N OH O Cl N N H F OH N 3.1 1 мл комерційно доступного 1-бензилпіролідин-3-ону розчинили в 30 мл води і 10 мл 1Н HCl. Додали краплями розчин 460 мг ціаніду натрію в 10 мл води, і суміш збовтували при кімнатній температурі одну годину. Продукт не відокремлювали і вводили у реакцію безпосередньо на наступній стадії. Сирий продукт з попередньої стадії розчинили в 50 мл 25 % HCl та нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Летючі складники видалили у вакуумі, і осад очистили хроматографією з одержанням 400 мг 1-бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбонової кислоти у вигляді аморфної твердої речовнии; 1 H (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 7,35 (5 H, m), 3,90 (2 H, s), 3,06 (1 H, d, J 10,5), 2,99 (1 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,75 (1 H, d, J 10,4), 2,25 (1 H, dt, J 13,0, 7,7), 1,83 (1 H, m). 3.2 1-Бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбонову кислоту (100 мг) і 3-хлор-5-фторбензиламін (79 мг) розчинили в одному мілілітрі висушеного ДМСО та охолодили до 0 °C. Потім додали o-(7-азабензотріал-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат (206 мг) і 4-метилморфолін (0,124 мл). Партію збовтували при температурі 25 °C впродовж 2 годин і потім негайно очистили хроматографією з одержанням N-(3-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3гідроксипіролідин-3-карбоксаміду (37 мг) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. Приклад 4 Одержання N-[(3-хлор-5-фторфеніл)метил]-4-фтор-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-3карбоксаміду ("B1") O F N O 35 N N N 20 OH N H N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбоксамід (100 мг) розчинили в сухому ТГФ (2 мл) і додали краплями комплекс боран/тетрагідрофуран (1,0 M в ТГФ; 1 мл) при температурі -78 °C. Суміш збовтували при температурі 60 °C ще п'ять годин і потім обробили при температурі 0 °C додаванням 3 мл метанолу. Після випаровування осад очистили хроматографією з одержанням 3-[(3-хлор-5-фторбензиламін)метил]-1-фенілпіролідин-3-олу (22 мг) у вигляді аморфної твердої речовини. Приклад3 Одержання N-(3-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбоксаміду ("A121") O 15 Cl OH O HO N H N F F O Cl Комерційно доступний t-бутил 3-фтор-4-оксопіролідин-1-карбоксилат (Shanghai AQBioPharma) може вступати в реакцію відомими методами та аналогічним способом з одержанням "B1". Приклад 5 Одержання 3-(1,3-дигідроізоіндол-2-карбоніл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону ("A267") 20 UA 112684 C2 O O5 15 N + NH N + O O NH N Cl O O N H F OH N H O N F O N N N NH 25 N 1-Бензил-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3-карбонову кислоту (100 мг) і 2,3-дигідро-1H-ізоіндол (62 мг) розчинили в N, N-диметилформаміді (1 мл), і розчин охолодили до 0 °C. Додали краплями o-(7-азабензотріал-1-іл)-N, N,N',N'-тетра-метилуроній гексафторфосфат (194 мг) і 4-метилморфолін (0,1 мл), і партію збовтували при температурі 25 °C впродовж 20 годин з одержанням 1-бензил-3-(1,3-дигідроізоіндол-2-карбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-ону (57 мг) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. Приклад 7 Одержання N-(3-хлор-5-фторбензил)-1-(1H-бензімідазол-2-ілметил)-3-гідрокси-2оксопіролідин-3-карбоксаміду ("A269") Cl 20 OH N Розчин 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбонової кислоти (100 мг) і 2,3-дигідро-1Hізоіндолу (66 мг) в N, N-диметилформаміді (1 мл) охолодили в крижаній ванні. Додали о-(7азабензотріал-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуроній гексафторфосфат (206 мг) і 4-метилморфолін (0,1 мл), і суміш збовтували при температурі 25 °C впродовж 20 годин з одержанням 3-(1,3дигідроізоіндол-2-карбоніл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону (63 мг). Приклад 6 Одержання 1-бензил-3-(1,3-дигідроізоіндол-2-карбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-ону ("A268") O O OH OH HO N O 10 O OH HO NH N-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1H-бензімідазол-2-ілметил)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід (396 мг) розчинили в терт-бутанолі (5 мл), етоксиді натрію (20 % розчин в етанолі, 0,6 мл) і тертбутил гідропероксиді (70 % розчин в воді, 0,2 мл). Суміш збовтували при температурі 80 °C впродовж однієї години і потім випарили. Після додавання рівних частин води та етилацетату продукт виділився як осад у вигляді безбарвної твердої речовини, даючи N-(3-хлор-5фторбензил)-1-(1H-бензімідазол-2-ілметил)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3-карбоксамід (237 мг). Приклад 7 Одержання N-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-феніл-піперидин-3-карбоксаміду ("A65") 7.1 1-Фенілпіперидин-2-он: 21 UA 112684 C2 N H 5 10 15 O N O δ-валеролактам (2 г) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл), додали бромбензол (3,32 г) і карбонат цезію (13,2 г), і реакційну посудину запаяли. Після цього подали азот крізь суспензію на 15 хвилин. Потім додали ксантфос (1,16 г) і трис(дибензиліден ацетон)дипаладій (0) (1,84 г), і суміш нагрівали при температурі 100 °C впродовж 12 год. Після завершення реакції складники, які є нерозчинними при кімнатній температурі, відфільтрували, і реакційний розчин випарили. Одержаний таким чином сирий продукт хроматографували на силікагелі з одержанням 1,3 г (37 %) продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 7,38-7,34 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 3,58 (t, J=6,08 Гц, 2H), 2,37 (t, J=6,12 Гц, 2H), 1,87-1,80 (m, 4H). РХМС: виявлена маса (M+1, 176,2); Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 3,91 % за площею, 76,24 (max), 74,74 (220 нм). 7.2 Етил 2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбоксилат: O O N 20 25 30 O N O Розчин 1-фенілпіперидин-2-ону (1,3 г) в ТГФ (20 мл) депротонували із використанням бістриметилсиліламіду літію (1M в ТГФ) (15 мл) при температурі -78ºC в атмосфері азоту. Через одну годину додали краплями етилхлорформат (0,806 г) при вказаній температурі, і охолоджувальну ванну забрали. Після завершення реакції суміш обробили із використанням крижаної води та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили 10 % розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування та випаровування осад хроматографували на силікагелі з одержанням 600 мг (32 %) блідо-коричневої рідини. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 7,40-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 3H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 2,12-2,11 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,19 (t, J=7,08 Гц, 3H). РХМС: виявлена маса (M+1, 248,2) Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 2,61 % за площею, 96,52 (max), 96,55 (254 нм). 7.3 Етил 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбоксилат: O HO O O N 35 O O N O Хлорид гептагідрат церію (85 мг) додали до розчину етил 2-оксо-1-фенілпіперидин-3карбоксилату (280 мг) в ізопропіловому спирті (10 мл), і суміш обробляли кислородним газом впродовж 15 хвилин. Потім суміш збовтували в атмосфері O 2 впродовж 12 год. Після завершення реакції суміш випарили у вакуумі та очистили хроматографією з одержанням 100 мг (34 %) вказаного продукту, а також аналогу хлору. 22 UA 112684 C2 5 РХМС: виявлена маса (M+1, 264) Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6мм.3,5од.), позитивний режим. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 7,40-7,38 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,184,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,21 (t, J=7,08 Гц, 3H). 7.4 3-Гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбонова кислота: HO O HO O OH O N 10 N O O LiOH.H2O (32 мг) додали до розчину етил 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3карбоксилату (100 мг) в ТГФ/H2O=8:2 (10 мл), і суміш збовтували впродовж 1 години. Після завершення реакції суміш нейтралізували із використанням 1,5Н розчину HCl, висушили над сульфатом натрію, випарили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 89 % (80 мг). 7.5 N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбоксамід ("A65"): HO O HO O OH N Cl N H O N O F 15 20 25 30 35 Розчин 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбонової кислоти (80 мг) і 3-хлор-5фторбензиламіну (65 мг) в дихлорметані (15 мл) збовтували з тріетиламіном (0,14 мл) і пропанфосфорним ангідридом (T3P; 0,33 г) спочатку при температурі 0 °C, потім при кімнатній температурі впродовж 1 години в атмосфері азоту. Після завершення реакції суміш розбавили дихлорметаном і промили 10 % розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином NaCl. Фільтрування, випаровування та хроматографія дали продукт у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 12 % (15 мг). РХМС: виявлена маса (M+1377,0). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 4,03 % за площею, 92,24 (max), 91,79 (220 нм). ВЕРХ: Метод: A: 0,1 % ТФА в H2O, B: 0,1 % ТФА в ацетонітрилі, швидкість витрачання: 2,0 мл/хв. Колонка: XBridge C8 (50 × 4,6) мм, 3,5 мкм. Rt (min): 4,01 % за площею, 94,30 (max), 94,44 (220 нм). Приклад 8 Одержання N-(3-фторбензил)-(S)-1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксо-піперидин-3карбоксаміду ("A256") і N-(3-фторбензил)-(R)-1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3карбоксаміду ("A263") 8.1 1-Циклогексилметилпіперидин-2-он: N H O N O δ-валеролактам (5 г) розчинили в сухому N, N-диметилформаміді (25 мл) і цей розчин 23 UA 112684 C2 5 10 15 додали при температурі 0 °C до суспензії гідриду натрію (2,42 г) в N, N-диметилформаміді (25 мл). Після збовтування при вказаній температурі впродовж 30 хвилин додали краплями бромметилциклогексан (11,60 г, 65,57 ммоль). Після цього партію збовтували при кімнатній температурі впродовж 8 годин, для обробки випарили до сухості в роторному випаровувачі. Осад зняли з водою та екстрагували до виснаження етилацетатом. Органічні фази висушили над сульфатом натрію та випарили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідокоричневої рідини. Вихід: 6,6 г (67 %); 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 3,21-3,18 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,18 (t, J=6,00 Гц, 2H), 1,72-1,54 (m, 11H), 1,20-1,08 (m, 4H), 0,89-0,80 (m, 2H). РХМС: виявлена маса (M+1, 196,2). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 3,91 % за площею, 92,59 (ELSD). Етил 1-циклогексилметил-2-оксопіперидин-3-карбоксилат: O O N 20 25 30 N O Бістриметилсиліламід літію (1M в ТГФ; 68 мл) додали краплями при температурі -78ºC в атмосфері азоту до розчину 1-циклогексилметилпіперидин-2-ону, одержаного вище (6,6 г), в ТГФ (70 мл). Через одну годину додали краплями етил хлорформат (3,67 г) при вказаній температурі і, після завершення додавання, убрали охолоджувальну ванну. Для обробки до партії додали крижану воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Після промивання органічної фази 10 % розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином NaCl суміш висушили над сульфатом натрію, відфільтрували та випарили. Осад хроматографували на силікагелі для одержання продукту у вигляді коричневої рідини. Вихід: 5 г (55 %). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 4,08-4,03 (m, 2H), 3,32-3,18 (m, 3H), 3,04-3,00 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 9H), 1,20-1,12 (m, 7H), 0,87-0,84 (m, 2H). РХМС: виявлена маса (M+1, 268,2). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 4,41 % за площею, 95,21 (max), 93,63 (220 нм). Етил 1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбоксилат O O HO O O N 35 O O N O Хлорид гептагідрат хлориду церію (0,697 г) додали до розчину етил 1-циклогексилметил-2оксопіперидин-3-карбоксилату (2,5 г) в ізопропіловому спирті (20 мл), і суміш обробляли газом O2 впродовж 15 хв. Через 12 годин в атмосфері O 2 всі летючі складники видалили, і осад очистили на силікагелі. 1-Циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбонова кислота 24 UA 112684 C2 HO O HO O O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 O OH N O Одержаний вище складний ефір (700 мг) розчинили в ТГФ/H 2O=16:4 (20 мл) і додали LiOH x H2O (207 мг). Через одну годину всі летючі складники видалили у вакуумі, і суміш окислили із використанням 1,5Н HCl. Водну фазу екстрагували етилацетатом, і органічну фазу висушили, як описано, для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої рідини (600 мг, 95 %) без додаткового очищення. РХМС: виявлена маса (M+1, 256). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 6,00 % за площею, 96,63 (ELSD). N-(3-Фторбензил)-1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбоксамід O O HO HO F OH N H N N O O Тріетиламін (0,33 мл) і пропанфосфорний ангідрид (T3P-748 г) додали при температурі 0 °C до розчину 1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбонової кислоти (200 мг) і 3-фторбензиламіну (116 мг) в дихлорметані (20 мл). Через одну годину перебування при кімнатній температурі суміш обробили, як описано. Оскільки частково спостерігали відновлення гідроксильної групи, партію повторно окислили із використанням терт-бутил гідропероксиду в терт-бутанолі. Після звичайної обробки суміш очистили хиральною ВЕРХ. Мобільна фаза: 0,1 % ДЕА в суміші гексан/ізопропіловий спирт = 60:40 Колонка: CHIRALPAK AD-H (250 × 4,6)мм, 5 мкм. Потік: 1,0 мл/хв. Rt (min): 5,1 та 10,3 % за площею 53,43 та 46,56. S-енантіомер одержали при виході 3 % ("A256"). РХМС: виявлена маса (M+1363,3). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 4,42 % за площею, 95,85 (max), 95,34 (220 нм). ВЕРХ: Метод: A: 0,1 % ТФА в H2O, B: 0,1 % ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв. Колонка: XBridge C8 (50 × 4,6) мм, 3,5 мкм. Rt (min): 4,44 % за площею, 95,49 (max), 95,20 (220 нм). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 8,40-8,39 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,48 Гц, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,63-1,62 (m, 6H), 1,23-1,13 (m, 3H), 0,89-0,83 (m, 2H). R-енантіомер одержали при виході 13 % ("A263" з таблиці). РХМС: виявлена маса (M+1363,3). Метод: A - 0,1 % ТФА в H2O, B - 0,1 % ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв. Колонка: X Bridge C8 (50 × 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим. Rt (min): 4,45 % за площею, 96,21 (max), 96,17 (220 нм). ВЕРХ: Метод: A: 0,1 % ТФА в H2O, B: 0,1 % ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв. КОЛОНКА: XBridge C8 (50 × 4,6) мм, 3,5 мкм. Rt (min): 4,44 % за площею, 98,19 (max), 97,90 (220 нм). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч, /млн] 8,40-8,39 (m, 1H), 7,31 (t, J=7,48 Гц, 1H), 7,11 (m, 2H), 25 UA 112684 C2 5 10 15 20 25 30 35 7,05-7,00 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,63-1,62 (m, 6H), 1,23-1,13 (m, 3H), 0,89-0,83 (m, 2H). Приклад 9 Одержання (S)-3-((E)-бут-2-еноїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону ("A70") 9.1 (E)-3-(1-Гідроксибут-2-ен-1-іл)-1-фенілпіролідин-2-он Комерційно доступний 1-фенілпіролідин-2-он (483 мг) розчинили в ТГФ (10 мл) і додали краплями LiHMDS (3,6 мл, 1M в ТГФ) при температурі -78 °C. Через 30 хвилин додали краплями кротональдегід (252 мг) в ТГФ (5 мл), і після цього охолоджувальну ванну убрали. Партію обробили із використанням розчину NH4Cl (5 мл) та екстрагували етилацетатом. Після висушування над сульфатом натрію продукт очистили на силікагелі для одержання безбарвної твердої речовини (66 %; 455 мг). 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ 7,61-7,68 (m, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 1H), 5,635,65 (m, 1H), 5,54-5,54 (m, 1H), 5,03 (d, J=3,88 Hz) та 4,96 (d, J=4,88 Гц, 1H), 4,41 (t, J=72,00 Гц, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 3H). 9.2 (E)-3-(Бут-2-еноїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он Розчин (E)-3-(1-гідроксибут-2-ен-1-іл)-1-фенілпіролідин-2-ону (226 мг) в дихлорметані (10 мл) ввели у реакцію з періодинаном Десс-Мартина (850 мг) при температурі 0 °C. Після завершення реакції суміш піддали звичайній обробці та очищенню з одержанням продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (75 %, 185 мг). 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч./млн] 7,66-7,69 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,79 (d, J=15,56 Гц, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,82-3,84 (m, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 2,492,53 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,90 (d, J=6,72 Гц, 3H). РХМС: (метод A) 246,0 (M+H), КТ. 3,16 хв., 98,5 % (max), 96,8 % (254 нм). ВЕРХ: (метод A) КТ 3,3 хв., 98,1 % (max), 95,9 % (254 нм). Відокремлення енантіомерів за допомогою хиральної ВЕРХ дало (S)-3-((E)-бут-2-еноїл)-3гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [ч./млн] 7,70 – 7,65 (m, 2H), 7,43 – 7,37 (m, 2H), 7,21 – 7,15 (m, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,84 (td, J=9,2, 3,0 Гц, 1H), 3,73 (dt, J=9,6, 7,5 Гц, 1H), 2,57 – 2,50 (m, 1H), 2,13 – 2,03 (m, 1H), 1,90 (dd, J=6,7, 1,5 Гц, 3H). Приклад 10 Одержання 3-(2-бензилакрилоїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону ("A89") 10.1 3-(2-Бензил-1-гідроксіаліл)-1-фенілпіролідин-2-он Реакцію проводили, як описано вище для кротональдегіду. 26 UA 112684 C2 1 5 10 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч, /млн] 7,64-7,67 (m, 2H), 7,12-7,39 (m, 10H), 5,23 (d, J=3,56 Гц, 1H), 5,13 (d, J=4,32 Гц, 1H), 4,65 (d, J=1,20 Гц, 1H), 4,30-4,45 (m, 1H), 3,72-7,75 (m, 2H), 3,303,50 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 2H). РХМС: (метод A) 308,2 (M+H), КТ. 4,71 хв., 30,39 % (max) і 308,2 (M+H), КТ. 4,96 хв., 42,73 % (max). 10.2 3-(2-Бензилакрилоїл)-1-фенілпіролідин-2-он Реакцію проводили аналогічно до описаної вище реакції, де тут лише вже присутню гідроксильну групу окислили до кетону, а другу OH функцію також одночасно не вводили, як вказано вище. РХМС: (метод A) 306,2 (M+H), КТ. 4,98 хв., 80,6 % (max), 91,59 % (254 нм). 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч, /млн] 7,60-7,62 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,67-4,71 (m, 1H), 3,83 (t, J=6,96 Гц, 2H), 3,58 (s, 2H). 10.3 3-(2-Бензилакрилоїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он O O CeCl3 x 7 H2O O N 15 20 25 N boc 35 O O2 N Кисень додавали до розчину 3-(2-бензилакрилоїл)-1-фенілпіролідин-2-ону (400 мг) і CeCl3 × 7 H2O (37 мг) в 2-пропанолі (15 мл) впродовж 30 хвилин, і потім суміш збовтували впродовж 14 год. Після цього суміш піддали звичайній обробці та очищенню. РХМС: (метод A) 322,0 (M+H), КТ. 4,63 хв., 98,2 % (max), 98,9 % (254 нм). ВЕРХ: (метод A) КТ 4,6 хв., 99,1 %(max), 99,6 % (254 нм). 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч./млн] 7,65 (t, J=0,88 Гц, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,91 (d, J=1,00 Гц, 1H), 3,81-3,82 (m, 1H), 3,573,59 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,34-3,35 (m, 1H), 2,52-2,55 (m, 1H), 2,13-2,16 (m, 1H). Приклад 11 Одержання 1-бензил-N-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксипіперидин-3-карбоксаміду ("A301") 11.1 Терт-бутил 3-ціано-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат O 30 HO NaHSO3 KCN OH CN N boc NaHSO3 (3,8 г) додали до розчину терт-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (5 г) у суміші вода / діетиловий ефір (50: 25 мл), і суміш збовтували впродовж 15 хв. Після цього додали KCN (2,4 г). Після завершення реакції фази відокремили, і продукт виділили екстрагуванням та хроматографією для одержання 4,2 г (74 %) у вигляді оранжевої твердої речовини. РХМС: (метод A) 100,2 (M+H), КТ 3,32 хв, 92,85 % (max); 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч./млн] 6,86 (s, 1H), 4,01-4,09 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 2,76-2,90 (m, 2H), 2,08 (d, J=12,24 Гц, 1H), 1,30-1,50 (m, 2H). 11.2 Метил 3-гідроксипіперидин-3-карбоксилат 27 UA 112684 C2 OH CN N boc 5 10 15 20 25 OH CO2 Me HCl, MeOH 60 oC N H Концентрований HCl (20 мл) додали до розчину терт-бутил 3-ціано-3-гідроксипіперидин-1карбоксилату (4,2 г) в MeOH (40 мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Після цього видалили воду у вакуумі, суміш нейтралізували із використанням насиченого розчину NaHCO 3, екстрагували етилацетатом, висушили над Na2SO4 і, після випаровування, осад ввели у реакцію без додаткового очищення. РХМС: (метод A) 160,2 (M+H), КТ 0,52 хв., 14,78 % (max). 11.3 Метил 1-бензил-3-гідроксипіперидин-3-карбоксилат Сирий продукт з попередньої стадії суспендували у 40 мл ДМФ і додали стехіометричні кількості K2CO3 і бензил броміду. Суміш нагрівали при температурі 80 °C впродовж 14 год., і після цього розчинник видалили у вакуумі. Осад перенесли у воду та екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази промили насиченим розчином NaCl, висушили над Na2SO4 і, після концентрування, очистили на силікагелі з одержанням 400 мг жовтої олії. РХМС: (метод A) 150,0 (M+H), КТ 1,84 хв., 26,66 % (max). 11.4 1-Бензил-3-гідроксипіперидин-3-карбонова кислота 10 % розчин NaOH (2 мл) додали до розчину метил 1-бензил-3-гідроксипіперидин-3карбоксилату (400 мг) у ТГФ: H2O (10 мл, 1:1), і суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж 3 год. Після цього суміш концентрували у вакуумі та нейтралізували із використанням 1,5Н розчину HCl. Осад суспендували у CH3OH: CH2Cl2 (1:1, 25 мл), і неорганічний осад відфільтрували. Повторне випаровування дало 200 мг безбарвної твердої речовини. 1 H ЯМР: 400 МГц, ДМСО-d6: δ [ч./млн] 13,31 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,45-7,57 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 4,38 (d, J=10,80 Гц, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 2,98 (d, J=11,56 Гц, 2H), 2,042,08 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 3H). 11.5 1-Бензил-N-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксипіперидин-3-карбоксамід OH CO2 H N F OH O NH2 Cl N F T3P, Et3N 30 Cl N H Одержану вище кислоту ввели у реакцію з 3-хлор-5-фторбензиламіном за умов, описаних для амідного зв'язування з T3P, і піддали звичайній обробці та очищенню. РХМС: (метод A) 378,0 (M+H), КТ 3,56 хв., 95,42 % (max). 28