5-феноксіалкіл-2,4-тіазолідиндіони, спосіб їх одержання (варіанти), проміжні сполуки та фармацевтична композиція

1 5-Феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионы общей формулы І 2 Соединение по п 1 в форме сольватов с водой 3 Соединение по п 1 или 2 в форме фармакологически приемлемых основных солей 4 Соединение по одному из пп 1-3, выбранное из группы, состоящей из 5-[3-(4-фторфенокси)пропил]-2,4тиазолидиндиона, 5-(2-феноксиэтил)-2,4-тиазолидиндиона, 5-[2-(4-фторфенокси)этил]-2,4-тиазолидиндиона, 5-{[1-гидрокси-2-(4-фторфенокси)]этил}-2,4тиазолидиндиона, 5-{[2-гидрокси-3-(4-фторфенокси)]пропил}-2,4тиазолидиндиона, 5-[1-метил-2-феноксиэтил]-2,4-тиазолидиндиона, 5-[2-(4-цианофенокси)этил]-2,4-тиазолидиндиона, 5-[2-(2-фторфенокси)этил]-2,4-тиазолидиндиона, 5-[2-(2-нафтилокси)этил]-2,4-тиазолидиндиона, и их фармакологически приемлемых солей 5 Способ получения соединений общей формулы I по п 1 о (X) —В где А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 атомов углерода, которая насыщена и необязательно замещена гидрокси или фенилом, D представляет моно- или дициклическую ароматическую группу, X выбран из группы, включающей водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная группы имеют от 1 до 6 атомов углерода, галоген, циано, карбокси, или D представляет дициклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два атома кислорода, и X обозначает водород, п равно целому числу от 1 до 3, при условии, что если А представляет бутилен, то (Х}*~4- D) не представляет 4-хлорфенильную группу, в свободной форме или в форме фармакологически приемлемых солей (X) —D • N A где D представляет моно- или дициклическую ароматическую группу, X выбран из группы, включающей водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиалкильную группу, в которой алкокси и алкильная группы имеют от 1 до 6 атомов углерода, галоген, циано, карбоксил, или D представляет дициклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два атома кислорода, и X обозначает водород, А представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 2 до 16 атомов углерода, п равно целому числу от 1 до 3, при условии, что если А представляет бутилен, то ; не может представлять 4хлорфенильную группу, отличающийся тем, что о ю 57024 соединение формулы . он D EX) где X, D и п такие, как определено выше, подвергают взаимодействию с дигалоалкиленом формулы III Hal al где Hal представляет атом хлора или брома, А представляет алкиленовую группу, такую, как определено выше, в присутствии основного агента, с образованием соединения общей формулы IV (X) где R представляет алкил, X, D, n и А такие, как определено выше, подвергают галогенированию с образованием агалогенированного сложного эфира общей формулы XI V где Hal, X, D, n и А такие, как определено выше, которое подвергают реакции с диалкилмалонатом формулы V .COOR Hal О (X) А (X) рый гидролизуют в кислой среде с получением 2,4-тиазолидиндиона общей формулы I 6 Способ получения соединений общей формулы І по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы X где Hal представляет атом хлора или брома, X, D, n и А такие, как определено выше, который подвергают реакции с тиомочевиной с образованием 2-имино-4-тиазолидиона формулы IX Н :OOR / і где Ri и R'i представляет алкил, в присутствии алкоголята щелочного металла, с образованием соединения общей формулы VI COOR О (X) — D < 'A' n XOOR' •. * і и R'i такие, как определено выгде X, D, n, A, ше, которое подвергают галогенированию действием галоген и рую ще го агента, с образованием соединения общей формулы VII COOR Ч, Hal • і и R'i такие, как определено где Hal X, D, n, A, выше, которое нагревают при кипячении с обратным холодильником в кислой среде, получая а галогенкислоту общей формулы VIII Hal О V (X) ООН где Hal, X, D, n и А такие, как определено выше, которую подвергают реакции с тиомочевиной, получая 2-имино-4-тиазолидинон общей формулы IX Н уАу™ О, (X) где X, D, n и А такие, как определено выше, кото где X, D, n и А такие, как определено выше, который гидролизуют в кислой среде с образованием соединения общей формулы I 7 Способ получения соединений общей формулы І по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы IV, такое, как определено выше, подвергают взаимодействию с дианионом 2,4тиазолидиндиона, полученного реакцией производного щелочного металла с 2,4тиазолидиндионом, с образованием соединения общей формулы I 8 Способ получения соединений общей формулы І по п 1, отличающийся тем, что альдегидное соединение общей формулы XII , О СНО (X) — D одну для анализа гликемии и лактатамии, Модель инсулин-независимого диабета полуэти анализы проводят сразу, чают на крысах путем неонатальной инъекции (в => другую для анализа инсулинемии - сохрадень рождения) стрептозотоци-на Используемые няют в морозильнике при -20°С до дня анализа диабетические крысы имеют возраст 8 недель Аналитическая методика Животных держат со дня их рождения до дня эксГлюкоза и лактат перимента в помещении для животных при регуИх определяют методами глюкоза-океидазы и лируемой температуре от 21 до 22°С и подвергалактат-оксидазы (Eppendorf Ebio 6666) ют постоянному циклу света (от 7,00 ч до 19,00 ч) Инсулин и темноты (от 19 ч до 7,00 ч) Их рацион состоял Инсулин плазмы анализируют радиоиммуноиз рациона поддерживания воду и корм давали по логическим методом потребности, за исключением 2 часов голодания, 3 - Результаты предшествующих испытаниям, когда корм убираВ таблице приводится сравнение основных ли полученных результатов Метод В день эксперимента крысам вводят пероТаблица 1 Соединение 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 % гликемии -15 -2 -17 -3 -10 -20 +1 -3 10 -1 -12 -6 -14 -4 -14 -6 -20 -8 -6 -10 -1 20мг/кг/4сі % инсулинемии -1 +1 -35 -9 0 +6 -30 -15 -12 -31 -35 -23 -9 -12 +4 -4 +2 Эти результаты показывают эффективность соединений по настоящему изобретению в снижении спонтанной гликемии и уровня циркулирующего инсулина у животных, сделанных больными диабетом Действие на PPARy Данные производные тиазолидиндиона являются антидиабетическими агентами, которые повышают инсулиновую восприимчивость тканей % гликемии -26 -19 -17 -17 -23 -26 -10 -9 -16 -9 -21 -6 -2 -7 -22 -22 -7 -9 -20 -14 -9 200Mr/Kr/4d % инсулинемии -27 -37 -33 -62 -49 -47 -26 -30 -48 -23 -56 -51 -12 0 -5 -17 -10 мишеней в животных моделях инсулиннезависимого диабета Известно, что тиазолидиндионы стимулируют in vitro дифференциацию клеточных линий преадипоцитов и мезенхим в адипоциты, однако, молекулярная основа этого адипогенного эффекта остается точно не известной Тиазолидиндионы являются сильнодействующими и селективными активаторами урецептора, активированного пролифератором 23 пероксисомы (=PPARy "Пролифератор пероксисомы - аісгивированньїй рецептор у"), члена "супер" семейства ядерных рецепторов, действие которых в адипогенезе недавно было показано Наиболее сильнодействующий из этих агентов, тиазолидиндион BRL 49653, связывается с PPARy с константой диссоциации Kd, приблизительно равной 40нМ Результатом обработки клеточной линии СЗН10Т1/2 соединением BRL 49653 является эффективная дифференциация в адипоциты Это показывает высокую аффинность лиганда PPAR и доказывает, что PPARy представляет собой молекулярную мишень для адипогенных действий тиазолидиндионов В отличие от других известных тиазолидиндионов (трогли-тазон, проглитазон, BRL 49653), тиазолидиндионы по настоящему изобретению не 57024 24 обладают активностью по трансактивации PPARy Подобным же образом, тиазолидиндионы по настоящему изобретению не обладают активностью по трансактивации других ядерных рецепторов PPAR, PPARa и PPAR5 Тиазолидиндионы по настоящему изобретению обладают слабым адипогенным или не обладают адипогенным действием на клетки 3T3-L1, в отличие от тиазолидиндионов известного уровня техники, которые активируют дифференциацию клеток 3T3-L1 в адипоциты Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают свойствами, которыми не обладают соединения известного уровня техники Пример VIII Одним из способов синтеза А, В, С, D, Е или F были получены следующие соединения, соответствующие общей формуле 25 57024 26 I. Их константы перечисляются в приведенной ниже таблице П. Таблица II Соединение Путь т.пл. Структура лено (Kofler) с Н N {%) 81-83 NH Ч N H безводн. 105-107 'полугвдрат дено С Н 56 56 5 5 4.8 4» S 5.0 .7 ..5 S S 9 .0 &4-Є6 51 . ^ 3.9S 121-133 ч ШНТЄЗЕ В,С 55 5.2 3 40 3 42 4 .. А,С Ш 5.15 ч 3 8 N 11 41 45 H 11 3. 31 68 56 5 - 12 & 7 U . .S .5 . ч U 1 1-6 43 42 01 49 32S 40 3 4.9 1 4 .8 .7 4 . ни X f г о 4 NH Ч О 5.5 4 3 ЗВ4 10.68 54 ав 3.82 Т0.5Э 54 33 4 18 S3S 4 23 5.21 Соединение 28 57024 27 Вычис- Найдено лено С (Kofler) с Н Н т. шт. °С Структура S 3 7 S 52 .1 5.5? 54.96 5.S3 U-27 54.32 5.55 4.20 10 BS-10Q 5.42 4.71 11 t8S-«7 62.70 4.S6 4..ST 4Й1 4.79 11 2 6162 4.25 4^3 81.71 4.44 4.22 8Т 51.75 3.95 5*9 S1 60 138 51 76 3.95 5 49 5165 4С6 5 51 ИНТЄЗ; 57.16 ва-70 Путь № 1 91 1 1-2 533 5.49 О 12 . . 9д Г її 56.S9 С ын т^ О О 13 F ЗЭ7 5 51 с ° О 14 Г Ї1 Т^ NH 0 с ЗО 57024 29 Соединение т.пл. Структура 'С CKofler) Вычис- Най- Путь лено дено р (л н н N ( ) % 6.0 2 7 45 6 4 а? 62.81 Ш 4 91 «70 371 5.16 379 5.12 17 50 SZ 424 *81 50 35 4JS 479 18 56 92 587 S.10 5S89 5-М 5.11 1 61 8 0*0 57.35 5.21 S57 5718 52* 555 F им 56 93 saa 4 74 5 3 6 5 532 *73 А 2 42 6 3-3 5124 зэ* 493 51 1 2 402 4 37 С 15 13 3 16 113 3- 3 1 143 3- 6 1 СИ, 0 19 0 о 20 о 21 о Пример IX Таблетки с 100мг 5-[3-(4фторфенокси)пропил]-2,4-тиазолидиндиона Активный ингредиент ЮОг Пшеничный крахмал 45г Кукурузный крахмал 55г Микрокристаллическая целлюлоза 12г Этил целлюлоза 8г Стеарат магния 5г для 1000 законченных таблеток со средней массой 0,225г Пример X Желатиновые капсулы с 50мг 5-(2феноксиэтил)-2,4-тиа-золидиндиона Активный ингредиент 50г Лактоза 75г Стеарат магния 5г для 1000 законченных желатиновых капсул со средней массой 0,130г Пример XI Таблетки с покрытием с 75мг 5-[2-(2 нафтокеи)этил]-2,4-тиазолидиндиона Активный ингредиент 75г Диоксид кремния 39г Лактоза 112г Карбоксиметилкрахмал в виде натриевой соли 9г Тальк 8г Стеарат магния 7г для 1000 сердцевин, весящих в среднем 250г Покрытия Тальк Желатин Аравийская камедь Сахароза Диоксид титана Пчелиный воск Карнаубский воск Этилванилин для 1000 законченных таблеток с покрытием со средней массой 0,400г 31 Комп'ютерна верстка Е Ярославцева 57024 32 Підписано до друку 05 07 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна