Циклічні піримідин-4-карбоксаміди як антагоністи рецептора ccr2, призначені для лікування запалення, астми та хозл

Реферат: UA 107338 C2 (12) UA 107338 C2 R2 R1 O R6 A N N N R3 (I) n z R4 R5 В заявці описані нові антагоністи CCR2 (хемокінового рецептора СС 2) формули (1), у якій А вибраний із групи, що включає ординарний зв'язок, СH-, -СH2-, -О-, -S- та -NH-, де n дорівнює 1, 2 або 3, Z означає С або N, інші перемінні є такими, як визначено у формулі винаходу, а також їх солі приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами та їх застосування для розробки лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів і захворювань, переважно захворювань легень, таких як астма та ХОЗЛ. UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових антагоністів CCR2 (хемокінового рецептору CC 2) та до їх застосування для розробки лікарських засобів, призначених для лікування патологічних станів і захворювань, причиною яких є активація CCR2, особливо захворювань легень, таких як астма та ХОЗЛ, неврологічних захворювань, переважно захворювань, що супроводжуються болем, захворювань, пов'язаних з імунною системою, переважно цукрового діабету, включаючи діабетичну нефропатію, і серцево-судинних захворювань, переважно атеросклеротичного захворювання. Рівень техніки Хемокіни утворюють сімейство малих прозапальних цитокінів, що мають високу хемотаксичну активність. Хемокіни є хемотаксичними цитокінами, які вивільняються самими різноманітними клітинами та притягають різні клітини, такі як моноцити, макрофаги, T-клітини, еозинофіли, базофіли та нейтрофіли, до центрів запалення. Показано, що хемокінові рецептори, такі як CCR2 або CCR5, є важливими медіаторами запальних та імунорегуляторних порушень і захворювань, а також аутоімунних патологій, таких як ревматоїдний артрит та атеросклероз. Відповідно до цього, засоби, які модулюють хемокінові рецептори, такі як рецептори CCR2 і CCR5, можуть бути застосовані при таких порушеннях і захворюваннях. Зокрема, загальноприйнято, що численні патологічні стани та захворювання включають запальні процеси. Такі запалення критичним чином ініціюються та/або стимулюються активністю макрофагів, які шляхом диференціації утворюються із моноцитів. Також встановлено, що моноцити характеризуються, наприклад, сильною експресією CCR2, що розташовуються в мембранах, тоді як у макрофагах експресія CCR2 відбувається меншою мірою. CCR2 є критично важливим регулятором спрямованої міграції моноцитів, яку можна описати, як переміщення моноцитів до ділянки запалення за градієнтом хемоаттрактантних білків моноцитів (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4). Тому для зменшення запалення, індукованого макрофагами, бажано блокувати моноцити CCR2 антагоністами, так щоб моноцити меншою мірою переміщалися до ділянки запалення, де вони перетворюються на макрофаги. Із зазначеного вище випливає, що необхідні ефективні антагоністи CCR2, які були б фармакологічно прийнятними. Опис винаходу Згідно з винаходом було встановлено, що такими ефективними інгібіторами CCR2 можуть бути сполуки, що описуються загальною формулою (I), 35 O R2 R1 R6 A N N N n R3 40 45 50 Z R4 R5 (I) у якій R1 означає -L1-R7, де L1 означає місток, що представляє собою зв'язок або групу, вибрану із групи, що включає -C1-С2-алкілен і -C1-С2-алкенілен, який необов'язково містить у ланцюзі одну або більшу кількість груп, вибраних із групи, що включає -O-, -C(O)- і -NH-, і який необов'язково заміщений групою, вибраною із групи, що включає -OH, -NH2, -C1-С3-алкіл, O-C1-С6-алкіл і -CN, де R7 означає кільце, вибране із групи, що включає -C3-С8-циклоалкіл, -C3-С8гетероциклил, C5-С10-арил і -C5-С10-гетероарил, де кільце R7 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -CF3, OCF3, -CN і -галоген, або де кільце R7 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає C1-С6-алкіл, -O-C1-С6-алкіл, -C5-С10-арил, -C5-С10-гетероарил, -C3-С8циклоалкіл, -C3-С8-гетероциклил, -C1-С6-алкеніл і -C1-С6-алкініл, необов'язково додатково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, -NH2, C1-C3алкіл, -O-C1-С6-алкіл, -CN, -CF3, -OCF3, галоген і =O, або де кільце R7 необов'язково додатково двовалентно заміщене по двом сусіднім кільцевим атомам, так що анельоване кільце утворюється однією або більшою кількістю груп, 1 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраних із групи, що включає -C1-С6-алкілен, -C2-С6-алкенілен і -C4-С6-алкінілен, у якому 1 або 2 вуглецевих центри необов'язково можуть бути замінені 1 або 2 гетероатомами, вибраними із групи, що включає N, O і S, при цьому двовалентна група необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, -NH2, C1-С3-алкіл, -OC1-С6-алкіл, -CN, -CF3, -OCF3, галоген і =O; R2 вибраний із групи, що включає -H, -галоген, -CN, -O-C1-С4-алкіл, -C1-С4-алкіл, CH=CH2, -C≡CH, -CF3, -OCF3, -OCF2H і -OCFH2; R3 вибраний із групи, що включає -H, -метил, етил, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, OCH3 і CN; R4 і R5 незалежно вибрані із групи, що включає електронну пару, -H, -C1-С6-алкіл, NH2, -C3-С8-циклоалкіл, -C3-С8-гетероциклил, -C5-С10-арил, -C5-С10-гетероарил і C(O)N(R8,R8’), де R8 і R8’ незалежно вибрані із групи, що включає -H і C1-С6-алкіл, де R4 і R5, якщо вони відрізняються від електронної пари або -H, необов'язково незалежно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає галоген, -OH, -CF3, -CN, C1-С6-алкіл, -O-C1-С6-алкіл, -O-C3-С8-циклоалкіл, O-C3-С8гетероциклил, -O-C5-С10-арил, O-C5-С10-гетероарил, -C0-C6-алкілен-CN, C0-C4-алкілен-O-C1C4-алкіл, C0-C4-алкілен-O-C3-C8-циклоалкіл, C0-C4-алкілен-OC3-C8-гетероцикліл, -C0-C4алкілен-O-C5-C10-арил, C0-C4-алкілен-OC5-C10-гетероарил, -C0-C4-алкілен-Q-C0-C4-алкілN(R9,R9’), C0-C4-алкілен-N(R10)-Q-C1-C4-алкіл, -C0-C4-алкілен-N(R10)-Q-C3-C8-циклоалкіл, C0-C4-алкілен-N(R10)Q-C3-C8-гетероцикліл, -C0-C4-алкілен-N(R10)-Q-C5-C10-арил, C0-C4алкілен-N(R10)-Q-C5-C10-гетероарил, -C0-C4-алкілен-Q-N(R11,R11’), C0-C4-алкілен-N(R12)-QN(R13,R13’), -C0-C4-алкілен-R14, -C0-C4-алкілен-Q-C1-C6-алкіл, C0-C4-алкілен-Q-C3-C8циклоалкіл, -C0-C4-алкілен-Q-C3-C8-гетероцикліл, C0-C4-алкілен-Q-C5-C10-арил, -C0-C4алкілен-Q-C5-C10-гетероарил, C0-C4-алкілен-OQN(R15,R15’) та -C0-C4-алкілен-N(R16)-Q-O(R17) де Q вибраний із групи, що включає -C(O)- і -SO2де R12, R16 незалежно вибрані із групи, що включає -H, -C1-С6-алкіл і C3-С6циклоалкіл, де R9, R9’, R10, R11, R11’, R13, R13’, R15, R15’ незалежно вибрані із групи, що включає -H і -C1-С6-алкіл і -C3-С6-циклоалкіл, або де R9 і R9’, R11 і R11’, R13 і R13’, R15 і R15’ разом утворюють –C2-С6-алкіленову групу, переважно –C5-С6-алкіленову групу, де R14 і R17 незалежно вибрані із групи, що включає -H, C5-C10-арил, C5-C10гетероарил, -C3-C8-циклоалкіл та -C3-C8-гетероциклил, де зазначений C3-C8-гетероциклил необов'язково містить у кільці азот та/або SO2- і де R14 і R17 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, галоген, -C1-C4-алкіл, =O та -SO2-C1-C4-алкіл, або де R4 та/або R5 незалежно означають групу структури -L2-R18, де L2 вибраний із групи, що включає -NH- і -N(C1-C4-алкіл)-, де R18 вибраний із групи, що включає -C5-C10-арил, -C5-C10-гетероарил, -C3-C8циклоалкіл та C3-C8-гетероцикліл, де R18 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає галоген, CF3, -OCF3, -CN, -OH, -OH, -O-C1-C4-алкіл, -C1-C6-алкіл, -NH-C(O)-C1-C6алкіл, N(C1-C4-алкіл)-C(O)-C1-C6-алкіл, C(O)-C1-C6-алкіл, -S(O)2-C1-C6-алкіл, NHS(O)2C1-C6алкіл, -N(C1-C4-алкіл)-S(O)2-C1-C6-алкіл та -C(O)-O-C1-C6-алкіл, і де R4, R5 і R18 необов'язково додатково заміщені спіро-C3-C8-циклоалкілом або спіроC3-C8-гетероциклілом, так що разом з R4, R5 та/або R18 утворюється спіроцикл, де зазначений спіро-C3-C8-гетероцикліл необов'язково містить у кільці одну або більшу кількість груп, вибраних із групи, що включає азот, -C(O)-, SO2- і -N(SO2-C1-C4-алкіл)-, або де R4, R5 і R18 необов'язково додатково двовалентно заміщено однією або більшою кількістю утворюючих спіроциклічне або анельоване кільце груп, вибраних із групи, що включає -C1-C6-алкілен, -C2-C6-алкенілен та -C4-C6-алкінілен, у якому 1 або 2 вуглецевих центри необов'язково можуть бути замінені 1 або 2 гетероатомами, вибраними із групи, що включає N, O і S, і який по одному кільцевому атому або по двом сусіднім кільцевим атомам необов'язково може бути заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, NH2, -C1-C3-алкіл, O-C1-C6-алкіл, -CN, -CF3, -OCF3 і галоген; R6 вибраний із групи, що включає -H, -O-C1-C4-алкіл, -галоген, -CN, -CF3 і OCF3; A вибраний із групи, що включає ординарний зв'язок, =CH-, -CH2-, -O-, -S- і NH-; n дорівнює 1, 2 або 3; 2 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Z означає C або N, а також у вигляді їх солей приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами, а також у вигляді їх сольватів та/або гідратів. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче у цьому винаході, де R1 означає -L1-R7, де L1 означає місток, вибраний із групи, що включає зв'язок або групу, вибрану із групи, що включає -C1-С2-алкілен і -C1-С2-алкенілен, що необов'язково містить у ланцюзі одну або більшу кількість груп, вибраних із групи, що включає -O-, -C(O)-NH-, і необов'язково заміщений групою, вибраною із групи, що включає -OH, -NH2, -C1-С3-алкіл, O-C1-С6-алкіл і -CN, де R7 означає кільце, вибране із групи, що включає -C3-С8-циклоалкіл, C5-С10-арил, C3-С8-гетероцикліл, що містить 1 або 2 гетероатома, вибраних із групи, що включає N і O, і -C5С10-гетероарил, що містить 1 або 2 гетероатома, вибраних із групи, що включає N і O, де кільце R7 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -CF3, OCF3, -CN і -галоген, або де кільце R7 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає C1-С6-алкіл, -O-C1-С6-алкіл, -C5-С10-арил, -C3-С8-циклоалкіл, -C3-С8гетероцикліл, -C1-С6-алкеніл і -C1-С6-алкініл, необов'язково заміщений однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, -NH2, -C1-С3-алкіл, -O-C1-C6-алкіл, CN, -CF3, -OCF3, галоген і =O, або де кільце R7 необов'язково додатково двовалентно заміщено однією або більшою кількістю утворюючих анельоване кільце груп, вибраних із групи, що включає -C1-С6-алкілен, C2-С6-алкенілен і -C4-С6-алкінілен, у якому 1 або 2 вуглецевих центри необов'язково можуть бути замінені 1 або 2 гетероатомами, вибраними із групи, що включає N і O, де двовалентна група необов'язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -OH, -NH2, -C1-С3-алкіл, -O-C1-С6-алкіл, -CN, -CF3, -OCF3, галоген і =O; Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R2, R3, R4, R5, R6, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R1 означає -L1-R7, де L1 означає місток, вибраний із групи, що включає зв'язок, метилен, етилен, метенілен і етенілен, де L1, якщо він відрізняється від зв'язку, необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає метил і етил, де R7 означає кільце, вибране із групи, що включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, пірролідиніл, піперидиніл, азепаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, оксепаніл, феніл, піриділ і фураніл, де кільце R7 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -F, -Cl, метил, -етил, -пропіл, -ізопропіл, -циклопропіл, -трет-бутил, -CF3, -OCF3, -CN, - О-метил, фураніл і феніл, де зазначений фураніл і зазначений феніл необов'язково незалежно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -C1-C6алкіл, або галоген, -OCH3, -CF3 і -OCF3, або де R7 двовалентно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає O H N * *, N * *, N H * N , N , * N * *, O * N * * * , * , * , , H N H N * * HN * , * * , 3 N H * , * N * N * * H N N * N * N N * * , N N * * N , , * * * * , O * *, HN * *, * O , *, UA 107338 C2 * 5 10 * *, HN O O O *, * O * O * * * * O , і по двом сусіднім кільцевим атомам, так що утворюється анельоване кільце. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R1 означає -L1-R7, і де L1 означає місток, вибраний із групи, що включає зв'язок, метилен, етилен, метенілен і етенілен і де L1 необов'язково заміщено одним або більшою кількістю метилів або етилів і де L1 необов'язково включає один або більшу кількість атомів -O-. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´ R16, R17, R18, A, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R1 вибраний із групи, що включає * O *, Cl * F * Cl Cl * O , 15 * , * , , Cl , Cl Cl * * , F Cl * , * , * , * , * , , F F F F O N * F * , F * * F , * F , F , , F * F F O * * , * O , * , O * ,F , , Cl Cl F3C Cl Cl * Cl F3C * , * , F * , F3C F3C * * *, , F * F3C , , * *, F , * , O F3C * , * , CF3 O F3C Cl 20 * , CF3 F * * , F3C F3C * , * , * , , O * O * , , , * O * * , , * * N * F3C , F * , , 4 * , * , , , UA 107338 C2 * * * O *, * , * , , , , * Cl N N N Cl * * , * , N , * , , F O O F N *, * , * * , * , * , * * Cl * * , Cl * N , , , 5 O * O Cl , F , * , O F3C , * O O * * O F3C , * * O * F , , * O , , , F , Cl * * Cl , * * , * O , O , , O * N * N , * Cl * , Cl , * , , * * F Cl * , , * , , N * F3C 10 * N , * , * , * * , , , , * * * * * , O , , O , N N N H * * . O , * * , * , , * F O O * O O , , 5 * *, *, UA 107338 C2 * * 10 15 20 25 30 35 * O * N H * , , , і . Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R2 вибраний із групи, що включає -H, -метил, -етил, -пропіл, -ізопропіл, -циклопропіл, -бутил, -ізобутил, -трет-бутил, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, CH=CH2, -C≡CH і -OCH3, більш переважно із групи, що включає -H, -метил, -етил, -пропіл, -ізопропіл, циклопропіл і -OCH3. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R2 вибраний із групи, що включає -H, метил, -етил, -Br і OCH3. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R3 вибраний із групи, що включає -H і -метил. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R6, R7, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R4 і R5 незалежно вибрані із групи, що включає електронну пару, -H, -ізопропіл, -аміногрупу, пірролідиніл, -піперидиніл, -морфолініл, азепаніл, -оксазепаніл, -піперазиніл, -азетидиніл, -тетрагідропіраніл, -циклопентил, циклогексил і -C(O)-N(R8,R8’), де R8 і R8’ незалежно вибрані із групи, що включає -H і -C1-С6-алкіл, де R4 і R5 необов'язково незалежно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -фтор, -метил, -етил, пропіл, -ізопропіл, -бутил, -ізобутил, -третбутил, -гідроксигрупу, CF3, OCF3, -CN, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, (CH2)2-O-CH3, C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C3H7, -COOH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)N(CH3)2, NH-C(O)-CH3, -N(CH3)C(O)-CH3, -NH-C(O)-C2H5, -N(CH3)-C(O)-C2H5, NH-C(O)-C3H7, N(CH3)-C(O)-C3H7, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, -N(C2H5)-SO2-CH3, N(C3H7)SO2CH3, NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, -N(C2H5)-SO2-C2H5, N(C3H7)SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, N(CH3)-SO2-C3H7, -N(C2H5)-SO2-C3H7, N(C3H7)SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2C3H5, -N(C2H5)-SO2-C3H5, N(C3H7)SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, CH2-NH-SO2-C2H5, CH2-N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, -NH-C(O)-NHCH3, N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, -SO2-NH2, SO2NH(CH3), -SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, C(O)-N(CH3)-C3H7, C(O)-N(CH3)-C4H9, C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, -C(O)-N(CH3)-CH(CH3)-C2H5, CH2C(O)NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2C(O)-N(CH3)2, –N(CH3)-SO2-N(CH3)2, -феніл, піридин-4-іл, -CH2-3-метилоксетан-3-іл, -O-1,2дифторфен-5-іл, -O-піридин-2-іл, пірролідин-2-он-1-іл, -3,5-диметил-[1,2,4]тріазол-4-іл, 3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл, , 5 O O O S * N 40 45 50 * O N S O * O NH , і . Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R4 і R5 незалежно вибрані із групи, що включає електронну пару, -H, -аміногрупу, -піперидиніл, -тетрагідропіраніл і пірролідиніл, де R4 і R5 необов'язково незалежно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -фтор, CF3, гідроксигрупу, -O-CH3, -OCF3, -CN, -NH-SO2-CH3, -N(CH3)-SO2-CH3, N(C2H5)-SO2-CH3, N(C3H7)SO2CH3, -NH-SO2-C2H5, -N(CH3)-SO2-C2H5, N(C2H5)SO2C2H5, N(C3H7)SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -N(CH3)-SO2-C3H7, N(C2H5)SO2-C3H7, N(C3H7)SO2-C3H7, -NH-SO2-C3H5, -N(CH3)-SO2-C3H5, N(C2H5)SO2-C3H5, N(C3H7)SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-CH3, -CH2-N(CH3)-SO2-CH3, CH2-NH-SO2-C2H5, CH2 6 UA 107338 C2 5 N(CH3)-SO2-C2H5, -CH2-NH-SO2-C3H7, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H7, -CH2-NH-SO2-C3H5, -CH2-N(CH3)-SO2-C3H5, -NH-C(O)-NH2, -N(CH3)-C(O)-NH2, NHC(O)-NHCH3, N(CH3)-C(O)-NH-CH3, -NH-C(O)-N(CH3)2, -N(CH3)-C(O)-N(CH3)2, SO2-NH2, SO2NH(CH3), SO2-N(CH3)2, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N(CH3)-C2H5, C(O)N(CH3)-C3H7, C(O)-N(CH3)-C4H9, C(O)-NH-CH(CH3)-C2H5, C(O)N(CH3)CH(CH3)-C2H5, CH2C(O)NH2, -CH2-C(O)-NH-CH3, -CH2C(O)-N(CH3)2, –N(CH3)-SO2-N(CH3)2, піридин-4-іл, -CH2-3-метилоксетан-3-іл, -O-1,2дифторфен-5-іл, -O-піридин-2-іл, пірролідин-2-он-1-іл, -3,5-диметил-[1,2,4]тріазол-4-іл, 3метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл, O * O S * N 10 15 20 25 * O N S O NH O , і . Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, A, L1, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R4 і R5 незалежно означають групу структури -L2-R18, де L2 вибраний із групи, що включає -NH-, N(CH3)- і -N(C2H5)-, де R18 вибраний із групи, що включає -тетрагідропіраніл, -циклопропіл, -циклобутил, циклопентил, -циклогексил, -циклогептил, -циклооктил, -пірролідиніл, -піперидиніл, -піперазиніл, морфолініл, -хроманіл, -октагідропіранопірроліл, -октагідропіранопіридиніл, октагідропіранооксазиніл, -оксаспіродеканіл і -тетрагідронафтиридиніл, де R18 необов'язково заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає -F, -CF3, OCF3, -CN, -OH, -O-CH3, -CH3, NH-C(O)-CH3, -N(CH3)-C(O)-CH3, -C(O)CH3, S(O)2CH3, -NH-S(O)2-CH3, N(CH3)-S(O)2-CH3 та -C(O)-O-C2H5. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R4, R5 і R18 необов'язково додатково двовалентно заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає O H N * * *, *, * * , * *, * O H N * * HN O HN HN * * O , 30 35 * , , * * HN * * * O * * *, *, , * O * * , і , по одному кільцевому атому або по двом сусіднім кільцевим атомам, так що утворюються спіроциклічні або анельовані кільця. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R4 вибраний із групи, що включає * * * OH , OH O * N , O S N NH * , N N S O * , N N H , O , O S N * O * N , H N * O O N N , N O * N N O * , , 7 * N * , N N O * N , , N OH , UA 107338 C2 O N * O F N * , F, , H N N * N O * NH2 * O N * F * N , O N N * N, , , NH , , * NH2 5 H2 N , NH , OH O , O N , O N N * , N * N * , H N * * N , N * N * N H N N * F O , F H N F * O O * O F O O , H N * F * F F , * * * , * * N OH * N O , O * * S O N H O , O , N H S O OH N , O O O * HN O , , , O * N O N H , N N H , O N H N * N * N H HN N N O , , S O O * HN N H O N H , O* , O N HN O * N * O O O * N , , O O N , 10 O , O , O N O * H N * O O N , N , O * O , O , , N H N * O , O O N N , * N , O N O O * F * O , O , H N H N * O , N F , F , O F N O N O O , H N * N , * * , O O , , O , F N * N * N * , O N N S H O * , O N N * * * O , N O O , N N * N * O O * H N O , N * N N S H O N * O S NH2 N , N N * O N S O * O N O S O O N * , N O O O S * N N * O, , N * N H , , N * F, , NH O S O N , N * N NH2 , * N , O N O S O O CF3 N OH * * O , * N * N * N * OH O , N H N S O O O O * , N H * , 8 * N , N N * O , N H N O , O , UA 107338 C2 O S CF3 * N N H * O S N N O , O S O * N * , N S , O N H N * N , O O N N * , , O O O S N H N * O , NH * , , HN N O , , , N * , O N O * N * * N O N N N N N N O * N * O N N * N * S N * N , N O * , , S O , N N * N O , S O , O HN H N N * O O S O N * * , N * N OH N * , N , O NH * S N N O, 5 * O N N S N O , O * * * , , O , , * N * N H N H N 15 20 25 F F , * O N O N H , N N , O N , N * N N O * CF3 , * 10 N N N , N N O , * O * , H N N O * NH , * * O S O , N * O N * N OH , , O * N * N H * N , N N H O N H O , і . Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R5 вибраний із групи, що включає електронну пару, -H і -C(O)-NH2. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де R6 вибраний із групи, що включає -H, -CH3, -C2H5, -O-CH3, -O-C2H5, -F, -CF3 і -OCF3, і більш переважно, якщо R6 вибраний із групи, що включає -H і -O-CH3, і найбільше переважно, якщо R6 означає –H. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, L1, L2, Z, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де A вибраний із групи, що включає ординарний зв'язок, =CH-, -CH2, -O- і -NH-, і більш переважно, якщо A вибраний із групи, що включає -O- і -NH-, і найбільше переважно, якщо A означає -NH-. Переважними сполуками формули (I), що пропонуються в цьому винаході, є сполуки, у яких R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R8´, R9, R9´, R10, R11, R11´, R12, R13, R13´, R14, R15, R15´, R16, R17, R18, A, L1, L2, Q і n є такими, як визначено вище або нижче в цьому винаході, де Z вибраний із групи, що включає C і N, і більш переважно, якщо Z означає C. 9 UA 107338 C2 5 10 Слід розуміти, що всі зазначені вище варіанти сполук формули (I) необов'язково перебувають у вигляді своїх окремих оптичних ізомерів, сумішей своїх окремих оптичних ізомерів або рацематів, а також у вигляді своїх солей приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами, а також у вигляді своїх сольватів та/або гідратів. Визначення Якщо не зазначено інакше, усі замісники не залежать один від одного. Якщо, наприклад, може бути декілька C1-С6-алкільних груп як замісників однією групи, то у випадку трьох C1-С6алкільних замісників один може означати метил, один - н-пропіл і один - трет-бутил. В обсязі цієї заявки у визначеннях можливих замісників вони також можуть бути наведені у вигляді структурної формули. Зірочка (*) у структурній формулі замісника означає положення приєднання до іншої частини молекули. Крім того, атом замісника, розташований після положення приєднання, означає атом у положенні 1. Так, наприклад, групи N-піперидиніл (піперидин-A), 4-піперидиніл (піперидин-B), 2толіл (толіл-C), 3-толіл (толіл-D) та 4-толіл (толіл-E) мають вигляд: * * * N 15 піперидиніл-A, NH 20 25 30 35 40 45 50 піперидиніл-B, толіл-C, * * толіл-D і толіл-E. Якщо в структурній формулі замісника зірочка (*) відсутня, то кожний атом водню може бути вилучений із замісника, і утворена в такий спосіб вільна валентність може застосовуватись для приєднання до іншої частини молекули. Так, наприклад, (толіл-F) може означати 2-толіл, 3толіл, 4-толіл і бензил толіл-F. Термін "розгалужений або нерозгалужений, насичений або ненасичений C1-С6вуглецевий ланцюг" означає ланцюг з атомів вуглецю, який складається з 6 атомів вуглецю, що утворюють ланцюг, і який необов'язково може додатково містити розгалуження або один або більшу кількість гетероатомів, вибраних із групи, що включає N, O або S. Зазначений вуглецевий ланцюг може бути насиченим або ненасиченим, якщо містить подвійні або потрійні зв'язки. Термін "C1-С6-алкіл" (включаючи частини інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і термін "C1-С4-алкіл" відповідно означає розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкільні групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, є переважними. Приклади алкільних груп, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, включають: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-пентил або гексил. Для зазначених вище груп також необов'язково можуть застосовуватись абревіатури Me, Et, nPr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu і т.і. Якщо не зазначено інакше, то визначення пропілу, бутилу, пентилу та гексилу включають усі ізомерні форми зазначених груп. Так, наприклад, пропіл включає нпропіл та ізопропіл, бутил включає ізобутил, втор-бутил і трет-бутил і т.і. Термін "C2-С6-алкілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "C1-С4-алкілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін "C1-С2-алкілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 1 до 2 атомів вуглецю. Термін "C0-С4-алкілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 0 до 4 атомів вуглецю, таким чином, він також включає ординарний зв'язок. Термін "C1-С3-алкілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади C1-С8-алкілену включають: метилен, етилен, пропілен, 1-метилетилен, бутилен, 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1,2-диметилетилен, пентилен, 1,1-диметилпропілен, 2,2-диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 1,3-диметилпропілен, гексилен, гептилен або октилен. Якщо не зазначено інакше, визначення пропілену, бутилену, пентилену, гексилену, гептилену та октилену включають усі ізомерні форми зазначених груп з такою же кількістю атомів вуглецю. Так, наприклад, пропіл також включає 1-метилетилен та бутилен включає 1-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, 1, 2-диметилетилен. 10 UA 107338 C2 Якщо вуглецевий ланцюг повинен бути заміщений групою, яка разом з однією або двома атомами вуглецю алкіленового ланцюгу утворює карбоциклічне кільце, що містить 3, 5 або 6 атомів вуглецю, то вона включає, зокрема приклади наступних кілець: * * 5 10 15 * * * * * * * * * * ; ; ; ; ;і ; Термін "C2-С6-алкеніл" (включаючи частини інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, і термін "C2-С4-алкеніл" означає розгалужені та нерозгалужені алкенільні групи, що містять від 2 до 4 атомів вуглецю, за умови, що вони містять, щонайменше, один подвійний зв'язок. Алкенільні групи, що містять від 2 до 4 атомів вуглецю, є переважними. Приклади C2-С6-алкенілів включають: етиніл або вініл, пропеніл, бутеніл, пентеніл і гексеніл, включаючи всі можливі ізомерні форми зазначених груп.. Якщо не зазначено інакше, визначення пропеніл, бутеніл, пентеніл і гексеніл включають усі можливі ізомерні форми зазначених груп. Так, наприклад, пропеніл включає 1-пропеніл та 2пропеніл, бутеніл включає 1-, 2- та 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл і т.і. Термін "метенілен" означає групу, що містить 1 атом вуглецю, за умови, що він приєднаний ординарним зв'язком, а також, з іншого боку, подвійним зв'язком: H C * 20 25 30 35 40 45 50 55 * Термін "C2-С8-алкенілен" (включаючи частии інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкеніленові групи, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю, і термін "C2-С6алкенілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Термін "C1-С2-алкенілен" означає алкіленові групи, що містять від 1 до 3 атомів вуглецю, за умови, що вони містять щонайменше один подвійний зв'язок, а термін "C1алкенілен" означає "метенілен". Приклади C2-С8-алкеніленів включають: етенілен, пропенілен, 1-метилетенілен, бутенілен, 1-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен, пентенілен, 1,1-диметилпропенілен, 2,2-диметилпропенілен, 1,2-диметилпропенілен, 1,3-диметилпропенілен, гексенілен, гептенілен або октенілен. Якщо не зазначено інакше, визначення пропенілен, бутенілен, пентенілен і гексенілен включають усі можливі ізомерні форми зазначених груп, що містять таку ж кількість атомів вуглецю. Так, наприклад, пропеніл також включає 1-метилетенілен та бутенілен включає 1-метилпропенілен, 1,1-диметилетенілен, 1,2-диметилетенілен. Термін "C2-С6-алкініл" (включаючи частини інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю, і термін "C2-С4-алкініл" означає розгалужені та нерозгалужені алкінільні групи, що містять від 2 до 4 атомів вуглецю, за умови, що вони містять, щонайменше, один потрійний зв'язок. Приклади C2-С6-алкінілів включають: етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Якщо не зазначено інакше, визначення пропініл, бутиніл, пентиніл і гексиніл включають усі можливі ізомерні форми зазначених груп. Так, наприклад, пропініл включає 1-пропініл та 2-пропініл, бутиніл включає 1-, 2- та 3-бутиніл, 1-метил-1-пропініл, 1-метил-2-пропініл і т.і. Термін "C2-С8-алкінілен" (включаючи частини інших груп) означає розгалужені та нерозгалужені алкініленові групи, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю, і термін "C2-С6алкінілен" означає розгалужені та нерозгалужені алкіленові групи, що містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Приклади C2-С8-алкініленів включають: етинілен, пропінілен, 1-метилетинілен, бутинілен, 1-метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен, пентинілен, 1,1-диметилпропінілен, 2,2 -диметилпропінілен, 1,2-диметилпропінілен, 1,3-диметилпропінілен, гексинілен, гептинілен або октинілен. Якщо не зазначено інакше, визначення пропінілен, бутинілен, пентинілен і гексинілен включають усі можливі ізомерні форми зазначених груп, що містять таку ж кількість атомів вуглецю. Так, наприклад, пропініл також включає 1-метилетинілен та бутинілен включає 1-метилпропінілен, 1,1-диметилетинілен, 1,2-диметилетинілен. Термін "кільце" означає карбоцикли, які можуть бути насиченими, ненасиченими або ароматичними і які необов'язково можуть містити одну або більшу кількість гетероатомів, вибраних із групи, що включає N, O або S. Термін "C3-С8-гетероцикліл" означає 3- 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членні насичені або ненасичені гетероциклічні кільця, які можуть містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані із групи, що включає кисень, сірку та азот, і це кільце може бути зв’язане з молекулою через атом вуглецю 11 UA 107338 C2 або, якщо він є, через атом азоту. Термін "C5-С8-гетероцикліл" означає 5-, 6-, 7- або 8-членні насичені або ненасичені гетероциклічні кільця, які можуть містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані із групи, що включає кисень, сірку та азот, і це кільце може бути зв’язане з молекулою через атом вуглецю або, якщо він є, через атом азоту. Приклади включають: N O O N S S , 5 , , , N N O N O N N O , S , , , N HN S O , , , і . Якщо не зазначено інакше, гетероциклічне кільце (або "гетероцикл") може містити кетогрупу. Приклади включають: O O N 10 15 20 25 O S , N N O N SO2 SO N , N , N N N N N , N N N N N , N O N N S N , O 40 N N N S 35 O O. , , , , , , , і Термін "C3-С8-циклоалкіл" (включаючи частини інших груп) означає циклічні алкільні групи, що містять від 3 до 8 атомів вуглецю. Аналогічним чином, термін "C3-С6-циклоалкіл" означає циклічні алкільні групи, що містять від 3 до 6 атомів вуглецю. Приклади C3-С8циклоалкілів включають: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. Якщо не зазначено інакше, то циклічні алкільні групи можуть бути заміщено однією або більшою кількістю груп, вибрані із групи, що включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром та йод. Термін "арил" (включаючи частини інших груп) означає ароматичні кільцеві системи. Термін "C5-С10-арил" (включаючи частини інших груп) означає ароматичні кільцеві системи, що містять від 5 до 10 атомів вуглецю. Переважними є "C6-С10-арильні" групи, у яких ароматичні кільця містять від 5 до 10 атомів вуглецю. Приклади включають: феніл або нафтил. Також переважними є "C5-С6-арильні" групи, у яких ароматичні кільця містять від 5 до 6 атомів вуглецю. Якщо не зазначено інакше, то ароматичні кільцеві системи можуть бути заміщено однією або більшою кількістю груп, вибраних із групи, що включає метил, етил, ізопропіл, третбутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром та йод. Термін "C5-С10-гетероарил" (включаючи частини інших груп) означає 5- або 6-членні гетероциклічні ароматичні групи або 5- – 10-членні біциклічні гетероарильні кільця, які можуть містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані із групи, що включає кисень, сірку та азот, і містить кількість сполучених подвійних зв'язків, достатню для утворення ароматичної системи. Нижче наведені приклади 5- або 6-, або 9-членних гетероциклічних ароматичних груп: O 30 O O S HN N O O N N , , O N , N N N N , , , , і . Переважними є "C5-С6-гетероарильні" групи, у яких ароматичні кільця представляють собою 5- або 5-членні гетероциклічні ароматичні групи. Якщо не зазначено інакше, ці гетероарили можуть бути заміщено однією або більшою кількістю груп, вибрані із групи, що включає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром і йод. Якщо застосовують типові комбіновані групи, наприклад, -X-C1-С4-алкіл-, де X означає функціональну групу, таку як -CO-, -NH-, -C(OH)- і т.і., то функціональна група X може бути розташована на будь-якому кінці -C1-С4-алкільного ланцюга. Термін "спіро-C3-С8-циклоалкіл" (спіран) означає 3- –8-членні спіроциклічні кільця, причому кільце зв’язане з молекулою через атом вуглецю. Термін "спіро-C3-С8-гетероцикліл" (спіран) означає 3- –8-членні спіроциклічні кільця, які можуть містити 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані із групи, що включає кисень, сірку та азот, і це кільце може бути зв’язане з молекулою через атом вуглецю або, якщо він є, через атом азоту. Якщо не зазначено інакше, спіроциклічне кільце може містити оксогрупу, метильну або 12 UA 107338 C2 етильну групу. Приклади включають: N O O O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N N O N N HN N , , , і . "Галоген" в обсязі справжнього винаходу означає фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інакше, то фтор, хлор і бром розглядаються, як переважні галогени. "Місток" в обсязі справжнього винаходу означає двовалентну групу або зв'язок. Зазначені вище групи та залишки можна об'єднати з утворенням більш складних структур, що полягають із вуглецевих ланцюгів і кілець і т.і. Сполуки загальної формули (I) можуть містити кислотні групи, переважно карбоксигрупи, та/або основні групи, такі як, наприклад, аміногрупи. З цієї причини сполуки загальної формули (I) можуть існувати у вигляді внутрішніх солей, у вигляді солей з фармацевтично застосовними неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфонова кислота, або органічними кислотами (такими як, наприклад, малеїнова кислота, фумарова кислота, лимонна кислота, винна кислота або оцтова кислота) або у вигляді солей з фармацевтично застосовними основами, такими як гідроксиди або карбонати лужних або лужноземельних металів, гідроксиди цинку або амонію, або органічними амінами, такими як, наприклад, зокрема, діетиламін, триетиламін, триетаноламін. Як зазначено вище в цьому винаході, сполуки формули (I) можна перетворити в їх солі, особливо призначені для застосування у фармацевтиці - у їх фізіологічно та фармакологічно прийнятні солі. З одного боку, ці солі можуть перебувати у формі фізіологічно та фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами сполук формули (I) з неорганічними або органічними кислотами. З іншого боку, якщо R означає водень, то сполуки формули (I) за допомогою додаткової реакції з неорганічними основами також можна перетворити у фізіологічно та фармакологічно прийнятні солі, що містять у якості протиіону катіони лужних або лужноземельних металів. Солі приєднання з кислотами можна одержати, наприклад, з використанням хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, бурштинової кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти або малеїнової кислоти. Також можна застосовувати суміші зазначених вище кислот. Солі лужних або лужноземельних металів і сполуки формули (I) переважно одержують із використанням гідроксидів і гідридів лужних або лужноземельних металів, з яких переважними є гідроксиди та гідриди лужних металів, особливо натрію та калію, і особливо переважними є гідроксиди натрію та калію. При бажанні сполуки загальної формули (I) можна перетворити в їх солі, для використання у фармацевтиці, переважно в їх фармакологічно прийнятні солі приєднання з органічними або неорганічними кислотами. Підходящі кислоти включають, наприклад, бурштинову кислоту, бромистоводневу кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, метансульфонову кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту, хлористоводневу кислоту, сірчану кислоту, винну кислоту або лимонну кислоту. Також можна застосовувати суміші зазначених вище кислот. Даний винахід відноситься до зазначених сполук, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних основ або відповідних солей приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами - таких як, наприклад, солі приєднання з галогенводневими кислотами - наприклад, із хлористоводневою або бромистоводневою кислотою або органічними кислотами - такими як, наприклад, щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота. Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, необов'язково можуть перебувати у вигляді рацематів, але їх також можна одержати у вигляді чистих енантіомерів/діастереоізомерів. Даний винахід відноситься до зазначених сполук, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних основ або відповідних солей приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами - таких як, наприклад, солі приєднання з галогенводневими кислотами - наприклад, із хлористоводневою або бромистоводневою кислотою або органічними кислотами - такими як, наприклад, щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота. Сполуки формули(I), що пропонуються в цьому винаході, мають значення параметрів, зазначених вище в цьому винаході, причому, зокрема, у переважних варіантах здійснення 13 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 значення R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9´, R10, R11, R11´ R12, R13, R13´, R14, R15, R15´ R16, R17, R18, A, L1, L2, Z, Q і n у кожному випадку вибрані незалежно один від одного. Застосування для лікування Для зазначених вище типових сполук за методикою, описаною нижче в цьому винаході, досліджене зв'язування з CCR2: Культура клітин: Клітини THP-1 (клітини гострого моноцитарного лейкозу людини) вирощували в стандартизованих умовах при 37 °C і 5 % CO2 в інкубаторі зі зволоження. Клітини THP-1 вирощували в середовищі RPMI 1640 (Gibco 21875), що містить 1 % MEM-NEAA (Gibso 11140) 2 мМ L-глутаміну, 1,5 г/л бікарбонату натрію, 4,5 г/л глюкози, 10 мМ HEPES (4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетансульфонова кислота) і 1,0 мМ пірувату натрію, 90 %; 10 % фетальної телячої сироватки (FCS Gibco 10500-064). Мембрани готовили із клітин THP-1. Клітини THP-1 центрифугували при 300г при 4 °C на протязі 10 хв. Таблетку клітин повторно суспендували в забуференному фосфатом фізіологічному розчині (ЗФФ, що містить 10 мкМ Pefabloc і "повну" суміш інгібіторів протеази, Boehringer Mannheim (1 таблетка/50 мл)) до концентрації, рівної 80 клітин/мл. Приготування мембран проводили шляхом руйнування оболонок клітин за допомогою розкладання в азоті (при 50 бар, на протязі 1 г) в "Nitrogen Bombe" (Parr Instrument). Залишки клітин видаляли центрифугуванням (800г при 4 °C, 1 хв). Надосадову рідину центрифугували при 80000г, 4 °C на протязі 30 хв для осадження клітинних мембран. Звичайно з 110E9 клітин одержували 50 мг білка (аналіз за методикою Бредфорда). Мембрани повторно суспендували в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 10 % гліцерину для зберігання аліквот при -80 °C в 25 мМ HEPES, 25 мМ MgCl2, 1мМ CaCl2, 10 % гліцерину та зберігали при -80 °C. Дослідження зв'язування з рецепторами мембран: Perkin Elmer NEX 332 Jod 125 MCP-1, вихідний розчин: 2200 Кі/ммоль, розчиняли в 2000 мкл буферу для аналізу, зберігали при – 20 °C. Концентрацію мембран THP-1 у буфері для аналізу 25 мМ HEPES, pH 7,2; 5 мМ MgCl2; 0,5 мМ CaCl2; 0,2 % БСА (бичачий сироватковий альбумін) установлювали рівною до 2,5 мкг/15 мкл. У цьому буфері для аналізу концентрацію гранул Amersham Biosciences PVT-WGA (RPNQ0001) встановлювали рівною 0,24 мг/30 мкл. Для приготування суспензії мембрани-гранули, мембрани та гранули при співвідношенні 1:2 інкубували на протязі 30 хв при КТ при обертанні (60 об./хв). Досліджувані сполуки розчиняли в 100 % ДМСО до концентрації, рівної 10 мМ, і за допомогою 100 % ДМСО додатково розбавляли до 1 мМ. Усі додаткові розбавлення проводили в буфері для аналізу, кінцева концентрація ДМСО дорівнювала 1 %. Сполуки, суспензію мембрани-гранули та [125I]MCP-1 (приблизно 25000 розпадів/хв/10 мкл) інкубували. Радіоактивність зв'язаних речовин вимірювали через 8 год сцинтиляційним лічильником. Спорідненість досліджуваних сполук (константа дисоціації hKi) розраховували шляхом ітеративної апроксимації експериментальних даних за допомогою програми "easy sys", яка заснована на законі дії мас (Schittkowski K. (1994), Numerische Mathematik, Vol. 68, 129-142). За даними цього дослідження сполуки всіх зазначених вище прикладів мають активність, що становить 10 мкМ або менше. Приклад hKi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 32 222 204 1593 616 1928 306 1023 974 650 1710 664 1332 387 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 1 13 14 43 26 41 16 36 32 27 38 29 42 22 Приклад 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 14 hKi 200 1904 302 3505 269 303 2660 466 169 4029 2406 914 620 4176 CCR2 від контролю при 10 мкМ 14 40 18 52 40 24 51 24 7 58 47 30 25 58 UA 107338 C2 Приклад hKi 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 2097 446 790 37 22 62 24 10 11 69 36 174 11 433 566 1639 501 225 222 1778 97 928 290 175 18 356 200 127 93 336 770 127 236 175 123 211 170 939 665 214 1826 395 986 224 1605 617 687 405 232 627 213 527 464 378 3306 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 40 18 28 2 0 4 5 1 4 13 2 9 6 16 17 27 17 12 14 26 7 22 13 12 4 13 17 8 10 12 29 10 23 14 6 8 2 21 17 2 32 18 35 15 30 31 31 13 12 20 11 28 27 21 46 Приклад 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 15 hKi 55 44 46 38 54 65 176 138 1423 98 63 80 117 81 38 71 67 132 650 740 89 53 52 43 43 69 55 39 78 58 1033 499 147 415 542 361 446 399 665 445 336 4266 55 672 205 399 888 773 634 145 443 692 422 529 422 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 5 5 2 3 7 8 8 8 27 7 7 6 12 7 2 2 7 12 27 28 10 7 8 4 3 4 13 3 9 6 37 30 15 23 26 20 25 23 35 26 21 50 6 31 15 23 19 14 14 6 9 16 7 8 8 UA 107338 C2 Приклад hKi 114 115 116 117 118 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 62 847 198 285 2162 41 12 14 44 27 123 76 18 1147 6 25 43 1996 3798 1560 353 222 227 246 51 2287 705 356 736 89 2718 434 648 1252 27 177 83 140 731 430 711 2146 4283 4326 281 476 979 172 1306 244 1230 21 1170 333 331 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 8 33 16 19 41 10 3 7 7 1 15 8 8 23 0 4 3 30 43 32 15 15 16 16 9 54 31 16 28 6 53 14 31 43 0 7 0 5 24 14 20 42 59 54 8 22 27 12 31 14 35 0 36 22 16 Приклад 144 145 146 147 148 179 189 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 16 hKi 91 181 3 40 119 1637 4812 3607 2991 426 908 4209 78 256 3934 170 783 519 1446 1536 491 141 666 33 58 534 108 101 292 641 123 135 44 1180 99 2319 104 522 516 1615 366 555 306 149 576 3249 1263 439 38 350 101 33 438 186 64 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 7 17 7 8 4 42 60 58 53 45 30 53 8 15 53 13 27 20 37 35 25 14 19 4 1 9 5 6 7 11 6 11 3 35 7 33 7 21 21 40 24 15 2 6 17 36 32 75 6 17 11 5 25 14 4 UA 107338 C2 Приклад hKi 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 228a 228b 228c 228d 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 275a 275b 1133 1845 215 924 194 401 460 175 133 239 1564 2 29 91 2340 179 1608 155 1435 4421 593 1842 1376 1078 192 1435 1012 1527 4421 1514 29 26 Приклад 228go 228gp 228ga 228gb 228gc 228gd 228ge 228gf 228gg 228gh 228gi 228gj 228gk 228gl 228gm 228gn 275da 275db 275dc 275dd CCR2 % від контролю при 10 мкМ 39 45 15 34 8 19 26 14 9 14 9 4 0 1 36 9 15 8 27 48 19 23 34 32 9 32 24 39 48 42 0 3 Приклад hKi 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 228e 228f 228g 228h 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 275c 275d 277 493 120 224 1968 41 462 149 487 119 3720 15 169 5 1306 965 2547 738 1667 1601 3123 136 717 230 140 69 164 599 70 136 2932 318 Приклад 159e 159f 159g 159h 159i 159k 159l 159m 159n 159o 159p 159q 159r 159s 159t 159u 159w 159y 159x 159z hKi 54 1354 23 3828 561 1094 37 145 1026 4066 1101 55 44 537 28 333 4 33 11 40 17 CCR2 % від контролю при 10 мкМ 16 20 8 13 27 3 23 20 5 40 1 6 0 35 19 33 13 34 28 32 15 27 16 0 3 10 17 6 8 38 10 hKi 28 14 15 39 24 22 22 9 233 12 7 10 2578 1314 1202 29 9 169 147 11 UA 107338 C2 Приклад 275de 275df 275dg 275dh 275di 275dj 159a 159b 159c 159d Приклад 159ka 159la 159ma 159na 159oa 159pa 159qa 159ra 159sa 159ta 159ua 159wa 159ya 159xa 159za 159ab 159bb 159cb 159db 159eb 159fb 159gb 159hb 159ib 159jb 159kb 159lb 159mb 159nb 159ob 5 10 15 hKi 16 15 12 3 1 4 10 7 13 15 Приклад 159aa 159ba 159ca 159da 159ea 159fa 159ga 159ha 159ia 159ja hKi 19 19 20 21 29 32 19 22 22 27 23 33 18 21 6 27 48 39 16 72 199 39 20 15 39 24 12 14 88 118 Приклад 159pb 159qb 159rb 159sb 159tb 159ub 159wb 159yb 159xb 159zb 159ac 159bc 159cc 159dc 159ec 159fc 159gc 228ha 301 302 275dk 275dl hKi 18 11 3 5 7 35 28 27 17 18 hKi 10 69 54 21 13 18 16 15 6 15 5936 3492 10 38 961 13 26 32 22 32 17 372 Внаслідок здатності сполук, що описуються формулою (I), ефективно зв'язуватись з CCR2, можна припустити можливість їх застосування для лікування в різних випадках. Даний винахід відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного пов'язаного з MCP-1 захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, відомого в даній області техніки або описаного в цьому винаході, з використанням, щонайменше, одного антагоніста CCR2, що пропонується в цьому винаході. Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного пов'язаного з MCP-1 захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: злоякісне захворювання, метаболічне захворювання, зв’язане з імунною системою або запальне захворювання, серцево-судинне захворювання, інфекційне захворювання або неврологічне захворювання. Такі патологічні стани вибрані із групи, що включає, але не обмежується тільки ними, захворювання або патологічні стани, опосередковувані адгезією клітин та/або ангіогенезом. Такі захворювання або патологічні стани включають імунне порушення або захворювання, серцево-судинне порушення або 18 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання, інфекційне, злоякісне та/або неврологічне порушення або захворювання, або інші відомі або зазначені зв'язані з MCP-1 патологічні стани. Зокрема, антагоністи CCR2 застосовані для лікування захворювань, які включають запалення, таких як ХОЗЛ, ангіогенезу, такого як захворювання очей і новоутворення, ремоделювання тканини, такого як рестеноз, і проліферації деяких типів клітин, зокрема, епітеліальних і плоскоклітинних карцином. Конкретні показання включають застосування для лікування атеросклерозу, рестенозу, метастазування раку, ревматоїдного артриту, діабетичної ретинопатії та дегенерації жовтої плями. Антагоністи також можна застосовувати для лікування різних фіброзних захворювань, таких як ідіопатичний фіброз легень, діабетична нефропатія, гепатит і цироз. Таким чином, цей винахід відноситься до способу модулювання або лікування щонайменше одного пов'язаного з CCR2 захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, відомого в даній області техніки або описаного в цьому винаході, з використанням щонайменше одного антагоніста CCR2, що пропонується в цьому винаході. Конкретні показання обговорені нижче: Захворювання легень Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування щонайменше одного злоякісного захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше одне з наступних: пневмонія; абсцес легені; професійні захворювання легень, викликані агентами у формі пилу або дустів, газів або повітряних дисперсій; астма, облітеруючий фіброзний бронхіоліт, порушення дихання, алергійні захворювання легень, включаючи гіперчутливий пневмоніт (екзогенно-алергійний альвеоліт), алергійний бронхолегеневий аспергілез та алергію на ліки; синдром розладу дихання в дорослих (СРДД), синдром Гудпасчера, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), ідіопатичні інтерстиціальні захворювання легень, такі як ідіопатичний фіброз легень і саркоїдоз, десквамативна інтерстиціальна пневмонія, гостра інтерстиціальна пневмонія, інтерстиціальне захворювання легень, зв’язане з респіраторним бронхіолітом, ідіопатичний облітеруючий бронхіоліт з організуючою пневмонією, лімфоцитарний інтерстиціальний пневмоніт, гранулематоз клітин Лангерганса, бура ідіопатична індурація легень; гострий бронхіт, легеневий альвеолярний бронхіт, протеїноз, бронхоектаз, порушення плеври, ателектаз, муковісцидоз і пухлини легень та емболія легень. Злоякісні захворювання Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування щонайменше одного злоякісного захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: лейкоз, гострий лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), B-клітинний, T-клітинний або FAB ГЛЛ, гострий мієлолейкоз (ГМЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), волосяноклітинний лейкоз, мієлодиспластичний синдром (МДС), лімфому, хворобу Ходжкіна, злоякісну лімфому, неходжкінську лімфому, лімфому Беркіта, множинну мієлому, саркому Капоші, колоректальну карциному, карциному підшлункової залози, нирковоклітинну карциному, рак молочної залози, носоглоткову карциному, злоякісний гістіоцитоз, паранеопластичний синдром/злоякісну гіперкальціємію, сóлідні пухлини, аденокарциноми, плоскоклітинні карциноми, саркоми, злоякісну меланому, зокрема, метастатичну меланому, гемангіому, метастатичне захворювання, пов'язане з раком резорбція кістки, пов'язана з раком біль у кістці та т.і. Захворювання, пов'язані з імунною системою Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного пов'язаного з імунною системою захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: ревматоїдний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит, системний ювенільний ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, виразку шлунку, серонегативну артропатію, остеоартрит, запальну хворобу кишечнику, виразковий коліт, системний червоний вовчок, антифосфоліпідний синдром, іридоцикліт/увеїт/неврит зорового нерву, ідіопатичний фіброз легень, системний васкуліт/гранулематоз Вегенера, саркоїдоз, орхіт/оборотні процедури вазектомії, алергійні/атопічні захворювання, астму, алергійний риніт, екзему, алергійний контактний дерматит, алергійний кон’юктивіт, гіперчутливий пневмоніт, трансплантати, відторгнення трансплантата органу, реакцію трансплантат проти хазяїна, синдром системної запальної реакції, грампозитивний сепсис, грамнегативний сепсис, культурально негативний сепсис, грибковий сепсис, нейтропенічну лихоманку, уросепсис, менінгококкемію, травму/кровотечі, опіки, вплив іонізуючого випромінювання, гострий панкреатит, синдром розладу дихання в дорослих, ревматоїдний артрит, алкогольний гепатит, хронічні запальні патології, саркоїдоз, хворобу Крона, серповидноклітинну анемію, діабет, нефроз, атопічні 19 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання, алергійні реакції, алергійний риніт, сінну лихоманку, круглорічний риніт, кон’юктивіт, ендометріоз, астму, уртикарію, системну анафілаксію, дерматит, пернициозну анемію, гемолітичні захворювання, тромбоцитопенію, відторгнення трансплантату будь-якого органу або тканини, відторгнення трансплантату нирки, відторгнення трансплантату серця, відторгнення трансплантату печінки, відторгнення трансплантату підшлункової залози, відторгнення трансплантату легені, відторгнення трансплантату кісткового мозку (ТКМ), відторгнення алотрансплантату шкіри, відторгнення трансплантату хряща, відторгнення трансплантату кістки, відторгнення трансплантату тонкої кишки, відторгнення імплантату фетальної вилочкової залози, відторгнення трансплантату паращитовидної залози, відторгнення ксенотрансплантату будь-якого органу або тканини, відторгнення алотрансплантату, алергійні реакції на блокатори рецепторів, хворобу Грейвса, хворобу Рейно, інсулінорезистентний діабет типу B, астму, злоякісну міастенію, опосередковувану антитілами цитотоксичність, алергійні реакції типу IU, системний червоний вовчок, синдром POEMS (поліневропатія, органомегалія, ендокринопатія, моноклональна гамапатія та ураження шкіри), поліневропатію, органомегалію, ендокринопатію, моноклональну гамапатію та ураження шкіри, антифосфоліпідний синдром, пемфігус, склеродермію, змішане захворювання сполучної тканини, ідіопатичну хворобу Аддісона, цукровий діабет, хронічний активний гепатит, первинний біліарний цироз, вітиліго, васкуліт, постінфарктний посткардіотомний синдром, гіперчутливість типу IV, контактний дерматит, гіперчутливий пневмоніт, відторгнення алотрансплантату, гранулеми внаслідок наявності мікроорганізмів усередині клітин, чутливість до лікарських засобів, метаболічну/ідіопатичну, хворобу Вільсона, гемохроматоз, дефіцит альфа-1антитрипсину, діабетичну ретинопатію, тиреоїдит Хашімото, остеопороз, оцінку гіпоталамогіпофізарно-надниркової осі, первинний біліарний цироз, тиреоїдит, енцефаломієліт, кахексію, муковісцидоз, хронічне захворювання печінки немовлят, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), спадковий гематофагоцитарний лімфоцитарний гістіоцитоз, патологічні стани шкіри, псоріаз, алопепцію, нефротичний синдром, нефрит, гломерулонефрит, гостру ниркову недостатність, гемодіаліз, уремію, токсичність, прееклампсію, терапію за допомогою OKT3, терапію за допомогою анти-CD3, терапію цитокінами, хіміотерапію, променеву терапію (наприклад, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, астенію, анемію, кахексію та т. п.), хронічну інтоксикацію саліцилатом і т.і. Серцево-судинні захворювання Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного серцево-судинного захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: синдром серцевої непритомності, інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, удар, ішемічний удар, кровотечу, артеріосклероз, атеросклероз, рестеноз, діабетичне атеросклеротичне захворювання, гіпертензію, артеріальну гіпертензію, реноваскуваскулярну гіпертензію, синкопе, шок, сифіліс серцево-судинної системи, серцеву недостатність, легеневе серце, первинну легеневу гіпертензію, аритмії серця, предсердну ектопічну систолу, тріпотіння передсердь, фібриляцію передсердь (стабільну або пароксизмальну), постперфузійний синдром, запальну відповідь на штучний кровообіг, хаотичну або мультифокальну передсердну тахікардію, тахікардію з регулярним вузьким QRS, особливі аритмії, фібриляцію шлуночків, аритмії пучка Гіса, атріовентрикулярну блокаду, блокаду пучка Гіса, ішемічні порушення міокарда, захворювання коронарної артерії, стенокардію, інфаркт міокарда, кардіоміопатію, дилатаційну застійну кардіоміопатію, рестриктивну кардіоміопатію, захворювання клапанів серця, ендокардит, перикардіальне захворювання, пухлини серця, аневризми аорти та периферичні аневризми, розшарування аорти, запалення аорти, оклюзію черевної аорти та її гілок, порушення периферичних судин, оклюзивні порушення артерій, периферичне атеросклеротичне захворювання, облітеруючий тромбангіїт, функціональні порушення периферичних артерій, феномен і хворобу Рейно, акроціаноз, еритромелалгію, захворювання вен, тромбоз вен, варикозне розширення вен, артеріовенозний свищ, лімфатичний набряк, жировий набряк, нестабільну стенокардію, реперфузійне ураження, постперфузійний синдром, ішемічне реперфузійне ураження та т.і. Такий спосіб необов'язково може включати введення ефективної кількості композиції або фармацевтичної композиції, що містить, щонайменше, один антагоніст CCR2, у клітину, тканину, орган тварини або пацієнта, що потребує такої модуляції, лікування або терапії. Неврологічні захворювання Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного неврологічного захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: невропатичний 20 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біль, такий як біль у спині, біль у стегні, біль у нозі, негерпетичну невралгію, постгерпетичну невралгію, діабетичну невропатію, біль, викликаний ураженням нерву, невропатичний біль, пов'язаний із синдромом набутого імунодефіциту (СНІД), травму голови, ураження нервів, викликані токсином і хіміотерапією, фантомні болі в ампутованих кінцівках, розсіяний склероз, травматичний вивих зуба, хворобливу травматичну мононевропатію, хворобливу поліневропатію, синдром таламічної болі, біль після удару, ураження центральної нервової системи, післяопераційний біль, зап'ястний синдром, тригемінальну невралгію, постмастектомічний синдром, постторакотомічний синдром, біль у культі, біль, що повторюється, при русі, невропатичний біль, пов'язаний з гіпералгезією і алодинією, біль, обумовлену алкоголізмом, та іншу обумовлену дією лікарських засобів біль; нейродегенеративні захворювання, розсіяний склероз, мігрень, головний біль, слабоумство при СНІД, демієлінізуючі захворювання, такі як розсіяний склероз та гострий поперечний мієліт; екстрапірамідні та мозжечкові порушення, такі як ураження кортикоспинальної системи; порушення базального ядра головного мозку або мозжечкові порушення; гіперкінетичні порушення руху, такі як хорея Гентингтона та сенильна хорея; викликані лікарськими засобами порушення руху, такі як викликані лікарськими засобами, які блокують допамінові рецептори ЦНС (центральної нервової системи); гіпокінетичні порушення руху, такі як хвороба Паркінсона; прогресуючий супрануклеарний параліч; структурні ураження мозжечка; спиноцеребелярні дегенерації, такі як спинальна атаксія, спадкова атаксія Фрідрейха, дегенерації кори мозжечка, множинні системні дегенерації (Менцеля, Дежеринара-Тома, Ші-Дрегера та Мачадо-Джозефа); системні порушення (хвороба Рефсума, абеталіпопротеінемія, атаксія, телеангіектазія та мітохондріальне сполучне порушення); демієлінізуючі центральні порушення, такі як розсіяний склероз, гострий поперечний мієліт; і порушення рухових одиниць, такі як неврогенні м'язові атрофії (дегенерація клітин переднього рогу спинного мозку, така як бічний аміотрофічний склероз, атрофія остистих м'язів немовлят та юнацька атрофія остистих м'язів); хворобу Альцгеймера; синдром Дауна в середньому віці; хворобу дифузійних тілець Леві; старече слабоумство типу телець Леві; синдром Верніке-Корсакова; хронічний алкоголізм; хворобу Крейтцфельда-Якоба; підгострий склерозуючий лейкоенцефаліт, хворобу ГаллерворденаШпатца; та слабоумство боксерів і т.і. Фіброзні патологічні стани На додаток до описаних вище патологічних станів і захворювань, цей винахід також відноситься до способу модулювання або лікування фіброзних патологічних станів різної етиології, таких як фіброз печінки (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, алкогольний цироз, вірусний цироз, аутоімунний гепатит); фіброз легень (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, склеродермію, ідіопатичний фіброз легень); фіброз нирок (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, склеродермію, діабетичний нефрит, гломерулярний нефрит, вовчковий нефрит); фіброз шкіри (включаючи, але не обмежуючись тільки ними, склеродермію, гіпертрофічні та келоїдні рубці, опіки); мієлофіброз; нейрофіброматоз; фіброму; інтестинальний фіброз; і фіброзні спайки, викликані хірургічним втручанням. Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, однією рани, травми або ураження тканини або органу або пов'язаного з ними або обумовленого ними хронічного патологічного стану клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше, одне з наступних: ушкодження або травму організму, зв’язану з хірургічним втручанням, включаючи торакульне, абдомінальне, краніальне або щелепно-лицьове хірургічне втручання; або при якому рана вибрана із групи, що включає асептичні рани, рани від забиття, різані рани, рвані рани, непроникаючі рани, відкриті рани, проникаючі рани, наскрізні рани, колоті рани, септичні рани, інфаркти та поверхневі рани; або при якому рана вибрана із групи, що включає ішемічні виразки, пролежні, свищі, важкі укуси, термічні опіки та рани донорської ділянки; або при якому раною є афтозна рана, травматична рана або рана, пов'язана з герпесом. Рани донорської ділянки представляють собою рани, які утворюються, наприклад, у зв'язку з видаленням твердої тканини з однією ділянки організму з переносом на іншу ділянку організму, наприклад, у зв'язку із трансплантацією. Рани, що утворюються при таких операціях, є дуже хворобливими та тому є особливо важливим покращене заліковування. Фіброз рани також піддається лікуванню антагоністом CCR2, оскільки першими клітинами, що проникають в область рани, є нейтрофіли, потім моноцити, які активуються макрофагами. Передбачається, що макрофаги необхідні для ефективного заліковування ран, оскільки вони також відповідальні за фагоцитоз патогенних мікроорганізмів та очищення від залишків рани. Крім того, вони вивільняють численні фактори, що беруть участь в наступних стадіях процесу заліковування. Макрофагами притягаються фібробласти, які починають продукування колагену. Майже всі процеси загоєння тканини 21 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають раннє утворення сполучної тканини, стимулювання цього та наступних процесів поліпшує загоєння тканини, однак надмірне продукування сполучної тканини та колагену може привести до утворення фіброзної тканини, що характеризується, як нееластична та гіпоксична. Антагоніст CCR2, що пропонується у цьому винаході, можна застосовувати в способах модулювання, лікування або попередження таких наслідків заліковування рани. Інші випадки застосування антагоністів CCR2 для лікування Даний винахід також відноситься до способу модулювання або лікування, щонайменше, одного інфекційного захворювання клітини, тканини, органу, тварини або пацієнта, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, щонайменше одне з наступних: гостру або хронічну бактеріальну інфекцію, гострі або хронічні паразитарні або інфекційні процеси, включаючи бактеріальну, вірусну та грибкову інфекції, інфекцію ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), невропатію ВІЛ, менінгіт, гепатит (A, B або C і т.і.), септичний артрит, перитоніт, пневмонію, епіглотіт, e. coli 0157:h7, гемолітико-уремічний синдром/тромболітичну тромбоцитопенічну пурпуру, малярію, геморагічну лихоманку денге, лейшманіоз, проказу, синдром токсичного шоку, стрептококовий міозит, газову гангрену, інфікування за допомогою Mycobacterium tuberculosis, інфікування мікобактеріями Avium intracellulare, пневмоцистну пневмонію, запалення органів тазу, епідидимальний орхіт, інфікування легіонелами, лаймську хвороба, грип a, інфікування вірусом Епштейна-Барра, супутній гематофагоцитарний синдром, що загрожує життю, енцефаліт, що загрожує життю, асептичний менінгіт і т. і. Будь-який спосіб, що пропонується у цьому винаході, може включати введення ефективної кількості композиції або фармацевтичної композиції, що містить, щонайменше, один антагоніст CCR2, у клітину, тканину, орган тварини або пацієнта, що потребує такої модуляції, лікування або терапії. Поряд з використанням для лікування людей, ці сполуки також є застосовними у ветеринарії для лікування свійських тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів і т.і. Комбінації Сполуки формули I можна застосовувати окремо або разом з іншими активними речовинами формули I, що пропонуються в цьому винаході. При бажанні сполуки формули I також можна застосовувати в комбінації з іншими фармакологічно активними речовинами. Для цієї мети переважно застосовувати активні речовини, вибрані, наприклад, із групи, що включає бета-міметики, антихолінергетики, кортикостероїди, інші інгібітори PDE4, антагоністи LTD4, інгібітори EGFR, інгібітори MRP4, агоністи допаміну, H1-антигістаміни, антагоніст PAF та інгібітори кінази PI3 або комбінації двох або трьох з них, такі як, наприклад, комбінації сполук формули I з однією або двома сполуками, вибраними із групи, що включає - бета-міметики, кортикостероїди, інгібітори PDE4, інгібітори EGFR та антагоністи LTD4, - антихолінергетики, бета-міметики, кортикостероїди, інгібітори PDE4, інгібітори EGFR та антагоністи LTD4, - інгібітори PDE4, кортикостероїди, інгібітори EGFR та антагоністи LTD4 - інгібітори EGFR, інгібітори PDE4 та антагоністи LTD4 - інгібітори EGFR та антагоністи LTD4 - інгібітори CCR3, інгібітори iNOS (інгібітори індукування синтази оксиду азоту), (6R)-Lеритро-5,6,7,8-тетрагідробіоптерин (далі позначуваний, як "BH4") і його похідні, зазначені в WO 2006/120176 та інгібітори SYK (інгібітори тирозинкінази селезінки) антихолінергетики, бета-міметики, кортикостероїди, інгібітори PDE4 та інгібітори MRP4. В обсяг справжнього винаходу також входять комбінації трьох активних сполук, кожна з яких вибрана із числа зазначених вище категорій сполук. Застосовувані бета-міметики переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає албутерол, бамбутерол, бутолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, арформотерол, зінтерол, гексопреналін, ібутерол, ізоетарін, ізопреналін, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрін, метапротеренол, орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, римітерол, ритодрін, салметерол, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тіарамід, тербуталін, толубутерол, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3(4-{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)-етиламіно]-гексилокси}-бутил)бензилсульфонамід, 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксиетил]-8-гідрокси-1H-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]-аміно}етил]-2(3H)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2 22 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксиацетатетил)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)-етиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-етиламіно]-2метилпропіл}-фенокси)-масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он та 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5фторфеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів або гідратів. Переважні бета-міметики вибрані із групи, що включає бамбутерол, бутолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталін, толубутерол, 3-(4-{6-[2гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)-етиламіно]-гексилокси}-бутил)бензолсульфонамід, 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксиетил]-8-гідрокси-1H-хінолін-2-он, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]-аміно}етил]-2(3H)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[3-(4метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нбутоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, 5-гідрокси-8-(1гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксиацетат етил)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)-етиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-етиламіно]-2метилпропіл}-фенокси)-масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он та 1-(4-етоксикарбоніламіно-3-ціано-5фторфеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів або гідратів. Особливо переважні бета-міметики вибирають з групи, що включає фенотерол, формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3-гідроксиметилфеніл)-етиламіно]гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамід, 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксиетил]-8гідрокси-1H-хінолін-2-он, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,Nдиметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-н-бутоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 6-гідрокси-8-{1гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат етил)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H 23 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)-етиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-етиламіно]-2метилпропіл}-фенокси)-масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он та 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, необов’язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів та необов’язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватфв або гідратів. Із цих бета-міметиків ті, які є особливо переважними в контексті цього винаходу, представляють собою формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3гідроксиметилфеніл)-етиламіно]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамід, 5-[2-(5,6-діетиліндан-2іламіно)-1-гідроксиетил]-8-гідрокси-1H-хінолін-2-он, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1-[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-N,N-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2H-5гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-н-бутоксифеніл)-2-метил-2пропіламіно]етанол, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат етил)-1,1диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2(2,4,6-триметилфеніл)-етиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Hбензо[1,4]оксазин-8-іл)-етиламіно]-2-метилпропіл}-фенокси)-масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он та 1[2H-5-гідрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл]-2метил-2-бутиламіно}етанол, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів або гідратів. Із цих бета-міметиков ті, які є особливо переважними в контексті цього винаходу, представляють собою формотерол, салметерол, 3-(4-{6-[2-гідрокси-2-(4-гідрокси-3гідроксиметилфеніл)-етиламіно]-гексилокси}-бутил)-бензолсульфонамід, 6-гідрокси-8-{1гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(етил-4-феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4Hбензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксиацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)-етиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси2-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-етил}-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он, 4(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-етиламіно]-2метилпропіл}-фенокси)-масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксиетил}-6-гідрокси-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он та 5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1гідроксиетил]-8-гідрокси-1H-хінолін-2-он, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів, діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів або гідратів. У контексті цього винаходу солі приєднання з кислотами бета-міметиків переважно вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і 24 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрометансульфонат. Із зазначених вище солей приєднання з кислотами солі хлористоводневої кислоти, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти та оцтової кислоти є особливо переважними в контексті цього винаходу. Застосовувані антихолінергетики переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає солі тіотропію, солі окситропію, солі флутропію, солі іпратропію, солі глікопірронію, солі троспію, тропенол-2,2-дифенілпропіонатметобромід, скопін-2,2дифенілпропіонатметобромід, скопін-2-фтор-2,2-дифенілацетатметобромід, тропенол-2-фтор2,2-дифенілацетатметобромід, тропенол-3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромід, скопін3,3',4,4'-тетрафторбензилатметобромід, тропенол-4,4'-дифторбензилатметобромід, скопін-4,4'дифторбензилатметобромід, тропенол-3,3'-дифторбензилатметобромід, скопін-3,3'дифторбензилатметобромід, тропенол-9-гідроксифлуорен-9-карбоксилатметобромід, тропенол9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромід, скопін-9-гідроксифлуорен-9-карбоксилатметобромід, скопін-9-фторфлуорен-9-карбоксилатметобромід, тропенол-9-метилфлуорен-9карбоксилатметобромід, скопін-9-метилфлуорен-9-карбоксилатметобромід, циклопропілтропінбензилатметобромід, циклопропілтропін-2,2-дифенілпропіонатметобромід, циклопропілтропін-9-гідроксиксантен-9-карбоксилатметобромід, циклопропілтропін-9метилфлуорен-9-карбоксилатметобромід, циклопропілтропін-9-метилксантен-9карбоксилатметобромід, циклопропілтропін-9-гідроксифлуорен-9-карбоксилатметобромід, метил циклопропілтропін-4,4'-дифторбензилатметобромід, тропенол-9-гідроксиксантен-9карбоксилатметобромід, скопін-9-гідроксиксантен-9-карбоксилатметобромід, тропенол-9метилксантен-9-карбоксилатметобромід, скопін-9-метилксантен-9-карбоксилатметобромід, тропенол-9-етилксантен-9-карбоксилатметобромід, тропенол-9-дифторметилксантен-9карбоксилатметобромід, скопін-9-гідроксиметилксантен-9-карбоксилатметобромід, необов'язково у вигляді їх сольватів або гідратів. У зазначених вище солях катіони тіотропію, окситропію, флутропію, іпратропію, глікопірронію та троспію є фармакологічно активними інгредієнтами. У якості аніонів зазначені вище солі можуть переважно містити хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат або п-толуолсульфонат, і хлорид, бромід, йодид, сульфат, метансульфонат або птолуолсульфонат є переважними в якості протиіонов. Із усіх солей хлориди, броміди, йодиди та метансульфонат є особливо переважними. Особливо важливим є тіотропійбромід. У випадку використання тіотропійброміду фармацевтичні комбінації, що пропонуються в цьому винаході, переважно містять його у формі кристалічного моногідрату тіотропійброміду, який відомий з WO 02/30928. Якщо тіотропійбромід застосовують у фармацевтичних комбінаціях, що пропонуються у цьому винаході, у безводній формі, то переважно застосовувати безводний кристалічний тіотропійбромід, який відомий з WO 03/000265. Кортикостероїди, що застосовуються в цьому винаході переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає преднізолон, преднізон, бутиксокортпропіонат, флунізолід, беклометазон, тріаамцінолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклезонід, рофлепонід, дексаметазон, бетаметазон, дефлазакорт, RPR-106541, NS-126, (S)-фторметил 6,9-дифтор-17-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11-гідрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17карботіонат та (S)-(2-оксотетрагідрофуран-3S-іл) 6,9-дифтор-11-гідрокси-16-метил-3-оксо-17пропіонілоксиандроста-1,4-дієн-17-карботіонат, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Особливо кращим є стероїд, вибраний із групи, що включає флунізолід, беклометазон, тріаамцінолон, будезонід, флутиказон, мометазон, циклезонід, рофлепонід, дексаметазон, NS126, (S)-фторметил 6,9-дифтор-17-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11-гідрокси-16-метил-3оксоандроста-1,4-дієн-17-карботіонат та (S)-(2-оксотетрагідрофуран-3S-іл) 6,9-дифтор-11гідрокси-16-метил-3-оксо-17-пропіонілоксиандроста-1,4-дієн-17-карботіонат, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Особливо переважним є стероїд, вибраний із групи, що включає будезонід, флутиказон, мометазон, циклезонід і (S)-фторметил-6,9-дифтор-17-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11-гідрокси-16метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17-карботіонат, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Будь-яка вказівка на стероїди включає вказівку на будь-які їх солі або похідні, гідрати або сольвати, які можуть існувати. Прикладами можливих солей і похідних стероїдів можуть 25 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бути: солі лужних металів, такі як наприклад, солі натрію або калію, їх сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. Інші інгібітори PDE4, які можна застосовувати, переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, аріфло (циломіласт), тофіміласт, пумафентріан, ліриміласт, арофілін, атізорам, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-4дифторметокси-3-циклопропілметоксибензамід, ()п-[(4aR*,10bS*)-9-етокси-1,2,3,4,4a,10bгексагідро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N,N-диізопропілбензамід, (R)-(+)-1(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-пірролідон, 3-(циклопентилокси-4метоксифеніл)-1-(4-N'-[N-2-ціано-S-метил-ізотіоуреїдо]бензил)-2-пірролідон, цис[4-ціано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота], 2-карбметокси-4-ціано-4(3-циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис[4-ціано-4-(3циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], (R)-(+)-етил[4-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)пірролідин-2-ілиден]ацетат, (S)-()-етил[4-(3-циклопентилокси4-метоксифеніл)пірролідин-2-іліден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тієніл)-9Hпіразоло[3,4c]-1,2,4-тріазоло[4,3-a]піридин та 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(трет-бутил)9H-піразоло[3,4c]-1,2,4-тріазоло[4,3-a]піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів та/або гідратів. Особливо переважний інгібітор PDE4 вибраний з групи, що включає енпрофілін, рофлуміласт, аріфло (циломіласт), арофілін, атізорам, AWD-12-281 (GW-842470), T-440, T-2585, PD-168787, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, D-22888, YM-58997, Z-15370, N-(3,5-дихлор-1оксопіридин-4-іл)-4-дифторметокси-3-циклопропілметоксибензамід, цис[4-ціано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбметокси-4-ціано-4(3-циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис[4-ціано-4-(3циклопропілметокси-4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], 9-циклопентил-5,6-дигідро-7етил-3-(2-тієніл)-9H-піразоло[3,4c]-1,2,4-тріазоло[4,3-a]піридин та 9-циклопентил-5,6-дигідро-7етил-3-(трет-бутил)-9H-піразоло[3,4c]-1,2,4-тріазоло[4,3-a]піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів і необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами, сольватів та/або гідратів. Солі приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами, які можуть утворювати зазначені вище інгібітори PDE4, представляють собою, наприклад, солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Антагоністи LTD4, які можна застосовувати, переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст, MCC-847 (ZD-3523), MN001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321, 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2хінолініл)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2-пропіл)феніл)тіо)мети-циклопропаноцтову кислоту, 1(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортієно[3,2-b]піридин-5-іл)-(E)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-1метилетил)феніл)пропіл)тіо)метил)циклопропаноцтову кислоту та [2-[[2-(4-трет-бутил-2тіазоліл)-5-бензофураніл]оксиметил]феніл]оцтову кислоту, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами та необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Переважно, якщо антагоніст LTD4 вибраний із групи, що включає монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K8707 і L-733321, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами та необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Особливо переважно, якщо антагоніст LTD4 вибраний із групи, що включає монтелукаст, пранлукаст, зафірлукаст, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 і MEN-91507 (LM-1507), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереоізомерів, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних солей приєднання з кислотами та необов'язково у вигляді їх солей і похідних, сольватів та/або гідратів. Солі приєднання з фармакологічно прийнятними кислотами, які можуть утворювати 26 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антагоністи LTD4, представляють собою, наприклад, солі, вибрані із групи, що включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат і гідро-п-толуолсульфонат, переважно гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат і гідрометансульфонат. Солі або похідні, які антагоністи LTD4 можуть утворювати, представляють собою, наприклад: солі лужних металів, такі як наприклад, солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. Застосовувані інгібітори EGFR переважно представляють собою сполуки, вибрані із групи, що включає 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-діетиламіно)1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]-хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2оксоморфолін-4-іл)-етокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс-(2-метоксиетил)-аміно)-1оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2метоксиетил)-N-етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-Nметиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-3ілокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2метоксиетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7-біс-(2-метоксиетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-7-[3-(морфолін-4-іл)-пропілокси]-6-[(вінілкарбоніл)аміно]-хіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7H-пірроло[2,3-d]піримідин, 3-ціано-4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-етоксихінолін, 4-{[3хлор-4-(3-фторбензилокси)-феніл]аміно}-6-(5-{[(2-метансульфонілетил)аміно]метил}-фуран-2іл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2бутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6({4-[N,N-біс-(2-метоксиетил)-аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7-[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4іл)-етокси]-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-[2(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)-етокси]-6-[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]-хіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолін-4-іл)-піперидин-1-іл]-етокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(трет-бутоксикарбоніл)-піперидин-4ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-аміноциклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1[(метоксиметил)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4 27 UA 107338 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фторфеніл)аміно]-6-(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1(2-ацетиламіноетил)-піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-((S)тетрагідрофуран-3-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2-метоксиетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{транс-4-[(диметиламіно)сульфоніламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор4-фторфеніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4-іл)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4ілокси)-7-(2-ацетиламіноетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4ілокси)-7-(2-метансульфоніламіноетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1[(піперидин-1-іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис4-{N-[(морфолін-4-іл)сульфоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-(2метоксиетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[1-(2-метоксиацетил)-піперидин-4ілокси]-7-(2-метоксиетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-[1-(третбутоксикарбоніл)-піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N[(піперидин-1-іл)карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{цис-4-[(морфолін-4іл)карбоніламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1[2-(2-оксопірролідин-1-іл)етил]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-(2-метоксиетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинілфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метилпіперидин-4-ілокси)-7(2-метоксиетокси)-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{цис-4-[N-(2-метоксиацетил)-N-метиламіно]-циклогексан-1-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3етинілфеніл)аміно]-6-(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-[1-(2метоксиацетил)-піперидин-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{1[(морфолін-4-іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5азабіцикло[2,2,1]гепт-5-іл)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2-метоксиетиламіно)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2-метоксиетил)карбоніл]-піперидин-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(3-метоксипропіламіно)карбоніл]-піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(Nметансульфоніл-N-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)-циклогексан-1-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[транс-4-(N-метансульфоніл-N-метиламіно)-циклогексан-1ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-диметиламіноциклогексан1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-{N-[(морфолін-4іл)карбоніл]-N-метиламіно}-циклогексан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)-етокси]-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2іл)метокси]-хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7 28