Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к
Номер патенту: 111197
Опубліковано: 11.04.2016
Автори: Берналь Анчуела Франсіско Хав'єр, Катурла Хавалоес Хуан Франсіско, Грасія Феррер Хорді, Тальтавуль Моль Хоан, Матасса Віктор Хуліо, Карраскаль Р'єра Марта, Ерра Сола Монтсеррат, Террікабрас Беларт Емма
Формула / Реферат
1.Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або N-оксид, або стереоізомер, або дейтерована похідна:
, формула (І)
в якій
X означає атом азоту або групу -CR6;
n дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С3-С10-циклоалкільну групу, С3-С10-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну С6-С14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N,
де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-3CN, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8, групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 або групу -(СН2)0-3(феніл)-OR8;
R2 і R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, групу -NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С6-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С7-циклоалкільну групу;
R4 означає атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -C(O)-(CH2)0-3-R' або групу-C(O)-(CH2)0-3-NR'R";
R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С7-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR'R"; -(CH2)1-3О(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3ОС(O)-(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3С(О)О-(С1-С4-алкільну групу); групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R"; групу -(СН2)0-3С(О)ОН; -(СН2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N); -(СН2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N) або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу або С1-С4-галогеналкільну групу,
R7 і R8 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає:
і) групу формули (IIа)
, формула (ІІа)
іі) групу формули (ІІb)
формулa (ІІb)
i
ііі) групу формули (IIс)
, формула (IIс)
в яких
Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR'-, -О- або -S-; де R' є таким, як визначено вище;
(*) означає положення, в якому R5 зв'язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до R4 і до піролотриазинонової групи;
W1 означає групу -CR11 і W2 означає атом азоту, або W1 означає атом азоту і W2 означає групу -CR12;
G1 означає групу -CR14 і G2 означає атом азоту, або G1 означає атом азоту і G2 означає групу -CR15, або G1 означає групу -CR14 і G2 означає групу -CR15; G3 означає атом азоту або групу -CR16;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню; атом галогену; С1-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С4-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3CN; групу -C(O)-(CH2)1-3-CN; групу -С(O)-(CH2)0-3-R'; групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R"; групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
де R' і R" є такими, як визначено вище;
R17 означає групу, вибрану із групи, яка включає
а) групу формули (IIIа)
, формулa (IIIа)
b) групу формули (IIIb)
, формулa (IIIb)
с) групу формули (IIIс)
формула (IIIc)
і
d) групу формули (IIId)
, формула (IIId)
в яких
G4 означає атом азоту або групу -CR22;
G5 і G6 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із G5 і G6 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
G7 означає групу -NH або групу -СН;
G8 означає атом азоту або групу -CR23;
G9 означає атом азоту або групу -CR24;
G10 означає атом азоту або групу -CR25;
G11 означає атом азоту або групу -CR26;
G12 означає атом азоту або групу -CR27;
G13 означає атом азоту або групу -CR28;
G14 і G15 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із G14 і G15 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю;
G16 означає групу -NH або групу -СН;
G17 означає атом азоту або групу -CR29;
G18 означає атом азоту або групу -CR30;
R18, R19, R20, R21, R22, R23; R24, R25, R26, R27, R28, R29 i R30 всі незалежно означають aтом водню, атом галогену, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" є такими, як визначено вище; і де Y є таким, як визначено вище;
або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
2. Сполука за п. 1, в якій
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
n дорівнює 0, 1 або 2;
R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу;
де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -С(О)-(СН2)0-3-NR7R8 або групу -(CH2)0-3(фeнiл)-OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або С1-С4-алкільну групу;
R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
R4 означає атом водню, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1-С3-алкоксигрупу; С1-С3-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С4-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR'R"; -(CH2)1-3О(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3C(О)-(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3С(О)О-(С1-С4-алкільну групу); групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R"; групу -(СН2)0-3С(О)ОН; -(СН2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N); -(СН2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N) або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу або С1-С4-галогеналкільну групу,
R5 означає фрагмент формули (II-а2), (ІІb-1), (ІІb-2), (ІІb-3), (IIIа-1), (ІІІа-3), (IIIа-5) або (IIIа-14):
, формула (IIa-2)
, формула (IIb-1)
, формула (IIb-2)
, формула (IIb-3)
, формула (IIIa-1)
, формула (IIIa-3)
, формула (IIIa-5)
, формула (IIIa-14)
в яких:
R9, R10 і R12 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, С1-С4-галогеналкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(СН2)0-3NR'R"; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(СН2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
Y означає групу -NR'-, -О- або -S-; де R' означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
3. Сполука за п. 1, у якій
X означає атом азоту або групу -CR6;
n дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; R1 означає лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С3-С10-циклоалкільну групу, С3-С10-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну С6-С14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N,
де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-3CN, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8 або групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8;
R2 і R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, групу -NR'R" або лінійну або розгалужену C1-C6-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С7-циклоалкільну групу;
R4 означає атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -C(O)-(CH2)0-3-R' або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R";
R6 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
R7 і R8 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -С(О)-(СН2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" є такими, як визначено вище; R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 і R30 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" є такими, як визначено вище; і де Y є таким, як визначено вище.
4. Сполука за п. 3, у якій
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
n дорівнює 0, 1 або 2;
R1 означає лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8 або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7Rg; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або С1-С4-алкільну групу;
R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, C1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, C1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
R4 означає атом водню, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R6 означає атом водню, атом галогену, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою;
R5 означає фрагмент формули (II-а2), (ІІb-1), (ІІb-2) або (IIIа-1):
, формула (IIa-2)
, формула (IIb-1)
, формула (IIb-2)
, формула (IIIa-1)
в яких:
R9, R10 і R12 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R" або групу -(CH2)0-3NR'R"; де R' і R" всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу;
Y означає групу -NR'-, -О- або -S-; де R' означає водень або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; або у випадку, якщо Y означає -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N.
5. Сполука за п. 1, в якій R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С3-С10-циклоалкільну групу, С3-С10-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну С6-С14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N,
де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-3CN, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8, групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 або групу -(СН2)0-3(феніл)-OR8; і
де R1 переважно означає атом водню, С1-С3-алкільну групу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N,
де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -С(О)-(СН2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 або групу -(СН2)0-3(феніл)-OR8; де R7 і R8 є такими, як визначено в п. 1.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5, в якій R1 означає С1-С3-алкільну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N,
де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -С(О)-(СН2)0-3-R8 або групу -C(О)-(CH2)0-3-NR7R8; де R7 і R8 є такими, як визначено в п. 1; і
де R1 переважно означає С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, що вибрані із групи, що включає О, S і N, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу, де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8 або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або С1-С4-алкільну групу; і
де R1 більш переважно означає фенільну групу або піридинільну групу, цей феніл або піридиніл є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу або групу -(СН2)0-3ОСН3; і де краще, якщо зазначені фенільні і піридинільні групи зв'язані безпосередньо з піролотриазиноновою групою.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3, 5 або 6, в якій R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С3-алкоксигрупою; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; і
де R2 переважно означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-7, в якій R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С3-алкоксигрупою; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; і
де R3 переважно означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-8, в якій R4 означає атом водню, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С3-алкоксигрупою, групу -C(O)-(CH2)0-3-R' або групу -C(О)-(CH2)0-3-NR'R"; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; і
де R4 переважно означає атом водню, С1-С3-галогеналкільну групу, С1-С3-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-9, в якій R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С7-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR'R"; -(СН2)1-3О(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3ОС(О)-(С1-С4-алкільну групу); -(СН2)0-3С(О)О-(С1-С4-алкільну групу); групу -С(О)-(СН2)0-3-NR'R"; групу -(СН2)0-3С(О)ОН; -(СН2)0-3-(5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N); -(СН2)0-3-(5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає О, S і N) або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, які вибрані із групи, що включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; і
де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу або С1-С3-галогеналкільну групу.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-10, в якій R6 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(СН2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С3-алкоксигрупою; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
де R3 переважно означає атом водню, атом галогену, С1-С3-алкоксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена С1-С2-алкоксигрупою.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (ІІа-1)
формула (ІІа-1)
та
іі) групу формули (ІІа-2)
, формула (ІІa-2)
в яких
R9, R10, R11 і R12 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (ІІb-1)
, формула (ІІb-1)
ii) групу формули (IIb-2)
, формула (ІІb-2)
iii) групу формули (IIb-3)
, формула (IIb-3)
iv) групу формули (IIb-4)
формула (IIb-4)
i
v) групу формули (ІІb-5)
, формула (ІІb-5)
в яких
R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, атом галогену; С1-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN; групу -С(О)-(СН2)0-3-R'; групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R"; групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу;
де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено в п. 1; або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (ІІІа-1)
, формула (ІІІ-1)
іі) групу формули (ІІІа-2)
, формула (ІІІа-2)
ііі) групу формули (ІІІа-3)
, формула (ІІІа-3)
iv) групу формули (ІІІа-4)
, формула (ІІІ-4)
v) групу формули (ІІІа-5)
, формула (ІІІа-5)
vi) групу формули (ІІІа-6)
, формула (ІІІа-6)
vii) групу формули (ІІІа-7)
, формула (ІІІа-7)
viii) групу формули (ІІІа-8)
, формула (ІІІа-8)
іх) групу формули (ІІІа-9)
, формула (ІІІа-9)
х) групу формули (ІІІа-10)
, формула (ІІІа-10)
хі) групу формули (ІІІа-11)
, формула (ІІІа-11)
хіі) групу формули (ІІІа-12)
, формула (ІІІа-12)
хііі) групу формули (ІІІа-13)
, формула (ІІІа-13)
xiv) групу формули (ІІІа-14)
, формула (ІІІа-14)
xv) групу формули (ІІІа-15)
, формула (ІІІa-15)
xvi) групу формули (ІІІа-16)
, формула (ІІІа-16)
xvii) групу формули (ІІІа-17)
, формула (ІІІа-17)
xviii) групу формули (ІІІа-18)
, формула (ІІІа-18)
хіх) групу формули (ІІІа-19)
, формула (ІІІа-19)
хх) групу формули (ІІІа-20)
, формула (ІІІа-20)
ххі) групу формули (ІІІа-21)
формула (ІІІа-21)
і
ххіі) групу формули (ІІІа-22)
, формула (ІІІа-22)
в яких
R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -С(О)-(СН2)0-3-R', групу -C(O)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено в п. 1;
або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (ІІІb-1)
, формула (IIIb-1)
іі) групу формули (ІІІb-2)
, формула (IIIb-2)
ііі) групу формули (IIIb-3)
, формула (IIIb-3)
iv) групу формули (ІІІb-4)
, формула (IIIb-4)
v) групу формули (ІІІb-5)
, формула (IIIb-5)
vi) групу формули (IIIb-6)
, формула (IIIb-6)
vii) групу формули (IIIb-7)
формула (IIIb-7)
і
viii) групу формули (IIIb-8)
, формула (IIIb-8)
в яких
R18, R22, R25, R26 і R27 всі незалежно означають атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено в п. 1;
або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (Шс-1)
формула (IIIc-1)
і
іі) групу формули (IIIс-2)
, формула (Шс-2)
в яких
R19, R20 і R28 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає С1-С4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено в п. 1;
або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1, 3 або 5-11, в якій R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає
і) групу формули (IIId-1)
, формула (IIId-1)
іі) групу формули (IIId-2)
формула (ІІІd-2)
і
ііі) групу формули (IIId-3)
, формула (IIId-3)
в яких
R21, R28, R29 і R30 всi незалежно означають атом водню, С1-С4-алкоксигрупу, С1-С4-галогеналкільну групу, С1-С4-гідроксіалкільну групу, С3-С4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R', групу -С(О)-(CH2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R" або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або С3-С4-циклоалкільну групу; де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, С1-С4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено в п. 1;
або у випадку, якщо Y означає групу -NR'-, то R4 разом з групою -NR'- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR'-, утворюють 4-7-членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3.
18. Сполука за п. 1, яка описується формулою (Іа):
, формула (Ia)
в якій R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb і n є такими, як визначено в будь-якому з пп.
19. Сполука за п. 1, яка описується формулою (Іb):
, формула (Ib)
в якій R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb і n є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-18.
20. Сполука за п. 1, у якій:
X означає атом азоту або групу -CR6;
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або метильну групу;
R1 означає атом водню, атом галогену, C1-С3-галогеналкільну групу, метильну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піразолільну групу, ізоксазолільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піразолільні, ізоксазолільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, С1-С3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу, -(СН2)-(феніл)-О-(С1-С3-алкільну групу), групу -NR7R8 або групу -OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R2 i R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, С1-С3-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R4 означає атом водню, С1-С3-галогеналкільну групу, С1-С3-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R6 означає атом водню, атом галогену, С1-С3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1-С3-гідроксіалкільну групу, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу або циклопропільну групу;
R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; С1-С4-алкоксигрупу; С1-С4-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С4-гідроксіалкільну групу; С3-С7-циклоалкільну групу; лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; групу -(CH2)0-3NR'R"; -(СН2)1-3О(С1-С3-алкільну групу); -(СН2)0-3OC(О)-(С1-С3-алкільну групу); -(СН2)0-3С(О)О-(С1-С3-алкільну групу); групу -С(О)-NR'R"; групу -(СН2)0-3С(О)ОН; -(СН2)0-3-(імідазолільну групу); -(СН2)0-3-(оксазолільну групу); -(СН2)0-3-(оксадіазолільну групу); -(СН2)0-3-(піразолільну групу) або -(СН2)0-3-(морфолінільну групу); де R' і R" всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу; і
де імідазолільні, оксазолільні, оксадіазолільні, піразолільні і морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу або С1-С3-галогеналкільну групу;
R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає:
і) групу формули (IIа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -NR'R";
іі) групу формули (IIb) і ця група вибрана із групи, що включає -NR'-піридинільну групу, -S-піридинільну групу, -NR'-піримідинільну групу, -S-піримідинільну групу або -NR'-триазинільну групу; де піридинільні, піримідинільні і триазинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атом галогену, С1-С3-галогеналкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(СН2)0-3-NR'R", групу -(CH2)0-3NR'R"; і
ііі) групу формули (IIс) і ця група вибрана із групи, що включає -NR'-пуринільну групу, -S-пуринільну групу, -NR'-7Н-піроло[2,3-d]піримідинільну групу, -NR'-1H-піразоло[3,4-d]піримідинільну групу або -NR'-піразоло[1,5-а]піримідинільну групу;
де пуринільні, 7Н-піроло[2,3-d]піримідинільні, 1Н-піразоло[3,4-d]піримідинільні і піразоло[1,5-а]піримідинільні групи є незаміщеними або заміщені атом галогену або групою -(CH2)0-3NR'R"; або
R4 і R5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу або піролідинілпіримідиніл; де піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; і де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(CH2)0-3NR'R"; і де піримідинільна група є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає групу -(CH2)0-3CN або гpyпy-(CH2)0-3NR'R"; i
R' і R" всі незалежно означають атом водню, С1-С3-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу.
21. Сполука за п. 1 або п. 3, в якій:
X означає атом азоту або групу -CR6;
Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або метильну групу;
R1 означає метильну групу, С3-С7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу;
де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу, групу -NR7R8 або групу -OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R2 і R3 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R4 означає атом водню, С1-С3-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу;
R6 означає атом водню, атом галогену, С1-С3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу або циклопропільну групу; R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає:
і) групу формули (ІІа) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -NR'R";
іі) групу формули (ІІb) і ця група вибрана із групи, що включає -NH-піридинільну групу, -S-піридинільну групу, -NH-піримідинільну групу або -S-піримідинільну групу; де піридинільні або піримідинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає групу -(CH2)0-3CN, групу -С(О)-(СН2)0-3-NR'R" або групу -(CH2)0-3NR'R"; і
ііі) групу формули (ІІс) і ця група вибрана із групи, що включає -NH-пуринільну групу або -S-пуринільну групу; де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(CH2)0-3NR'R"; або
R4 і R5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу, де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою-(CH2)0-3NR'R";
R' і R" всі незалежно означають атом водню, С1-С3-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену С1-С3-алкільну групу.
22. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи:
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-амінопіримідин-4-іламіно)метил)-5-хлор-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-циклопропіл-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-амінопіримідин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
4-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)метиламіно)піколінамід;
2-((2-амінопіридин-4-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((9Н-пурин-6-іламіно)метил)-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-циклогексилпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((9Н-пурин-6-ілтіо)метил)-6-метил-3-о-толілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-амінопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)пропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(R)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-амінопіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-(1-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)етил)-5-метил-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толіл-5-(трифторметил)піроло[1,2-f][l,2,4]триазин-4(3H)-oн;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(3-метоксифеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(2,4-дифторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-бензил-5-хлорпіроло[1,2-f][1,2,4]-триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-фенілімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-о-толілімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(піридин-4-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-метилпіперидин-4-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3-фторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3-фторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло[1,2-f|[1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-метилпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-3-((1r,4r)-4-аміноциклогексил)-5-хлорпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(R)-2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-фенілетил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(4-оксо-3-(піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-феніл-5-(трифторметил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(5-(дифторметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)-3,3,3-трифторпропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
4-аміно-6-(3,3,3-трифтор-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)пропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)піролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-3-феніл-2-(1-(піразоло[1,5-а]піримідин-7-іламіно)етил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-(дифторметил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(4,6-діаміно-1,3,5-триазин-2-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-((6-аміно-9Н-пурин-9-іл)метил)-5-хлор-3-(1-(5-фторпіридин-2-іл)етил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(R)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(R)-4-аміно-6-(2-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-фенілімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(метил(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етил)аміно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(метил(9Н-пурин-6-іл)аміно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-метил-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(5-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-7-метил-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(1-(7-метил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(4,4-дифтор-1-(9Н-пурин-6-іл)піролідин-2-іл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-амінo-6-(4,4-дифтор-2-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)піролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-6-фтор-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(6-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-((S)-1-фенілетил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
4-аміно-6-((S)-1-(4-oкco-3-((S)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(2,6-диметилфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-((9Н-пурин-6-іламіно)метил)-3-(1-фенілетил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-((4-оксо-3-(1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)метиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(5-фтор-7Н-піроло[2,3-d]піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(2,6-диметилфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-фтор-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-фтор-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідроімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((1S)-1-(5-(1,2-дигідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(трифторметил)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(гідроксиметил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(піридин-2-ілметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)імідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)-2,2,2-трифторетил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-бензил-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-5-(дифторметил)-3-(3,5-дифторфеніл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)пропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-(трифторметил)піримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(R)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-2-гідроксіетил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-карбамоїлпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамід;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамід;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(2-хлорбензил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
2-((S)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((S)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(R)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(2-аміно-5-фторпіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(2-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(2Н-тетразол-5-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-7-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-7-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(тіазол-2-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(2,6-діаміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(морфолінометил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-((S)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((R)-1-фенілетил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(3,5-дифторфеніл)-5-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
4-аміно-6-((S)-1-(4-оксо-3-((S)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4--дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонова кислота;
2-((S)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-((R)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(1Н-піразол-3-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-амінo-6-(1-(4-оксо-3-(піримідин-5-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((S)-1-(4-оксо-3-((R)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2,4-діаміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-(1-(3-((1Н-піразол-3-іл)метил)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)-6-амінопіримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(2,2,2-трифторетил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-циклобутил-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-аміно-4-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-(1-(5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-амінo-6-(1-(3-циклопропіл-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((S)-1-(4-оксо-3-((R)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-((3-йод-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-іламіно)метил)-5-метил-3-о-толілпіроло[1,2-f]1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((S)-1-(4-оксо-3-((S)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-амінo-6-(1-(3-(ізоксазол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-N,N-диметил-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамід;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-N-пропіл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксамід;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(тетрагідро-2Н-піран-3-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((S)-1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-((S)-тетрагідро-2Н-піран-3-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)пропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(R)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)-2-гідроксіетиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((4-оксо-3-о-толіл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)метиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(2-гідроксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)-3-гідроксипропіл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(5-фторпіридин-3-іл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(2-метилоксазол-5-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-(2-метоксіетил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-пропіл-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбоксилат;
(S)-4-аміно-6-(3-гідроксі-1-(4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)пропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)-3-гідроксипропіл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)-3-гідроксипропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-бром-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-іл)етилацетат;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(6-(трифторметил)піридин-2-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
2-((2S,4R)-1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-іл)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-((2S,4R)-2-(5-(амінометил)-3-(3,5-дифторфеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)-4-гідроксипіролідин-1-іл)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-амінo-6-(1-(5-(4-метил-1Н-імідазол-1-іл)-4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(5-бром-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-4-аміно-6-(1-(3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-метоксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)циклопропіламіно)піримідин-5-карбонітрил;
2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)циклопропіл)-3-фенілпіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-(3-(трифторметил)феніл)-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)етиламіно)піримідин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(6-аміно-5-ціанопіримідин-4-іламіно)етил)-3-(3-гідроксифеніл)-4-оксо-3,4-дигідропіроло[1,2-f][1,2,4]триазин-5-карбонітрил;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил)-3-(піридин-2-іл)піроло[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-2-(1-(9Н-пурин-6-іламіно)пропіл)-3-фенілімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-4(3Н)-он;
(S)-4-аміно-6-(1-(4-оксо-3-феніл-3,4-дигідроімідазо[1,2-f][1,2,4]триазин-2-іл)пропіламіно)піримідин-5-карбонітрил
або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, або N-оксид, або стереоізомер, або дейтерована похідна.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, призначена для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кінази (РІ3К).
24. Сполука за п. 23, де патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоімунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органа; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і солідні пухлини.
25. Сполука за п. 23 або 24, де патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і солідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу І, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базальноклітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз.
26. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-22 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
27. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-22 для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання за будь-яким із пп. 23-25.
28. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від патологічного стану або захворювання за будь-яким із пп. 23-25, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки за будь-яким із пп. 1-22 або фармацевтичної композиції за п. 26 в терапевтично ефективній кількості.
29. Комбінований продукт, що містить (і) сполуку за будь-яким з пп. 1-22; і (іі) іншу сполуку, вибрану із групи, що включає агоніст аденозину А2A, засіб, призначений для лікування серцево-судинних порушень, засіб, призначений для лікування діабету, і засіб, призначений для лікування захворювання печінки, протиалергічний засіб, антихолінергічний засіб, протизапальний засіб, протиінфекційний засіб, b2-адренергічний агоніст, інгібітор хемотаксичного рецептора-гомологічної молекули, що експресується в клітинах ТН2 (CRTH2), хіміотерапевтичний засіб, кортикостероїд, інгібітор IKKb/IKBKB (IkB-кіназа бета або ІKK2), імуносупресант, інгібітор кінази Janus (JAK), інгібітор активованої мітогеном протеїнкінази (р38 МАРK) місцевої дії, інгібітор фосфодіестерази (PDE) IV і інгібітор тирозинкінази селезінки (Syk), призначений для одночасного, роздільного або послідовного застосування для лікування організму людини або тварини.
Текст
Реферат: В заявці описані нові похідні піролотриазинону, що мають хімічну структуру, яка описується формулою (І) UA 111197 C2 (12) UA 111197 C2 Ra O C X R2 R3 Rb N N R1 R N R5 4 n , (I) а також спосіб їх одержання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування для лікування як інгібіторів фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3К). UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При активації клітин у відповідь на позаклітинні стимули ініціюються внутрішньоклітинні каскади передачі сигналів, включаючи регуляцію вторинних месенджерів, які зрештою викликають відповідь клітини на стимули. Фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) входять до числа ферментів, що приймають участь в ранніх проявах сигналів у відповідь на велику кількість стимулів різного типу. PI3K фосфорилює 3-гідроксигрупу інозитного кільця фосфатидилінозиту (PtdIns), PtdIns-4-фосфату (PtdIns4P) і PtdIns-4,5-біфосфату (PtdIns(4,5)P2). 3-Фосфоінозитиди, що утворилися, опосередковують належну локалізацію і наступну активацію цілого ряду розташованих в прямому напрямку ефекторних білків, які зв'язуються з ліпідами за допомогою конкретних послідовностей для зв’язування ліпідів, таких як гомологічний плекстрину (PH) домен (Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5:11381-6). Сімейство PI3K підрозділяється на 3 різні класи (PI3K класу I, класу II і класу III), які розрізняються за перевагою щодо субстрату і структурними характеристиками. Найкраще вивчені PI3K класу I, що мають перевагу щодо субстрату PtdIns-(4,5)P2. Цей клас включає 4 різні ізоформи, які спочатку додатково підрозділяли на ізоформи класу IA (p110a, p110b, p110d), що зв’язуються з регуляторною субодиницею типу p85, і класу IB (p110g), які регулюються субодиницями p101 і p87. Тоді як ізоформи p110a (PI3Ka або PI3K) і p110b (PI3Kb або PI3K) експресуються повсюдно, p110g (PI3Kg або PI3K) і, зокрема, p110d (PI3Kd або PI3Kδ), мають більш обмежені характеристики експресії і, очевидно, відіграють головну роль в лейкоцитах (Kok K, Trends Biochem Science 34:115-127, 2009). І PI3Kd, і PI3Kg беруть участь в активації імунних клітин у відповідь на велику кількість різного роду стимулів. Показано, що фармакологічне інгібування або генетична недостача активної p110d пригнічують проліферацію T-клітин і продукування цитокіну in vitro у відповідь на різні стимули, такі як антитіла до CD3, антитіла до CD3/CD28, суперантиген або антиген (Ji H, Blood 2007; Okkenhaug K, Science 2002; Garcon F, 2009; Soond DR, Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William O, Chemistry & Biology 17, 2010), і пригнічують індуковане конканаваліном А та антитілами до CD3 продукування цитокіну, а також антиген-залежне утримування в тканинах in vivo (Soond DR, Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008). Крім того, функція B-клітин критичним чином залежить від функціональної активності PI3Kd, про що свідчить пригнічення проліферації B-клітин і виділення цитокіну in vitro у відповідь на антитіла до IgM (Bilancio A, Blood 107, 2006), агоністи Toll-подібного рецептора, такі як LPS (ліпополіцукорид) і олігодезоксинуклеотиди (Dil N, Mol Immunol 46, 2009), або порушення здатності до стимуляції антиген-специфічних T-клітин (Al-Alwan M, JI 2007) за відсутності функціональної p110d або фармакологічного інгібування. В дослідженнях in vivo у мишей з дефіцитом PI3Kg при імунізації виявляється пригнічення продукування антитіл (Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009). В інших дослідженнях продемонстрована важлива роль PI3Kd в пригніченні апоптозу T-клітин і диференціації TH17 (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010). Крім того, в клітинах мишей з дезактивованою PI3Kd або при фармакологічному інгібуванні PI3Kd послаблюється дегрануляція мастоцитів (Ali K, Nature 431:1007-1011, 2004; Ali K, Journal of Immunology 180:2538-2544, 2008), і при фармакологічному інгібуванні PI3Kd пригнічується активація базофілів за допомогою рецептора FcE (Lannutti BJ, Blood Oct. 2010). З точки зору функції нейтрофілів дані дослідження міграції під агарозою свідчать про те, що інгібування PI3Kd пригнічує міграцію нейтрофілів мишей до fMLP внаслідок пригнічення поляризації клітин і спрямованого руху (Sadhu C, JI 170, 2003), і у нейтрофілів мишей з дефіцитом PI3Kd або нейтрофілів, оброблених інгібітором, спостерігається невелике (25%) зниження хемотаксису по відношенню до LTB4 in vitro, тоді як in vivo накопичення в легенях у відповідь на LPS зменшується більш ніж на 80%, що вказує на те, що PI3Kd відіграє важливу роль в клітинах ендотелію, сприяючи трансендотеліальній міграції PMN (поліморфноядерний нейтрофіл) (Puri KD, Blood 103, 2004). Крім того, викликана TNF інфільтрація нейтрофілів в повітряну кишеню у мишей і виділення еластази частково пригнічується за допомогою селективного інгібітору PI3Kd (Sadhu C, Biochem Biophys Res Comm 308, 2003). Крім того, опосередковуваний за допомогою TNF праймінг окисного бурсту за допомогою нейтрофілів людини залежить від активності PI3Kd (Condliffe AM, Blood 106, 2005). На відміну від PI3Kd, яка відіграє центральну роль в активації лімфоцитів, PI3Kg, очевидно, головним чином впливає на хемотаксис різних імунних клітин, індукований різними медіаторами і хемокінами (Martin AL, JI 180, 2008; Thomas MS, J Leukoc Biol 84, 2008; Jarmin SJ, JCI 2008; Matthew T, Immunology 126, 2008), а також на дегрануляцію і окисний бурст природних імунних клітин, індукований опосередковуваними за допомогою GPCR стимулами, такими як fMLP, IL-8 або C5a (Condliffe AM, Blood 106, 2005; Yum HK, JI 167, 2001; Pinho V, JI 179, 2007). Наведені вище дані свідчать про те, що селективне фармакологічне інгібування PI3Kd або спільне фармакологічне інгібування PI3Kd/PI3Kg являє собою перспективний підхід для 1 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 лікування різних захворювань, таких як респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, бульозний пемфігоїд, склеродермія, дерматоміозит і т.п.), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль, пов’язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м’якої тканини; хронічний лімфолейкоз, B-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, T-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)). Є значна кількість експериментальних даних, що підтверджують цю точку зору. У моделях на гризунах для алергічного запалення легень генетична або фармакологічна дезактивація PI3Kd або подвійне інгібування PI3Kd/g зменшує приплив клітин, утворення слизу, продукування цитокіну і гіперреактивність дихальних шляхів (Nashed et a. 2007, Eur J Immunol 37:416; Lee et al. 2006, FASEB J 20:455 & Lee KS et al. 2006, J Allergy Clin Immunol 118:403; Doukas J, JPET 2009;328:758; Par SJ, ERJ 2010). Крім того, шляхом інгібування PI3Kd блокується викликана за допомогою LPS інфільтрація легень нейтрофілами (Puri KD, Blood 2004;103:3448) і за допомогою подвійного інгібітору PI3Kd/g послаблюється запалення, викликане за допомогою LPS або впливом тютюнового диму (Doukas J, JPET 2009;328:758). Крім того, PI3Kd, очевидно, бере участь у зниженні чутливості до лікування кортикостероїдами при окисному стресі та хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ). Це припущення засновано на даних про те, що викликане тютюновим димом запалення реагує на лікування будезонідом, тоді як у мишей дикого типу або мишей з дефіцитом PI3Kg розвивається стійкість до лікування кортикостероїдами (Marwick JA, JRCCM 179:542-548, 2009). Аналогічні результати отримані з використанням селективного інгібітору PI3Kd (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010). Крім того, виникнення стійкості до кортикостероїдів при окисному стресі in vitro попереджається шляхом інгібування PI3Kd (To Y, AJRCCM 2010). У страждаючих на ХОЗЛ пацієнтів в макрофагах легень посилено експресування PI3Kd і фосфорилування його розташованого в прямому напрямку ефектора Akt, і неселективне інгібування PI3K або селективне інгібування PI3Kd відновлює порушений інгібуючий вплив дексаметазону в PBMC (мононуклеарні клітини периферичної крові) страждаючих на ХОЗЛ пацієнтів (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010; Marwick JA, JACI 125:1146-53, 2010). Крім того, в моделі для контактної гіперчутливості показана ефективність інгібування PI3Kd (Soond DR, Blood Jan 2010). В моделі для експериментального аутоімунного енцефаломієліту дефіцит PI3Kd або фармакологічне інгібування PI3Kd приводить до послаблення активації і функції T-клітин та зменшення кількості T-клітин в ЦНС (центральна нервова система), що свідчить про корисний лікувальний вплив інгібітору PI3Kd при розсіяному склерозі та інших опосередковуваних за допомогою Th17 аутоімунних захворюваннях (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010). З цим узгоджується той факт, що генетична недостача або фармакологічне інгібування PI3Kd зменшує ерозію суглобів в моделі на мишах для запального артриту (Randis TM, Eur J Immunol 38, 2008). При метаболічних захворюваннях надекспресування PI3Kd, очевидно, викликає надмірне скорочення судин і інгібування PI3Kd нормалізує відповідь, що проявляється в скороченні судин, в моделі на мишах для діабету типу I, що свідчить про те, що блокування PI3Kd може 2 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявитися ефективним при лікуванні порушення функції судин у страждаючих на діабет пацієнтів (Pinho JF, Br. J. Pharmacol 161, 2010). Також є значна кількість експериментальних даних, що свідчать про те, що генетична або фармакологічна дезактивація PI3Kd або спільне інгібування PI3Kd/g є ефективними для лікування ракових захворювань, включаючи, але не обмежуючись лише ними, лейкози, такі як хронічний лімфолейкоз, B-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, T-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз, мієлодиспластичний синдром або мієлопроліферативні захворювання. У зв’язку з цим показано, що селективний інгібітор PI3Kd CAL-101 виявляє антипроліферативний вплив на різні пухлинні клітини in vitro та є ефективним для страждаючих на рак пацієнтів з порушеною регуляцією активності PI3Kd, таких як страждаючі на хронічний лімфолейкоз (Hermann SE, Blood 116:207888, 2010; Lannutti BJ, Blood Oct. 2010). Патологічні стани, при яких спрямований вплив на шлях PI3K або модулювання кіназ PI3, зокрема PI3Kd або PI3Kd/g, видається терапевтично корисним для лікування або попередження захворювань, включають: респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоімунно обумовлені захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, склеродермія, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, бульозний пемфігоїд), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль, пов’язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м’якої тканини; хронічний лімфолейкоз, B-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, T-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)). Внаслідок великої кількості патологічних станів, для яких ймовірно буде сприятливим лікування, що включає модулювання шляху PI3K або модулювання кіназ PI3, ясно, що нові сполуки, які модулюють шляхи PI3K, і застосування цих сполук повинно привести до значних терапевтичних переваг для широкого кола пацієнтів. Даний винахід відноситься до нових похідних піролотриазинону, призначених для застосування для лікування патологічних станів, при яких може бути терапевтично корисним спрямований вплив на шлях PI3K або інгібування кіназ PI3. Сполуки, описані в даному винаході, є активними інгібіторами PI3K, зокрема інгібіторами PI3Kd або подвійними інгібіторами PK3Kd/g. Ця характеристика робить їх застосовними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, таких як респіраторні захворювання (астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз), алергічні захворювання (алергічний риніт), запальні або аутоімунні захворювання (ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, злоякісна міастенія, гострий розсіяний енцефаломієліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, синдром Шегрена, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, псоріаз, акродерматит, ангіодерміт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема, акне, хронічна кропивниця, склеродермія, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз), серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль (такий як біль, 3 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пов’язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль), а також відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (такі як справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія або мієлофіброз); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини (такі як рак підшлункової залози; рак сечового міхура; колоректальний рак; рак молочної залози; рак передміхурової залози; рак нирки; гепатоцелюлярний рак; рак легень; рак яєчників; рак шийки матки; рак шлунка; рак стравоходу; рак голови і шиї; недрібноклітинний рак легень і дрібноклітинний рак легень; меланома; нейроендокринні ракові захворювання; ракові захворювання центральної нервової системи; пухлини головного мозку; рак кістки; саркома м’якої тканини; хронічний лімфолейкоз, B-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, T-клітинний гострий лімфобластний лейкоз, неходжкінська лімфома, В-клітинна лімфома, гострий мієлолейкоз; шкірна Т-клітинна лімфома, передракові і злоякісні патологічні стани шкіри, включаючи, але не обмежуючись лише ними, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) або старечий кератоз (СК)). Сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, таких як неопластичні захворювання (наприклад, лейкоз, лімфоми, сóлідні пухлини); відторгнення трансплантата, відторгнення трансплантата кісткового мозку (наприклад, реакція "трансплантат проти хазяїна"); аутоімунні захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит і захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз); запальні захворювання дихальних шляхів (наприклад, астма, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз); запальні захворювання шкіри (наприклад, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзема або псоріаз); передракові і злоякісні патологічні стани шкіри (наприклад, базально-клітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) або старечий кератоз (СК)); неврологічні порушення та біль (такий як біль, пов’язаний з ревматоїдним артритом або остеоартритом, біль в попереку, загальний запальний біль, запальний невропатичний біль, невралгія трійчастого нерва або центральний біль). Сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, вибраних із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз,хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу I, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз. В одному варіанті здійснення сполуки, описані в даному винаході, є особливо придатними для лікування або попередження патологічних станів або захворювань, вибраних із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу I, астму, хронічне обструктивне захворювання легень, муковісцидоз, ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, алергічний риніт, атопічний дерматит, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному, плоскоклітинну карциному і старечий кератоз. Відповідно до винаходу було встановлено, що деякі похідні піролотриазинону є новими і активними інгібіторами PI3K і тому їх можна використовувати для лікування або попередження цих захворювань. Таким чином, даний винахід відноситься до сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або N-оксиду, або стереоізомеру, або дейтерованої похідної: 4 UA 111197 C2 Ra O X R2 N N R3 C Rb R1 n R4 N R5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 формула (I) в якій X означає атом азоту або групу -CR6; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; Ra і Rb всі незалежно означають атом водню, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C3-C10-циклоалкільну групу, C3-C10-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну C6-C14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу (CH2)1-3CN, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8, групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 або групу -(CH2)03(феніл)-OR8; R2 і R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C 1C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, групу -NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C6-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C7-циклоалкільну групу; R4 означає атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу, C3C4-циклоалкільну групу, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’ або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; C1-C4-алкоксигрупу; C1-C4галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену C1-C4-гідроксіалкільну групу; C3-C7циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR’R’’; -(CH2)1-3O(C1-C4-алкільну групу); -(CH2)0-3OC(O)-(C1C4-алкільну групу); -(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4-алкільну групу); групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; групу (CH2)0-3C(O)OH; -(CH2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); -(CH2)0-3-(5-14членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу або C1-C4-галогеналкільну групу, R7 і R8 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C 1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу. R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: 5 UA 111197 C2 i) групу формули (IIa), * N R9 N W1 W2 N R 10 формула (IIa) ii) групу формули (IIb) * Y G3 R13 G1 N G2 формула (IIb) 5 и iii) групу формули (IIc), * R17 формула (IIc) 10 15 20 25 в яких Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; (*) означає положення, в якому R5 зв’язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до R4 і до піролотриазинонової групи; W 1 означає групу -CR11 і W 2 означає атом азоту, або W 1 означає атом азоту і W 2 означає групу -CR12; G1 означає групу -CR14 і G2 означає атом азоту, або G1 означає атом азоту і G2 означає групу -CR15, або G1 означає групу -CR14 і G2 означає групу -CR15; G3 означає атом азоту або групу -CR16; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню; атом галогену; C1C4-алкоксигрупу; C1-C4-галогеналкільну групу; C1-C4-гідроксіалкільну групу; C3-C4-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3CN; групу -C(O)-(CH2)1-3-CN; групу -C(O)-(CH2)0-3-R’; групу -C(O)-(CH2)0-3NR’R’’; групу -(CH2)0-3NR’R’’; або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ є такими, як визначено вище; R17 означає групу, вибрану із групи, яка включає a) групу формули (IIIa), b) групу формули (IIIb), * * Y R 18 G4 G5 Y N G6 G12 G 8 G7 G11 G9 G4 G5 R18 N G6 G10 формула (IIIb) формула (IIIa) formula 6 UA 111197 C2 c) групу формули (IIIc) і d) групу формули (IIId), * * Y G15 R19 R20 Y G13 N G15 G14 G18 G16 R21 формула (IIIc) 5 10 15 20 25 30 G13 N G14 G17 формула (IIId) в яких G4 означає атом азоту або групу -CR22; G5 і G6 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із G 5 і G6 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю; G7 означає групу -NH або групу -CH; G8 означає атом азоту або групу -CR23; G9 означає атом азоту або групу -CR24; G10 означає атом азоту або групу -CR25; G11 означає атом азоту або групу -CR26; G12 означає атом азоту або групу -CR27; G13 означає атом азоту або групу -CR28; G14 і G15 всі незалежно означають атом азоту або атом вуглецю, де, якщо один із G 14 і G15 означає атом азоту, то той, що залишився, означає атом вуглецю; G16 означає групу -NH або групу -CH; G17 означає атом азоту або групу -CR29; G18 означає атом азоту або групу -CR30; R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29 і R30 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C 3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ є такими, як визначено вище; і де Y є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. Пунктирна лінія у формулі (IIIa) * Y R 18 G4 G5 G9 N G6 G 8 G7 35 формула (IIIa) formula означає, що в C5-гетероарильному кільці містяться 2 подвійні зв’язки, положення яких може змінюватися залежно від того, який із G5, G6, G7, G8 або G9 означає атом азоту і який означає атом вуглецю. Даний винахід також відноситься до способів синтезу і проміжних продуктів, описаних в даному винаході, які застосовні для одержання зазначених сполук. Даний винахід також відноситься до сполуки, пропонованої в даному винаході, призначеної для застосування для лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. 7 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуки, пропоновані в даному винаході, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Даний винахід також відноситься до сполук, пропонованих в даному винаході, описаних в даному винаході, які призначені для застосування для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K), краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоімунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу I, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає респіраторні захворювання; алергічні захворювання; запальні або аутоімунно обумовлені захворювання; функціональні порушення і неврологічні порушення; серцево-судинні захворювання; вірусні інфекції; порушення метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічні порушення та біль; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичний синдром; мієлопроліферативні порушення (МПП); рак і злоякісні захворювання крові, лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу I, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); ще більш краще, якщо патологічним станом або захворюванням є лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзема, псоріаз, базально-клітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) і старечий кератоз (СК). Даний винахід також відноситься до застосування сполук, пропонованих в даному винаході, описаних в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K), краще, якщо патологічний стан або захворювання є таким, як визначено вище. Даний винахід також відноситься до способу лікування патологічного стану або захворювання, перебіг якого покращується при інгібуванні фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K), краще, якщо патологічний стан або захворювання є таким, як визначено вище. Даний винахід також відноситься до комбінованого продукту, що містить (i) сполуки, пропоновані в даному винаході, описані в даному винаході; і (ii) одну або більшу кількість додаткових активних речовин, для яких відомо, що вони застосовні для лікування респіраторних захворювань; алергічних захворювань; запальних або аутоімунно обумовлених захворювань; функціональних порушень і неврологічних порушень; серцево-судинних захворювань; вірусних інфекцій; порушень метаболізму/функції ендокринної системи; неврологічних порушень і болю; відторгнення трансплантата кісткового мозку і органу; мієлодиспластичного синдрому; мієлопроліферативних порушень (МПП); раку і злоякісних захворювань крові, лейкозу, лімфом і сóлідних пухлин; більш краще, якщо патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хворобу Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, 8 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аутоімунну гемолітичну анемію, діабет типу I, шкірний васкуліт, шкірний червоний вовчак, дерматоміозит, захворювання, що супроводжуються появою пухирів, включаючи, але не обмежуючись лише ними, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд і бульозний епідермоліз, астму, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзему, псоріаз, базально-клітинну карциному (БКК), плоскоклітинну карциному (ПКК) і старечий кератоз (СК); ще більш краще, якщо патологічним станом або захворюванням є лейкоз, лімфоми і сóлідні пухлини, ревматоїдний артрит (РА), розсіяний склероз (РС), бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крона, виразковий коліт, системний червоний вовчак, аутоімунна гемолітична анемія, діабет типу I, астма, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), муковісцидоз (МВ), ідіопатичний фіброз легень, саркоїдоз, атопічний дерматит, алергічний риніт, контактний дерматит, екзема, псоріаз, базально-клітинна карцинома (БКК), плоскоклітинна карцинома (ПКК) і старечий кератоз (СК). При використанні в даному винаході термін C1-C6-алкіл включає лінійні або розгалужені радикали, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають метильний, етильний, н-пропільний, ізопропільний, н-бутильний, втор-бутильний, трет-бутильний, н-пентильний, 1-метилбутильний, 2-метилбутильний, ізопентильний, 1етилпропільний, 1,1-диметилпропільний, 1,2-диметилпропільний, н-гексильний, 1етилбутильний, 2-етилбутильний, 1,1-диметилбутильний, 1,2-диметилбутильний, 1,3диметилбутильний, 2,2-диметилбутильний, 2,3-диметилбутильний, 2-метилпентильний, 3метилпентильний та ізогексильний радикали. Якщо зазначено, що алкільний радикал може бути необов'язково заміщеним, це означає, що включений лінійний або розгалужений алкільний радикал, визначений вище, який може бути незаміщеним або може містити в будь-якому положенні один або більшу кількість замісників, наприклад, 1, 2 або 3 замісника. Якщо містяться 2 або більша кількість замісників, всі замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в даному винаході термін C1-C4-галогеналкільна група означає алкільну групу, наприклад, C1-C4- або C1-C2-алкільну групу, яка зв’язана з одним або більшою кількістю, переважно 1, 2 або 3 атомами галогенів. Краще, якщо зазначена галогеналкільна група вибрана із групи, що включає –CCl3, –CHF2 і –CF3. При використанні в даному винаході термін C1-C4-гідроксіалкіл включає лінійні або розгалужені алкільні радикали, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, кожний із яких може бути заміщений одним або більшою кількістю, переважно 1 або 2, більш переважно 1 гідроксильним радикалом. Приклади таких радикалів включають гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і гідроксибутил. При використанні в даному винаході термін C1-C4-алкоксигрупа (або алкілоксигрупа) включає лінійні або розгалужені радикали, що містять оксигрупу, кожний із яких містить алкільні фрагменти, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. При використанні в даному винаході термін C3-C10-циклоалкіл включає насичені моноциклічні або поліциклічні карбоциклічні радикали, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно від 3 до 7 атомів вуглецю. Необов’язково заміщений C3-C10-циклоалкільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо C3-C10-циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники C3-C10-циклоалкільної групи самі є незаміщеними. Поліциклічні циклоалкільні радикали містять 2 або більшу кількість конденсованих циклоалкільних груп, переважно 2 циклоалкільні групи. Звичайно поліциклічні циклоалкільні радикали вибрані із групи, що включає декагідронафтильну (декалільну), біцикло[2.2.2]октильну, адамантильну, камфільну або борнільну групи. Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл і циклодецил. При використанні в даному винаході термін C3-C10-циклоалкеніл включає частково ненасичені карбоциклічні радикали, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю, переважно від 3 до 7 атомів вуглецю. C3-C10-Циклоалкенільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо C3-C10-циклоалкенільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники циклоалкенільної групи самі є незаміщеними. Приклади включають циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл, циклононеніл і циклодеценіл. При використанні в даному винаході термін C6-C14-арильний радикал звичайно включає C6C14-, більш переважно C6-C10-моноциклічний або -біциклічний арильний радикал, такий як 9 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 феніл, нафтил, антраніл і фенантрил. Феніл є кращим. Зазначений необов’язково заміщений C6C14-арильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо C6-C14-арильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не зазначено інше, замісники C6-C14-арильної групи звичайно самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін 5-14-членний гетероарильний радикал звичайно включає 5-14-членну кільцеву систему, переважно 5-10-членну кільцеву систему, більш переважно 5-6-членну кільцеву систему, що містить принаймні одне гетероароматичне кільце і містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N. 5-14-Членний гетероарильний радикал може являти собою одне кільце або 2 конденсованих кільця, де принаймні одне кільце містить гетероатом. Зазначений необов’язково заміщений 5-14-членний гетероарильний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Якщо 514-членний гетероарильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Якщо не зазначено інше, замісники 5-14-членного гетероарильного радикала звичайно самі є незаміщеними. Приклади включають піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, фурил, бензофураніл, оксадіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, бензоксазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тієніл, піроліл, бензотіазоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, хінолізиніл, цинолініл, триазоліл, індолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, імідазолідиніл, птеридиніл, тіантреніл, піразоліл, 2H-піразоло[3,4-d]піримідиніл, 1H-піразоло[3,4-d]піримідиніл, тієно[2,3-d] піримідиніл і різні піролопіридильні радикали. При використанні в даному винаході термін 5-14-членний гетероциклільний радикал звичайно включає неароматичну насичену або ненасичену C5-C14-карбоциклічну кільцеву систему, переважно C5-C10-карбоциклічну кільцеву систему, більш переважно C5-C6карбоциклічну кільцеву систему, в якій один або більша кількість, наприклад, 1, 2, 3 або 4 із атомів вуглецю, переважно 1 або 2 із атомів вуглецю замінені гетероатомом, вибраним із групи, яка включає N, O і S. Гетероциклільний радикал може являти собою одне кільце або 2 конденсованих кільця, де принаймні одне кільце містить гетероатом. Якщо 5-14-членний гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Зазначений необов’язково заміщений 5-14-членний гетероциклільний радикал звичайно є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які можуть бути однаковими або різними. Звичайно замісники 5-14-членного гетероциклільного радикала самі є незаміщеними. Приклади 5-14-членних гетероциклільних радикалів включають піперидил, піролідил, піролініл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, піразолініл, піразолідиніл, хінуклідиніл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл, імідазолідиніл, імідазоліл, оксираніл, тіараніл, азиридиніл, оксетаніл, тіатаніл, азетидиніл, 4,5-дигідрооксазоліл, 2-бензофуран-1(3H)-он, 1,3діоксол-2-он, тетрагідрофураніл, 3-аза-тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1,4-азатіаніл, оксепаніл, тієпаніл, азепаніл, 1,4діоксепаніл, 1,4-оксатієпаніл, 1,4-оксаазепаніл, 1,4-дитієпаніл, 1,4- тіазепаніл, 1,4-діазепаніл, тропаніл, (1S,5R)-3-азабіцикло[3.1.0]гексил, 3,4-дигідро-2H-піраніл, 5,6-дигідро-2H-піраніл, 2Hпіраніл, 2,3-гідробензофураніл, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл, ізоіндолініл і індолініл. Якщо 5-14-членний гетероциклільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в даному винаході біциклічна гетероарильна група, що містить атом N, являє собою C8-C10-членну кільцеву систему, в якій два кільця сконденсовані і в якій принаймні в одному кільці один із атомів вуглецю замінений на атом N, і в якій необов’язково 1, 2, 3 або 4, переважно 1, 2 або 3 інших атома вуглецю будь-якого кільця, яке утворює групу, замінені атомом N. Приклади включають індоліл, бензімідазоліл, індазоліл, бензотриазоліл, піроло[2,3b]піридиніл, піроло[2,3-c]піридиніл, піроло[3,2-c]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5b]піридиніл, імідазо[4,5-c]піридиніл, піразоло[4,3-d]піридиніл, піразоло[4,3-d]піридиніл, піразоло[3,4-c]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, ізоіндолініл, індазоліл, пуриніл, індолініл, імідазо[1,2-a]піридиніл, імідазо[1,5-a]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, піроло[1,2b]піридазиніл, імідазо[1,2-c]піримідиніл, хіноліл, ізохіноліл, цинолініл, азахіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, нафтиридиніл, піридо[3,2-d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піразоло[1,5-a]піримідиніл, піридо[2,3 10 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл і піримідо[4,5-d]піримідиніл. При використанні в даному винаході деякі із атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів і циклів, що містяться в загальних структурах, пропонованих в даному винаході, є "необов’язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрагменти, ланцюги і цикли можуть бути незаміщеними або можуть містити в будь-якому положенні один або більшу кількість, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісника, так що атоми водню, зв'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами, замінені хімічно прийнятними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами і циклами. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. Замісники звичайно самі є незаміщеними. При використанні в даному винаході термін атом галогену включає атоми хлору, фтору, брому і йоду. Атомом галогену звичайно є атом фтору, хлору або брому, найбільш переважно хлору або фтору. Термін галоген при використанні як префікс має таке ж значення. Сполуки, що містять один або більшу кількість хіральних центрів, можна використовувати в енантіомерно або діастереоізомерно чистій формі, в формі рацемічних сумішей і в формі сумішей, збагачених одним або більшою кількістю стереоізомерів. До обсягу даного винаходу, такого як описаний і заявлений, входять рацемічні форми сполук, а також окремі енантіомери, діастереоізомери і збагачені стереоізомерами суміші. Звичайні методики одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез із придатних оптично чистих попередників або розділення рацемата за допомогою, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можна ввести в реакцію з придатною оптично активною сполукою, наприклад, зі спиртом, або, у випадку, якщо сполука містить кислотний або основний фрагмент, з кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану суміш діастереоізомерів можна розділити за допомогою хроматографії і/або фракційної кристалізації і один або обидва діастереоізомера перетворити на відповідний чистий енантіомер (енантіомери) за методиками, добре відомими спеціалісту в даній галузі техніки. Хіральні сполуки, пропоновані в даному винаході (та їх хіральні попередники) можна одержати в енантіомерно збагаченій формі за допомогою хроматографії, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з використанням рухомої фази, що містить вуглеводень, звичайно гептан або гексан, з додаванням від 0 до 50% ізопропанолу, звичайно від 2 до 20%, і від 0 до 5% алкіламіну, звичайно 0,1 % діетиламіну. Концентрування елюату дає збагачену суміш. Суміші стереоізомерів можна розділити за звичайними методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки. Див., наприклад, публікацію "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994). Атропоізомери являють собою стереоізомери, що виникають внаслідок утрудненого обертання навколо одинарних зв’язків, причому стеричний бар'єр обертання є достатньо високим для того, щоби конформаційні ізомери можна було розділити. В публікації Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1) атропоізомери визначені, як конформаційні ізомери, які перетворюються один в одного з періодом напівперетворення, що дорівнює більше 1000 с при певній температурі. До обсягу даного винаходу, такого як описаний і заявлений, входять рацемічні форми сполук, а також окремі атропоізомери (атропоізомер, що "в основному не містить" його відповідний енантіомер) і збагачені стереоізомерами суміші, тобто суміші атропоізомерів. Атропоізомери можна розділити за методиками хірального розділення, такими як селективна кристалізація. При атропо-енантіоселективному або атропоселективному синтезі один атропоізомер утворюється за рахунок іншого. Атропоселективний синтез можна провести з використанням хіральних допоміжних речовин, таких як каталізатор Корі-Бакши-Шибата (КБШ) (асиметричний каталізатор, одержаний із проліну), що використовується в повному синтезі кніфолону, або за методиками, заснованими на термодинамічній рівновазі, коли реакція ізомеризації приводить до переважання одного ізомера над іншим. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, одержану із основи або кислоти, яка застосовна для введення пацієнту, такому як ссавець. Такі солі можна одержати із фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних основ та із фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні кислоти включають й неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромистоводневу, йодистоводневу і азотну кислоту, й органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, глюконову, глутамінову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, слизову, аскорбінову, щавлеву, пантотенову, бурштинову, 11 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, птолуолсульфонову, ксинафоєву (1-гідрокси-2-нафтойну), нападисилову (1,5нафталіндисульфонову) кислоту і т.п. Особливо кращими є солі, одержані із фумарової, бромистоводневої, хлористоводневої, оцтової, сірчаної, метансульфонової, ксинафоєвої і винної кислоти. Солі, одержані із фармацевтично прийнятних неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза(III), заліза(II), літію, магнію, марганцю(III), марганцю(II), калію, натрію, цинку і т.п. Особливо кращими є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані із фармацевтично прийнятних органічних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, включаючи алкіламіни, арилалкіламіни, гетероцикліламіни, циклічні аміни, природні аміни і т.п., такі як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, N,N'дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, N-етилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і т.п. Іншими кращими солями, пропонованими в даному винаході, є четвертинні амонієві сполуки, в яких еквівалент аніона (X ) зв’язаний з позитивним зарядом атома N. X може бути аніоном різних неорганічних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, таким як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат і птолуолсульфонат. X краще є аніоном, вибраним із групи, яка включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат або трифторацетат. Більш краще, якщо X означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. При використанні в даному винаході N-оксид утворюється із основних третинних амінних або імінних груп, що містяться в молекулі, за допомогою звичайного окисного реагенту. До обсягу даного винаходу також входять таутомерні форми сполук формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, N-оксиди, стереоізомери або дейтеровані похідні. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть існувати в несольватованій і сольватованій формах. Термін сольват використовується в даному винаході для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку, пропоновану в даному винаході, і одну або більшу кількість молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін гідрат використовується, коли зазначеним розчинником є вода. Приклади сольватованих форм включають, але не обмежуються тільки ними, сполуки, пропоновані в даному винаході, зв'язані з водою, ацетоном, дихлорметаном, 2-пропанолом, етанолом, метанолом, диметилсульфоксидом (ДМСО), етилацетатом, оцтовою кислотою, етаноламіном, або їх суміші. Зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу одна молекула розчинника може бути зв'язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється гідрат. Крім того, зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу більше, ніж одна молекула розчинника може бути зв’язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється дигідрат. Крім того, зокрема, передбачається, що в контексті даного винаходу менше, ніж одна молекула розчинника може бути зв’язана з однією молекулою сполук, пропонованих в даному винаході, так, що утворюється напівгідрат. Крім того, сольвати, пропоновані в даному винаході, розглядаються, як сольвати сполук, пропонованих в даному винаході, які зберігають біологічну ефективність несольватованих форм сполук. До обсягу даного винаходу також входять ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, в яких один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються в природі. Приклади ізотопів, придатних для 2 включення в сполуки, пропоновані в даному винаході, включають ізотопи водню, наприклад, H і 3 11 13 14 36 18 H, вуглецю, наприклад, C, C і C, хлору, наприклад, Cl, фтору, наприклад, F, йоду, 123 125 13 15 15 17 18 наприклад, I і I, азоту, наприклад, N і N, кисню, наприклад, O, O і O, і сірки, 35 наприклад, S. Деякі ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, наприклад, сполуки, що містять радіоактивний ізотоп, застосовні для дослідження розподілу лікарського 3 14 засобу і/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, H, і вуглець-14, C, є особливо придатними для цієї мети внаслідок легкості їх включення і простих засобів детектування. 2 Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, H, може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, і тому при деяких обставинах вони можуть бути кращими. Заміщення ізотопами, що 12 UA 111197 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18 15 13 випромінюють позитрони, такими як C, F, O, і N, може бути корисно для вивчення зайнятості рецепторів субстрату за допомогою позитронної емісійної томографії (ПЕТ). Ізотопно-мічені сполуки, пропоновані в даному винаході, звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалістам у даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в даному винаході, з використанням придатного ізотопно-міченого реагенту замість реагенту, що використався раніше і не містить ізотопу. Кращі ізотопно-мічені сполуки включають дейтеровані похідні сполук, пропонованих в даному винаході. При використанні в даному винаході термін дейтерована похідна включає сполуки, пропоновані в даному винаході, в яких в визначеному положенні принаймні один атом 2 водню замінений на дейтерій. Дейтерій (D або H) є стабільним ізотопом водню, вміст якого в природі становить 0,015 мол.%. Реакція обміну водню на дейтерій (введення дейтерію) є хімічною реакцією, при якій зв'язаний ковалентним зв'язком атом водню замінюється на атом дейтерію. Така реакція обміну (введення) може протікати повністю або частково. Звичайно дейтерована похідна сполуки, пропонованої в даному винаході, має коефіцієнт ізотопного збагачення (відношення вмісту ізотопу до вмісту цього ізотопу в природі, тобто виражений у відсотках вміст дейтерію, введеного замість водню в визначене положення в молекулі) для кожного наявного атома дейтерію, що знаходиться в положенні, позначеному, як можливе положення дейтерування в сполуці, що дорівнює не менше 3500 (вміст дейтерію дорівнює 52,5%). У кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 75%). В більш кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 95%). В найбільш кращому варіанті здійснення коефіцієнт ізотопного збагачення дорівнює не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,5%). Слід розуміти, що коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного наявного атома дейтерію, що знаходиться в положенні, позначеному, як положення дейтерування, не залежить від дейтерування в інших положеннях. Коефіцієнт ізотопного збагачення можна визначити з використанням звичайних аналітичних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, включаючи мас-спектрометрію (МС) і ядерний магнітний резонанс (ЯМР). Проліки сполук, описаних в даному винаході, також входять до обсягу даного винаходу. Так, деякі похідні сполук, пропонованих в даному винаході, які самі можуть проявляти низьку фармакологічну активність або не проявляти фармакологічну активність, при введенні в організм або нанесенні на тіло можуть перетворюватися на сполуки, пропоновані в даному винаході, що мають необхідну активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні називаються "проліками". Додаткова інформація про використання проліків наведена в публікаціях Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) та Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки, пропоновані в даному винаході, можна одержати, наприклад, шляхом заміни придатних функціональних груп, що містяться в сполуках, пропонованих в даному винаході, деякими фрагментами, що відомі спеціалістам у даній галузі техніки як "профрагменти", і описані, наприклад, в публікації Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). У випадку сполук, які є твердими речовинами, спеціалісти в даній галузі техніки повинні розуміти, що сполуки, пропоновані в даному винаході, і їх солі можуть знаходитися в різних кристалічних або поліморфних формах, або в аморфній формі; мається на увазі, що всі ці форми входять до обсягу даного винаходу. При використанні в даному винаході термін інгібітор PI3Kd звичайно означає сполуку, яка інгібує активність ізоформи PI3Kd більш ефективно, ніж активність інших ізоформ сімейства PI3K. При використанні в даному винаході термін інгібітор PI3Kd/g звичайно означає сполуку, яка інгібує активність ізоформи PI3Kd і ізоформи PI3Kg більш ефективно, ніж активність інших ізоформ сімейства PI3K. Відносну ефективність сполук, як інгібіторів ферментативної активності (або іншої біологічної активності), можна визначити шляхом вимірювання концентрацій, при яких кожна сполука інгібує активність в заздалегідь заданому ступені, і наступного порівняння результатів. Звичайно кращою мірою ефективності є концентрація, при якій за даними біохімічного дослідження інгібується 50% активності, тобто 50% інгібуюча концентрація або "IC50." Значення IC50 можна визначити за звичайними методиками, відомими в даній галузі техніки. Звичайно IC 50 можна визначити шляхом вимірювання активності певного ферменту за присутності 13 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 досліджуваного інгібітору в визначеному діапазоні концентрацій. Потім будують залежність експериментально отриманих значень активності ферменту від використованих концентрацій інгібітору. Концентрацію інгібітору, при якій активність ферменту становить 50% (від активності за відсутності будь-якого інгібітору), приймають за значення IC50. Відповідно до цього, інгібітор PI3Kd альтернативно може означати сполуку, яка за даними дослідження PI3K за допомогою HTRF (однорідна флуоресценція з розрізненням за часом) має 50% інгібуючу концентрацію (IC50) по відношенню до PI3Kd, що становить принаймні менше приблизно 100 мкM, краще менше приблизно 50 мкM, більш краще менше приблизно 20 мкM, ще більш краще менше приблизно 10 мкM (як описано в публікації Gray et al. Anal Biochem, 2003; 313: 234–45). Звичайно в сполуці формули (I) X означає атом азоту або групу -CR6. Звичайно в сполуці формули (I) Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Краще, якщо Ra і Rb всі незалежно означають атом водню, метильну групу або етильну групу. Звичайно n дорівнює 0, 1 або 2, переважно 0 або 1, більш переважно 0. Звичайно в сполуці формули (I) R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C3-C10-циклоалкільну групу, C3-C10-циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну C6-C14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N; де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C 1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C 3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-3CN, групу -(CH2)03OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8, групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 або групу -(CH2)0-3(феніл)-OR8; де R7 і R8 є такими, як визначено вище. Краще, якщо R1 означає атом водню, C1-C3-алкільну групу, C1-C3-галогеналкільну групу, C3C7-циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N, де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 або групу -(CH2)0-3(феніл)-OR8; де R7 і R8 є такими, як визначено вище. Більш краще, якщо R1 означає фенільну групу або піридинільну групу, цей феніл або піридиніл є незаміщеним або містить 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу, C1-C3-галогеналкільну групу або групу -(CH2)0-3OCH3; наприклад, із групи, що включає атом галогену, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу або групу -(CH2)0-3OCH3. Краще, що, якщо R1 означає фенільну групу або піридинільну групу, то зазначені фенільні і піридинільні групи приєднані безпосередньо до піролотриазинонової групи. Іншими словами місток -(Ra-C-Rb)n- не міститься. Більш краще, якщо R1 означає фенільну групу. Краще, що, якщо R1 означає фенільну групу, то вона є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену (краще атом фтору або атом хлору), гідроксигрупу, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу (краще метильну групу), C1-C3галогеналкільну групу або групу -OCH3; наприклад, якщо R1 означає фенільну групу, то вона є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену (краще атом фтору або атом хлору), лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу (краще метильну групу) або групу -OCH3. Краще, що, якщо R1 означає піридинільну або піперидинільну групу, то зазначені групи приєднані до іншої частини молекули через кільцевий атом вуглецю, іншими словами, вони приєднані до піролотриазинонової групи через кільцевий атом вуглецю. Замісники піридинільної групи можуть знаходитися на будь-якому кільцевому атомі, але краще, якщо вони знаходяться на атомі вуглецю. 14 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Замісники піперидинільної групи можуть знаходитися на будь-якому кільцевому атомі, але краще, якщо вони знаходяться на атомі азоту. В одному варіанті здійснення у сполуці формули (I) R1 означає C1-C3-алкільну групу, C3-C7циклоалкільну групу, фенільну групу, нафтильну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N, або 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N; де циклоалкільні, фенільні, нафтильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8 або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; де R7 і R8 є такими, як визначено вище. У цьому варіанті здійснення R1 переважно означає C3-C7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену C 1C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8 або групу C(O)-(CH2)0-3-NR7R8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або C1-C4-алкільну групу. Звичайно в сполуці формули (I) R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C3-алкоксигрупою; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Краще, якщо R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, C 1-C3-алкоксигрупу, C1C3-галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою. Більш краще, якщо R2 означає атом водню, атом галогену, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Найбільш краще, якщо R2 означає атом водню або метильну групу. Звичайно в сполуці формули (I) R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C3-алкоксигрупою; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу. Краще, якщо у сполуці формули (I) R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою. Більш краще, якщо R3 означає атом водню, атом галогену, ціаногрупу, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. В одному варіанті здійснення у сполуці формули (I) R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо R3 означає атом водню, атом галогену, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу N(CH3)2, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Найбільш краще, якщо R3 означає атом водню або метильну групу. Звичайно в сполуці формули (I) R4 означає атом водню, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C 1-C3алкоксигрупою, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’ або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Більш краще, якщо R4 означає атом водню, C1-C3-галогеналкільну групу, C1-C3-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу. 15 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В одному варіанті здійснення у сполуці формули (I) R4 означає атом водню, C1-C4алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C3-алкоксигрупою, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’ або групу -C(O)(CH2)0-3-NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо R 4 означає атом водню, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення найбільш краще, якщо R4 означає атом водню, C1-C3-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C3алкільну групу. Звичайно в сполуці формули (I) R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; C1-C4-алкоксигрупу; C1-C4-галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену C 1-C4гідроксіалкільну групу; C3-C7-циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR’R’’; -(CH2)1-3O(C1-C4-алкільну групу); -(CH2)0-3OC(O)-(C1-C4-алкільну групу); -(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4-алкільну групу); групу -C(O)(CH2)0-3-NR’R’’; групу -(CH2)0-3C(O)OH; -(CH2)0-3-(5- 10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); -(CH2)0-3-(5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні 1 гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, які вибрані із групи, що включає C 1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; і де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу або C1-C3-галогеналкільну групу. Краще, якщо у сполуці формули (I) R6 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C3-алкоксигрупою; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу. Більш краще, якщо R6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою. Ще більш краще, якщо R 6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3галогеналкільну групу (краще групу -CHF2 або групу -CF3), або лінійну або розгалужену C1-C3алкільну групу. В одному варіанті здійснення у сполуці формули (I) R6 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C3алкоксигрупою; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. У цьому варіанті здійснення краще, якщо R 6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою. У цьому варіанті здійснення більш краще, якщо R6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-галогеналкільну групу (краще групу -CHF2 або групу -CF3), або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. У кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає i) групу формули (IIa-1) іii) групу формули (IIa-2), * N R9 * R11 N N N N N N R10 50 N R9 R10 формула (IIa-2) формула (IIa-1) в яких 16 R12 UA 111197 C2 5 10 15 R9, R10, R11 і R12 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу. У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо R 5 означає групу формули (IIa-2), в якій R9, R10 і R12 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу. Більш краще, якщо R9 і R12 всі незалежно означають атом водню і R10 означає групу -(CH2)0-3NR’R’’, де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу. Ще більш краще, якщо R9 і R12 всі незалежно означають атом водню і R10 означає групу -NH2. У іншому кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає i) групу формули (IIb-1), ii) групу формули (IIb-2), iii) групу формули (IIb-3), R16 * * * Y R13 N R14 Y Y R13 N N формула (IIb-4) 25 30 35 N Y N N R15 формула (IIb-1) iv) групу формули (IIb-4) і R16 * 20 R13 R14 R15 R14 N R13 N R15 формула (IIb-2) v) групу формули (IIb-5), формула (IIb-3) * Y N R14 N R13 N формула (IIb-5) в яких R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, атом галогену; C1-C4-алкоксигрупу; C1-C4-галогеналкільну групу; C1-C4-гідроксіалкільну групу; C3-C4-циклоалкільну групу, групу (CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN; групу -C(O)-(CH2)0-3-R’; групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; групу (CH2)0-3NR’R’’; або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C 1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо R5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (IIb-1), групу формули (IIb-2) і групу формули (IIb-3), в яких R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. 17 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIb-1), то R14 і R16 всі незалежно означають атом водню, і R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R14 і R16 всі незалежно означають атом водню, і R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-NR’R’ або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де Y означає групу -NH-. Краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIb-2), то R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -CN або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де Y означає групу -NH-. Ще більш краще, якщо R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -CN або групу NH2. У кращому варіанті здійснення, якщо R5 означає групу формули (IIb-2), то R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(CH2)0-3CN, групу C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIb-2), то R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -CN або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де Y означає групу -NH-. Ще більш краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIb-2), то R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -CN або групу -NH2. Краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIb-3), то R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R 13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-NR’R’ або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де Y означає групу -NH-. Ще більш краще, якщо R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -CN або групу -NH2. У кращому варіанті здійснення, якщо R5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (IIb-1), групу формули (IIb-2), групу формули (IIb-3), групу формули (IIb-4) і групу формули (IIb-3), описані вище, то R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо R5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (IIb-1) і групу формули (IIb-2), в яких R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)03-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. У цьому кращому варіанті здійснення краще, що, якщо R 5 означає групу формули (IIb-1), то R14 і R16 всі незалежно означають атом водню, і R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; де Y означає групу NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R 14 і R16 всі незалежно 18 UA 111197 C2 5 10 означають атом водню, і R13 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-NR’R’ або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де Y означає групу -NH-. У цьому кращому варіанті здійснення краще, що, якщо R 5 означає групу формули (IIb-2), то R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; де Y означає групу -NR’-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -CN або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; і де Y означає групу -NH-. Ще більш краще, якщо R13 означає атом водню і R14 і R15 всі незалежно означають атом водню, групу -CN або групу NH2. У іншому кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає i) групу формули (IIIa-1), * R18 Y N ii) групу формули (IIIa-2), R22 * R18 Y N N N N N iv) групу формули (IIIa-4), R22 * R18 Y N R24 v) групу формули (IIIa-5), * R18 Y N N R24 R23 N H формула (IIIa-10) N xi) групу формули (IIIa-11), * R18 Y N R24 N R23 N H формула (IIIa-11) 19 H формула (IIIa-9) формула (IIIa-8) формула (IIIa-7) HN N формула (IIIa-6) HN N H H ix) групу формули (IIIa-9), * R18 Y N N HN x) групу формули (IIIa-10), R22 * R18 Y N R24 N N viii) групу формули (IIIa-8), R22 * R18 Y N H vi) групу формули (IIIa-6), R22 * R18 Y формула (IIIa-5) формула (IIIa-4) R23 формула (IIIa-3) N NH H HN H R23 формула (IIIa-2) N vii) групу формули (IIIa-7), * R18 Y N N H R23 формула (IIIa-1) R23 N R24 N H R23 iii) групу формули (IIIa-3), * R18 Y N xii) групу формули (IIIa-12), R22 * R18 Y R24 R23 N N H формула (IIIa-12) UA 111197 C2 xiii) групу формули (IIIa-13), * R18 Y N N xiv) групу формули (IIIa-14), R22 * R18 Y N N N H R23 xvi) групу формули (IIIa-16), R22 * R18 Y N R23 R24 H формула (IIIa-15) формула (IIIa-14) xvii) групу формули (IIIa17), * R18 Y N N N R23 H R23 формула (IIIa-13) R24 N N xv) групу формули (IIIa-15), * R18 Y N xviii) групу формули (IIIa18), R22 * R18 Y N H R24 N N формула (IIIa-17) N N N N H формула (IIIa-19) H H xx) групу формули (IIIa-20), R22 * R18 Y N N N N H формула (IIIa-20) N N N N формула (IIIa-16) xix) групу формули (IIIa-19), * R18 Y N R24 формула (IIIa-18) xxi) групу формули (IIIa-21) і * R18 Y N N R23 N N H формула (IIIa-21) xxii) групу формули (IIIa22), R22 * R18 Y N R23 N N H формула (IIIa-22) 5 10 15 20 в яких R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу (CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу (CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо R5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (IIIa-1), групу формули (IIIa-3), групу формули (IIIa-5) і групу формули (IIIa-14), в яких 20 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено вище; і де більш краще, якщо R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -CN або групу -NH2; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У кращому варіанті здійснення краще, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), в якій R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У кращому варіанті здійснення, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), то R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C 1-C3алкільну групу; де Y означає групу -NR’- або -S-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R18 і R23 всі незалежно означають атом водню або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де Y означає групу -NR’- або -S-, де R’ є таким, як визначено вище. Краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), в якій Y означає групу -NR’-, де R’ означає лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3. Більш краще, якщо R4 разом з групою -NR’-, що міститься в R5, і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу або піперазинільну групу; ще більш переважно піролідинільну групу або піперидинільну групу. У кращому варіанті здійснення R5 означає групу формули (IIIa-1), в якій R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У кращому варіанті здійснення, якщо R5 означає групу, вибрану із групи, що включає групу формули (IIIa-1), групу формули ((IIIa-2), групу формули ((IIIa-3), групу формули (IIIa-4), групу формули (IIIa-5), групу формули (IIIa-6), групу формули ((IIIa-7), групу формули (IIIa-8), групу формули (IIIa-9), групу формули (IIIa-10), групу формули (IIIa-11), групу формули (IIIa-12), групу формули (IIIa-13), групу формули (IIIa-14), групу формули (IIIa-15), групу формули (IIIa-16), групу формули (IIIa-17), групу формули (IIIa-18), групу формули (IIIa-19), групу формули (IIIa-20), групу формули (IIIa-21) і групу формули (IIIa-22), описані вище, то R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0 21 UA 111197 C2 3NR’R’’ 5 10 15 20 25 30 35 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У цьому кращому варіанті здійснення краще, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), в якій R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У цьому варіанті здійснення краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), то R18 і R23 всі незалежно означають атом водню, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ або групу -(CH2)0-3NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C 1-C3алкільну групу; де Y означає групу -NR’- або -S-, де R’ є таким, як визначено вище. Ще більш краще, якщо R18 і R23 всі незалежно означають атом водню або групу -NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або метильну групу; де Y означає групу -NR’- або -S-, де R’ є таким, як визначено вище. У цьому варіанті здійснення краще, що, якщо R5 означає групу формули (IIIa-1), в якій Y означає групу -NR’-, де R’ означає лінійну або розгалужену C 1-C4-алкільну групу; то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3. Більш краще, якщо R4 разом з групою -NR’-, що міститься в R5, і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють азетидинільну групу, піролідинільну групу, піперидинільну групу або піперазинільну групу; ще більш переважно піролідинільну групу або піперидинільну групу. В іншому кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає 40 i) групу формули (IIIb-1), R22 * R18 Y ii) групу формули (IIIb-2), * R18 Y N iii) групу формули (IIIb-3), R22 * R18 Y R27 N R27 N R27 R26 H R26 H R26 R25 R25 формула (IIIb-1) iv) групу формули (IIIb-4), * R18 Y N N R27 R26 N H формула (IIIb-4) формула (IIIb-2) v) групу формули (IIIb-5), R22 * R18 Y N R27 N H R25 формула (IIIb-5) 22 N N H формула (IIIb-3) vi) групу формули (IIIb-6), * R18 Y N N R27 N H R25 формула (IIIb-6) UA 111197 C2 vii) групу формули (IIIb-7) і R22 * R18 Y viii) групу формули (IIIb-8), * R18 Y N N N H R26 R25 формула (IIIb-7) 10 15 H R26 R25 5 N N формула (IIIb-8) в яких R18, R22, R25, R26 і R27 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У іншому кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає i) групу формули (IIIc-1) і * R28 Y N N R19 N ii) групу формули (IIIc-2), * Y N N N R19 формула (IIIc-1) 25 30 35 H R20 R20 20 N H формула (IIIc-2) в яких R19, R20 і R28 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. У іншому кращому варіанті здійснення R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає i) групу формули (IIId-1), ii) групу формули (IIId-2) і 23 iii) групу формули (IIId-3), UA 111197 C2 * Y R30 * Y R28 N N N N R30 H R21 R29 формула (IIId-1) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 * Y R28 N H R21 N R21 формула (IIId-2) R28 N N H R29 формула (IIId-3) в яких R21, R28, R29 і R30 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; і де Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу CHF2 або групу -CF3. Звичайно в сполуці формули (I) Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ означає атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу. Краще, якщо Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’- або -S-; де R’ означає атом водню, гідроксигрупу, C 1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу. Більш краще, якщо Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’- або -S-; де R’ означає атом водню або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Найбільш краще, якщо Y означає групу -NR’-; де R’ означає атом водню або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. Якщо R’ і/або R" приєднані до атому азоту, то краще, якщо R’ і/або R" не означають гідроксигрупу або алкоксигрупу. Якщо будь-який із зазначених вище фрагментів означає -C(O)-(CH2)0-3-R8 або -C(O)-(CH2)0-3R’, то краще, якщо R8 і R’ не означають атом водню, якщо не міститься алкіленовий містковий фрагмент. Краще, якщо у сполуці формули (I): Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; n дорівнює 0, 1 або 2; R1 означає атом водню, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, фенільну групу, 5-10-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить 1, 2 або 3 гетероатома, що вибрані із групи, що включає O, S і N, піролідинільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, тетрагідропіранільну групу або морфолінільну групу; де циклоалкільні, фенільні, гетероарильні, піролідинільні, піперидинільні, піперазинільні, тетрагідропіранільні або морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3C4-циклоалкільну групу, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-R8, групу C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 або групу -(CH2)0-3(феніл)-OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або C1-C4-алкільну групу; R2 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, C 1-C3-алкоксигрупу, C1-C3галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою; R3 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C 1-C3-алкоксигрупу, C1-C3галогеналкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу -NH2, групу -N(CH3)H, групу -N(CH3)2 або 24 UA 111197 C2 5 10 15 20 лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою; R4 означає атом водню, C1-C3-алкоксигрупу, C1-C3-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; C 1-C3-алкоксигрупу; C1-C3галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену C1-C4-гідроксіалкільну групу; C3-C4циклоалкільну групу; групу -(CH2)0-3NR’R’’; -(CH2)1-3O(C1-C4-алкільну групу); -(CH2)0-3OC(O)-(C1C4-алкільну групу); -(CH2)0-3C(O)O-(C1-C4-алкільну групу); групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; групу (CH2)0-3C(O)OH; -(CH2)0-3-(5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); -(CH2)0-3-(5-14членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N); або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або заміщена C1-C2-алкоксигрупою; де гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу або C1-C4-галогеналкільну групу, R5 означає фрагмент формули (II-a2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) або (IIIa14): * R16 * * * N R9 Y N R13 N N R14 N формула (IIa-2) N N 35 40 R13 N R15 R15 N R24 N N формула (IIb-3) R22 R18 N N N H формула (IIIa-1) 30 N R24 N 25 N N R14 формула (IIb-1) формула (IIb-2) * * * R18 R18 Y N Y N Y R18 N R23 R13 Y N R15 R10 * Y Y R12 R23 N NH H R23 формула (IIIa-5) формула (IIIa-3) H формула (IIIa-14) в яких: R9, R10 і R12 всі незалежно означають атом водню, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, C1-C4галогеналкільну групу, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’; фенільну групу, і ця фенільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; 5-7-членну моноциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, і ця гетероарильна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену C1C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу або групу -(CH2)03NR’R’’; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C4алкільну групу; R18, R22, R23 і R24 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -(CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; Y означає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ означає водень або лінійну або розгалужену C1-C4алкільну групу; або у випадку, якщо Y означає групу -NR’-, то R4 разом з групою -NR’- і з атомом 25 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вуглецю, до якого приєднані R4 і група -NR’-, утворюють 4-7- членну насичену гетероциклільну групу, що містить атом N, і ця гетероциклільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, групу -CHF2 або групу -CF3. В особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (I) X означає атом азоту або групу -CR6; Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або метильну групу; R1 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-галогеналкільну групу, метильну групу, C3-C7циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піразолільну групу, ізоксазолільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піразолільні, ізоксазолільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, C 1-C3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу, -(CH2)-(феніл)-O-(C1-C3-алкільну групу), групу -NR7R8 або групу -OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C3алкільну групу; R2 і R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, ціаногрупу, C 1-C3галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; R4 означає атом водню, C1-C3-галогеналкільну групу, C1-C3-гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; R6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену C1-C3-гідроксіалкільну групу, лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу або циклопропільну групу; R6 означає атом водню; атом галогену; гідроксигрупу; ціаногрупу; C 1-C4-алкоксигрупу; C1-C4галогеналкільну групу; лінійну або розгалужену C1-C4-гідроксіалкільну групу; C3-C7циклоалкільну групу; лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; групу -(CH2)0-3NR’R’’; -(CH2)13O(C1-C3-алкільну групу); -(CH2)0-3OC(O)-(C1-C3-алкільну групу); -(CH2)0-3C(O)O-(C1-C3-алкільну групу); групу -C(O)-NR’R’’; групу -(CH2)0-3C(O)OH; -(CH2)0-3-(імідазолільну групу); -(CH2)0-3(оксазолільну групу); -(CH2)0-3-(оксадіазолільну групу); -(CH2)0-3-(піразолільну групу) або -(CH2)0-3(морфолінільну групу); де R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу; і де імідазолільні, оксазолільні, оксадіазолільні, піразолільні і морфолінільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу або C1-C3-галогеналкільну групу; R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: i) групу формули (IIa) і ця група являє собою пуринільну групу, незаміщену або заміщену групою -NR’R’’; ii) групу формули (IIb) і ця група вибрана із групи, що включає -NR’-піридинільну групу, -Sпіридинільну групу, -NR’-піримідинільну групу, -S-піримідинільну групу або -NR’-триазинільну групу; де піридинільні, піримідинільні і триазинільні групи є незаміщеними або містять 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атом галогену, C 1-C3-галогеналкільну групу, групу (CH2)0-3CN, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, групу -(CH2)0-3NR’R’’; і iii) групу формули (IIc) і ця група вибрана із групи, що включає -NR’-пуринільну групу, -Sпуринільну групу, -NR’-7H-піроло[2,3-d]піримідинільну групу, -NR’-1H-піразоло[3,4d]піримідинільну групу або -NR’-піразоло[1,5-a]піримідинільну групу; де пуринільні, 7Hпіроло[2,3-d]піримідинільні, 1H-піразоло[3,4-d]піримідинільні і піразоло[1,5-a]піримідинільні групи є незаміщеними або заміщені атомом галогену або групою -(CH2)0-3NR’R’’; або R4 і R5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють піролідинілпуринільну групу або піролідинілпіримідиніл; де піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу; і де пуринільна група є незаміщеною або заміщена групою -(CH2)0-3NR’R’’; і де піримідинільна група є незаміщеною або містить 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає групу (CH2)0-3CN або групу -(CH2)0-3NR’R’’; і R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, C1-C3-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу. В іншому особливо кращому варіанті здійснення у сполуці формули (I) X означає атом азоту або групу -CR6; Ra і Rb всі незалежно означають атом водню або метильну групу; n дорівнює 0 або 1; 26 UA 111197 C2 5 10 15 R1 означає метильну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, фенільну групу, піридинільну групу, піперидинільну групу або тетрагідропіранільну групу; де циклоалкільні, фенільні, піридинільні, піперидинільні або тетрагідропіранільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу, групу -NR7R8 або групу OR8; де R7 і R8 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; R2 і R3 всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; R4 означає атом водню, C1-C3-галогеналкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C3алкільну групу; R6 означає атом водню, атом галогену, C1-C3-галогеналкільну групу, лінійну або розгалужену C1-C3-алкільну групу або циклопропільну групу; R5 означає фрагмент формули (II-a2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) або (IIIa14): * R16 * * * N R9 Y N R13 N R14 N формула (IIa-2) N N 35 40 R13 R15 R15 N R24 N N формула (IIb-3) R22 R18 N N N H формула (IIIa-1) 30 N R24 N 25 N формула (IIb-1) формула (IIb-2) * * * R18 R18 Y N Y N Y R18 N 20 N N R14 R15 R10 R23 R13 Y N R12 N * Y Y R23 N NH H R23 формула (IIIa-5) формула (IIIa-3) H формула (IIIa-14) в яких: - R9, R10 і R12 незалежно означають атом водню або групу -NR’R’’; - R13 - R16 незалежно означають атом водню, атом галогену, групу -CN, групу -C(O)-NR’R’’ або групу -NR’R’’; - R18, R22, R23 і R24 означають атом водню, атом галогену або групу -NR’R’’; - R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню або лінійну або розгалужену C 1-C3-алкільну групу; і - Y означає -NH- або -S-; або - Y означає атом азоту і Y, R4 і атом вуглецю, до якого приєднані R4 і Y, утворюють піролідинільне кільце, і ця піролідинільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену або гідроксигрупу. В одному варіанті здійснення у сполуці формули (I) X означає атом азоту або групу -CR6; Ra і Rb всі незалежно означають атом водню, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; R1 означає лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу, C3-C10-циклоалкільну групу, C3-C10циклоалкенільну групу, моноциклічну або біциклічну C 6-C14-арильну групу, 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероарильну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, або 5-14-членну моноциклічну або біциклічну гетероциклільну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний із групи, яка включає O, S і N, де циклоалкільні, циклоалкенільні, арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи є незаміщеними або містять один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, лінійну або розгалужену C 1-C4-алкільну групу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу 27 UA 111197 C2 5 10 15 20 25 (CH2)1-3CN, групу -(CH2)0-3OR8, групу -(CH2)0-3NR7R8, групу -C(O)-(CH2)1-3-CN, групу -C(O)-(CH2)0-3R8, групу -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, групу -S(O)2(CH2)0-3R8 або групу -S(O)2(CH2)0-3NR7R8; R2 і R3 всі незалежно означають атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C1C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, групу -NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C6-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C7-циклоалкільну групу; R4 означає атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)1-4NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу, C3C4-циклоалкільну групу, групу -C(O)-(CH2)0-3-R’ або групу -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; R6 означає атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, ціаногрупу, C 1-C4-алкоксигрупу, C1-C4галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C7-циклоалкільну групу, групу -(CH2)03NR’R’’ або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C 1-C4алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; R7 і R8 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4гідроксіалкільну групу або лінійну або розгалужену C 1-C4-алкільну групу і ця алкільна група є незаміщеною або містить один або більшу кількість замісників, що вибрані із групи, яка включає C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або C3-C4-циклоалкільну групу; R’ і R’’ всі незалежно означають атом водню, гідроксигрупу, C 1-C4-алкоксигрупу або лінійну або розгалужену C1-C4-алкільну групу; R5 означає групу, вибрану із групи, яка включає: i) групу формули (IIa), * N R9 N W1 W2 N R 10 формула (IIa) ii) групу формули (IIb) * Y G3 R13 G1 30 N G2 формула (IIb) и iii) групу формули (IIc), * R17 35 40 45 формула (IIc) в яких Y означає місток, вибраний із групи, яка включає групу -NR’-, -O- або -S-; де R’ є таким, як визначено вище; (*) означає положення, в якому R5 зв’язаний з атомом вуглецю, що приєднаний до R4 і до піролотриазинонової групи; W 1 означає групу -CR11 і W 2 означає атом азоту, або W 1 означає атом азоту і W 2 означає групу -CR12; G1 означає групу -CR14 і G2 означає атом азоту, або G1 означає атом азоту і G2 означає групу -CR15, або G1 означає групу -CR14 і G2 означає групу -CR15; G3 означає атом азоту або групу -CR16; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 і R16 всі незалежно означають атом водню, C1-C4-алкоксигрупу, C1-C4-галогеналкільну групу, C1-C4-гідроксіалкільну групу, C3-C4-циклоалкільну групу, групу 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюPyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
Автори англійськоюBernal Anchuela, Francisco Javier, Carrascal Riera, Marta, Caturla Javaloyes, Juan Francisco, Gracia Ferrer, Jordi, Matassa, Victor Glulio, Terricabras Belart, Emma, Taltavull Moll, Joan, Erra Sola, Montserrat
Назва патенту російськоюПроизводные пиролотриазинона как ингибиторы ри3к
Автори російськоюБерналь Анчуэла Франсиско Хавьэр, Карраскаль Рьэра Марта, Катурла Хавалоес Хуан Франсиско, Грасия Феррер Хорди, Матасса Виктор Хулио, Террикабрас Беларт Эмма, Тальтавуль Моль Хоан, Эрра Сола Монтсеррат
МПК / Мітки
МПК: C07D 473/34, A61K 31/437, A61P 35/00, A61K 31/4985, C07D 487/04
Мітки: похідні, рі3к, піролотриазинону, інгібітори
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/191-111197-pokhidni-pirolotriazinonu-yak-ingibitori-ri3k.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні піролотриазинону як інгібітори рі3к</a>
Попередній патент: Реактор швидкого піролізу кам’яного вугілля
Наступний патент: Похідні 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів як інгібітори фосфодіестерази
Випадковий патент: Індикаторна система експонометра