Похідні бензоізоксазолу, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

1 ПОХІДНІ бензоізоксазолу формули з в якій R1, Rz, R° та R4 вибирають, незалежно, з водню, галогену, (Сі -Смалкі л у, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, ( d С^алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, та (Сі-С4)алкоксі-(Сг С^алкілу, в якому кожний алкільний замісник може бути необов'язково заміщений від одного до трьох атомами фтору, та ХєСНабоІЧ та їх фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука згідно з пунктом 1, яка має абсолютну стереохімію (7R, 9aS)-транс або (7S, 9аЭ)-цис 3 Сполука згідно з пунктом 1, яка вибрана з (7R,9aS)-TpaHC-[2-(5^Top6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фторпіримідин-2-іл)амін, (7R,9aS)-TpaHC-[2-(5^Top6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7ілметил]піримідин-2-іламін, НА IX ОСНОВІ (ВАРІАНТИ) ТА (73,9аЗ)-цис-[2-(5-фторбензо[сі]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фторпіридин-2-іл)амш, (73,9аЗ)-цис-(2-бензо[сі]ізоксазол-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7ілметил)піримідин-2-іламш, (7S,9aS)-L(HC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5фторпіримідин-2-іл)амін, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5метилпіримідин-2-іл)амш, (7S,9aS)-L(HC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5метилпіримідин-2-іл)амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5хлоропіримідин-2-іл)амш, (7S,9aS)-L(HC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5хлоропіримідин-2-іл)амш, (7R,9aS)-TpaHC-(5-xnopompHMiflHH-2-in)-[2-(5фторбензо^]ізоксазол-3-іл)октапдропіридо[1,2а]піразин-7-ілметил]амш, (73,9аЗ)-цис-(5-хлоропіримідин-2-іл)-[2-(5фторбензо^]ізоксазол-3-іл)октапдропіридо[1,2а]піразин-7-ілметил]амш, (7R,9aS)-тpaнc-[2-(5-фтopбeнзo[d]lзoкcaзoл-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5метилпіримідин-2-іл)амш, (73,9аЗ)-цис-[2-(5-фторбензо^]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5метилпіримідин-2-іл)амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5фторпіридин-2-іл)амш, (7S,9aS)-L(HC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5фторпіридин-2-іл)амш, (7R,9aS)-тpaнc-[2-(5-фтopбeнзo[d]lзoкcaзoл-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фторпіридин-2-іл)амш, (73,9аЗ)-цис-[2-(5-фторбензо^]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фторпіридин-2-іл)амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фтор О Ю О (О 3-метилпіридин-2-іл)амш, (7S,9aS)-i_(HC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фтор3-метилпіридин-2-іл)амш, (7Р,9аЗ)-транс-[2-(5-фторбензо[с!]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]піридин2-іл)амш, (7Р,9аЗ)-транс-[2-(5-фторбензо[с!]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фтор-3-метилпіридин-2-іл)амш, (73,9аЗ)-цис-[2-(5-фторбензо[с!]ізоксазол-3іл)октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фтор-3-метилпіридин-2-іл)амш, та (7Р,9аЗ)-транс-(2-бензо[с1]ізоксазол-3ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5фторпіримідин-2-іл)амін 4 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, ефективної при лікуванні такого розладу або стану, та фармацевтично прийнятний носій 5 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, яка містить КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, ефективної при лікуванні такого розладу або стану, та фармацевтично прийнятний носій 6 Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, ефективну при лікуванні такого розладу або стану 7 Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися або якого можливо запобігти шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, ефективну при лікуванні такого розладу або 62015 стану 8 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивнокомпульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій 9 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій 10 Спосіб лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 1А, або є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 1D 11 Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування, ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки згідно з пунктом 1, яка є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 1А, або є антагоністом або агоністом рецептора серотоніну 1D 12 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися, або якого можна запобігти шляхом модуляції серотонінерпчноі нейротрансмісм у ссавця, яка містить a) фармацевтично прийнятний носій, b) сполуку згідно з пунктом 1, та c) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану 13 Фармацевтична композиція згідно з пунктом 12, 62015 головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування a) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, та b) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5HT1D, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні або запобіганні такому розладу або стану 19 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, що містить a) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фармацевтично прийнятну сіль, та b) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5НТ1 D, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану 20 Фармацевтична композиція для лікування розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії, a) сполуку згідно з пунктом 1, та стану загального неспокою, фобій, посттравматиb) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його чного стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфармацевтично прийнятну сіль, функції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбізалежностей, "пстамінового" головного болю, мігнація є ефективною при лікуванні такого розладу рені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивноабо стану компульсивного розладу, панічного розладу, роз17 Спосіб лікування розладу або стану, який може ладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних лікуватись або якого можна запобігти шляхом морозладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів дуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке шизофренії, передменструального синдрому, синлікування дромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвоa) антагоніст або агоніст 5-НТ1А або його фармароби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоцевтично прийнятну сіль, та ловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної b) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5гемікранії та головного болю у ссавця, яка містить HT1D, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбіa) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фарманація є ефективною при лікуванні такого розладу цевтично прийнятну сіль, або стану та 18 Спосіб лікування розладу або стану вибраного b) сполуку згідно з пунктом 1, яка є антагоністом 5з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, НТ1 D, фобій, посттравматичного стрес-синдрому, аутизде КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбіму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, нація є ефективною при лікуванні такого розладу ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" або стану яка містить як інгібітор повторного поглинання 5НТ сертралін або його фармацевтично прийнятну сіль 14 Спосіб лікування розладу або стану, який може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому потрібне таке лікування або запобігання a) сполуку згідно з пунктом 1, та b) інгібітор повторного поглинання 5-НТ або його фармацевтично прийнятну сіль, де КІЛЬКІСТЬ активних сполук є такою, що їх комбінація є ефективною при лікуванні такого розладу або стану 15 Спосіб згідно з пунктом 14, при якому вводять інгібітор повторного поглинання 5-НТ, яким є сертралін або його фармацевтично прийнятна сіль 16 Спосіб лікування розладу або стану вибраний з гіпертензії, депресії, стану загального неспокою, фобій, посттравматичний стрес-синдрому, аутизму, сексуальної дисфункції, розладів харчування, ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей, "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розладу, панічного розладу, розладів пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних розладів, вазоспазму, мозочкової атаксії, розладів шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, передменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавця, при якому вводять ссавцю, якому необхідне таке лікування Даний винахід стосується нових гетероариламшоетил/бензисоксазол заміщених азабіциклічних сполук, проміжних сполук для їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, а також стосується їх застосування у медицині Сполуки згідно з винаходом є селективними агоністами та антагоністами рецепторів серотоніну 1 (5НТ1), зокрема, одного або обох рецепторів 5-НТ1А та 5-HT1D Вони є корисними у лікуванні або запобіганні мігрені, депресії та інших розладів при яких 62015 рекомендовано застосування агоніста або антагоніста 5-НТ1 Опублікований європейський патент 434,561 з датою публікації 26 червня 1991, стосується 7алкіл, алкокси та гідрокси заміщених-1-(4заміщених-1-піперазиніл)-нафталенів Сполуки відносять до агоністів та антагоністів 5-НТ1 корисних для лікування мігрені, депресії, стану неспокою, шизофренії, стресу та болю Опублікований європейський патент 343,050 з датою публікації 23 листопада 1989, стосується 7незаміщених, галогензаміщених, та метокси заміщених-1-(4-заміщених-1-піперазиніл)-нафталенів, корисних у медицині у якості лігандів 5-НТІА Опублікована заявка PCTWO 94/21619, датою публікації якої є 29 вересня 1994, стосується похідних нафталену у якості агоністів та антагоністів 5НТ1 Опублікована заявка PCTWO 96/00720, датою публікації якої є 11 січня 1996, стосується нафтилових етерів, що використовуються у якості агоністів та антагоністів 5-НТ1 Опублікований європейський патент 701,819, датою публікації якого є 20 березня, 1996, стосується використання агоністів та антагоністів 5-НТ1 у комбінації з інгібітором повторного поглинання 5НТ Гленнон та ш присвячують 7-метокси-1-(1піперазиніл)-нафталену у якості ліганду 5-НТ1 їх статтю "Рецептори серотоніну 5-НТ1 D", Clinical Drug Res Dev 22, 25-36 (1991) Стаття Гленнона "Serotonin Receptors Clinical Implications", Neuroscience та Behavioral Reviews, 14, 35-47 (1990), присвячена фармакологічним впливам рецепторів серотоніну, включаючи пригнічення апетиту, терморегуляцію, серцевосудинний/гіпотонічний вплив, сон, психоз, стан неспокою, депресію, нудоту, блювоту, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, та хворобу Хантінгтона Міжнародна патентна заявка WO 95/31988 з датою публікації ЗО листопада 1995, стосується застосування антагоніста 5-HT1D у комбінації з антагоністом 5-НТ1А для лікування розладів центральної нервової системи таких як депресія, стан загального неспокою, панічний розлад, агорафобія, соціальні фобії, обесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стрес-розлад, розлади пам'яті, анорексія нервова та булімія нервова, хвороба Паркінсона, пізня дискінезія, ендокринні розлади, такі як пперпролектинемія, вазоспазм (особливо в церебральних судинах) та гіпертензії, розладів шлунково-кишкового тракту, перистальтики та секреції, а також сексуальні дисфункції Дж Маура та ш , J Neurochem - 66 (1), 203209 (1996), стверджують, що призначення агоністів обраних для рецепторів 5-НТ1А або для обох рецепторів 5-НТ1А та 5-НТ1D може представити значне покращення у лікуванні мозочкової атаксії, багатоаспектний синдром, для якого установлена терапія не придатна Опублікованій європейській патент 666,261 з датою публікації 9 серпня 1995 стосується похідних тіазіну та тюморфоліну, які, як стверджується, корисні для лікування катаракт Даний винахід стосується сполук формули (І) 1 2 3 4 в якій R , R , R та R вибирають, незалежно, з водню, галогену (наприклад, хлору, фтору, брому або йоду), (С1-С4) алкілу, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, ( d С^алкокси, необов'язково, заміщеного від одного до трьох атомами фтору, та (Сі-С4)алкокси-( d С4)алкілу, в якому кожний алкільний замісник може бути, необов'язково, заміщений від одного до трьох атомами фтору, та X є СН або N, та його фармацевтично прийнятні солі Прикладами переважних сполук згідно з формулою І є такі, що мають абсолютну стереохімічну конфігурацію позначену як 7R,9aS-TpaHC або як Інші переважні сполуки згідно з формулою І є такі, в яких R3 та R4 вибирають, незалежно, з водню, флору, хлору та метилу Прикладами особливих сполук згідно з даним винаходом є наступні сполуки їх фармацевтично прийнятних солей (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-inоктапдропіридо[1 2-а]піразин-7-ілметил)-(5метилпіримідин-2-іл)-амш, (73,9аЗ)-цис-(-(2-бензо[сІ]ізоксазол-3-ілоктапдропіридо[1 2-а]піразин-7-ілметил)-(5-метилпіримідин-2-іл)-амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-inоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-хлорпіримідин-2-іл)-амш, (73,9аЗ)-цис-(2-бензо[сі]ізоксазол-3-ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5хлорпіримідин-2-іл)-амш, (7R,9aS)-TpaHC-(5-Xnop-mpHMiflHH-2-in)-[2-(5фтор-бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2а]піразин-7-ілметил]-амін, (73,9аЗ)-цис-(5-Хлор-піримідин-2-іл)-[2-(5фтор-бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2а]піразин-7-ілметил]-амін, (7R,9aS)-TpaHC-[2-(5-Top-6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5метил-піримідин-2-іл)-амш, (7S,9aS)^HC-[2-(5-Top-6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил1 -(5метил-піримідин-2-іл)-амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-inоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фторпіридин-2-іл)-амш, (73,9аЗ)-цис-(2-Бензо[с1]ізоксазол-3-ілоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фторпіридин-2-іл)-амш, (7R,9aS)-TpaHC-[2-(5-Top-6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фтор-піридин-2-іл)-амш, (7S,9aS)^HC-[2-(5-Top-6eH3o[d]i3OKca3on-3іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5фтор-піридин-2-іл)-амш, (7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-in 62015 10 октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фторпісля інфаркту міокарда, субсиндромально симп3-метил-піридин-2-іл)-амш, томатичної депресії, депресії у безплідних жінок, депресії в педіатри, великої депресії, одиничних (73,9аЗ)-цис-(2-бензо[сі]ізоксазол-3-ілепізодів депресії, рекурентної депресії, депресії октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фторіндукованої зловживанням дітьми, та післяполого3-метил-піридин-2-іл)-амш, вої депресії), стану загального неспокою, фобій (7Р,9аЗ)-транс-[2-(5-Фтор-бензо[сі]ізоксазол-3(наприклад, агорафобії, соціальної фобії та просіл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5тих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, фтор-3-метил-піридин-2-іл)-амш, аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчу(7S,9aS)-i_(HC-[2-(5-Top-6eH3o[d]i3OKca3on-3вання (наприклад, анорексм нервової та булімм іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил]-(5нервової), ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей (наприфтор-3-метил-піридин-2-іл)-амш, та клад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, (7Р,9аЗ)-транс-(2-Бензо[сі]ізоксазол-3-ілфенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "псоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)-(5-фтортамшового" головного болю, мігрені, болю, хворопіримідин-2-іл)-амш би Альцгеймера, обесивно-компульсивного розлаДаний винахід також стосується фармацевтиду, панічного розладу, розладів пам'яті (напричної композиції для лікування розладів та станів клад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних вибраних з гіпертензії, депресії (наприклад, депрефункцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, сії у хворих на рак, депресії у хворих на хворобу деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, субіндукованого нейролептиками та ПІЗНІХ ДІСКІНЄЗІЙ), синдромально симптоматичної депресії, депресії у ендокринних розладів (наприклад, пперпролектибезплідних жінок, депресії в педіатри, великої денемм), вазоспазму (особливо в церебральних супресії, одиничних епізодів депресії, рекурентної динах), мозочкової атаксії, розладів шлунководепресії, депресії індукованої зловживанням дітькишкового тракту (перистальтики та секреції), неми, та післяпологової депресії}, стану загального гативних симптомів шизофренії, перед менструанеспокою, фобій (наприклад, агорафобії, соціальльного синдрому, синдрому фіброміалгм, нетриної фобії та простих фобій), посттравматичного мання при стресі, хвороби Туретта, трихокриптострес-синдрому, аутизму, передчасної еякуляції, манм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку (нарозладів харчування (наприклад, анорексм нервоприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), вої та булімм нервової), ожиріння, ХІМІЧНИХ залежхронічної пароксизмальної гемікранії та головного ностей (наприклад, залежності від алкоголю, кокаболю (пов'язаного з судинними розладами) у ссаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіавця, переважно людини, що включає призначення зепінів), "пстамшового" головного болю, мігрені, ссавцю, якому необхідне таке лікування, сполуки болю, хвороби Альцгеймера, обесивно - компульформули І, або и фармацевтично прийнятної солі сивного розладу, панічного розладу, розладів пау КІЛЬКОСТІ, ефективній при лікуванні такого розлам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін ду або стану когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, парДаний винахід також стосується способу лікукінсонізму індукованого нейролептиками та пізньої вання розладу або стану, який лікується шляхом діскінези), ендокринних розладів (наприклад, пмодуляції серотоншерпчної нейротрансмісм у ссаперпролектинемм), вазоспазму (особливо в церебвця, переважно людини, який полягає у признаральних судинах), мозочкової атаксії, розладів ченні ссавцю, якому необхідне таке лікування, шлунково-кишкового тракту (перистальтики та сесполуки формули І, або м фармацевтично прийнякреції), негативних симптомів шизофренії, передтної солі, в КІЛЬКОСТІ, що є ефективною при лікуменструального синдрому, синдрому фіброміалгм, ванні такого розладу або стану нетримання при стресі, хвороби Туретта, трихоДаний винахід також стосується фармацевтикриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку чної композиції для лікування розладу або стану (наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), вибраного з гіпертензії, депресії (наприклад, дехронічної пароксизмальної гемікранії та головного пресії у хворих на рак, депресії у хворих на хвороболю (пов'язаного з судинними розладами) у ссабу Паркінсона, депресії після інфаркту міокарда, вця, переважно людини, що містить сполуку форсубсиндромально симптоматичної депресії, демули І або и фармацевтично прийнятну сіль в КІпресії у безплідних жінок, депресії в педіатри, веЛЬКОСТІ, ефективній при лікуванні такого розладу ликої депресії, одиничних епізодів депресії, рекута стану, та фармацевтично прийнятний носій рентної депресії, депресії індукованої зловживанням дітьми, та післяпологової депресії), стану заДаний винахід також стосується фармацевтигального неспокою, фобій (наприклад, агорафобії, чної композиції для лікування розладу або стану, соціальної фобії та простих фобій), посттравматиякий може лікуватися шляхом модуляції серотонічного стрес-синдрому, аутизму, передчасної еякунерпчної нейротрансмісп у ссавця, переважно люляції, розладів харчування (наприклад, анорексм дини, що містить сполуку формули І, або и фарнервової та булімм нервової), ожиріння, ХІМІЧНИХ мацевтично прийнятну сіль, в КІЛЬКОСТІ, ефективній залежностей (наприклад, залежності від алкоголю, при лікуванні такого розладу або стану, та фармакокаїну, героїну, фенобарбіталу, нікотину та бенцевтично прийнятний носій Приклади таких роззодіазепінів), "пстамшового" головного болю, мігладів та станів зазначені у попередньому абзаці рені, болю, хвороби Альцгеймера, обесивно - комДаний винахід також стосується способу лікупульсивного розладу, панічного розладу, розладів вання розладу або стану вибраного з гіпертензії, пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, дезмін когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркшпресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії 12 11 62015 сона (наприклад, деменції при хворобі Паркінсона, ефективної КІЛЬКОСТІ антагоніста або агоніста репаркінсонізму індукованого нейролептиками та цептора серотоніну 1А, або ефективної КІЛЬКОСТІ ПІЗНІХ діскінезій), ендокринних розладів (наприантагоніста або агоніста рецептора серотоніну 1D клад, пперпролектинемії), вазоспазму (особливо в сполуки формули І, або м фармацевтично прийняцеребральних судинах), мозочкової атаксії, розлатної солі дів шлунково-кишкового тракту (перистальтики та Даний винахід також стосується способу лікусекреції), негативних симптомів шизофренії, певання розладу або стану, який може лікуватися редменструального синдрому, синдрому фібромішляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансалгм, нетримання при стресі, хвороби Туретта, місм у ссавця, переважно у людини, який полягає у трихокриптоманм, клептомани, чоловічої імпотенпризначенні ссавцю, якому необхідне таке лікуції, раку (наприклад, дрібноклітинної легеневої вання, ефективної КІЛЬКОСТІ антагоніста або агоніскарциноми), хронічної пароксизмальної гемікранії та рецептора серотоніну 1А, або ефективної КІЛЬта головного болю (пов'язаного з судинними розКОСТІ антагоніста або агоніста рецептора серотоніладами) у ссавця, переважно людини, що містить ну 1D сполуки формули І або и фармацевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоніста або агоніста рецеприйнятної солі птора серотоніну 1А, або ефективну КІЛЬКІСТЬ антаДаний винахід стосується фармацевтичної гоніста або агоніста рецептора серотоніну 1D спокомпозиції для лікування стану або розладу, який луки формули І, або и фармацевтично прийнятної може лікуватися шляхом модуляції серотоншерпсолі, та фармацевтично прийнятний носій чної нейротрансмісм у ссавця, переважно у людини, що містить Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування розладу або стану, a) фармацевтично прийнятний носій, який може лікуватися шляхом модуляції серотоніb) сполуку формули І або м фармацевтично нерпчної нейротрансмісм у ссавця, переважно у прийнятну сіль, людини, що містить ефективну КІЛЬКІСТЬ антагоніста та або агоніста рецептора серотоніну 1А, або ефеc) інгібітор повторного поглинання 5-НТ, перективну КІЛЬКІСТЬ антагоніста або агоніста рецептоважно сертралін, або його фармацевтично прийнра серотоніну 1D сполуки формули І, або и фарятну сіль, мацевтично прийнятної солі та фармацевтично в якій КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто, сполуки прийнятний носій формули І та шпбітора повторного поглинання 5НТ) є такою, що комбінація є ефективною у лікуДаний винахід також стосується способу лікуванні такого розладу або стану вання розладу або стану вибраного з гіпертензії, депресії (наприклад, депресії у хворих на рак, деДаний винахід також стосується способу лікупресії у хворих на хворобу Паркінсона, депресії вання розладу або стану, який може лікуватися після інфаркту міокарда, субсиндромально симпшляхом модуляції серотоншерпчної нейротранстоматичної депресії, депресії у безплідних жінок, місм у ссавця, переважно у людини, який полягає у депресії в педіатри, великої депресії, одиничних призначенні ссавцю, який потребує такого лікуванепізодів депресії, рекурентної депресії, депресії ня індукованої зловживанням дітьми, та післяпологоa) сполуки формули І, визначеної вище, або и вої депресії), стану загального неспокою, фобій фармацевтично прийнятної солі, та (наприклад, агорафобії, соціальної фобії та просb) шпбітора повторного поглинання 5-НТ, петих фобій), посттравматичного стрес-синдрому, реважно сертралшу, або його фармацевтично аутизму, передчасної еякуляції, розладів харчуприйнятної солі, вання (наприклад, анорексп нервової та булімм де КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто, сполуки нервової), ожиріння, ХІМІЧНИХ залежностей (наприформули І та шпбітора повторного поглинання 5клад, залежності від алкоголю, кокаїну, героїну, НТ) є такою, що комбінація є ефективною при ліфенобарбіталу, нікотину та бензодіазепінів), "пскуванні такого розладу або стану тамшового" головного болю, мігрені, болю, хвороДаний винахід також стосується способу лікуби Альцгеймера, обесивно-компульсивного розлавання розладу або стану, який може лікуватися ду, панічного розладу, розладів пам'яті (напришляхом модуляції серотоншерпчної нейротрансклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітивних місм у ссавця, переважно у людини, який полягає у функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, призначенні ссавцю, який потребує такого лікувандеменції при хворобі Паркінсона, паркінсонізму ня індукованого нейролептиками та ПІЗНІХ діскінезій), a) агоніста або антагоніста 5-НТ1А, або його ендокринних розладів (наприклад, пперпролектифармацевтично прийнятної солі, та немії), вазоспазму (особливо в церебральних суb) антагоніста 5-HT1D формули І, або його динах), мозочкової атаксії, розладів шлунковофармацевтично прийнятної солі, кишкового тракту (перистальтики та секреції), неде КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто, агоніста та гативних симптомів шизофренії, перед менструаантагоніста 5-НТ1А та антагоніста 5-HT1D) така, льного синдрому, синдрому фіброміалгм, нетрищо комбінація є ефективною при лікуванні такого мання при стресі, хвороби Туретта, трихокрипторозладу або стану манм, клептомани, чоловічої імпотенції, раку (наДаний винахід також стосується фармацевтиприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), чної композиції для лікування розладу або стану, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного який може лікуватися шляхом модуляції серотоніболю (пов'язаного з судинними розладами) у ссанерпчної нейротрансмісм у ссавця, переважно у вця, переважно людини, який полягає у признаЛЮДИНИ, ЩО МІСТИТЬ ченні ссавцям, яким необхідне таке лікування, а) агоніст або антагоніст 5-НТ1А або його фа 14 13 62015 рмацевтично прийнятну сіль, та "Модуляція серотоншерпчної нейротрансмісм," термін, який вживається тут, стосується збільшенb) антагоніст 5-HT1D формули І або його фарня або покращення, або зменшення або уповільмацевтично прийнятну сіль, нення нейронного процесу, в ході якого серотонін де КІЛЬКІСТЬ активних сполук (тобто, агоністата виділяється пре-синаптичною клітиною при її збуантагоніста 5-НТ1А та антагоніста 5-HT1D) така, дженні, перетинає синапсис, таким чином стимущо комбінація є ефективною при лікуванні такого люючи або інгібуючи пост-синаптичну клітину розладу або стану Даний винахід також стосується фармацевти"Хімічна залежність," термін, який вживається чно прийнятних кислотно адитивних солей сполуки тут, означає анормальне бажання або сильне баформули І Прикладами фармацевтично прийнятжання, або звичку до наркотиків Такі наркотики них кислотно адитивних солей сполуки формули І загалом вводяться особі, що знаходиться в залеє солі хлористоводневої кислоти, пжності, будь-яким з багатьох способів введення, толуолсульфонової кислоти, фумарової кислоти, включаючи пероральний, парентеральний, назалимонної кислоти, бурштинової кислоти, саліцилольний способи, або шляхом вдихання Прикладавої кислоти, щавлевої кислоти, бромистоводневої ми ХІМІЧНИХ залежностей, які лікуються способом кислоти, фосфорної кислоти, метансульфокислозгідно з даним винаходом є алкогольна залежти, винної кислоти, малеїнової кислоти, ди-пність, залежність від нікотину, кокаїну, героїну, толуоілвинної кислоти, та мигдалевої кислоти фенобарбіталу, та бензодіазепінів (наприклад, Валіуму (товарний знак)) "Лікування хімічної заЯкщо не вказано інше, термін "галоген", який лежності," термін, який вживається тут, означає вживається тут, включає фтор, хлор, бром та йод зменшення або ослаблення такої залежності Якщо не вказано інше, термін "алкіл", який вживається тут, може бути прямим, розгалуженим Сертралін, (13-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)або циклічним, та може включати прямі та ЦИКЛІЧНІ 1,2,3,4-тетрапдро-г\І-метил-1-нафталенамш, терзамісники, а також розгалужені та ЦИКЛІЧНІ замісмін, який вживається тут, має хімічну формулу ники C17H17NCI2 та наступну структурну формулу NHCH, Термін "лікування", який використовується тут, стосується реверси, полегшення, інгібування, або попередження розладів або станів до яких використовується термін "лікування", або один або більшу КІЛЬКІСТЬ симптомів таких захворювань або станів Термін "терапія", який використовується тут, стосується дій пов'язаних з лікуванням, коли як термін "лікування" вживається у значенні визначеному тільки що вище Його синтез описаний у патенті Сполучних Сполуки формули І можуть мати оптичні Штатів 4,536,518, власником якого є Пфайзер Інк центри, та через це можуть зустрічатись у різних Гідрохлорид сертрапшу корисний у якості антидеенантюмерних формах Винахід стосується усіх пресанту та аноректичного агента, та також є коенантюмерів, діастереомерів, та інших стереоізорисним при лікуванні депресії, ХІМІЧНИХ залежносмерів сполук формули І, а також їх рацемічних тей, стану неспокою, обесивно-компульсивних сумішей та їх інших сумішей розладів, фобій, панічних розладів, посттравматиДаний винахід також стосується всіх радюміччного стрес-розладу, та передчасної еякуляції них форм сполуки формули І Переважними раСполуки формули І можуть бути виготовлені дюмічними сполуками формули І є такі, в яких разгідно з наступними схемами реакцій та обгово3 11 14 18 123 te 1 2 3 дюмітки вибирають з Н, С, С, F, I та l реннями Якщо не вказано інше, Het, R , та R , R 1 Такі радюмічні сполуки корисні у якості засобів R4, та структурна формула І у наступних схемах дослідження та діагностики при дослідженні фарреакцій та обговоренні є такими, як визначено вимокшетики метаболізму та у дослідженнях зв'язуще вання як у тварин так і у людини Схема 1 на О) Н „піридин^ DBU 62015 15 16 схема 1 продовження CH,50jCi (IV) (VII) (VI) х . коли Het ~ необов'язково заміщений Xа = бром • mSfttteCCUl к о ш Н е Е = необов'язково заміщений "^ 2-пІрединш Схема 1 ілюструє спосіб одержання сполуки формули І, що має (7R, 9aS)-TpaHC, (7S, 9aS)-i_(HC або рацемічну стереохімію Вони вказані у схемі 1 як сполуки формули ІА Та ж сама методика може бути застосована для одержання всіх сполук формули І, незалежно від їх стереохімії, використовуючи вихідну сполуку формули II, що має ту ж стереохімію у 7 та 9а хіральних центрах, як і бажаний продукт Посилаючись на схему 1, сполуку формули II піддавали зняттю захисту утворивши адитивну сіль хлористоводневої кислоти формули III Це можливо здійснити додавши безводну хлористоводневу кислоту (НСІ) у диетиловий етер, інший диалкіловий етер або галогенвуглецевий розчинник приблизно при кімнатній температурі Ця реакція може бути також проведена без розчинника з використанням трифторацетової кислоти, в цьому випадку утворюється адитивна сіль трифторацетової кислоти Ця реакція загалом триває приблизно від 2 до, приблизно, 18 годин Шляхом реакції сполуки формули V з сполукою формули ІЧа+І\Із, або, більш загально, M+N з, де М є прийнятним катіоном лужного металу таким як І_Ґ або К+, або М+ є катіон тетра-(Сі-С4) апкіламмонію, такий як тетрабутиламмоній, одержують відповідну сполуку формули VI При гідруванні сполуки формули VI використовуючи тиск водню приблизно від 1-5 атмосфер, у присутності каталізатора такого як палладій на вугіллі (Pd-C), у розчиннику такому як етанол або метанол, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 60°С, переважно приблизно при 20°С, утворюється ВІДПОВІДНИЙ амін формули VII Відповідна сполука формули IV може бути одержана шляхом реакції сполуки формули III з попередньої реакції з прийнятною сполукою формули X, в якій R1 та R2 є, такими як зазначено вище в визначенні сполук формули І, та 1,8діазбіцикло[5 4 0]-андец-7-ену (ДВА) Цю реакцію звичайно проводять в піридині, при температурі від приблизно 50°С до приблизно 110°С, за час приблизно від 1 до приблизно 48 годин Сполука формули IV може бути перетворена у сполуку формули V шляхом и реакції з метансульфонілхлоридом, основою якого є третинний амін, такий як триетиламш (TEA), в метиленхлориді або в іншому галогенвуглецевому розчиннику, при температурі приблизно від -5°С до приблизно кімнатної температури, за час приблизно від 10 хвилин до, приблизно, 2 годин та X є хлором або бромом якщо Het є, необов'язково, заміщеним 2-піримідинілом та X є бромом якщо Het є, необов'язково, заміщеним 2піридинілом Цю реакцію звичайно проводять в високо киплячому розчиннику такому як N,Nдиметилфомамід (ДМФА) або ізо-аміловий спирт в присутності основи такої як карбонат натрію (ЫагСОз) або карбонат калію (К2СО3), переважно карбонату натрію, при температурі приблизно від 80°С приблизно до температури кипіння розчинника, переважно приблизно при 100°С Якщо не вказано інше, тиск в кожній з вищеназваних реакцій не є критичним Загалом, реакції будуть проводитись під тиском приблизно від однієї до приблизно трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера) Сполуки формули І, які є основними за своєю Сполука формули VII може бути перетворена у кінцевий продукт формули ІА шляхом и реакції з сполукою формули Het-X , в якій Het є 17 62015 18 природою, здатні утворювати велику КІЛЬКІСТЬ різти визначені, використавши стандартні дослідженних солей, з різними органічними та неорганічними ня по зв'язуванню радюлігандів як описано в літекислотами Не зважаючи на те, що такі солі повиратурі Спорідненість 5-НТ1А може бути виміряна нні бути фармацевтично прийнятними для ввеза допомогою методики Hoyer et al (Brain Res, дення тваринам, на практиці часом бажано ізолю376 85 (1986)) Спорідненість 5-HT1D може бути вати сполуку формули І від реакційної суміші як виміряна за допомогою методики Heurmg та фрамацевтично неприйнятну сіль, та потім просто Peroutka(J NeuroscL 7, 894(1987)) перетворити цю сіль у вільну основу обробивши Активність in vitro сполук по зв'язуванню 5лужним реагентом, та потім перетворивши вільну HT1D може бути визначена згідно до наступної основу на фармацевтично прийнятну кислотно методики Тканину хвостів бичків гомогенізували і адитивну сіль Кислотно адитивні солі основних суспендували в 20 об'ємах буферу, що містить сполук згідно з даним винаходом легко готуються 50мМ TRIS-пдрохлорид (тріс[пдроксиметил]аміобробленням основної сполуки необхідною КІЛЬКІнометану пдрохлорид) з рН 7,7 Гомогенат СТЮ обраної мінеральної або органічної кислоти у центрифугували при 45000об/хв протягом 10 хвиводному розчиннику або у відповідному органічлин Надосадкову рідину відокремлювали і одерному розчиннику, такому як метанол або етанол жаний осад ресуспендувапи в приблизно 20 об'Шляхом ретельного випаровування розчинника, ємах 50мМ TRIS-пдрохлоридного буферу з рН 7,7 утворюють бажану тверду сіль Цю суспензію шкубували протягом 15 хвилин при 37°С, після чого суспензію знову центрифугували Кислотами, які використовуються для одерпри 45000об/хв протягом 10 хвилин і надосадкову жання фармацевтично прийнятних кислотно адирідину відокремлювали Одержаний залишок тивних солей основних сполук згідно з даним ви(приблизно 1 грам) суспендували в 150мл буферу находом, є такі, що утворюють нетоксичні кислот15мМ TRIS-пдрохлориду, що містить 0,01% аскорно адитивні солі, тобто солі, що містять фармакобінової кислоти з кінцевим рН 7,7 і також містить логічно прийнятні аніони, такі як хлорводневу, ЮмМ паргиліну і 4мМ хлориду кальцію (СаСЬ) пдробромідну, пдройодидну, нітратну, сульфатну Суспензію перед використанням зберігали на льоабо бісульфатну, фосфатну або кислотно фосфаду, принаймні, ЗО хвилин тну, ацетатну, молочнокислу, цитратну або кислотну цитратну, виннокислу або бівиннокислу, сукциІнгібітор, контрольний і розчинник шкубували натну, малеатну, фумаратну, глюконатну, сахаразгідно з наступною методикою До 50мл 20% розтну, бензоатну, метансульфонатну та памоатну чину диметилсульфоксиду (ДМСО)/80% дистильо[тобто, 1,1'-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)] ваної води додавали 200мл тритійованого 5солі пдрокситриптамшу (2нМ) в 50мМ буфері TRISпдрохлориду, що містить 0,01% аскорбінової кисСполуки формули І та їх фармацевтично прилоти з рН 7,7 і також містить ЮмМ паргиліну і 4мМ йнятні солі (надалі "активні сполуки") корисні при хлориду кальцію, плюс ЮОнМ 8-пдрокси-ДПАТ психотерапії та є потенційними агоністами та/або (дипропіламінотетраліну) і ЮОнМ месулерджину антагоністами рецепторів серотоніну 1А (5-НТ1А) До цієї суміші додавали 750мл тканини з хвосту та/або серотоніну 1D (5-HT1D) Активні сполуки бичків і одержану суспензію перемішували до покорисні при лікуванні гіпертензії, депресії, стану вної гомогенізації Суспензію шкубували збовтуюзагального неспокою, фобій (наприклад, агорафочи на водяній бані протягом ЗО хвилин при 25°С бії, соціальної фобії та простих фобій), посттравПісля завершення інкубування суспензію фільтруматичнного стрес-синдрому, аутизму, сексуальних вали використовуючи скляний фільтр (наприклад, розладів (наприклад, передчасної еякуляції), розфільтри Whatman GF/B) Осад тричі промивали ладів харчування (наприклад, анорексм нервової 4мл 50мМ буферу TRIS-пдрохлориду з рН 7,7 та булімм нервової), ожиріння, ХІМІЧНИХ залежносОсад поміщали в сцинтиляційну пляшечку, що тей (наприклад, залежності від алкоголю, кокаїну, місить 5мл сцинтиляційної рідини (аквазоль 2) героїну, фенобарбіталу, нікотину та бензодіазепізалишали на ніч Відсоток інгібування розраховунів), "пстамшового" головного болю, мігрені, болю, вали для кожної дози сполуки Значення ICso вирахвороби Альцгеймера, обесивно-компульсивного ховували з значення відсотку інгібування розладу, панічного розладу, розладів пам'яті (наприклад, деменції, амнезії, та вікових змін когнітиЗдатність сполуки згідно з даним винаходом вних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (напризв'язувати 5-НТід рецептори визначали згідно до клад, деменції при хворобі Паркінсона, паркінсонінаступної методики Тканину кори мозку коричнезму індукованого нейролептиками та пізньої ДІСКІвих щурів гомогенізували і розділяли на зразки по незії), ендокринних розладів (наприклад, 1 граму і розводили 10 об'ємами 0.32М розчину пперпролектинемії), вазоспазму (особливо в цесахарози Суспензію центрифугували при 900об/хв ребральних судинах), мозочкової атаксії, розладів протягом 10 хвилин, надосадкову рідину відокремшлунково-кишкового тракту (перистальтики та селювали і центрифугували при 70000об/хв протякреції), негативних симптомів шизофренії, передгом 15 хвилин Надосадкову рідину відокремлюваменструального синдрому, синдромів фіброміалгм, ли і осад суспендували в 10 об'ємах 15мМ TRISнетримання при стресі, хвороби Туретта, трихопдрохлориду з рН 7,5 Суспензію залишали для криптомани, клептомани, чоловічої імпотенції, раку інкубування на 15 хвилин при 37°С Після завер(наприклад, дрібноклітинної легеневої карциноми), шення інкубування суспензію центрифугували при хронічної пароксизмальної гемікранії та головного 70000об/хв протягом 15 хвилин і надосадкову ріболю (пов'язаного з судинними розладами) дину відокремлювали Одержаний залишок тканини суспендували в 50мМ буфері TRISСпорідненості сполук згідно з даним винахопдрохлориду з рН 7,7, що містить 4мМ хлориду дом для різних рецепторів серотонш-1 можуть бу 20 19 62015 кальцію і 0,1% аскорбінової кислоти Тканини збевизначали КІЛЬКІСТЬ СЦИНТИЛЯЦІЙ рідини Визначали рігали при -70°С до проведення експерименту максимальне інгібування для 5-НТід рецепторів Тканини розморожували безпосередньо перед ЮМм (R)-8-OH-flnAT і для 5-НТ ю рецепторів використанням, розводили ЮмМ парплином і збе320нМ 5-НТ % інгібування тестуємими сполуками рігала на льоду розраховували по відношення до ефективності інгібування (RJ-8-ОН-ДПАТ для 5-НТід рецепторів Тканини шкубували згідно з наступною метоабо 5-НТ для 5-НТю рецепторів Реверсування дикою Одержували різні дози інгібітору, п'ятдесят викликане інгібуванням агоністом, яким є форскомікролітрів контрольного або розчиннику (кінцева лінаденілатциклаза розраховували по відношенню концентрація ДМСО 1%) До цього розчину додадо дії 32нМ агоністу вали 200мл тритійованого 1,5нМ розчину ДПАТ в 50мМ буфері TRIS-пдрохлориду з рН 7,7, що місСполуки тестували на активність in vivo в якостить 4мМ хлориду кальцію, 0,01% аскорбінової ті антагоністів 5-HT1D агоністів індукованої гіпотекислоти і паргиліну До цього розчину додавали рмії у гвінейських свиней згідно з наступною мето750мл тканини і одержану суспензію перемішувадикою ли до повної гомогенізації Суспензію шкубували Самців гвінейських свиней Хартлі з Чарльз Різбовтуючи на водяній бані протягом ЗО хвилин при вер, одержували з вагою 250-275грам і використо37°С Розчин фільтрували, ДВІЧІ промивали 4мл вували в якості об'єкту тестування з вагою 300ЮмМ буферу TRIS-пдрохлориду з рН 7,5, що міс600 Гвінейських свиней тримали в стандартних тить 154мМ розчин хлориду натрію Відсоток інгілабораторних умовах з графіком освітлення з 7 до бування розраховували для кожної дози сполуки, 19 годин протягом принаймні семи днів перед ексконтрольної речовини і розчинника Значення ICso периментом їжу і воду давали ad libitum до часу вираховували з значення відсотку інгібування тестування Сполуки формули І згідно з винаходом описані Сполуки винаходу призначали у вигляді розу наступних Прикладах досліджувались на предчину із розрахунку 1мл/кг Використовували різномет спорідненості 5-НТ1А та 5-HT1D з викорисманітні розчинники в залежності від розчинності танням вищезазначених методик Всі тестовані сполуки Тестуємі сполуки зазвичай призначають сполуки згідно з винаходом показали ICso менше або за шість хвилин до перорального або разом з ніж 0,60мМ для спорідненості 5-НТЮта ICso менпідшкірним введенням 5-НТю агоністу, такого як ше ніж 1,0мМ для спорідненості 5-НТІА [3-(1-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-шдол-5-іл]-(3нітропіридин-3-іл)амін, який одержували як описаАгоністичну і антагоністичну активність сполук но в публікації PCTWO 93/11106, що опублікована по відношенню до 5-НТід і 5-НТю рецепторів ви10 червня 1993, який призначали в дозі 5,6мг/кг, значали використовуючи насичений розчин згідно підшкірно Перед першим вимірюванням темпераз наступною методикою Самців гвінейської свині тури кожну гвінейську свиню поміщали в чисту Хартлі позбавляли голови і висікали 5-НТід рецеппластикову коробку, що містить дерев'яні стружки і тори з ппокампу, в той час як 5-НТю рецептори металічне решітчасте дно і залишали для аклімаодержували шляхом нарізання на 350мМ чопері тизації на ЗО хвилин Тварин повертали до тієї ж тканин Маклвеана і висікали чорну речовину з самої коробки кожен раз після вимірювання темприйнятних шматочків Індивідуальну тканину гоператури Під час кожного вимірювання кожну твамогенізували в 5мМ буфері HEPES, що містить рину міцно тримали однією рукою протягом ЗО 1мМ EGTA (рН 7,5) використовуючи ручний склясекунд Для вимірювання температури використонотефлоновий гомогенізатор і центрифугували вували пальцевидний термометр з маленьким при 35000 х g протягом 10 хвилин при 4°С Осад тваринним зондом Зонд виготовлений з напівгнусуспендували в ЮОмМ буфері HEPES, що містить чкого нейлону з епоксидним кінчиком Температу1мМ EGTA (рН 7,5) до кінцевої концентрації протерний зонд вводили на 6см в задній прохід і тримаїну 20мг (гіпокамп) або 5мг (чорної речовини) проли протягом ЗО секунд або до одержання стабільтеїну на колбу Додавали наступні агенти, так щоб ного значення Значення температур занотовувареакційна суміш в кожній колбі містила 2,0мМ ли МдСІ2, 0,5мМ АТФ 1,0мМ цАМФ, 0,5мМ ІВМХ, ЮмМ фосфокреатину, 0,31мг/мл креатинфосфокіВ експериментах з пероральним прийомом, нази, ЮОмМ GTP і 0,5-1 мікрокюрі [ Р]-АТФ температуру вимірювали за 90 хвилин до введен(ЗОСі/ммоль NEG-003 - New England Nuclear) Іння лікарського препарату, тестуємі сполуки вводикубування ініціювали додаванням тканини до крели за 60 хвилин і за ЗО хвилин до початку дослімнієвих колб мікроцентрифуги (втрьох копіях) при дження 5-НТю агоніст вводили на 0 хвилині і тем30°С протягом 15 хвилин В кожну колбу додавали пературу вимірювали через ЗО, 60,120 і 240 хви20мл тканини, Юмл лікарського засобу або буфелин після введення агоністу ру (кінцева концентрація ЮХ), Юмл 32нМ агоністу В експериментах з підшкірним введенням, теабо буферу (кінцева концентрація ЮХ), 20мл фомпературу вимірювали за ЗО хвилин до введення рсколіну (кінцева концентрація ЗмМ) і 40мл попелікарського препарату Вводили тестуємі сполуки і редньої реакційної суміші Інкубацію закінчували 5-HT1D агоніст і температуру вимірювали через додаванням ЮОмл 2% SDS, 1,ЗмМ цАМФ, 45мМ 3 ЗО, 60, 120 і 240 хвилин після їх введення АТФ розчину, що містить 40000 dpm [ Н]-цАМФ Одержані данні аналізували шляхом двосто(ЗОСі/ммоль NET-275 - New England Nuclear) для роннього аналізу повторених вимірювань в аналівизначення відновлення цАМФ з колонок Роздізаторі Нюмена-Кеулса лення [32Р]-АТФ і [32Р]-цАМФ виконували викорисОцінку активності сполук і солей в якості антитовуючи метод Salomon et al , Analytical мігреневих агентів визначали по їх здатності імітуBiochemistry 1974, 58, 541-548 Радіоактивність вати дію суматриптану на стрічку підшкірної вени 22 21 62015 собаки (Р Р A Humphrey et al , Вг J Pharmacol , передчасна еякуляція, розлади харчування (на1988, 94 1128) Ця дія може бути блокована метіприклад, анорексія нервова та булімія нервова), отефіном, відомим антагоністом серотоніну Сумаожиріння, ХІМІЧНІ залежності (наприклад, залежтриптан є відомим препаратом корисним при лікуність від алкоголю, кокаїну, героїну, фенобарбітавання мігрені і викликаємих селективним підвилу, нікотину та бензодіазепінів), "пстамшовий" гощенням опору судин сонної артерії у 5 анастезійоловний біль, мігрень, біль, хвороба Альцгеймера, ваних собак Було припущення, що це є основною обесивно-компульсивний розлад, панічний розлад, їх дією Fenwick et al , British Journal of розлади пам'яті (наприклад, деменція, амнезія, та Pharmacology 1989,96 83 ВІКОВІ зміни когнітивних функцій (ВЗКФ)), хвороби Паркінсона (наприклад, деменція при хворобі ПарАктивність агоніста серотоніну 5-НТ1 може букінсона, паркінсонізм індукований нейролептиками ти визначена дослідженням зв'язування рецептора та ПІЗНІ ДІСКІНЄЗІІ), ендокринні розлади (наприклад, in vitro, як описано для рецептору 5-НТ-ід, викориспперпролектинемія), вазоспазм (особливо в церетовуючи в якості джерела рецептору кору головно3 бральних судинах), мозочкова атаксія, розлади го мозку щурів і [ Н]8-ОН-ДПАТ, в якості радюлігашлунково-кишкового тракту (перистальтики та сенда (D Hoyeretal , Europ J Pharmacol , 1985, 118 креції), негативні симптоми шизофренії, передме13), і як описано для 5-НТю рецептору, використонструальний синдром, синдроми фіброміалгм, невуючи хвіст бичка, в якості джерела рецептору і тримання при стресі, хвороба Туретта, тріхокрип[3Н]5-НТ, в якості радюліганда (R E Heurmg and томанія, клептоманія, чоловіча імпотенція, рак S J Peroutka, J, Neuroscience, 1987,7 894) (1987)] (наприклад, дрібноклітинна легенева карцинома), З усіх активних сполук, які протестували, усі покахронічна пароксизмальна гемікранія та головний зали значення ІС50 У одному з двох досліджень біль (пов'язаний з судинними розладами) 1мМ або менше Сполуки формули І можуть переважно бути Дія інгібіторів повторного поглинання серотовикористаними у комбінації з одним або більше ніну (5-НТ), переважно сертраліну, направлена терапевтичними агентами, наприклад, різними проти депресії, ХІМІЧНИХ залежностей, станів неантидепресивними агентами такими як трициклічні спокою, включаючи панічній розлад, станів загальантидепресанти (наприклад, амітриптилін, дотіеного неспокою, агорафобії, простих фобій, соціапін, доксепін, триміпрамш, бутрипілен, кломпіральної фобії, посттравматичного стрес-синдрому, мін, дезіпрамш, іміпрамш, іпріндол, лофепрамш, обесивно-компульсивного розладу, аутизму, пенортиптилін або протриптилін), інгібіторами моноредчасної еякуляції у ссавців, включаючи людей, аміноксідази (наприклад, ізокарбоксазид, фенелзін частково через їх здатність блокувати the синаптоабо транилциклопрамш), або з інгібіторами повтосомальне поглинання серотоніну рного поглинання 5-НТ (наприклад, флувоксамш, Патент США 4,536,518 описує синтез, фармасертралін, флуоксетин або пароксетин), та/або з цевтичну композицію та використання сертраліну агентами проти хвороби Паркінсона такими як допроти депресії та повністю включений до цього фамшерпчними агентами (наприклад, леводопа, опису з посиланнями на нього переважно у комбінації з інгібітором периферійної Активність активної комбінації як антидепредекарбоксилази, наприклад бензеразідом або карсантів та пов'язаних фармакологічних властивосбідопою, або з агоністом допаміну наприклад бротей може бути визначена нижчезазначеними спомкриптином, лізуридом або перголідом) Слід рособами (1)-(4), які описані у Кое, В et al , Journal of зуміти, що даний винахід включає використання Pharmacology та Experimental Therapeutics, 226 (3) сполуки загальної формули (І) або и фізіологічно 686-700 (1983) Зокрема, активність може бути прийнятної солі або сольвату у комбінації з одним визначена вивчивши (1) здатність вплинути на або більше іншими терапевтичними агентами спроби мишей втекти від плаваючого баку (тест Порсолта на мишах "стан відчаю"), (2) здатність Сполуки формули І та їх фармацевтично припосилювати симптоми поведінки мишей in vivo, яка йнятні солі, у комбінації з інгібітором повторного викликана 5-пдрокситриптофаном, (3) їх здатність поглинання 5-НТ (наприклад, флувоксаміном, серантагонізувати активність, яка зменшує КІЛЬКІСТЬ трапіном, флуоксетином або пароксетином), пересеротоніну, пдрохлориду п-хлорамфетамшу в мозважно сертраліном, або його фармацевтично прику пацюків in vivo, та (4) здатність блокувати пойнятною сіллю або поліморфом (комбінація сполуглинання серотоніну, норепінефріну та допаміну ки формули І з інгібітором повторного поглинання синаптосомальними клітинами мозку у пацюків m 5-НТ далі позначається як "активна комбінація"), vitro Здатність активної комбінації перешкоджати корисні при фізіотерапії та можуть бути використарезерпшовій гіпотермії у мишей in vivo може бути ні при лікуванні або попередженні розладів, лікувизначена за допомогою способів описаних у паванню або попередженню яких сприяє модуляція тенті США №4,029,731 серотоншерпчної нейротрансмісм, таких як гіпертензія, депресії (наприклад, депресія у хворих на Композиції згідно з даним винаходом можуть рак, депресія у хворих на хворобу Паркінсона, деутворені відомим способом використовуючи один пресія після інфаркту міокарда, субсиндромально або більше фрармацевтично прийнятні носи Тасимптоматична депресія, депресія у безплідних ким чином, активні сполуки згідно з даним винахожінок, депресія педіатри, велика депресія, одиничдом можуть бути утворені для перорального, букні епізоди депресії, рекурентна депресія, депресія кального, штраназального, парентерального (наіндукована ожирінням дітей, та післяпологова деприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового пресія), стан загального неспокою, фобії (наприабо підшкірного) або ректального призначення, клад, агорафобія, соціальна фобія та прості фоабо у формі, зручній для вдихання або вдування бії), посттравматичний стрес-синдром, аутизм, Для перорально призначення, фармацевтичні 24 23 62015 композиції можуть мати форму, наприклад, таблелювач можуть містити розчин або суспензію актиток або капсул, що одержують загальновідомими вної сполуки Капсули і картриджі (виготовляють, шляхами використовуючи фармацевтично прийнянаприклад, з желатину) для використання в інгатні екципієнти, такі як зв'язуючі агенти (наприклад, ляторі або інсульфлаторі можуть містити порошпрежелатинізований кукурудзяний крохмаль, полікоподібну суміш сполуки винаходу і придатну повшілпіролідон або пдроксипропілметилцелюлозу), рошкоподібну основу, таку як лактоза або крохнаповнювачі (наприклад, лактозу, мікрокристалічмаль ну целюлозу або фосфат кальцію), змащуючі агеРекомендована доза активних сполук згідно з нти (наприклад, стеарат магнію, тальк або дюксид винаходом для перорального, парентерального кремнію), розщеплюючи агенти (наприклад, картоабо буккального введення людині середнього віку пляний крохмаль або натрійгліколят крохмалю), для лікування вищеназваних станів (наприклад, або змочуючі агенти (наприклад, лаурилсульфат депресії) є 0,1 to 200мг активного інгредієнта за натрію) Таблетки можуть бути покриті, використоодин раз, який може призначатись, наприклад, від вуючи способи добре ВІДОМІ спеціалісту в цій галуодного до 4 разів на день зі РІДКІ рецептури, для перорального призначенАерозольні рецептури для лікування вищезаня, можуть мати форму, наприклад, розчинів, сизначених станів (наприклад, мігрені) у людини серопів або суспензій, або вони можуть представляреднього віку роблять таким чином, щоб кожна ти собою сухий продукт, що розводиться водою вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила від або іншим придатним розчинником переди вико20мкг до ЮООмкг сполуки винаходу Повна добова ристанням Такі рідкі рецептури можуть бути одедоза аерозолю зазвичай буде знаходитися в інржані використовуючи загальновідомі способи з тервалі від приблизно ЮОмкг до Юмг Призначафармацевтично прийнятних наповнювачів, таких тися вона може декілька разів на день, наприклад, як суспендуючи агенти (наприклад, сироп сорбіту, 2, 3, 4 або 8 разів, одержуючи, наприклад, 1, 2 або метилцелюлозу або гідрований їстівний жир), емуЗ дози за раз льсифікуючі агенти (наприклад, лецетин або акаУ зв'язку з використанням активної сполуки цію), неводні розчинники (наприклад, мигдальну згідно з даним винаходом з інгібітором повторного олію, естери жирів або етиловий спирт), і консерпоглинання 5-НТ, переважно сертраліном, для ванти (наприклад, метил або пропіл плікування хворих, у яких виявлено будь-який з випдроксибензоати або сорбінова кислота) щеназваних станів, слід зазначити, що ці сполуки можуть бути призначені самостійно або у комбінаДля букального призначення композиції моції з фармацевтично прийнятними носіями, будьжуть мати форму таблеток або коржиків і одержуяким з вищевказаних шляхів, і такі призначення ватись з використанням загальновідомих методів можуть бути проведені в одноразовій або багатоАктивні сполуки згідно з винаходом можуть буразових дозах Більш конкретно, активна комбінати приготовані для парентального введення шляція може бути призначена у великій КІЛЬКОСТІ різхом ІН'ЄКЦІЙ, включаючи використання відомих них форм дозування, тобто вони можуть бути скоспособів катетеризації або вливання Композиції мбіновані з різними фармацевтично прийнятними для ІН'ЄКЦІЙ можуть бути представлені у формах інертними носіями у формі таблеток, капсул, пігудозування, наприклад, в ампулах або в упаковці лок, пастилок, твердих льодяників, порошків, спрелікарських засобів для багаторазового прийому, з ів, водних суспензій, розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, еліксидоданням консерванту Композиції можуть мати рів, сиропів, і т і Такі носи включають тверді розріформу суспензій, розчинів або емульсій у масляджувачі або наповнювачі, стерильні водні середоному або водному розчинниках, та можуть містити вища та різні нетоксичні органічні розчинники, і т д формуючі засоби такі як суспендуючі, стабілізуючі Більш ТОГО, такі оральні фармацевтичні композиції та/або диспергуючі засоби Альтернативно, активможуть бути ВІДПОВІДНО підсолоджені та/або ароний інгредієнт може бути у формі порошку для матизовані за допомогою різних засобів, які звизмішування з ВІДПОВІДНИМ розчинником, напричайно використовують для таких цілей Загалом, клад, стерильною апірогенною водою, перед викосполуки формули І представлені у таких дозоваристанням них формах з рівнями концентрації, що лежать в Активні сполуки згідно з винаходом можуть межах приблизно від 0,5% до, приблизно, 90% від мати форму ректальних композицій таких як супзагальної ваги композиції, тобто, в КІЛЬКОСТІ, допозиторм або утримуючі клізми, наприклад, які місстатній для забезпечення бажаної дози, та інгібітять ВІДОМІ суппозиторні основи такі як масло катор повторного поглинання 5-НТ, переважно серткао або ІНШІ гліцериди ралін, представлений у таких дозованих формах з Для інтраназального призначення або признарівнями концентрації, що лежать в межах прибличення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу зно від 0,5% до, приблизно, 90% від загальної ваги зазвичай вводяться у формі розчинів або суспенкомпозиції, тобто, в кількостях достатніх для зазій з інгалятору, що здавлюється або накачується безпечення бажаного дозування пацієнтом або у формі аерозольного спрею з герметичного контейнеру або розпилювача, з викориРекомендована денна доза активної сполуки станням придатного пропеланту, наприклад, дихзгідно з цим винаходом в композиції (композиція, лордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетщо містить активну сполуку згідно з цим винахорафторетан, дюксид вуглецю або ІНШІ придатні дом та інгібітор повторного поглинання 5-НТ) для гази У випадку аерозолю у герметичному контейперорального, парентерального, ректального або нері, дозована одиниця може бути визначена шлябуккального призначення людині середнього віку хом забезпечення клапаном, що вивільнює визнадля лікування вищезазначених станів становить чену КІЛЬКІСТЬ Герметичний контейнер або розпиприблизно від 0,01мг до, приблизно, 2000мг, пере 26 25 62015 важно приблизно від 0,1мг до, приблизно, 200мг кімнатній температурі використовуючи довжину активного інгредієнта формули І на одноразову хвилі натрію D (589нм) Комерційні реагенти викодозу, яка може бути введена, наприклад, від 1 до 4 ристовували без подальшого очищення ТГФ разів на день означає тетрапрофуран ДМФ означає N,Nдиметилформамід Під хроматографія мають на Рекомендована денна доза шпбітора повторувазі колонкову хроматографію з використанням ного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, в силікагелю з ступенем зернистості 47-61, яка викомпозиціях для перорального, парентерального конувалась під тиском азоту (флешабо буккального призначення людині середнього хроматографія) Кімнатна температура або темпевіку для лікування вищезазначених станів станоратура навколишнього середовища - 20-25°С Для вить приблизно від 0,1мг до, приблизно, 2000мг, зручності, усі неводневі реакції перебігали під тиспереважно від приблизно 1мг до, приблизно, ком азоту для збільшення виходу Концентрація 200мг шпбітора повторного поглинання 5-НТ на при зменшеному тиску означає, що використовуодноразову дозу, яка може бути введена, напривали роторний евапоратор клад, від 1 до 4 разів на день Переважне відношення дози сертраліну до активної сполуки згідно з даним винаходом в композиції для перорального, парентерального або буккального призначення людині середнього віку для лікування вищезазначених станів становить приблизно від 0,00005 до, приблизно, 20,000, переважно приблизно від 0,25 до, приблизно, 2,000 Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю, містила приблизно від 0,01 мг до, приблизно, ЮОмг активної сполуки згідно з даним винаходом, переважно приблизно від 1мг до, приблизно, Юмг такої сполуки Аерозольні рецептури можуть призначатися декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи, наприклад, 1, 2 або 3 дози кожного разу Аерозольні рецептури для лікування вищезазначених станів у людини середнього віку роблять таким чином, щоб кожна вимірюєма доза або "пшик" аерозолю містила приблизно від 0,01 мг до, приблизно, 2000мг шпбітора повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, переважно приблизно від 1мг до, приблизно, 200мг сертраліну Призначати можна декілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, приймаючи 1, 2 або 3 дози кожного разу Як було зазначено раніше, інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, у комбінації з сполуками формули І легко пристосовується до терапевтичного використання у якості антидепрессивних агентів Загалом, ці антидепрессивні композиції, які містять інгібітор повторного поглинання 5-НТ, переважно сертралін, та сполука формули І звичайно вводять у межах від, приблизно, 0,01мг до, приблизно, ЮОмг шпбітора повторного поглинання 5-НТ, переважно сертраліну, на кілограм маси тіла на день, переважно приблизно від 0,1мг до, приблизно, Юмг сертраліну на кілограм маси тіла на день, приблизно від 0,001 мг до, приблизно, ЮОмг сполуки формули І на кілограм ваги тіла на день, переважно приблизно від 0,01 мг до приблизно Юмг сполуки формули І на кілограм ваги тіла на день, хоча необхідно вносити зміни, враховуючи стан хворого, який проходить лікування, а також спосіб застосування Наступні приклади ілюструють утворення сполук згідно з винаходом Точки плавлення невиправлені Показники ЯМР повідомляють частка на мільйон з посиланнями дейтерієвий сигнал з зразка розчинника (дейтерюхлорофом, якщо не зазначено інше) Особливі ротації були виміряні при ПРИКЛАД 1 (7R,9aS)-TPAHC-[2-(5-0>TOPБЕНЗОИІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)ОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ](5-ФТОР-Піримідин-2-ІЛ)-АМІН Стадія 1 (7Р,9аЗ)-транс-7-азидометил-2-(5-фтор-бензо [d] ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин Суміш, що складається з (7Р,9аЗ)-транс-метан сульфонової кислоти 2-(5-фтор-бензо[сІ]ізоксазол3-іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл естера (3,74г, 9,8ммоль) та азиду натрію (1,27г, 19,6ммоль), в N N-диметилформаміді (20мл) перемішували та нагрівали при 75°С протягом 18 годин Додали води (150мл), та одержаний розчин потім екстрагували трьома порціями метиленхлориду по 20мл Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстрагували водою (50мл), висушили (безводним сульфатом натрію), та концентрували in vacuo отримуючи липку тверду речовину Шляхом суспендування в гексані (50мл) отримали гранульовану тверду речовину, яку фільтрували Осад на фільтрі промивали гексаном (20мл) та сушили in vacuo отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини (2,81г, 87% виходу) ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання сумішшю метанол/метиленхлорид = 4 96 в об'ємі, ультрафіолетове визначення) 0,48 MCm/z331 (M+1) Стадія 2 (7Р,9аЗ)-транс-[2-(5-Фтор-бензо[сі]ізоксазол-3іл)-оісгапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]-метиламш Вказану в заголовку сполуку з попереднього етапу (2,81г, 9,24ммоль), розчинену в суміші етанол/метанол (70мл та 20мл, ВІДПОВІДНО), гідрували (40psi, 700мг 5% каталізатора палладія на вугіллі) протягом 2,5 годин Каталізатор видаляли фільтрацією Шляхом концентрації фільтрату in vacuo отримали вказану в заголовку сполуку (2,42г, 94% виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини MCm/z305(M+1) Стадія З (7Р,9аЗ)-транс-[2-(5-Фтор-бензо[сі]ізоксазол-3іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]-метил]-(5фтор-піримідин-2-іл)-амш До частини розчину вказаної в заголовку сполуки з попередньої стадії (300мг, 1,0ммоль) в N,Nдиметилформаміді (Змл), додали карбонат натрію (210мг, 2,0ммоль) та 2-хлоро-5-фтор-піримідин [131мг, 1,0ммоль, Ada Chem Scma , 39, 691-696 28 27 62015 (1985), J Flua6ome Chem , 45, 417-430 (1989)], та 100.0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8, 44,1, 34,6, 26,2, добре перемішану суміш нагрівали при 100°С про26,0ч/нм тягом 18 годин Додавали метиленхлорид (20мл) ПРИКЛАД З та воду (50мл), та гетерогенну суміш сильно пере(7R,9AS)-TPAHC-[2-(5-0>TOPмішували перед екстрагуванням з свіжою порцією БЕНЗО[сІ]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)20мл метиленхлориду Відділений органічний ексОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ]тракт, в свою чергу, екстрагували водою (ЗОмл), ПІРИДИН-2-1Л)-АМІН сушили (безводний сульфат натрію), та концентДо частини розчину вказаної в заголовку спорували in vacuo отримавши липку тверду речовину луки з стадії 2, прикладу 1 (300мг, 1,0ммоль) в (354мг) За допомогою флеш-хроматографм цілого N.N-диметилформаміді (Змл), додавали карбонат зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікрон, елюнатрію (210мг, 2,0ммоль) та 2-бромпіридин 94мкл, ювання сумішшю метанол/метиленхлорид = 3 97 в 2,0ммоль), та ретельно перемішану суміш нагріоб'ємі) отримали вказаний в заголовку (вільна освали при 100°С протягом 18 годин Додавали донова) продукт у вигляді безбарвної аморфної тведаткову порцію 2-бромпіридину (94мкл, 2,0ммоль), рдої речовини (201 мг, 51% виходу) та суміш нагрівали при 120°С протягом додаткових 6 днів Додавали воду (40мл), та суміш потім екстMCm/z401 (M+1) рагували з трьома порціями по 20мл метиленхлоМонопдрохлорідна сіль вказаної в заголовку риду Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, сполуки екстрагували водою (40мл), сушили (безводний Вказану в заголовку сполуку, яка є вільною оссульфат натрію), та концентрували in vacuo, оденовою (200мг, 0,5ммоль), розчинили в метиленржавши бурштинову олію (690мг) За допомогою хлориді (Змл) Розчин безводного хлориду водню флеш-хроматографм цілого зразка (силікагель, додавали в діетиловий етер (1,0М, бООмкл, зернистість 47-61 мікрон, елюювання з метаО.бммоль), та одержаний розчин ретельно перенол/метиленхлорид = 4 96 в об'ємі) одержали вкамішували Після видалення розчинника in vacuo зану в заголовку сполуку (94мг, 25% виходу) у вимонопдрохлоридна сіль вказаної в заголовку спогляді безбарвної аморфної твердої речовини ТШХ луки мала вигляд аморфної твердої речовини Rf (пластинки силікагелю, елюювання сумішшю (179мг, 82% виходу) метанол/метиленхлорид = 4 96 в об'ємі, ультрафі13 Монопдрохлорид С ЯМРю (125MHz, CD3OD) олетове визначення) 0,34 5 161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4, 152,2, 150,3, MSm/z382(M+1) 146.0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, Монопдрохлоридна сіль вказаної в заголовку 107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0, 45,8, 44,5, 34,9, сполуки 26,3, 26,0ч/нм Методом з попереднього прикладу, готували ПРИКЛАД 2 монопдрохлоридну сіль вказаної в заголовку спо(7R,9aS)-TPAHC-[2-(5-0>TOPлуки у вигляді безбарвної аморфної твердої речоБЕНЗО[сІ]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)вини ОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ]ПІРИМІДИН-2-ІЛ)-АМІН Монопдрохлорид 13ЯМР (125MHz, CD3OD) 5 До частини розчину вказаної в заголовку спо161.1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0, 135,5, луки з стадії 2, прикладу 1 (300мг, 1,0ммоль) в 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1, 111,6, N.N-диметилформаміді (Змл), додавали карбонат 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0, 45,8, 44,6, натрію (210мг, 2,0ммоль) та 2-хлоропіримідин 34,0, 26,1, 26,0ч/нм (113мг, 2,0ммоль), та суміш, яку ретельно переміПРИКЛАД 4 шували, нагрівали при 120°С протягом 18 годин (7S,9aS)-L4HC-[2-(5-0>TOPДодавали воду (50мл), та суміш потім екстрагуваБЕНЗО[сІ]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛли з трьома порціями по 20мл метиленхлориду ОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ-(5Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, екстФТОРПІРИМІДИН-2-ІЛ)-АМІН рагували таким же об'ємом води, сушили (безводСтадія 1 ний сульфат натрію), та концентрували in vacuo (73,9аЗ)-цис-метансульфонова кислота 2-(5одержавши (480мг) піну За допомогою флешФтор-бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2хроматографм усього зразка (силікагель, елююа]піразин-7-іл етер вання з метанол/метиленхлорид = 4 96 в об'ємі) До розчину (73,9аЗ)-цис-[2-(5-фтородержали вказану в заголовку сполуку (176мг, 46% бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2виходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої а]піразин-7-іл]-метанолу (3,0г, 9,8ммоль) та триречовини ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елююетиламшу (1,71мл, 12,0ммоль) в метиленхлориді вання сумішшю метанол/метиленхлорид = 4 96 в (40мл) охолодженого в льодяній бані, додавали об'ємі, ультрафіолетове визначення) 0,27 сульфонілхлорид метану (836мкл, 11,0ммоль) Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвиMCm/z383(M+1) лин перед гасінням за допомогою 10% водного Монопдрохлоридна сіль вказаної в заголовку розчину бікарбонату натрію (60мл) Реакційну сусполуки міш потім екстрагували з трьома порціями по ЗОмл Методом з попереднього прикладу, готували метиленхлориду Об'єднані органічні екстракти, в монопдрохлоридну сіль вказаної в заголовку спосвою чергу, екстрагували таким же об'ємом води, луки у вигляді безбарвної аморфної твердої речосушили (безводний сульфат натрію), та концентвини 13 рували in vacuo, одержавши вказану в заголовку Монопдрохлорид С ЯМР (125MHz, CD3OD) 5 сполуку (3,73г, 99% виходу) у вигляді жовтої смо161.1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1, 119,0, 118,8, ли ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 110,5, 107,6, 107,4, ЗО 29 62015 сумішшю метиленхлорид/метанол = 95 5 в об'ємі, MCm/z401 (M+1) 13 ультрафіолетове визначення) 0,52 Вільна основа С ЯМР (125MHz, CDCI3) 5 MCm/z384(M+1) 161,7, 160,9, 160,1, 159,5, 157,6, 153,4, 151,4, Стадія 2 146,0, 145,9, 118,6, 118,3, 116,9 (2), 111,8, 111,7, 107,9, 107,7, 60,8, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 44,3, 33,3, (73,9аЗ)-цис-7-азидометил-2-(5-фтор26,1, 25,4ч/нм бензо[с!]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2а]іпіразин ПРИКЛАД 5 Реакційну суміш, що складається з (7S,9aS)(73,9аЗ)-ЦИС-(2-БЕНЗО[сфЗОКСАЗОЛ-3цис-метансульфонової кислоти 2-(5-фтор1Л)ОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2ІЛМЕТИЛ)-ПІРИМІДИН-2-ІЛ-АМІН а]піразин-7-іл етер (3,73г, 9,7ммоль) та азиду наСтадія 1 трію (1,23г, 19,0ммоль) в N.N-диметилфомаміді (73,9аЗ)-цис-метансульфонова кислота 2-(2,3(20мл) перемішували та нагрівали при 75°С протядипдро-бензо[сі]ізоксазол-3-іл)-октапдропіридо[1,2гом 18 годин Додавали воду (50мл), та одержаний а]піразин-7-ілметил-етер розчин екстрагували з трьома порціями по 50мл До розчину (73,9аЗ)-цис-3-іл-октапдропіриметиленхлориду Об'єднані органічні екстракти, в до[1,2-а]піразин-7-іл-метанолу (1,00г, 3,5ммоль) та свою чергу, екстрагували водою (50мл), сушили триметиламіну (бЮмкл, 4,4ммоль) в метиленхло(безводний сульфат натрію), та концентрували m риді (20мл) охолодженого в льодяній бані, додаvacuo, одержавши бурштинову олію (3,65г) За вали метансульфонілхлорид (296мкл, 3,8ммоль) допомогою флеш-хроматографм усього зразка Реакційну суміш перемішували протягом 15 хви(силікагель, зернистість 47-61 мікрон, елюювання лин перед охолодженням з 10% водним розчином сумішшю метиленхлорид/метанол = 99 1 в об'ємі) бікарбонату натрію (40мл) Реакційну суміш потім одержали вказану в заголовку сполуку (614мг, 19% екстрагували з метиленхлоридом (20мл) Органічвиходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої ний екстракт, в свою чергу, екстрагували водою речовини ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюю(дві порції по ЗОмл), сушили (безводний сульфат вання сумішшю метиленхлорид/метанол = 95 5 в натрію), та концентрували in vacua, одержавши об'ємі, ультрафіолетове визначення) 0,54 вказану в заголовку сполуку (КІЛЬКІСНИЙ ВИХІД) у вигляді бурштинової олії MCm/z331 (M+1) Стадія З MCm/z366(M+1) (73,9аЗ)-цис-[2-(5-Фтор-бензо[сі]ізоксазол-3Стадія 2 іл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]-метиламш (73,9аЗ)-цис-Азидометил-2-бензо[сі]ізоксазолВказану в заголовку сполуку з попереднього 3-іл-октапдропіридо[1,2-а]піразин етапу (614мг, 1,86ммоль), розчинену в розчині Суміш, що складається з месилатного продукметанол/етанол (Юмл та 20мл ВІДПОВІДНО) гідруту з попередньої стадії (1,28г, 3,5ммоль) та азиду вали (40psi, 154мг of 5% каталізатора палладію на натрію (455мг, 7,0ммоль) в N.N-диметилформаміді вугіллі) протягом 2 годин Каталізатор фільтрува(7,5мл) перемішували та нагрівали при 75°С проли, та фільтрат концентрували in vacuo, отримавтягом 18 годин Додавали воду (50мл), та одержаши вказану в заголовку сполуку (421 мг, 74% вихоний розчин екстрагували з трьома порціями по ду) у вигляді безбарвної смоли ТШХ Rf (пластинки 40мл метиленхлориду Об'єднані органічні екстрасилікагелю, елюювання сумішшю метиленхлокти, в свою чергу, екстрагували водою (40мл), сурид/метанол - 8 2 в об'ємі, ультрафіолетове вишили (безводний сульфат натрію), та концентрузначення) 0,38 вали in vacuo, отримавши аморфну тверду речовину (1,35г) За допомогою флеш-хроматографм MCm/z305(M+1) усього зразка (силікагель, зернистість 47-61 мікСтадія 4 рон, елюювання сумішшю метиленхлорид/мета(73,9аЗ)-цис-[2-(5-фтор-бензо[сі]ізоксазол-3нол = 95,5 0,5 в об'ємі) отримали вказану в загоіл)-октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл-метил]-5ловку сполуку (680мг, 62% виходу) у вигляді безфтор-піримідин-2-іл)-амш барвної олм ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елююДо розчину вказаної в заголовку сполуки з повання сумішшю метанол/метиленхлорид = 1 99 в переднього етапу (421 мг, 1,4ммоль) в N,Nоб'ємі, ультрафіолетове визначення), 0,55 диметилформаміді (Змл), додавали карбонат натрію (293мг, 2,8ммоль) та 2-хлор-5-фтор-піримідин MCm/z313(M+1) (183мг, 1,4ммоль) Реакційну суміш нагрівали при Стадія З 100°С протягом 18 годин Додавали воду (35мл), (73,9аЗ)-цис-(2-Бензо[сі]ізоксазол-3-іл)та одержаний розчин екстрагували трьома порціяоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл)-метиламш ми по ЗОмл метиленхлориду Об'єднані органічні Вказану в заголовку сполуку з попередньої екстракти, в свою чергу, екстрагували водою стадії (680мг, 2,18ммоль), розчинену в розчині (ЗОмл), сушили (безводний сульфат натрію), та метанол/етанол (4,85мл та 17мл ВІДПОВІДНО), гідконцентрували in vacuo до виходу (618мг) За дорували (40psi, 170мг 5% каталізатора палладію на помогою флеш-хроматографм усього зразка (силівугіллі) протягом 2 годин Каталізатор видаляли кагель, зернистість 47-61 мікрон, елюювання сушляхом фільтрації Концентруванням фільтрату m мішшю метанол/метиленхлорид = 2,5 97,5 в об'vacuo одержували вказану в заголовку сполуку ємі) одержали вказану в заголовку сполуку (71 мг, (410мг, 66% виходу) у вигляді безбарвної аморф13% виходу) у вигляді білої аморфної твердої реної твердої речовини човини ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання MCm/z287(M+1) метанолом/метиленхлоридом = 2,5 97,5 в об'ємі) Стадія 4 0,30 (73,9аЗ)-цис-(2-бензо[сі]ізоксазол-3-іл 32 31 62015 октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметил)2,3,4,6,7,8,9,9а-октапдро-ІН-піридо[1,2-а]піразину піримідин-2-іл-амін (FJ Urban, патент США 5,719,286, виданий 2/17/98, 3,22г, 11ммоль) в метиленхлориді (60мл) До розчину вказаної в заголовку сполуки з поохолодженого в льодяній бані, послідовно додапередньої стадії (200мг, 0,7ммоль) в N,Nвали триетиламш (1,91мл, 14ммоль) та хлорид диметилформаміді (2мл), додавали карбонат наметансульфонілу (954мкл, 12ммоль) Після 10 трію (148мг, 1,4ммоль) та 2-хлорпіримідин (80мг, хвилин, льодяну баню виймали, та реакційну су0,7ммоль) Ретельно перемішану реакційну суміш міш підігрівали за період більший ніж 15 хвилин потім нагрівали при 120°С протягом 18 годин ДоПеревірка за допомогою ТШХ (пластинки силікагедавали воду (40мл), та одержаний розчин екстралю, елюювання сумішшю метиленхлорид/метанол гували з трьома порціями по 20мл метиленхлори= 95 5 в об'ємі, ультрафіолетове визначення) поду Об'єднані органічні екстракти, в свою чергу, казала завершення реакції Реакцію гасили за доекстрагували водою (40мл), сушили (безводний помогою додавання 10% водного розчину бікарбосульфат натрію), та концентрувнням in vacua оденату натрію (75мл) Реакційну суміш потім екстраржували олію (248мг) За допомогою флешгували з трьома порціями по 50мл метиленхлорихроматографм усього зразка (силікагель, зернисду Видаленнням розчинника in vacua одержали тість 47-61 мікрон, елюювання сумішшю метиленвказану в заголовку сполуку у вигляді в'язкої олії хлорид/метанол = 97 3 в об'ємі) одержували вка(КІЛЬКІСНИЙ ВИХІД), яку використали в наступній зану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної стадії без подальшого очищення аморфної твердої речовини (65мг, 25% виходу) ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання сумішСтадія 2 шю метанол/метиленхлорид = 3 97 в об'ємі, ульт(7R,9aS)-TpaHC-7-a3HflOMeTnn-2рафіолетове визначення) 0,72 бензо[сі]ізоксазол-3-іл-октапдропіридо[1,2а] пі рази н MCm/z365(M+1) До розчину вказаної в заголовку сполуки з поВільна основа 13С ЯМР (125MHz, CDCI3) 5 передньої стадії (4,02г, 11 ммоль) в N,N164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7, 122,6, диметилформаміді (25мл), додавали азид натрію 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,7, 43,6, (1,43г, 22ммоль), та одержану реакційну суміш 33,4, 26,2, 25,4ч/нм перемішували та нагрівали при 70°С протягом 60 ПРИКЛАД 6 годин Додавали воду (ЮОмл), та суміш потім ексС73,9АБ)-ЦИС-(2-БЕНЗО[СІ]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛтрагували з трьома порціями по 70мл метиленОКГАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИЛ)хлориду Об'єднані органічні екстракти, в свою (5-ФТОР-ПІРИМІДИН-2-1Л)-АМІН чергу, екстрагували водою Відділений органічний До розчину вказаної в заголовку сполуки з екстракт сушили (безводний сульфат натрію), та стадії 3, прикладу 5, (200мг, 0,7ммоль) в N,Nконцентрували in vacuo одержавши жовтуватодиметилформаміді (2мл), додавали карбонат накоричневу тверду речовину (4,25г) За допомогою трію (148г, 1,4ммоль) та 2-хлоро-5-фторпіримідин флеш-хроматографм усього зразка (силікагель, (93мг, 0,7ммоль) Ретельно перемішану реакційну зернистість 47-61 мікрон, елюювання сумішшю суміш потім нагрівали при 120°С протягом 18 гометиленхлорид/метанол = 99,25 0,75 в об'ємі) дин Додавали воду (40мл), та одержаний розчин одержали вказану в заголовку сполуку (1,80г, 52% екстрагували трьома порціями по 20мл метиленвиходу) у вигляді безбарвної аморфної твердої хлориду Об'єднані органічні екстракти, в свою речовини чергу, екстрагували з порцією 40мл води, сушили (безводний сульфат натрію), та концентруванням MCm/z313(M+1) in vacuo отримували олію За допомогою флешСтадія З хроматографм усього зразка (силікагель, зернис(7R,9aS)-TpaHC-(2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-inтість 47-61 мікрон, елюювання метиленхлориоктапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл)-метиламш дом/метанолом = 97,5 2,5 в об'ємі) одержували Розчин етанолу/метанолу (50мл та 15мл, ВІДвказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної ПОВІДНО) вказаної в заголовку сполуки з попереаморфної твердої речовини (56мг, 2 1 % виходу) дньої стадії (1,80г, 5,75ммоль) гідрували при 40psi, ТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання сумішвикориставши 5% каталізатор палладію на вугіллі шю метанол/метиленхлорид = 2,5 97,5 в об'ємі, (450мг) протягом 1,5 годин Каталізатор фільтруультрафіолетове визначення) 0,74 вали, та концентруванням фільтрату in vacuo одержали вказану в заголовку сполуку (КІЛЬКІСНИЙ ВИMCm/z383(M+1) ХІД) у вигляді безбарвної аморфної твердої речоВільна основа 13С ЯМР (125MHz, CDCI3) 5 вини 164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0, 145,9, 143,4 MCm/z287(M+1) 29,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9, 60,9, 57,7, 54,7, Стадія 4 54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4ч/нм (7R,9aS)-TpaHC-(2-BeH3o[d]i3OKca3on-3-inПРИКЛАД 7 октапдропіридо[1,2-а]піразин-7-іл-метил)-(5-фтор^,9аЗ)-ТРАНС-(2-БЕНЗО[сі]ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛпіримідин-2-іл)-амш ОКТАПДРОПІРИДО[1,2-а]ПІРАЗИН-7-ІЛМЕТИІЛ)До розчину вказаної в заголовку сполуки з по(5-ФТОР-ПІРИМІДИН-2-ІЛ)-АМІН передньої стадії (1,65г, 5,7ммоль) в N,NСтадія 1 диметилформаміді (12мл), додавали карбонат (7R,9aS)-TpaHC-2-6eH3o[d]i3OKca3on-3-in-7натрію (1,22г, 12ммоль) та 2-хлоро-5метансульфонілметил-октапдропіридо[1,2фторпіримідин (764мг, 5,7ммоль) Ретельно переа]іпіразин мішану реакційну суміш потім нагрівали при 110°С До ретельно перемішаного розчину (7R,9aS)протягом 18 годин Додавали воду (75мл), та одетранс-7-пдроксиметил-2-(1,2-бензизоксазол-3-іл) 33 62015 34 ржаний розчин екстрагували тричі з по 50мл метиТШХ Rf (пластинки силікагелю, елюювання сумішленхлориду Об'єднані органічні екстракти сушили шю метиленхлорид/метанол = 97 3 в об'ємі, ульт(безводний сульфат натрію), та концентрували in рафюлетове визначення) 0,30 vacuo до одержання олії (2,8г) За допомогою МС m/z 383 (М+1) 3 флеш-хроматографм усього зразка (силікагель, Вільна Основа С ЯМР (125MHz, CDCI3) 5 зернистість 47-61 мікрон, елюювання сумішшю 164,2, 161,2, 159,7, 153,5, 151,0, 145,8, 145,6, метиленхлорид/метанол 97 3 в об'ємі) одержали 129,8, 122,5, 122,3, 116,3, 110,7, 60,4, 59,7, 54,4, вказану в заголовку сполуку (663мг, 30% виходу) у 53,8, 48,4, 46,2, 36,6, 29,2, 28,4ч/нм вигляді аморфної безбарвної твердої речовини Комп'ютерна верстка О Гапоненко Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119