8-заміщені піридо[2,3-b]піразини та їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується в цілому галузі терапевтичних сполук для лікування проліферативних порушень, раку тощо, й, зокрема, деяких 8-заміщених піридо[2,3-b]піразинів, охарактеризованих у даному описі, які, у числі іншого, пригнічують активність RAF (наприклад, B-RAF). Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і застосування зазначених сполук і композицій як in vitro, так й in vivo, для пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF), пригнічення активності рецепторних тирозинкіназ (РТК), пригнічення проліферації клітин і лікування захворювань і порушень, що полегшуються шляхом пригнічення RAF, РТК тощо, проліферативних порушень, таких як рак (наприклад, колоректальний рак, меланома), тощо. X M L J Q1 N N R N R Q2 UA 105763 C2 (12) UA 105763 C2 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Родинні заявки Дана заявка пов'язана з Попередньою заявкою на патент США номер 61/015019, поданою 19 грудня 2007 р., зміст якої повністю включений в даний опис за допомогою посилання. Галузь техніки Даний винахід у цілому відноситься до галузі терапевтичних сполук для лікування проліферативних порушень, раку, тощо й, зокрема, до деяких 8-заміщених піридо[2,3b]піразинів, охарактеризованих у даному описі, які, у числі іншого, пригнічують активність RAF (наприклад, B-RAF). Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, і до застосування зазначених сполук і композицій, як in vitro, так й in vivo, для пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF), пригнічення активності рецепторної тирозинкінази (РТК), пригнічення проліферації клітин і лікування захворювань і порушень, які полегшують шляхом пригнічення RAF, РТК, тощо, проліферативних порушень, таких як рак (наприклад, колоректальний рак, меланома) тощо. Рівень техніки У даній заявці згадується ряд патентів і публікацій з метою більш повно описати й розкрити даний винахід і рівень техніки, до якого відноситься даний винахід. Зміст кожного із згадуваних документів повністю включений в даний опис за допомогою посилання тією самою мірою, якби у випадку кожного конкретного документа було зазначено, що його зміст включень у даний опис за допомогою посилання. У даному описі, включаючи наведену далі формулу винаходу, якщо з контексту не випливає інше, слово "включати" і його варіанти, такі як "включає" й "що включає", варто розуміти як таке, що передбачає включення, зазначеного цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій, але не виключає будь-якого іншого цілого числа або стадії, або групи цілих чисел або стадій. Необхідно відмітити, що в даному описі й пунктах прикладеної формули винаходу форми однини включають множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Так, наприклад, вказівка на "фармацевтичний носій" включає суміші двох або декількох зазначених носіїв, тощо. У даному описі діапазони часто виражають у виді від "приблизно" однієї конкретної величини та/або до "приблизно" іншої конкретної величини. Якщо зазначено подібний діапазон, інший варіант реалізації включає значення від зазначеної однієї конкретної величини та/або до іншої конкретної величини. Аналогічним чином, якщо величини представлені як приблизні шляхом використання попереднього терміна "приблизно", варто розуміти, що конкретна величина утворює інший варіант реалізації. Даний опис містить інформацію, яка може бути корисна для розуміння даного винаходу. При цьому не передбачається, що будь-яка наведена в даному описі інформація характеризує рівень техніки або відноситься до заявленого винаходу, або що будь-яка конкретно або неявним чином згадувана публікація являє собою рівень техніки. RAF, проліферативні порушення й рак Мутації в генах, прямо або опосередковано контролюючих ріст і диференціювання клітин, у загальному випадку вважають основною причиною раку. Злоякісні пухлини розвиваються через ряд поступових прогресуючих змін, які призводять до втрати характеристик контролю росту ракових клітин, тобто постійної нерегульованої проліферації, здатності до залучення в навколишні тканини й здатності до утворення метастаз у різних органах. Ретельно контрольовані дослідження in vitro допомогли визначити фактори, що характеризують ріст нормальних і пухлинних клітин, і привели до ідентифікації конкретних білків, що контролюють ріст і диференціювання клітин. RAF являє собою ключову розташовану нижче по каскаду мішень для ГТФази ras й опосередковує активацію каскаду МАП-кінази, що складається з raf-MEK-ERK. Активована ERK являє собою кіназу, яка послідовно впливає на ряд білків, що відповідають, серед іншого, за опосередкування росту, виживання й транскрипційні функції даного шляху. Зазначені білки включають транскрипційні фактори ELK1, C-JUN, родину Ets (включаючи Ets 1, 2 й 7) і родину FOS. Шлях сигнальної трансдукції ras-raf-MEK-ERK активується у відповідь на багато клітинних стимулів, включаючи такі фактори росту, як ЕФР (EGF), ТРФ (PDGF), ФРК (KGF), тощо. Оскільки зазначений шлях являє собою основну мішень, на яку впливають фактори росту, було виявлено, що підвищувальна регуляція raf-MEK-ERK має місце в багатьох пухлинах, залежних від факторів росту. Спостережувана приблизно в 20 % всіх пухлин мутація в одному з білків ras вказує на те, що даний шлях робить більш широкий внесок в онкогенез. З'являється все більше доказів того, що активуючі мутації в інших компонентах зазначеного шляху також мають місце в пухлинах у людей. Зазначене справедливе й для RAF. Родина онкогенів RAF включає три високо консервативних гени, позначуваних A- RAF, B 1 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 RAF й C- RAF (також називаний Raf-1). Гени RAF кодують протеїнкінази, які, як вважають, грають важливу регуляторну роль у процесах сигнальної трансдукції, що регулюють проліферацію клітин. Гени RAF кодують високо консервативні серин-треонін-специфічні протеїнкінази, які залучаються до плазматичної мембрани з наступним безпосереднім зв'язуванням з малими гуанін-нуклеотидзв'язуючими білками ras, і зазначена подія є ініціюючою в активації RAF. Білки RAF є частиною шляху сигнальної трансдукції, який, як вважають, складається з рецепторних тирозинкіназ, p21 Ras, протеїнкіназ RAF, кіназ Mek1 (активатор ERK або МАПКК) і кіназ ERK (МАПК), які в остаточному підсумку фосфорилюють деякі клітинні субстрати, включаючи транскрипційні фактори. Передача сигналів зазначеним шляхом може опосередковувати диференціювання, проліферацію або онкогенну трансформацію в різному клітинному оточенні. Так, вважають, що кінази RAF відіграють фундаментальну роль у нормальному клітинному шляху сигнальної трансдукції, поєднуючи велику кількість факторів росту для їх сукупної дії – проліферації клітин. Оскільки білки RAF є безпосередніми, розташованими нижче по каскаду, ефекторами функції білка ras, вважають, що терапія, направлена проти кіназ RAF, буде корисна для лікування ras-залежних пухлин. Кінази RAF регулюються й експресуються диференційовано; C-RAF охарактеризована найбільш детально й експресується у всіх органах і у всіх досліджених клітинних лініях. A-RAF й B-RAF також, очевидно, присутні повсюду, але найбільш високо експресуються в урогенітальних і мозкових тканинах, відповідно. Оскільки B-RAF високо експресується в тканинах нервової системи, вважали, що вона обмежується зазначеними тканинами, але згодом було виявлено, що вона експресується більш широко. Хоча всі білки RAF можуть зв'язуватися з активним Ras, B-raf найбільш сильно активується онкогенним Ras і може бути основною мішенню онкогенного Ras у трансформованих клітинах. Останні дані показали, що мутаційна активація B-RAF виявлена в ряді різних пухлин, включаючи більше 65 % злоякісних меланом, більше 10 % випадків колоректального раку (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954; Rajagopalan, H. et al., 2002, Nature, Vol. 418, p. 934), раку яєчників (Singer, G., et al., 2003, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 95, pp. 484- 486) і папілярного раку щитовидної залози (Brose, M., et al., 2002, Cancer Res., Vol. 62, pp. 6997-7000; Cohen, Y., et al., 2003, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol. 44, pp. 2876-2878). Ряд різних мутацій B-RAF ідентифіковані в різних пухлинах, при цьому найбільш часто зустрічається мутація V600E у так називаній активаційній петлі кіназного домену (Davies, H., et al., 2002, Nature, Vol. 417, pp. 949-954). Інші мутації B-RAF, які, як виявлено, пов'язані з раковими захворюваннями у людини, необов'язково можуть активувати B-RAF безпосередньо, але забезпечують підвищувальну регуляцію активності шляху ras-raf-MEK-ERK за механізмами, які ще не повністю зрозумілі, але можуть включати перехресний вплив з іншими ізоформами RAF, такими як A-RAF (Wan, P., et al., 2004, Cell, Vol. 116, pp. 855-867). У таких випадках пригнічення активності RAF також є метою, що забезпечує позитивний ефект у лікуванні раку. Крім зв'язку між B-RAF і деякими видами раку, є значна кількість даних, які вказують на те, що більш широке пригнічення активності RAF може, як протипухлинна терапія, забезпечувати перевагу. Блокування шляху на рівні B-RAF могло б бути ефективним для протидії підвищувальній регуляції зазначеного шляху, викликаної онкогенними мутаціями ras, а також у випадку пухлин, що відповідають на активацію фактора росту на зазначеному шляху. Результати генетичних досліджень на Drosophila й C. elegans показують, що гомологи RAF важливі для ras-залежного впливу на диференціювання (Dickson, B., et al., 1993, Nature, Vol. 360, pp. 600- 603). Введення конститутивно активної MEK у клітини NIH3T3 може здійснювати трансформуючу дію, у той час як експресія домінантних негативних білків MEK може пригнічувати онкогенність ras-трансформованих клітинних ліній (Mansour, S.J., et al., 1994, Science, Vol. 265, pp. 966-970; Cowely, S., et al., 1994, Cell, Vol. 77, pp. 841-852). Також було виявлено, що експресія домінантного негативного білка raf пригнічує ras-залежну передачу сигналів, так само, як це робить пригнічення експресії raf за допомогою антисмислового олігонуклеотидного конструкта (Koch, W., et al., 1991, Nature, Vol. 349, pp. 426-428; Bruder, T.T., et al., 1992, Genes and Development, Vol. 6, pp. 545-556). Ці й інші дані дозволяють припустити, що пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF) могло б забезпечувати перевагу у лікуванні раку, і що пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF) забезпечувало б особливу перевагу у тих видах раку, які містять конститутивно активовану мутацію B-raf. Шлях raf-MEK-ERK впливає вниз по каскаду із залученням багатьох рецепторів і подразників, що вказує на широкий спектр впливу на регуляцію клітинних функцій. Із зазначеної причини інгібітори RAF можуть знайти застосування при інших хворобливих станах, пов'язаних з 2 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підвищувальною регуляцією передачі сигналів по зазначеному шляху. Шлях raf-MEK-ERK також є важливим компонентом нормальної відповіді нетрансформованих клітин на дію фактора росту. Тому інгібітори RAF можуть бути корисні при захворюваннях, при яких має місце неналежна або надлишкова проліферація нормальних тканин. Зазначені захворювання включають, але не обмежуються ними, гломерулонефрит і псоріаз. Шлях передачі сигналів у клітинах, частиною якого є RAF, також зв'язують із запальними порушеннями, що характеризуються проліферацією T-клітин (активацією й ростом T-клітин), такими як відторгнення тканини трансплантата, ендотоксичний шок і гломерулонефрит. Було показано, що RAF (наприклад, B-RAF) є підходящою терапевтичною мішенню при гіперпроліферативних розладах, таких як рак. Активовані варіанти RAF (наприклад, B-RAF) здатні трансформувати клітини ссавців, забезпечуючи можливість придбання ними характеристик ракових клітин, при цьому ріст зазначених клітин стає залежним від мутантного білка RAF (наприклад, B-RAF). Пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF) у лінії клітин раку людини, що експресують мутантні форми RAF (наприклад, B-RAF) блокує їхній ріст і, в остаточному підсумку, викликає їх загибель. Ангіогенез Хронічні проліферативні захворювання часто супроводжуються сильним ангіогенезом, який може вносити вклад або підтримувати запальний та/або проліферативний стан, або призводити до руйнування тканин за рахунок інвазивної проліферації кровоносних судин. (Folkman, 1997, EXS, Vol. 79, pp. 1-81; Folkman, 1995, Nature Medicine, Vol. 1, pp. 27-31; Folkman and Shing, 1992, J. Biol. Chem., Vol. 267, p. 10931.) Ангіогенез у загальному випадку використовують для опису розвитку нових або заміщуваних кровоносних судин або неоваскуляризації. Це необхідний і фізіологічно нормальний процес, завдяки якому формується судинна мережа в ембріона. У цілому, ангіогенез не спостерігається в більшості нормальних тканин у дорослих, за винятком місць протікання овуляції, менструації й загоєння ран. Однак багато захворювань характеризуються персистуючим і нерегульованим ангіогенезом. Наприклад, при артриті нові капілярні кровоносні судини впроваджуються в суглоб і руйнують хрящ (Colville-Nash and Scott, 1992, Ann. Rhum. Dis., Vol. 51, p. 919). При діабеті (і при багатьох різних хворобах очей) нові судини впроваджуються в пляму або сітківку або інші структури ока й можуть призвести до сліпоти (Brooks et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 1157). З ангіогенезом пов'язують процес атеросклерозу (Kahlon et al., 1992, Can. J. Cardiol., Vol. 8, p. 60). Виявлено, що ріст пухлини й метастазування залежать від ангіогенезу (Folkman, 1992, Cancer Biol., Vol. 3, p. 65; Denekamp, 1993, Br. J. Rad., Vol. 66, p. 181; Fidler and Ellis, 1994, Cell, Vol. 79, p. 185). Виявлення залучення ангіогенезу в основні захворювання супроводжувалося дослідженнями, направленими на ідентифікацію й розробку інгібіторів ангіогенезу. Зазначені інгібітори в загальному випадку класифікують за відгуком на окремі мішені в каскаді ангіогенезу, такому як активація ендотеліальних клітин ангіогенним сигналом; синтез і вивільнення деструктивних ферментів; міграція ендотеліальних клітин; проліферація ендотеліальних клітин; і утворення капілярних трубок. Отже, ангіогенез протікає на багатьох стадіях, і вживаються спроби виявлення й розробки сполук, які блокують ангіогенез на зазначених різних стадіях. У ряді публікацій повідомляється, що інгібітори ангіогенезу, які діють за різними механізмами, здійснюють позитивний ефект при таких захворюваннях, як рак і метастазування (O'Reilly et al., 1994, Cell, Vol. 79, p. 315; Ingber et al., 1990, Nature, Vol. 348, p. 555), захворювання очей (Friedlander et al., 1995, Science, Vol. 270, p. 1500), артрит (Peacock et al., 1992, J. Exp. Med., Vol. 175, p. 1135; Peacock et al., 1995, Cell. Immun., Vol. 160, p. 178) і гемангіома (Taraboletti et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst., Vol. 87, p. 293). РТК Рецепторні тирозинкінази (РТК) відіграють важливу роль у передачі біохімічних сигналів через плазматичну мембрану клітин. Зазначені трансмембранні молекули характеристично складаються з позаклітинного ліганд-зв'язуючого домену, сполученого через сегмент у плазматичній мембрані із внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази. Зв'язування ліганда з рецептором призводить до стимуляції пов'язаної з рецептором активності тирозинкінази, що веде до фосфорилювання залишків тирозину як у рецепторі, так й в інших внутрішньоклітинних білках, призводячи до великої кількості клітинних відповідей. У цей час ідентифіковано щонайменше дев'ятнадцять окремих підродин РТК, обумовлених гомологією амінокислотних послідовностей. ФРФ-Р Сигнальні поліпептиди з родини фактора росту фібробластів (ФРФ) регулюють широкий спектр фізіологічних функцій, включаючи мітогенез, загоєння ран, диференціювання клітин й 3 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ангіогенез, і розвиток. Як нормальний, так і злоякісний ріст клітин, а також проліферація піддаються впливу змін локальної концентрації зазначених позаклітинних сигнальних молекул, що виступають як аутокринні і паракринні фактори. Аутокринна передача сигналів ФРФ може вносити особливий вклад у прогресування залежних від стероїдних гормонів видів раку й стан незалежності від гормонів (Powers et al., 2000, Endocr. Relat. Cancer, Vol. 7, pp. 165-197). ФРФ та їх рецептори експресуються в підвищених кількостях у деяких тканинах і клітинних лініях, і вважають, що надекспресія вносить вклад у злоякісний фенотип. Крім того, ряд онкогенів є гомологами генів, що кодують рецептори факторів росту, й існує потенціал для аберантної активації залежної від ФРФ передачі сигналів при раку підшлункової залози у людей (Ozawa et al., 2001, Teratog. Carcinog. Mutagen., Vol. 21, pp. 27-44). Двома прототипними членами родини є кислотний фактор росту фібробластів (кФРФ або ФРФ1) і основний фактор росту фібробластів (оФРФ або ФРФ2), і на цей момент ідентифіковано щонайменше двадцять окремих членів родини ФРФ. Клітинна відповідь на ФРФ передається через чотири типи високоафінних трансмембранних тирозинкіназних рецепторів фактора росту фібробластів, пронумерованих від 1 до 4 (від ФРФ-Р1 до ФРФ-Р4). При зв'язуванні ліганду рецептор димеризується і ауто- або транс-фосфорилює конкретні цитоплазматичні залишки тирозину для перенесення внутрішньоклітинного сигналу, який в остаточному підсумку досягає ефекторів транскрипційного фактора в ядрі. Руйнування шляху ФРФ-Р1 повинне впливати на проліферацію пухлинних клітин, оскільки зазначена кіназа активується в багатьох типах пухлин на додаток до проліферації ендотеліальних клітин. В надекспресії й активації ФРФ-Р1 у пов'язаній з пухлиною судинній мережі, як вважають, і полягає роль зазначених молекул у пухлинному ангіогенезі. ФРФ-Р2 є високоафінним до кислотного та/або основного факторів росту фібробластів, а також до лігандів фактора росту кератиноцитів. ФРФ-Р2 також передає потужну остеогенну дію ФРФ у процесі росту й диференціювання остеобластів. Було показано, що мутації у ФРФ-Р2, які призводять до комплексних функціональних змін, індукують патологічне окостеніння черепних швів (краніосиностоз), що передбачає головну роль передачі сигналів ФРФ-Р у внутрімембранному формуванні кістки. Наприклад, більшість випадків синдрому Апера (AP), що характеризується передчасним окостенінням черепних швів, пов'язане із точечними мутаціями, які призводять до появи нової функції білкового продукту гена (gain-of-function), у ФРФ-Р2 (Lemonnier et al., 2001, J. Bone Miner. Res., Vol. 16, pp. 832-845). Деякі серйозні відхилення в розвитку кістяка людини, включаючи синдроми Апера, Крузона, Джексона-Вейса, кутіс спіральний (cutis gyrata) Біара-Стівенсона й синдром Пфейфера, пов'язані з мутаціями у ФРФ-Р2. Більшість, якщо не всі, випадки синдрому Пфейфера (PS) також викликані de novo мутацією в гені ФРФ-Р2 (Meyers et al., 1996, Am. J. Hum. Genet., Vol. 58, pp. 491-498; Plomp et al., 1998, Am. J. Med. Genet., Vol. 75, 245-251), при цьому недавно було показано, що мутації у ФРФ-Р2 призводять до порушення одного з основних принципів керування специфічністю лігандів. Зокрема, дві мутантні сплайсовані форми рецептора фактора росту фібробластів, ФРФ-Р2c і ФРФ-Р2b, мають придбану здатність зв'язуватися з нетиповими лігандами ФРФ й активуватися ними. Втрата лігандної специфічності призводить до аберантної передачі сигналів, що дозволяє припустити, що важкі фенотипи зазначених хворобливих синдромів є результатом ектопічної ліганд-залежної активації ФРФ-Р2 (Yu et al., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 97, pp. 14536-14541). Активуючі мутації рецепторної тирозинкінази ФРФ-Р3, такі як хромосомні транслокації або точечні мутації, призводять до появи конститутивно активних рецепторів ФРФ-Р3 з порушеною регуляцією, які пов'язують з розвитком множинної мієломи й карцином сечового міхура та шийки матки (Powers, C.J., et al., 2000, Endocr. Rel. Cancer, Vol. 7, p. 165). Відповідно, пригнічення ФРФ-Р3 могло б бути корисним при лікуванні множинної мієломи, карцином сечового міхура й шийки матки. СЕФР-Р Судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФР), що являє собою поліпептид, є мітогенним для ендотеліальних клітин in vitro і стимулює ангіогенні відповіді in vivo. СЕФР також зв'язують із неналежним ангіогенезом (Pinedo, H.M., et al., 2000, The Oncologist, Vol. 5 (90001), pp. 1-2). СЕФР-Р являють собою білкові тирозинкінази (БТК). БТК каталізують фосфорилювання конкретних тирозильних залишків у білках, що беруть участь в регуляції росту клітин і диференціювання. (Wilks, A.F., 1990, Progress in Growth Factor Research, Vol. 2, pp. 97-111; Courtneidge, S.A., 1993, Dev. Supp.l, pp. 57-64; Cooper, J.A., 1994, Semin. Cell Biol., Vol. 5(6), pp. 377-387; Paulson, R.F., 1995, Semin. Immunol., Vol. 7(4), pp. 267-277; Chan, A.C., 1996, Curr. Opin.Immunol., Vol. 8(3), pp. 394-401). Були ідентифіковані три рецептори БTK для СЕФР: СЕФР-Р1 (Flt-1), СЕФР-Р2 (Flk-1 або 4 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 KDR) і СЕФР-Р3 (Flt-4). Зазначені рецептори беруть участь в ангіогенезі й беруть участь у сигнальній трансдукції (Mustonen, T., et al., 1995, J. Cell Biol., Vol. 129, pp. 895- 898). Особливий інтерес представляє СЕФР-Р2, який являє собою трансмембранний рецептор БTK, експресуємий переважно в ендотеліальних клітинах. Активація СЕФР-Р2 під дією СЕФР є критичною стадією в шляху сигнальної трансдукції, що ініціює пухлинний ангіогенез. Експресія СЕФР може бути конститутивною особливістю пухлинних клітин, а також може піддаватися підвищувальній регуляції у відповідь на деякі стимули. Одним з подібних стимулів є гіпоксія, при якій має місце підвищувальна регуляція експресії СЕФР як у пухлині, так й у пов'язаних з нею тканинах організму-хазяїна. Ліганд СЕФР активує СЕФР-Р2 шляхом зв'язування з позаклітинним центром зв'язування СЕФР. Це призводить до димеризації рецептора СЕФР-Р й аутофосфорилювання залишків тирозину у внутрішньоклітинному домені кінази СЕФР-Р2. Домен кінази забезпечує перенесення фосфату від АТФ до залишків тирозину, тим самим забезпечуючи центри зв'язування для сигнальних білків, розташованих у каскаді нижче СЕФРР2, що призводить в остаточному підсумку до ініціювання ангіогенезу (McMahon, G., 2000, The Oncologist, Vol. 5(90001), pp. 3-10). Пригнічення в центрі зв'язування кіназного домену СЕФР-Р2 блокувало б фосфорилювання залишків тирозину й забезпечувало порушення ініціювання ангіогенезу. TIE Ангіопоетин 1 (Ang1), ліганд ендотелій-специфічної рецепторної тирозинкінази TIE-2, являє собою новий ангіогенний фактор (Davis et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1161-1169; Partanen et al., 1992, Mol. Cell Biol., Vol. 12, pp. 1698-1707; Патенти США №№ 5521073; 5879672; 5877020; і 6030831). Абревіатура TIE означає "тирозинкіназа, що містить домени, гомологічні Ig й ЕФР". TIE застосовують для ідентифікації класу рецепторних тирозинкіназ, які експресуються винятково в клітинах судинного ендотелію й ранніх кровотворних клітинах. Зазвичай рецепторні кінази TIE характеризуються присутністю ЕФР-подібного домену й імуноглобулін-подібного домену, який складається з позаклітинних доменів, стабілізованих міжланцюговими дисульфідними зв'язками (Partanen et al., 1999, Curr. Topics Microbiol. Immunol., Vol. 237, pp. 159-172). На відміну від СЕФР, що діє на ранніх стадіях розвитку судин, Ang1 і його рецептор TIE-2 діють на пізніх стадіях розвитку судин, тобто в ході судинного ремоделювання (ремоделювання відноситься до утворення просвіту судин) і дозрівання (Yancopoulos et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 661-664; Peters, K. G., 1998, Circ. Res., Vol. 83(3), pp. 342-343; Suri et al., 1996, Cell, Vol. 87, pp. 1171-1180). Отже, пригнічення TIE-2 можливо могло б підходити для порушення ремоделювання й визрівання нової судинної мережі, ініційованих ангіогенезом, тим самим порушуючи процес ангіогенезу. Eph Найбільша підродина рецепторних тирозинкіназ (РТК), родина Eph, та їх ліганди (ефрини), відіграють важливу роль у фізіологічному й патологічному судинному процесах. Як Eph (рецептори), так й ефрини (ліганди), підрозділяються на дві групи – підродини A й B (Eph Nomenclature Committee, 1997). Зв'язування ефринових лігандів з рецепторами Eph залежить від взаємодій клітина-клітина. Недавно було показано, що взаємодії ефринів й Eph здійснюються за допомогою двонаправленої передачі сигналів. Ефрини, зв'язуючись із рецепторами Eph, ініціюють фосфорилювання конкретних залишків тирозину в цитоплазматичному домені рецепторів Eph. У відповідь на зв'язування з рецептором Eph ефриновий ліганд також піддається фосфорилюванню тирозину, так називаній "зворотній" передачі сигналу (Holland, S.J., et al., 1996, Nature, Vol. 383, pp. 722- 725; Bruckner et al., 1997, Science, Vol. 275, pp. 1640- 1643). РТК Eph та їх ефринові ліганди відіграють важливу роль в ембріональному розвитку судин. Руйнування конкретних рецепторів Eph і лігандів (включаючи ефрин-B2) призводить до порушень ремоделювання судин, формування судинної структури й розростання судин, призводячи до загибелі ембріона (Wang, H.U., et al., 1998, Cell, Vol. 93, pp. 741- 753; Adams, R.H., et al., 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 295- 306; Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055- 1066; Helbling, P.M., et al., 2000, Development, Vol. 127, pp. 269- 278). Координована експресія системи Eph/ефрин визначає фенотип ембріональних судинних структур: ефрин-B2 є присутнім в артеріальних ендотеліальних клітинах (ЕК), тоді як Eph4 є присутнім у венозних ЕК (Gale and Yancopoulos, 1999, Genes Dev, Vol. 13, pp. 1055- 1066; Shin, D., et al., 2001, Dev Biol, Vol. 230, pp. 139- 150). Недавно було показано, що конкретні Eph й ефрини залучено в процеси росту пухлин й ангіогенезу. Було виявлено, що Eph й ефрини надекспресуються в багатьох пухлинах у людей. Зокрема, ідентифікована роль Eph2 у дрібноклітинній карциномі легень (Tang, X.X., et al., 1999, Clin 5 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Cancer Res, Vol. 5, pp. 455- 460), нейробластомах у людей (Tang, X.X., et al., 1999, Clin Cancer Res, Vol. 5, pp. 1491- 1496) і колоректальному раку (Liu, W., et al., 2004, Brit. J. Canc., Vol. 90, pp. 1620-1626), а також виявлено, що більш високі рівні експресії Eph й ефринів, включаючи Eph2, корелюють із більшою швидкістю розвитку й метастазування пухлин (Nakamoto, M. and Bergemann, A.D., 2002, Microsc. Res Tech, Vol. 59, pp. 58–67). Отже, вважають, що пригнічення Eph2 здатне забезпечувати порушення ангіогенезу, зокрема, у деяких пухлинах, у яких спостерігається надекспресія. Авторами даного винаходу були виявлені сполуки, які, наприклад, пригнічують активність RAF (наприклад, B-RAF) та/або підходять для лікування, наприклад, проліферативних порушень, раку, тощо. Короткий опис винаходу Один з аспектів даного винаходу відноситься до деяких 8-заміщених піридо[2,3-b]піразинів (позначених у даному описі як "сполуки PDP8"), наведених у даному описі. Інший аспект даного винаходу відноситься до композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), що містить сполуку PDP8 згідно із даним описом і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу одержання композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), що включає стадію змішування сполуки PDP8 згідно із даним описом й фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу пригнічення активності RAF (наприклад, B-RAF) у клітині, in vitro або in vivo, що включає приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки PDP8 згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу пригнічення активності рецепторної тирозинкінази (РТК), такої як ФРФ-Р, Tie, СЕФР-Р та/або активності Eph, наприклад, ФРФ-Р1, ФРФ-Р2, ФРФ-Р3, Tie2, СЕФР-Р2 та/або активності Eph2 у клітині, in vitro або in vivo, що включає приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки PDP8 згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу регулювання (наприклад, пригнічення) клітинної проліферації (наприклад, проліферації клітини), пригнічення розвитку клітинного циклу, стимулювання апоптозу, або сполучення одного або декількох зазначених способів, in vitro або in vivo, що включає приведення зазначеної клітини в контакт із ефективною кількістю сполуки PDP8 згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до способу лікування, що включає введення суб'єктові, який потребує зазначеного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки PDP8 згідно із даним описом, переважно у виді фармацевтичної композиції. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки PDP8 згідно із даним описом для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою терапії. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки PDP8 згідно із даним описом для застосування в способі лікування людини або тварини за допомогою терапії, причому зазначену сполуку застосовують у сполученні з іншими фармацевтично активними речовинами. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування сполуки PDP8 згідно із даним описом для одержання лікарського засобу для застосування при лікуванні. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування захворювання або порушення (наприклад, раку), що характеризується підвищувальною регуляцією та/або активацією RAF (наприклад, B-RAF) та/або полегшуваного шляхом пригнічення RAF (наприклад, B-RAF). Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування захворювання або порушення (наприклад, раку), що характеризується підвищувальною регуляцією та/або активацією рецепторної тирозинкінази (РТК) та/або полегшуваного шляхом пригнічення рецепторної тирозинкінази (РТК). Приклади РТК включають ФРФ-Р, Tie, СЕФР-Р та/або Eph, наприклад, ФРФ-Р1, ФРФ-Р2, ФРФ-Р3, Tie2, СЕФР-Р2 та/або Eph2. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування захворювання або порушення, що характеризується неналежним, надлишковим та/або небажаним ангіогенезом. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування проліферативного порушення. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування раку. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування меланоми. 6 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначене лікування являє собою лікування колоректального раку. Інший аспект даного винаходу відноситься до набору, що містить (а) сполуку PDP8 згідно із даним описом, переважно представлену у виді фармацевтичної композиції й у підходящому контейнері та/або підходящій упаковці; та (б) інструкції із застосування, наприклад, письмові інструкції по введенню зазначеної сполуки. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки PDP8, яка може бути одержана за допомогою способу синтезу згідно із даним описом або способу, що включає спосіб синтезу згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до сполуки PDP8, одержаної за способом синтезу згідно із даним описом або способом, що включає спосіб синтезу згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до нових проміжних сполук згідно із даним описом, що підходить для застосування в способах синтезу згідно із даним описом. Інший аспект даного винаходу відноситься до застосування зазначених нових проміжних сполук згідно із даним описом в способах синтезу згідно із даним описом. Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що ознаки й переважні варіанти реалізації одного з аспектів даного винаходу будуть також відноситься до інших аспектів даного винаходу. Короткий опис креслень Фігура 1 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 1 In Vivo (AA-018) (не стандартизовано) (5 мг/кг/доба) (внутрічеревно). Фігура 2 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 2 In Vivo (AA-018) (не стандартизовано) (10 мг/кг/доба) (внутрічеревно). Фігура 3 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 3 In Vivo (AA-019) (не стандартизовано) (5 мг/кг/доба) (внутрічеревно). Фігура 4 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 4 In Vivo (AA-019) (не стандартизовано) (10 мг/кг/доба) (внутрічеревно). Фігура 5 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 5 In Vivo (AA-019) (не стандартизовано) (15 мг/кг/доба) (перорально). Фігура 6 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 6 In Vivo (AA-019) (стандартизовано) (10/5 мг/кг/доба) (внутрічеревно). Фігура 7 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 7 In Vivo (AA-019) (стандартизовано) (15 мг/кг/доба) (перорально). Фігура 8 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 8 In Vivo (AA-062) (стандартизовано) (50 мг/кг/доба) (перорально). Фігура 9 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 9 In Vivo (AA-067) (стандартизовано) (10 мг/кг/доба) (перорально). Фігура 10 являє собою графік відносного об'єму пухлини як функції кількості днів з моменту інокуляції для Дослідження 10 In Vivo (AA-017) (стандартизовано) (20 мг/кг/доба) (перорально). Детальний опис винаходу Сполуки Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполук, обраних із сполук наступної формули й фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів зазначених сполук (для простоти в сукупності позначених у даному описі як "8-заміщені піридо[2,3-b]піразини" й "сполуки PDP8"): M L J X Q1 N N 55 R N R Q2 де: Q1 1 1X 1 1X 11 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RA RB або -NR R ; 7 UA 105763 C2 5 10 15 20 де: 1 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл, незаміщений або 11 11 заміщений, наприклад, однією або декількома групами, обраними з -OH, -OR , -NH2, -NHR й 11 11 -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл; 1X кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C 1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F, -Cl, -Br й -I; і RA RB -NR R незалежно являє собою азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, азепіно або діазепіно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу; Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RC RD або -NR R ; де: 2 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл, незаміщений або 22 22 заміщений, наприклад, однією або декількома групами, обраними з -OH, -OR , -NH2, -NHR й 22 22 -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл; 2X кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F, -Cl, -Br й -I; і RC RD -NR R незалежно являє собою азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, азепіно або діазепіно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу; -X- незалежно являє собою -O-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; -M- незалежно обраний з: PH1 R n R PH1 R n 25 30 35 40 45 50 PH1 n де: кожне n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і PH1 3 3Y 3 кожен R незалежно являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -R , -CF3, -OH, -OR , -OCF3, -NH2, 3 3 3 -NHR , -NR 2, -CN, -SH або -SR ; 3 3Y де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, і кожен -R незалежно являє собою аліфатичний C2-6алкеніл або аліфатичний C2-6алкініл; J- L- незалежно обраний з: N1 N1 J- NR - C(=Y)- NR -, N1 N1 J- CH2- NR - C(=Y)- NR -, N1 N1 J- NR - C(=Y)- NR - CH2-, N1 J- NR - C(=Y)-, N1 J- CH2- NR - C(=Y)-, N1 J- NR - C(=Y)- CH2-, N1 J- CH2- NR - C(=Y)- CH2-, N1 J- CH2- CH2- NR - C(=Y)-, N1 J- NR - C(=Y)- CH2- CH2-, N1 N1 J- NR - C(=Y)- CH2- NR -, N1 N1 J- NR - CH2- NR - C(=Y)-, N1 J- C(=Y)- NR -, N1 J- CH2- C(=Y)- NR -, N1 J- C(=Y)- NR - CH2-, N1 J- CH2- C(=Y)- NR - CH2-, N1 J- CH2- CH2- C(=Y)- NR -, N1 J- C(=Y)- NR - CH2- CH2-, N1 N1 J- NR - CH2- C(=Y)- NR -, N1 N1 J- C(=Y)- NR - CH2- NR -, N1 J- C(=Y)- CH2- NR -, N1 J- C(=Y)- CH2- NR - CH2-, N1 J- C(=Y)- CH2- CH2- NR -, N1 J- CH2- C(=Y)- CH2- NR -, 8 UA 105763 C2 N1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 J- NR - CH2- C(=Y)-, N1 J- NR - CH2- C(=Y)- CH2-, N1 J- NR - CH2- CH2- C(=Y)-, N1 J- CH2- NR - CH2- C(=Y)-, N1 N1 J- NR - S(=O)2- NR -, N1 N1 J- NR - S(=O)2- NR - CH2-, N1 N1 J- CH2- NR - S(=O)2- NR -, N1 J- NR - S(=O)2-, N1 J- NR - S(=O)2- CH2-, N1 J- CH2- NR - S(=O)2-, N1 J- CH2- NR - S(=O)2- CH2-, N1 J- CH2- CH2- NR - S(=O)2-, N1 J- NR - S(=O)2- CH2- CH2-, N1 N1 J- NR - S(=O)2- CH2- NR -, N1 N1 J- NR - CH2- NR - S(=O)2-, N1 J- S(=O)2- NR -, N1 J- S(=O)2- NR - CH2-, N1 J- CH2- S(=O)2- NR -, N1 J- CH2- S(=O)2- NR - CH2-, N1 J- CH2- CH2- S(=O)2- NR -, N1 J- S(=O)2- NR - CH2- CH2-, N1 N1 J- S(=O)2- NR - CH2- NR -, і N1 N1 J- NR - CH2- S(=O)2- NR -; де: N1 кожен -R незалежно являє собою -H або насичений аліфатичний C1-4алкіл; і кожен =Y незалежно являє собою =O або =S; і -J незалежно являє собою феніл або C5-6гетероарил, можливо заміщений, наприклад, одним або декількома замісниками, обраними з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 4C 4 4C 4 -OR , -O- L - R , -OAr, -O- L - Ar, 4 -SH, -SR , -CN, -NO2, 4SS N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , -NR - L - R , де: 4 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл; 4S кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл, заміщений однією або 4SS 4SS 4SS 4SS декількома групами, обраними з -OH, -OR , -C(=O)OH, -C(=O)OR , -NH2, -NHR , -N(R )2, N 4SS 4SS N -R , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR , -C(=O)N(R )2 й -C(=O)R ; 4A кожен -R незалежно являє собою аліфатичний C2-6алкеніл; 4B кожен -R незалежно являє собою аліфатичний C2-6алкініл; 4C кожен -R незалежно являє собою можливо заміщений насичений C 3-6циклоалкіл, наприклад, насичений C3-6циклоалкіл, можливо заміщений одним або декількома замісниками, 5 5 обраними з -F, -R , -OH, -OR , -CF3 й -OCF3, 4 кожен -L - незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкілен; кожен -Ar являє собою можливо заміщений феніл або C 5-6гетероарил, наприклад, феніл або C5-6гетероарил, можливо заміщений одним або декількома замісниками, обраними з -F, -Cl, -Br, 5 5 5 -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 і -S(=O)2R ; 4SS кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл; N кожен -R незалежно являє собою азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, азепіно або діазепіно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу; і 5 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл. Відповідно до одного з варіантів реалізації, зазначена сполука обрана із сполук наступної формули й фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів зазначених сполук: 9 UA 105763 C2 X M L J Q1 N N N 5 10 15 20 40 PH1 n де: кожне n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і PH1 3 3 3 кожен R незалежно являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -SH або -SR ; 3 де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл; -L- незалежно обраний з: N1 N1 N1 N1 R R R R N O 35 Q2 R PH1 n N 30 R де: Q1 1 1 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OH, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; де: 1 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл, незаміщений або 11 11 заміщений, наприклад, однією або декількома групами, обраними з -OH, -OR , -NH2, -NHR й 11 11 -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл; і RA RB -NR R незалежно являє собою піперидино, піперазино або морфоліно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C 1-4алкілу; Q2 2 2 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OH, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R ; де: 2 кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл, незаміщений або 22 22 заміщений, наприклад, однією або декількома групами, обраними з OH, -OR , -NH2, -NHR й 22 22 -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл; і RC RD -NR R незалежно являє собою піперидино, піперазино або морфоліно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C 1-4алкілу; -X- незалежно являє собою -O- або -S-; -M- незалежно обраний з: PH1 R n R 25 R N N O O де: N1 кожен -R незалежно являє собою -H або насичений аліфатичний C1-4алкіл; і -J незалежно являє собою феніл або C 5-6гетероарил і можливо заміщений, наприклад, 4 4 одним або декількома замісниками, обраними з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 й -Ph, 4 де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл; і кожен -Ph означає можливо заміщений феніл, наприклад, феніл, можливо заміщений одним або декількома 5 5 5 замісниками, обраними з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл. Q1 Група -R Q1 1 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, 1 1X 1 1 1 RA RB -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OH, 1 1X 1 1 1 RA RB -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, 1 1X 1 1 1 RA RB -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1X 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , 1X 1 1 1 RA RB -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . 10 UA 105763 C2 Q1 5 10 15 20 25 Q2 30 35 40 45 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OH, 1 1 1 1 RA RB -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OH, -OR , 1 1 1 RA RB -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , 1 1 1 RA RB -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 1 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, 1 1 1 RA RB -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -OH, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R являє собою -OH. У зазначеному випадку можлива таутомеризація, і нижче наведені два еквівалентних таутомера. Група -R Q2 2 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, 2 2X 2 2 2 RC RD -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OH, 2 2X 2 2 2 RC RD -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, 2 2X 2 2 2 RC RD -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2X 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , 2X 2 2 2 RC RD -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OH, 2 2 2 2 RC RD -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OH, -OR , 2 2 2 RC RD -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , 2 2 2 RC RD -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 2 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, 2 2 2 RC RD -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. 11 UA 105763 C2 Q2 5 10 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -OH, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R являє собою -OH. У зазначеному випадку можлива таутомеризація, і нижче наведені два еквівалентних таутомера. 15 Q1 20 25 30 35 40 45 Q2 Деякі комбінації груп -R й -R : Обидві не є -H Відповідно до одного з варіантів реалізації: або Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RA RB або -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RC RD або -NR R ; або: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RA RB або -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OH, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RC RD або -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; або: Q1 -R незалежно являє собою -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -OH, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Q2 Деякі комбінації груп -R й -R : Тільки одна являє собою -OH Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R незалежно являє собою -OH; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R ; або: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 -R незалежно являє собою -OH. 12 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R незалежно являє собою -OH; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RC RD -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 RA RB -NR R ; і Q2 -R незалежно являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R незалежно являє собою -OH; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно піперазино, або N-метилпіперазино; або: Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R незалежно являє собою -OH; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно піперазино, або N-метилпіперазино. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -CF3, -CH2Br, -NH2, -NHMe, -NMe2, морфоліно піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, N-метилпіперазино. або: Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, N-метилпіперазино, і Q2 -R являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, N-метилпіперазино. Відповідно до одного з варіантів реалізації, Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, N-метилпіперазино, і Q2 -R являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 2 -R являє собою -Me або -NH , і Q2 -R являє собою -OH; або: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 2 -R являє собою -Me або -NH . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 2 -R являє собою -Me або -NH , і Q2 -R являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 2 -R являє собою -Me або -NH . Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 -R являє собою -H; або: 13 або або або або або або або або або або UA 105763 C2 Q1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -R являє собою -H, і Q2 -R являє собою -OH. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R являє собою -OH, і Q2 -R являє собою -H. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R являє собою -H, і Q2 -R являє собою -OH. Q1 Q2 Деякі комбінації груп -R й -R : Обидві являють собою -OH Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R являє собою -OH й Q2 -R являє собою -OH. У зазначеному випадку можлива таутомеризація, і нижче наведені два еквівалентних таутомера. Q1 Q2 Деякі комбінації груп -R й -R : Жодна не є -OH Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1 1 1 1 RA RB -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; і Q2 2 2 2 2 2 RC RD -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 -R незалежно являє собою -H; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. Q1 Q2 Деякі комбінації груп -R й -R : Жодна не є -OH й обидві не є одночасно -H Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R ; або: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1X 1 1X 1 1 1 -R незалежно являє собою -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RA RB -NR R ; і Q2 2 2X 2 2X 2 2 2 -R незалежно являє собою -H, -R , -R , -Cl, -OR , -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або RC RD -NR R . 14 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 1 1 1 1 1 RA RB -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; і Q2 2 2 2 2 2 RC RD -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; або: Q1 1 1 1 1 1 RA RB -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; і Q2 2 2 2 2 2 RC RD -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1 1 1 1 RA RB -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; і Q2 2 2 2 2 2 RC RD -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: Q1 1 1 1 1 1 RA RB -R незалежно являє собою -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R ; і Q2 2 2 2 2 2 RC RD -R незалежно являє собою -H, -R , -Cl, -OR , -SH, -SR , -NH2, -NHR , -NR 2 або -NR R . Відповідно до одного з варіантів реалізації: або: Q1 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; або: Q1 -R незалежно являє собою -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино; і Q2 -R незалежно являє собою -H, -Me, -NH2, -NHMe, морфоліно або піперазино, або N-метилпіперазино. 1 2 Групи -R й -R 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо є присутнім, незалежно являє собою насичений аліфатичний C 1-6алкіл, незаміщений або заміщений, наприклад, однією або 11 11 11 11 декількома групами, обраними з -OH, -OR , -NH2, -NHR й -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл. 11 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо є присутнім, незалежно являє собою -Me або -Et. 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл і не заміщений. 1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл і не заміщений. 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C 1-6алкіл, незаміщений або заміщений, наприклад, однією або 22 22 22 22 декількома групами, обраними з -OH, -OR , -NH2, -NHR й -NR 2, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-3алкіл. 22 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -Me або -Et. 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-6алкіл і не заміщений. 2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл і не заміщений. 1X 2X Групи -R й -R 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F, -Cl, -Br й -I. 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F або -Cl. 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -CF3 або -CH2Br. 1X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -CF3. 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F, -Cl, -Br й -I. 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє 15 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 собою насичений аліфатичний C1-4алкіл, заміщений однією або декількома групами, обраними з -F або -Cl. 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -CF3 або -CH2Br. 2X Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -CF3. RA RB RC RD Групи -NR R й -NR R Відповідно до одного з варіантів реалізації: RA RB -NR R , якщо він присутній, незалежно являє собою азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, азепіно або діазепіно, і можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу; і RC RD -NR R , якщо він присутній, незалежно являє собою азетидино, піролідино, піперидино, піперазино, морфоліно, азепіно або діазепіно, і можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу. Відповідно до одного з варіантів реалізації: RA RB -NR R , якщо він присутній, незалежно являє собою піперидино, піперазино або морфоліно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу; і RC RD -NR R , якщо він присутній, незалежно являє собою піперидино, піперазино або морфоліно й можливо заміщений однією або декількома групами, обраними з насиченого аліфатичного C1-4алкілу. Група -XВідповідно до одного з варіантів реалізації, -X- незалежно являє собою -O-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -X- незалежно являє собою -O- або -S-. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -X- незалежно являє собою -O-. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -X- незалежно являє собою -S-. Група -MВідповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно обраний з: PH1 R n R PH1 R n PH1 n . 30 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: PH1 R n . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: PH1 R n 35 . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: 16 UA 105763 C2 R 5 PH1 n . Відповідно до одного з варіантів реалізації, n незалежно дорівнює 0, 1 або 2. Відповідно до одного з варіантів реалізації, n незалежно дорівнює 0 або 1. Відповідно до одного з варіантів реалізації, n незалежно дорівнює 0. Відповідно до одного з варіантів реалізації, n незалежно дорівнює 1. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: PH1 R . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: R 10 PH1 . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: 15 20 25 30 . PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно 3 3Y 3 3 3 являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -R , -CF3, -OH, -OR , -OCF3, -NH2, -NHR , -NR 2, -CN, -SH або 3 3 3Y -SR ; де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C 1-4алкіл, і кожен -R незалежно являє собою аліфатичний C2-6алкеніл або аліфатичний C2-6алкініл. PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно 3 3 3 3 являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -SH або -SR ; де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл. PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно 3 являє собою -F або -SR . PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -F або -SMe. PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -F. PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно 3 являє собою -SR . PH1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -SMe. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: 17 UA 105763 C2 F . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: 3 SR . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -M- незалежно являє собою: SMe 5 10 . Група -LВідповідно до одного з варіантів реалізації, J- L- незалежно обраний з: N1 N1 J- NR - C(=Y)- NR -, N1 J- NR - C(=Y)-, і N1 J- C(=Y)- NR -. Відповідно до одного з варіантів реалізації, =Y незалежно являє собою =O. Відповідно до одного з варіантів реалізації, =Y незалежно являє собою =S. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -L- незалежно обраний з: N1 N1 N1 N1 R R R R N N N N 15 O O O . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -L- незалежно являє собою: N1 N1 R R N N O . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -L- незалежно являє собою: N1 R N O . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -L- незалежно являє собою: N1 R N 20 25 O . N1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -H або насичений аліфатичний C1-4алкіл. N1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно являє собою -H. Група -J Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою феніл або C 5гетероарил й є можливо заміщеним. 6 18 UA 105763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою феніл, піразоліл або піридил й є можливо заміщеним. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою феніл або піразоліл й є можливо заміщеним. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою феніл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою піразоліл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою 1H-піразол-5-іл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою піридил, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою пірид-3-іл, можливо заміщений. Група -J: можливі замісники Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J може містити один або декілька замісників, обраних з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 4C 4 4C 4 -OR , -O- L - R , -OAr, -O- L - Ar, 4 -SH, -SR , -CN, -NO2, 4SS N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , -NR - L - R , Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J може містити один або декілька замісників, обраних з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 4C 4 4C 4 -OR , -O- L - R , -OAr, -O- L - Ar, 4SS N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , і -NR - L - R . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J може містити один або декілька замісників, 4 4 4 4 обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -Ar, -L - Ar, -OH, -OR , -CF3, -OCF3, -OAr, -O- L - Ar. Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -Ar, якщо він присутній, незалежно являє собою можливо заміщений феніл або піридил, наприклад, феніл або піридил, що можливо 5 5 містить один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 й 5 -S(=O)2R . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J може містити один або декілька замісників, 4 4 4 обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 й -Ph, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл; і кожен -Ph означає можливо заміщений феніл, наприклад, 5 5 феніл, що можливо містить один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , 5 -CF3 й -OCF3, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C 1-4алкіл. Група -J: заміщений піразоліл Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою піразоліл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою 1H-піразол-5-іл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою: 19 UA 105763 C2 PY2 R N N PY1 R 5 10 де: PY1 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R незалежно обраний з -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar й- L - Ar; і PY2 4 4 -R незалежно являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 й -Ar. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -Ar. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл або 5 C5-6гетероарил і може містити один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, 5 5 -OR , -CF3, -OCF3 й -S(=O)2R . PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл або піридил 5 5 і може містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , 5 -CF3, -OCF3 й -S(=O)2R . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою: PY2 R N N PY1 R 15 20 25 30 35 де: PY1 -R незалежно являє собою феніл або C5-6гетероарил і може містити один або декілька 5 5 5 замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл; PY2 4 4 4 -R незалежно являє собою -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3 й -Ph, де кожен -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл або піридил 5 5 і може містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл і може 5 5 містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл і може 5 5 містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою феніл і може 5 містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -R . PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою піридил і може 5 5 містити, наприклад, один або декілька замісників, обраних з -F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3, -OCF3. PY1 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою піридил і може 5 містити один або декілька замісників, обраних з -OH й -OR . 5 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, являє собою -Me. PY2 4 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -R . PY2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, -R незалежно являє собою -tBu. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою: PY2 R N N PY1 R 40 . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно обраний з: 20 UA 105763 C2 N N N N . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно обраний з: N N N N N N O 5 10 15 20 25 30 35 . Група -J: феніл і заміщений феніл Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою феніл, можливо заміщений. Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою: PH2 R m де: m незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; PH2 кожен -R незалежно обраний з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 4C 4 4C 4 -OR , -O- L - R , -OAr, -O- L - Ar, 4 -SH, -SR , -CN, -NO2, 4SS N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , і -NR - L - R . PH2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно обраний з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4A 4B 4C 4 4C 4 -R , -R , -R , -R , -R , -L - R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 4C 4 4C 4 -OR , -O- L - R , -OAr, -O- L - Ar, 4SS N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , і -NR - L - R . PH2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно обраний з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4 -R , -R , -Ar, -L - Ar, 4 4 4 4 4 4 4 4 -OH, -OR , -OAr, -O- L - Ar, -L - OH, -L - OR , -O- L - OH, -O- L - OR , 21 UA 105763 C2 4SS 5 10 15 20 25 30 35 N -NH2, -NHR , -R , 4 4 4SS 4 N -L - NH2, -L - NHR , -L - R , 4 4 4SS 4 N -O- L - NH2, -O- L - NHR , -O- L - R , 4 4 4SS 4 N -NH- L - NH2, -NH- L - NHR , -NH- L - R , 4 4 4 4 4SS 4 4 N -NR - L - NH2, -NR - L - NHR , і -NR - L - R . PH2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно обраний з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S 4 -R , -R , -Ar, -L - Ar, 4 4 -OH, -OR , -OAr, -O- L - Ar, 4SS N -NH2, -NHR й -R . PH2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежно обраний з: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, 4 4S -R , -R , 4 -OH, -OR , 4SS N -NH2, -NHR й -R . Відповідно до одного з варіантів реалізації, -J незалежно являє собою: PH2 R m де: m незалежно дорівнює 0, 1, 2 або 3; PH2 4 4 кожен -R незалежно являє собою- F, -Cl, -Br, -I, -R , -OH, -OR , -CF3 або -OCF3, де кожен 4 -R незалежно являє собою насичений аліфатичний C1-4алкіл. Відповідно до одного з варіантів реалізації, m незалежно дорівнює 0, 1 або 2. Відповідно до одного з варіантів реалізації, m незалежно дорівнює 1 або 2. Відповідно до одного з варіантів реалізації, m незалежно дорівнює 1. Відповідно до одного з варіантів реалізації, m незалежно дорівнює 2. PH2 Відповідно до одного з варіантів реалізації, кожен -R , якщо він присутній, незалежноявляє собою -F, -Cl, -tBu, -CF3 або -OCF3. Комбінації Кожна й будь-яка сумісна комбінація наведених вище варіантів реалізації знаходиться в рамках даного винаходу, як якби зазначена комбінація була наведена окремо й детально охарактеризована. Приклади конкретних варіантів реалізації Відповідно до одного з варіантів реалізації, сполуки обрані із сполук наступних формул і фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів зазначених сполук: Спол. AA-001 Структура H N O N N N O N H N O O O AA-002 N N H N 22 N H O O CF 3 UA 105763 C2 Спол. Структура O O AA-003 N N N H N H O O O AA-004 N CF3 O N H N O N H O O AA-005 N N N H N H O O O N H N AA-006 N N O N H N N H CF3 O O AA-007 N H N F O N H N N H H N H N N AA-008 O O N N H N 23 O N UA 105763 C2 Спол. Структура H N H N N AA-009 N O O N N H N O H N H N N AA-010 N O O N N H N O H N H N N AA-011 N O O N N H N O H N AA-012 H N O O CF 3 F N N H N O H N AA-013 H N O O N N H N 24 O CF 3 Cl UA 105763 C2 Спол. Структура H N AA-014 H N O O CF3 F N N H N O H N AA-015 H N O O N F NH2 N H N CF3 O H N H N N AA-016 N O O N N H N S O H N H N N AA-017 N O O N N H N F O H N H N N AA-018 O O N N H N 25 O N UA 105763 C2 Спол. Структура F H N H N N AA-019 N O O N N H N O H N AA-020 H N O O N H O H N H N O O N H N N H N H N O N N H 26 F NH2 O N CF3 O S AA-023 H N H N O N Cl NH2 F O CF3 O N N AA-022 Cl N N AA-021 CF3 O CF3 Cl UA 105763 C2 Спол. Структура S AA-024 H N H N O O CF 3 F N N H F N AA-025 O H N H N O O CF3 Cl N N H F N AA-026 O H N H N O O CF 3 F N N H N O H N O S AA-027 CF3 F N N H F N AA-028 H N O H N H N O O N N H N O O O AA-029 N 27 H N N N H O F CF3 UA 105763 C2 Спол. Структура O O H N AA-030 O N H O CF3 N N O O N H O H N AA-031 N H N N N N CF3 O O AA-032 N H O H N N H F N N H N H N N AA-033 O O H N O N N H N H N N AA-034 N O O H N N N 28 O N