Цис-n-циклогексил-n-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амін або одна з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин

1 Застосування цис-^циклогексил-^етил-[3(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]аміну або однієї з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування хвороб, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин 2 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що проліферація клітин є гормонозалежною 3 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що проліферація клітин є гормононезалежною 4 Застосування за пп 1-3 для одержання фармацевтичної композиції, призначеної для лікування таких захворювань як глюбластома, нейробластома, лімфома, мієлома, лейкемія, карцинома ободової кишки, колоноректальна, епітеліальна, гепатокарцинома, карцинома легені, молочної залози, яєчників, підшлункової залози або простати 5 Фармацевтична композиція призначена для лікування захворювань, викликаних проліферацією пухлинних або ракових клітин, що містить активний інгредієнт і фармацевтично прийнятний наповнювач, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт вона містить цис-^циклогексил-^етил[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш або одну з його фармацевтично прийнятних солей або сольватів в ефективній КІЛЬКОСТІ 6 Фармацевтична композиція за пунктом 5, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування таких захворювань як глюбластома, нейробластома, лімфобластома, мієлома, лейкемія, карцинома ободової кишки, колоноректальна, епітеліальна, гепатокарцинома, карцинома легені, молочної залози, яєчників, підшлункової залози або простати О О 00 о (О 61080 Даний винахід стосується нового застосування сполук, що мають придатну спорідненість до рецепторів, на яких фіксується цис-І\І-циклогексил-І\Іетил-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, а також до нових сполук, що мають такі ж властивості Цис-М-циклогексил-І\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, відомий під кодовою назвою CM 31747 або SR 31747 і що позначається нижче як "SR 31747", описується в європейському патенті 376850, в якому констатується його імуносупресивна активність Виявлено, що SR 31747 запобігає проліферацію ракових клітин і, отже, виявляє протипухлинну активність Більш ТОГО, було виявлено, що SR 31747 має рецепторні ділянки в цих клітинах Нарешті, було виявлено, що будь-який продукт, здатний витискати мічений тритієм SR 31747 із його рецепторів у пухлинних клітинах, запобігає проліферацію клітин Зокрема, встановлено, що сполуки, здатні витискати мічений тритієм SR 31747 (нижче називається як "3H-SR 31747") із його рецепторних ділянок, мають антипроліферативну клітинну активність Таким чином, згідно з одним з аспектів, даний винахід стосується застосування сполук, здатних витискати мічений тритієм цис-М-циклогексил-Nетил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш із його рецепторів, для одержання фармацевтичних композицій, призначених для надання протидії проліферації клітин Здатність передбачених для застосування згідно з даним винаходом сполук витискати мічений тритієм SR 31747 із його рецепторів, можна легко визначати біохімічним шляхом за допомогою 3H-SR 31747 і його фіксації в клітинах Це визначення можна здійснювати при використанні обраних ВІДПОВІДНИМ чином пухлинних клітин, переважно серед ЛІНІЙ КЛІТИН, ЯКІ легко проліферирують in vitro, як наприклад, клітини мієлом людини, раку нирки або легені людини, або ще при використанні клітин раку молочної залози В цілях можливості здійснення визначень у стандартних умовах, що дозволяють одержувати ПОСТІЙНІ і відтворені результати, згідно з контекстом даного винаходу довільно вибирають ЛІНІЮ КЛІТИН пухлини молочної залози людини "MCF-7" Також, згідно з контекстом даного винаходу, довільно вибирають 3H-SR 31747, в якому тритій фіксований на вшіленовому зв'язку, однак, SR 31747 може бути маркірований будь-яким способом, тому що мітка служить тільки для того, щоб стежити за витисненням продукту з його рецепторів Визначення здатності витискати 3H-SR 31747 із його рецепторів, що знаходяться в клітинах, особливо у випадку лінії клітин MCF-7, здійснюють шляхом проведення ДОСЛІДІВ по загальному зв'язуванню і специфічному зв'язуванню Згідно З даним винаходом, будь-який продукт, який, підданий попередній вищевказаній операції, здатний витискати 3H-SR 31747 із його рецепторів, може бути використаний для одержання фармацевтичних композицій проти проліферації клітин SR 31747, по-перше, здатний витискати H-SR 31747 із його рецепторів і має високу інгібуючу активність щодо проліферації клітин Зокрема, предметом даного винаходу є застосування сполуки, здатної витискати мічений тритієм цис-М-циклогексил-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)апіл]амш із його рецепторів, що вибирається з групи, яка складається з а) амінів формули (І) Л —R C, (І) в якій RI означає атом водню або атом галогену, R2 означає циклогексил, R3 означає циклоалкіл із 3-6 атомами вуглецю, R4 означає атом водню, алкіл із 1-6 атомами вуглецю або циклоалкіл із 3-6 атомами вуглецю, А означає групу, що вибирається серед таких груп -СО-СН2-, СН(СІ)-СН2-, СН(ОН)-СН2-, -СН2СН2, -СН=СН-, -С=С-, б) фармацевтичне прийнятних солей приєднання амінів формули (І), в) амінів формули (II) *2а ґ "СН,—N (II) В ЯКІЙ Аа означає групу, що вибирається серед таких груп -СО-СН2-, -СН(ОН)-СН2-, -СН=СН-, -С=С-, R-ia означає водень або галоген, R2a означає циклогексил, г) фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули II, д) амінів формули (III) /зь В—СН,—N \ (III) «ь в якій R-ІЬ - означає атом водню або атом галогену, R2b означає циклогексил, R3b означає атом водню або алкільної групи з 1-3 атомами вуглецю, R4b означає алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю, однакову або такою, що відрізняється від алкільної групи в значенні радикала R3b, R3b і R4b, розглянуті разом, можуть утворювати разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, 5-7членну гетероциклічну групу, що вибирається серед піперидино-, морфоліно-і піролідиногрупи, Аь означає групу -СН 2 СН 2 - або -СН=СН-, є) фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (III), є) амінів формули (IV) 61080 RS -N XY N- •{CH,)n—Ar, (IV) A;, •СН-—Аг, і X В ЯКІЙ АГІ означає фенільну, нафтильну, заміщену фенільну або заміщену нафтильну групу, п означає ціле число, включаючи числа від 1 До 4, RB означає алкільну групу, і в цьому випадку Ас означає простий зв'язок, і RA і RC, однакові або різні, незалежно один від одного означають атом водню або групу, що вибирається поміж атомів галогену, алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену алкілу й алкоксилу, або RB і RC разом утворять місток -(СН2)Р-, де р означає 0, 1 або 2, і в цьому випадку RA означає гідроксильну або алкоксильну групу, що знаходиться в положенні 5 ароматичного циклу, що містить її, або RA означає атом водню або галогену в будь-якому положенні ароматичного циклу, або RB і RC разом утворять місток -СН=, і зв'язок, яким він зв'язаний з ароматичним циклом, є простим зв'язком, і в цьому випадку Ас означає метиленову групу, a RA означає атом водню, гідроксильну або алкоксильну групу, що знаходиться в положенні 5 ароматичного циклу, що містить її, або RB і RC разом утворять зв'язок і тоді Ас означає групу формули -осн= іі о причому карбоніл зв'язаний із киснем і сусідній зв'язок Ас з атомом вуглецю, що містить бічний ланцюг, є подвійним зв'язком, і в цьому випадку RA означає атом водню або гідроксильну або алкоксильну групу, коли RB означає алкільну групу, кожний із X і Y означає атом водню або разом із атомом вуглецю, що їх містить, вони утворять групу С=0, і RD означає атом водню або алкільну групу, коли RB і RC утворять місток, кожний із X і Y означає атом водню і RD, який існує тільки тоді, коли всі зв'язки несучого його атома вуглецю є простими зв'язками, означає атом водню, за умови, що - терміни "алкіл" і "алкоксил" означають ЛІНІЙНІ або розгалужені насичені групи з 1-6 атомами вуглецю, - термін "заміщений", що відноситься до фенільного і нафтильного замісників, означає, що вони можуть бути заміщені 1-3 групами, що вибираються серед гідроксилу, алкілу, заміщеного одним або декількома атомами галогену алкілу, алкоксилу і галогену, ж) фармацевтичне прийнятних солей і сольватів амінів формули (IV), з) амінів формули (V) (V) Г в якій Аг2 і Агз, однакові або різні, незалежно один від одного означають фенільну групу, або нафтил або феніл, заміщений 1-3 групами, що вибираються серед гідроксилу, (Сі-Сє)-алкілу, алкоксилу, галогену й алкілу, і заміщеного одним або декількома атомами галогену алкілу, кожний із X і Y' означає атом водню або разом вони утворять оксогрупу, RE означає (Сі-Сє)-алкільну групу, їх ізомерів в індивідуальній формі або у вигляді суміші, і) фармацевтичне прийнятних солей і сольватів амінів формули (V), л) амінів формули (VI) (VI) в якій R3c означає водень або (Сі-Сз)-алкіл, R-ic і R2C, однакові або різні, вибирають поміж водню, гідроксилу, (Сі-Сз)-алкілу, (Сі-Сз)-алкоксилу, галогену і цианогрупи, V1 і V2 разом утворять подвійний зв'язок, зв'язаний з атомом кисню або з пдроксиміногрупою NОН, або вони з'єднані у етилендюксигрупу -О-СЬЬСН2-О-, Ad означає валентний зв'язок, атом кисню, метиленову групу або ж етиленову групу, т ' означає нуль, 1 або 2, п' означає ціле число від 1 до 5, 0 фармацевтичне прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (VI), к) амінів формули VII (VII) В ЯКІЙ т " і п" означають 1 або 2, Су означає (Сз-С7)-циклоалкіл, Аг означає арил або гетероарил, що вибирається поміж фенілу, нафтилу і тієнилу, можливо монодо тризаміщеного галогеном, трифторметилом, (Сі-Сз)-алкілом, (Сі-Сз)-алкоксилом, л) фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот амінів формули (VII), м) амінів формули (VIII) 61080 (VIII) I В ЯКІЙ один із L і L' означає водень, а інший вибирають поміж водню, фтору, хлору або нітрогрупи, або кожний з обох L і L' означає атом хлору, Z означає (і) групу структури (1) N - \ ' 0) В ЯКІЙ Gi означає (С-і-Сб)-алкіл або (Сз-С7)-циклоал кіл, G2 означає (С-і-Сє)-алкіл, (Сз-Сб)-циклоалкіл(Сі-Сз)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл, фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений у бензольній групі радикала галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або ж Gi і G2 разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл такий, що має один атом азоту і містечкову або спіро-структуру, із 5-10 атомами вуглецю, морфоліногрупу, піперазиногрупу, незаміщену або заміщену в положенні 4 (Сі-С4)-алкілом, фенільним, бензильним або фенетильним радикалом, причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, групу, що вибирається поміж 4-феніл-1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, (м) групу структури (2) (їм) (2) в якій G3 означає водень або гідроксил, G4 означає водень, або G3 і G4 разом утворять один або два зв'язки так, що разом з атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, вони утворять вініленову групу або етиніленову групу, Gs означає групу, що вибирається поміж фенільного, бензил ьного, фенетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена атомом галогену, метоксигрупою або нітрогрупою, G6 означає гідроксильну групу або водень, G6 і G7 означають водень або можуть утворювати зв'язок, або Gs і G6 разом утворять n-пентиленову групу, (їм) групу структури (3) (3) в якій G31 G4 мають вищевказані значення, Alk означає (Сі-Сє)-алкіл або (Сз-Сє)-алкеніл, Gs означає 1 -адамантил, (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл-(Сі-Сз)-алкіл або групу, що вибирається серед фенільного, бензильного, 2-фенетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або Alk і Gs, однакові або різні, означають (С4Сє)-алкільну групу, причому Gs не означає (Сз-Сб)-циклоалкіл, коли L означає водень або атом фтору або хлору, L' означає водень і Alk означає (Сі-Сє)-алкіл, н) фармацевтично прийнятних солей і сольватів амінів формули (VIII) Сполуки, застосування яких заявлено згідно з даним винаходом, частково описані в літературі Зокрема, аміни формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі описуються в європейському патенті 376 850, вищевказані аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (II) і їх фармацевтично прийнятні солі описуються в європейському патенті 461 986, вищевказані аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (III) і їх фармацевтично прийнятні солі описуються в патенті Франції 2 249 659, ці аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (IV) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 702 010, ці аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (V) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 707 004, вищевказані аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (VI) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в європейському патенті 581 677, зазначені аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Аміни формули (VII) і їх фармацевтичне прийнятні солі описуються в міжнародній заявці 95/15 948, зазначені аміни можуть бути одержані, як проілюстровано в цьому документі, і виділені у формі основи, солей і/або сольватів Сполучення груп (м) і (н), що представляють особливий інтерес, є новими і складають наступний аспект винаходу Таким чином, винахід також стосується нових сполук, що витискають 3H-SR 31747 із його рецепторів і мають значні антипроліферативні властивості, і фармацевтичних композицій, що їх містять Більш конкретно, об'єктом винаходу є амін, що вибирається поміж таких сполук (А) сполуки формули (VIII) 61080 10 G7 можуть утворювати зв'язок тільки тоді, коли Gs має інше значення, ніж можливо заміщений бензил або фенетил, (їм) групу структури (3) (VIII) (3) в якій один із L і L' означає водень, а інший вибирають поміж водню, фтору, хлору або нітрогрупи, або ж обидва L і L' означають атом хлору, Z означає (і) групу структури (1) N в якій G I означає (Сі-Сє)алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, G2 означає (С-і-Сє)-алкіл, (Сз-Сб)-циклоалкіл(С-і-Сз)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл, фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений у бензольній групі галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або ж Gi і G2 разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл, що містить один атом азоту і має містечкову або спіро-структуру із 5-10 атомами вуглецю, морфоліногрупу, піперазиногрупу, незаміщену або заміщену в положенні 4 (Сі-С4)-алкілом, фенільним, бензильним або фенетильним радикалом, причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, групу, що вибирається серед 4-феніл-1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних груп може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, (м) групу структури (2) (їм) (2) в якій G3 означає водень або гідроксил, G4 означає водень, або G3 і G4 разом утворять один або два зв'язки так, що разом з атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, вони утворять вініленову групу або етиніленову групу, Gs означає групу, що вибирається поміж фенільного, бензил ьного, фенетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена атомом галогену, метоксигрупою або нітрогрупою, G6 означає гідроксильну групу або водень, G6 і G7 означають водень або можуть утворювати зв'язок, або ж Gs і G6 разом утворять п-пентиленову групу, причому G6 означає гідроксильну групу і Gs і 7 В ЯКІЙ G31 G4 мають вищевказані значення, Alk означає (С-і-Сб)-алкіл або (Сз-Сє)-алкеніл, Gs означає 1 -адамантил, (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл-(Сі-Сз)-алкіл або групу, що вибирається серед фенільного, бензильного, 2-фенілетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або ж Alk і Gs, однакові або різні, означають (С4-Сє)-алкільну групу, причому Gs не означає (Сз-Сб)-циклоалкіл, коли L означає водень або атом фтору або хлору, L1 означає водень і Alk означає (С-і-Сб)-алкіл, (Б) фармацевтичне прийнятні солі і сольвати сполук формули (VIII) В цих нових сполуках формули (VIII) галогеном переважно є хлор або фтор, причому один із L і L1 означає водень, а інший є фтором, хлором або нітрогрупою, або ж L і L1 є однаковими й означають водень або хлор Ці сполуки є особливо кращими Особливо кращими сполуками є сполуки формули (VIII), в якій Z означає (і1) групу структури (1і) N* (Г) G-Г означає (С-і-Сб)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, G2' означає (С-і-Сб)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл(С-і-Сз)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл або групу, що вибирається серед фенільного, бензильного, 2фенілетильного радикалів, причому бензольна група вищевказаних радикалів може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або ж G-Г і G2' разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять морфоліногрупу, піролідиногрупу, піперидиногрупу, гексапдроазепшогрупу або групу, що вибирається поміж 4-феніл-1,2,3,6тетрапдропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільна група вищевказаних груп може бути не заміщена або заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, (і'1) групу структури (2і) (2і) 11 61080 В ЯКІЙ 1 G3 i GV означають водень або разом утворять зв'язок у конфігурації транс або, переважно, цис, 1 1 G6 і G7 означають водень, і 1 G5 означає феніл або бензил, 1 1 або ж G5 і G6 разом утворять 1,5-пентиленову групу, 1 (ill ) Групу Структури (З') 12 взаємодію з формальдегідом і аміном, що вибирається поміж амінів формул (XIII) і (XIV) (XIII) .Alk АПГ і (3 ) в якій G31 і GV мають вищевказані значення, Alk" означає (С-і-Сб)-алкіл, Gs' означає 1-адамантильну, фенільну, бензильну або 2-фенілетильну групу, або ж Аік" і Gs1 є однаковими і кожний означає (С4-Сє)-алкільну групу, і їх фармацевтичне прийнятні солі і сольвати Ці НОВІ сполуки формули (VIII) можуть бути одержані способом, який полягає втому, що - або функціональна похідна циклопропанкарбонової кислоти формули (IX) f ООН (IX) в якій L і L1 мають вищевказані значення, уводять у взаємодію з аміном формули (X) (XIV) HN і, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (VIII), в якій 2 означає групу структури (2) або (3), де G3 і G4 разом утворять два зв'язки так, що з атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, вони утворять етиніленову групу, піддають гідруванню за допомогою двох або одного моля водню, щоб виділити відповідну сполуку формули (VIII), в якій Z означає групу структури (2) або (3), де, ВІДПОВІДНО, обидва 6з і G4 означають атом водню або разом із двома атомами вуглецю, із якими вони зв'язані, утворять вшіленову групу, або, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (VIII), в якій Z являє собою групу структури (2), де Gs означає феніл, G6 означає гідроксил і G7 означає водень, піддають дегідратації з метою виділення сполук формули (VIII), в якій Z являє собою групу структури (2), де Gs означає феніл і G6 і G7 разом утворять зв'язок, причому вищевказані сполуки можуть бути виділені у формі вільної основи або однієї з їх фармацевтичне прийнятних солей або одного з їх фармацевтичне прийнятних сольватів, - або ацетофенон формули (XV) (X) в якій G I і G2 мають вищевказані значення, і потім у такий спосіб одержаний амід формули (XI) CO—NH .0. (XV) в якій L і L' мають вищевказані значення, вводять у взаємодію з формальдегідом і аміном вищевказаної формули (XIII) або (XIV), потім у такий спосіб одержаний продукт формули (XVI) (XI) (XVI) піддають відновленню для виділення амінів формули (VIII), в якій Z означає групу структури (1), у формі вільних основ або їх фармацевтичне прийнятних солей, - або сполуки формули (XII) U (XII) в якій L і !_' мають вищевказані значення, уводять у в якій L і L' мають вищевказані значення і Z' означає групу структури (2і) або (3і) У (2і) 13 G7 61080 і (3 ) 1 1 1 де Alk", G5', G6 , G7 і Gs мають вищевказані значення, піддають реакції відновлення кетогрупи для виділення відповідної сполуки формули (VIII), в якій Z являє собою групу структури (2) або (3), де G3 означає гідроксил і G4 означає водень, після чого, у разі потреби, у такий спосіб одержаний продукт формули (VIII), в якій Z являє собою групу структури (2), де Gs означає феніл, G6 означає гідроксил і G7 означає водень, піддають дегідратації для виділення сполуки формули (VIII), в якій Z являє собою групу структури (2), де Gs означає феніл і G6 і G7 разом утворять зв'язок, причому вищевказані сполуки можуть бути виділені у формі вільної основи або однієї з и фармацевтичне прийнятних солей і, у разі потреби, ВІЛЬНІ ОСНОВИ формули (VIII) перетворюють у їх фармацевтичне прийнятні солі Взаємодію функціональної похідної кислоти формули (IX) з аміном формули (X) здійснюють за класичними методиками для одержання амідів В якості функціональної похідної кислоти формули (IX) можна використовувати будь-яку, звичайно застосовувану в хімії пептидів сполуку, як, наприклад, хлорангідрид, ангідрид або змішаний ангідрид, наприклад, із моноетиловим ефіром карбонової кислоти (одержуваний шляхом взаємодії кислоти формули (IX) із етилхлорформіатом), активованим складним ефіром або активованим амідом Коли в якості функціональної похідної використовують хлорангідрид або ангідрид, може бути кращим працювати в присутності третинного аміну, як, наприклад, триетиламшу Відновлення сполуки формули (XI) також можна проводити в класичних умовах перетворення аміду в амін, використовуючи в якості відновлювача гідрид металу, такий як літій-алюміній гідрид або боран Взаємодія між ацетиленовими похідними формули (XII) або ацетофенонами формули (XV) і амінами формул (XIII) і (XIV) У присутності формальдегіду проводять у класичних умовах реакції Манніха Відновлення сполук формули (VIII), в якій Z являє собою одну з груп структури (2) або (3), де G3 і G4 утворять два зв'язки, здійснюють шляхом гідрування за допомогою одного моля водню для одержання сполук формули (VIII) (Z являє собою групу структури (2) або (3), де G3 + G4 утворять зв'язок цис-конфігурації) або за допомогою двох молів водню для одержання насичених сполук Відновлення сполуки формули (XVI) для одержання сполук формули (VIII), в якій Z являє собою одну з груп структури (2) або (3), де G3 означає гідроксил і G4 означає водень, здійснюють класичними способами Коли хочуть одержати гідроксильну сполуку зі специфічною конфігурацією у хірального атома вуглецю, можна використовувати стереоспецифічний відновлювач Коли пдроксилована похідна потім повинна бути депдратована для одержання сполуки фор 14 мули (VIII), в якій Z являє собою одну з груп структури (2) або (3), де G3 і G4 утворять зв'язок, просторова конфігурація не грає ніякої ролі і відновлення сполуки формули (XVI) може бути здійснено, наприклад, за допомогою борпдриду натрію Можливу дегідратацію сполуки формули (VIII), в якій Z являє собою одну з груп структури (2) або (3), де G3 означає гідроксил і G4 означає водень, здійснюють шляхом нагрівання в присутності агентів або пристроїв, які сприяють видаленню і, або уловлюванню води, наприклад, використовуючи насадку Діна-Старка У такий спосіб одержана насичена сполука формули (VIII) має транс-конфігурацію Ця сполука у свою чергу може бути гідрована для одержання аміну формули (VIII), в якій Z являє собою одну з груп структури (2) або (3), де G3 і G4 означають водень ВИХІДНІ КИСЛОТИ формули (IX) і їх функціона льні ПОХІДНІ, так само як аміди формули (XI), є новими продуктами, які можуть бути одержані з 4-(4циклогексил-3,5-І_-І_'-феніл)-4-оксобутановоі кислоти Більш конкретно, кислоти формули (IX) одержують шляхом відновлення кетогрупи 4-(4-циклсгексил-3,5-І_-І_'-феніл)-4-оксобутановоі кислоти (де L і L' мають вищевказані значення) для одержання 4-(4-циклогексил-3,5-І_-І_'-феніл)-4-пдроксибутановоі кислоти, що перетворюють у її лактон Цей останній хлорують і перетворюють у складний ефір 4-хлор-4(4-циклогексил-3,5-І_-І_'-феніл)бутановоі кислоти, що у свою чергу шляхом циклізам дає циклопропанкарбонову кислоту формули (IX) 4-(4-циклогексил-3,5-1-І_-І_'-феніл)-4-оксобутанові кислоти (де L і L' мають вищевказані значення) одержують таким способом - коли L і L' означають водень, згідно з методикою N Buu-Hoi і ш , Bull Soc France, 127(1944), - коли L означає водень, a L' означає хлор, згідно з методикою F Krausz і ш , Arzneim - Forsh , 24, 1364-1367 (1974), BE 750 233, - коли L означає водень, a L' означає нітрогрупу, згідно з методикою BE 750 233, - коли L і L' означають хлор, згідно з методикою F Krausz і ш , Arzneim -Forsh , 24, 13641367(1974), - коли L означає водень, a L' означає фтор, шляхом каталітичного гідрування 3-(4-циклогексил-3-фтор)бензоил-акриловоі кислоти, у свою чергу описаної в патенті Японії 75770/71 і патенті Ф Р Н 2 103 749 Таким чином, кислоти формули (IX) можуть бути одержані способом, згідно з яким - 4-оксобутанову кислоту формули (XVII) C O — CH2CHjCQOH в якій L і L' мають вищевказані значення, відновлюють за допомогою борпдриду лужного металу, - у такий спосіб одержану 4-пдроксибутанову 61080 15 кислоту формули (XVIII) Є сн—скскг-соон (XVIII) циклізують шляхом нагрівання при видаленні води, що виділяється, - у такий спосіб одержаний лактон формули (XIX) обробляють за допомогою тюнілхлориду, виділяючи в (Сі-С4)-алканолі, складний ефір формули (XX) L * а СН— CH.CHr-"C0OAIkI (XX) в ЯКІЙ Аік' означає (Сі-С4)-алкіл, - у такий спосіб одержану сполуку формули (XX) циклізують шляхом нагрівання в присутності трет-бутилату калію і виділяють циклопропанкарбонову кислоту формули (IX) Кислоти формули (IX), їх солі, їх функціональні ПОХІДНІ, особливо хлор ангідрид, ангідрид і змішаний ангідрид із моно-(Сі-С4)-алкіловим ефіром карбонової кислоти, а також аміди формули (XI) є новими продуктами, що складають наступний аспект даного винаходу Таким чином, даний винахід також стосується сполуки формули (XXI) (XXI) в якій L і U мають вищевказані значення і W означає гідроксильну групу або групу структури NGiG2, де Gi означає (С-і-Сб)-алкіл або (Сз-С7)-циклоалкіл, G2 означає (С-і-Сє)-алкіл, (Сз-С7)-циклоалкіл, (Сз-Сб)-циклоалкіл-(Сі-Сз)-алкіл, фенільний, бензильний, фенетильний радикал, можливо заміщений в бензольній групі радикала галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, або ж Gi і G2 разом з атомом азоту, із яким вони зв'язані, утворять насичений гетероцикл, що містить один атом азоту і що має містечкову або спіро-структуру, із 5-10 атомами вуглецю, морфоліногрупу, піперазиногрупу, незаміщену або заміщену в положенні 4 (Сі-С4)-алкілом, фенільний, бензильним або фенетильним радикалом, причому бензольна група може бути заміщена галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, групу, що 16 вибирається поміж 4-феніл-1,2,3,6-тетрапдропіридин-1-ільного радикала, 4-фенілпіперидиногрупи, 4-бензилпіперидиногрупи, 4-фенетилпіперидиногрупи, причому фенільні групи вищевказаних радикалів можуть бути не заміщені або заміщені галогеном, метоксигрупою або нітрогрупою, а також до солей лужних металів, до солей із вторинними і третинними амінами і до функціональних похідним кислоти формули (XXI), де W означає гідроксильну групу Поміж солей лужних металів сполук формули (XXI), де W означає гідроксильну групу, особливо кращою є натрієва сіль (W = ONa), тоді як поміж солей із вторинними або третинними амінами особливо кращими є солі триметиламіну [W = О + + N (CH3)3] і триетиламшу [W = О М (С2Н5)з] Поміж функціональних похідних кислоти формули (XXI), де W означає гідроксильну групу особливо кращими є галоіданпдриди, особливо хлорангідрид (W = хлор), ангідрид, змішані ангідриди з карбоновою або сульфоновою кислотою, особливо такі з моно (Сі-С4)-алкіловим ефіром карбонової кислоти (W = 0-СООАІк1, де АІК1 означає (СГС4)-алкіл, переважно етил) або з n-толуолсульфокислотою, і особливо кращі активовані складні ефіри Особливо кращі сполуки формули (XXI), в якій галогеном переважно є хлор або фтор, один із L і L' означає водень, а інший означає фтор, хлор або нітрогрупу, або ж L і L' є однаковими й означають водень або хлор Поміж цих останніх кращими є такі сполуки, в яких, у формулі (XXI), W означає ОН, -ONa, 0N + (C 2 H 5 ) 3 , СІ, 0-COOAIk1 [причому Aik1 означає (Сі-С4)-алкіл] або -NG1G2 Згідно З біохімічними і фармакологічними дослідженнями, експозиція сполук згідно з винаходом в середовищі з нормальними клітинами в умовах, які перешкоджають проліферації ракових клітин, показала, що сполуки не діють на такі критерії, як ЦІЛІСНІСТЬ клітинних структур і клітинних функцій або збереження життєздатності Таким чином, ці сполуки мають велику специфічність щодо пухлинних клітин Протипухолинну активність визначали на декількох ЛІНІЯХ ЛЮДСЬКИХ пухлинних клітин in vitro і in vivo у миші Усі використовувані клітини походять з міжнародної колекції типових культур АТСС Клітини MCF-7 використовують для здійснення ДОСЛІДІВ на зв'язування Мембрани готують у такий спосіб 109 клітин MCF-7 гомогенізують протягом 10 секунд в апараті Polytron® у Юмл буфера Hepes®, pH = 7,4, що містить 210ммоль D-маніту, 70ммоль сахарози, Іммоль етилендіамштетраоцтової кислоти, О.Зммоль фенілметилсульфонілфториду Гомогенат центрифугують при прискоренні 650 g протягом 15 хвилин, потім супернатант відбирають і центрифугують протягом 1 години при прискоренні 100 000 g Осад після центрифугування знову суспендують у буфері Трис-НСІ, рН = 7,4, до концентрації 1мг/мл і зберігають при температурі -70°С Повне зв'язування здійснюють у пробірці ємністю 5мл, у яку уводять - 50мкл суспензії мембран, що містить 1050мкг протеїнів, - 175мкл 50мм буфера Трис, рН = 7,4, - 25мкл 20нМ H-SR 31747 у 50мМ буфера Трис, рН = 7,4, + 0,1% бичачого сироваткового 17 61080 альбуміну Не специфічне зв'язування здійснюють шля5 хом додавання 25мкл 10 М SR 31747 в описаному вище розчині (кінцевий об'єм 250мкл), потім шляхом інкубації протягом ЗО хвилин при температурі 25°С ВІЛЬНІ І зв'язані фракції розділяють, вносячи 200мкл у колонку з 1мл Sephadex® LH 20, потім підраховують радіоактивність у випадку перших двох мілілітрів, одержуваних шляхом елюювання колонки за допомогою 50мм буфера Трис, рН = 7,4 Використовувані згідно з винаходом сполуки і нові сполуки показують активності при ИК50 від 10 10 6 до 10 моль З інших використовуваних клітин, культивують, звичайно в середовищі RPMI, до якого додано 10% фетальної телячої сироватки, такі лінії клітин мієлом людини U266 і RPMI 8226, карциноми нирки людини 293, карциноми легені людини А549, карциноми молочної залози людини MCF-7, MCF-7 лімфоцитарної лейкемії людини Протипухлинну активність визначають колориметричним методом, використовуючи МТТ {3(4,5-диметилтиазол-2,5- дифеніл) тетразолійбромід}, як описується Mosmann Т, Journ of Imm Methods, 65,55(1983) Цей колориметричний КІЛЬКІСНИЙ аналіз дозволяє КІЛЬКІСНО визначати протипухлинну активність розчину, що містить використовувану згідно з винаходом сполуку ВІДПОВІДНО ДО використовуваного протоколу дослідження, роблять посів суспендованих клітин (таких як клітини мієлом) по 2,105 клітин/мл на лунку ємністю 1мл у певному середовищі Посів адгезивних клітин (таких як клітини MCF-7) роблять по 5,104клітин/мл на лунку ємністю 1мл у середовищі RPMI + 0,5% фетальної телячої сироватки протягом ночі Наступного дня клітинний покрив промивають два рази і заміняють певним середовищем Певне середовище відповідає такому середовищу RPMI + 10мкг/мл інсуліну + 10мкг/мл трансферину людини Для здійснення цього досліду клітини витримують у присутності розчину, що містить використовувану сполуку, протягом 5 днів, потім у культуральне середовище добавляють МТТ Час, що вибирається і складає 5 днів, відповідає оптимальному часу дії Після культивування протягом 5 днів визначають проліферацію клітин за допомогою вищеописаного теста Вимірюють оптичну ЩІЛЬНІСТЬ при 570нм Синє фарбування з'являється в лунках, де клітини ще життєздатні Інтенсивність фарбування пропорційна КІЛЬКОСТІ живих клітин Одержані результати подані в нижченаведеній таблиці А ТАБЛИЦЯ А Вплив SR-31747 на різні лінії пухлинних клітин людини через 5 днів після обробки Результати виражені у відсотках проліферації клітин по відношенню до неопрацьованого контролю, прийнятому за 100% SR 31747 Юмкмоль Імкмоль ЮОнмоль U266 11 52 67 RPMI 8226 6 S 54 MCF-7 5 34 58 293 7 10 36 А549 10 14 38 18 Юнмоль Інмоль ЮОпмоль Юпмоль 82 95 100 100 66 79 91 100 75 83 100 100 43 80 84 100 50 56 88 100 З таблиці випливає, що навіть низькі концентрації, такі як І н м о л ь - Імкмоль, є достатніми для того, щоб індуціювати припинення росту на 50%, і цього впливу досягають у випадку всіх досліджуваних пухлинних клітин Установлений in vitro ефект інгібування лінії клітин MCF-7 вивчали in vivo у "голої" миші шляхом штраперитонеального введення в дозах від З до 100мг/кг на моделі згідно з Nen С і ш , Cancer Research, 50, 5892-5897 (1990), і згідно з Berebbi М , і ін Oncogene, 5, 505-509(1990) Також здійснюють інше дослідження, щоб визначити вплив SR-31747 на ріст in vitro і in vivo епітеліальних пухлинних клітин молочної залози і простати Вивчення полягає в ОЦІНЦІ потенційного протипухлинного впливу SR 31747 на ріст різновиду ЛІНІЙ карциноматозних епітеліальних клітин молочної залози Дослідження здійснюють in vitro на культурах клітин, а також in vivo, після інокуляції ЛІНІЙ пухлинних клітин молочної залози атимічної "голої" миші Використовуваними ЛІНІЯМИ КЛІТИН Є такі Гормоночутлива ЛІНІЯ КЛІТИН MCF-7 виникає від плеврального виділення з аденокарциноми молочної залози Антиестрогенорезистентні клітини MCF-7LY2 одержують із лінії клітин MCF-7 шляхом селективної дії (тиску) в присутності антиестрогену високої спорідненості Ліни КЛІТИН MCF7LCC1 і MCF-7LCC2 утворюються у "голої" миші після інокуляції клітин MCF-7 Обидві лінії клітин є естрогенонезалежними Клітини MCF-7LCC2 також є антиестрогенорезистентними ЛІНІЯ КЛІТИН MCF 7AZTD5 створюється від лінії клітин MCF-7 після стабільної трансфекцм з онкогеном H-ras Клітини MCF-7AZTD5 in vitro є антиестрогенорезистентними Сукупність цих ЛІНІЙ клітин витримують у суміші DMEM (модифікована за способом Дульбекко середовище Голка)/ F 12 (в об'ємному співвідношенні 1/1), що містить 10% неповної фетальної телячої сироватки і 16нг/мл людського інсуліну Л І Н І Ю КЛІТИН MCF-7LCC2 культивують при ПОСТІЙНІЙ присутності 1 0 7 моль пдрокситамоксифену Пухлинні епітеліальні клітини молочної залози MDAМВ231 є естрогенними й антиестрогеннонечутливими їх культивують у середовищі L 15, доповненої 10% фетальної телячої сироватки, 1 % основних амінокислот і 10мкг/мл людського інсуліну Ліни епітеліальних клітин LnCaP, PC3 і DU145 виникає від простатичних аденокарцином Тільки клітини LnCaP є чутливими до гормонів Усі три лінії клітин культивують у середовищі RPMI, доповненому 10% фетальної телячої сироватки Усі ЛІНІЇ КЛІТИН витримують при температурі 57°С у вологій атмосфері із суміші повітря із СОг (у співвідношенні 95%/5%), за винятком клітин MDAМВ231, що культивують у відсутності СОг Ліни клітин регулярно контролюють на відсутність мікоплазм Інокуляцію й обробку тварин здійснюють таким чином 20 19 61080 Використовуваними тваринами є оваріектоміних ЛІНІЙ епітеліальних пухлинних клітин Підвизовані або ні самки атимічних "голих" мишей у ВІЦІ щені КІЛЬКОСТІ сироватки в культуральних середочотирьох тижнів (R Janvier) Перед інокуляцією вищах частково або цілком придушують інгібуючий клітин, чутливих до гормонів, молочної залози вплив SR 31747 на ріст клітин (MCF-7, MCF-7AZTD5) тваринам уводять підшкіДля даної концентрації сироватки здатність SR 5 рне Юмкл 10 М етанольного розчину естрадюлу 31747 інгібувати проліферацію також змінюється в Обробку відновлюють три рази протягом тижня залежності від використовуваної лінії клітин У Один мільйон клітин, суспендованих у ЮОмкл ЗФР присутності 0,1% фетальної телячої сироватки (забуферений фосфатом фізіологічний роз(FCS), що дозволяє одночасно підтримувати міні++ чин/Са інокулюють підшкірне в кожне із стегон мальною проліферацію клітин і спостерігати наНаступного дня тваринам уводять 200мкл розчину ступний вплив SR 31747, ІК50, обумовлений для для ін'єкції (етанол/Твін 80/фізюлопчна сироватка чутливих до гормонів ЛІНІЙ клітин MCF-7 (MCF-7, в об'ємному співвідношенні 1/1/18), що містить MCF-7AZ, MCF-7 22HTB), змінюється в межах від 9 8 різні реагенти в попередньо визначених концент2 10 моль до 7 10 моль Подібні значення IKso раціях Ін'єкції здійснюють інтраперитонеально і також одержують для клітин MDA-MB231 і MCFвідновлюють кожний день 7LCC Навпроти, лінії клітин MCF-7AZTD5 і MCF7LY2 мають більш значні чутливості до інгібуючого РЕЗУЛЬТАТИ впливу SR 31747, тому що визначені IKso складаВплив in vitro SR 31747 на проліферацію різють, ВІДПОВІДНО, 2 10 10 моль і 5 10 12 моль них ЛІНІЙ пухлинних епітеліальних клітин молочної залози В усіх випадках, майже повного інгібування проліферації клітин, що спостерігаються в присутРезультати, що відносяться до впливу SR ності 10 6 моль і ІНОДІ 10 7 моль SR 31747, по всій 31747 на проліферацію епітеліальних клітин молоочевидності, являють собою цитотоксичні ефекти чної залози при культивуванні, подані в таблиці Б Активність SR 31747 оцінюють у присутності різних Отримані результати також показують, що SR концентрацій сироватки У присутності знижених 31747 не здатний реверсувати стимулюючий концентрацій сироватки сполука SR 31747 виявляє вплив естрадюлу на чутливу до гормонів ЛІНІЮ інгібуючий вплив на проліферацію всіх випробуваК Л І Т И Н M C F - 7 Таблиця Б Вплив SR 31747 на проліферацію епітеліальних клітин молочної залозі Визначення IKso після 6 днів обробки - Середовище заміняють кожні 48 годин Клітини MCF7 р23-25 Чутливість 10% FBS гормоночутливий MCF7 RPMI рб-7 гормоночутливий MCF7 22НТВ RPMI гормоночутливий р+4 LY2 р22-23 антиестроген резистентний трансфектирований H-ras MCF7 AZ TD5 анти естроген SN 47 р4 нормальні клітини MCF7AZ гормоночутливий MCF7+E2 10 y M гормоночутливий MDAMB231 р131 гормоночутливий LCC1 р23-24 LCC2 р26-27 естроген незалежний естроген незалежний антиестроген резистентний 0,5% FBS 2510'М 10'М 0,1% FBS 210 М 210°М 710°М 09 2 10 М 10 иМ 5 10 иМ >10'М >10'М 7 10 610 М >10 D M D >10 M 2 10 М 410'М 810'М 410'М 5% FBS 5% DCC 410'М 2510°М 5 10 і и М 210УМ 210УМ 210УМ 210УМ 210УМ 0,1% DCC 210УМ 3107М 2109М 410'М 310'М 410'М 0% FBS У 310'М 21 61080 Вплив in vivo SR 31747 на частоту і розмір пухлин, що розвиваються після інокуляції ЛІНІЙ епітеліальних пухлинних клітин молочної залози "голої" МИШІ На фіг 1 і 2 поданий вплив SR 31747 на пухлини, що розвиваються у оваріектомізованої "голої" миші з клітин MDA-MB231 Кожній МИШІ ВВОДЯТЬ у кожне стегно (або 2 то6 чки інокуляції на мишу) 5 10 клітин MDA-MB231 Тварин потім обробляють щодня інтраперитонеально, і вводять 500мкг SR 31747 + О.ООЗмкг Е2 (20 мишей) Контрольна партія одержує О.ООЗмкг Е2 (20 мишей) КІЛЬКІСТЬ (у відсотках пухлин, що інокулюються) і розмір пухлин, що розвилися, визначають у різні моменти часу в процесі обробки По закінченні обробки (день 92) тварин умертвляють і зважують Пухлини витягають і зважують Фігури показують тенденцію SR 31747 зменшувати розмір, масу і частоту пухлин, що розвиваються з клітин MDA-MB231, у оваріектомізованої "голої" миші Однак, різниці на рівні розміру і маси пухлин між контрольними групами і групами, яким уводять SR 31747, не є показовими внаслідок великої змінюваності, що спостерігається в молочній залозі кожної групи Таким чином in vitro SR 31747 надає антипроліферативний вплив на проліферацію сукупності досліджуваних пухлинних епітеліальних клітин молочній залози Цей вплив особливо виявляється в присутності знижених концентрацій сироватки і змінюється в залежності від досліджуваних ЛІНІЙ КЛІТИН Якщо, у більшості випадків, IKso, виміряні з 0,1% фетальної телячої сироватки, змінюються в межах від 2 10 9 моль до 2 10 8 моль, то, однак, спостерігають надзвичайну чутливість клітин MCF7LY2 до SR 31747 Спостерігають загальну тенденцію SR 31747 зменшувати одночасно розмір, масу і частоту пухлин, що розвиваються з клітин MDA-MB231 Даний винахід також стосується способу одержання зображення in vivo пухлин, що використовують в якості мішені для використовуваних згідно з винаходом, радіоактивне мічених, наприклад, за 1 74 1Н 11 14 допомогою І, F, С, N, сполук, рецепторів, на 3 яких фіксується H-SR 31747 Справді, висока ЩІЛЬНІСТЬ цих рецепторів у пухлинних клітинах дозволяє зробити висновок, що вони можуть бути переважно використані для фіксації радюлігандів, використовуючи методи PET (позитронна емісійна томографія) і SPECT (одиночних фотонів емісійна комп'ютерна томографія) Отже, даний винахід також стосується використання радіоактивне мічених добре відомими фахівцю ізотопами сполук в якості агента зображення для радюмаркірування Крім того, можуть бути використані ІНШІ способи одержання зображення, опосередковувані комплексом радіоактивне мічене антитіло-антигени Такі способи входять, але не є обмежувальними, у метод SPECT або в метод, називаний PET Застосування сполук згідно з винаходом включає також одержання лікарських засобів, призначених для лікування, яке включає спрямовану до 22 ставку радіоактивне мічених продуктів в якості речовин, що вивільняють випромінювання, поблизу від пухлини або в саму пухлину, використовуючи вищевказану сполуку для націлювання радіоактивне мічених продуктів на пухлину або в и безпосереднє оточення, щоб піддати пухлинні клітини випромінюванням, випромінюваним вищевказаними радіоактивне міченими продуктами Застосування сполук згідно з винаходом може також включати етап променевої терапії, де клітини, що знаходяться в контакті зі сполуками, піддаються впливу іонізуючих випромінювань, що включають, наприклад, гама-промені, бета-промені, рентгенівські промені або альфа-частинки, які можуть виникнути від зовнішнього джерела, як у випадку рентгенівських променів або гамма-променів, або можуть безпосередньо вводитися пацієнту за допомогою радюнуклеідів, як описується, наприклад, у Principles or Radiation Therapy in Cancer, Principles and Practice of Oncology, під ред Dtvita V T і IH , 4-е видання, J В Lippmcott Co , Філадельфія, 1993 p , 15, 248-275 Ці сполуки також можна вводити у сполученні з іншими протираковими діючими початками, добре відомими фахівцю Згідно З проілюстрованими вище біохімічними і фармакологічними дослідженнями найкращу ефективність виявляють такі сполуки г\І-бензил-г\І-метил[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]амш, 1-(3-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропан2-ол, транс-3-[3-(3-нітро-4-циклогексилфеніл)аліл]-4фенілпіперидин, 1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-шіл]-4фенілпіперидин, 1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]-4-феніл-1,2,3,6-тетрапдропіридин, 1 -[3-(4-циклогексилфеніл) пропіл]-4-фенілпіперидин, цис-3-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]-3азаспіро[5 5]ундекан, 3-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]-3азаспіро[5 5]ундекан, цис-г\І-адамантан-1-іл-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, 4-бензил-1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]піперидин, 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропан-1-ол, М-циклогексил-г\І-етил-[3-(4-циклогексилфеніл)пропіл]амш, цис-г\І-етил-г\І-феніл-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, г\І-фенетил-г\І-метил-1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]амш, ЦИС-М-ЦИКЛОГЄКСИЛ-Г\|-ЄТИЛ-[3-(4-ЦИКЛОГЄКСИЛ фент)аліл]амш, М-циклогексил-г\І-етил-[3-(3,5-дихлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, транс-М,М-дигексил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, цис-М-циклогексил-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]амш, транс-г\І-циклогексил-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-цик 24 23 61080 логексилфеніл)аліл]амш, шньовенне, підшкірне або внутрішньом'язово, прибігають до використання стерильних розчинів М-циклогексил-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогекабо розчинів, що стерилізуються, особливо для силфеніл)пропіл]амш, венозної перфузм, тоді як для введення черезшкіІ -[3-(3-хлор-4-циклогексилферно можна реалізувати звичайні пластирі Для лоніл)аллил]азепан, кального застосування можна використовувати транс-М,М-дициклсгексил-3-[(3-хлор-4-циклогекреми або лосьйони, що наносяться на шкіру ксилфеніл)аліл]амш, М-циклогексил-г\І-етил-[3-(3-хлор-4-циклогекФармацевтичні композиції згідно з даним висилфеніл)проп-2-шіл]амш, находом можуть бути одержані звичайними способами, добре відомими в області фармацевтичної 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(циклогекситехнології летиламшо)пропан-1-он, 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(циклогексиДіючий початок може бути включений в ексцилетиламшо)пропан-1-ол, пієнти, звичайно використовувані в цих фармацевтичних композиціях, такі як тальк, гуміарабік, лактранс-г\І,г\І-діетил-[3-(3-хлор-4-циклогексилфетоза, крохмаль, стеарат магнію, водяні або невоніл)аліл]амш, дяні наповнювачі, жирові речовини тваринного або 4-[3-(3-хлор-4-циклогексилферослинного походження, парафінові ПОХІДНІ, ГЛІніл)пропіл]морфолш, КОЛІ, різні змочувачі, компоненти, що диспергують, 4-[(3-хлоргексилфеніл)бут-2-еніл]морфолін, або емульгатори, консерванти і т д 4-[4-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)бутил]морфолін Фармацевтичні композиції згідно з винаходом переважно можуть містити сполуку формули (VIII) або одна з їх фармацевтичне прийнятних соабо одну з и фармацевтичне прийнятних солей лей, або один із їх фармацевтичне прийнятних приєднання в сполученні з одним або декількома сольватів іншими відомими і звичайно використовуваними Сполуки, здатні витискати 3H-SR 31747 із його для тих же терапевтичних показань лікарськими рецепторів, можуть бути використані в терапії всіх засобами патологічних процесів, що мають як наслідок проліферацію пухлинних клітин Ця проліферація кліКІЛЬКІСТЬ ДІЮЧОГО початку, що вводиться в тин може бути або чутливою, або нечутливою до день, згідно із способом даного винаходу, залегормонів жить від особливості терапевтичного показання, тяжкості хворобливих станів, що виліковуються, Більш конкретно, КЛІНІЧНІ застосування, для так само як від маси хворого і шляху введення яких можна передбачати використання цих сполук, включають захворювання, що виникають від проДля систематичного введення загальна доза у ліферації клітин, особливо такі, як глюбластоми, випадку людини звичайно змінюється від 1 до нейробластоми, лімфоми, мієломи, лейкемія, карЮОмг у день, наприклад, складає 2-50мг, і більш цинома ободової кишки, колоноректальна, епітеліприйнятне складає 3-40мг у день альна, гепатична карциноми, рак легені, молочної Разові дози для систематичного введення залози, яєчників, підшлункової залози або просзвичайно включають 3-50мг (а саме, 3, 5, 10, 20, тати ЗО, 40 і 50мг продукту) Ці разові дози звичайно вводять один або декілька разів у день, переважно У цих цілях сполуки, здатні витискати 3H-SR 1-3 рази удень 31747 із його рецепторів, а саме, сполуки формул (I)-(VIII), так само як їх фармацевтичне прийнятні Для локального застосування, фармацевтичні солі, можуть бути використані для одержання факомпозиції звичайно містять 0,0001-10% і перевармацевтичних композицій, що вводяться пероражно 0,01-5% діючого початку льно, під'язикове, черезшкірно або локально Ці Нижченаведені приклади ілюструють винахід, фармацевтичні композиції включають принаймні не обмежуючи його об'єму охорони У цих приклаодин із вищевказаних продуктів у сполученні з фадах температуру плавлення визначають у приладі рмацевтичне інертним наповнювачем з нагріванням Кофлера Більш переважно, згідно з іншим із своїх аспеОдержання ацетиленових похідних для синктів, даний винахід стосується фармацевтичних тезу цис-сполук композицій, що містять у якості діючого початку Приклад приготування 1 сполуку формули (VIII) або одну з и фармацевтиПохідна семикарбазону чне прийнятних солей Сп, Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть бути використані для одержання солей приєднання кислот амінів формули (VIII), які нетоксичні і фармацевтичне прийнятні, особливо такі, як сірчана, азотна, фосфорна, соляна, лимонна, оцтова, молочна, винна, памова, етандисульфонова, метансульфонова, бурштинова, циклогексилсульфо73,6г (О.ббмоль) семикарбазидпдрохлориду і нова, фумарова, малеїнова і бензойна кислоти 54,2г (О.ббмоль) ацетату натрію розчиняють у У тому, що стосується введення перорально 600мл дистильованої води, потім суміш інтенсивно або під'язикове, особливо використовують прості перемішують і при кімнатній температурі швидко або дражировані таблетки, желатинові капсули з добавляють розчин 142,1г (О.бмоль) З-хлор-4-цикліками, гранули, у відомих випадках з уповільнелогексилацетофенону в 600мл етанолу ним вивільненням лікарського засобу, краплі або ж Після ЦЬОГО реакційну суміш нагрівають при ліпосоми У тому, що стосується уведення внутрітемпературі 50°С протягом двох годин, протягом 26 25 61080 ночі перемішують при кімнатній температурі, потім жаної згідно з попереднім прикладом 1, оброблякристали, що утворилися, відфільтровують під ють водяним 10%-им розчином гідроксиду натрію вакуумом, промивають їх водою, ацетоном, діетиОтримане масло після екстракції діетиловим ефіловим ефіром, висушують у вакуумі, одержуючи ром промивають насиченим розчином хлориду 169,5г кристалів білого кольору, вихід = 96% натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі У такий спосіб одержаний залиПриклад приготування 2 шок вносять у ЮОмл етилацетату з доданими 5 мл 2-хлор-1-циклогексил-4-етинилбензол метанолу, після чого добавляють 0,2г Pd/BaSO4 і Дотримуються методики І Lalezan і ш Angew реакційну суміш гідрують при кімнатній темпераChem Internat Ed 9, 464 (1970) Суспензію 26г турі і атмосферному тиску Каталізатор відфільт(0,234моль) тонко подрібненого оксиду селену і ровують через дюксид кремнію, фільтрат концент58,7г (0,2моль) одержаного в Прикладі приготурують у вакуумі, потім залишкове масло хроматогвання 1 семикарбазону в 400мл крижаної оцтової рафують на колонці з дюксидом кремнію, елююкислоти спочатку нагрівають на масляній бані при ючи сумішшю дихлорметан/метанол в об'ємному температурі 60°С протягом 1 години, потім протяспіввідношенні 98/2 Концентрування чистих фракгом двох годин при температурі 80°С і одержують цій дає пдрохлорид, який перекристалізують із проміжний селенюдіазол Потім температуру масетилацетату, вихід = 44%, Т пл = 238°С ляної бані підвищують до 150°С і реакційну суміш нагрівають протягом 3,5 годин аж до припинення Приклади 3 і 4 виділення азоту, тобто до повного розкладання Слідуючи описаній в прикладі 1 методиці і селенюдіазолу Оцтову кислоту після цього видауводячи у взаємодію 4-циклогексил-3,5-дихлор-1ляють у вакуумі, залишок послідовно обробляють етинілбензол, ВІДПОВІДНО, із 4-фенілпіперидином і за допомогою 600мл діетилового ефіру, відфільтциклогексилетиламіном у присутності формальдеровують, промивають чотири рази водою, один гіду, одержують, ВІДПОВІДНО, такі сполуки раз водяним 5%-вим розчином гідроксиду натрію, 4-феніл-1-[3-(3,5-дихлор-4-циклогексилфеще два рази водою, сушать над сульфатом наніл)проп-2-шіл]піперидин пдрохлорид, Т пл = трію, потім випарюють у вакуумі Маслянистий 250°С (приклад 3), залишок переганяють під тиском 10 2 мм рт ст -М-циклогексил-М-етил-3-(3,5-дихлор-4-циклопри температурі 85-100°С, одержуючи 24,8г безгексилфеніл)проп-2-ніламшпдрохлорид (приклад барвного масла 4) Одержання кетопохідних шляхом реакції МанПриклади 5-10 ніха для синтезу пдроксьованих попередників Слідуючи методиці прикладу 1, шляхом взаєтранс-сполук модії 3-хлор-4-циклогексил-1-етинілбензолу, ВІДПОВІДНО, із етилфеніл-аміном, 1-адамантилетилаПриклад приготування З міном, бензил метиламіном, (2-феніл1-(3-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропанон етил)метиламшом, 4-бензилпіперидином і 4-пдроУ ЮОмл 1,2-диметоксиетану розчиняють 12,3г кси-4феніл-піперидином у присутності формальдеЗ-нітро-4-циклогексилацетофенону, 9,85г 4-фенілгіду одержують, ВІДПОВІДНО, такі сполуки піперидину, 7,5г параформальдегіду і 1,5мл кон- г\І-етил-г\І-феніл-3-(3-хлор-4-циклогексилфецентрованої соляної кислоти, потім реакційну суніл)проп-2-ініламшпдрохлорид (приклад 5), міш при перемішуванні протягом 6 годин кип'ятять -г\І-(1-аламантил)-г\І-етил-3-(3-хлор-4-циклогекіз зворотним холодильником Після ЦЬОГО реаксилфеніл)проп-2-шіламшгидрохлорид (приклад 6), ційну суміш витримують протягом ночі при кімнат-г\І-бензил-г\І-метил-3-(3-хлор-4-циклогексилній температурі, потім відфільтровують осад, який феніл)проп-2-шіл-амінгидрохлорид приклад 7), послідовно промивають етилацетатом, потім діе-г\І-метил-г\І-(2-фентетил)3-(3-хлор-4-циклогектиловим ефіром, одержуючи 17г цільової сполуки силфеніл)проп-2-ініламшпдрохлорид (приклад 8), Приклад 1 -4-бензил-1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-шіл)піперидинпдрохлорид (приклад 9), і 3-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-шіл]-3азаспіро[5 5]ундеканпдрохлорид -4-пдрокси-4-феніл-1-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)проп-2-шіл]піперидинпдрохлорид (приклад 4,85г (0,022моль) одержаного в Прикладі при10) готування 2 сполуки і 0,5г СиСі2 розчиняють у 25мл 1,2-диметоксиетану Потім добавляють по Приклади 11 і 12 краплях розчин 2,7г 35%-ого формальдегіду і 3,74г Слідуючи описаній в прикладі 1 методиці, 3-азаспіро[5 5]ундекану в 20мл 1,2-диметоксиешляхом взаємодії 4-циклогексил-1-етинілбензола, тану Після додавання реакційну суміш нагрівають ВІДПОВІДНО, із циклогексилетиламіном і 4-фешлпіпри температурі 70°С протягом ЗО хвилин, видаперидином у присутності формальдегіду одержуляють розчинник у вакуумі, потім послідовно обють такі сполуки робляють діетиловим ефіром, ефірну фазу проми-Г\|-ЦИКЛОГЄКСИЛ-М-ЄТИЛ-3-(4-ЦИКЛОГЄКСИЛвають водяним 5%-им розчином гідроксиду натрію, фент)проп-2-шіламін-пдрохлорид (приклад 11), насиченим розчином хлориду натрію і сушать над -4-феніл-1-[3-(4-циклогексилфеніл)проп-2сульфатом магнію Пдрохлорид кристалізувають із шіл]піперидинпдрохлорид (приклад 12) етилацетату, одержуючи 7,6г цільового продукту, Приклади 13-16 Тт пл = 241 °С Слідуючи описаній у прикладі 2 методиці, шляхом гідрування ацетиленових похідних, одерПриклад 2 жаних згідно з прикладами 4-6 і 11, одержують цис-3-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)аліл]-3цис-пропенаміни, подані в нижченаведеній табазаспіро[5 5]ундеканпдрохлорид лиці 1 Зг пдрохлориду ацетиленової сполуки, одер 27 Пршгжзд № 1 L 13 С: 0 2 ' >v ' и а н 1 5 а ( "X) Тая 'С 1S9 на 124 неї h 16 28 61080 Н u f 234 не: 184 на X ) Приклад 17 1-(3-нітро-4-циклогексилфеніл)-3-(4-фенілпіперидино)пропанол 13,8г кетону, одержаного згідно з Прикладом приготування 3, суспендують у ЗООмл метанолу Суміш охолоджують до температури -10°С, потім добавляють 8,42г борпдриду натрію і реакційну суміш витримують при температурі -10°С протягом 10 хвилин, після чого залишають стояти для підвищення температури до кімнатної Осад, що випадає, відфільтровують і промивають метанолом, одержуючи 9,5г цільового продукту, Т пл = 148-15СГС Приклад 18 транс-1-[3-[3-нітро-4-цикпогексилфеніл)аліл]]4-феніл-піперидинпдрохлорид 10,6г спирту, одержаного згідно з прикладом 17, і 10,4 г п-толуолсульфокислоти розчиняють у ЗООмл ксилолу, потім реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин при перемішуванні і при використанні насадки ДінаСтарка для збору води, що виділяється Розчинник випарюють у вакуумі, потім залишкове масло послідовно обробляють етилацетатом, етилацетатну фазу промивають водяним 0,5н розчином гідроксиду натрію, водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі до об'єму 50мл розчинника, через який пропускають шляхом барботування газоподібний хлороводень Концентрують у вакуумі й осад промивають діетиловим ефіром, одержуючи 8г цільового пдрохлориду, Т пл = 225233°С Приклад 19 3-(г\І-етил-г\І-феніл)аміно-1-(3-хлор-4-циклогексил)фенілпропанолпдрохлорид а) Слідуючи описаній у Прикладі приготування З методиці, із З-хлор-4-циклогексилацетофенону шляхом уведення його у взаємодію з фенілетиламіном одержують 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл) 3-(г\І-етил-І\І-феніламіно)пропанон б) Слідуючи описаній у прикладі 17 методиці, шляхом відновлення одержаного на стадії (а) кетону за допомогою борпдриду натрію одержують цільовий продукт у вигляді пдрохлориду, Т пл 219°С Приклад 20 3-[3-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)пропіл]-3азаспіро[5 5]ундеканпдрохлорид Зг пдрохлориду ацетиленової сполуки, одержаної згідно з прикладом 1, обробляють водяним 10%-им розчином гідроксиду натрію Отримане масло після екстракції діетиловим ефіром промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі Залишкове масло потім вносять у 100мл етилацетату з доданими 5мл метанолу, після чого добавляють 0,2г Pd/BaSO4 і реакційну суміш гідрують при кімнатній температурі й атмосферному тиску Каталізатор відфільтровують через целіт, фільтрат концентрують у вакуумі Отриманий залишок обробляють мінімальною КІЛЬКІСТЮ метанолу в присутності 50мл 2н соляної кислоти, потім послідовно екстрагують дихлорметаном, екстракт промивають 2н розчином соляної кислоти, насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують у вакуумі, одержуючи 2г цільового пдрохлориду, Т пл = 266°С Приклади 21-26 Слідуючи описаній у прикладі 20 методиці, шляхом гідрування, ВІДПОВІДНО, ацетиленових похідних, одержаних згідно з прикладом 11, 7, 8, 9, 12 і 10, одержують, ВІДПОВІДНО, ВІДПОВІДНІ насичені ПОХІДНІ, зазначені в нижче наведеній таблиці II ТАБЛИЦЯ !! Приклад № Тпл °С 17 5 •