Сполуки піперидиніламінометильних трифлуорометильних циклічних етерів, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

1 Сполука формули (І) (CH^n та и фармацевтично прийнятні солі, в яких R1 - (Сі-С 6 )алкіл, R2 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, галоген(С-і-Сє)алкіл або феніл, R3 - гідроген або галоген, R4 та R5, незалежно, - гідроген, (Сі-Сє)алкіл або галоген(Сі-Сє)алкіл, а п = 1 , 2 чи З 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що R1 - (Сі-Сз)алкіл, R2 - гідроген, (Сі-Сз)алкіл, галоген(С-і-Сз)алкіл або феніл, R3 - гідроген або флуор, R4 та R5, незалежно, - гідроген, (Сі-Сз)алкіл або галоген(Сі-Сз)алкіл, а п=2чи З 3 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що R1 - метил, R2 - гідроген, метил, трифлуорметил або феніл, R - гідроген, а 4 5 R Ta R - гідроген 4 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що вибрана з групи (23,33)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, (2S,3S)-3-(6-MeTOKCH-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, (23,33)-3-(6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил1,3-дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, (23,33)-3-(6-метокси-3-феніл-3-трифлуорметил1,3-дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі та (23,33)-3-[1-(6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил1,3-дипдроізобензофуран-5-іл)етиламшо]-2фенілпіперидин або його солі 5 Сполука за п 4, яка відрізняється тим, що вибрана з групи (2S,3S)-3-[(1R)-6-MeroKCH-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-іл]метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, чи (2S,3S)-3,4(3R)-6-MeTOKCH-3-Me™>3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин або його солі 6 Сполука формули (III) R1 CH.Jn де W - гідроген або Q(O=)C-, де Q - Н, (Сі-Сє)алкіл або галоген(Сі-Сє)алкіл, R1 - (Сі-Сє)алкіл (переважно метил), R2 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, галоген(Сі-Сє)алкіл або феніл, а п - 1 , 2 чи З 7 Сполука за п 6, яка відрізняється тим, що вибрана з групи 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, 6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдробензофуран-5-карбальдепд, С4 q ю 59417 5-метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, 6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд, б-метокси-1-метил-і-трифлуорметилізохроман, 6-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилізохроман-7карбальдепд, 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, 6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд, 1-трифлуорметил-5-метокси-1-феніл-1,3дипдроізобензофуран, 3-трифлуорметил-6-метокси-3-феніл-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд, 5-ацетил-3-метил-6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, (1 Р)-6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман, (І Р)-6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман-7-карбальдепд, (13)-6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман, (І 3)-6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман-7-карбальдепд, (1 Р)-5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, (1 Р)-6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд, (13)-5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, та (13)-6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд 8 Фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів ссавців, при яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій 9 Фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів, які вибрано з групи, яка складається з серцево-судинних хвороб, алергічних роз ладів, розвитку судин, розладів кишковошлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювання, нетримання сечі, болю, мігрені, сильних розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликані Hehcobacter pylori, у ссавців, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій 10 Спосіб лікування розладів чи станів ссавців, при яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) чи и фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів 11 Спосіб лікування розладів чи станів, які вибрані з групи, яка складається з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювання, нетримання сечі, болю, мігрені, сильних розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликані Hehcobacter pylori, у ссавців, Згідно З винаходом запропоновано нові сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів та їх фармацевтично прийнятні солі, фармацевтична композиції, що включають такі сполуки, та використання таких сполук як антагоністів субстанції Р Субстанцією Р є природно існуючий ундекапептид, що належить до родини тахікіншів пептидів, останні названо так внаслідок їх швидкої стимулюючої дії на тканину гладеньких м'язів Точніше, субстанція Р є фармацевтично активним нейропептидом, який виробляється у ссавцях (вперше було виділено з кишок) та має характерну амінокислотну ПОСЛІДОВНІСТЬ, яка проілюстрована D F Veber et аі, в патенті США 4680283 Широке залучення субстанції Р та інших тахікіншів у патофізіологію ряду хвороб добре проілюстровано в рівні техніки Наприклад, нещодавно було показа но, що субстанцію Р залучено при передачі болю чи мігрені, а також таких розладах центральної нервової системи, як тривожність та шизофренія, при таких респіраторних та запальних хворобах, як астма та ревматоїдні артрити, ВІДПОВІДНО, та при кишковошлункових розладах і хворобах кишковошлункового тракту, подібно виразковому коліту, синдрому подразненого кишечнику, хворобі Крона тощо Було також повідомлено, що антагоністи тахікіншів корисні при лікуванні серцево-судинних хвороб, алергічних станів, імунорегуляцм, розширенні судин, бронхоспазмі, рефлексі чи нейронній регуляції внутрішніх органів, сенільній деменції типу Альцгеймера, блювоті, сонячній еритемі та інфекції Hehcobacter pylori який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) чи и фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при попередженні чи лікуванні таких розладів чи станів У міжнародній патентній публікації WO 97/08144 розкрито як антагоністи субстанції Р широкий ряд заміщених піперидинових сполук, вклю 59417 чаючи піперидинові сполуки, що мають замісник, який містить конденсоване кільцеве угрупування, що включає атом оксигену Потрібні антагоністи субстанції Р, що мають поліпшену активність і послаблену побічну дію Згідно З винаходом запропоновано сполуки циклічних піперидиніламінометильних трифлуорметильних етерів формули (І) (I) та їх фармацевтичне прийнятні солі, в яких R1 - (Сі-С6)алкіл, R2 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, галоген(С-і-Сє)алкіл або феніл, R - гідроген або галоген, R4 та R5, незалежно - гідроген, (Сі-Сє)алкіл або галоген(Сі-Сє)алкіл, а п = 1, 2чи З Ці сполуки корисні як антагоністи субстанції Р, а тому корисні при лікуванні розладів чи станів, що вибрано з серцево-судинних хвороб, алергічних станів, розвитку судин, розладів кишковошлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликано Hehcobacter pylori, або подібних, у ссавців, особливо, людини Ці сполуки особливо корисні як антизапальні чи антиблювальні засоби, або засоби для лікування центральної нервової системи Такі розлади центральної нервової системи включають головні депресивні розлади, депресію, головні депресивні розлади з тривожністю, дистимію, маніакальну депресію (біполярні чи циклотимічні розлади), розлади тривожності, компульсивні розлади опасистості (OCD), панічний розлад, синдром фобіального посттравматичного стресу, невралгію та такі розлади пізнавальної здатності, як слабоумство та розлад пам'яті, а також при синдромі Туретта, акінетично-рипдному синдромі, асоційованих з хворобою Паркінсона розладах рухомості, ПІЗНІЙ ДИСкінезм та інших дискінезіях Ці сполуки особливо корисні при лікуванні блювоти, включаючи гостру, затриману чи попереджувальну блювоти, як-то викликаної хіміотерапією, радіацією, хірургічними операціями, вагітністю, дією кишечнику, вестибулярними розладами, токсинами, мігренню та змінами внутрішньочерепного тиску блювоти чи нудоти Точніше, ці сполуки використовують при лікуванні блювоти, що викликана такими іншими фармакологічними засобами, як роліпрам чи морфін Ці сполуки корисні також як антагоністи субстанції Р з нижчою схильність до метаболізму в ссавцях, особливо, людині Ці сполуки також корисні при лікуванні хронічного та гострого болю, включаючи ппераналгетичний біль, невропатичний біль, післяопераційний біль та асоційований з пошкодженням нервів біль Згідно З винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів ссавців, для яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) чи и фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій Згідно З винаходом запропоновано також спосіб лікування розладів чи станів ссавців, для яких необхідна антагоністична активність відносно субстанції Р, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) чи и фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів Згідно З винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування розладів чи станів, що вибрано з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликано Hehcobacter pylori, у ссавців, особливо, людини, яка включає КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) чи її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні таких розладів чи станів, та фармацевтично прийнятний носій Згідно З винаходом запропоновано також спосіб лікування розладів чи станів, що вибрані з серцево-судинних хвороб, алергічних розладів, розвитку судин, розладів кишково-шлункового тракту, розладів центральної нервової системи, запальних хвороб, блювоти, невтримання сечі, болю, мігрені, суворих розладів тривожності, стресових розладів, тривожності, головних депресивних розладів, головних депресивних розладів з тривожністю, депресії, сонячної еритеми, сексуальної дисфункції, біполярних розладів, розладів використання речовин, шизофренічних розладів, розладів руху, розладів пізнавальної здатності, а також хвороб, розладів та шкідливих станів, що викликано Hehcobacter pylori, у ссавців, особливо, людини, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) чи и фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при попередженні чи лікуванні таких розладів чи станів Використаний термін "лікування" означає обернення, полегшення, інгібування розвитку або попередження розладів чи станів, до яких застосо 8 59417 вано цей термін, або одного чи більше симптомів таких розладів чи станів Термін "галоген" в описі означає флуор, хлор, бром чи йод, переважно флуор чи хлор Термін "алкіл" означає ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений насичений радикал, включаючи без обмеження метил, етил, «-пропіл, /-пропіл та трет-бутил Термін "галоген(Сі-Сб)алкіл" означає ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений чи циклічний (С-і-Сб)алкіл, що заміщений одним чи більше (переважно 1-7) галогенами Ці сполуки включають без обмеження трифлуорметил, дифлуоретил, трифлуоретил, пентафлуоретил, трифлуорізопропіл, тетрафлуорізопропіл, пентафлуорізопропіл, гексафлуорізопропіл тощо Сполуки формули (І) містять щонайменше три хіральних центри, а тому існують як щонайменше дві діастереоізомерні пари оптичних ізомерів, включаючи епімери До рамок винаходу включено як окремі ізомери сполук формули (І), так і їх суміші Кращою групою сполук формули (І) є та, де R1 - (С-і-Сз)алкіл, R2 - гідроген, (С-і-Сз)алкіл, галоген (С-і-Сз)алкіл або феніл R3 - гідроген або флуор, R4 та R5, незалежно - гідроген, (Сі-Сз)алкіл або галоген(Сі-Сз)алкіл, а п = 2 чи З Найкращою групою сполук формули (І) є та, де R1 - метил, R2 - гідроген, метил, трифлуорметил або феніл, Я 3 гідроген, a R4Ta R5 - гідроген Сполуки формули (І) переважно мають (23,33)-конфігурацію з піперидиновим кільцем Кращими окремими сполуками є (23,33)-3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, (2S,3S)-3-(6-MeTOKCH-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-іл)метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, (23,33)-3-(6-метокси-3-метил-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин або його солі, (23,33)-3-(6-метокси-3-феніл-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин або його солі та (23,33)-3-[1-(6-метокси-3-метил-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)етиламшо]-2-фенілпіперидин або його солі Найкращими окремими сполуками є (2S,3S)-3-[(1R)-6-MeroKCH-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-іл]метиламшо-2фенілпіперидин або його солі, та (2S,3S)-34(3R)-6-MeTOKCH-3-MeTHn-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин або його солі Далі, згідно з винаходом запоопоновано сполуку формули (III) CHz)n де W - гідроген або Q(O=)C- де Q - Н, (Сі-Сє)алкіл або галоген(Сі-Сє)алкіл, R1 - (Сі-Сє)алкіл (переважно метил), R2 - гідроген, (С-і-Сб)алкіл, галоген(Сі-Сє)алкіл або феніл (переважно гідроген, метил, трифлуорметил або феніл), а п - 1 , 2 чи 3 (переважно 1 чи 2) Ці сполуки формули (III) можуть бути корисні як штермедіати для виготовлення сполук формули (І) Сполуки формули (III) мають один хіральний центр Тому до рамок винаходу включено окремі ізомери сполук формули (III) та їх суміші Кращі сполуки формули (III) включають енантюмерні пари 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофурану, 6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдробензофуран-5-карбальдепду, 5-метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3дипдроізобензофурану, 6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепду, б-метокси-1 -метил1трифлуорметил ізохроман, б-метокси-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-карбальдепд, 5-метокси-1-метил-1-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, 6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд, 1-трифлуорметил-6-метокси-1-феніл-1,3дипдроізобензофуран, 3-трифлуорметил-6-метокси-3-феніл-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд та 5-ацетил-3-метил-6-метокси-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран Найкращі сполуки формули (III) включають (1 R)-6-MeTOKCH-1 -МЄТИЛ-1 трифлуорметил ізохроман, (1 R)-6-MeTOKCH-1 -МЄТИЛ-1 трифлуорметил ізохроман-7-карбальдепд, (13)-6-метокси-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман, (13)-б-метокси-1 -метил-1 трифлуорметил ізохроман-7-карбальдепд, (1 R)-5-MeTOKCH-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, (1 R)-6-мeтoкcи-3-мeтил-3-тpифлyopмeтил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд (13)-5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран, та (13)-6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд Загальний синтез Сполуки циклічних піперидиніламшометильних трифлуорметильних етерів формули (І) згідно з винаходом можна виготовити як описано нижченаведеною схемою реакцій Якщо не визначено інше, у наступній схемі реакцій R1, R2, R3 R4, R5, Q та п визначені вище, a Z гідроген або амінозахисна група Схема 1 ілюструє спосіб виготовлення сполуки формули (Іа) відновним алкілуванням сполуки (II) сполукою (III) 59417 10 Схема 2 Схема 1 (СЩп (СН^п 0V) і 1 , OR (a E> Сполуку формули (la), де Z - гідроген або амінозахисна група, можна синтезувати відновним алкілуванням змінної сполуки формули(ІІ) сполукою формули (III) згідно з відомим описаним в міжнародній патентній публікації WO 97/03066 способом Реакцію можна провести у присутності придатного відновнику в реакційне інертному розчиннику Придатні відновники включають, наприклад, такі боропдриди, як тріацетоксиборопдрид натрію, боропдрид натрію та ціаноборопдрид натрію, борани, алюмопдрид ЛІТІЮ, та тріалкілсилани Придатні розчинники включають такі полярні розчинники, як метанол, етанол, дихлорметан, тетрапдрофуран, діоксан та етилацетат Реакцію можна проводити при температурах від -78°С до температури кипіння розчиннику, переважно при температурах 0-25°С протягом 5 хвилин - 48 годин, переважно 0,5-48 годин Переважно сполуки формули (Іа), де Q не представлено гідрогеном, можна отримати реакцією сполуки (II) зі сполукою (III), де W - ацил Реакцію можна провести у присутності такого відновнику, як ціаноборопдрид натрію та такої кислоти Л'юіса, як хлорид стануму(ІУ) в такому реакційне інертному розчиннику, як дихлорметан (Tetrahedron Letters, Vol 31, р 5547, 1990) Коли Z - амінозахисна група, и можна видалити після відновного алкілування відомими фахівцям способами (Див наприклад, Greene, Th W et al , "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley&Sons, Inc , 1991) з отриманням сполуки формули (І), особливо, коли Z - mpemбутоксикарбоніл (скорочено Вос), який можна видалити у присутності такої кислоти, як НСІ, в такому реакційне інертному розчиннику, як метанол, в інертній атмосфері (наприклад, під азотом) ВИХІДНІ матеріали формули (II) можна виготовити з протектованим атому нітрогену (2S,3S)-3амшо-2-фенілпіперидиновоі сполуки, яку можна виготовити відомими описаними, наприклад, в міжнародній патентній публікації WO 92/17449 Протектування піперидинового нітрогену сполуки формули (II) можна провести відомими описаними, наприклад, в міжнародній патентній публікації WO 97/03066 Придатними протектувальними групами є, наприклад, Вос, бензилоксикарбонілхлорид (скорочено Cbz), або трифлуорацетил Наприклад, протектування нітрогену за допомогою Вос провести обробкою (28,35)-3-амшо-2фенілпіперидинової сполуки (mpem-BuOCO)2O у присутності такої основи, як гідроксид натрію, гідрокарбонат натрію та тріетиламш Сполуку формули (III) можна синтезувати формілуванням чи ацилуванням сполуки формули (IV), як ілюстровано схемою 2 w^Ycm) OR! Можна використовувати ВІДОМІ способи формілування чи ацилування Наприклад, пряме формілування можна провести реакцією сполуки формули (IV) з придатним формілувальним засобом у присутності придатного каталізатору Придатні системи формілувальних засобів/каталізаторів включають дихлорметил-метиловий етер^етрахлорид титану, ВІНІЛ метиловий етер^етрахлорид титану, трифлуороцтову кислоту/гексаметилентетрамш (модифіковані умови Даффа) та фосфортрихлороксид/ДМФ (умови Вілсмейера) Зокрема, формілування сполуки формули (IV) ВІНІЛ метиловим eTepoMfreTpaxnopHflOM титану можна провести в реакційне інертному розчиннику під азотом Придатні розчинники включають дихлорметан та 1,2-дихлоретан при температурах від -120°С до кімнатної температури протягом 1 хвилини-10 годин, переважно при температурі -78°С протягом 5 хвилин-4 годин Для формілування можна також застосувати реакцію Даффа згідно з описаними в міжнародній патентній публікації WO 94/24081 умовами реакції До того ж, придатний непрямий спосіб формілування включає (і) галогенування сполуки формули (IV), (м) заміщення галогену ціаногрупою та (їм) відновлення утвореної заміщеної ціаном сполуки, (і) Галогенування можна провести відомими описаними A Olah et al , (J Org Chem,, Vol 58, pp3194-, 1983) способами, (м) Заміщення галогену ціаногрупою можна провести відомими описаними D М Tscaern et al , (Synth Commun , Vol 24, pp 887-, 1994) або KTakagi et al , (Bull Chem Soc Jpn, Vol 64, pp 1118-, 191991) способами, (їм) Використовуване тут відновлення можна провести дмзопропілалюмопдридом (DIBAL-H) у дихлорметані або нікелем Ренея в мурашиній кислоті Ацилування можна провести добре відомим і описаним, наприклад, в Advanced Organic Chemistry Jerry March, John Wiiey&Sons, 4-th Ed, 1992, p 539 та посиланнями звідти ацилуванням Фріделя-Крафтса Зокрема, сполука формули (IV) може реагувати з ацилувальним засобом у присутності кислотного каталізатору з утворенням сполуки формули (III) Придатні ацилувальні засоби включають ацилхлорид, ацилфлуорид, та ангідриди, переважно, ацилхлорид Придатні кислотні каталізатори включають сульфатну кислоту та такі кислоти Л'юіса, як хлорид алюмінію, переважно, хлорид алюмінію Реакцію звичайно можна проводити при температурах від приблизно -10°С до кімнатної температури протягом приблизно 5 хвилин-2 годин, переважно при температурі приблизно 0°С протягом приблизно 1 години ЦИКЛІЧНІ етери формули (IV) можна виготовити зі сполуки формул (Va) чи (Vb) відомими описаними W Е Parham et al , (J Org Chem , Vol 39, pp 2048, 1974) або ілюстрованими схемою 3 способами 11 59417 12 (J Org Chem , Vol 41, pp 1184-, 1976) Придатні відщеплювані групи включають Вг, СІ, тозилатну, мезилатну та трифлатну Придатні основи включають такі алкіллітм, як н-бутиллітій, вторOYбугиллітій та mpem-бутиллітій Наприклад, реакцію можна провести спершу обробкою сполуки формули (Vb) н-бутиллітієм у такому придатному (Vc) циклізація реакційне інертному розчиннику, як тетрапдрофуF,C ран/гексан під азотом, при температурах протягом {CH,)n приблизно 5 хвилин-12 годин, переважно при температурі приблизно -120 - -60°С протягом приблизно 10 хвилин-6 годин Далі до реакційної суміші 2 можна додати карбонільну сполуку CF3C(=O)R , a температуру підвищити приблизно до -50°С - кімнатної 3 іншого боку, наприклад, вихідний матеріЗгідно ЗІ ШЛЯХОМ А схеми 3 сполуку формули 1 ал формули (Va), де R - метил, можна виготовити (IV) можна синтезувати зі сполуки формули (Va), 1 бромуванням в пара-положенні відомої комерційде Y - Вг, І чи СІ, переважно Br, a Y - гідроген чи не доступної анізольної сполуки відомими спосопротектований гідроксил (придатний тетбами (наприклад, J Org Chem , Vol 58, pp 7507-, рапдропіраніл, скорочено ТНР) Сполуку формули 1993 та J Org Chem, Vol 46, pp 118-, 1981) (Va) можна металізувати обробкою Далі реакційну суміш можна обробити представленою Якщо не позначено інше, тиск у кожній з виCF3C(=O)R2 карбонільною сполукою з утворенням щенаведених реакцій не є критичним Взагалі реадюлу (Vc) За потребою протектувальну групу гідкції проводять під тиском приблизно 1-3 атмосфероксилу Y2 дюлу (Vc) можна видалити Далі дюл ри, переважно при зовнішньому тиску (приблизно (Vc) можна циклізувати з утворенням сполуки цик1 атмосфера) лічного етеру формули (IV) Металізування сполуПоказані на вищенаведених реакційних схеки формули (Va) можна провести у присутності мах сполуки формули (І) та штермедіати можна таких металоорганічних сполук, як н-бутиллітій, виділити та очистити такими звичайними способавтор-бутиллітій та mpem-бутиллітій Металізуванми, як перекристалізація або хроматографічне 2 ня та наступну реакцію з CF3C(=O)R можна пророзділення вести в такому реакційне інертному розчиннику, як Оскільки сполуки циклічних піперидиніламшотетрапдрофуран, ефір чи гексан в інертній атмосметильних трифлуорметильних етерів мають щофері, наприклад, під азотом, при температурах від найменше два асиметричних центри, вони можуть приблизно -150°С до кімнатної температури протяіснувати у різних стереоізомерних формах чи конгом приблизно 15 хвилин-12 годин, переважно при фігураціях (наприклад, діастереоізомери, включатемпературі приблизно - 120-30°С протягом приючи епімери) Тому сполуки можуть існувати в близно 10 хвилин-6 годин Протектування та деокремих (+)- та (-)-оптично активних формах, а протектування гідроксилу протектувальною групою також як їх суміш До рамок винаходу включено усі можна провести в придатних умовах залежно від такі форми Усі ОПТИЧНІ ізомери та стереоізомери протектувальної групи, яку вибрано згідно з відосполук формул (І) та (II) і їх суміші включено до мими способами (див , наприклад, Greene, Th W рамок винаходу 3 огляду на сполуки формул (І) та et al , "Protective Groups у Organic Synthesis", John (II) винахід включає використання рацематів, одної Wiley&Sons, Inc) чи більше енантюмерних форм, одної чи більше діастереомерних форм, або їх сумішей Сполуки Циклізацію дюлу (Vc) можна провести у присуформул (І) та (II) можуть також існувати як таутотності кислоти відомими описаними W E Parham et мери Винахід стосується використання усіх таких al , (Synthesis, pp 116-, 1976) або D Seebach et al , таутомеріє та їх сумішей Окремі ізомери можна (Chem Ber, Vol 116, pp 8354-, 1994) способами отримати такими відомими способами, як оптичне Придатними кислотами є, наприклад, пдрохлорирозділення, фракційна кристалізація, хроматоградна, сульфонатна, трифлуо-роцтова (TFA) або пфія чи ВЕРХ діастереоі-зомерних сумішей інтертолуолсульфонова Реакцію можна провести при медіату або сполуки формули (І) чи и прийнятної температурі приблизно 200°С протягом 10 хвилинсолі Також окремі стереоізомери можна синтезу12 годин, переважно при 60-150°С протягом ЗО вати з прийнятних оптично активних вихідних махвилин-6 годин теріалів чи штермедіа-тів, використовуючи будьІнакше циклізацію можна провести як реакцію який з описаних тут способів У випадку, коли споМіцунобі описаним J R Falck et al , луки циклічних піперидиніламінометильних триф(J Am Chem Soc , Vol 116, pp 8354-, 1994) спосолуорметильних етерів є основами, вони здатні бами Наприклад, реакцію Міцунобі можна провесутворювати широке розмаїття різних солей з різти у присутності трифенілфосфіними неорганічними та органічними кислотами ну/діетилазидокарбоксилату у такому придатному Хоч такі солі для призначення тваринам повинні розчиннику, як дихлорметан під азотом приблизно бути фармацевтичне прийнятними, часто бажано при 0°С протягом приблизно 5 хвилин-6 годин на практиці спочатку виділити основну сполуку Згідно ЗІ ШЛЯХОМ В схеми 3 сполуку формули згідно з винаходом з реакційної суміші як фарма(IV) можна синтезувати зі сполуки циклічного етеру цевтичне неприйнятну, а потім просто перетвориформули (Vb), де Y1 - відщеплювана група, цикліти и у вільну основу обробкою лужним реагентом, 2 зацією в одну стадію за допомогою CF3C(=O)R у а потім перетворенням вільної основи у фармацеприсутності придатної основи (див наприклад, 14 13 59417 втичне прийнятну сіль Солі приєднання кислоти Сполуки циклічних піперидиніламшометильних основ згідно з винаходом легко виготовити обробтрифлуорметильних етерів згідно з винаходом кою основи по суті еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраможна призначати поодинці чи у комбінації з фарної неорганічної чи органічної кислоти у водному мацевтичне прийнятними носіями чи розріджувачи придатному органічному розчиннику, як-то мечами будь-яким з попередньо визначених вищезатанол чи етанол Обережним випарюванням роззначених способів, таке призначення може бути чиннику легко отримати потрібну тверду сіль Кисздійснене одиничною чи багаторазовими дозами лоти, що можна використати для виготовлення Точніше, нові терапевтичні засоби згідно з винахофармацевтичне прийнятних солей приєднання дом можна призначати у широкому розмаїтті різкислоти вищезгаданих основ згідно з винаходом, є них дозованих форм, тобто їх можна поєднувати з тими, що утворюють нетоксичні солі приєднання різними фармацевтичне прийнятними інертними кислоти, тобто солі, які містять фармацевтичне носіями у форму таблеток, капсул, пастилок, тверприйнятні аніони, як-то хлорид ний, бромід ний, дих льодяників, порошків, спреїв, кремів, мазей, нітратний, фосфатний чи пдрофосфатні, сульфатсупозиторіев, желе, гелей, паст, лосьйонів, мазей, ний чи пдросульфатний, ацетатний, лактатний, водних суспензій, придатних для ІН'ЄКЦІЙ розчинів, цитратний чи пдроцитратний, тартратний чи пдроеліксирів, сиропів, тощо Такі носи включають тветартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, рді розріджувачі чи наповнювачі, стерильні водні глюко-натний, сахаратний, бензоатний, метансусередовища та різні нетоксичні органічні розчинльфонатний, етансульфонатний, бензолсульфоники Більш ТОГО, пероральні фармацевтичні комнатний, п-толуолсульфонатний та памоатний (тобпозиції можна припустимо підсолоджувати та/або то 1,1'метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоатний) підсмаковувати Звичайно терапевтичне ефективні сполуки згідно з винаходом присутні у таких дозоСполуки циклічних піперидиніламшометильних ваних формах у концентраціях приблизно 5,0-70% трифлуорметильних етерів згідно з винаходом за масою виявляють значну активність відносно зв'язування рецептору субстанції Р, а тому перспективні при Для перорального призначення можна застолікуванні широкого розмаїття КЛІНІЧНИХ станів, для совувати таблетки, що містять такі різні наповнюяких характерний надлишок активності вищезгавачі, як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, даної субстанції Р Такі стани включають серцевокарбонат кальцію, дикальційфосфат та гліцин, з судинні хвороби, алергічні розлади, розвиток сурізними дезштегрувальними засобами, як-то крохдин, розлади кишково-шлункового тракту, розлади маль (переважно, кукурудзяний, картопляний чи з центральної нервової системи, запальні хвороби, тапюки), алгшова кислота та деякі комплексні силіблювоту, невтримання сечі, біль, мігрень, суворі кати, разом з гранулювальними засобами типу розлади тривожності, стресові розлади, тривожполівшілпіролідону, сахарози, желатину та камеді ність, головні депресивні розлади, головні депреКрім того, для таблетування часто бувають корисні сивні розлади з тривожністю, депресію, сонячну змащувальні засоби, як-то стеарат магнію, додееритему, сексуальну дисфункцію, біполярні розлацилсульфат натрію та тальк Тверді композиції ди, розлади використання речовин, шизофренічні подібного типу можна застосовувати як наповнюрозлади, розлади руху, розлади пізнавальної здавачі для желатинових капсул, переважно, матеріатності, а також хвороби, розлади та ШКІДЛИВІ стали в цьому випадку включають лактозу чи молочни, що викликано Hehcobacter pylori у ссавців, осоний цукор, а також високо-молекулярний бливо, людини При лікуванні блювоти ці сполуки поліетиленгліколь Коли для перорального прикраще використовувати у комбінації з антагоністом значення потрібні водні розчини та/або еліксири, рецептору 5НТз активний інгредієнт можна поєднувати з різними підсолоджувальними чи смаковими засобами, баАктивні сполуки циклічних піперидиніламшорвниками, а за бажанням, емульгувальними та/або метильних трифлуорметильних етерів формули (І) суспендувальними засобами разом з такими роззгідно з винаходом чи їх фармацевтичне прийнятні ріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, солі можна призначати ссавцям перораль-но, пагліцерин та різні їх комбінації рентерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньо-м'язово чи підшкірно) чи за місцем Взагалі, Для парентерального призначення можна заці сполуки найкраще призначати людині у дозах стосовувати розчини сполуки згідно з винаходом у приблизно 0,3-750мг/добу, хоча в залежності від кунжутному чи арахісовому маслі, або у водному маси та стану лікованої особи та конкретного вибпропіленгліколі Водні розчини потрібно припустираного способу призначення Однак, найзастосомо за необхідністю буферувати (переважно, ванішими є рівні доз приблизно 0,06-6мг/кг маси рН>8), а рідкий розріджувач спершу робити ІЗОТОтіла/добу НІЧНИМ Такі водні розчини придатні для внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ Масляні розчини придатні для Однак, в залежності від виду лікованої тваривнутрішньо-м'язових, підшкірних та внутрішньони та и індивідуальної чутливості до вказаного суглобових ІН'ЄКЦІЙ Виготовлення усіх цих розчилікувального засобу, а також типу вибраної фарнів в стерильних умовах легко досягти стандартмацевтичної композиції та періоду і інтервалу вжиними добре відомими фахівцям фармацевтичними вання, можливі варіації В деяких випадках рівні способами доз менше нижчої межі вищезазначеного інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, а в інших Крім того, можливо призначати сполуки згідно випадках можна призначати ще більші дози без з винаходом за місцем при лікуванні, наприклад, виклику будь-яких шкідливих побічних ефектів, за станів запалення шкіри, робити це краще кремами, умови, що такі вищі дози спершу поділяють на желе, пастами, мазями тощо згідно зі стандартною кілька невеликих доз для вживання протягом доби фармакологічною практикою 16 15 59417 Активність сполуки згідно з винаходом як антатканини до туб з вмістом 0,25нМ 3 гоністу субстанції Р можна визначити за її здатніс[ Н]дезметоксиверапрамілу та різних концентрацій тю інгібувати приєднання субстанції Р до її рецепсполук (загальний об'єм 1мл) Неспецифічне зв'яторної ділянки у СНО-клітинах (яєчнику зування визначали як приєднаний радюліганд, що китайського хом'яка), які експресують рецептор залишився у присутності 3-10мкМ метоксиверапNK1, або клітинах ІМ-9, застосовуючи радіоактивні рамілу реагенти Антагоністична активність описаних тут Активність сполук згідно з винаходом проти сполук циклічних піперидиніламшометильних трирозладів центральної нервової системи визначали 9 11 флуорметильних етерів як антагоністів субстанції з індукованому [Заг ,Меі(О2) ]субстанцією Р тесті Р можна оцінити стандартним описаним на сіпання на пісчанках, використовуючи модифіD G Payan et al , (The Jornal of immunology, Vol кацію описаного N М J Rupmak (Europeian Jornal of 133, pp 3260, 1984) способом аналізу, який вклюPharmacology, Vol 265, pp 179-183, 1994) та чає по суті визначення концентрації індивідуальної LJ Bnstow (Europeian Jornal of Pharmacology, Vol сполуки, що потрібна для зменшення на 50% КІЛЬ253, pp 245-252, 1994) способу Точніше, спочатку КОСТІ радюмічених реагентів субстанції Р (SP) на и піщанці уводили підшкірно сполуку згідно з винарецепторних ділянках у вказаній виділеній тканині ходом Потім пісчанок трохи анестезували ефіром чи клітинах, отримуючи так характеристичну велиПотім та відкривали поверхню черепа чину ІК50 для кожної тестованої сполуки Точніше, [$аг ,МеІ(02) ]субстанцію Р уводили безпосередінгібування сполуками приєднання до клітин люньо в бічні шлуночки через вставлену на 3,5 мм дини ІМ-9 визначають в буфері для аналізу (50мМ нижче лямбди голку 25 розміру Далі піщанок поТрис-НСІ (рН 7,4), 1мМ МпСІ2, 0,02% альбуміну міщали окремо в стакани на 1л та контролювали бичачої сироватки, бацитрацин (40мкг/л), лейпепна повторювані сіпання задньої лапи тин (4мкг/л), хімостатин (2мкг/л) та фосфорамідон Антиблювальну активність сполук згідно з ви(30мкг/л) Реакцію ІНІЦІЮЮТЬ додаванням клітин до 3 находом можна продемонструвати тестом індукобуферу для аналізу, що містить 0,56нМ [ H]SP та ваної цисплатином блювоти у хорів Сполуку згідрізні концентрації сполук (загальний об'єм 0,5мл) но з винаходом уводили підшкірно самцям хорів та шкубують 120 хвилин при 4°С Інкубацію зупимасою 1,3-1,6 кг за ЗО хвилин до штраперитонаняють фільтруванням через фільтри GF/B (попельної ін'єкції цисплатину, після якої протягом 4 редньо просочені протягом 2 годин в 0,1% полігодин реєстрували відеокамерою випадки блювоти етиленімші) Неспецифічне зв'язування визначали (тобто покликів на блювоту, блювоти та стисненяк радіоактивність, що залишилася у присутності ня) і підраховували частоту випадків Деякі сполу1мкМ SP Фільтри поміщали в туби та підраховуки згідно з винаходом виявляють гарну антиблювали на рідинно-сцинтиляційному рахувачі вальну активність при тестуванні (YDgo в межах 0,05-0,1 мг/кг) Інакше антизапальну активність сполук згідно з винаходом на периферійних зонах ссавця деСприйнятливість сполуки згідно з винаходом монструють тестом індукованого капсацином кродо метаболізму можна оцінити аналізом in vitro, вовиливу плазми, використовуючи описаний який включає (а) взаємодію зразку сполуки з вигоA Nagahisa et al , (European Jornal of товленою додаванням специфічного до цитохрому Pharmacology, Vol 217, pp 191-195, 1992) спосіб Р-450 (наприклад, CYP2D6) ізозиму до поганого аналізу, в якому антизапальну активність визнаметаболізеру (РМ) мікросом печінки (тобто мікрочають як процент інгібування крововиливу білку сом печінки людини, якій невистачає вказаного плазми в сечоводу анестезованих пентобарбітаспецифічного до цитохрому Р-450 ізозиму) у мателом (25мг/кг), самців морських свинок Hartley (маріалі носія композиції реагентів та (Ь) аналізом сою 300-350г) Крововилив плазми індукували шсубстрату поєднаною з ВЕРХ масспектрометрією траперитональною ІН'ЄКЦІЄЮ тваринам, які Точніше, субстрат (1 мкМ) шкубують з РМголодували протягом ночі, (ЗОмкМ в буфері з вмісмікросомою печінки людини (виготовлено Keystoun том 0,1 BSA (альбуміну бичачої сироватки), 10 Skin Bank), підтриманому рекомбінантною експремл^варину) Сполуки згідно з винаходом розчинясувальною CYP2D6 мікросомою (0-0,1 мг/мл) чи ли в 0,1% водному розчині метилцелюлози та даконтрольними векторними мікросомами у присутвали перо-рально за 1 годину до капсаїцинового ності 1 ,ЗмМ NADP (никотинамід-аденшвиклику Голубий барвник Еванса (30мг/кг) застодинуклеотид-фосфат), 0,9мМ NADH (відновлений совували за 5 хвилин до виклику Тварин вбивали никотинамід-аденш-динуклеотид), З.ЗмМ МдСі2 та через 10 хвилин після ін'єкції капсаїцину та вида8од/мл G-6-PDH (глюкоза-6-фосфатляли лівий та правий сечоводи Вміст барвнику в депдрогеназа), ВІДПОВІДНО, В загальному об'ємі тканині визначали поглинанням при бООнм після 1,2мл ЮОмМ калій-фосфатного буферу з рН 7,4 екстрагування формамідом протягом ночі при 37°С В певний час інкубації (0, 5, 10, ЗО та 60 хвилин) з реакційної суміші відбирали аліквоти по Виготовлена в прикладі 3 сполука показала ЮОмкл та змішували з 1мл ацетонітрилу з вмістом 98% інгібування при 0,03мг/кг, в той час як струк5нг/мл (2S,3S)-3-(2-MeTOKCH-6eH3nnaMiHo)-2турно найближча сполука з прикладу 18 у WO 97/08114 показала 72% при тій же дозі дифенілметил-1-азабіцикло[2,2,2]октану як внутрішнього стандарту (виготовленого як описано у Шкідливий ВПЛИВ на здатність Са2+-каналів до WO 90/05729) Білок далі осаджували центрифугузв'язування визначено приєднанням верапрамілу ванням (1800д, 10 хвилин), а надосадкову рідину в препаратах мембран серця щурів Точніше призбирали Концентрацію субстратів та продуктів у єднання верапрамілу провели як описано Reyзразках розчину аналізували з'єднаним з систеnolds et al, (J Pharmacol Exp Ther, Vol 237, pp 731, мою ВЕРХ Hewlett-Packard HP1090 спектрометром 1986) Коротше, інкубацію ініціювали додаванням 18 17 59417 Sciex API-Ill Концентрацію залишків субстрату в (d J = 3,3 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 1,8, 3,3 Гц, 1Н), 4,80 кожному зразку розчину (% залишку) відкладали - 4,76 (m, 2Н), 4,53 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 3,97 - 3,88 на графіку проти бажаного часу інкубації Для кож(m, 1Н), 3,79 (s, ЗН), 3,60 - 3,53 (m, 1H), 1,93ного графіку отримували величини Т-і/2 Відношен1,54(01, 6Н) ня величин Т-і/2 тестованих сполук розраховували (їм) 2,2,2-Трифлуор-1-(4-метокси-2(тобто відношення Ті/2=(Т-і/2 контрольною вектор(тетрапдропіран-2-ілоксиметил)феніл)етанол ною мікросомою/ Т-і/2 РМ-мікросомою печінки люДо розчину 2-(2-бром-5дини, підтриманою рекомбінантною експресувальметоксибензилокси)тетрапдропірану (1,0г, ною мікросомою CYP2D6)) 3,32ммоль) у сухому тетрапдрофурані (20мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при Деякі виготовлені в нижченаведених робочих 78°С н-бутиллтй (2,6мл, 4,32ммоль) Реакційну прикладах сполуки виявляють нижчу сприйнятлисуміш перемішували при -40°С 2,5 години До реавість до метаболізму у порівнянні зі структурно кційної суміші додали краплями при -78°С розчин найближчою сполукою з міжнародної патентної трифлуорметилацетальдепду (0,7мл) у сухому публікації WO 97/08114 тетрапдрофурані (2мл) Через 2 години при тій же Далі винахід ілюстровано прикладами, які не температурі, реакцію гасили насиченим водним обмежують винахід конкретними деталями цих хлоридом амонію, та екстрагували дихлорметаприкладів Температури плавлення визначали на ном Органічний шар сушили сульфатом магнію та апараті Buchi і не коректували Спектри ІЧконцентрували, одержавши сирий продукт, який поглинання вимірювали спектрометром Shimadzu очищали хроматографією на колонці з силікагелем (IR-470) Спектри 1 Н ЯМР вимірювали в CDCI 3 елююючи з градієнтом гексану та етилацетату спектрометром JEOL NMR (JNM-GX270 на (30 1, 20 1, 1 0 1 , 6 1, 5 1), одержавши титульну 270мГц), якщо не сказано інше, а положення ПІКІВ сполуку як безбарвне масло (390мг, 36,7%) виражали частинами на мільйон (чим) відносно 1 тетраметилсилану, Форму ПІКІВ позначено як s Н ЯМР (CDCI3) 5 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,94 синглет, d - дублет, t - триплет, m - мультилет (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,9 Гц, 1Н), 5,36 Приклад 1 Синтез дипдрохлориду (2S,3S)-3- 5,25 (m, 1H), 4,85 та 4,78 (кожний d, J = 12,1 Гц, (6-Метокси-3-трифлуорметил-1,3загалом 1Н), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,58 та 18 4,51 дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2(кожний d, J = 12,1 Гц загалом 1Н) 3,88 - 3,70 (m, фенілпіперидину 2Н), 3,81 (s, ЗН), 3,56 - 3,51 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 6Н) (і) 2-Бром-5-метоксибензиловий спирт До суспензії алюмопдриду ЛІТІЮ (1,2г, (iv) 2,2,2-Трифлуор-1-(2-пдроксиметил-4ЗО.бммоль) у сухому тетрапдрофурані (40мл) дометоксифеніл)етанол дали при перемішуванні краплями під азотом при Суміш 2,2,2-трифлуор-1-(4-метокси-20°С розчин метил 2-бром-5-метоксибензоату (5,0г, (тетрапдропіран-2-ілоксиметил)феніл)етанолу 20,4ммоль) у сухому тетрапдрофурані (80мл) Ре(390мг, 1,22ммоль) та змішаного розчиннику з оцакційну суміш перемішували при 0°С 1 годину До тової кислоти тетрапдрофурану води (4 2 1, реакційної суміші додали декапдрат сульфату на24мл) перемішували при кімнатній температурі 2 трію та флуорид калію Утворену суміш перемішугодини Температуру реакції підвищували та вивали при кімнатній температурі 1 годину, та фільттримували при 40°С 1,5 години, а потім при 60°С 2 рували через шар броунмілериту Фільтрат години Розчинник видаляли, та залишок сушили концентрували, одержавши сирий продукт як білі під вакуумом, одержавши сирий матеріал титулькристали, які очищали хроматографією на колонці ної сполуки як жовтувате масло (410мг), яке викоз силікагелем елююючи з градієнтом гексану та ристовували без подальшої очистки етилацетату (10 1, 8 1, 6 1), одержавши титульну (v) 5-Метокси-1-трифлуорметил-1,3сполуку як білі кристали (4,2г, 94,9%) дипдроізобензофуран 1 До охолодженого льодом розчину 2,2,2Н ЯМР (CDCI3) 5 7,42 (d, J = 8,8 Гц 1Н) 7,07 трифлуор-1 -(2-пдроксиметил-4(d, J = 2,9 Гц, 1Н) 6,72 (dd, J = 8,8, 2,9 Гц, 1Н),4,71 метоксифеніл)етанолу (160мг, 0,54ммоль) та три(d, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,81 (s, ЗН), 1,98 (t, J = 6,2 Гц, феніл-фосфіну (312мг, 1,19ммоль) у сухому дих1Н) лорметані (бмл) додали при перемішуванні крап(и) 2-(2-бром-5лями під азотом розчин діетилазодикарбоксилату метоксибензилокси)тетрапдропіран (0,255мл, 1,62ммоль) у сухому дихлорметані До суміші 2-бром-5-метоксибензилового спир(2мл) Жовту реакційну суміш перемішували при ту (3,91г, 18,0ммоль) та дипдропірану (3,3мл, 0°С ЗО хвилин, та при кімнатній температурі 2 гоЗб.Оммоль) у сухому дихлорметані (80мл) додали дини Дихлорметан та воду додали до реакційної при перемішуванні під азотом при 0°С камфорсусуміші, та водний шар екстрагували дихлорметальфонову кислоту (210мг, 0,9ммоль) і суміш переном Екстракти поєднували та концентрували, мішували при 0°С 1 годину, гасили насиченим воодержавши сирий продукт, який очищали хроматодним розчином гідрокарбонату натрію, та графією на колонці з силікагелем елююючи гексаекстрагували дихлорметаном Органічні екстракти ном етил етилацетатом (100 1 ^ 2 0 1), одержавши промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, титульну сполуку як безбарвне масло (67мг, та концентрували, одержавши сирий продукт, який 56,9%) очищали хроматографією на колонці з силікаге1 лем, елююючи гексаном та етилацетатом (20 1), Н ЯМР (CDCI3) 5 7,29 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,88 одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (dd, J = 8,4, 2,2 Гц, 1Н) 6,80 (br s, 1H), 5,42 -5,39 (5,68г, КІЛЬКІСНО) (m, 1H), 5,28-5,12 (m, 2H), 3,83 (s, ЗН) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,10 (vi) 6-метокси-3-трифлуорметил-1 З 19 59417 дипдроізобензофуран-5-карбальдепд До розчину 5-метокси-1-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофурану (67мг, 0,31ммоль) у сухому дихлорметані (5мл) додали при перемішуванні під азотом при -78°С хлорид титану(І\/) (0,074мл, 0,68ммоль) Через 15 хвилин, до жовтого розчину додали розчин дихлорметил-метилового етеру (0,056мл, 0,61 ммоль) у сухому дихлорметані (1 мл) при тій же температурі Реакційну суміш перемішували при -78°С 1 годину, виливали у воду зі льодом, та перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин Водний шар екстрагували метиленхлоридом Екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (10 1,8 1,6 1), одержавши титульну сполуку як білі кристали (63мг, 82,5%) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 10,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H) 6,92 (s 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,30 (dd J = 13,9, 2,2 Гц, 1Н), 5,19 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,97 (s, ЗН) (VII) 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)-3-(6метокси-З-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин До розчину 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)З-амшо-2-фенілпіперидину (71 мг, 0,26ммоль), отриманого описаним у міжнародній патентній публікації WO 97/03066 способом, та 6-метокси-Зтрифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5карбальдепд (63мг, 0,26ммоль) у сухому дихлорметані (Змл) додали при перемішуванні порціями під азотом при кімнатній температурі тріацетоксиборопдрид натрію(76мг, О.Збммоль) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 5 годин рН доводили до нижче 10 насиченим розчином гідрокарбонату натрію, екстрагували дихлорметаном, сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом дихлорметан та метанол (50 1, 25 1, 20 1), одержавши титульну сполуку як білу аморфну тверду речовину (130мг, 98,7%) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,35 7,22 (m 4H), 6,70 (s, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 2H), 5,24 та 5,23 (кожний d, J = 12,1 Гц, загалом 1Н), 5,12 (d, J = 12,1 Гц, 1Н), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 2Н), 3,72 (s, ЗН), 3,05 - 2,96 (m 2H), 1,82 -1,61 (m, 4Н), 1,50 -1,36 (m, 1Н), 1,40 (s, 9H) (VIM) Дипдрохлорид (2S 33)-3-(6-метокси-3трифлуорметил-1,3-дипдро-ізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидину До розчину 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)3-(6-метокси-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидину (130мг, 0,26ммоль) в етилацетаті (5мл) додали при перемішуванні метанольний розчин НСІ (2,5мл) краплями під азотом при кімнатній температурі Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 8 годин Розчинник видаляли, та перекристалізовували з етанолу, одержавши титульну сполуку як білі кристали (38мг 30,5%) Тпл 180-187°С 1 Н ЯМР (вільний амін, CDCI3) 5 7,28 - 7,25 (m, 5Н), 7,01 та 6,96 (кожний s, загалом 1Н), 6,57 та 20 6,55 (кожний s, загалом 1Н), 5,32 - 5,30 (m, 1H), 5,24 - 5,07 (т, 2Н), 3,89 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 3,70 та 3,64 (кожний d, J = 13,9 Гц загалом 1Н), 3,51- 3,48 (кожний s, загалом ЗН) 3,40 та 3,38 (кожний d, J = 13,9Гц, загалом 1Н), 3,31-3,25(171, 1Н), 2,87 - 2,76 (ш, 2Н), 2,14-1,57 (ш ЗН), 1,46-1,41 (ш, 1Н) Діастереомерне співвідношення епімерів в позиції 3 на дипдроізобензофураному КІЛЬЦІ визначили 1Н ЯМР як 5 4 Приклад 2 Синтез дипдрохлориду (2S 3S)-3(6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидину (і) 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(4-метокси-2(тетрапдропіран-2-ілоксиметил)-феніл)пропан-2ол До розчину 2-(2-бром-5метоксибензилокси)тетрапдропіран (1,0г, 3,32ммоль) у сухому тетрапдрофурані (20мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при 78°С н-бутиллітій (2,6мл, 4,32ммоль) Реакційну суміш перемішували при -40°С 1,5 години До реакційної суміші краплями при -78°С додали розчин гексафлуорацетону (1мл) у сухому тетрапдрофурані (2мл) Утворену суміш тримали при 0°С 3 години, гасили насиченим розчином хлориду амонію, та екстрагували дихлорметаном Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи градієнтом гексану та етилацетату (ЗО 1, 25 1, 20 1, 15 1), одержавши титульну сполуку (890мг, 69,0%) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,68 - 7,25 (m, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 6,95 - 6,90 (m, 2Н), 5,08 (d J = 11,7 Гц 1Н), 4,78-4,73 (m, 1Н), 4,71 (d, J = 11,7 Гц, 1Н), 3,83 (s, ЗН), 3,83 -3,75 (m, 1H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 1,79 1,52(m,6H) (м) 1,1,1,3,3,3-гексафлуор2-(2-пдроксиметил-4метоксифеніл)пропан-2-ол Способом виготовлення 2,2,2-трифлуор-1-(2пдроксиметил-4-метоксифеніл)етанолу у прикладі 1, 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(4-метокси-2(тетрапдропіран-2-ілоксиметил)феніл)пропан-2-он (350мг, 0,90ммоль) перетворили у титульну сполуку (354мг), яку використовували без подальшої очистки (їм) 5-Метокси-1,1-бістрифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран Суміш 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(2пдроксиметил-4-метоксифеніл (пропан-2-олу (ЗООмг) та конц пдрохлоридної кислоти (Змл) перемішували при 120°С 6 годин Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували дихлорметаном Органічний шар сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий матеріал титульної сполуки (258 мг), який використовували без подальшої очистки (iv) 6-метокси-3,3-біс(трифлуорметил)1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд Способом виготовлення 6-метокси-Зтрифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5карбальдепду у прикладі 1, 5-метокси- 1,1бістрифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран (258мг) перетворили у титульну сполуку (167мг, 69,0% з 1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-(2-пдроксиметил 21 59417 4-метоксифеніл)пропан-2-олу) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 10,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,98 (s, 1Н), 5,36 (s, 2Н), 4,00 (s, ЗН) (v) 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)-3-(6метокси-3 3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин Способом виготовлення 1-mpem6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)-3-(6-MeTOKCH-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидину у прикладі 1 6метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд (191 мг, 0,61ммоль) перетворили у титульну сполуку (327мг, 93,3%) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 7,57 - 7,54 (m, 2Н), 7,39 (s, 1Н), 7,35 - 7,23 (m, ЗН), 6,71 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,29 (s, 2Н), 3,99 - 3,95 (m, 1Н), 3,84 (s, 2Н), 3,75 (s ЗН), 3,07 - 2,99 (m, 2Н), 1,87-1,33 (m, 5Н), 1,39 (s, 9Н) (vi) Дипдрохлорид (2S 33)-3-(6-метокси-3,3біс(трифлуорметил)-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидину Способом виготовлення (2S,3S)-3-(6-MeTOKCH3-трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілліперидин дипдрохлорид у прикладі 1 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)-3-(6метокси-3,3-біс(трифлуорметил)-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин (327мг, 0,57ммоль) перетворили у титульну сполуку (226мг, 72,4%) Т пл 180-187°С 1 Н ЯМР (вільний амін, CDCI 3 ) 5 7,28 - 7,20(m 5Н), 7,16 (s 1Н) 6,56 (s 1Н), 5,27 (s 2Н), 3,89 (d J = 2,6 Гц, 1Н) 3,69 (d, J = 13,9 Гц 1Н) 3,52 (s ЗН), 3,35 (d, J = 13,9 Гц, 1Н) 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,85 2,75 (m 2H) 2,17-2,11 (m 1H) 2,04-1,85 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,46-1,40 (m 1H) Приклад 3 Синтез Дипдрохлорид (2S 33)-3-(6-метокси-1метил-1-трифлуорметилізохроман-7іл)метиламшо-2-фенілпіперидину (і) 2-(2-бром-5-метоксифеніл)етанол До суміші З-мето кс и фе нетипово го спирту (1,18г, 7,8ммоль) та піридину (0,75мл, 9,3ммоль) у сухому дихлорметані (10мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при 0°С бром (0,47мл, 18,0ммоль) Оранжевий розчин перемішували при кімнатній температурі 4 години Реакційну суміш гасили додаванням 10% водного розчину гідросульфіту натрію та екстрагували дихлорметаном Органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (10 1, 8 1, 5 1), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (1,5г, 83,2%) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 7,43 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,83 (d J = 3,3 Гц, 1Н), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Гц 1Н), 3,91- 3,81 (m, 2H), 3,78 (s, ЗН), 2,99 (t, J =6,6 Гц, 2Н) (м) 2-(2-(2-бром-5метоксифеніл)етокси)тетрапдропіран Способом виготовлення 2-(2-бром-5метоксибензилокси)тетрапдропірану у прикладі 1, 2-(2-бром-5-метоксифеніл)етанол (1,5г, 6,5ммоль) 22 перетворили у титульну сполуку(2,05г, КІЛЬКІСНО) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 7,40 (d, J = 8,8 Гц, 1Н) 6,86 (d, J = 2,9 Гц 1Н), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Гц 1Н) 4,63 - 4,60 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1Н), 3,78 (s ЗН), 3,68 - 3,59 (m 1H), 3,50 -3,45 (ш, 1Н) 3,02 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,83 -1,52 (м, 6Н) (їм) 1,1,1-трифлуор-2-(4-метокси-2-(2(тетрапдропіран-2-ілокси)етил)феніл)-пропан-2-ол До розчину 2-(2-(2-бром-5-метоксифеніл)етокси)тетрапдропірану (1,0г, 3,17ммоль) у сухому тетра-пдрофурані (20мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -78°С н-бутиллітій (2,5мл, 4,12ммоль) Реакційну суміш перемішували при -40°С 1 годину До реакційної суміші краплями при -78°С додали суспензію безводного хлориду церію (884мг, 3,58ммоль) у сухому тетрапдрофурані (15мл) та перемішували 1 годину До реакційної суміші додали трифлуорацетон (0,5мл, 5,59ммоль), та утворену суміш перемішували при 78°С 1 годину і гасили насиченим розчином хлориду амонію та екстрагували дихлорметаном Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, та концентрували, одержавши сирий продукт, який очищали хроматографією на колонці з силікагелем елююючи з градієнтом гексану та етилацетату (20 1, 15 1, 12 1, 10 1), одержавши титульну сполуку (555мг, 50,3%) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,78 6,74 (m, 2Н), 5,70 та 5,62 (кожний s, загалом 1Н), 4,63 та 4,48 (кожний т , загалом 1Н), 4,18 - 4,11 та 3,99 - 3,92 (кожний ш, загалом 1Н), 3,80 (s, ЗН), 3.77 - 3,43 (ш, ЗН), 3,33 - 2,90 (m, 2H), 1,80 та 1,78 (кожний s, загалом ЗН), 1,75-1,26(м, 6Н) (iv) б-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман Суміш 1,1,1-трифлуор-2-(4-метокси-2-(2(тетрапдропіран-2-ілокси)етил)феніл)-пропан-2олу (470мг, 1,35ммоль) та конц пдрохлоридної кислоти 4мл) перемішували при 120°С 3 години Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою, та водний шар екстрагували дихлорметаном Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши титульну сполуку як коричневе масло (460мг), яке використовували без подальшої очистки (v) б-метокси-1 -метил-1 трифлуорметилізохроман-7-карбальдепд Способом виготовлення 6-метокси-Зтрифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5карбальдепду у прикладі 1 б-метокси-1-метил-1трифлуорметилізохроман (460мг) перетворили у титульну сполуку (179мг, 48,3% з 1,1,1-трифлуор2-(4-метокси-2-(2-(тетрапдропіран-2ілокси)етил)феніл)-пропан-2-олу) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 10,41 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) 6.78 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,94 (s, ЗН), 3,94 3,87 (т, 1Н), 2,91 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 1,67 (s, ЗН) (vi) 7-іл)метиламшо-2-фенілпіперидин Способом виготовлення 1-mpemбутоксикарбоніл-(23,33)-3-(6-метокси-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілліперидину у прикладі 1 6метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7карбальдепд (184мг, 0,67ммоль) перетворили у титульну сполуку (ЗЗОмг, 91,8%) 1 Н ЯМР (CDCI 3 ) 5 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,34 59417 23 7,17 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (m, H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 2H) 3,80 (m, 2H), 3,72 та 3,71 (кожний s, загалом ЗН) 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2Н), 1,85-1,61 (m, 4Н), 1,63 та ,61 (кожний s загалом ЗН) 1 50- 1,40(т, 1Н), 1,39 (s 9Н) (VII) Дипдрохлорид (2S 33)-3-(6-метокси-1метил-1-трифлуорметил ізохроман-7іл)метиламшо-2-фенілпіперидину Способом виготовлення дипдрохлориду (23,33)-3-(6-метокси-3-флуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидину у прикладі 1, 1-mpemбутоксикарбоніл-(23,33)-3-(6-метокси-1-етил-1трифлуорметилізохроман-7-іл)метиламшо-2фенілпіперидин (325мг, біммоль) перетворили у титульну сполуку (88мг, 28,4%) Т пл 193-20ГС 1 Н ЯМР (головний ізомер, вільний амін, CDCI3) 5 7,33 - 7,20 (т, 5Н), 6,95 (s, 1Н), 6,43 , 1Н) 4,13 4,09 ( т , 1Н), 3,92 - 3,84 ( т , 2Н), 3,62 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,51 (s, ЗН), 3,33 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,313,24 ( т , 1Н), 2,84 - 2,74 ( т 4Н), 2,12 - 2,07 і, 1Н), 1,94 - 1,82 (т, 1Н), 1,67 - 1,62 (т, 1Н), 1,59(s, ЗН), 1, 43-1 ,38 ( т , 1Н) Діастереомерне співвідношення епімерів у позиції 1 на ізохромановому КІЛЬЦІ визначали 1Н ЯМР як 5 1 (1R1S) Цими ізомерами є (2S,3S)-3-[(1 Р)-6метокси-1-метил-1-трифлуорметилізохроман-7іл]метиламшо-2-фенілпіперидин та (2S,3 )-3-[(1S)б-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметилізохроман-7іл]метиламшо-2-фенілпіперидин Розчинніший епімер виділяли з маточнику Діастереомерне співвідношення епімерів у позиції 1 на ізохромановому КІЛЬЦІ визначали 1Н ЯМР як 1 З (1R 1S) Абсолютну стереобудову титульної сполуки визначали рентген о кристалографією (3R) ізомеру після очистки перекристалізацією 1 Н ЯМР (головний ізомер, вільний амін, CDCI3) 5 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,134,09 ( т 1Н), 3,92 - 3,84 ( т 2Н), 3,62 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,45 (s ЗН), 3,33 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,313,24 ( т , 1Н), 2,84-2,74 (т, 4Н), 2,12-2,07 (т, 1Н), 1,94-1,82 ( т 1Н), 1,67-1,62 (т, 1Н), 1,59(s, ЗН), 1,43-1,38 ( т , 1Н) Приклад 4 Синтез (23,33)-3-(6-метокси-3-метил-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин (і) 2-Бром-5-метоксибензилхлорид До розчину 3-метоксибензилхлориду (37,2г 0,238моль) та піридину (23,1мл, 0,286моль) у сухому дихлорметані (400мл) додали при перемішуванні при 0°С бром (23мл, 0,880моль) Утворену суміш перемішували при 0°С 1 годину, а при кімнатній температурі 18 годин, розбавляли насиченим водним розчином тіосульфату натрію та екстрагували дихлорметаном Поєднані екстракти промивали насиченим водним розчином тіосульфату натрію, водою, 2Н НСІ, водою та розсолом, послідовно Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт як жовтуваті кристали розчиняли етилацетатом, та осад фільтрували Фільтрат промивали та концентрували, одержавши слабкожовті кристали, які промивали гексаном, отримавши титульну сполуку (43г, 77%) як білі кристали 24 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,44 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,02 (d, J = 3,3 Гц, 1Н), 6,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Гц 1Н), 4,64 (s, 2H), 3,79 (s, ЗН) (м) 5-метокси-1 -метил-1 -трифлуорметил-1 дипдроізобензофуран До розчину 2-бром-5-метоксибензилхлориду (13,8г, 0,059моль) у суміші сухого тетрапдрофурану (330мл) та гексану (110мл) додали при перемішуванні краплями протягом ЗО хвилин при -100°С під азотом н-бутиллітій (37,2мл, 0,062моль) у гексані, та реакційну суміш перемішували при -100°С2,5 години Далі до суміші краплями при тій же температурі додали розчин 1,1,1трифлуорацетону (6,3мл, 0,071 моль) у сухому тетрапдрофурані (15мл) та гексані (5 мл) та утворену суміш нагріли до -30°С, гасили водою та видаляли розчинник випирюванням Залишок екстрагували гексаном Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт як слабко-жовте масло (13,6г) Сире масло(13,6г), гліцин (575мг, 7,66ммоль) та гідроксид калію (703мг, 12,53ммоль) розчинили у суміші етанолу (ЗОмл) та води (20мл) і перемішували під зворотним холодильником 2 години Після охолодження, реакційну суміш розбавляли розсолом, та екстрагували гексаном Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували випарюванням, одержавши слабко-жовте масло (12,6г), яке очищали перегонкою (94^98°С/1,5мм Нд), одержавши титульну сполуку як безбарвне масло (10,8г, 78,7%) 1 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,20 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 5,21 -5,09(m, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 1,65 (d, J = 1,1 Гц, ЗН) (їм) 3-Метил-3-трифлуорметил-6-метокси-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд До розчину 5-метокси-1 -метил-1 трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофурану (10,8г, 0,046моль) у сухому дихлорметані (280мл) додали при перемішуванні краплями під азотом при -78°С хлорид титану(ІУ) (11,2мл, 0,102моль) та утворений розчин перемішували 15 хвилин Розчин дихлорметил-метилового етеру (8,4мл, 0,093моль) у сухому дихлорметані (20мл) додали до утвореного коричневого розчину при -78°С та перемішували 1,5 години Суміш виливали на воду з льодом, та перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин Органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, а водний екстрагували дихлорметаном Поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши титульну сполуку як жовтуваті кристали (12,1г, КІЛЬКІСНО) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 10,45 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,25 - 5,13 (m, 2H), 3,97(s, ЗН),1,68(м, ЗН) (iv) (23,33)-3-(6-метокси-3-метил-3трифлуорметил-1 З-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин До розчину (23,33)-2-феніл-3-амшопіперидину (4,1г, 23,1ммоль) який виготовили описаним у міжнародній патентній публікації VVO 92/17449 способом, та 3-метил-3-трифлуорметил-6-метокси1,3-дипдроізобензофуран-5-карбальдепду (6,1 г, 23,3моль) у сухому дихлорметані (200мл) додали при перемішуванні порціями під азотом при кімна 25 59417 тній температурі тріацетоксиборопдрид натрію (7,8г, 36,9ммоль), та утворену суміш перемішували при тій же температурі 16 годин рН доводили до нижче 10 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, та екстрагували дихлорметаном Екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши слабкожовту аморфну речовину (10,1г) Метанольний розчин НСІ додали до розчинених в етилацетаті сирих продуктів Утворену тверду речовину відфільтровували, сушили під вакуумом, та очищали кристалізацією з метанолу, одержавши титульну сполуку як білі кристали Гпл 200-207°С 1 Н ЯМР (головний ізомер, вільний амін, CDCI3) 5 7,31- 7,21 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,16 5,04 (гл, 2Н), 3,90 (d, J = 2,3 Гц 1Н), 3,68 (d, J = 14,3 Гц, 1Н), 3,52 (s, ЗН), 3,40 (d, J = 14,3 Гц, 1Н), 3,29 - 3,26 ( т , 1Н), 2,85 - 2,75 ( т , 2Н), 2,14 -2,09 ( т , 1Н), 1,95 -1,76 ( т , 1Н), 1,66 - 1,54 ( т 1Н), 1,60 (s, ЗН), 1,44- 1,40 (т, 1Н) Аналіз 1Н ЯМР дає діастереомерне співвідношення для позиції З дипдроізобензофуранового кільця як 98 2 (3R 3S) Цими ізомерами (23,33)-3-[(ЗР)-6-метокси-3-метил-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл]метиламшо-2-фенілпіперидин та (2S,3S)-3-[(3S)6-метокси-3-метил-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл]метиламшо-2фенілпіперидин З залишкового маточнику було виділено епімер відносно позиції 3 дипдроізобензофуранового кільця як суміш 9 1 (3S 3R) Абсолютну стереобудову титульної сполуки визначали рентген о кристалографією (3R) ізомеру після очистки перекристалізацією 1 Н ЯМР (головний ізомер, вільний амін, CDCI3) 5 7,31-7,19 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,16 5,04( т , 2Н), 3,89 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 14,3 Гц, 1H) 3,48 (s ЗН), 3,37 (d, J = 14,3 Гц, 1Н), 3,28 - 3,24 (т, 1Н), 2,85 - 2,75 ( т , 2Н), 2,14-2,09(т, 1Н), 1,97-1,86 ( т , 1Н), 1,69-1,56(171, 1Н), 1,59(s, ЗН), 1,45-1,40(171, 1Н) Приклад 5 Синтез дипдрохлориду (2S,3S)-3-(6-MeTOKCH-3феніл-З-трифлуорметил-1 3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламіно-2фенілпіперидину (і) 1 -Трифлуорметил-5-метокси-1 -Феніл-1 -3дипдроізобензофуран До розчину 2-бром-5-метоксибензилхлориду (3,0г 12,7ммоль) у суміші сухого тетрапдрофурану (60мл) та гексану (20мл) додали при перемішуванні краплями протягом 15 хвилин при -85°С під азотом н-бутиллітій (8,4мл, 13,4ммоль) у гексані та реакційну суміш перемішували при -85°С 2 години, а потім додали краплями при тій же температурі розчин 2,2,2-трифлуорацетофенону (2,70г, 15,3ммоль) у сухому тетрапдрофурані (20мл), та утвореній суміші дали нагрітися до кімнатної температури гасили її водою, а розчинник видаляли випарюванням Залишок екстрагували дихлорметаном Органічні екстракти сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт, як темно-жовте масло Сире масло очищали описаним для 5-метокси-1 -метил-1 трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофурану у прикладі 4 способом з використанням гліцину та хро 26 матографією на колонці з силікагелем (20г), елююючи гексаном-ети л ацетатом (20 1), одержавши титульну сполуку як жовтувате масло (760мг, 20,3%) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,52 7,28 (m, 4Н), 6,90 (dd, J = 8,6 2,5 Гц, 1Н), 6,80 -6,76 (m, 1Н), 5,33 (d, J = 12,2 Гц, 1Н) 5,23 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 3,82 (s, ЗН) (м) 3-Трифлуорметил-6-метокси-3-феніл-1,3дипдроізобензофуран-5-карбальдепд Способом виготовлення 6-метокси-Зтрифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5карбальдепду у прикладі 1 перетворили 1трифлуорметил-5-метокси-1-феніл-1,3дипдроізобензофуран, сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (70г) гексаном-ети л ацетатом (5 1), одержавши титульну сполуку як жовтувате в'язке масло (507мг, 61,7%) 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 10,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2Н), 7,44 - 7,30 (m, ЗН), 6,90 (s, 1H), 5,38 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 5,27 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,96 (s, ЗН) (ш) 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)-3-(6метокси-3-феніл-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидин Способом виготовлення 1-mpemбутоксикарбоніл-(23,33)-3-(6-метокси-3трифлуорметил-1,3-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидину у прикладі 1 перетворили З-трифлуорметил-6-метокси-З-феніл1,3-дипдроізобензофуран-5-карбальдепд (453мг, 1,41ммоль), сирий продукт очищали хроматографією на колонці з силікагелем (40г) дихлорметаном-метанолом (80 1), одержавши титульну сполуку (657мг) як блідо-жовте масло, яке на наступному етапі використовували без подальшої очистки (iv) (23,33)-3-(6-метокси-3-феніл-3триФлуорметил-1 З-дипдроізобензофуран-5іл)метиламшо-2-фенілпіперидин До розчину 1-mpem-6yTOKCHKap6oHin-(2S,3S)3-(6-метокси-3-феніл-3-трифлуорметил-1,3дипдроізобензофуран-5-іл)метиламшо-2фенілпіперидину (657мг) в етилацетаті (25мл) додали при перемішуванні при охолодженні льодом конц пдрохлоридну кислоту (Змл) Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1,5 годин рН суміші доводили до нижче 10 2Н гідроксидом натрію при охолодженні льодом Органічний шар ВІДДІЛЯЛИ, а водний екстрагували етилацетатом Поєднані екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши сирий продукт (559мг) як жовте масло, яке очищали хроматографією на колонці з силікагелем (18г) дихлорметаном-метанолом (40 1 до