Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування

1 Сполука 1-аміноалкілциклогексану формули R* етил 11 Сполука за п 1, де сполуку вибирають з групи, що складається з 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-амшо-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-амшо-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, І\І-метил-1-аміно-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і г\І-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище 12 Спосіб лікування живих тварин для полегшення стану, що покращується за допомогою антагоніста NMDA рецепторів, або для здійснення його імуномодуляторної, протималярійної, проти вірусу Вогпа, або проти гепатиту С активності, який включає стадію введення зазначеній живій тварині деякої КІЛЬКОСТІ сполуки 1-аміноалкілциклогексану формули R5 О R* (О де R* являє собою -(CH2)n-(CR°R')m-NR°Ra, де n+m =0, 1 або 2, де R1-R9 незалежно вибирають з водню, Сі є алкілу, причому, принаймні, R1, R4 і R5 являють собою Сі є алкіл, та и фармацевтично прийнятні солі, за умови, що зазначена сполука 1аміноалкілциклогексану не є 1-метиламшо-1,3,3,5тетраметил циклогексаном 2 Сполука за п 1, де R1-R5 являють собою метил 3 Сполука за п 1, де R1 являє собою етил 4 Сполука за п 1, де R2 являє собою етил 5 Сполука за п 1, де R3 являє собою етил 6 Сполука за п 1, де R4 являє собою етил 7 Сполука за п 1, де R5 являє собою етил 8 Сполука за п 1, де R5 являє собою пропіл 9 Сполука за п 1, де R6 або R7 являє собою метил 10 Сполука за п 1, де R6 або R7 являє собою (О де R* являє собою -(CH2)n-(CR°R')m-NR°Ra, де n+m =0, 1 або 2, де R1-R9 незалежно вибирають з водню та Сі є алкілу, та її фармацевтично прийнятних солей, причому ця сполука ефективна для названої мети 13 Спосіб за п 12, де R1-R5 являють собою метил 14 Спосіб за п 12, де R1 являє собою етил 15 Спосіб за п 12, де R2 являє собою етил 16 Спосіб за п 12, де R3 являє собою етил 17 Спосіб за п 12, де R4 являє собою етил 18 Спосіб за п 12, де R5 являє собою етил 19 Спосіб за п 12, де R5 являє собою пропіл 20 Спосіб за п 12, де R6 або R7 являє собою метил 61962 1 4 5 лу, причому, принаймні, R , R і R являють собою Сі є алкіл, та и фармацевтично прийнятних солей, в поєднанні з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями 1 5 25 Фармацевтична композиція за п 24, де R -R являють собою метил 1 26 Фармацевтична композиція за п 24, де R являє собою етил 2 27 Фармацевтична композиція за п 24, де R являє собою етил 3 28 Фармацевтична композиція за п 24, де R являє собою етил і 4 фармацевтично прийнятних солей будь-якої з на29 Фармацевтична композиція за п 24, де R явзваних вище ляє собою етил 5 23 Спосіб за п 12, при якому сполуку вводять у 30 Фармацевтична композиція за п 24, де R явформі її фармацевтичної композиції, що містить ляє собою етил цю сполуку в комбінації з одним чи більше фарма31 Фармацевтична композиція за п 24, де R5 явцевтично прийнятними розріджувачами, ексципієляє собою пропіл нтами або носіями 32 Фармацевтична композиція за п 24, де R6 або R7 являє собою метил 24 Фармацевтична композиція, яка включає антагоністично ефективну відносно до NMDA рецепто33 Фармацевтична композиція за п 24, де R6 або рів КІЛЬКІСТЬ, або ефективну імуномодуляторну, R7 являє собою етил протималярійну, ефективну проти вірусу Вогпа, 34 Фармацевтична композиція за п 24, де сполуку або ефективну проти гепатиту С КІЛЬКІСТЬ сполуки вибирають з групи, що складається з 1-аміноалкілциклогексану формули 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану, R5 R* 1-амшо-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-амшо-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-амшо-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, |\|-метил-1-амшо-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і |\|-етил-1-амшо-1,3,3,5, 5-пентаметилциклогексану 21 Спосіб за п 12, де R або R являє собою етил 22 Спосіб за п 12, де сполуку вибирають з групи, що складається з 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-амшо-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-амшо-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, М-метил-1-амшо-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і г\|-етил-1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і де R* являє собою -(CH2)n-(CR°R')m-NR°R , де n+m =0, 1 або 2, де R1-R9 незалежно вибирають з водню, Сі є алкі фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище Сполуки 1-аміноалкілциклогексану, які є системно активними в якості антагоністів NMDA рецепторів, фармацевтичні композиції, що їх містять, способи їх одержання, і способи лікування порушень ЦНС, які пов'язані з порушеннями глутаматерпчної передачі Антагонізм рецепторів глутамату типу Nметил-О-аспартату (NMDA) має потенційно широке коло терапевтичних застосувань (19) Функціонального інгібування NMDA рецепторів можна досягнути шляхом впливу на різні сайти розпізнання, такі як первинний трансмітерний сайт, не сприйнятливий до стрихніну гліциновий сайт (гліцинв), поліамшовий сайт і фенілциклідиновий сайт, розташовані всередині катіонних канальців Блокатори каналів NMDA рецепторів функціонують у неконкуруючий "залежний від використання" спосіб, що означає, що вони звичайно лише блокують канали у відкритому стані Багато хто інтерпретує таку залежність від використання як те, що більш сильна активація рецептора повинна привести до більшого ступеня антагонізму Далі було висловлене припущення, що в результаті зазначеного типу дії такий клас антагоністів може виявитися особливо корисним в тому випадку, коли можна очікувати надактивацію NMDA рецепторів, що буває у випадку епілепсії, ішемії і при травмах Однак, первинні КЛІНІЧНІ досліди з селективним, з високою спорідненістю, що значною мірою залежить від використання, неконкуруючим антагоністом NMDA рецепторів (+)-5-метил-10,11-дипдро-5Ндибензоциклогептен-5,10-імш малеатом ((+)-МК801), принесли розчарування А саме, терапевтична ефективність у випадку епілепсії виявилася незначною, тоді як при введенні терапевтичних доз спостерігалися деякі психотропні побічні ефекти Ці спостереження, разом з тим фактом, що особи, які зловживають фенілциклідином, відчувають аналогічні психотропні симптоми, привели до висновку, що неконкуруючий антагонізм NMDA рецепторів не може бути перспективним терапевтичним ПІДХОДОМ a Однак, використання більш ретельно розроблених електрофізіологічних методів показує, що не існує рівності між різними неконкуруючими антагоністами, оскільки такі фактори, як швидкість бло 61962 кади рецепторів (кінетики "вмикання-вимикання") і залежність від напруги цього ефекту можуть визначати як фармакодинамічні характеристики m vivo, так і терапевтичну безпеку Парадоксально, але можуть виявитися більш прийнятними агенти з низьким або помірним, а не високим ступенем спорідненості Ці відкриття спричинили перегляд концепції неконкуруючого антагонізму NMDA рецепторів при створенні ЛІКІВ [19, 22] Нині багато таких агентів перебувають на різних стадіях розa 9 робки, наприклад, до них належать карведюл, де R* являє собою -(CH2)n-(CR R )m-NR R , ADCI, TS 242S, ремацемід, фелбамат і бадипін З де n+m = 0, 1 або 2, 1 9 іншого боку, неконкуруючі антагоністи NMDA реде R -R незалежно вибирають з водню і ниж1 4 5 цепторів, такі як амантадин і мемантин - які задочого (Сі-Сє)алкілу, причому, принаймні, R , R і R вольняють наведеним вище критеріям - вже викоявляють собою нижчий алкіл, 1 5 ристовувались КЛІНІЧНО протягом ряду років для таких як сполуки, в яких R -R являє собою лікування хвороби Паркінсона та деменції, ВІДПОметил, ВІДНО, І дійсно, рідко викликають побічні ефекти таких як сполуки, в яких R1 являє собою етил, при прийомі терапевтичних доз, що використовутаких як сполуки, в яких R2 являє собою етил, ються при ВІДПОВІДНИХ для них показаннях таких як сполуки, в яких R3 являє собою етил, таких як сполуки, в яких R4 являє собою етил, З урахуванням вищезазначеного автори розтаких як сполуки, в яких R5 являє собою етил, робили ряд нових неконкуруючих антагоністів NMDA рецепторів на основі структури 1 таких як сполуки, в яких R5 являє собою проаміноал кіл циклогексану Дане дослідження припіл, свячене порівнянню антагоністичних властивостей таких як сполуки, в яких R6 або R7 являє собою похідних 1-аміноал кіл циклогексану відносно до метил, NMDA рецепторів в аналізах зв'язування з рецептаких як сполуки, в яких R6 або R7 являє собою тором, patch clamp експериментах, екситотоксичетил, ності in vitro, трьох моделей судом і двох моделей і таких як сполуки, в яких сполуки вибирають з порушення моторики Замісники цих 1групи, що складається з аміноалкілциклогексанів подані в таблиці 6 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3Даний винахід етил циклогексану, Тепер було виявлено, що деякі 11-амшо-1,5,5-триметил-3,3аміноалкілциклогексани мають виражену і непедіетил циклогексану, редбачувану антагоністичну активність відносно до NMDA рецепторів Маючи вищезазначену влас1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3тивість, ці речовини підходять для лікування шиетил циклогексану, рокого кола порушень ЦНС, що пов'язані з пору1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3шенням глутаматерпчної передачі, більш етил циклогексану, прийнятно, у формі їх фармацевтичних компози1-амшо-1-етил-3,3,5,5цій, в яких вони присутні разом з одним чи більше тетраметил циклогексану, з фармацевтично прийнятних розріджувачів, носив 1 -амшо-1-пропіл-3,3,5,5або ексципієнтів тетраметил циклогексану, N-MeTHn-1-aMiHO-1,3,3,5,5ЦІЛІ винаходу пентаметил циклогексану, Метою даного винаходу є створення нових і Г\І-етил-1-амшо-1,3,3,5,5фармацевтичних сполук, які є 1аміноалкілциклогексановими антагоністами NMDA пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнрецепторів, та їх фармацевтичних композицій ятних солей будь-якої з названих вище Наступною метою даного винаходу є створення Крім того, спосіб лікування живих тварин для нового способу лікування, виключення, полегшенполегшення стану, що покращується за допомогою ня, тимчасового полегшення, або покращення неантагоніста NMDA рецепторів, який включає стабажаних порушень ЦНС, які пов'язані з порушендію введення зазначеній живій тварині такої КІЛЬнями глутаматерпчної передачі, за рахунок КОСТІ сполуки 1-аміноалкілциклогексану, вибраної з використання такої сполуки даного винаходу або сполук формули фармацевтичної композиції, що містить и Іншою R5 R* метою винаходу є пропонування способу одержання зазначених активних сполук 1аміноал кіл циклогексану Інші додаткові ЦІЛІ стануть ясними далі, і ще додаткові ЦІЛІ будуть очевидними фахівцям Автори винаходу вважають, що зміст даного винаходу можна підсумувати inter aha таким чином Сполука 1-аміноалкілциклогексану, яку вибрано з сполук формули де R* являє собою -(CH 2 ) n -(CR b R') m -NRV, де n+m=0, 1 або 2, 61962 1 9 де R -R незалежно вибирають з водню і нижчого (Сі-Сє)алкілу, що є ефеїсгивною для полегшення зазначеного стану, 1 5 такий спосіб, в якому R -R являє собою метил, 1 такий спосіб, в якому R являє собою етил, 2 такий спосіб, в якому R являє собою етил, 3 такий спосіб, в якому R являє собою етил, 4 такий спосіб, в якому R являє собою етил, 5 такий спосіб, в якому R являє собою етил, 5 такий спосіб, в якому R являє собою пропіл, 6 7 такий спосіб, в якому R або R являє собою метил, 6 7 такий спосіб, в якому R або R являє собою етил, і такий спосіб, в якому сполуку вибирають з групи, що складається з 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3етил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-3,3діетил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3етил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3етил циклогексану, 1-амшо-1-етил-3,3,5,5тетраметил циклогексану, 1 -амшо-1-пропіл-3,3,5,5тетраметил циклогексану, |\|-метил-1-аміно-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і N-етил-і-амшсИ,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище, і такий спосіб, при якому сполуку вводять у формі и фармацевтичної композиції, що містить цю сполуку в комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями Далі, фармацевтична композиція, яка містить антагоніст NMDA рецепторів в антагоністично ефективній відносно до NMDA рецепторів КІЛЬКОСТІ, або ефективній імуномодуляторній, протималярійній, ефективній проти вірусу Вогпа, або ефективній проти гепатиту С КІЛЬКОСТІ сполуки 1аміноалкілциклогексану, вибраної з сполук формули R5 R* 8 6 7 8 9 де R* являє собою -(CH2)n-(CR R )m-NR R , де n+m=0, 1 або 2, x 9 де R -R незалежно вибирають з водню і ниж1 4 5 чого (Сі-Сє)алкілу, причому, принаймні, R , R і R являють собою нижчий алкіл, в поєднанні з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями, 1 5 така фармацевтична композиція, в якій R -R являє собою метил, така фармацевтична композиція, в якій R являє собою етил, 2 така фармацевтична композиція, в якій R являє собою етил, 3 така фармацевтична композиція, в якій R являє собою етил, 4 така фармацевтична композиція, в якій R являє собою етил, така фармацевтична композиція, в якій R5 являє собою етил, така фармацевтична композиція, в якій R5 являє собою пропіл, така фармацевтична композиція, в якій R6 або R7 являє собою метил, така фармацевтична композиція, в якій R6 або R7 являє собою етил, і така фармацевтична композиція, в якій сполуку вибирають з групи, що складається з 1-амшо-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-амшо-1,3,5,5-тетраметил-3етил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-3,3діетил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-цис-3етил циклогексану, 1-амшо-1,5,5-триметил-транс-3етил циклогексану, 1-амшо-1-етил-3,3,5,5тетраметил циклогексану, 1 -амшо-1-пропіл-3,3,5,5тетраметил циклогексану, |\|-метил-1-аміно-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і N-етил-і-амшсИ,3,3,5,5пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище Докладний опис винаходу Поданий нижче докладний опис і докладні приклади наведені лише з метою ілюстрації, і ніяким чином їх не слід розглядати як обмежуючі 61962 Одержання 3-пропіл-5,5-диметил-2циклогексен-1-ону (1-7) Розчин 3-етокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1ону [1] (5,04г, ЗО ммоль) в ефірі додають краплями 10 до перемішуваного розчину пропілмагніииодиду, одержаного з 90мг магнію та 90 ммоль 1йодопропану в 60мл ефіру Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі реак 61962 12 11 ційну суміш обробляють 5% розчином H2SO4 Орамонійхлориду В результаті традиційної обробки ганічну фазу виділяють, промивають розсолом, для реакцій Гриньяра одержують суміші діастереосушать над сульфатом магнію й упарюють, одерізомерних спиртів 3, які поділяють на колонці з жуючи сире масло, яке поділяють на колонці з сисилікагелем, елююючи сумішшю петролейний лікагелем, елююючи сумішшю гексан-етил ацетат ефір-етилацетат Циклогексанон (1-7) одержують у вигляді безбарвВиходи і результати спектральних досліджень 1 ного масла (2,0г, 70%) Н ЯМР сполук 3 наведені в таблиці 2 1 Такі ВІДОМІ циклогексанони 3 використовують Н ЯМР (CDCI3l ТМС) 5 (мч) 0,92 (ЗН, т, р7Гц), для одержання сполук 4 1,03 (6Н, с), 1,3-1,75 (2Н, м), 2,16 (2Н, т, р7Гц), 3 4 5 2,17 (2Н, д, р1,5Гц) 2,21 (2Н, с) і 5,87 (1Н, т, j=1, 3-1 ((R ) (R )=R =Me) тобто R або R і R" 5Гц) являють собою Me 3 4 5 3-4 (R =R =Me, R =Me) [12] Такі ВІДОМІ циклогексанони 1 використовують 3 5 4 3-5 (R =R =Me, R =Et) [13] для одержання сполук 2 1 4 5 1 2 3 3-7 (R =R =R =Me) [14] 1-1 (R =R =R =H) (комерційно доступний), 1 3 4 5 3 3-8 (R =R =R =R =Me) [10] 1-2 (R =Me)* (комерційно доступний), 1 2 3 4 S 2 3 2-13 (R =R =R =R =R =Me) [10] 1-3 (R =R =Me) (комерційно доступний), 1 2 3 4 S 1 2 2-14 (R =R =R =R =Me), R =Et) [15] 1-4(R =R =Me) [2], 1 2 3 *Rn=H, якщо випущений 1-5 (R ~R =R =MeJ (комерційно доступний), Інші проміжні циклогексаноли 3 одержують у 1-6(R1=R2=Me, R3=Et) [3] такий самий або аналогічний спосіб *Rn=H, якщо випущений Загальний спосіб одержання 1-алкіл-1Інші ВИХІДНІ матеріали одержують у такий саазидоциклогексанів 4 мий або аналогічний спосіб Спирт 3 змішують з 1,7-2н розчином азотистоЗагальний спосіб одержання циклогексанонів водневої кислоти (10-13 еквівалентів) в хлорофо2 рмі, та охолоджують на бані зі льодом Краплями Безводний хлорид МІДІ (1) (7,5 ммоль) додадодають розчин ТіСЦ (1,2 еквіваленти) в хлорофоють до охолодженого розчину алкілмагніййодиду рмі, підтримуючи при цьому температуру нижчою (15-18 ммоль) в ефірі Одержану суміш перемішувід 5°С Одержану суміш перемішують при кімнатють в інертній атмосфері протягом 5 хвилин, і краній температурі протягом 24 годин і вводять в коплями додають розчин 2-циклогексен-1-ону 1 (10 лонку з окисом алюмінію, елююючи хлороформом ммоль), підтримуючи температуру нижчою від В результаті упарювання розчинника одержують 5°С Після ТОГО, ЯК закінчується додання кетону, діастереоізомерні азиди 4 , які очищають за допореакційну суміш перемішують протягом 1 години і могою флеш-хроматографм на силікагелі, елюююобережно нейтралізують насиченим водним розчи легким петролейним ефіром чином ІЧЬЦСІ В результаті традиційної обробки для реакції Гриньяра одержують сирий матеріал, Вихід І результати спектральних досліджень 1 який поділяють на колонці з силікагелем, елююючи Н ЯМР сполук 4 наведені в таблиці З сумішшю петролейний ефір-етилацетат ЦиклогеІнші проміжні 1-алкіл-1-азидоциклогексани 4 ксанони 2 одержують у вигляді масел одержують у такий самий або аналогічний спосіб Одержання 1-нітрометил-3,3,5,5Виходи і спектральні дані 1Н ЯМР для сполук 2 тетраметилциклогексену (6) подані в таблиці 1 Розчин 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (2Такі ВІДОМІ циклогексанони 2 використовують 13) (1,54г, 10 ммоль) і етилендіаміну (60мг) в нітдля одержання сполук З рометані (45мл) кип'ятять із зворотним холодиль2-1 (R4=Me)* (комерційно доступний), ником в атмосфері аргону протягом 25 годин По2-2 (R4=Et) [4], тім надлишок нітрометану вилучають у вакуумі, а 2-3 (R4=Pr) [5], 3 4 залишок очищають за допомогою флеш2-4 (R =R =Me) [6], 3 4 хроматографм на силікагелі, елююючи сумішшю 2-5 (R =Me, R =Et) [7], гексан-етил ацетат (6 1) Одержують 1,2г (61%) 2-6 (R3=Me, R4=Pr) [8], 1 4 сполуки в у вигляді масла 2-7 (R =R =Me) [9], 1 R ЯМР ( CDCI3, ТМС) 5 (мч) 0,96 і 1,03 (всьо2-8 (R2=R3=R4=Me) [10], 2 3 4 го 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,34 (2Н, с, 2-9 (R =R =Me, R =Et) [11], 4-СН2), 1,82 (2Н, шир с, 6-СН2), 4,80 (2Н, с, 2-13 (R1~R2=R3=R4=Me) (комерційно доступCH2NO2) і 5,64 (1Н, шир с, С=С-Н) ний), 2-14 (R1=R2=R3=Me, R4=Et) [10], Одержання етил 3,3,5,52-15 (R1=R2=R3=Me, R4=Pr) [10] тетраметилциклогексилиденацетату (7) *Rn=H, якщо випущений До перемішуваного розчину триетилфосфоноацетату (49,32г, 0,22 моль) в сухому ТГФ (180мл) в Інші проміжні циклогексанони 2 одержують у атмосфері аргону невеликими порціями додають такий самий або аналогічний спосіб ЦиклогексаNaH (8,8г, 0,22 моль, 60% суспензія в мінеральнонони 2 використовують для одержання сполук Зму маслі), при охолоджуванні крижаною водою Загальний спосіб одержання алкілциклогексаПеремішування продовжують протягом 1 години нолів З при кімнатній температурі, а потім протягом 10 Ефірний розчин алкілмагніййодиду (3-4 еквіхвилин додають розчин 3,3,5,5валенти) додають краплями до охолодженого розтетраметил циклогексанону (2-13) (30,85г, 0,2 чину циклогексанону 2 в ефірі Суміш перемішують моль), і одержану суміш кип'ятять із зворотним протягом 1 години при кімнатній температурі і холодильником протягом 22 годин Потім її вилиобережно руйнують насиченим водним розчином 14 13 61962 вають на лід (400г), продую" екстрагують ефіром ноі суспензії літійалюмінійпдриду (0,9г, 24,0 (4x150мл), і одержаний розчин сушать над сульммоль) в ефірі (ЗОмл), яку охолоджують на бані з фатом магнію Після концентрування у вакуумі льодом Реакційну суміш кип'ятять із зворотним маслянистий залишок переганяють при 145°С холодильником протягом 3 годин, охолоджують, і (11мм ртст), одержуючи 36,8г (86%) сполуки 6 у решту літійалюмінійпдриду руйнують водою Водвигляді масла ний шар виділяють і ДВІЧІ екстрагують ефіром 1 Об'єднані ефірні фази промивають розсолом, суН ЯМР ( CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,96 і 0,98 (всьошать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюго 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНз), 1,27 (ЗН, т, ють Сирий продукт очищають за допомогою СНз-етил), 1,33 (2Н, м, циклогексан 4-СН2), 1,95 і флеш-хроматографм на силікагелі, елююючи су2,65 (всього 4Н, обидва с, циклогексан 2,6-СН2), мішшю гексан-етил ацетат (4 1), одержуючи 1,2г 4,14 (2Н, кв, СН2-етил) і 5,69 (1Н, с, =С-Н) (79%) сполуки 11 у вигляді масла Одержання етил 3,3,5,51 Н ЯМР (CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,89 і 1,00 (всього тетраметилциклогексилацетату (8) 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,44 (2Н, д, Етил 3,3,5,5J=7FI_I, 2-СН2), 0,55-1,95 (8Н, м, протони кільця і тетраметилциклогексилиденацетат (2) (4,48г, 20 ОН) і 3,70 (2Н, т, ]=7Гц, СН2О) ммоль) в етанолі (ЮОмл) гідрують над 10% Pd/C (0,22г, 5 ваг %) при тиску Юатм протягом 18 гоОдержання 2-(3,3,5,5дин В результаті фільтрування крізь Cehte™ та тетраметилциклогексил)етил метан сул ьфон ату упарювання одержують 4,28г (95%) сполуки 8 у (12) вигляді масла Розчин метансульфонілхлориду (1,03г, 0,7мл, 1 9,0 ммоль) в сухому бензолі (20мл) додають до Н ЯМР ( CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,89 і 1,02 (всьоперемішуваного розчину 2-(3,3,5,5го 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,26 (ЗН, т, j=7ri_i, СНз-етил), 0,6-1,55 (7Н, м, протони кільця), тетраметилциклогексил) етанолу (11) (1,1г, 6,0 2,13 (2Н, м, 2-СН2), і 4,12 (2Н, кв, ]=7Гц, СН2-етил) ммоль) і триетиламшу (1,2г, 1,7мл, 12 ммоль) в бензолі (40мл), при охолоджуванні в бані з льоОдержання 2-метил-(3,3,5,5дом Реакційну суміш перемішують при кімнатній тетраметилциклогексил)пропан-2-олу (9) температурі протягом 3 годин, потім фільтрують Розчин етил 3,3,5,5через коротку колонку з силікагелем, елююючи тетраметилциклогексилацетату (8) (2,26г, 10 бензолом В результаті упарювання розчинника ммоль) в ефірі (20мл) додають краплями до 2М одержують 1,48г (94%) сполуки 12 у вигляді масла розчину метилмагніййодиду в ефірі (20мл) протя1 гом 15 хвилин, при охолоджуванні крижаною воН ЯМР (CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,88 і 0,98 (всього дою Одержану суміш кип'ятять із зворотним холо12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,62 (2Н, кв, дильником протягом 2 годин, охолоджують і гасять р7Гц, 2-СН2), 0,65-2,0 (7Н, м, протони кільця), 3,0 насиченим водним NH4CI Після традиційної обро(ЗН, с, CH3-SO2) і 4,29 (2Н,т, ]=7Гц, СН2О) бки продукт очищають на колонці з силікагелем, Одержання 2-(3,3,5,5елююючи сумішшю гексан-етил ацетат (20 1), одететраметилциклогексил)етилазиду (13) ржуючи 1,7г (80%) сполуки 9 у вигляді масла Суміш азиду натрію (2,27г, 34,2 ммоль), 21 (3,3,5,5Н ЯМР ( CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,86 і 1,00 (всьотетраметилциклогексил)етилметансульфонату го 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,23 (6Н, с, [12) (1,46г, 5,57 ммоль) і диметилсульфоксиду а-СНз), 1,36 (2Н, д, ]=5Гц, -СН2-), 0,6-2,04 (8Н, м, (20мл) перемішують при кімнатній температурі протони кільця і ОН) протягом 48 годин, розбавляють водою (50мл) і Одержання 2-метил-(3,3,5,5екстрагують ефіром (ЗхЗОмл) Органічну фазу тетраметилциклогексил)-пропіл-2-азиду (10) промивають розсолом (ЗОмл), сушать над сульфаЕфірат трифтористого бору (0,77г, 0,69мл, том магнію, фільтрують і упарюють Сирий продукт 5,44 ммоль) додають краплями до перемішуваного очищають за допомогою флеш-хроматографм на розчину 2-метил-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил) силікагелі, елююючи гексаном, і одержуючи 0,93г пропан-2-олу (9) (0,96г, 4,53 ммоль) і триметилси(80%) сполуки 13 у вигляді масла лілазиду (0,63г, 0,72мл, 5,44 ммоль) в бензолі 1 (Юмл) Після перемішування протягом 24 годин Н ЯМР (CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,87 і 0,99 (всього при кімнатній температурі суміш виливають у воду 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,47 (2Н, д, (20мл) Органічну фазу виділяють і промивають j=7ri_i, 2-СН3), 0,55-1,9 (7Н, м, протони кільця) і насиченим водним бікарбонатом натрію (Юмл) і 3,31 (2Н,т, ]=7Гц, CH2N3) розсолом (Юмл) Одержаний розчин сушать над Одержання N-форміл-і ,3,3,5,5сульфатом магнію, фільтрують і концентрують пентаметилциклогексанамшу (14-1) Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, До інтенсивно перемішуваного розчину елююючи гексаном, одержуючи 0,56г (52%) сполу1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанолу (3-13) (2,7г, ки 10 у вигляді масла 15,6 ммоль) і триметилсилілціаніду (2,36г, 23,8 1 ммоль) в оцтовій кислоті (2,5мл) в атмосфері арН ЯМР (CDCI3, TMC) 5 (мч) 0,87 і 1,01 (всього гону додають 98% сірчану кислоту (4,66г, 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН3), 1,27 (6Н, с, а47 бммоль), підтримуючи температуру нижчою від СНз), 1,36 (2Н, д, ]=5Гц, -СН2-), 0,6-1,85 (7Н, м, -5°С Одержану суміш перемішують при кімнатній протони кільця) температурі протягом 22 годин, потім виливають Одержання 2-(3,3,5,5на лід (100г), нейтралізують 50% розчином NaOH тетраметилциклогексил)етанолу (11) до рН приблизно 7, і екстрагують ефіром (ЗхЗОмл) Розчин етил 3,3,5,5Об'єднані ефірні фази промивають розсолом тетраметилциклогексилацетату 8 (1,8г, 8,0 ммоль) (50мл), сушать над сульфатом магнію і упарюють в ефірі (ЗОмл) додають краплями до перемішува 15 Злегка жовтий кристалічний залишок обробляють невеликою КІЛЬКІСТЮ ацетонітрилу та відфільтровують, одержуючи 2,5г (80%) сполуки 14-1 у вигляді кристалів білого кольору Т плавлення 104106°С 1 Н ЯМР (CDCI 3 l TMC) 5 (мч) 0,91 і 0,93 (всього 6Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНзекв), 1,08 (2Н, м, 2,6-СНекв), 1,13 і 1,15 (всього 6Н, обидва с, 3,5СНзекв), 1,25 (2Н, м, 4-СН 2 ), 1,32 і 1,38 (всього ЗН, обидва с, 1-СНз), 1,70 і 2,12 (всього 2Н, обидва д, 14,7Гц, 2,6-СНакс), 5,30 і 5,60 (всього 1Н, обидва шир с, NH), 8,05 і 8,30 (всього 1Н, обидва д, 2,0 і 12,7Гц, ВІДПОВІДНО, НСО) Одержання N-ацетил-і ,3,3,5,5пентаметилциклогексамшу (14-2) До інтенсивно перемішуваного розчину 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанолу (3-13) (3,0г, 17,65 ммоль) в ацетонітрилі (20мл) краплями додають (бмл) димлячої HNO3, підтримуючи при цьому температуру нижчою від 45°С Одержану суміш перемішують при 45-50°С протягом 6 годин, потім и охолоджують, виливають у воду (ЗОмл) і нейтралізують водним ІЧНз Водну фазу екстрагують ефіром (ЗхЗОмл) Об'єднані ефірні фази промивають розсолом (ЗОмл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють В результаті кристалізації сирого продукту з холодного ацетонітрилу одержують 2,23г (60%) сполуки 14-2 у вигляді кристалів білого кольору Т плавлення 110°С 1 Н ЯМР (CDCI 3 , TMC) 5 (мч) 0,90 і 1,12 (всього 12Н, обидва с, 3,5-СНз), 1,33 (ЗН, с, 1-СН3), 1,88 (ЗН, с, СН 3 С=О), 0,75-2,25 (6Н, м, протони кільця) і 5,3 (1Н, ш и р е , NH) Одержання г\І-метоксикарбоніл-І\І, 1,3,3,5,5гексаметилциклогексанамшу (15) Метилхлорформіат (0,97г, 0,8мл, 10,3 ммоль) додають у вигляді однієї порції до суспензії пдрохлориду г\І,1,3,3,5,5-гексаметилциклогексанамшу (5-20) (1,13г, 5,13 ммоль) і карбонату натрію (1,63г, 15,4 ммоль) в тетрапдрофурані (ЗОмл) Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин, потім розбавляють водою (50мл) і екстрагують ефіром (ЗхЗОмл) Об'єднані органічні фази промивають 10% K2SO4, розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють Сирий продукт очищають за допомогою флешхроматографм, елююючи сумішшю гексанетилацет (6 1), і одержуючи 0,90г (78%) сполуки 15 у вигляді масла 1 Н ЯМР (CDCI 3 , TMC) 5 (мч) 0,93 і 1,07 (всього 12Н, обидва с, 3,5-СНз), 1,23 (ЗН, с, 1-СН3), 1,0-1,4 (4Н, м, 4-СН 2 і 2,6-СНекв), 2,56 (2Н, д, р 1 4 Г ц , 2,6СНакс), 2,87 (ЗН, с, CH 3 N) і 3,64 (ЗН, с, СН 3 О) Одержання етил (3,3,5,5тетраметилциклогексилиден)ціаноацетату (16) Суміш 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (213) (2,64г, 17 ммоль), етил ціаноацетату (1,93г, 17 ммоль), оцтової кислоти (0,2мл) і ацетату амонію (0,2г) в бензолі (6,4мл) кип'ятять із зворотним холодильником в установці Діна-Старка протягом 10 годин До цього додають бензол (ЗОмл) і розсіл (ЗОмл), органічний шар виділяють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють Сирий продукт очищають за допомогою флешхроматографм, елююючи гексаном і одержуючи 2,0г (50%) сполуки 16 у вигляді масла 61962 16 1 Н ЯМР (CDCI 3 , TMC) 5 (мч) 1,01 (6Н, с, 3,5СНекв), 1,05 (6Н, с, 3,5-СНзакс), 1,34 (ЗН, т, ]=7Гц, етил-СНз), 1,42(2Н, с, 4-СН 2 ), 2,46 і 2,79 (всього 4Н, обидва с, 2,6-СН 2 ) і 4,29 (2Н, кв, р 7 Г ц , СН 2 О), Одержання етил (1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)ціаноацетату (17) Безводний хлорид МІДІ (1) (0,8г, 8 ммоль) додають до охолодженого розчину алкілмагніййодиду (одержаного з магнію (0,46г, 19,2 ммоль) і йодометану (2,84г, 20 ммоль)) в ефірі (12мл) Цю суміш перемішують в інертній атмосфері протягом 5 мін, і краплями додають розчин етил (3,3,5,5тетраметилциклогексилиден)ціаноацетату (16) (2г, 8 ммоль) в ефірі (Юмл), підтримуючи при цьому температуру нижчою від -15°С По закінченні додання кетону, реакційну суміш перемішують протягом 3 годин і обережно нейтралізують насиченим водним розчином NH4CI В результаті традиційної обробки для реакцій Гриньяра одержують сирий матеріал, який поділяють на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір-етилацетат (20 1), одержуючи 1,0г (47%) сполуки 11 у вигляді масла 1 Н ЯМР (CDCI 3 , TMC) 5 (мч) 0,98 (9Н, с, 3,5СНзеквТа 1-СНз), 1,06 (6Н, с, 3,5-СН3акс), 1,31 (ЗН, т, j=7ri_i, етил-СНз), 1,2-1,5 (6Н, м, протони кільця), 3,41 (1Н, с, а-СН) і 4,25 (2Н, кв, ]=7Гц, СН 2 О) Одержання 1 -ціанометил-1,3,3,5,5пентаметилциклогексану (18) Суміш етил (1,3,3,5,5пентаметилциклогексил)ціаноацетату (17) (1г, 3,7 ммоль), LiCI (0,05г) і води (0,15мл) в Д М С О (2,5мл) нагрівають при 150-160°С протягом 4 годин Розчин виливають у воду (70мл) і екстрагують ефіром (4х20мл) Ефір промивають розсолом (2х50мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефіретилацетат (20 1), одержуючи 0,66г (94%) сполуки 18 у вигляді масла 1 Н ЯМР (CDCI 3 , TMC) 5 (мч) 0,98 (9Н, с, 3,5СНзекв і 1-СНз), 1,02 (6Н, с, 3,5-СНзакС), 1,21 (ЗН, с, протони кільця), 1,31 (ЗН, с, протони кільця) І 2,31 (2Н, с, CH 2 CN) ІЧ ( ч и с т и й ) VCN = 2 2 4 2 с м 1 Загальний спосіб одержання пдрохлоридів алкілциклогексанамінів 5-1 - 5-25 Розчин 4, 10 або 13-15, 18 в ефірі додають краплями до перемішуваної суспензії літійалюмінійпдриду (4 еквіваленти) в ефірі, який охолоджують на бані зі льодом Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі у випадку сполук 4, 10, 13, або кип'ятять із зворотним холодильником в випадку 14, 15, 18, аж доки не завершується перетворення вихідного матеріалу (контроль за допомогою ТШХ) Решту літійалюмшійпдриду руйнують водою, водний шар виділяють і ДВІЧІ екстрагують ефіром Об'єднані ефірні фази промивають розсолом, сушать над NaOH, фільтрують та упарюють Одержаний амін обробляють НСІ без характеризаци Готують пдрохлорид аміну, або пропускаючи газоподібний НСІ через розчин аміну в гексані, або додаючи 1н розчин НСІ в ефірі до розчину аміну В обох випадках розчинник вилучають після додання НСІ, залишок обробляють гексаном або ацетонітрилом, і кристалічний про 18 17 61962 дукт відфільтровують, одержуючи сполуки 5-1 - 5Амін 5-28 [17] одержують згідно з загальним 25 дуже доброго ступеню чистоти способом з ВІДПОВІДНОГО азиду [18] Всі фізичні властивості добре відповідають наведеним даним ФІЗИЧНІ властивості і виходи сполук 5-1 - 5-25 [17] наведені в таблиці 4 1 Результати досліджень Н ЯМР сполук 5-1 - 5Ступінь чистоти всіх одержаних сполук переві25 подані в таблиці 5 ряли за допомогою газової хроматографії (MN-OV1, 25м х 0,53м, d p i ,0мкм, 50-270°С (10°С/хвил)) Додаткові 1-аміноалкілциклогексани та їх пдрохлориди одержують у такий самий або аналогічСолі приєднання кислот ний спосіб Пдрохлориди можна перетворити на В якості кислот, придатних для одержання соВІЛЬНІ основи або на ІНШІ СОЛІ приєднання кислот, лей приєднання кислот згідно з способом даного як розкрито у "ACID ADDITION SALTS" винаходу можна назвати такі з мінеральних кислот хлористоводневу, бромистоводневу, метаОдержання пдрохлориду 3,3,5,5нсульфонову, ізотюнову, сірчану, фосфорну і сутетраметилциклогексилметиламіну (5-26) льфамшову кислоти, а з органічних кислот оцтову, Розчин 1 -нітрометил-3, 3, 5, 5пропюнову, малеїнову, фумарову, виннокам'яну, тетраметилциклогексену (6) (1,1г, 5,63 ммоль) в лимонну, щавлеву і бензойну кислоти Більш присуміші етанолу (140мл) і хлороформу (2,8мл) гідйнятними кислотами є хлористоводнева, лимонна рують над 10% Pd/C (280мг) при 5атм протягом 20 і малеїнова При бажанні можна одержати й ІНШІ годин, фільтрують і упарюють Сирий продукт обфармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, робляють ефіром, фільтрують і промивають ефіі одну сіль приєднання кислоти можна перетвориром, одержуючи 0,57г (50%) аміну 5-26 ти на іншу, нейтралізуючи одну сіль, наприклад, ФІЗИЧНІ властивості і виходи сполуки 5-26 нахлористоводневу, одержуючи вільну основу, а поведені в таблиці 4 тім знову окислюючи іншою вибраною мінеральРезультати досліджень 1Н ЯМР сполуки 5-26 ною або органічною кислотою, одержуючи іншу наведені в таблиці 5 фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоАмін 5-27 одержують у відомий фахівцям споти, як добре відомо фахівцям сіб [16] Таблиця 1 Циклогексанони 2 R3 R4 Вихід (%) Me Pr 8,15 Me Et 54 Me Me Pr 74 2-16 Me Me Et Et 83,5 2-17 Me Me Pr Pr 79 Сполука R1 2-Ю Me 2-11 Me 2-12 R2 1 НЯМР(СОСІ 3 , TMC), 5(мч) 0,86 (ЗН, т, 6Гц), 0,98 (ЗН, с), 1,01 (ЗН, д, 5Гц), 1,05-1,35 (4Н, м), 1,55-2,05 (4Н, м), 2,11 (2Н, с), 2,34 (1Н, м) 0,88 (ЗН, с), 0,90 (ЗН, т, 7Гц), 1,06 (ЗН, с), 1,15-1,45 (2Н, м), 2,13 (2Н, с), 1,45-2,45 (5Н, м) 0,87 (6Н, м), 1,15 (ЗН, с), 1,15-1,45 (4Н, м), 2,13 (2Н, с), 1,45-2,45 (5Н, м) 0,78 (6Н,т, 7Гц), 1,04 (6Н, с), 1,37 (2Н, кв, 7Гц), 1,52 (2Н, с), 2,16 (4Н, с) 0,87 (6Н, м), 1,03 (6Н, с), 1,25 (8Н, м), 1,53 (2Н, с), 2,16 (4Н, с) Таблиця 2 1-алкілциклогексаноли З Сполука R1 R2 R3 R4 R5 Et 3-2а 3-2Ь 3-За 3-ЗЬ 3-ба Pr Me Pr Me Me Me Me Me 3-6Ь Pr Me Me Et Pr Вихід (%) 93 93 88 3-9 Me Et Me Me 94 3-Ю Me Pr Me Me 88 3-11 2-12 Me Me Et Pr Me Me 84 88 Me Me 1 НЯМР(СОСІ 3 , TMC), 5(нч) 0,84 (ЗН,т, 7Гц), 1,17 (ЗН, с), 1,0-1,85 (12Н, м) 0,87 (ЗН,т, 7Гц), 1,21 (ЗН, с), 1,0-1,85 (12Н, м) 0,86 (ЗН,т, 7Гц), 1,18 (ЗН, с), 1,0-1,9 (14Н, м) 0,86 (ЗН,т, 7Гц), 1,19 (ЗН, с), 1,0-1,85 (14Н, м) 0,83 (ЗН, с), 0,86 (ЗН, м), 1,19 (ЗН, с), 1,0-1,85 (13Н, м) 0,86 (ЗН, т, 6,5Гц), 1,04 (ЗН, с), 1,17 (ЗН, с), 0,95-1,95 (13Н, м) 0,80 (ЗН, с), 0,81 (ЗН, т, 7Гц), 0,86 (ЗН, д, 6,5Гц), 1,17 (ЗН, с), 0,9-2,0 (10Н, м) 0,81 (6Н, м), 0,86 (ЗН, д, 6,5Гц), 1,17 (ЗН, с), 0,9-2,0 (12Н, м) 0,87 (6Н, м), 1,08 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 0,95-1,95 (10Н, м) 0,88 (6Н, м), 1,09 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 0,9-1,95 (12Н, м) 19 20 61962 Продовження таблиці 2 1 2 3 4 5 Сполука R R R R R 3-15 Me Me Me Me 3-17 Me Me Me Et (Me) Pr (Me) Pr 3-16 Me Me (Et) Me (Pr) 3-18 Me Me Et Et Me 3-19 Me Me Pr Pr Me Me Me Вихід 1 НЯМР(СОСІ 3 , TMC), 5(нч) (%) 85 0,89 (9H, м), 1,21 (6Н, с), 0,95-1,7 (11Н, м) 0,81 (ЗН, т, 7Гц), 0,89, 1,17, і 1,21 (всього 12Н, всі с), 89 0,9-1,35 (5Н, м), 1,35-2,0 (4Н, м) 0,84 (ЗН, м), 0,88 і 1,19 (всього 12Н, всі с), 0,9-1,35 (7Н, 88 м), 1,35-2,0 (4Н, мт) 0,78 (6Н, т, 7Гц), 0,89 (ЗН, с), 1,19 (6Н, с), 0,95-1,3 (7Н, 87 м), 1,3-2,05 (4Н, м) 0,86 (6Н, т, 6,5), 0,88 (ЗН, с), 1,18 (6Н, с), 0,9-1,3 (11Н, 90 м), 1,3-2,05 (4Н, м) Таблиця З 1-алкіл-1-азидоциклогексани 4 Сполука R2 4-1 а 4-1 b 4-2а 4-2Ь 4-За 4-ЗЬ 4-4 R3 R4 R5 Me R1 Вихід (%) 31 6 26 4 24 11 65 Pr Me Me Me Me Me Me Me Me Me 4-5 Me (Et) Et (Me) Me 60 4-6 Me (Pr) Pr (Me) Me 66 H (Me) Me(H) Me 31 Me Me Me 42 Me Me Me 12 Et Me Me 47 Me Et Me 12 Pr Me Me 44 Me Pr Me 9 Et Me 45 Me 12 Me 54 Me 7 Me Et Et Pr 4-1 Me (Н) 4-8а Me 4-8Ь 4-9а Me Me 4-9Ь 4-10а H (Me) Me Me 4-10Ь Me 4-11а Me Me 4-11Ь Me Me 4-12а Me Me 4-12Ь Me Me Pr 4-13 Me Me Me Me Me 67 4-14 Me Me Me Me Et 39 4-15 Me Me Me Me Pr 65 4-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me 77 Et Pr 1 НЯМР(СОСІ 3 , TMC), 5(мч) 0,89 (ЗН, д, 6,5Гц), 1,31 (ЗН, с), 0,95-2,0 (9Н, м) 0,92 (ЗН, д, 6,5Гц), 1,28 (ЗН, с), 1,0-2,0 (9Н, м) 0,88 (ЗН, т, 7Гц), 1,29 (ЗН, с), 0,95-2,0 (11Н, м) 0,88 (ЗН, т, 6,5Гц), 1,27 (ЗН, с), 1,0-2,0 (11Н, м) 0,88 (ЗН,т, 6,5Гц), 1,29 (ЗН, с), 1,0-2,0 (13Н, м) 0,88 (ЗН,т, 6,5Гц), 1,27 (ЗН, с), 1,0-2,0 (13Н, м) 0,90 (ЗН, с), 1,08 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 1,0-1,95 (8Н, н) 0,82 і 1,04 (всього ЗН, с), 0,82 (ЗН, т, 7Гц), 1,28 і 1,29 (всього ЗН, с), 0,9-2,0 (10Н, м) 0,85 і 1,07 (всього ЗН, с), 0,87 і 0,90 (всього ЗН, т, 6,5Гц), 1,29 (ЗН, с), 1,0-1,95 (12Н, м) 0,87 (6Н, д, 6Гц), 1,27 і 1,29 (всього ЗН, с), 0,95-2,15 (8Н, м) 0,86 (ЗН, д, 6Гц), 0,89 (ЗН, с), 1,09 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 0,95-1,9 (7Н, м) 0,92 (ЗН, д, 6Гц), 0,94 (ЗН, с), 0,97 (ЗН, с), 1,36 (ЗН, с), 0,95-2,0 (7Н, м) 0,81 (6Н, ста м), 0,86 (ЗН, д, 6Гц), 1,27 (ЗН, с), 0,951,95 (9Н, м) 0,81 (ЗН, т, 7Гц), 0,87 (ЗН, с), 0,91 (ЗН, д, 6Гц), 1,34 (ЗН, с), 0,95 (9Н, м) 0,81 (ЗН, с), 0,84 (ЗН, д, 6Гц), 0,87 (ЗН, м), 1,27 (ЗН, с), 1,0-2,0 (11Н, м) 0,88 (6Н, с т а м), 0,91 (ЗН, д, 6Гц), 1,34 (ЗН, с), 1,01,95 (11Н, м) 0,91 (ЗН, т, 7Гц), 0,92 (ЗН, с), 1,12 (ЗН, с), 1,31 (ЗН, с), 1,0-1,9 (9Н, м) 0,92 (ЗН, т, 7Гц), 0,97 і 0,99 (всього 6Н, с), 1,37 (ЗН, с), 1,0-1,9 (9Н, м) 0,90 (6Н, с та м), 1,10 (ЗН, с), 1,28 (ЗН, с), 0,95-1,9 (11Н, м) 0,89 (ЗН, т, 7Гц), 0,95 (ЗН, с), 0,98 (ЗН, с), 1,37 (ЗН, с), 1,0-1,9 (11Н, м) 0,89 (6Н, с), 1,18 (6Н, с), 1,29 (ЗН, с), 0,95-1,9 (6Н, м) 0,89 (6Н, с), 0,96 (ЗН, т, 7Гц), 1,19 (6Н, с), 1,0-1,9 (8Н, м) 0,89 (6Н, с), 0,93 (ЗН, м), 1,18 (6Н, с), 1,0-1,6 (10Н, м) 0,82 (ЗН, м), 0,89, 1,14 і 1,18 (всього 9Н, с), 1,26 і 1,29 (всього ЗН, с), 0,95-1,9 (8Н, м) 21 22 61962 Продовження таблиці З 1 2 3 Сполука R R R 4-17 Me Me 4-18 Me Me Et 4-19 Me Me Pr R Вихід (%) Me 71 Et Me 66 Pr Me 61 4 R Me (Pr) Pr (Me) 5 1 НЯМР(СОСІ 3 , TMC), 5(мч) 0,86, 0,88 (всього ЗН, т, 6,5Гц), 0,90, 1,17, 1,19 (всього 9Н, с), 1,28, 1,32 (всього ЗН), 0,95-1,9 (10Н, м) 0,78 (6Н, т, 7Гц), 0,90 (ЗН, с), 1,18 (ЗН, с), 1,31 (ЗН, с), 0,95-1,95 (10Н, м) 0,89 (9Н, с т а м), 1,17 (ЗН, с), 1,27 (ЗН, с), 0,95-1,95 (14Н, м) Таблиця 4 ПОХІДНІ аміноциклогексану 5 Mrz2/ Сполука Формула M В 163,72 Елементний Розрах (%) С Н N 58,7 10,5 8,6 58,7 10,5 8,6 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 64,2 11,3 6,8 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 65,6 11,9 6,4 65,6 11,9 6,4 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 65,6 11,9 6,4 65,6 11,9 6,4 64,2 11,3 6,8 60,6 10,6 5,9 66,8 11,7 6,0 65,6 11,9 6,4 64,3 12,0 5,8 62,0 10,8 5,6 68,8 12,0 5,3 65,6 11,9 6,4 аналі 3 Знайдено (с/о) С Н N 58,7 10,5 8,6 58,7 10,5 8,6 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 64,2 11,3 6,8 60,8 10,8 7,9 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 65,6 11,5 6,4 65,6 11,5 6,4 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 65,6 11,5 6,4 65,6 11,5 6,4 64,2 11,3 6,8 60,6 10,6 5,9 66,8 11,7 6,0 65,6 11,5 6,4 63,8 12,0 5,6 62,0 10,8 5,6 68,8 12,0 5,3 65,6 11,7 6,3 12,1 12,0 12,2 11,9 12,0 11,3 6,0 5,6 5,7 6,4 5,8 6,8 66,6 62,0 67,6 65,4 64,9 64,1 12,3 12,0 12,3 11,9 11,9 11,4 5,9 625 631 629 630 627 628 621 620 617 616 607 608 622 624 618 619 633 632 635 634 579 600 601 615 614 623 626 640 5-1 a 5-1 b 5-2a 5-2b 5-3a 5-3b 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8a 5-8b 5-9a 5-9b 5-10a 5-1 Ob 5-11a 5-11b 5-12a 5-12b 5-13 5-14 5-15 5-16 5-17 5-18 5-19 5-20 C8Hi7N-HCI C8Hi7N-HCI C9Hi9N-HCI C9Hi9N-HCI Ci0H2iN-HCI Ci0H2iN-HC1 C9Hi9N-HCI Ci0H2iN-HCI CnH23N-HCI C9Hi9N-HCI Ci0H2iN-HCI Ci0H2iN-HCI CnH23N-HCI CnH23N-HCI Ci2H25N-HCI Ci2H25N-HCI CnH23N-HCI CnH23N-HCI Ci2H25N-HCI Ci2H25N-HCI CnH23N-HCI Ci2H25N-HCI-H2O Ci2H27N-HCI Ci2H25N-HCI Ci2H27N-HCI-0,5H2 Ci2H27N-HCI-H2O C15H31N-HCI Ci2H25N-HCI 639 642 645 644 662 580 5-21 5-22 5-23 5-24 5-25 5-26 Ci2H27N-HCI Ci2H27N-HCI-H2O Ci4H29N-HCI Ci2H25N-HCI Ci2H27N-HCI-0,5H2O CnH23N-HCI 233,82 205,81 66,8 62,0 67,8 65,6 64,3 64,2 557 5-27 Ci0H2iN-HCI 191,75 62,6 11,6 7,3 62,3 11,6 7,2 641 5-28 C7Hi5N-HCI 149,7 56,2 10,8 9,4 55,9 11,0 9,2 163,72 177,75 177,75 191,78 191,78 177,75 191,78 205,81 177,75 191,78 191,78 205,81 205,81 219,84 219,84 205,81 205,81 219,84 219,84 205,81 237,86 233,87 219,84 242,84 251,89 261,93 219,84 251,82 247,85 219,84 242,84 5,5 5,6 6,2 5,7 6,9 Вихід (°С) >250 200-202 >250 179-181 >250 181-182 230-231 168-170 106-108 280-282 >240 >240 250-253 228-231 167-168 237-238 255-257 216-218 218-221 200-203 235-237 215-218 >280 162-163 106-107 99-102 167-169 249-251 63 48 66 43 80 81 73 71 68 50 74 57 68 60 57 36 69 44 83 44 82 74 88 65 54 78 72 86 257-259 >210 205-207 >250 >250 >230 >250 (розкл) 283-285 82 98 89 83 64 50 70 69 23 61962 24 Таблиця 5 Спеїсгри похідних аміноциклогексану 5 Сполука 5-1 а 5-1 b 5-2а 5-2Ь 5-За 5-ЗЬ 5-4 5-5 5-6 5-7 5-8а 5-8Ь 5-9а 5-9Ь 5-10а 5-10Ь 5-11а 5-11Ь 5-12а 5-12Ь 5-13 5-14 5-15 5-16 5-17 5-18 1-19 5-20 5-21 5-22 5-23 5-25 5-2 6 5-27 5-28 'НЯМР(СОСІ 3 , ТМС), 5(мч) 0,89 (ЗН, д 6Гц), 0,9-1,4 (ЗН, м), 1,44 (ЗН.с), 1,5-2,3 (6Н, м), 8,3 (ЗН, шир с) 0,90 (ЗН, д, 5Гц), 1,46 (ЗН, с), 1,0-2,3 (9Н, м), 8,3 (ЗН, шир с) 0,87 (ЗН, т, 7Гц), 1,45 (ЗН, с), 1,0-2,3 (11Н, м), 8,35 (ЗН, шир с) 0,87 (ЗН, т, 7Гц), 1,46 (ЗН, с), 1,0-2,2 (11Н,м), 8,3 (ЗН, шир с) 0,86 (ЗН, т, 6,5Гц), 0,95-1,4 (7Н, м), 1,45 (ЗН, с), 1,5-2,2 (6Н, м), 8,3 (ЗН, шир с) 0,85 (ЗН,т, 7Гц), 1,47 (ЗН, с), 0,95-2,2 (13Н, м), 8,3 (ЗН, шир с) 0,96 (ЗН, с), 1,05 (ЗН, с), 1,50 (ЗН, с), 1,1-1,95 (8Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,82 (ЗН, т, 7Гц), 0,90 і 1,04 (всього ЗН, обидва с), 1,48 і 1,50 (всього ЗН,обидва с), 1,1-2,0 (10Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,88 (ЗН, м), 0,94 і 1,07 (всього ЗН, обидва с), 1,49 і 1,52 (всього ЗН, обидва с), 1,1-2,0 (12Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,90 (6Н, д, 6Гц), 1,44 і 1,50 (всього ЗН, обидва с), 0,95-2,4 (8Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,90 і 0,91 (всього 6Н, д, с), 1,23 (ЗН, с), 1,44 (ЗН, с), 0,95-2,3 (7Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,92, 0,96 і 0,98 (всього 9Н, д, с, с), 1,56 (ЗН,с), 1,04-2,4 (7Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,83 (с) і 0,87 (м, всього 9Н), 1,47 (ЗН, с), 1,0-2,2 (9Н, м), 8,15 (ЗН, шир с) 0,7-1,0 (м) і 0,89 (с, всього 9Н), 1,55 (ЗН, с), 1,05-2,2 (9Н, м), (ЗН, шир с) 0,7-0,95 (м) і 0,86 (с, всього 9Н), 1,51 (ЗН, с), 0,95-2,3 (11Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,7-1,0 (м) і 0,90 (с, всього 9Н), 1,54 (ЗН, с), 1,05-2,1 (11Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,8-1,0 (м) і 0,91 (с, всього 6), 1,22 (ЗН, с), 1,44 (ЗН, с), 1,0-2,3 (9Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,88 (м) і 0,96 (с, всього 9Н), 1,50 (ЗН, с), 1,0-2,15 (9Н, м), 8,2 (ЗН шир С) 0,91 (6Н, м), 1,22 (ЗН, с), 1,45 (ЗН, с), 1,0-2,3 (11Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,89 (м), 0,97 (с, всього 9Н), 1,54 (ЗН, с), 1,0-2,2 (11Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 1,02 і 1,07 (всього 12Н, с), 1,26 (2Н, м), 1,62 (ЗН, с), 1,71 (4Н, м) 1,03 і 1,07 (всього 12Н, с), 1,09 (ЗН, т, 7Гц), 1,29 (2Н, с), 1,59 і 1,81 (всього 4Н, д, 14Гц), 1,96 (2Н, кв, 7Гц), 8,15 (ЗН, шир с) 0,93 (ЗН, т, 7Гц), 1,01 і 1,04 (всього 12Н, с), 1,29 (2Н, с), 1,35-2,0 (4Н, м), 1,70 (4Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 0,83 (ЗН, м), 1,00, 1,02 і 1,07 (всього 9Н, с), 1,2-1,5 (4Н, м), 1,59 і 1,63 (всього ЗН, обидва с), 1,70 (4Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,87 (ЗН, м), 1,0-1,1 (9Н, м), 1,1-1,4 (6Н, м), 1,60 і 1,64 (всього ЗН, обидва с), 1,70 (4Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,78 (6Н, т, 7Гц), 1,04 (6Н, с), 1,27 (2Н, м), 1,40 (4Н, м), 1,59 (ЗН, с), 1,6-1,8 (4Н, м), 8,25 (ЗН, шир с) 0,87 (611, м), 1,04 (6Н,с), 1,1-1,5 (10Н, м), 1,60 (ЗН, с), 1,5-1,95 (4Н, м), 8,2 (ЗН, шир с) 1,00 і 1,11 (всього 12Н, с), 1,29 (2Н, м), 1,57 (ЗН, с), 1,72 (4Н, дд, 14Гц), 2,56 (ЗН, т, 6Гц), 9,2 (2Н, шир с) 0,98 і 1,11 (всього 12Н, с), 1,29 (2Н, м), 1,58 (ЗН т, 7Гц), 1,61 (ЗН, с), 1,82 (4Н, м), 3,0 (2Н, м), 9,1 (2Н, шир с) 1,03 і 1,12 (всього 12Н, с), 1,32 (2Н, м), 1,45 (ЗН, с), 1,64 і 1,97 (всього 4Н, д, 14Гц), 2,69 (6Н, д, 5Гц) 0,85 (6Н, с), 1,02 (6Н, с), 0,6-1,95 (7Н, м), 1,46 (6Н, с), 1,60 (2Н, д, 5Гц), 8,35 (ЗН, шир с) 0,87 (6Н, с), 0,98 (6Н, с), 0,6-1,85 (9Н, м), 3,02 (2Н, м), 8,30 (ЗН, шир с) 0,96 (6Н, с), 1,02 (6Н, с), 1,07 (ЗН, с), 1,18 (6Н, с), 1,73 (2Н, м), 3,03 (2Н, м), 8,28 (ЗН, шир с) 0,97 (12Н, шир с), 1,0-2,2 (7Н, м), 2,80 (2Н, м), 8,35 (ЗН, шир с) 0,97 (6Н, с), 1,04 (6Н, с), 1,12 (1Н, д, 13,7Гц), 1,2-1,4 (5Н, м), 1,92 (2Н, д 12,3Гц), 3,47 (1Н, м), 8,30 (ЗН, шир с) 1,47 (ЗН, с), 1,2-2,2 (10Н, м), 8,3 (ЗН, шир с) 25 61962 26 Таблиця 6 Основна структура аміно-1 аміноалкілциклогексанів Mrz2/ 625 631 629 630 627 628 621 620 617 616 643 608 622 624 618 619 633 632 635 634 579 600 601 615 614 623 62 6 640 639 642 645 644 662 580 557 641 Сполука 5-1 а 5-1 b 5-2а 5-2Ь 5-За 5-ЗЬ 5-4 5-5 5-6 5-1 5-8а 5-8Ь 5-9а 5-9Ь 5-10а 5-10Ь 5-11а 5-11Ь 5-12а 5-12Ь 5-13 5-14 5-15 5-16 5-17 5-18 5-19 5-20 5-21 5-22 5-23 5-24 5-25 5-26 5-27 5-28 1 R Н Н н н н н н н н Ме(Н) Me н M e Н Me Н Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H R^ H H H H H H H H H H (Me) H Me H Me H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H Фармацевтичні композиції Активні інгредієнти даного винаходу разом з одним чи більше з звичайних ад'ювантів, носив або розріджувачів, можуть бути приготовані у формі фармацевтичних композицій і їх одиничних дозових форм, і такі форми можуть використовуватись у твердому вигляді, як таблетки в оболонці або без неї, або можуть бути заповнені в капсули, або можуть бути в рідкому вигляді, наприклад у формі розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів, або у формі заповнених ними капсул, причому всі призначені для перорального введення, в формі супо R^ H Me H Et H Pr Me Me (Et) Me (Pr) H (Me) Me Me Et Me Pr Me H Et H Pr Me Me Me Me (Et) Me (Pr) Et Pr Me Me Me Me Me Me Me Me H 4 R Me H Et H Pr H Me Et (Me) Pr (Me) Me(H) Me Me Me Et Me Pr Et H Pr H Me Me Me Et (Me) Pr (Me) Et Pr Me Me Me Me Me Me Me Me H D R Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Et Pr Me Me Me Me Me Me Me H H Me H H Me R* NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NHMe NHEt N(Me)2 CH2CMe2NH2 CH2CH2NH2 CH2CH2NH2 CH2NH2 NH2 NH2 зиторіїв або капсул для ректального введення, або в формі стерильних розчинів, які використовуються для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне або підшкірне) Такі фармацевтичні композиції і їх одиничні дозові форми можуть включати звичайні або нові інгредієнти в звичайній або спеціальній КІЛЬКОСТІ, З доданням або без додання додаткових активних сполук або складових частин, і такі одиничні дозові форми можуть містити будь-яку ефективну КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта, що відповідає передбачуваним інтервалам денної дози Таблетки, що містять від двадцяти 28 27 61962 (20) до ста (ЮО)мг аісгивного інгредієнта або, в Композиція ДЛЯ таблеток більш загальному випадку, від десяти (10) до Підхожою КОМПОЗИЦІЄЮ ДЛЯ таблеток, що місдвохсот п'ятдесяти (250)мг в таблетці, можуть тять Юмг активного інгредієнта, є така служити підхожими прикладами одиничних дозоАктивний інгредієнт Юмг вих форм Лактоза 63мг Спосіб лікування Мікрокристалічна целюлоза 21 мг Завдяки своєму високому ступеню активності і Тальк 4мг низькій токсичності, разом з найбільш сприятлиСтеарат магнію 1 мг вими терапевтичними показниками, активні речоКолоїдний двоокис кремнію 1мг вини даного винаходу можна вводити в організм Приклад 2 того, хто потребує цього, наприклад, тварини Композиція ДЛЯ таблеток (включаючи людину) для лікування покращення, Іншою підхожою композицією для таблеток, полегшення, тимчасового полегшення, або виклющо містять ЮОмг активного інгредієнта, є така чення небажаних симптомів або стану, або предАктивний інгредієнт ЮОмг ставницьких симптомів чи станів, зазначених будьКартопляний крохмаль 20мг де у цій заявці, більш прийнятно паралельно, водПолівшілпіролідон Юмг ночас або разом з одним чи більше з фармацевТаблетки покриті оболонкою і забартично прийнятних ексципієнтів, носив або розрівлені джувачів, особливо і більш прийнятно в формі їх Склад матеріалу оболонки фармацевтичних композицій, у будь-який з пероЛактоза ЮОмг рального, ректального або парентерального Мікрокристалічна целюлоза 80мг (включаючи внутрішньовенний і підшкірний) або в Желатин Юмг деяких випадках навіть поверхневий спосіб, в Зшитий Полівшілпіролідон Юмг ефективній КІЛЬКОСТІ Підхожими ДОЗОВИМИ інтерТальк Юмг валами є 1-ЮООмг на день, більш прийнятно 10Стеарат магнію 2мг 500мг на день, і особливо 50-500мг на день, залеКолоїдний двоокис кремнію Змг жно від конкретного способу введення, форми, що Забарвлюючий пігмент 5мг вводиться, показань, в зв'язку з якими призначено Приклад З їх прийом, конкретного пацієнта та ваги його тіла, Композиція ДЛЯ капсул а також переваг і досвіду лікаря або ветеринара Підхожа композиція для капсул, що містять 50мг активного інгредієнта, є такою Приклади представницьких фармацевтичних композицій Активний інгредієнт 50мг За допомогою звичайно використовуваних Кукурудзяний крохмаль 20мг розчинників, допоміжних агентів і носив продукти Двоосновний фосфат кальцію 50мг реакції можна приготувати у вигляді таблеток, Тальк 2мг таблеток в оболонці, капсул, розчинів в крапельКолоїдний двоокис кремнію 2мг ницях, супозиторіїв, препаратів для ІН'ЄКЦІЙ І влиКомпозицією заповнюють желатинові вань, тощо, та можна використовувати в терапії капсули при пероральному, ректальному, парентеральноПриклад 4 Розчин для ІН'ЄКЦІЙ му або інших видах введення Представницькими ПІДХОЖОЮ КОМПОЗИЦІЄЮ ДЛЯ розчинів для ІН'ЄКфармацевтичними композиціями є такі ЦІЙ, що містять 1% активного інгредієнта, є така Активний інгредієнт 12мг (a) Таблетки для перорального прийому, що містять активний інгредієнт, можна одержати за Хлорид натрію 8мг допомогою звичайних методик таблетування Стерильна вода до 1 мл 1 мл (b) Для одержання супозиторіїв можна викориПриклад 5 Рідина для перорального прийому стовувати будь-яку основу для супозиторіїв для Підхожою КОМПОЗИЦІЄЮ ДЛЯ 1 Л рідкої суміші, включення в них у звичайний спосіб активного інгщо містить 2мг активного інгредієнта в 1 мл суміші, редієнта, таку основу, як поліетиленгліколь, що є є така твердою речовиною при нормальній кімнатній теАктивний інгредієнт 2г мпературі, але розплавляється при температурі Сахароза 250г тіла чи близько цього значення температури Глюкоза 300г (c) Для парентеральних (включаючи внутрішСорбіт 150г ньовенні і підшкірні) стерильних розчинів викорисОранжевий барвник Юг товують активні інгредієнти разом з традиційними Sunset Yellow інгредієнтами, в звичайних кількостях, такі як, наОчищена вода до ЮООмл приклад, хлорид натрію і ДВІЧІ дистильовану воду Приклад 6 Рідина для перорального прийому q s , згідно із звичайною процедурою, такою як Іншою підхожою композицією для 1л рідкої суфільтрування, заповнення в стерильних умовах в міші, що містить 20мг активного інгредієнта в 1мл ампули або флакони для внутрішньовенних влисуміші, є така вань, і обробка в автоклаві для стерилізації Активний інгредієнт 20г Інші ПІДХОЖІ фармацевтичні композиції будуть Трагакант 7г очевидними фахівцям Гліцерин 50г Наведені далі приклади подано лише з метою Сахароза 400г ілюстрації, і вони ніяким чином не є обмежувальМетил парабен 0,5г ними Пропіл парабен 0,05г Приклад 1 Смаковий агент чорної смородини Юг 29 Розчинний червоний барвник 0,02г Очищена вода до ЮООмл Приклад 7 Рідина для перорального прийому Іншою підхожою композицією для 1л рідкої суміші, що містить 2мг активного інгредієнта в 1мл суміші, є така Активний інгредієнт 2г Сахароза 400г Гірка настойка апельсинової шкірки 20г Солодка настойка апельсинової шкірки 15г Очищена вода до ЮООмл Приклад 8 Аерозольна композиція 180г аерозольного розчину містять Активний інгредієнт 10г Олеїнова кислота 5г Етанол 81 г Очищена вода 9г Тетрафторетан 75г 15мл розчину заповнюють в алюмінієві аерозольні балони, закривають дозувальним клапаном і створюють тиск 3,0 бар Приклад 9 100г розчина містять Активний інгредієнт 10,0г Етанол 57,5г Пропіленгліколь 7,5г Диметилсульфоксид 5,0г Гід роксіетил целюлоза 0,4г Очищена вода 19,6г 1,8мл розчину приміщують на тканину з начосом, покриту з лівої сторони липкою фольгою Систему закривають захисним шаром, який перед використанням вилучають Приклад 10 Композиція наночастинок 10г наночастинок полібутилціаноакрилату містять Активний інгредієнт 1,0г Полоксамер 0,1г Бутил ціаноакри лат 8,75г Маніт 0,1г Хлорид натрію 0,05г Наночастинки полібутилціаноакрилату готують емульсійною полімеризацією в суміші вода/0,1 н НСІ/етанол в якості полімеризаційного середовища Потім наночастинки в суспензії лиофілізують у вакуумі Фармаколопя-під сумки Активні речовини даного винаходу, фармацевтичні композиції їх що містять, і способи лікування з їх використанням, характеризуються унікальними перевагами і непередбачуваними властивостями, що робить "предмет винаходу в цілому", як тут заявлено, неочевидним Сполуки та їх фармацевтичні композиції продемонстрували в стандартних прийнятих надійних тестових процедурах такі ЦІННІ властивості і характеристики Вони є системно-активними, неконкуруючими антагоністами NMDA рецепторів з швидкою кінетикою блокування/розблокування та сильною залежністю від напруги, і, ВІДПОВІДНО, можуть застосовуватися для лікування, виключення, полегшення, тимчасового полегшення, або покращення реакти ЗО вних станів за рахунок нанесення або введення тварині-хазяїну, для лікування широкого кола порушень ЦНС, що пов'язані з порушенням глутаматерпчної передачі Фармакологія In vitro Дослідження зв'язування з рецепторами Самців щурів штаму Sprague-Dawley (200250г) обезголовлюють, і їх мозок швидко витягають Кору головного мозку ВІДДІЛЯЮТЬ і гомогенізують в 20 об'ємах охолодженої льодом 0.32М сахарози, використовуючи гомогенізатор, виконаний з скла і тефлону Гомогенат центрифугують при ЮООд протягом 10 хвилин Осад вилучають, а надосадову рідину центрифугують при 20000д протягом 20 хвилин Одержаний осад знову суспендують в 20 об'ємах дистильованої води, і центрифугують протягом 20 хвилин при 8000д Потім надосадову рідину і жовто-коричневу плівку центрифугують тричі (48000д протягом 20 хвилин) в присутності 50мм Трис-НСІ, рН 8,0 Всі стадії центрифугування здійснюють при 4°С Після нового суспендування в 5 об'ємах 50мм Трис-НСІ, рН 8,0 суспензію мембран швидко заморожують при 80°С В день аналізу мембрани відтають і промивають чотири рази шляхом нового суспендування в 50мм Трис-НСІ, рН 8,0 і центрифугування при 48000д протягом 20 хвилин Останній осад суспендують в аналітичному буфері КІЛЬКІСТЬ протеїну в останньому препараті мембран визначають у спосіб Lowry з деякими модифікаціями Кінцева концентрація протеїну, яку використовують для інших досліджень, складає 250-500мкг/мл 61962 Мембрани знову суспендують і шкубують в 50мм Трис-НСІ, рН 8,0 Інкубування починають, додаючи [3Н]-(+)-МК-801 (23,9 Кюри/ммоль, 5нм) в ампули, що містять гліцин (Юмкм), глутамат (Юмкм) і 0,1-0,25мг протеїну (повний об'єм 0,5мл) та різні концентрації випробовуваних агентів (10 концентрацій з дублюванням) Інкубування продовжують при кімнатній температурі протягом 120 хвилин, причому рівновага завжди досягається в умовах використання Неспецифічне зв'язування визначають, додаючи немічений МК-801 (Юмкм) Інкубування закінчують, використовуючи систему фільтру Millipore Зразки тричі промивають 2,5мл охолодженого льодом аналітичного буферу над фільтрами з скловолокна, одержаними від Schleicher & Schuell Фільтрування здійснюють наскільки це можливо швидко Після виділення і промивання фільтри приміщують в сцинтиляційну рідину (5мл, UltimaGold), і визначають утриману на фільтрах радіоактивність за допомогою звичайного рідинного сцинтиляційного лічильника (Hewlett Packard, Liquid Scmcillation Analyser) Patch Clamp Гіпокамп одержують з ембріонів щурів (Е20Е21), і потім переносять в буферований сольовий розчин Хенка, який не містить кальцію і магнію (Gibco) на льоду Клітини механічно дисоціюють в суміші 0,05% ДНКаза/0,3% овомукоїд (Sigma) з подальшим 8 хвилинним перед інкубуванням з сумішшю 0,66% трипсин/0,1% ДНКаза (Sigma) Дисоційовані клітини потім центрифугують при 18д протягом 10 хвилин, знову суспендують в мінімальному необхідному живильному середовищі 31 (Gibco), і висівають при ЩІЛЬНОСТІ 1 5 0 0 0 0 К Л / С М 2 В пластикові чашки Петрі (Falcon) заздалегідь покриті ПОЛІ-І_-ЛІЗИНОМ (Sigma) Клітини культивують в МаІЧСОз/НЕРЕЗ-буферованому мінімальному необхідному середовищі, доповненому 5% фетальною телячою сироваткою і 5% конячою сироваткою (Gibco), та шкубують при 37°С і 95% вологості Середовище повністю замінюють з подальшим інгібуванням подальшого гліального мітозу за допомогою цитозин-р-О-арабшофуранозиду (20мкМ Sigma) після приблизно 7 днів in vitro Після цього середовище замінюють частково ДВІЧІ на тиждень Реєстрацію Patch Clamp здійснюють з цих нейронів за допомогою полірованих скляних електродів (4-6mQ) по типу цілих клітин при кімнатній температурі (20-22°С) за допомогою підсилювача ЕРС-7 (List) Тестові речовини наносять, переключаючи канали традиційної системи швидкого Superfusion з звичайним витікаючим потоком (час заміни 10-20 мсек) Вміст внутрішньоклітинного розчину був таким ( M M ) CsCI (120), ТЕАСІ (20), EGTA (10), МдСІ 2 (1), СаСІ 2 (0,2), глюкоза (10), АТР (2), сАМР (0,25), рН встановлюють 7,3 за допомогою CsOH або НСІ Позаклітинні розчини мали такий основний склад (MM) NaCI (140), КСІ (3), СаСІ 2 (0,2), глюкоза (10), HEPES (10), сахароза (4,5), тетродотоксин Л Т Х 3-Ю 4 ) В усіх розчинах наявний гліцин (1мкм) концентрація достатня для того, щоб викликати приблизно 80-85% активації рецепторів гліцинув Для включення в кінцевий аналіз приймали лише значення для стабільних клітин, тобто після прояву реакцій на NMDA, принаймні, як 75% їх пригнічення тестованими антагоністами Екситотоксичнхсть Кортикальні нейрони одержують з кори мозку 17/18 денних-фетальних щурів (Wistar), в основному згідно з процедурою дисоціації, описаною в [23] Після нетривалої трипсинізацм і обережного ретельного розтирання відполірованими вогнем пастеровськими піпетками, клітинну суспензію промивають центрифугуванням Клітини суспендують в Neuro-basal середовищі, не що містить сироватки, доповненому В27 (Gibco), перед висіванням на 96-коміркові планшети, покриті полі-Lлізином (Sigma, 0,2мг/мл, 20 год, 4°С) і ламшіном (Sigma, 2мкг/мл, 1 год, 37°С) (Falcon, Pnmana) при ЩІЛЬНОСТІ 5x10 4 клітин/комірка Кортикальні нейрони підтримують при 37°С у зволоженій суміші 10% СОг/90% повітря Через день після висівання в кожну комірку додають 5мкм цитозин-p-Dарабшофуранозиду (Sigma) для інгібування проліферації гліальних клітин Середовище замінюють спочатку після 4 днів in vitro, а потім кожні 4 дні, замінюючи 2/3 середовища астроциткондицюнованим середовищем Кортикальні нейрони на 12-14 день культивування використовують для експериментів Астроцити новонароджених щурів виділяють не ферментативно згідно з способом [24] Коротше кажучи, обидві напівсфери вирізають у дводенних щурів, пропускають через 80мкм сітку і ретельно розтирають пастеровськими піпетками Клітинну суспензію готують в модифікованому необхідному середовищі Дюльбеко (DMEM, Gibco), доповненому 10% фетальною телячою сироваткою (FCS, 61962 32 Нусюпе), 2мм глутамшу (Gibco) і 50мкг/мл гентаміцину, і переносять у необроблені пластикові культуральні колби (Corning, 75см 3 ) Через два дні після посіву колби струшують протягом 10 хвилин на обертовій платформі (150 коливань/хвил) для вилучення мікрогліальних клітин Культури вирощують до конфлюентності протягом 14 днів, а культуральне середовище замінюють ДВІЧІ на тиждень Після ЦЬОГО гліальні моношари інтенсивно промивають Neurobasal середовищем, що не містить сироватки (Gibco), для вилучення сироватки Потім колби струшують кілька разів для вилучення олігодендроцитів і нейронів Для одержання кондиційного середовища для первинних астроцитів культури шкубують зі свіжим Neurobasal середовищем (Gibco), доповненим В27 і глутаміном Кожні 2-3 дні кондиційне середовище збирають і замінюють свіжим аж до 4 разів Експонування ЕАА здійснюють в Neurobasal середовищі (Gibco), що не містить сироватки, яке містить ЮОмкМ глутамату і ліки, що підлягають тестуванню Після 20 годин інкубування досліджують морфологічно цитотоксичну дію за допомогою мікроскопу з контрастною фазою, і біохімічно визначають КІЛЬКІСНО, вимірюючи життєздатність клітин за допомогою МТТ тесту (Promega) В цьому колориметричному аналізі вимірюють відновлення тетразолієвої компоненти (МТТ) на нерозчинний формазановий продукт мюхондріями живих клітин, після інкубування кортикальних нейронів з розчином барвника протягом приблизно 1-4 годин, солюбілізаційний розчин додають для здійснення лізису клітин і солюбілізацм забарвленого продукту (інкубування протягом ночі при 37°С, 10% ССЬ, 90% відносна вологість) Потім ці зразки зчитують, використовуючи пристрій для зчитування з пластин (Ehsa plate reader, Thermomax, MWG Biotech) на довжині хвилі 570нм Інтенсивність одержаного в результаті забарвлення прямо пропорційна КІЛЬКОСТІ життєздатних клітин In vivo Протисудомна активність Самиць мишей штаму NMR (18-28г) приміщують по 5 в клітину і використовують в тестах максимального електрошоку (MES) і погіршення руху Всім тваринам дають достатньо води і їжі при 12 годинному циклі світло-темрява (освітлення вмикають в 5 ранку) і при контрольованій температурі (20±0,5°С) Всі експерименти проводять між 10 і 17 годинами Тестовані агенти ін'єкують внутрішньочеревно за ЗО хвилин до того, як викликають конвульсії, якщо немає інших вказівок (див далі) Всі сполуки розчиняють в 0,9% фізіологічному розчині Тест MES проводять разом з тестами для мюрелаксантних дій (рефлекс скорочення м'язів) і координації моторики (rotarod) Для тестування мишей щодо рефлексу скорочення м'язів їх приміщують передніми лапами на горизонтальний брусок, і вимагають помістити всі 4 лапи на дріт протягом 10 секунд Для тестування анаксм (координація рухів) мишей приміщують на обертовий брусок (5об/хвил) і необхідно, щоб вони залишалися на бруску протягом 1 хвилини Якщо тільки миша не досягає цього критерію в усіх трьох повтореннях кожного тесту, вважають, що це прояв мюрелаксацм або атаксії, ВІДПОВІДНО ПІСЛЯ ЦИХ 33 61962 тестів проводять MES (100Гц, 0,5 сек тривалість шоку, 50мД інтенсивність струму, 0,9мсек тривалість імпульсу, Ugo Basile), що здійснюють через електроди, розташовані в корі Підраховують наявність тонічних спазмів (тонічне подовження задніх лап при мінімальному куті відносно до тіла 90°) Метою є одержання EDso для усіх оцінюваних параметрів (протиспазматична активність і побічні рухові ефекти), використовуючи тест Litchfield Wicoxon для визначення реакцій на різні дози Відношення ED50 для побічних ефектів (атаксія або мюрелаксація) до EDso для антагонізму відносно електро-шокових судом використовують як терапевтичний показник (ТІ) Статистичний аналіз ІК50 для patch clamp розраховують згідно з чотирипараметричним лопстичним рівнянням, використовуючи комп'ютерну програму Grafit (Erithacus Software, England) Величину К, для досліджень зв'язування визначають потім згідно з способом Cheng і Prusoff Наведені значення зв'язування являють собою середнє ± СКП (середньоквадратична помилка) для 3-5 вимірів (кожне здійснюють ДВІЧІ) 4-7 доз антагоністів тестують в кожному з m vivo тестів (по 5-8 тварин для однієї дози), щоб забезпечити обчислення прогресивних ED50 згідно з пробіт-аналізом (Litchfield і Wilcoxon) з поправкою для 0%-100% ефектів ED50 подані з довірчими межами 95% (Дм) Миттєвий кореляційний аналіз Pearson (Sigma Stat, Jandel Scientific) використовують для порівняння in vitro ефективностей і in vivo протисудомної активності Результати Зв'язування Всі циклогексани демонструють [ 3 Н]-(+)-МК801 зв'язування з кортикальними мембранами щурів з ІК50 від 4 до 150мкМ, причому величини К, по ОЦІНЦІ за допомогою рівняння Cheng-Prussoff виявилися в 2 рази нижчими (див табл 7) Patch Clamp Реакції рівноважного спрямованого всередину струму культивованих нейронів ппокампу на NMDA (200мкМ з гліцином 1мкМ при 70мВольт) антагонізують тестованими циклогексанами з IKso 1,3-99мкМ (табл 7) ПІКОВІ І рівноважні струми під 34 давалися змінам деякою мірою, що робить малоймовірним припущення, що їх ефекти опосередковані по сайту гліцинув Значна підтримка припущення про неконкурентний характер такого антагонізму забезпечується чіткою залежністю їх блокади від витрати і напруги Більш слабкі антагоністи демонструють більш швидку кінетику і більш сильну залежність від напруги Екситотоксичність Низькі М К М концентрації більшості циклогексанів виявилися ефективними нейропротекторами in vitro, причому Mrz 2/579, по-видимому, є найбільш ефективним у цьому відношенні (див табл 7) БІЛЬШІСТЬ сполук забезпечують повний захист при 20мкМ In vivo Протисудомна активність Всі ПОХІДНІ циклогексану інгібують MESіндуковані судоми у мишей з EDso в інтервалі від 3,6 до 50мг/кг внутрішньочеревно (табл 7) Вибрані сполуки тестували також відносно PTZ- і NMDAіндукованих судом (див [20, 21] відносно методик), і вони демонструють порівняльну ефективність в MES тесті (наприклад Mrz 2/579 має EDso в PTZ- і NMDA тестах 5,5 і 3,7мг/кг, ВІДПОВІДНО) їх протисудомна ефективність підвищується після внутрішньовенного введення (наприклад, для Mrz 2/579 ED50 становить 2,5мг/кг) Mrz 2/579 виявляється також ефективним в результаті підшкірних ІН'ЄКЦІЙ, І дещо менш ефективним при пероральному введенні (ED50 4,6 і 13,7мг/кг, ВІДПОВІДНО) При дозах в інтервалі значень, що забезпечують протисудомну дію, для деяких циклогексанів спостерігається мюрелаксація (тест на тракцію) і атаксія (тест з обертовим бруском) Для більшості з них летальність не спостерігається аж до значень 50мг/кг Кореляційний аналіз Спостерігається гарна перехресна кореляція між всіма трьома in vitro аналізами (всі коефіцієнти кореляції > 0,70, р 0,56, р10 2,3 9,1 >70 17,6 SD 2,0 0,0 0,8 0,2 0,3 2,2 1,1 0,1 2,1 2,9 MES ED 5 0 43,9 3,6 27,3 22,6 15,6 22,9 20,6 23,5 6,1 24,0 54,9 24,0 ДМ 35,6-54,1 2,2-6,1 12,8-64 43,0-197 10,4-23,4 18,3-28,7 18,3-23,2 15,7-34,9 3,4-10,7 15,6-36,8 42,9-70,4 9,6-59,5 35 61962 36 Продовження таблиці 7 Mrz2/ 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 639 640 641 642 643 644 645 Мамантин Амантадин МК-801 [*Н] М СКП К-801 ІК50 (мкМ) 72,1 6,7 32,2 2,1 36,7 4,4 15,0 0,6 3,3 0,2 15,4 1,2 46,8 8,1 11,6 1,5 70,3 3,3 35,6 4,4 39,4 2,4 44,3 3,8 69,7 8,6 2,0 0,2 6,8 0,5 15,5 1,0 7,8 0,4 3,3 0,3 3,7 0,6 184,5 26,7 10,2 1,6 3,6 0,5 3,8 3,7 85,1 30,6 0,7 0,11 20,4 5,4 0,0026 0,002 Patch Clamp ІК 50 (мкМ) 60,8 99,0 92,4 64,8 3,7 31,0 244,9 9,6 209,7 125,5 218,6 >100 >100 6,4 13,9 10,8 21,0 7,4 14,6 >100 42,5 13,5 4,1 20,4 2,3 71,0 0,14 СКП 5,4 10,4 19,0 11,7 0,7 3,6 40,1 2,0 1,0 0,8 1,6 0,6 3,2 2,6 4,6 1,0 1,2 6,5 1,7 1,8 3,6 0,3 11,1 0,10 Вплив похідних циклогексану і стандартних неконкуруючих антагоністів NMDA рецепторів на [3Н]-(+)-МК-801 зв'язування, NMDA індуковані струми в Patch Clamp експериментах, токсичність глутамату в культивовуваних кортикальних нейронах і MES-судоми in vivo Величини зв'язування К, є середніми ±СКП для 3-5 експериментів IKso (+СКП) в експериментах для Patch Clamp і глутаматної токсичності визначають з результатів для, принаймні, 3 концентрацій, що забезпечують 1585% інгібування, і, принаймні, 5 комірок для кожної з концентрацій Для MES-шдукованих судом значеннями є ED50 в мг/кг (95% довірчі межі вказані в дужках) Крім того, завдяки, принаймні, частково, їх змінному заміснику, сполуки даного винаходу є також ефективними при не-NMDA показаннях, демонструючи імуномодуляторну активність і активність проти гепатиту С На закінчення, з викладеного вище, очевидно, випливає, що в цьому винаході запропоновані нові, ЦІННІ і непередбачувані застосування та використання сполук даного винаходу, причому ці сполуки включають активні агенти даного винаходу, а також їх нові фармацевтичні композиції і способи їх одержання та лікування ними, причому всі вони мають викладені вище специфічні названі характеристики й переваги Високий порядок активності активного агента даного винаходу і його композицій, що доведено Токс т у т ІК 50 (мкМ) 30,9 38,4 >100 19,3 4,5 2,7 39,4 19,0 26,6 27,3 >300 >100 >100 10,9 5,4 19,0 8,2 5,7 8,3 >100 29,3 12,0 4,3 >100 1,3 20,7 0,012 SD 2,9 1,6 8,1 0,6 0,6 6,3 3,3 5,7 4,5 0,4 0,9 3,5 1,4 0,4 0,4 3,3 0,9 0,4 0,7 0,7 0,002 MES ED50 44,6 41,3 36,9 21,0 13,1 47,2 129,8 41,2 43,9 73,2 58,5 >30 30,00 11,04 8,78 >30 31,59 5,5 8,2 >50 8,04 18,65 52,98 65,61 6,9 184,0 0,16 ДМ 32,0-62,3 32,9-51,7 22,6-60,3 16,0-27,5 9,9-17,2 41,8-53,2 42,5-395,6 29,9-56,7 30,3-63,7 33,6-159,4 38,3-89,2 7,7-15,8 3,6-21,4 21,3-46,8 3,8-9,0 5,7-11,8 5,1-12,7 10,8-32,2 27,8-100,8 43,8-98,2 5,4-8,8 122-279 0,13-021 викладеними тестами, є показником придатності, яка грунтується на його ЦІННІЙ активності для людей, а також для нижчих тварин Однак, КЛІНІЧНІ випробування для людей ще не закінчено Слід добре розуміти, що розповсюдження і маркетинг будь-якої з сполук або композицій, що входять до обсягу даного винаходу, для використання на пацієнтах, має грунтуватись на попередньому дозволі урядових установ, таких як Федеральне управління харчових і лікарських продуктів США, які відповідають за це і вирішують такі питання Висновки Наведені 1-амшоал кіл циклогексани являють собою новий клас системно-активних неконкуруючих антагоністів NMDA рецепторів з швидкою кінетикою блокування/розблокування і сильною залежністю від напруги 3 урахуванням їх відносно низької ефективності і відповідної швидкої кінетики, їх можна використовувати як терапевтичні агенти при широкому колі порушень ЦНС, які включають порушення глутаматерпчної передачі ВІДПОВІДНО, ЦІ сполуки знаходять застосування для лікування таких порушень у тварин, особливо у людей 1 Гостра екситотоксичність, така як ішемія при ударі, травмі, гіпоксії, гіпоглікемії і гепатичній енцефалопатм 2 Хронічні нейродегенеративні захворювання, такі, як хвороба Алцгеймера, судинна деменція, хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, розсіяний склероз, боковий амютрофічний склероз, AIDS-нейро-дегенерація, 37 61962 38 оливопонтоцеребеларна атрофія, синдром ToypeChem 41 (25)4031-4033 та, рухове нейронне захворювання, мітохондріа7 A R Greenaway, W В Whalley (1976) J льна дисфункція, синдром Корсакова, хвороба Chem Soc PT 1 1385-1389 Creutzfeldt-Jakob 3 Інші порушення, пов'язані з 8 S Matsuzawa, Y Honguchi, E Nakamura, I тривалими пластичними порушеннями центральKuwajima (1989) Tetrahedron 45 (2)349-362 ної нервової системи, такими як хронічний біль, 9 HO House, W F Fischer (1968) J Org толерантність до ЛІКІВ, залежність і наркоманія Chem 33 (3) 949-956 (наприклад, опоіди, кокаїн, бензодіазепіни і спирт) 10 Chiurdoglu, G, Maquestiau, A (1954) Bull 4 Епілепсія, стареча дискінезія, шизофренія, неSoc Chim Belg 63 357-378 спокій, депресія, гострий біль, еластичність і шум у 11 Zaidlewicz, M , Uzarewicz A, Zacharewicz, вухах 5 Крім того, як вже говорилось, завдяки, W (1964) Roczmki Chem 38 591-597 принаймні, частково, їх змінному заміснику, сполу12 Crossley, A W , Glllmg, С (1910) J Chem ки даного винаходу є також ефективними при неSoc 2218 NMDA показаннях, демонструючи імуномодулято13 Zaidlewicz, M , Uzarewicz, A (1971) Roczmki рну активність, протималярійну ефективність, акChem 45 1187-1194 тивність проти вірусу Вогпа, і активність проти ге14 Lutz, E T , van der Maas, J H (1982) патиту С Spectrochim Acta, A 38A 283 Слід розуміти, що даний винахід неслід об15 Lutz, E T , van der Maas, J H (1981) межувати точними подробицями маніпуляцій, або Spectrochim Acta, A 37A 129-134 конкретними композиціями, способами, процеду16 Ramahngam K, Balasubramanian, M,, Bahah, рами чи наведеними і описаними варіантами, оскіV (1972) Indian J Chem 10 366-369 льки очевидні модифікації й еквіваленти будуть 17 Hamlm, K E , Freifelder, M (1953) J Am ясні фахівцям, і тому даний винахід має обмежуChem Soc 75 369-373 ватись лише повним обсягом, що законно відпові18 Hassner, A, Fibmger, R, Andisik, D (1984) дає пунктам винаходу, що додаються J Org Chem 49 4237-4244 Література 19 W Danysz, CG Parsons, I Bresmk, G Quack (1995) Drug News Perspect 8 261-277 1 RL Frank, Н К Hall (1950) J Am Chem 20 J D Leander, R R Lawson, P L , Ornstrem, Soc 72 1645-1648 D M Zimmerman (1988) Brain Res 448115-120 2 GA Hiegel, P Burk (1973) J Org Chem 38 3637- 3639 21 С G Parsons, G Quack, I Bresmk, L Baran, E Przegalmski, W Kostowski, P Krzascik, S 3 MF Firrell, P W Hictanott (1970) J Chem Hartmann.W Danysz (1995) Neuropharmacology Soc С 716-719 34 1239-1258 4 G H Posner, LL Frye (1984) Isr J Chem 24 88-92 22 M A Rogawski (1993) Trends Pharmacol Sci 14 325-331 5 G L Lemiere, T A van Osselaer, F С Anderweireldt (1978) Bull Soc Chim Belg 87 77123 Booher J and Sensenbrenner M (1972) 782 Neurobiology 2 97-105 6 HO House, J M Wilkms (1976) J Org 24 Dichter, M (1987) Brain Research 149 279 Комп'ютерна верстка А Крулевський Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119