Циклічні інгібітори 11бета-гідроксистероїддегідрогенази 1

Реферат: 1 2 5 1 2 5 1 2 5 1 3 Винахід стосується нових сполук Формули Ik, Im , Im , Im , In , In , In , Іo , Іo , Іo , Ip , Ip , їх фармацевтично прийнятних солей та фармацевтичних композицій, що їх містять, які є придатними для терапевтичного лікування захворювань, пов'язаних з модуляцією або інгібуванням 11-HSD1 у ссавців. Винахід також стосується фармацевтичних композицій нових сполук і їх застосування для зменшення або контролю продукування кортизолу в клітині або інгібування перетворення кортизону на кортизол в клітині. UA 109255 C2 (12) UA 109255 C2 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПОВ'ЯЗАНІ ЗАЯВКИ Дана заявка претендує на пріоритет Міжнародної Заявки № PCT/US2009/002653, де зазначені Сполучені Штати Америки, поданої 30 квітня 2009 р. Дана заявка також претендує на пріоритет Міжнародної Заявки № PCT/US2009/004261, де зазначені Сполучені Штати Америки, поданої 23 липня 2009 р. Повний зміст згаданих вище заявок включений до даного винаходу шляхом посилання. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід стосується інгібіторів 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (11β-HSD1), фармацевтичних композицій, що їх містять, та способів їх застосування. Більш конкретно, ця заявка присвячена гідратам описуваних у даному винаході інгібіторів 11β-гідроксистероїддегідрогенази типу 1. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Глюкокортикоїди, такі як кортизол (гідрокортизон), являють собою стероїдні гормони, які регулюють метаболізм, функцію і розподіл жирів і відіграють роль в метаболізмі вуглеводів, білків і жирів. Також відомо, що глюкокортикоїди здійснюють фізіологічний вплив на розвиток, нейробілогічні процеси, запалення, артеріальний тиск, метаболізм і апоптоз клітин. Кортизол та інші кортикостероїди зв'язуються як з рецептором глюкокортикоїдів (GR), так і з рецептором мінералокортикоїдів (MR), які є членами ядерного суперсімейства гормональних рецепторів, і показано, що вони опосередковують функцію кортизолу in vivo. Вказані рецептори безпосередньо модулюють транскрипцію через домени цинкового пальця, що зв'язуються з ДНК, і домени активації транскрипції. До нещодавнього часу, головними детермінантами впливу глюкокортикоїдів вважали три первинних фактори: (1) оборотні рівні глюкокортикоїдів (якими керує, перш за все, гіпоталамічно-гіпофізарно-наднирникова вісь, HPA); (2) зв'язування глюкокортикоїдів з білками в кровотоку; і (3) щільність внутрішньоклітинних рецепторів всередині тканини-мішені. Нещодавно був ідентифікований четвертий детермінант функції глюкокортикоїдів: специфічний для тканини передрецепторний метаболізм під дією активуючих та інактивуючих глюкокортикоїди ферментів. Такі контролюючі передрецепторні ферменти - 11β-гідроксистероїддегідрогенази (11β-HSD) модулюють активацію GR і MR шляхом регулювання глюкокортикоїдних гормонів. На цей час два різних ізоферменти 11-бета-HSD клоновані та описані: 11β-HSD1 (також відомий як 11-бетаHSD типу 1, 11бетаHSD1, HSD11B1, HDL і HSD11L) та 11β-HSD2. 11β-HSD1 являє собою двонаправлену оксидоредуктазу, яка регенерує активний кортизол з неактивних 11-кетоформ, тоді як 11β-HSD2 - це однонаправлена дегідрогеназа, яка інактивує біологічно активний кортизол, перетворюючи його на кортизон. Дві ізоформи експресуються чітко специфічним для тканини чином, що узгоджується з відмінностями в їх фізіологічній ролі. 11β-HSD1 широко розповсюджений в тканинах щурів і людини; експресія ферменту і відповідна мРНК знайдені в печінці, жировій тканині, легені, яєчку, кістці і війковому епітелії людини. У жировій тканині збільшені концентрації кортизолу стимулюють диференціацію адипоцитів і, можливо, відіграють роль в сприянні вісцеральному ожирінню. В оці 11β-HSD1, можливо, регулює внутрішньоочний тиск і може сприяти розвитку глаукоми; деякі дані свідчать, що інгібування 11β-HSD1, може спричиняти зниження внутрішньоочного тиску у пацієнтів з внутрішньоочною гіпертензією (Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9). Хоча 11β-HSD1 каталізує як 11-бета-дегідрогенацію, так і зворотну реакцію - 11-оксовідновлення, 11β-HSD1 діє в основному як НАДФ-H-залежна оксоредуктаза в інтактних клітинах і тканинах, каталізуючи утворення активного кортизолу з інертного кортизону (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174). В порівнянні з цим, експресія 11β-HSD2 виявлена переважно в тканинах-мішенях мінералокортикоїдів, таких як нирка (кора і мозок), плацента, сигмоподібний і ректальний відділи ободової кишки, слинна залоза і лінії епітеліальних клітин ободової кишки. 11β-HSD2 діє як НАД-залежна дегідрогеназа, що каталізує інактивацію кортизолу до кортизону (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), і показано, що вона захищає MR від надлишку глюкокортикоїдів (наприклад, високі рівні рецептор-активного кортизолу) (Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216). Мутації в генах 11β-HSD1 або 11β-HSD2 приводять до патології у людини. Наприклад, у осіб з мутаціями 11β-HSD2 знижена кортизол-інактивуюча активність, в результаті чого присутній синдром очевидного надлишку мінералокортикоїдів (також позначається "СОНМ"), що характеризується гіпертензією, гіпокаліємією і затримкою натрію (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Так само, мутації 11β-HSD1 і гену, що кодує співлокалізований НАДФ-H-генеруючий фермент, гексоза-6-фосфат дегідрогеназу (H6PD), можуть призводити до дефіциту кортизонредуктази (CRD); у таких осіб присутній опосередкований АКТГ надлишок андрогенів (гірсутизм, нерегулярні менструації, 1 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіперандрогенізм), фенотип, подібний до синдрому полікістозу яєчника (СПКЯ) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439). Слід відзначити, що порушення гомеостазу в HPA осі недостатньою або надлишковою секрецією або впливом призводить до синдрому Кушинга або хвороба Аддисона, відповідно (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, th New York), 4 Ed.: 387-524). У хворих із синдромом Кушинга або таких, що отримують лікування глюкокортикоїдами, розвивається оборотне вісцеральне ожиріння. Фенотип пацієнтів із синдромом Кушинга великою мірою подібний до фенотипу хворих на метаболічний синдром Reaven (також відомий як синдром X або синдром інсулінорезистентності), симптоми якого включають вісцеральне ожиріння, непереносність глюкози, інсулінорезистентність, гіпертензію, діабет 2 типу та гіперліпідемію (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Хоча роль глюкокортикоїдів в ожирінні у людини повністю не описана, існують докази того, що активність 11b-HSD1 відіграє важливу роль в ожирінні і метаболічному синдромі (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 27382744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Дані досліджень на моделях трансгенних мишей підтверджують гіпотезу, що активність 11βHSD1 в адипоцитах відіграє центральну роль у вісцеральному ожирінні і метаболічному синдромі (Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32). Надмірна експресія в жировій тканині 11β-HSD1 під контролем промотору aP2 у трансгенних мишей призводила до фенотипу, довершено подібного до метаболічного синдрому у людини (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Крім того, підвищена активність 11β-HSD1 у таких мишей дуже подібна до спостережуваної при ожирінні у людини (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Крім того, дані досліджень на мишах з дефіцитом 11β-HSD1, спричиненим гомологічною рекомбінацією, демонструють, що втрата 11βHSD1 приводить до зростання чутливості до інсуліну і переносності глюкози за рахунок специфічного для тканини дефіциту рівнів активних глюкокортикоїдів (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Опубліковані дані підтверджують гіпотезу про те, що підвищена експресія 11β-HSD1 сприяє збільшенню місцевого перетворення кортизону на кортизол в жировій тканині і, таким чином, що 11β-HSD1 відіграє роль в патогенезі центрального ожиріння і розвитку метаболічного синдрому у людини (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Таким чином, 11β-HSD1 - це багатообіцяюча фармацевтична мішень для лікування метаболічного синдрому (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). До того ж, інгібування активності 11βHSD1 може бути переважним для лікування численних розладів, пов'язаних з глюкокортикоїдами. Наприклад, інгібітори 11β-HSD1 могли б бути ефективні в боротьбі з ожирінням та/або аспектами кластера метаболічного синдрому, включаючи, непереносністю глюкози, інсулінорезистентністю, гіперглікемією, гіпертензією та/або гіперліпідемією (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 4129341300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Крім того, інгібування активності 11β-HSD1 може здійснювати сприятливий вплив на підшлункову залозу, включаючи, збільшення стимульованого глюкозою вивільнення інсуліну (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844). До того ж, враховуючи, що міжіндивідуальні відмінності в загальній пізнавальній функції пов'язані з варіабельністю тривалого контакту з глюкокортикоїдами (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73) і порушення регуляції осі HPA, що призводить до хронічного контакту з надлишком глюкокортикоїдів в деяких субділянках мозку, теоретично можуть сприяти зниженню пізнавальної функції (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216), можна припустити, що інгібування 11b-HSD1 може зменшувати контакт мозку з глюкокортикоїдами і, таким чином, захистити проти шкідливого впливу глюкокортикоїдів на функції нейронів, включаючи, порушення пізнавальної функції, недоумства та/або депресії. Зокрема, відомо, що стрес і глюкокортикоїди впливають на пізнавальну функцію (de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790); і було продемонстровано, що 11β-HSD1, через контроль дії глюкокортикоїдів в мозку, може впливати на нейротоксичність (Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99). Також існують докази того, що глюкокортикоїди і 11β-HSD1 відіграють роль в регуляції внутрішньоочного тиску (ВОТ) (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042); за відсутності лікування, 2 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 підвищений ВОТ може призводити до часткової втрати зорового поля, і, кінець кінцем, до сліпоти. Таким чином, інгібування 11β-HSD1 в оці може зменшувати місцеві концентрації глюкокортикоїдів і ВОТ, і, таким чином, 11β-HSD1 потенційно може бути мішенню при лікуванні глаукоми та інших розладів зору. Трансгенні миші aP2-11βHSD1 демонструють високий артеріальний тиск і підвищену чутливість до солі в раціоні. Крім того, рівні ангіотензиногену підвищені в плазмі трансгенних мишей, оскільки, так само, як і рівні ангіотензину II та альдостерону; і лікування мишей антагоністом ангіотензину II пом'якшує гіпертензію (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Це свідчить, що гіпертензія може бути спричинена або може погіршуватися в результаті активності 11β-HSD1. Таким чином, інгібітори 11β-HSD1 можуть бути придатними для лікування гіпертензії і пов'язаних з гіпертензією серцево-судинних розладів. Також очікується, що інгібування 11β-HSD1 у зрілих адипоцитах буде пом'якшувати секрецію інгібітору активатора плазміногену 1 (PAI-1), який є незалежним фактором ризику серцево-судинних захворювань (Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84: 4097-4105). Глюкокортикоїди можуть здійснювати несприятливий вплив на тканини скелету; і тривалий контакт навіть з помірними дозами глюкокортикоїдів може призводити до остеопорозу (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447). Крім того, показано, що 11β-HSD1 присутній в культурах первинних остеобластів людини, а також в клітинах кістки дорослих (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381), і показано, що інгібітор 11β-HSD1 карбеноксолон пом'якшує негативний вплив глюкокортикоїдів на утворення кісткового вузла (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким чином, передбачається, що інгібування 11β-HSD1 буде зменшувати місцеву концентрацію глюкокортикоїдів в межах остеобластів і остеокластів, таким чином здійснюючи сприятливий вплив при різних формах захворювання кісток, зокрема, остеопорозі. 11β-HSD1 інгібітори також можуть бути придатними для імуномодуляції. Хоча вважається, що глюкокортикоїди пригнічують імунну систему, в дійсності, існує комплексна, динамічна взаємодія між віссю HPA та імунною системою (Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581). Глюкокортикоїди відіграють роль в модуляції балансу між клітинно-опосередкованою і гуморальною імунною реакцією, причому висока активність глюкокортикоїдів звичайно пов'язана з гуморальною реакцією. Інгібування 11β-HSD1 таким чином може бути засобом зсуву імунної реакції в напрямку клітинно-опосередкованої реакції. Деякі патологічні стани, такі як туберкульоз, проказа (хвороба Хансена) і псоріаз, запускають імунні реакції, що мають тенденцію до гуморальної реакції, тоді як більш ефективна імунна реакція може бути клітинноопосередкованою реакцією. Таким чином, інгібітори 11β-HSD1 можуть бути придатними для лікування таких захворювань. Повідомляється, що глюкокортикоїди інгібують заживання поранень, особливо виразок у хворих на діабет (Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594601; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554). Пацієнти, які демонструють зменшену переносність глюкози та/або діабет 2 типу часто також погіршене заживання поранень. Показано, що глюкокортикоїди підвищують ризик інфекції і сповільненого заживання поранень (Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285). Крім того, існує кореляція між підвищеними рівнями кортизолу в рідині поранення і пораненнями, що не загоюються (Європейська патентна заявка № 0 902 288). Нещодавно опубліковані патентні заявки свідчать про те, що деякі інгібітори 11b-HSD1 можуть бути придатними для сприяння загоєнню поранень (PCT/US2006/043,951). В даному описі приведені докази тривалого існування потреби в нових і покращених лікарських засобах, які інгібують 11β-HSD1. Нові сполуки за даним винаходом є ефективними інгібіторами 11β-HSD1. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1 Було виявлено, що сполуки Формули Im або їх фармацевтично прийнятні солі є ефективними інгібіторами11β-HSD1. 1 Винахід являє собою сполуку, представлену Формулою (Im ) 3 UA 109255 C2 1 (Im ); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер. 1 В першому варіанті винаходу, Формула Im та її складові члени визначені в даному описі наступним чином: 1 R є (а) відсутній або (б) вибраний з (C 1-C6)алкілу, (C2-C6)алкенілу, (C2-C6)алкінілу, (C1C3)алкокси(C1-C3)алкокси, або (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкілу та необов'язково заміщений до 4-х 4 4 4 4 4 4 груп, незалежно вибраних з фтору, ціано, оксо, R , R O-, (R )2N-, R O2C-, R S, R S(=O)-, 4 4 4 4 4 4 4 4 4 R S(=O)2-, R C(=O)NR -, (R )2NC(=O)-, (R )2NC(=O)O-, (R )2NC(=O)NR -, R OC(=O)NR -, 4 4 4 4 4 4 4 4 (R )2NC(=NCN)NR -, (R O)2P(=O)O-, (R O)2P(=O)NR -, R OS(=O)2NR -, (R )2NS(=O)2O-, 4 4 4 4 4 4 4 4 (R )2NS(=O)2NR -, R S(=O)2NR -, R S(=O)2NHC(=O)-, R S(=O)2NHC(=O)O-, R S(=O)2NHC(=O)NR 4 4 4 4 4 , R OS(=O)2NHC(=O)-, R OS(=O)2NHC(=O)O-, R OS(=O)2NHC(=O)NR -, (R )2NS(=O)2NHC(=O)-, 4 4 4 4 4 (R )2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R )2NS(=O)2NHC(=O)NR -, R C(=O)NHS(=O)2-, R C(=O)NHS(=O)2O-, 4 4 4 4 4 4 R C(=O)NHS(=O)2NR -, R OC(=O)NHS(=O)2-, R OC(=O)NHS(=O)2O-, R OC(=O)NHS(=O)2NR -, 4 4 4 4 (R )2NC(=O)NHS(=O)2-, (R )2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R )2NC(=O)NHS(=O)2NR -, гетероциклілу, гетероарилу, ариламіно та гетероариламіно; 1 1 A являє собою (а) зв'язок, або (б) (C1-C3)алкілен, CH2CH2O, де кисень приєднаний до Cy , 1 або CH2C(=O), де атом вуглецю приєднаний до Cy ; 1 Cy являє собою арил, гетероарил, моноциклічний циклоалкіл або моноциклічний гетероцикліл та необов'язково заміщений від 1 до 4 груп, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C 1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкілу, (C3C6)циклоалкілу, гідрокси(C3-C6)циклоалкілу, (C4-C7)циклоалкілалкілу, (C2-C6)алкенілу, галоген(C2-C6)алкенілу, гідрокси(C2-C6)алкенілу, (C2-C6)алкінілу, (C3-C6)циклоалкіл(C2C4)алкінілу, галоген(C1-C6)алкілу, галоген(C3-C6)циклоалкілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілу, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1-C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C4-C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1-C6)алкансульфінілу, (C3-C6)циклоалкансульфінілу, (C4C7)циклоалкілалкансульфінілу, галоген(C1-C6)алкансульфінілу, галоген(C3C6)циклоалкансульфінілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкансульфінілу, (C1-C6)алкансульфонілу, (C3-C6)циклоалкансульфонілу, (C4-C7)циклоалкілалкансульфонілу, галоген(C1C6)алкансульфонілу, галоген(C3-C6)циклоалкансульфонілу, галоген(C 4-C7)циклоалкілалкансульфонілу, (C1-C6)алкіламіно, ди(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбонілу, H2NCO, H2NSO2, (C1C6)алкіламінокарбонілу, ди(C1-C6)алкіламінокарбонілу, (C1-C3)алкокси(C1C3)алкіламінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, (C 1-C6)алкіламіносульфонілу, ди(C1C6)алкіламіносульфонілу, гетероциклілсульфонілу, (C 1-C6)алкілкарбоніламіно, (C1C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкілу, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарилоксо, аміно(C1C6)алкілу, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкілкарбонілу, (C3C6)циклоалкілкарбонілу, (C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1C6)алкіл}амінокарбонілу, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, (C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфонілу, ди(C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, ціано(C1-C6)алкілу, амінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C3C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу; 1 оксодигідропіридильне кільце в Формулі Im необов'язково заміщене від 1 до 4 груп, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C1C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, гідрокси(C3-C6)циклоалкілу, (C4 4 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C7)циклоалкілалкілу, (C2-C6)алкенілу, галоген(C2-C6)алкенілу, гідрокси(C2-C6)алкенілу, (C2C6)алкінілу, (C3-C6)циклоалкіл(C2-C4)алкінілу, галоген(C1-C6)алкілу, галоген(C3-C6)циклоалкілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілу, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1-C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C4-C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3-C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1-C6)алкансульфінілу, (C3C6)циклоалкансульфінілу, (C4-C7)циклоалкілалкансульфінілу, галоген(C 1-C6)алкансульфінілу, галоген(C3-C6)циклоалкансульфінілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкансульфінілу, (C1C6)алкансульфонілу, (C3-C6)циклоалкансульфонілу, (C4-C7)циклоалкілалкансульфонілу, галоген(C1-C6)алкансульфонілу, галоген(C3-C6)циклоалкансульфонілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкансульфонілу, (C1-C6)алкіламіно, ди(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбонілу, H2NCO, H2NSO2, (C1C6)алкіламінокарбонілу, ди(C1-C6)алкіламінокарбонілу, (C1-C3)алкокси(C1C3)алкіламінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, (C 1-C6)алкіламіносульфонілу, ди(C1C6)алкіламіносульфонілу, гетероциклілсульфонілу, (C 1-C6)алкілкарбоніламіно, (C1C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкілу, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарилу, оксо, аміно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, аміно(C2C6)алкокси, (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1C6)алкілкарбонілу, (C3-C6)циклоалкілкарбонілу, (C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбонілу, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, (C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфонілу, ди(C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, ціано(C1-C6)алкілу, амінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C3C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу; E являє собою (а) зв'язок або (б) (C1-C3)алкілен або (C1-C2)алкіленілокси, де O приєднаний 2 до R , кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 4 груп, незалежно вибраних з метилу, етилу, трифторметилу або оксо; 2 R являє собою (C1-C6)алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероцикліл та необов'язково заміщений до 4 груп, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, йоду, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкілу, (C3-C6)циклоалкілу, гідрокси(C3-C6)циклоалкілу, (C4-C7)циклоалкілалкілу, (C2-C6)алкенілу, галоген(C2-C6)алкенілу, гідрокси(C2-C6)алкенілу, (C2-C6)алкінілу, (C3-C6)циклоалкіл(C2-C4)алкінілу, галоген(C1-C6)алкілу, галоген(C3-C6)циклоалкілу, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілу, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1-C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C 4C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3-C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1C6)алкансульфінілу, (C3-C6)циклоалкансульфінілу, (C4-C7)циклоалкілалкансульфінілу, галоген(C1-C6)алкансульфінілу, галоген(C3-C6)циклоалкансульфінілу, галоген(C4C7)циклоалкілалкансульфінілу, (C1-C6)алкансульфонілу, (C3-C6)циклоалкансульфонілу, (C4C7)циклоалкілалкансульфонілу, галоген(C1-C6)алкансульфонілу, галоген(C3C6)циклоалкансульфонілу, галоген(C4-C7)цикло-алкілалкансульфонілу, (C1-C6)алкіламіно, ди(C1C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1C6)алкоксикарбонілу, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)алкіламінокарбонілу, ди(C1C6)алкіламінокарбонілу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкіламінокарбонілу, гетероциклілкарбонілу, (C 1C6)алкіламіносульфонілу, ди(C1-C6)алкіламіносульфонілу, гетероциклілсульфонілу, (C 1C6)алкілкарбоніламіно, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкілу, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарилу, оксо, аміно(C1-C6)алкілу, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2C6)алкокси, (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1C6)алкілкарбонілу, (C3-C6)циклоалкілкарбонілу, (C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбонілу, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбонілу, (C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфонілу, ди(C3C6)циклоалкіламіносульфонілу, ціано(C1-C6)алкілу, амінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, (C3C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілу; 5 UA 109255 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R вибраний з (C1-C6)алкілу, (C2-C6)алкенілу, (C2-C6)алкінілу, (C3-C5)циклоалкіл(C1-C4)алкілу, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкокси або (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкілу та необов'язково заміщений до 4-х 4 4 4 4 4 4 груп, незалежно вибраних з фтору, ціано, оксо, R , R O-, (R )2N-, R O2C-, R C(=O)O-, R S, 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 R S(=O)-, R S(=O)2-, R C(=O)NR -, (R )2NC(=O)-, (R )2NC(=O)O-, (R )2NC(=O)NR -, R OC(=O)NR 4 4 4 4 4 4 4 4 , (R )2NC(=NCN)NR -, (R O)2P(=O)O-, (R O)2P(=O)NR -, R OS(=O)2NR -, (R )2NS(=O)2O-, 4 4 4 4 4 4 4 4 (R )2NS(=O)2NR -, R S(=O)2NR -, R S(=O)2NHC(=O)-, R S(=O)2NHC(=O)O-, R S(=O)2NHC(=O)NR 4 4 4 4 4 , R OS(=O)2NHC(=O)-, R OS(=O)2NHC(=O)O-, R OS(=O)2NHC(=O)NR -, (R )2NS(=O)2NHC(=O)-, 4 4 4 4 4 (R )2NS(=O)2NHC(=O)O-, (R )2NS(=O)2NHC(=O)NR -, R C(=O)NHS(=O)2-, R C(=O)NHS(=O)2O-, 4 4 4 4 4 4 R C(=O)NHS(=O)2NR -, R OC(=O)NHS(=O)2-, R OC(=O)NHS(=O)2O-, R OC(=O)NHS(=O)2NR -, 4 4 4 4 (R )2NC(=O)NHS(=O)2-, (R )2NC(=O)NHS(=O)2O-, (R )2NC(=O)NHS(=O)2NR -, спіроциклоалкілу; гетероциклілу (який, в свою чергу, може бути необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, галогеном або оксо), гетероарилу (який, в свою чергу, може бути необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, алкілсульфонілом, галогеном, трифторметилом, діалкіламіно, нітро, ціано, CO2H, CONH2, N-моноалкіл-заміщеним амідо, N, N-діалкіл-заміщеним амідо або оксо), ариламіно (який, в свою чергу, може бути необов'язково заміщений алкілом, алкокси, алкілтіо, алкілсульфонілом, галогеном, трифторметилом, діалкіламіно, нітро, ціано, CO2H, CONH2, N-моноалкіл-заміщеним амідо та N, N-діалкіл-заміщений амідо) та гетероариламіно (який, в свою чергу, може бути необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, алкокси, алкілтіо, алкілсульфонілом, галогеном, трифторметилом, діалкіламіно, нітро, ціано, CO2H, CONH2, N-моноалкіл-заміщеним амідо, N, N-діалкіл-заміщеним амідо, або оксо); та 4 R незалежно вибраний з H, (C1-C6)алкілу, галоген(C1-C6)алкіл, аміно(C1-C6)алкілу, (C1C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу, гідрокси(C1-C6)алкілу та (C1C6)алкокси(C1-C6)алкілу. Альтернативно, з описаного вище першого варіанту виключені сполуки структурної формули PR-221 та PR-313, або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер вказаних сполук. Інший варіант винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що містить i) 1 2 5 1 фармацевтично прийнятний носій або розбавлювач та ii) сполуку Формул Ik, Im , Im , Im , In , 2 5 1 2 5 1 3 In , In , Io , Io , Io , Ip або Ip , або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер. Інший варіант винаходу являє собою спосіб інгібування активності 11β-HSD1, який включає стадію введення ссавцю, який потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки Формул 1 2 5 1 2 5 1 2 5 1 3 Ik, Im , Im , Im , In , In , In , Io , Io , Io , Ip або Ip , або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру. Інший варіант винаходу являє собою спосіб лікування суб'єкта із захворюванням, пов'язаним з активністю або експресією 11β-HSD1, який включає стадію введення суб'єкту ефективної 1 2 5 1 2 5 1 2 5 1 3 кількості сполуки Формул Ik, Im , Im , Im , In , In , In , Io , Io , Io , Ip або Ip , або фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру вказаних сполук. 1 2 5 1 2 Інший варіант винаходу являє собою застосування сполуки Формул Ik, Im , Im , Im , In , In , 5 1 2 5 1 3 In , Io , Io , Io , Ip або Ip , або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру для виробництва лікарського засобу для інгібування активності 11β-HSD1 у ссавця, який потребує такого лікування. 1 2 5 1 2 Інший варіант винаходу являє собою застосування сполуки Формул Ik, Im , Im , Im , In , In , 5 1 2 5 1 3 In , Io , Io , Io , Ip або Ip , або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру або діастереомеру для виробництва лікарського засобу для лікування суб'єкта із захворюванням, пов'язаним з активністю або експресією 11β-HSD1. 1 2 5 1 2 5 1 2 5 Інший варіант винаходу являє собою сполуку Формул Ik, Im , Im , Im , In , In , In , Io , Io , Io , 1 3 Ip або Ip , або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер для застосування з метою інгібування 11β-HSD1 у ссавця, який потребує такого лікування. 1 2 5 1 2 5 1 2 5 1 Інший варіант винаходу являє собою сполуку Ik, Im , Im , Im , In , In , In , Io , Io , Io , Ip або 3 Ip , або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер для застосування в лікуванні суб'єкта із захворюванням, пов'язаним з активністю або експресією 11β-HSD1. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фігура 1 - представляє порошкову рентгенівську дифрактограму моногідрату Прикладу 48. Фігура 2 - представляє порошкову рентгенівську дифрактограму моногідрату Прикладу 75. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Інший варіант винаходу являє собою сполуку Формули Ik: 6 UA 109255 C2 R1a O O N R3 Cy2 2 R Ik 5 10 15 20 ; або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер; 1a R є відсутнім або являє собою метил або етил; 2 Cy являє собою 2-оксо-1,2-дигідропіридил, необов'язково заміщений від 1 до 4 груп, незалежно вибраних з галогену, гідрокси, метокси, гідроксиметилу, метоксикарбонілу, аміно, карбамоїлу, метилкарбамоїлу, диметилкарбамоїлу, (2-метоксиетил)амінокарбонілу, ацетиламінометилу, метилсульфонілу, метилсульфоніламіно, метиламіносульфонілу, ізопропіламіносульфонілу, диметиламіносульфонілу, піролідин-1-сульфонілу, метилсульфоніламінометилу, тетразолілу, метилу, трифторметилу, ацетилу, 2-гідроксиетилу та 1-аміноетилу; 2 R є феніл, тієніл, піридил або ізопропіл, кожен з яких необов'язково заміщений галогеном, метилом, метилтіо або (4-морфолінo)метилом; та 3 R є метил, етил, пропіл, бутил, вініл, аліл або етоксиетил, кожен з яких необов'язково заміщений до 2-х груп, незалежно вибраних з метилу, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, оксо, ціано, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-морфолінo, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NCN)NH-, Me-, MeS-, MeSO2-MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, імідазоліламіно-, імідазолілу, тетразолілу, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N-та MeCONMe. 1 2 5 Інший варіант винаходу являє собою сполуку будь-якої з Формул Im , Im та Im або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер: Im 1 Im 2 5 Im . 25 30 1 2 5 У Формулах Im , Im та Im , оксодигідропіридильне кільце необов'язково заміщене (заміщення при кільцевих атомах вуглецю, з'єднаних з воднем, та при кільцевих атомах азоту, з'єднаних з воднем, тобто, "придатних для заміщення кільцевих атомах азоту") від 1 до 4 замісників, як описано вище. Придатні замісники для оксодигідропіридильного кільця і придатні 1 2 3 1 1 значення R , R , R , A , Cy та E є такими, як визначено вище в першому варіанті. 1 1 Альтернативно, придатні замісники для Cy та оксодигідропіридильного кільця в Формулах Im , 2 5 Im та Im незалежно являють собою фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, аміно, гідрокси, 7 UA 109255 C2 Br карбокси, (C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, гідрокси(C3-C6)циклоалкіл, (C4C7)циклоалкілалкіл, (C2-C6)алкеніл, галоген(C2-C6)алкеніл, гідрокси(C2-C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C6)циклоалкіл(C2-C4)алкініл, галоген(C1-C6)алкіл, галоген(C3-C6)циклоалкіл, галоген(C4C7)циклоалкілалкіл, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C15 C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C4-C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1-C6)алкансульфініл, (C3-C6)циклоалкансульфініл, (C4C7)циклоалкілалкансульфініл, галоген(C1-C6)алкансульфініл, галоген(C3C6)циклоалкансульфініл, галоген(C 4-C7)циклоалкілалкансульфініл, (C1-C6)алкансульфоніл, (C310 C6)циклоалкансульфоніл, (C4-C7)циклоалкілалкансульфоніл, галоген(C1-C6)алкансульфоніл, галоген(C3-C6)циклоалкансульфоніл, галоген(C4-C7)цикло-алкілалкансульфоніл, (C1C6)алкіламіно, ди(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)алкіламінокарбоніл, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, (C115 C6)алкіламіносульфоніл, ди(C1-C6)алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, (C 1C6)алкілкарбоніламіно, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкіл, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарил, аміно(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2-C6)алкокси, 20 (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкілкарбоніл, (C3C6)циклоалкілкарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1C6)алкіл}амінокарбоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, ціано(C1C6)алкіл, амінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, ди(C125 C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1-C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C11 2 3 1 1 C6)алкіл; і значення R , R , R , A , Cy та E є такими, як визначено вище в першому варіанті. 1 Альтернативно, придатні замісники для Cy включають (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкіл, (C1-C4)галогеналкокси, галоген, ціано та нітро; придатні замісники для 1 2 5 30 кільцевих атомів азоту в оксодигідропіридильному кільці в Формулах Im , Im та Im , при яких O H2N можливе заміщення, включають (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл і B(OH)2 (CN 4)галогеналкіл; придатні замісники для кільцевого атома вуглецю в 1-C O N 1 2 5 BH3 оксодигідропіридильному кільці Формул Im , Im та Im включають фтор, хлор, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C Pd(Ph3P)2Cl2 4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1NaOH 35 C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, CONH2, (C1-C4)алкіламінокарбоніл, ди(C11 H2O2 1 2 3 1 Cs2CO3 C4)алкіламінокарбоніл та (C1-C4)алкілкарбоніламіно; N і придатні значення R , R , R , A , Cy та E є NH2 такими, як визначено вище в першому варіанті. З іншого альтернативного варіанту в даному параграфі виключені наступні сполуки: (R)-6-(3-гідроксипропіл)-3-((S)-1-(4-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)феніл)етил)-6-феніл-1,340 оксазинан-2-он O O N H2SO4 N NH2 NaNO2 N H OH 45 O (PR-221); та (R)-6-(3-гідроксипропіл)-3-((S)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)феніл)етил)-6феніл-1,3-оксазинан-2-он 8 B O Br Br UA 109255 C2 OH OH O Br O N N O N OH 5 10 15 20 25 30 35 O (PR-313); або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер вказаних сполук. 1 Для кожного з варіантів, описаних в попередньому параграфі, R переважно являє собою метил або етил. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 3 R переважно являє собою метил або етил; і R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 3 R переважно являє собою метил або етил; і R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 2 R переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та 3 SO2Me; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 2 R переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та 3 SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 3 R переважно являє собою метил або етил; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 2 3 R переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Im , Im та Im , 1 2 3 R переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник при кільцевому атомі 1 2 5 азоту, при якому можливе заміщення, в оксодигідропіридильному кільці Формул Im , Im та Im являє собою (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, або (C1C2)галогеналкіл; та один або два кільцевих атоми вуглецю в оксодигідропіридильному кільці 1 2 5 Формул Im , Im та Im необов'язково містять як замісники метил або етил. 1 2 5 Інший варіант винаходу являє собою сполуку будь-якої з Формул In , In та In , або її фармацевтично прийнятну сіль, енантіомер або діастереомер: 1 2 In In 9 O UA 109255 C2 5 In . 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 5 У Формулах In , In та In , оксодигідропіридильне кільце необов'язково заміщене (заміщення при кільцевих атомах вуглецю, з'єднаних з воднем, та при кільцевих атомах азоту, з'єднаних з воднем, тобто, "придатних для заміщення кільцевих атомах азоту") від 1 до 4 замісників, як 2 описано вище для Cy . Придатні замісники для оксодигідропіридильного кільця і придатні 1 2 3 1 значення R , R , R та Cy є такими, як визначено вище в першому варіанті. Альтернативно, 1 1 2 5 придатні замісники для Cy та оксодигідропіридильного кільця в Формулах In , In та In незалежно являють собою фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C1C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, гідрокси(C3-C6)циклоалкіл, (C4C7)циклоалкілалкіл, (C2-C6)алкеніл, галоген(C2-C6)алкеніл, гідрокси(C2-C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C6)циклоалкіл(C2-C4)алкініл, галоген(C1-C6)алкіл, галоген(C3-C6)циклоалкіл, галоген(C4C7)циклоалкілалкіл, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C4-C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1-C6)алкансульфініл, (C3-C6)циклоалкансульфініл, (C4C7)циклоалкілалкансульфініл, галоген(C1-C6)алкансульфініл, галоген(C3C6)циклоалкансульфініл, галоген(C4-C7)циклоалкілалкансульфініл, (C1-C6)алкансульфоніл, (C3C6)циклоалкансульфоніл, (C4-C7)циклоалкілалкансульфоніл, галоген(C1-C6)алкансульфоніл, галоген(C3-C6)циклоалкансульфоніл, галоген(C4-C7)цикло-алкілалкансульфоніл, (C1C6)алкіламіно, ди(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)алкіламінокарбоніл, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, (C1C6)алкіламіносульфоніл, ди(C1-C6)алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, (C 1C6)алкілкарбоніламіно, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкіл, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарил, аміно(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкілкарбоніл, (C3C6)циклоалкілкарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1C6)алкіл}амінокарбоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, ціано(C1C6)алкіл, амінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1-C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C11 2 3 1 C6)алкіл; і значення R , R , R та Cy є такими, як визначено вище в першому варіанті. 1 Альтернативно, придатні замісники для Cy включають (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкіл, (C1-C4)галогеналкокси, галоген, ціано та нітро; придатні замісники для 1 придатного для заміщення кільцевого атома азоту в оксодигідропіридильному кільці Формул In , 2 5 In та In включають (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл та (C1C4)галогеналкіл; придатні замісники для кільцевого атома вуглецю в оксодигідропіридильному 1 2 5 кільці Формул In , In та In включають фтор, хлор, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C4)алкіл, (C3C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкокси, CONH2, (C1-C4)алкіламінокарбоніл, ди(C1-C4)алкіламінокарбоніл та (C11 2 3 1 C4)алкілкарбоніламіно; і придатні значення R , R , R та Cy є такими, як визначено вище в першому варіанті. З інших альтернативних варіантів, описаних в даному параграфі, виключені сполуки PR-221 та PR-313; або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер вказаних сполук. 1 Для кожного з варіантів, описаних в попередньому параграфі, R переважно являє собою метил або етил. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, 10 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та SO2Me; та R3 являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та 3 SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул In , In та In , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник при придатному для заміщення 1 2 5 кільцевому атомі азоту в оксодигідропіридильних кільцях у Формулах In , In та In являє собою (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, або (C1-C2)галогеналкіл; та один 1 2 5 або два кільцевих атоми вуглецю в оксодигідропіридильних кільцях в Формулах In , In та In необов'язково містять як замісники метил або етил. 1 2 5 Інший варіант винаходу являє собою сполуку будь-якої з Формул Io , Io та Io , або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 2 Io Io 5 Io . 1 35 2 5 1 2 5 У Формулах Io , Io та Io , оксодигідропіридильне кільце в Формулах Io , Io та Io необов'язково заміщене (заміщення при кільцевих атомах вуглецю, з'єднаних з воднем, та при кільцевих атомах азоту, з'єднаних з воднем, тобто, "придатних для заміщення кільцевих атомах 1 азоту") від 1 до 4 замісників, як описано вище в першому варіанті; придатні значення G являють собою фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C 1-C6)алкіл, 11 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрокси(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, гідрокси(C3-C6)циклоалкіл, (C4-C7)циклоалкілалкіл, (C2C6)алкеніл, галоген(C2-C6)алкеніл, гідрокси(C2-C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C6)циклоалкіл(C2C4)алкініл, галоген(C1-C6)алкіл, галоген(C3-C6)циклоалкіл, галоген(C4-C7)циклоалкілалкіл, (C1C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4-C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1-C6)алкокси, галоген(C3C6)циклоалкокси, галоген(C4-C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3-C6)циклоалкітіо, (C4C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C 4C7)циклоалкілалкілтіо, (C1-C6)алкансульфініл, (C3-C6)циклоалкансульфініл, (C4C7)циклоалкілалкансульфініл, галоген(C1-C6)алкансульфініл, галоген(C3C6)циклоалкансульфініл, галоген(C 4-C7)циклоалкілалкансульфініл, (C1-C6)алкансульфоніл, (C3C6)циклоалкансульфоніл, (C4-C7)циклоалкілалкансульфоніл, галоген(C1-C6)алкансульфоніл, галоген(C3-C6)циклоалкансульфоніл, галоген(C4-C7)цикло-алкілалкансульфоніл, (C1C6)алкіламіно, ди(C1-C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1C6)алкокси, (C1-C6)алкоксикарбоніл, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)алкіламінокарбоніл, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, (C1C6)алкіламіносульфоніл, ди(C1-C6)алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, (C 1C6)алкілкарбоніламіно, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1C6)алкіл, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарил, аміно(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, (C1-C6)алкілкарбоніл, (C3C6)циклоалкілкарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1C6)алкіл}амінокарбоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл, (C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, {(C3-C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}аміносульфоніл, ди(C3-C6)циклоалкіламіносульфоніл, ціано(C1C6)алкіл, амінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1-C6)алкіл та ди(C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1C6)алкіл; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; та придатні замісники для оксодигідропіридильного кільця і 1 2 3 придатні значення R , R та R є такими, як визначено вище в першому варіанті. Альтернативно, 1 n дорівнює 0, 1, 2 або 3; придатні значення G та замісники для оксодигідропіридильного кільця 1 2 5 в Формулах Io , Io та Io незалежно являють собою фтор, хлор, бром, йод, ціано, нітро, аміно, гідрокси, карбокси, (C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, гідрокси(C3C6)циклоалкіл, (C4-C7)циклоалкілалкіл, (C2-C6)алкеніл, галоген(C2-C6)алкеніл, гідрокси(C2C6)алкеніл, (C2-C6)алкініл, (C3-C6)циклоалкіл(C2-C4)алкініл, галоген(C1-C6)алкіл, галоген(C3C6)циклоалкіл, галоген(C4-C7)циклоалкілалкіл, (C1-C6)алкокси, (C3-C6)циклоалкокси, (C4C7)циклоалкілалкокси, галоген(C1-C6)алкокси, галоген(C3-C6)циклоалкокси, галоген(C4C7)циклоалкілалкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C3-C6)циклоалкітіо, (C4-C7)циклоалкілалкілтіо, галоген(C1-C6)алкілтіо, галоген(C3-C6)циклоалкітіо, галоген(C4-C7)циклоалкілалкілтіо, (C1C6)алкансульфініл, (C3-C6)циклоалкансульфініл, (C4-C7)циклоалкілалкансульфініл, галоген(C1C6)алкансульфініл, галоген(C3-C6)циклоалкансульфініл, галоген(C4C7)циклоалкілалкансульфініл, (C1-C6)алкансульфоніл, (C3-C6)циклоалкансульфоніл, (C4C7)циклоалкілалкансульфоніл, галоген(C1-C6)алкансульфоніл, галоген(C3C6)циклоалкансульфоніл, галоген(C4-C7)цикло-алкілалкансульфоніл, (C1-C6)алкіламіно, ди(C1C6)алкіламіно, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, галоген(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкокси, (C1C6)алкоксикарбоніл, H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)алкіламінокарбоніл, ди(C1-C6)алкіламінокарбоніл, (C1-C3)алкокси(C1-C3)алкіламінокарбоніл, гетероциклілкарбоніл, (C1-C6)алкіламіносульфоніл, ди(C1-C6)алкіламіносульфоніл, гетероциклілсульфоніл, (C 1-C6)алкілкарбоніламіно, (C1C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкілсульфоніламіно, (C1-C6)алкілсульфоніламіно(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкоксикарбоніл(C1-C6)алкокси, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкіл, галоген(C1C6)алкокси(C1-C6)алкіл, гідрокси(C1-C6)алкокси, гетероарил, аміно(C1-C6)алкіл, (C1C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл аміно(C2-C6)алкокси, (C1C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси, ди(C1-C6)алкіламіно(C2-C6)алкокси та (C1-C6)алкілкарбоніл; і 1 2 3 значення R , R та R є такими, як визначено вище в першому варіанті. Альтернативно, n 1 дорівнює 0, 1, 2 або 3; придатні значення G включають (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкіл, (C1-C4)галогеналкокси, галоген, ціано та нітро; придатні замісники для 1 придатного для заміщення кільцевого атома азоту в оксодигідропіридильному кільці Формул Io , 2 5 Io та Io включають C1-C4 алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл та (C1C4)галогеналкіл; придатні замісники для кільцевого атома вуглецю в оксодигідропіридильному 1 2 5 кільці Формул Io , Io та Io включають фтор, хлор, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C4)алкіл, (C3C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкокси, CONH2, (C1-C4)алкіламінокарбоніл, ди(C1-C4)алкіламінокарбоніл і (C1 12 UA 109255 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 C4)алкілкарбоніламіно; і придатні значення R , R та R є такими, як визначено вище в першому варіанті. Як ніша альтернатива, з описаних в даному параграфі варіантів виключені сполуки PR221 та PR-313; або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер вказаних сполук. 1 Для кожного з варіантів, описаних в попередньому параграфі, R переважно являє собою метил або етил. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та 3 SO2Me; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкіл, (C1-C4)галогеналкіл та 3 SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 2 5 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Io , Io та Io , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник при придатному для заміщення 1 2 5 кільцевому атомі азоту в оксодигідропіридильному кільці Формул Io , Io та Io являє собою (C1C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, або (C1-C2)галогеналкіл; та один або 1 2 5 два кільцевих атоми вуглецю в оксодигідропіридильних кільцях в Формулах Io , Io та Io необов'язково містять як замісники метил або етил. Інший варіант винаходу (в даному винаході має назву "Першого альтернативного варіанту") 1 2 5 являє собою сполуку, представлену структурними Формулами Io , Io та Io , де: n дорівнює 0 1 або 1, переважно 0; кожен G незалежно являє собою (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1C4)галогеналкіл, (C1-C4)галогеналкокси, галоген, ціано або нітро; оксодигідропіридил заміщений при кільцевому атомі азоту гідрокси(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкілом, аміно(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілом, ди(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілом, ціано(C1-C6)алкілом, амінокарбоніл(C1-C6)алкілом, (C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілом, ди(C1C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілом, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілом, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1-C6)алкілом або ди(C3C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкілом; оксодигідропіридил необов'язково заміщений при одному або більше придатних для заміщення кільцевих атомах вуглецю групами, незалежно вибраними з фтору, хлору, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C4)алкілк, (C3-C4)циклоалкілу, (C3C4)циклоалкіл(C1-C2)алкілу, галоген(C1-C4)алкілу, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, CONH2, 1 (C1-C4)алкіламінокарбонілу, ди(C1-C4)алкіламінокарбонілу і (C1-C4)алкілкарбоніламіно; R являє 2 собою метил або етил; R являє собою феніл, тієніл, піридил або ізопропіл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 3 груп, незалежно вибраних з галогену, метилу, метилтіо, (43 морфолінo)метилу або циклопропілу; та R являє собою метил, етил, пропіл, бутил, вініл, аліл або етоксиетил, кожен з яких необов'язково заміщений до 2-х груп, незалежно вибраних з метилу, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, оксо, ціано, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-морфолінo, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NCN)NH-, Me-, MeS-, MeSO2-MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, імідазоліламіно-, 13 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 імідазолілу, тетразолілу, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N-та MeCONMe. 1 2 5 2 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C13 C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу та SO2Me; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; і решта змінних є такими, як описано вище для Першого альтернативного варіанту. 1 2 5 3 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; і решта змінних є такими, як описано вище для Першого альтернативного варіанту. 1 2 5 2 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, CONH2, (C13 C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу та SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутилу, 2-гідрокси-2-метилпропілу або 2-ціано-2-метилпропілу; та решта змінних є такими, як описано в Першому альтернативному варіанті. 1 2 5 3 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою 2-гідрокси-2метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; та решта змінних є такими, як описано в Першому альтернативному варіанті. 1 2 5 2 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою феніл або 3 фторфеніл; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; та решта змінних є такими, як описано в Першому альтернативному варіанті. 1 2 5 2 Альтернативно, для структурних Формул Io , Io та Io , R являє собою феніл або 3 фторфеніл; R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; один або два кільцевих атоми вуглецю в оксодигідропіридильних кільцях необов'язково містять як замісники фтор, метил або етил; та решта змінних є такими, як описано в Першому альтернативному варіанті. Для варіанту, описаного в семи попередніх абзацах, n дорівнює 0, і всі придатні для заміщення атоми вуглецю в оксодигідропіридилі переважно є незаміщеними. 1 3 Інший варіант винаходу являє собою сполуку, представлену будь-якою з Формул Ip та Ip , або її фармацевтично прийнятну сіль: 1 p 3 Ip . 1 35 3 1 У Формулах Ip та Ip , G являє собою (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкіл, (C12a C4)галогеналкокси, галоген, ціано або нітро; n дорівнює 0, 1 або 2; G являє собою (C1-C4)алкіл, 2b (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл або (C1-C4)галогеналкіл; G являє собою водень, фтор, хлор, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1C2)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, CONH2, (C1 14 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C4)алкіламінокарбоніл, ди(C1-C4)алкіламінокарбоніл або (C1-C4)алкілкарбоніламіно; і придатні 1 2 3 значення R , R та R є такими, як визначено вище в першому варіанті. Як ніша альтернатива, з описаних в даному параграфі варіантів виключені сполуки PR-221 та PR-313; або фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер або діастереомер вказаних сполук. 1 Для кожного з варіантів, описаних в попередньому параграфі, R переважно являє собою метил або етил. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу та 3 SO2Me; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C1-C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу та 3 SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 3 переважно являє собою метил або етил; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2ціано-2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в параграфі безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; та R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в абзаці безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2a 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник G вибраний з (C1-C4)алкілу, (C32b C4)циклоалкілу, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкілу та (C1-C2)галогеналкілу; і G необов'язково вибраний з водню, метилу або етилу. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в абзаці безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2a 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник G вибраний з галогеналкілу, (C12b C4)алкілу, (C3-C4)циклоалкілу, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкілу і (C1-C2)галогеналкілу; та G необов'язково вибраний з водню, метилу або етилу. 1 3 1 Для кожного з варіантів, описаних в абзаці безпосередньо після Формул Ip та Ip , R 2 3 переважно являє собою метил або етил; R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2a 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; замісник G вибраний з дифторметилу, етилу, заміщеного від 1 до 3 атомами фтору (переважно, 2-фторетил або 2,2,2-фторетил), (C12b C4)алкілу, (C3-C4)циклоалкілу, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкілу і (C1-C2)галогеналкілу; та G необов'язково вибраний з водню, метилу або етилу. Інший варіант винаходу (в даному винаході має назву "Другого альтернативного варіанту") 1 3 являє собою сполуку, представлену структурними Формулами Ip та Ip , де: n дорівнює 0 або 1, 1 переважно 0; кожен G незалежно являє собою (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, (C12a C4)галогеналкіл, (C1-C4)галогеналкокси, галоген, ціано або нітро; G являє собою гідрокси(C1C6)алкіл, (C1-C6)алкілкарбоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкілсульфоніламіно(C1-C6)алкіл, (C1C6)алкокси(C1-C6)алкіл, аміно(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламіно(C1C6)алкіл, ціано(C1-C6)алкіл, амінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, ди(C1-C6)алкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл, {(C3C6)циклоалкіл}{(C1-C6)алкіл}амінокарбоніл(C1-C6)алкіл або ди(C32b C6)циклоалкіламінокарбоніл(C1-C6)алкіл; G являє собою водень, фтор, хлор, ціано, гідрокси, аміно, (C1-C4)алкіл, (C3-C4)циклоалкіл, (C3-C4)циклоалкіл(C1-C2)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси, (C1-C4)галогеналкокси, CONH2, (C1-C4)алкіламінокарбоніл, ди(C11 2 C4)алкіламінокарбоніл або (C1-C4)алкілкарбоніламіно; R являє собою метил або етил; R являє собою феніл, тієніл, піридил або ізопропіл, кожен з яких необов'язково заміщений від 1 до 3 15 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групами, груп незалежно вибраними з галогену, метилу, метилтіо або (4-морфолінo)метилу; та 3 R являє собою метил, етил, пропіл, бутил, вініл, аліл або етоксиетил, кожен з яких необов'язково заміщений до 2-х груп, незалежно вибраних з метилу, HO-, MeO-, H2N-, MeC(=O)NH-, MeS(=O)2NH-, H2NC(=O)-, MeNHC(=O)-, HO2C-, (HO)2P(=O)O-, H2NS(=O)2O-, H2NS(=O)2NH-, MeNHC(=O)NH-, MeNHC(=O)O-, оксо, ціано, HO2C-, HOCH2CH2NH-, 4-морфолінo, HOCH2C(=O)NH-, H2NCH2C(=O)NH-, EtNHC(=O)NH, MeOC(=O)NH-, MeNHC(=NCN)NH-, Me-, MeS-, MeSO2-MeSO2N(Me)-, MeS(=O)2NHC(=O)-, імідазоліламіно-, імідазоліл, тетразоліл, H2NCONH-, H2NCO2-, HOCH2CH2O-, MeNH-, Me2N-та MeCONMe. 1 3 2 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою феніл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C13 C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу і SO2Me; та R являє собою MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC(=O)CH2CH2, H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідроксипропіл, 3-гідрокси-3-метилбутил, 2гідроксиетил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; і решта змінних є такими, як описано вище для Другого альтернативного варіанту. 1 3 3 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3гідрокси-3-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; і решта змінних є такими, як описано вище для Другого альтернативного варіанту. 1 3 2 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано, CONH 2, (C13 C4)алкілу, (C1-C4)галогеналкілу та SO2Me; та R являє собою H2NC(=O)CMe2CH2, 3-гідрокси-3метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; та решта змінних є такими, як описано в Другому альтернативному варіанті. 1 3 3 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; та решта змінних є такими, як описано в Другому альтернативному варіанті. 1 3 2 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою феніл або фторфеніл; та 3 R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; та решта змінних є такими, як описано в Другому альтернативному варіанті. 1 3 2 3 Альтернативно, для структурних Формул Ip та Ip , R являє собою феніл або фторфеніл; R являє собою 2-гідрокси-2-метилпропіл або 2-ціано-2-метилпропіл; один або два придатних для заміщення кільцевих атомів вуглецю в оксодигідропіридильних кільцях необов'язково містять як замісники фтор, метил або етил; та решта змінних є такими, як описано в Другому альтернативному варіанті. 2b Для варіантів, описаних в 7 попередніх абзацах, n дорівнює 0, та G переважно являє собою -H. Інший варіант за винаходом являє собою гідрат або моно гідрат (S)-6-(2-гідрокси-2метилпропіл)-3-((S)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)феніл)етил)-6-феніл-1,3оксазинан-2-ону, (S)-6-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-((S)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин4-іл)феніл)етил)-6-феніл-1,3-оксазинан-2-ону, 3-{(S)-1-[4-(1-Циклопропіл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-феніл]-етил}-(S)-6-(2-гідрокси-2-метил-пропіл)-6-феніл-[1,3]оксазинан-2-ону та їх фармацевтично прийнятних солей. Як нейтральні, так і сольові форми гідрату і моногідрату також включені. Переважно, сольові форми є фармацевтично прийнятними. Сполуки за винаходом також розкриті в Тимчасовій Заявці США "ІНГІБІТОРИ 11βГІДРОКСИСТЕРОЇДДЕГИДРОГЕНАЗИ I" № 61/61/135,933, поданій 25 липня 2008 р. (номер патентного повіреного 4370,1000-000); Тимчасовій Заявці США "Циклічні інгібітори 11ßгідроксистероїддегідрогенази 1" № 61/135,933, поданої 1 травня 2008 р.; Тимчасовій Заявці США "Циклічні інгібітори 11ß-гідроксистероїддегідрогенази 1" № 61/137,148, поданій 25 липня 2008 р.; і Міжнародній заявці "Циклічні інгібітори 11ß-гідроксистероїддегідрогенази 1" № PCT/US2008/009017, поданій 25 липня 2008 р.; повний зміст вказаних заявок включений до даного опису шляхом посилання у всій його повноті. ВИЗНАЧЕННЯ Термін "алкіл" позначає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить 1–10 атомів вуглецю та включає, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил і т. п. Термін "циклоалкіл" позначає моноциклічне, біциклічне або трициклічне, насичене вуглеводневе кільце, що містить 3–10 атомів вуглецю та включає, наприклад, циклопропіл (cPr), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло[2,2,2]октил, біцикло[2,2,1]гептил, спіро[4,4]нонан, адамантил і т. п. Термін "арил" позначає ароматичний радикал, що являє собою фенільну групу, нафтильну групу, інданільну групу або тетрагідронафталенову групу. Арильна група необов'язково 16 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщена 1–4 замісниками. Приклади замісників включають алкіл, алкокси, алкілтіо, алкілсульфоніл, галоген, трифторметил, діалкіламіно, нітро, ціано, CO 2H, CONH2, N-моноалкілзаміщений амідо та N, N-діалкіл-заміщений амідо. Термін "гетероарил" позначає 5- і 6-членний гетероароматичний радикал, який необов'язково може бути конденсований з насиченим або ненасиченим кільцем, що містить 0-4 гетероатоми, вибрані з N, O та S, і включає, наприклад, гетероароматичний радикал, що являє собою 2- або 3-тієніл, 2- або 3-фураніл, 2- або 3-піроліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-піразиніл, 2-, 4або 5-піримідиніл, 3- або 4-піридазиніл, 1H-індол-6-іл, 1H-індол-5-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, 1Hбензимідазол-5-іл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноксалініл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хінолініл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохінолініл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 2-, 3-, 4- або 5піразоліл, 2-, 3-, 4- або 5-імідазоліл. Гетероарил необов'язково заміщений. Приклади замісників включають алкіл, алкокси, алкілтіо, алкілсульфоніл, галоген, трифторметил, діалкіламіно, нітро, ціано, CO2H, CONH2, N-моноалкіл-заміщений амідо та N, N-діалкіл-заміщений амідо, або оксо з утворенням N-оксиду. Термін "гетероцикліл" позначає 4-, 5-, 6- та 7-членне насичене або частково ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з N, O та S. Приклади гетероциклілів включають піролідин, піролідин-2-он, 1-метилпіролідин-2-он, піперидин, піперидин-2-он, дигідропіридин, тетрагідропіридин, піперазин, 1-(2,2,2трифторетил)піперазин, 1,2-дигідро-2-оксопіридин, 1,4-дигідро-4-оксопіридин, піперазин-2-он, 3,4,5,6-тетрагідро-4-оксопіримідин, 3,4-дигідро-4-оксопіримідин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, ізоксазолідин, 1,3-діоксолан, 1,3дитіолан, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, 1,3-дитіан, 1,4-дитіан, оксазолідин-2-он, імідазолідин-2-он, імідазолідин-2,4-діон, тетрагідропіримідин-2(1H)-он, морфолін, N-метилморфолін, морфолін-3он, 1,3-оксазинан-2-он, тіоморфолін, тіоморфолін 1,1-діоксид, тетрагідро-1,2,5-тіаоксазол 1,1діоксид, тетрагідро-2H-1,2-тіазин 1,1-діоксид, гексагідро-1,2,6-тіадіазин 1,1-діоксид, тетрагідро1,2,5-тіадіазол 1,1-діоксид ізотіазолідин 1,1-діоксид, 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл, 6-оксо-1,6дигідропіридазин-4-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3-іл та 5-оксо-4,5-дигідро-1Hімідазол-2-іл. Гетероцикліл необов'язково може бути заміщений 1-4 замісниками. Приклади замісників включають алкіл, галогеналкіл, галоген та оксо. Термін "спіроциклоалкіл" позначає циклоалкільну групу, в якій один з кільцевих атомів вуглецю є спільним з іншою алкільною або циклоалкільною групою. В даному описі терміни "суб'єкт" і "хворий" ("пацієнт") можуть застосовуватися рівнозначно і позначають ссавця, який потребує лікування, наприклад, домашні тварини (наприклад, собаки, коти і т. п.), сільськогосподарські тварини (наприклад, корови, свині, коні, вівці, кози і т. п.) і лабораторні тварини (наприклад, щури, миші, морські свинки і т. п.). Звичайно, суб'єкт - це людина, яка потребує лікування. Якщо розкрита сполука або її фармацевтично прийнятна сіль названа або зображена структурою, мається на увазі, що сольвати або гідрати сполуки або її фармацевтично прийнятних солей також включені. "Сольвати" позначають кристалічні форми, в яких молекули розчинника включені до кристалічної решітки в ході кристалізації. Сольват, може містити воду або неводні розчинники, такі як етанол, ізопропанол, ДМСО, оцтова кислота, етаноламін та EtOAc. Сольвати, де молекули розчинника, що включені до кристалічної решітки, є молекулами води, звичайно позначають як "гідрати.” Гідрати включають стехіометричні гідрати, а також композиції, що містять варіюючі кількості води. Деякі із сполук, розкритих в описі, можуть існувати в безводній формі. Термін "сполука" також включає сполуки, мічені дейтерієм в одному або більше положеннях. "Мічений в положенні дейтерієм " означає, що кількості дейтерію у вказаному положенні перевищують кількість, яка існує в природі. У деяких зразках, дейтерій в кожному положенні "сполуки" знаходиться в природній кількості. Деякі з розкритих сполук можуть існувати в різних стереоізомерних формах. Стереоізомери це сполуки, які відрізняються тільки просторовим розташуванням. Енантіомери - це пари стереоізомерів, чиї дзеркальні відображення не накладаються, частіше за все внаслідок того, що вони містять несиметрично заміщений атом вуглецю, що діє, як хіральний центр. "Енантіомер" позначає одну з пари молекул, що є дзеркальними відображеннями одна одної і не накладаються. Діастереомери - це стереоізомери, які не пов'язані як дзеркальні відображення, частіше за все, внаслідок того, що вони містять два або більше несиметрично заміщених атомів вуглецю. Позначення "" у структурній формулі вказує на присутність хірального центру у вигляді атома вуглецю. "R" і "S" позначають конфігурацію замісників навколо одного або більше хіральних атомів вуглецю. Таким чином, "R*" і "S*" позначають відносні конфігурації замісників навколо одного або більше хіральних атомів вуглецю. 17 UA 109255 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 "Рацемат" або "рацемічна суміш" позначає суміш еквімолярних кількостей двох енантіомерів, де такі суміші не демонструють жодної оптичної активності; тобто, вони не обертають площину поляризованого світла. "Геометричний ізомер" позначає ізомери, які відрізняються орієнтацією атомів замісника по відношенню до вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку, циклоалкільного кільця, або до сполученої містком біциклічної системи. Атоми (окрім H) з боків вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку можуть бути розташовані в конфігурації E (замісники знаходяться по різні боки вуглецьвуглецевого подвійного зв'язку) або Z (замісники розташовані по один бік). "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "цис" і "транс" вказують конфігурації щодо основної молекули. Сполуки за винаходом можуть бути одержані як індивідуальні ізомери, де певний ізомер може бути синтезований або виділений із суміші ізомерів. Традиційні методи розділення включають утворення солі вільної основи для кожного ізомеру з пари ізомерів з використанням оптично активної кислоти (з наступною фракційною кристалізацією та регенерацією вільної основи), утворення солі кислотної форми кожного ізомеру з пари ізомерів з використанням оптично активного аміну (з наступною фракційною кристалізацією та регенерацією вільної кислоти), утворення естеру або аміду кожного ізомеру з пари ізомерів з використанням оптично чистої кислоти, аміну або спирту (з наступним хроматографічним розділенням і видаленням хірального ад'юванту), або розділення суміші ізомерів початкового матеріалу або кінцевого продукту із застосуванням різноманітних добре відомих хроматографічних способів. Якщо стереохімія розкритої сполуки названа або зображена структурою, чистота названого або зображеного стереоізомеру становить як мінімум 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % або 99.9 %, мас. по відношенню до інших стереоізомерів. Якщо одинарний енантіомер названий або зображений структурою, оптична чистота зображеного або названого енантіомеру становить як мінімум 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % або 99.9 %, мас. Масовий відсоток оптичної чистоти - це доля маси енантіомеру від маси енантіомеру плюс маси його оптичного ізомеру. Якщо розкрита сполука названа або зображена структурою без вказівок щодо стереохімії, і сполука містить як мінімум один хіральний центр, мається на увазі, що назва або структура охоплює один енантіомер сполуки, вільний від відповідного оптичного ізомеру, рацемічну суміші сполуки і суміші, збагачені одним енантіомером відносно його відповідного оптичного ізомеру. Якщо розкрита сполука називається або зображається структурою без вказівок щодо стереохімії, і сполука містить як мінімум два хіральні центри, мається на увазі, що назва або структура охоплює вільні від інших діастереомери, пари діастереомерів, вільні від інших діастереомерних пар, суміші діастереомерів, суміші діастереомерних пар, суміші діастереомерів, де один діастереомер є збагаченим відносно іншого діастереомеру(ів), і суміші діастереомерних пар, де одна діастереомерна пара є збагаченою відносно іншої діастереомерної пари(пар). Сполуки за винаходом можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей. Для застосування в медицині, солі сполук за винаходом означають нетоксичні "фармацевтично прийнятні солі". Фармацевтично прийнятні сольові форми включають фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні або основні/катіонні солі. Фармацевтично прийнятні основні/катіонні солі включають солі натрію, калію, кальцію, магнію, діетаноламіну, н-метил-D-глюкаміну, L-лізину, L-аргініну, амонію, етаноламіну, піперазину і триетаноламіну. Фармацевтично прийнятні кислотні/аніонні солі включають солі ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальцію едетат, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, гліцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексиллрезорцинат, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, муцат, напзилат, нітрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, гідросульфат, танат, тартрат, теоклат, тозилат і триетійодид. Наступні скорочення мають вказані значення: Скорочення A% Boc (Boc)2O Cbz CbzCl c-Pr Значення Відсоток площі трет-Бутоксикарбоніл або т-бутоксикарбоніл Ди-трет-бутилдикарбонат Бензилоксикарбоніл Бензилхлорформіат Циклопропіл 18 UA 109255 C2 Скорочення ДАСТ (DAST) ДБУ (DBU) ДЦК (DCC) ДЦС (DCU) ДІАД (DIAD) ДІБАЛ-Г (DIBAL-H) ДІЕА (DIEA) ДМАП (DMAP) ДМФА (DMF) ДМПУ (DMPU) 2,4-ДНФ (2,4-DNP) dppf ДФТБС (DPTBS) Dr ЕДК.HCl, ЕДКІ (EDC.HCI, EDCI) Екв. EtOAc Fmoc Fmoc-OSu Год HOBt ГАТУ (HATU) ГБТУ (HBTU) КГМДС (KHMDS) ЛАГ (LAH) або LiAlH4 РХ-МС (LC-MS) ЛГМДС (LHMDS) м-ХПБК (m-CPBA) Me MsCl Хв МС (MS) МТБЕ, ТБМЕ NaH NaHCO3 NaN3 NaOH Na2SO4 НММ (NMM) НМП (NMP) Pd2(dba)3 ПЕ (PE) Кільк. (Quant) rt Насич. (Satd) SOCl2 СРХ (SFC) СЦА (SPA) ТФЕ (SPE)) ТБАФ (TBAF) ТБС (TBS) ТБДФС (TBDPS) TBSCl TBDPSCl Значення Діетиламіносірки трифторид 1,8-Діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен N, N’-Дициклогексилкарбодіімід N, N’-Дициклогексилсечовина Діізопропілазодикарбоксилат Діізобутилалюмінію гідрид N, N-Діізопропілетиламін 4-(Диметиламіно)піридин N, N-Диметилформамід 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1H)-піримідинон 2,4-Динітрофенілгідразин 1,1'-Біс(дифенілфосфіно)фероцен Дифеніл-трет-бутилсиліл Співвідношення діастереомерів 1-[3-(Диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодііміду гідрохлорид Еквіваленти Етилацетат 1-[[(9H-Флуорен-9-ілметокси)карбоніл]окси]1-[[(9H-Флуорен-9-ілметокси)карбоніл]окси]-2,5-піролідиндіон Година(и) 1-Гідроксибензотриазол 2-(7-Aza-1H-бензотриазолe-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат 2-(1H-Бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат Калію гексаметилдисилазан Літію алюмінію гідрид Рідинна хроматографія/мас-спектроскопія Літію гексаметилдисилазан мета-Хлорпероксибензойна кислота Метил Метансульфонілхлорид Хвилина(и) Мас-спектр Метил-трет-бутиловий ефір Натрію гідрид Натрію бікарбонат Натрію азид Натрію гідроксид Натрію сульфат N-Метилморфолін N-Метилпіролідинон Трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) Петролейний ефір Кількісний вихід Кімнатна температура Насичений Тіонілхлорид Суперкритична рідинна хроматографія Сцинтиляційний аналіз зближення Твердофазна екстракція Тетрабутиламонію фторид трет-Бутилдиметилсиліл трет-Бутилдифенілсиліл трет-Бутилдиметилсилілхлорид трет-Бутилдифенілсилілхлорид 19 UA 109255 C2 Скорочення ТЕА (TEA) ТЕМПО (TEMPO) Teoc Teoc-OSu Text Tint ТФО (TFA) Tlc, ТШХ (Tlc, TLC) ТМС (TMS) TMSCl tR TsOH 5 10 15 20 Значення Триетиламін або Et3N 2,2,6,6-Тетраметил-1-піперидинілокси вільний радикал 1-[2-(Триметилсиліл)етоксикарбонілокси]1-[2-(Триметилсиліл)етоксикарбонілокси]піролідин-2,5-діон Зовнішня температура Внутрішня температура Трифтороцтова кислота Тонкошарова хроматографія Триметилсиліл Хлортриметилсилан або триметилсиліл хлорид Час утримання п-Толуолсульфонова кислота ЗАГАЛЬНИЙ ОПИС МЕТОДІВ СИНТЕЗУ Сполуки Формули I* можуть бути одержана декількома способами. В наведеному нижче 1 1 1 2 3 обговоренні значення A , Cy , E, R , R , R , Y та n є такими, як зазначено вище, якщо не вказано 2 інше. Cy являє собою необов'язково заміщену 2-оксо-1,2-дигідропіридильну групу. У випадках, де синтезовані проміжні сполуки та кінцеві продукти Формули I*, описані нижче, містять потенційно реакційноздатну функціональну групу, наприклад аміно, гідроксил, тіол і карбоксил, яка може перешкоджати здійсненню цільової реакції, може бути переважним використовувати захищені форми проміжної сполуки. Способи вибору, введення і подальшого видалення захисних груп добре відомі спеціалістам в даній галузі. (T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999). Маніпуляції з такими захисними групами передбачаються в обговоренні нижче, і не описані явно. Загалом, реагенти в схемах реакцій використовуються в еквімолярних кількостях; однак, в деяких випадках може бути бажаним використання надлишку одного з реагентів для завершення реакції. Це особливо стосується випадку, коли надлишок реагенту може бути легко видалений випарюванням або екстракцією. Основи, які використовують для нейтралізації HCl в реакційних сумішах, звичайно додають в невеликому або значному надлишку (1,05–5 екв.). В першому способі сполука Формули I* може бути одержана за реакцією аміноспиртової 1 2 проміжної сполуки Формули II з реагентом Формули III, де Z та Z являють собою групи, що уходять, такі як хлорид, 1-імідазоліл або арилоксид, в інертному розчиннику, такому як ТГФ (THF), CH2Cl2, толуол або MeCN, звичайно в присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або NaHCO3 відповідно, при температурі від -10 °C до 120 °C: 25 30 35 В деяких випадках реагенти III є особливо придатними, оскільки вони є комерційно 1 2 доступними. Наприклад, якщо обидва Z та Z обидва являють собою хлорид, III являє собою 1 2 фосген. Якщо Z та Z обидва являють собою 1-імідазоліл, III являє собою карбонілдіімідазол. 1 2 Якщо Z являє собою хлорид, та Z являє собою п-нітрофеноксид, III являє собою п1 2 нітрофенілхлорформіат. Якщо Z та Z обидва являють собою OCCl3, III являє собою трифосген, і всього одна третина молярних еквівалентів може бути використана Аміноспиртові проміжні сполуки Формули II можуть бути одержані відновленням амідів Формули IV з використанням гідридного реагенту, такого як розчин BH 3.ТГФ, BH3.Me2S або LiAlH4 в інертному ефірному розчиннику, такому як ТГФ або ДМЕ, при температурі від 20 °C до 100 °C протягом періоду від 1 год. до 48 год.: 20 UA 109255 C2 5 10 Проміжні сполуки Формули IV можуть бути одержані сполученням β-гідроксикислоти Формули V з аміном Формули VI з використанням стандартних реагентів пептидного сполучення, таких як ЕДК, в присутності HOBt та N, N-діізопропілетиламіну в інертному розчиннику, такому як CH2Cl2, при температурі 0-30 °C протягом періоду від 1 год. до 24 год.: 1 1 Амінні проміжні сполуки Формули VI, де A =CH2, та R відсутній, можуть бути одержані відновленням амідів Формули VII з використанням гідридного реагенту, такого як розчин BH3.ТГФ, BH3.Me2S або LiAlH4 в інертному ефірному розчиннику, такому як ТГФ або ДМЕ, при температурі від 20 °C до 100 °C протягом періоду від 1 год. до 48 год.: 15 1 20 25 1 1 Амінні проміжні сполуки Формули VI, де A являє собою зв'язок, R відсутній та Cy не є ароматичним або гетероароматичним кільцем, можуть бути одержані з кетонів формули VIII через оксими Формули IX або шляхом відновлювального амінування кетону Формули VIII аміаком: Способи перетворення кетонів на оксими описані в Smith, M. B. and March, J. "March's th Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5 Edition, Wiley, New York, NY, 2001. Способи відновлення оксимів до первинних амінів описані в Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced th Organic Chemistry" p. 1555, 5 Edition, Wiley, New York, NY, 2001. Способи відновлювального амінування кетонів описані в Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. 21 UA 109255 C2 5 Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002. 1 1 Подібним чином, амінні проміжні сполуки Формули VI, де A являє собою CH, та R являє собою метил або етил, можуть бути одержані відновленням трет-бутилсульфінілімінів Формули VIIIb, які можуть бути одержані з кетонів Формули VIIIa і трет-бутилсульфінаміду, або шляхом 1 1 додавання металорганічніх реагентів Формули R M, де R являє собою Me або Et, та M являє собою Li, MgCl, MgBr або MgI, до трет-бутилсульфінілімінів Формули VIIId, що можуть бути одержані з альдегідів Формули VIIIc. 10 15 20 Висока стереоселективність часто досягається в таких реакціях при використанні хіральних трет-бутилсульфінілімінів. Проміжні сполуки Формули II, де n=0, можуть бути одержані реакцією оксетанів Формули X з амінами Формули VI, як описано в Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic th Chemistry" p 505, 5 Edition, Wiley, New York, NY, 2001: Проміжні сполуки Формули II також можуть бути одержані шляхом відновлювального амінування β-гідроксиальдегідів Формули Xa з використанням амінів Формули VI. Способи відновлювального амінування альдегідів описані в Baxter, E. W. та Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002. 25 22 UA 109255 C2 5 10 Альдегіди Формули Xa можуть бути одержані з гомоалілових спиртів Формули XXI шляхом обробки OsO4 та NaIO4. 1 1 Проміжні сполуки Формули II, де A =CH2, та R відсутній, можуть бути одержані відновленням амідної проміжної сполуки формули XI з використанням гідридного реагенту, такого як розчин BH3.ТГФ, BH3.Me2S або LiAlH4 в інертному ефірному розчиннику, такому як ТГФ або ДМЕ при температурі від 20 °C до 100 °C протягом інтервалу від 1 год. до 48 год.: Амідні проміжні сполуки Формули XI можуть бути одержані за реакцією аміноспиртової 3 проміжної сполуки Формули XII з активованою карбоновою кислотою Формули XIII, де Z = хлорид, або активованим естером, таким як N-гідроксисукцинімідний естер: 15 Аміноспиртові проміжні сполуки Формули XII, де n=0, можуть бути одержані за реакцією епоксиду Формули XIV з іоном ціаніду, з наступним відновленням одержаного гідроксинітрилу Формули XV газоподібним воднем в присутності каталізатора або джерелом гідриду, таким як LiAlH4: 20 OH O R3 R2 R3 E R2 XIV 25 OH CN NH2 R3 E 2 E (Y)n R XV XII Епоксидні сполуки формули XIV, в свою чергу, можуть бути одержані численними способами, в тому числі, як описано в Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3,2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B. M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992. Гідроксинітрильні проміжні сполуки Формули XV можуть бути одержані шляхом обробки кетонів Формули XVI ацетонітрильним аніоном, утвореним шляхом обробки ацетонітрилу н-BuLi або ЛДА, в інертному, безводному розчиннику, такому як ТГФ, при низькій температурі: 30 23 UA 109255 C2 OH O 3 R R2 R3 CN E E R2 XVI 5 XV Аміноспиртові проміжні сполуки Формули XII, де n дорівнює 0, можуть бути одержані A шляхом обробки аміаком сульфонатної проміжної сполуки Формули XVII, де R являє собою, наприклад, метил, трифторметил або п-метилфеніл: OH OH R3 2 R3 A OSO2R E 2 R (Y)n E R XVII 10 NH2 XII Аміноспиртові проміжні сполуки Формули XII можуть бути одержані шляхом обробки сульфонатної проміжної сполуки Формули XVII натрію азидом, з одержанням азидної проміжної сполуки Формули XVIII, з наступною каталітичною гідрогенізацією, або відновленням Штаудінгера з використанням PPh3 у водному ТГФ: OH OH R R2 OH 3 3 R OSO2RA E R3 N3 E R2 R2 E XVIII XVII NH2 (Y)n XII 15 Сульфонатні проміжні сполуки Формули XVII можуть бути одержані з діольних проміжних A сполук Формули XIX з використанням сульфонілхлориду R SO2Cl: OH OH R3 OH R2 RASO2Cl R3 E R2 OSO2RA E XIX XVII 20 Діольні проміжні сполуки Формули XIX можуть бути одержані гідроборацією алілових спиртів Формули XX: OH OH R3 R3 OH R2 E R2 XX E XIX 25 Діольні проміжні сполуки Формули XIX можуть бути одержані озонолізом та відновленням гомоалілових спиртів Формули XXI: 24 UA 109255 C2 OH OH 3 R 2 R3 OH E R 2 R XXI XIX 1 5 E 1 1 Аміноспиртові проміжні сполуки Формули II, де A являє собою зв'язок, R відсутній, та Cy являє собою гетероарильну групу або арильну групу, що містить щонайменше одну потужну електронакцепторну групу, таку як CF3, можуть бути одержані за реакцією аміноспиртової 1 проміжної сполуки Формули XII із сполукою Формули XXII, де Cy являє собою гетероарильну групу або арильну групу, що містить щонайменше одну потужну електронакцепторну групу, таку B як CF3, і R являє собою групу, яка уходить, таку як фтор, хлор, бром або йод: 10 1 Аміноспиртові проміжні сполуки Формули II, де A являє собою (C1)алкілен, можуть бути одержані за реакцією аміноспирту Формули XII з альдегідом або метилкетоном Формули XII в присутності відновлювального агента, такого як NaCNBH3 або Na(OAc)3BH: 15 20 Способи відновлювального амінування альдегідів та кетонів описані в Baxter, E. W. та Reitz, A. B. "OrganicReactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002. У другому способі сполука Формули I* може бути одержана за реакцією кетокарбамату D Формули XXIV, де R являє собою алкільну або арилалкільну групу, таку як метил, трет-бутил або бензил, з металоорганічним реагентом Формули XXV, де M включає, не обмежуючись ними, MgCl, MgBr, MgI або Li: 25 30 В конкретних прикладах, металоорганічний реагент XXV являє собою алілмагнію бромід, алілцинку(II) бромід, (2-метилаліл)магнію хлорид або (2-метокси-2-оксоетил)цинку(II) бромід. В деяких випадках, де M являє собою MgCl, MgBr або MgI, переважним є додавання CeCl 3 до реакційної суміші. 25 UA 109255 C2 Кетокарбамати Формули XXIV можуть бути одержані за реакцією амінокетонів Формули E XXVI з проміжною сполукою Формули XXVII, де R являє собою групу, яка уходить, таку як хлорид, сукцінилокси, імідазоліл або трет-бутоксикарбоксикарбоніл: 5 Амінокетони Формули XXVI, де n=0, можуть бути одержані за реакцією α,β-ненасичених кетонів Формули XXVIII з амінами Формули VI: 10 Амінокетони Формули XXVI, де n=0, можуть бути одержані за реакцією of βF діалкіламінокетонів Формули XXVIII, де R являє собою нижчий алкіл, особливо метил, з амінами Формули VI: 15 20 25 β-Діалкіламінокетони Формули XXVIII, в свою чергу, одержують з α,β-ненасичених кетонів F F Формули XXVII з діалкіламінами Формули R NHR . В третьому способі сполука Формули I* може бути одержана за реакцією сполуки Формули XVII з ізоціанатом Формули XXIX в присутності основи: Ізоціанати Формули XXIX можуть бути одержані з амінів Формули VI шляхом обробки фосгеном, дифосгеном або трифосгеном. Даний третій спосіб описаний більш детально в тимчасовій заявці США, серійний номер 61/137,013, поданій 25 липня 2008 р. під назвою "СИНТЕЗ ІНГІБІТОРІВ 11β-ГІДРОКСИСТЕРОЇДНОЇ ДЕГІДРОГЕНАЗИ ТИПУ 1 (номер патентного 26 UA 109255 C2 повіреного 4370,1001-000), повний вміст якої включений до даного опису шляхом посилання. В четвертому способі сполука Формули I* може бути одержана за реакцією галогенованої сполуки Формули, де Hal являє собою хлор або бром, з ізоціанатом Формули XXIX в присутності основи: 5 10 Галогеновані сполуки Формули XXX можуть бути одержані за реакцією β-галогенкетонів Формули XXXI з металоорганічними реагентами Формули XXV, де M являє собою металовмісний радикал, в тому числі MgCl, MgBr, MgI або Li. Реакцію необов'язково здійснюють в присутності безводного церію трихлориду: Hal O R2 (Y)n E OH + R3 R3 R2 XXXI 15 M Hal (Y)n E XXV XXX 1 1 У п'ятому способі сполука Формули I*, де A являє собою CH2 або CH2CH2, та R відсутній, 1 може бути одержана за реакцією сполуки Формули XXXII із сполукою Формули XXXIII, де A G являє собою CH2 або CH2CH2, та R являє собою групу, що уходить, таку як Br, I, OSO 2Me, OSO2CF3 або OSO2Ph, в присутності основи, такої як NaH або K2CO3: 20 25 Сполуки Формули XXXII можуть бути одержані шляхом обробки сполук Формули XII 1 2 різноманітними реагентами Формули III, де Z та Z являють собою групи, що уходять, такі як хлорид, 1-імідазоліл або арилоксид, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, CH 2Cl2, толуол або MeCN, зазвичай в присутності органічної або неорганічної основи, такої як триетиламін або NaHCO3, відповідно, при температурі від -10 °C до 120 °C: O OH R3 R2 O NH2 O + Z1 Z2 R3 (Y)n E XII NH R2 III E (Y)n XXXII 27 UA 109255 C2 1 5 10 1 В шостому способі сполука Формули I*, де A являє собою зв'язок, та R відсутній, може бути B одержана за реакцією сполуки Формули XXXII із сполукою Формули XXII, де R являє собою групу, яка уходить, таку як хлор, бром, йод або OSO 2CF3, в присутності основи, такої як K2CO3 та мідного або паладієвого каталізатора в інертному розчиннику, такому як діоксан, ДМФА або НМП, при підвищеній температурі: В сьомому способі сполука Формули I* може бути одержана сполученням Сузукі сполуки 1 X Формули XXXIV, де Cy являє собою арил або гетероарил, та R являє собою бром, йод або Y трифторметансульфонілокси, з борною кислотою (R являє собою водень) або боронатним Y Y естером Формули XXXV (R являє собою (C1-C6)алкіл, і дві групи R разом утворюють (C1C12)алкіленову групу). 15 1 20 У восьмому способі може бути здійснена реакція сполуки Формули XXXIV, де Cy являє X собою арил або гетероарил, та R являє собою бром, йод або трифторметансульфонілокси, з біс(пінаколят)дибором в присутності паладієвого каталізатора, з одержанням боронатного естеру Формули XXXVI, що може бути додатково введений в реакцію з гетероциклічними X сполуками Формули XXXVII, де R являє собою бром, йод або трифторметансульфонілокси, також в присутності паладієвого каталізатора, з одержанням сполуки Формули I*. 25 В дев'ятому способі сполука Формули I* може бути одержана з іншої сполуки Формули I*. 28