Застосування транс-кломіфену

1. Застосування ефективної кількості композиції, яка складається по суті з транс-кломіфену або його солі для виготовлення лікарського засобу для зниження рівнів глюкози в крові натщесерце у суб'єкта, який потребує цього. 2. Застосування за п. 1, де суб'єктом є чоловік з вторинним гіпогонадизмом. 3 У декількох дослідженнях була продемонстрована зворотна залежність між рівнем інсуліну натщесерце і сироваткового тестостерону у чоловіків. Більше того, рівень тестостерону в сироватці значно знижений у чоловіків з метаболічним синдромом і іншими інсулінорезистентними станами, такими як ожиріння і цукровий діабет II типу, в порівнянні з контролем. Однак пояснюючий ці спостереження механізм досі не був з'ясований. У одному нещодавньому дослідженні було висловлене припущення, що взаємозв'язок між тестостероном і інсуліном може бути опосередкований змінами в індексі маси тіла (ІМТ), коли низький рівень тестостерону приводить до ожиріння і порушення метаболізму жирних кислот, який, в свою чергу, провокує резистентність до інсуліну. На відміну від тестостерону, в цьому дослідженні між рівнем естрогену і чутливістю до інсуліну не було знайдено достовірному зв'язку. У іншому недавньому дослідженні проводили оцінку осі "гіпоталамус-гіпофіз-статева залоза" у чоловіків з широким спектром чутливості до інсуліну. У цьому дослідженні спостерігався позитивний зв'язок між чутливістю до інсуліну і тестостероном, однак не було відмічено ніякого взаємозв'язку між чутливістю до інсуліну і параметрами секреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що дозволяло передбачити, що низький рівень тестостерону, асоційований з інсулінорезистентністю, не є результатом порушень в гіпоталамусі або гіпофізі, а швидше є результатом змін функцій клітин Лейдіга. У цій публікації було ясно показано, що стероїдогенез в клітинах Лейдіга щонайменше in vitro модулюється не тільки пульсуючою секрецією ЛГ, а також гормонами, ростовими факторами, цитокінами і інсуліном. Дані по дії введення андрогенів на чутливість до інсуліну у чоловіків є суперечливими. У одному дослідженні у чоловіка з діабетом II типу при введенні тестостерону не спостерігалося поліпшення глікемічного контролю, хоч в більш широкому дослідженні було показане значне зниження рівня глікозилованого гемоглобіну. Тестостерон є основним чоловічим андрогеном, що грає життєво важливу роль в загальному стані здоров'я чоловіка. Тестостерон необхідний для розвитку і підтримання певних репродуктивних тканин (яєчок, простати, епідидиміса, сім'яного пухирця і пеніса) і вторинних чоловічих статевих ознак. Він грає ключову роль в лібідо і еректильній функції і необхідний для ініціації і підтримання сперматогенезу. Секреція тестостерону є фіналом серії гормональних процесів. Секретований гіпоталамусом гонадотропін-рилізинг гормон (ГРГ) контролює пульсуючу секрецію лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), секретованого передньою часткою гіпофіза. У свою чергу, ЛГ регулює продукцію і секрецію тестостерону в клітинах Лейдіга яєчок, в той час як ФСГ допомагає в індукції сперматогенезу. Нестача тестостерону може бути результатом хвороби або генетичного захворювання, а також часто є ускладненням процесу старіння. Наприклад, первинний гіпогонадизм є результатом пер 96076 4 винної недостатності функцій яєчок. У цій ситуації знижений рівень тестостерону, а рівні гіпофізарних гонадотропінів (ЛГ і ФСГ) підвищені. Вторинний або гіпогонадотропний гіпогонадизм є наслідком порушеної секреції гіпофізарних гонадотропінів. На доповнення до низького рівня тестостерону, рівні ЛГ і ФСН також є низькими або знаходяться на нижній границі норми. Деякі з наслідків недостатності тестостерону у дорослих включає широкий спектр симптомів, включаючи: втрату лібідо, еректильну дисфункцію, олігоспермію або азооспермію, відсутність або зменшення вторинних статевих ознак, прогресуюче зниження м'язової маси, втома, депресивний настрій і збільшений ризик остеопорозу. Багато які з цих порушень загалом називають чоловічою менопаузою. Кломіфен (фіг.2), який являє собою антиестроген, споріднений тамоксифену, також використовується для лікування чоловіків з низьким рівнем тестостерону. Кломіфен блокує зворотний зв'язок нормальних естрогенів з гіпоталамусом і подальший негативний зворотний зв'язок з гіпофізом. Це приводить до підвищення рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). У чоловіків цей підвищений рівень гонадотропінів стимулюють клітини Лейдіга яєчок, що приводить до продукції більшої кількості тестостерону. У статтях Tenover et al., J.Clin. Endocrinol. Metab.64: 1103, (1987) і Tenover et al., J.Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1118, (1987) було опубліковано, що після лікування кломіфеном як у молодих, так і у немолодих чоловіків, підвищувалися рівні ФСГ і ЛГ. Також було показане підвищення рівня вільного і загального тестостерону, причому у молодих чоловіків підвищення було значним. У статті Ernst et al., J.Pharmaceut. Sci. 65: 148 (1976) було показано, що кломіфен є сумішшю двох геометричних ізомерів, які були названі цис-, -Z-, кломіфеном (цис-кломіфеном або зукломіфеном) і транс-, -Е-, кломіфеном (транс-кломіфеном або енкломіфеном). Згідно з даними Ernst, et al. точка плавлення транс-кломіфену НСl становить 149-150,5 °C, в той час як точка плавлення цискломіфену НСl становить 156,5-158 °C. Також автори статті зазначали, що транс-ізомер є антиестрогенним (АЕ), в той час як цис-ізомер є більш сильною і більш естрогенною формою, і згідно з опублікованими даними він також має антиестрогенну активність. Автори приписували ефект лікарського засобу на овуляторну активність обом формам, затверджуючи, що суміш є більш ефективною, ніж тільки один транс-кломіфен. Трансізомер сприяє овуляції на рівні гіпоталамуса. Естрогенний ізомер цис-кломіфен бере участь в посиленні овуляції протягом всього фізіологічного шляху, що приводить до овуляції. Також було опубліковано, що ізомери мають різний час напівжиття in vivo. Крім того, було опубліковано, що при однократному введенні цис-форми в крові зберігаються слідові кількості протягом більше одного місяця. На даний час схвалене застосування кломіфену у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів для збільшення фертильності у пацієнтів з відсутністю 5 овуляції, причому вміст цис-ізомеру складає приблизно від 30 % до 50 % (Merck Manual). Кломіфен стимулює овуляцію шляхом ініціації серії ендокринних подій, кульмінацією яких є передовуляторний викид гонадотропінів і подальший розрив дозрілого фолікула. Лікарський засіб рекомендується вводити по 100 мг щодня протягом 5 днів. Також кломіфен має широкий ряд побічних ефектів, включаючи: помутніння зору, неприємні відчуття в шлунку, гінекомастію, пухлини яєчок, вазомоторні припливи, нудоту і головні болі. Крім того, в інших дослідженнях висловлювалися припущення, що кломіфен має як генотоксичний ефект, так і ефект посилення росту пухлин. Загальним слідством цих спостережень є те, що кломіфен в своїй актуальній формі, що містить від 30 % до 50 % цисізомеру, неприйнятний для тривалої терапії у чоловіків при лікуванні недостатності тестостерону. Даний винахід стосується способу лікування метаболічного синдрому, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену або його фармацевтично прийнятної солі. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. Даний винахід також стосується способу лікування метаболічного синдрому у суб'єкта, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, ефективної кількості композиції, що містить від 0 % до 29 % ваг. цис-, -Z-, транс-кломіфену (далі в цьому документі "цис-кломіфену") і від 100 % до 71 % ваг. транс-, -Е-, цис-кломіфену (далі в цьому документі "транс-кломіфену") або їх фармацевтично прийнятну сіль. Композиція може складатися по суті з транс-кломіфену або його солі. Композиція може також складатися з транс-кломіфену або його аналога. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. Даний винахід також стосується способу лікування одного або декількох симптомів метаболічного синдрому, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену або його фармацевтично прийнятної солі. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. Даний винахід також стосується способу лікування порушеної глікемії натщесерце у суб'єкта, який включає введення суб'єкту композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену або його фармацевтично прийнятної солі. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою, які бажають або потребують зниження рівня глюкози натщесерце. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. Даний винахід також стосується способу лікування порушеної глікемії натщесерце у суб'єкта, який включає введення суб'єкту композиції, що містить від 0 % до 29 % ваг. цис-, -Z-, транскломіфену (далі в цьому документі "цискломіфену") і від 100 % до 71 % ваг. транс-, -Е-, 96076 6 цис-кломіфену (далі в цьому документі "транскломіфену") або їх фармацевтично прийнятну сіль. Композиція може складатися по суті з транскломіфену або його солі. Композиція може також складатися з транс-кломіфену або його аналога. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою, які бажають або потребують зниження рівня глюкози в сироватці. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. На фіг. 1 у вигляді графіка представлені нормальні профілі секретованого загального сироваткового тестостерону у здорових чоловіків (молодих і немолодих). На фіг. 2 показана хімічна структура кломіфену цитрату. На фіг. 3 у вигляді графіка показана зміна у часі рівня сироваткового тестостерону при введенні Кломіду (кломіфену цитрату), Енкломіду (транс-кломіфену) і Зукломіду (цис-кломіфену). На фіг. 4 у вигляді графіка показана зміна у часі рівня холестерину у самців бабуїнів при введенні Кломіду (кломіфену цитрату), Енкломіду (транс-кломіфену) і Зукломіду (цис-кломіфену). На фіг. 5 показаний ефект Андроксалу™ або ® Андрогелю на рівень тестостерону. На фіг. 6 показаний ефект Андроксалу™ або ® Андрогелю на рівень ЛГ. На фіг. 7 показаний ефект Андроксалу™ або ® Андрогелю на рівень ФСГ. На фіг. 8 показаний початковий рівень глюкози в крові у груп, що одержували Андроксал™, Анд® рогель і плацебо. На фіг. 9 показаний ефект Андроксалу™ на рівень глюкози в крові. ® На фіг. 10 показаний ефект Андрогелю на рівень глюкози в крові. Даний винахід стосується способів лікування метаболічного синдрому і асоційованих з ним станів. Даний винахід оснований на несподіваному відкритті того, що введення композиції, що містить транс-кломіфен, суб'єктам з низьким рівнем загального тестостерону викликає зниження рівня глюкози в сироватці натщесерце, що супроводжується підвищенням рівня тестостерону і зниженням рівня холестерину і тригліцеридів у суб'єктів. Таким чином, композиції, що містять транс-кломіфен, несподівано виявилися придатними для лікування метаболічного синдрому. Це відкриття стало несподіваним в світлі нещодавніх досліджень, які дозволяють передбачити: (1) що резистентність до інсуліну, асоційована з низьким рівнем тестостерону, не є результатом порушень в гіпоталамусі або гіпофізі; (2) відсутність кореляції між естрогеном і чутливістю до інсуліну; і (3) що ефекти низького вмісту тестостерону на чутливість до інсуліну (при наявності таких) опосередковані змінами в індексі маси тіла (ІМТ). У одному варіанті здійснення даного винаходу композицію, що містить ефективну кількість антиестрогену, вводять для лікування метаболічного синдрому у суб'єкта, потребуючого такого лікування. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Суб'єкт також може мати ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. 7 У переважному варіанті здійснення даного винаходу для лікування метаболічного синдрому у чоловіків або жінок використовують композицію, що містить ефективну кількість транс-кломіфену або описану нижче певну суміш ізомерів кломіфену, яка відрізняється від одержуваної в нормі суміші. Потрібно розуміти, що використовуваний в даному описі термін "метаболічний синдром" стосується метаболічного синдрому, визначеного за допомогою клінічного керівництва з контролю рівня холестерину у дорослих пацієнтів або за допомогою будь-якого іншого опису цього синдрому. Використовувані в даній сфері синоніми "метаболічного синдрому" включають синдром Рівена, синдром резистентності до інсуліну і синдром X. Потрібно розуміти, що там, де в даному описі використовується термін "метаболічний синдром", він також стосується синдрому Рівена, синдрому резистентності до інсуліну і синдрому X. У іншому варіанті здійснення даного винаходу композицію, що містить ефективну кількість антиестрогену, переважно транс-кломіфену, вводять для лікування симптому метаболічного синдрому у суб'єкта, потребуючого такого лікування. Симптом метаболічного синдрому може включати, без обмежень, підвищений рівень глюкози, підвищений рівень тригліцеридів, підвищений рівень холестерину, інсулінорезистентність, високий кров'яний тиск, абдомінальне ожиріння, протромботичний стан, прозапальний стан або будь-яку комбінацію двох або декількох симптомів. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. У іншому варіанті здійснення даного винаходу введення композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену, переважно транс-кломіфену, суб'єкту з метаболічним синдромом можна об'єднати з будь-якою відомою схемою лікування. Відомі схеми лікування метаболічного синдрому включають, без обмежень, комплекси вправ, схеми зниження ваги, діючі на кров'яний тиск лікарські засоби, такі як АСЕ-інгібітори, лікарські засоби для зниження рівня холестерину і метформін. Композиції за винаходом можна одночасно, окремо або послідовно вводити спільно з будь-якою з вищеперелічених схем лікування. У іншому варіанті здійснення даного винаходу композицію, що містить ефективну кількість антиестрогену, вводять для лікування порушеної глікемії натщесерце у суб'єкта. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. Потрібно розуміти, що використовувану в даному описі "порушену глікемію натщесерце" оцінюють відносно тесту толерантності до глюкози натщесерце. У цьому тесті вимірюють вміст глюкози в крові у суб'єкта після 8-12 годинного голодування. Особа з нормальною глікемією натщесерце має рівень глюкози в крові натщесерце нижче 110 мг/дл. При порушеній глікемії натщесерце рівень глюкози в крові натщесерце знаходиться між 110 мг/дл і 125 мг/дл. Рівень глюкози натщесерце ви 96076 8 ще 125 мг/дл вказує на наявність діабету. Відповідно, композиції за даним винаходом можна вводити суб'єкту з рівнем глюкози в крові натщесерце між 110 мг/дл і 125 мг/дл. Наприклад, рівень глюкози в крові натщесерце у суб'єкта може становити 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 або 125 мг/дл. Введення композицій за винаходом може знизити рівень глюкози в крові натщесерце до значень нижче 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 і переважно нижче 110 мг/дл. Пацієнти з порушеною глікемією натщесерце мають великий ризик розвитку діабету. Відповідно, даний винахід стосується способу попередження переходу від порушеної глікемії натщесерце до цукрового діабету у суб'єкта, який включає введення суб'єкту композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену, переважно транскломіфену. Суб'єкт може бути чоловіком або жінкою. Також у суб'єкта може бути ідіопатичний або вторинний гіпогонадотропний гіпогонадизм. У іншому варіанті здійснення даного винаходу пацієнту з ідіопатичним або вторинним гіпогонадотропним гіпогонадизмом, який потребує або бажає знизити рівень глюкози в крові натщесерце, вводять композицію, що містить ефективну кількість антиестрогену, переважно транс-кломіфену. Пацієнт із зниженою функцією статевих залоз може мати будь-який рівень глюкози натщесерце, але переважно його рівень глюкози натщесерце складає вище приблизно 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185,190, 195 або 200 мг/дл. Наприклад, пацієнт із зниженою функцією статевих залоз може мати рівень глюкози натщесерце між 125 і 140 мг/дл. Композиція може містити деяку кількість антиестрогену, переважно транскломіфену, для зниження рівня глюкози натщесерце у пацієнта із зниженою функцією статевих залоз нижче 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 154, 153, 152, 151, 150, 149, 148, 147, 148, 147, 146, 145, 144, 143, 142, 141, 140, 139, 138, 137, 136, 135, 134, 133, 132, 131, 130, 129, 128, 127, 126, 125, 124, 123, 122, 121, 120, 119, 118, 117, 116, 115, 114, 113, 112, 111 або переважно нижче 110 мг/дл. Якщо рівень глюкози у пацієнта із зниженою функцією статевих залоз вище приблизно 125 мг/дл, то пацієнту може бути поставлений діагноз цукрового діабету II типу. Таким чином, даний винахід також стосується способу лікування цукрового діабету II типу, який включає введення потребуючому цього суб'єкту композиції, що містить ефективну кількість антиестрогену, переважно транс-кломіфену, або його фармацевтично прийнятної солі. При цьому композиції за винаходом можна об'єднати з будь-якою відомою схемою лікування цукрового діабету II типу. Відомі схеми лікування цукрового діабету II типу включають, без обмежень: комплекси вправ; схеми зниження ваги; 9 діючі на кров'яний тиск лікарські засоби, такі як інгібітори ангіотензинконвертуючого ферменту (АСЕ) (наприклад, раміприл); метформін; тіазолідиндіони (ТЗД); інгібітори -глюкозидази, такі як акарбоза і міглітол; меглітиніди, такі як натеглінід, репаглінід; пептидні аналоги, такі як інгібітори дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) і аналоги агоністів аміліну; і інсулін. Композиції за винаходом можна одночасно, окремо або послідовно вводити спільно з будь-якою з вищеперелічених схем лікування. Суб'єкти, потребуючі лікування будь-яким зі способів за даним винаходом, можуть мати низький або такий, що знаходиться на нижній границі норми, рівень загального тестостерону. Наприклад, у потребуючих лікування суб'єктів-чоловіків рівень загального тестостерону може бути нижче приблизно 320, 310, 300, 295, 290, 285, 280, 275, 270, 265, 260, 255, 250, 245, 240, 235, 230, 225, 220, 215, 210, 205, 200, 195, 190, 185, 180, 175, 170, 165, 160, 155, 150, 145, 140, 135, 130, 125, 120, 115, 105, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 або 5 нг/дл. Якщо загальний тестостерон у чоловіків нижче приблизно 300 нг/дл, то у них знижена функція статевих залоз. У спорідненому аспекті даний винахід стосується способу лікування початку ідіопатичного гіпогонадотропного гіпогонадизму у дорослих (АІНН) або асоційованого з ним стану, який включає введення суб'єкту, потребуючому цього, ефективної кількості композиції, що містить антиестроген, переважно транс-кломіфен, або його сіль. Людей з АІНН відрізняє як низький рівень тестостерону, так і лютеїнізуючого гормону, що часто супроводжуються, inter alia, ожирінням і підвищеною глюкозою в крові. Композиції за винаходом можуть побут корисні для лікування будь-якого з цих станів. У переважному варіанті здійснення даного винаходу пацієнту з ідіопатичним або вторинним гіпогонадотропним гіпогонадизмом, у якого вже розвинувся метаболічний синдром, вводять одне або декілька дозувань ефективної кількості композиції, що містить транс-кломіфен, в кількості від одного мг до приблизно 200 мг (хоч визначення оптимального дозування знаходиться в компетенції фахівця в даній галузі), для лікування метаболічного синдрому або асоційованого з ним стану. Також в композиції може бути присутнім цискломіфен, при умові, що співвідношення транскломіфену і цис-кломіфену буде вище 71/29. Також при застосуванні на практиці даного винаходу будуть придатні аналоги транс- і цис-ізомерів кломіфену, такі, як описані в Ernst, et al. вище. Дозування переважно (але необов'язково) вводити в рамках схеми прийому лікарського препарату, розробленої для підвищення рівня сироваткового тестостерону, що імітує або відповідає описаному на фіг. 1 нормальному профілю секретованого загального сироваткового тестостерону протягом періоду введення і, переважно, також після відміни прийому препарату. Наприклад, згідно з фіг. 1 дозу переважної композиції можна ввести в фармацевтичному складі, який дасть максимальне підвищення рівня сироваткового 96076 10 тестостерону близько восьмої години ранку. Такі фармацевтичні склади можуть являти собою склади з уповільненим вивільненням, одержані, як описано, наприклад, в патенті США №6,221,399, патенті Японії 4-312522, Meshali et al, Int. J. Phar. 89: 177-181 (1993), Kharenko et al, Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22: 232-233 (1995), WO95/35093, Dangprasit et al., Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20): 2323-2337 (1995); патентах США №№6,143,353, 6,190,591, 6,096,338, 6,129,933, 6,126,969, 6,248,363, і інші склади з уповільненим вивільненням, добре відомі в даній галузі. Дозування транс-кломіфену може складати від 5 до 100 мг. Дозування транс-кломіфену може також складати від 12,5 до 50 мг. Дозування транскломіфену може також становити 12,5 мг, 25 мг або 50 мг. Використовувані в даному описі терміни "лікувати" або "лікування" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або запобіжних засобів, коли метою є попередження або уповільнення (зменшення) небажаної фізіологічної або психологічної зміни або розладу, такого як стани, асоційовані з метаболічним синдромом. У контексті даного винаходу ефективні або бажані клінічні результати включають, але не обмежені цим, ослаблення симптомів, зменшення вираженості хвороби, стабілізований (тобто, який не погіршується) стан хвороби, затримання або уповільнення розвитку хвороби, поліпшення або полегшення стану хвороби і ремісію (часткову або повну), як детектовані, так і ні. "Лікування" може також означати продовження виживаності в порівнянні з очікуваною виживаністю без одержання лікування. Індивідууми, потребуючі лікування, включають як тих, які вже мають стан або розлад, так і тих, які схильні до розвитку стану або розладу, або тих, у яких необхідно попередити виникнення стану або розладу. Використовувані в даній заявці терміни "модулювати" або "модулювання" стосуються як терапевтичного лікування, так і профілактичних або запобіжних засобів, коли метою є попередження або уповільнення (зменшення) небажаного клінічного параметра. У контексті даного винаходу ефективні або бажані клінічні результати включають, але не обмежені цим, коректування клінічного параметра, зниження вираженості клінічного параметра, стабілізований (тобто, який не погіршується) клінічний параметр і затримання або уповільнення вираженості клінічного параметра. "Антиестрогеном" називається сполука, яка попереджує ефекти дії естрогенів на естрогензалежні тканини-мішені, таким чином протидіючи ряду естрогензалежних процесів. Виходячи з несподіваного відкриття, що антиестрогенний транскломіфеновий ізомер придатний для лікування метаболічного синдрому у людей із зниженою функцією статевих залоз, очікується, що сполуки з антиестрогенною активністю будуть корисними в даному винаході. У всіх випадках антиестрогенами, придатними в застосуванні на практиці даного винаходу, є антиестрогени, які здатні підвищувати рівень тестостерону у ссавців. Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії вважають, що вве 11 дення антиестрогенів буде підвищувати рівень тестостерону в результаті блокування негативного зворотного зв'язку між нормальними естрогенами і гіпофізом, що приводить до підвищення рівня ЛГ і ФСГ. У чоловіків підвищений рівень цих гонадотропінів стимулює клітини Лейдіга в яєчках, що приводить до продукції більшої кількості тестостерону. Антиестрогенами, придатними для застосування на практиці згідно з даним винаходом, можуть бути чисті антиестрогени, або вони можуть мати часткову естрогенну дію, як у випадку селективних модуляторів естрогенових рецепторів (SERM), які виявляють антиестрогенні властивості в деяких тканинах і естрогенні властивості в інших тканинах. Чисті антиестрогени за винаходом включають, без обмежень: RU 58,688, описаний в статті Van de Velde et al., Ann. NY Acad. Sci., 761 (3): 164-175 (1995); 13-метил-7-[9-(4,4,5,5,5пентафторпентилсульфініл)ноніл]7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-декагідро-6Нциклопента[а]фенантрен-3,17-діол (ІСІ 182,780/фулвестрант) і інші сполуки, описані в ЕР 0138504; N-бутил-11-[(7R,8S,9S,13S,14S,17S)3,17-дигідрокси-13-метил-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17декагідроциклопента[а]фенантрен-7-іл]-Nметилундеканамід (ІСІ 164,384), описаний в Wakeling and Bowler, J. Endocrin., 112: R7-R110 (1987); (#)-7-півалоїлокси-3-(4'-півалоїлоксифеніл)4-метил-2-(4"-(2"-піперидинетокси)феніл)-2Нбензопіран (EM-800/SCH 57050) і інші сполуки, описані в WO 96/26201; (2S)-3-(4-гідроксифеніл)-4метил-2-[4-[2-(1-піперидил)етокси]феніл]-2Нхромен-7-ол (EM-652/SCH57068) і т. п. SERM за винаходом включають, без обмежень, трифенілалкілени, такі як трифенілетилени, які включають: 2-[4-(1,2-дифенілбут-1еніл)фенокси]-N,N,-диметилетанамін (тамоксифен) і інші сполуки, описані в патенті США №4,536,516, включеному в даний опис шляхом посилання; транс-4-(1-(4-(2-диметиламіно)етоксифеніл)-2феніл-1-бутеніл)фенол (4-гідрокситамоксифен) і інші сполуки, описані в патенті США №4,623,660, включеному в даний опис шляхом посилання; 1[(4'-диметиламіноетокси)феніл]-1-(3'гідроксифеніл)-2-фенілбут-1-ен (дролоксифен) і інші сполуки, описані в патенті США №5,047,431, включеному в даний опис шляхом посилання; 2-[п[(Z)-4-хлоро-1,2-дифеніл-1-бутеніл]феноксил]-]N,Nдиметилетиламін (тореміфен) і інші сполуки, описані в патентах США №№4,696,949, 5,491,173 і 4,996,225, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання; (Е)-1-(2-(4-(1-(4-йодофеніл)-2фенілбут-1-еніл)феноксі)етил)піролідинон (йодоксифен) і інші сполуки, описані в патенті США №4,839,155, включеному в даний опис шляхом посилання; кломіфен і обидва його ізомери; і сполуки, описані в патентах США №№4,696,949, 5,491,173 і 6,576,645, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. SERM за винаходом також включають, без обмежень, похідні бензотіофену, такі як: [6гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензотіофен-3-іл]-[4(2-(1-піперидиніл)етокси)феніл]метанол (ралокси 96076 12 фен) і інші сполуки, описані в патентах США №№4,418,068 і 5,393,763, які обидва включені в даний опис шляхом посилання; LY353381; LY335563 і інші сполуки, описані в WO 98/45286, WO 98/45287 і WO 98/45288; похідні бензопірану, такі як: (#)-7-півалоїлокси-3-(4'-півалоїлоксифеніл)4-метил-2-(4"-(2"-піперидинетокси)феніл)-2Нбензопіран (ЕМ 800/SCH 57050) і інші сполуки, описані в WO 96/26201; (2S)-3-(4-гідроксифеніл)-4метил-2-[4-[2-(1-піперидил)етокси]феніл]-2Нхромен-7-ол (ЕМ 652); похідні нафталіну, такі як: цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол (лазофоксифен/СР 336,156) і інші сполуки, описані в патенті США №5,552,412; 3,4-дигідро-2-(п-метоксифеніл)1-нафтил-п-[2-(1-піролідиніл)етокси]фенілкетон (триоксифен/LY133314) і інші сполуки, описані в патенті США №4,230,862, включеному в даний опис шляхом посилання; і сполуки 1-(4-заміщений алкоксибензил)нафталіну, такі, як описані в патенті США №6,509,356, включеному в даний опис шляхом посилання; хромани, такі як 3,4-транс-2,2диметил-3-феніл-4-[4-(2-(2-піролідин-1іл)етокси)феніл]-7-метоксихроман (левормелоксифен) і інші сполуки, описані в WO 97/25034, WO 97/25035, WO97/25037 і WO97/25038; і 1-(2-(4(метокси-2,2-диметил-3-фенілхроман-4іл)феноксі)етил)піролідин (центхроман) і інші сполуки, описані в патенті США №3,822,287, включеному в даний опис шляхом посилання. Інші SERM за винаходом також включають, без обмежень, сполуки, описані в патентах США №№ 6,387,920, 6,743,815, 6,750,213, 6,869,969, 6,927,224, 7,045,540, 7,138,426, 7,151,196 і 7,157,604, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання. Додаткові необмежувальні антиестрогени за винаходом включають: 6-хлор-16-метилпрегн-4ен-3,20-діон (клометерон); 6-хлор-17гідроксипрегна-1,4,6-триєн-3,20-діон (делмадинон); 1-[2-[4-[1-(4-метоксифеніл)-2-нітро-2фенілетеніл]феноксі]етил]піролідин (нітроміфен/СМ-55,945-27) і 1-[2-[п-(3,4-дигідро-6-метокси2-феніл-1-нафтил)феноксі]етил]піролідин (нафоксиден). Додаткові необмежувальні антиестрогени за винаходом включають індоли, такі, як розкриті в J.Med.Chem., 33:2635-2640 (1990), J.Med.Chem., 30:131-136 (1987), WO 93/10741, WO 95/17383, WO 93/23374 і патентах США №№ 6,503,938 і 6,069,153, які обидва включені в даний опис шляхом посилання. Додаткові необмежувальні антиестрогени за винаходом включають 2-[3-(1-ціано-1-метил етил)5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ілметил)феніл]-2метилпропаннітрил (анастрозол) і інші сполуки, описані в ЕР 0296749; 6-метиленандроста-1,4дієн-3,17-діон (екземестан) і інші сполуки, описані в патенті США №4,808,616, включеному в даний опис шляхом посилання; 4-[(4-ціанофеніл)-(1,2,4триазол-1-іл)метил]бензонітрил (летрозол) і інші сполуки, описані в патенті США №5,473,078, включеному в даний опис шляхом посилання; 1-[(4'диметиламіноетокси)феніл]-1-(3'-гідроксифеніл)-2фенілбут-1-ен (дролоксифен) і інші сполуки, опи 13 сані в патенті США №5,047,431, включеному в даний опис шляхом посилання; 2,3-епітіо-5андростан-17-ол (епітіостанол); 2,3-епітіо-5андростан-17-іл-1-метоксициклопентилокси (мепітіостан); 4-[(2Z,4Z)-4-(4-гідроксифеніл)гекса-2,4дієн-3-іл]фенол (цикладієн) і інші сполуки, описані в патентах США №№ 2,464,203 і 2,465,505, які обидва включені в даний опис шляхом посилання; СІ-680, описана в Unlisted Drugs, 28(10): 169(0) (1976); СІ-628, описана в Unlisted Drugs, 26(7): 106(1) (1974); 13-етил-17-етиніл-17гідроксигона-4,9,1-триєн-3-он (R2323); дифенолгідрохризен і еритро-МЕА, обидва описані в Geynet, et al., Gynecol.Invest. 3(1): 2-29 (1972); 1-[1-хлор2,2-біс(4-метоксифеніл)етеніл]-4-метоксибензол th (хлортрианізен), описаний в Merck Index, 10 ed., #2149; 1-[4-(2-діетиламіноетокси)феніл]-1-феніл-2(п-анізил)етанол (етамокситрифетол), описаний в th Merck Index, 10 ed., #3668; і 2-п-хлорфеніл-1-[п(2-діетиламіноетокси)феніл]-1-п-толілетанол (трипаранол) і інші сполуки, описані в патенті США № 2,914,562, включеному в даний опис шляхом посилання. Ще антиестрогени за винаходом включають, без обмеження: (2е)-3-(4-((1е)-1,2-дифенілбут-1еніл)феніл)акрилову кислоту (GW5638), GW7604 і інші сполуки, описані в Wilson et al., Endocrinology, 138(9): 3901-3911 (1997) і WO 95/10513; 1-[4-(2діетиламіноетокси)феніл]-2-(4-метоксифеніл)-1фенілетанол (MER-25), N,N-діетил-2-[4-(5-метокси2-феніл-3Н-інден-1-іл)феноксі]етанаміну гідрохлорид (U-11,555A), 1-[2-[4-(6-метокси-2-феніл-3,4дигідронафталін-1-іл)феноксі]етил]-піролідину гідрохлорид (U-11, 100A), ICI-46,669, 2-[4-[(Z)-1,2дифенілбут-1-еніл]фенокси]-N,N-диметилетанамін; 2-гідроксипропан-1,2,3-трикарбонову кислоту (ІСІ46,474) і інші сполуки, описані в Terenius et al., Gynec.Invest., 3: 96-107 (1972); 2-гідрокси-6нафталінпропіонову кислоту (аленолову кислоту); [4-[(4ацетилоксифеніл)циклогексиліденметил]феніл]ацетат (циклофеніл/ІСІ-48213); [6-гідрокси-2-(4гідроксифеніл)бензотіофен-3-іл]-[4-[2-(1піперидил)етокси]феніл]-метанон (кеоксифен); 4[(Z)-1-[4-(2-диметиламіноетокси)феніл]-2-(4пропан-2-ілфеніл)бут-1-еніл] фенол (DP-TAT59/міпроксифен); (1RS, 2RS)-4,4'-діацетокси-5,5'дифтор-(1-етил-2-метилен)ди-м-фенілендіацетат (ацефлуранол); 6-гідрокси-2-(пгідроксифеніл)бензо(b)тієн-3-іл[2-(1піролідиніл)етоксифеніл]кетон (LY-117018) і [6гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо(b)тієн-3-іл]-[4-(2(1-піперидиніл)-етокси)феніл]метанон (LY-156758). Ще антиестрогени за винаходом включають, без обмеження: нестероїдні ліганди естрогенових рецепторів, такі, як описані в патентах США №№ 5,681,835, 5,877,219, 6,207,716, 6,340,774 і 6,599,921, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання; похідні стероїдів, такі, як описані в патенті США № 4,659,516, включеному в даний опис шляхом посилання; 7-11аміноалкілестратриєни, такі, як описані в WO 98/07740; 11--галоген-7-заміщені естратриєни, такі, як описані в WO 99/33855; 17-алкіл-17 96076 14 оксіестратриєни, такі, як описані в патентній заявці США № 10/305,418, включеній в даний опис шляхом посилання; 2-феніл-1-[4-(2аміноетокси)бензил]індоли, такі, як описані в патенті США № 7,132,417, включеному в даний опис шляхом посилання; 4-фторалкіл-2h-бензопірани, такі, як описані в патенті США № 6,844,336, включеному в даний опис шляхом посилання; (4-(2-(2азабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)етокси)феніл)-(6гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-бензо[b]тіофен-3іл)метанол і інші бензотіофени, описані в WO 95/10513 і патенті США № 4,133,814, включеному в даний опис шляхом посилання; 2-феніл-1-[4-(2аміноетокси)бензил]індоли, такі, як описані в патенті США№ 5,998,402, включеному в даний опис шляхом посилання; 3-[4-(2-феніліндол-1ілметил)феніл]акриламіди і інші сполуки, описані в патенті США № 5,985,910, включеному в даний опис шляхом посилання; 2-феніл-1-[4-(аміно-1їлалк-1-ініл)бензил]-1H-індол-5-оли і інші сполуки, описані в патентах США №№ 5,780,497 і 5,880,137, які обидва включені в даний опис шляхом посилання; стероїди, такі, як описані в патентах США №№ 6,455,517, 6,548,491, 6,747,018 і 7,041,839, кожний з яких включений в даний опис шляхом посилання; ди(3'-гідроксифеніл)алканові сполуки, такі, як описані в патенті США № 4,094,994, включеному в даний опис шляхом посилання; похідні фенолу, такі, як описані в патенті США № 4,751,240, включеному в даний опис шляхом посилання; 2,3-діарил-2Н-1-бензопіранові аналоги, такі, як описані в Saeed et al., J.Med.Chem., 33:3210-3216 (1990) і Sharma et al., J.Med.Chem. 33: 3216-3229 (1990); і бензофуранові і триарилфуранові аналоги, такі, як описані в Durani et al., J.Med.Chem., 32: 1700-1707 (1989). У одному варіанті здійснення композиції за винаходом містять один або декілька антиестрогенів або їх фармацевтично прийнятних солей. Залежно від умов одержання одержана сіль може знаходиться або в нейтральній, або в сольовій формі. Сольові форми включають гідрати і інші сольвати, а також різні кристалічні форми. Відповідно до даного винаходу можна використовувати як вільну основу, так і солі цих кінцевих продуктів. Солі приєднання кислоти можна загальновідомим способом трансформувати у вільну основу, використовуючи основні агенти, такі як луги, або за допомогою іонного обміну. Одержана вільна основа також може утворювати солі з органічними або неорганічними кислотами. При одержанні солей приєднання кислоти переважно використовувати такі кислоти, які утворюють придатні фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких кислот є соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, аліфатична кислота, аліциклічні карбонові або сульфонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, янтарна кислота, гліколева кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, глюкуронова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, піровиноградна кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, п-гідроксибензойна 15 кислота, ембонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксіетансульфонова кислота, фенілоцтова кислота, манделова кислота, галогенбензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, галактарова кислота, галактуронова кислота або нафталінсульфонова кислота. Згідно з винаходом можна використовувати всі різні кристалічні форми. Відповідно до винаходу також можна використовувати солі приєднання основи, які можна одержати в результаті контакту вільної кислоти з достатньою кількістю бажаної основи для одержання солі традиційним способом. Вільну кислоту можна регенерувати шляхом контракту солі з кислотою і виділення вільної кислоти звичайним способом. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи утворюються з металами або амінами, такими як лужні або лужноземельні метали або органічні аміни. Приклади металів, використовуваних як катіони, є натрій, калій, кальцій, магній і т.п. Прикладами придатних амінів є амінокислоти, такі як лізин, холін, діетаноламін, етилендіамін, Nметилглюкамін і т. п. Композиції за даним винаходом можна одержати в дозованій формі, придатній для перорального, парентерального, трансдермального, ректального, через слизову або місцевого введення. Парентеральне введення включає, але не обмежене цим, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне і інтраартикулярне. У цьому документі терміни "пероральне введення" або "що доставляється перорально" включають будь-яку форму доставки терапевтичного агента або його композиції суб'єкту, при якій агент або композиція поміщуються в рот суб'єкта, незалежно від того проковтуються чи ні агент або композиція. Тому, "пероральне введення" включає букальне і сублінгвальне, також як і езофагеальне (наприклад, інгаляцією) введення. У ще одному варіанті здійснення композиції за даним винаходом складені у вигляді ректальних супозиторіїв, які можуть містити супозиторні основи, що включають, але не обмежені цим, кокосову олію або гліцериди. Композиції за даним винаходом можуть також бути складені для інгаляції, тобто можуть знаходитися у формі, що включає, але не обмежена цим, розчин, суспензію або емульсію, які можна вводити у вигляді сухого порошку або у вигляді аерозолю, використовуючи пропелент, такий як дихлорфторметан або трихлорфторметан. Композиції за даним винаходом можуть також бути складені для трансдермальної доставки, наприклад, у вигляді крему, мазі, лосьйону, пасти, гелю, лікарського пластиру, наклейки або мембрани. Такі композиції можуть містити будь-які допоміжні речовини, наприклад, підсилювачі проникнення і т.п. Композиції за даним винаходом можуть також бути складені для парентерального введення, що включає, але не обмежене цим, введення за допомогою ін'єкції або безперервної інфузії. Склади для ін'єкцій можуть являти собою суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях. Такі 96076 16 композиції можуть також бути надані у вигляді порошку для відновлення у придатному носії, що включає, але не обмежений цим, стерильну апірогенну воду, воду для ін'єкцій і т. п. Композиції за даним винаходом можуть також бути складені у вигляді депо-препаратів, які можна вводити за допомогою імплантації або внутрішньом'язової ін'єкції. Такі композиції можуть бути складені з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (як, наприклад, емульсія в прийнятному маслі), іонообмінними смолами, або вони можуть бути представлені у вигляді помірно розчинних похідних (як, наприклад, помірно розчинна сіль). Композиції за даним винаходом можуть також бути складені у вигляді ліпосомних препаратів. Ліпосомні препарати можуть містити ліпосоми, які проникають в клітини, що представляють інтерес, або роговий шар і зливаються з клітинною мембраною, в результаті чого вміст ліпосоми доставляється в клітину. Наприклад, можна використовувати ліпосоми, такі, як описані в патенті США № 5,077,211 автора Yarosh, патенті США № 4,621,023 авторів Redziniak et al. або патенті США № 4,508,703 авторів Redziniak et al. Композиція за винаходом може являти собою тверді дозовані форми, такі як таблетки (наприклад, суспензійні таблетки, суспензійні таблетки для розжовування, таблетки, що швидко розпадаються, жувальні таблетки, шипучі таблетки, двошарові таблетки і т. д.), таблетки у формі капсули, капсули (наприклад, м'які або тверді желатинові капсули), порошки (наприклад, розділені (дозовані) порошки, нерозділені порошки або шипучі порошки), лікарські льодяники, саше, облатки, пастилки, пелети, гранули, мікрогранули, інкапсульовані мікрогранули, порошкові аерозольні склади або будьяка інша тверда лікарська форма, достатньо пристосована для введення. Таблетки можна виготовляти за будь-якою з багатьох відповідних добре відомих фармацевтичних методик. У одному варіанті здійснення таблетки або інші тверді лікарські форми можна виготовляти за допомогою процесів, в яких використовуються один спосіб або комбінація способів, включаючи, без обмежень, (1) сухе змішування, (2) пряме пресування, (3) подрібнення, (4) сухе або неводне гранулювання, (5) вологе гранулювання або (6) злиття. Окремі стадії в процесі вологого гранулювання при виготовленні таблеток звичайно включають подрібнення і просіювання інгредієнтів, змішування сухих порошків, зволоження, гранулювання і кінцеве дроблення. У сухе гранулювання входить пресування порошкової суміші в брикети на високопродуктивному роторному таблетковому пресі. Потім брикети розмелюють на гранули, звичайно, пропусканням через вібраційний гранулятор. Окремі стадії включать змішування порошків, пресування (брикетування) і розмелювання (подрібнення брикетів або гранулювання). Звичайно, вологі зв'язуючі речовини або волога не беруть участі ні на якій стадії. У іншому варіанті здійснення винаходу тверді лікарські форми можуть бути виготовлені змішу 17 ванням антиестрогену з однією або декількома фармацевтичними допоміжними речовинами з утворенням по суті гомогенної рецептурної суміші. Потім рецептурна суміш може бути розділена далі і, необов'язково, додатково переведена (наприклад, спресована, інкапсульована, упакована, подрібнена і т. д.) в будь-які бажані лікарські форми. Пресовані таблетки можна виготовити компактуванням порошкової або гранульованої композиції за винаходом. Термін "пресована таблетка" звичайно стосується простої, не покритої оболонкою таблетки, придатної для проковтування, яка виготовляється однократним пресуванням або за допомогою первинного ущільнення і подальшого фінального пресування (таблетування). Таблетки за даним винаходом можуть бути покриті оболонкою або ще як-небудь складені для одержання лікарської форми, яка дає перевагу у вигляді поліпшених характеристик при поводженні або зберіганні. У одному варіанті здійснення винаходу будьяку таку оболонку вибирають так, щоб при введенні суб'єкту по суті не було затримки початку терапевтичного ефекту композиції за винаходом. Термін "суспензійна таблетка", використовуваний в даному описі, стосується пресованої таблетки, яка швидко розпадається при поміщенні у воду. Придатні рідкі лікарські форми композиції за винаходом включають розчини, водні або масляні суспензії, еліксири, сиропи, емульсії, рідкі аерозольні склади, гелі, креми, мазі і т. д. Такі композиції також можуть бути складені у вигляді сухого продукту для відновлення перед використанням водою або іншим придатним носієм. У одному варіанті здійснення винаходу в рідких або м'яких композиціях при зберіганні в закритому контейнері або при кімнатній температурі, або охолодженими (наприклад, при температурі близько 5-10 °C), або замороженими протягом періоду часу близько 1, 2, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців, знаходиться щонайменше приблизно 90 %, щонайменше приблизно 92,5 %, щонайменше приблизно 95 % або щонайменше приблизно 97,5 % вихідної антиестрогенної сполуки, присутньої в них. У композиції за винаходом можуть, якщо бажано, входити одна або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. У даному описі термін "допоміжна речовина" означає будь-яку речовину, що сама по собі не є терапевтичним агентом, яка використовується як носій для доставки терапевтичного агента суб'єкту або додається в фармацевтичну композицію для поліпшення її властивості при поводженні і зберіганні, або дозволяє або полегшує одержання уніфікованих доз композиції. Допоміжні речовини включають, як ілюстрація, а не як обмеження, розріджувачі, розпушувачі, зв'язуючі агенти, адгезиви, зволожувач, мастильні речовини, сприяючі ковзанню речовини, поверхнево-модифікуючі речовини або поверхнево-активні речовини, віддушки, суспендуючі агенти, емульгатори, неводні носії, консерванти, антиоксиданти, адгезиви, агенти для доведення рН і осмолярності (наприклад, буферні агенти), консерванти, загусники, підсолоджувачі, смакові добавки, маскуючі смак агенти, барвники або пігменти, 96076 18 підсилювачі проникнення і речовини, що додаються для поліпшення зовнішнього вигляду композиції. Допоміжні речовини, необов'язково використовувані в композиціях за винаходом, можуть бути твердими, м'якими, рідкими або їх комбінаціями. Композиції за винаходом, що містять допоміжні речовини, можна виготовити за допомогою будьякої з відомих фармацевтичних методик, які включають в себе змішування допоміжної речовини з лікарським засобом або терапевтичним агентом. Композиції за винаходом необов'язково містять один або декілька фармацевтично прийнятних розріджувачів як допоміжні речовини. Придатні розріджувачі, як ілюстрація, включають, окремо або в комбінації, лактозу, включаючи безводну лактозу і лактози моногідрат; крохмалі, включаючи пресований напряму крохмаль і гідролізовані крохмалі (наприклад, Celutab™ і Емдекс™); маніт; сорбіт; ксиліт; декстрозу (наприклад, Церелозу™ 2000) і декстрози моногідрат; двоосновний кальцію фосфат дигідрат; розріджувачі на основі сахарози; цукрову пудру; одноосновний кальцію сульфат моногідрат; кальцію сульфат дигідрат; гранульований кальцію лактат тригідрат; декстрати; інозит; гідролізовану суху речовину злакових (мальтодекстрини); амілозу; целюлози, включаючи мікрокристалічну целюлозу, харчові джерела - і аморфної целюлоз (наприклад, Rexcel™) і порошкову целюлозу; карбонат кальцію; гліцин; бетоніт; полівінілпіролідон і т. п. Такі розріджувачі при наявності, загалом, складають від приблизно 5 % до приблизно 99 %, від приблизно 10 % до приблизно 85 % або від приблизно 20 % до приблизно 80 % від загальної ваги композиції. Переважно, щоб будьякі вибрані розріджувачі мали придатну текучість і, якщо бажана лікарська форма у вигляді таблеток, пресованість. Використання екстрагранульованої мікрокристалічної целюлози (тобто мікрокристалічну целюлозу додають до гранульованої вологим способом композиції після сушіння) дозволяє поліпшити твердість (для таблеток) і/або час розпаду. Композиції за винаходом необов'язково містять один або декілька фармацевтично прийнятних розпушувачів як допоміжні речовини, зокрема, для таблеток, капсул або інших твердих складів. Придатні розпушувачі включають, окремо або в комбінації, крохмалі, включаючи натрію крохмальгліколят (наприклад, Експлотаб™ від компанії Pen West) і прежелатинізовані кукурудзяні крохмалі (наприклад, National™ 1551, National™ 1550 і Colocorn™ 1500), глини (наприклад, Veegum™ HV), целюлози, такі як очищена целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза і натрієва карбоксиметилцелюлоза, натрієва кроскармелоза (наприклад, Ac-DiSol™ від компанії FMC), альгінати, кросповідон і камеді, такі як агар, гуарова, ксантанова камеді, камедь ріжкового дерева, карайї, пектин і трагакантова камедь. Розпушувачі можна додати на будь-якій придатній стадії в ході виготовлення композиції, зокрема до стадії гранулювання або в ході стадії додання мастильної речовини перед пресуванням. 19 Такі розпушувачі, при наявності, складають, загалом, від приблизно 0,2 % до приблизно 30 %, від приблизно 0,2 % до приблизно 10 % або від приблизно 0,2 % до приблизно 5 % від загальної ваги композиції. Композиції за винаходом необов'язково містять один або декілька фармацевтично прийнятних зв'язуючих агентів або адгезивів як допоміжні речовини, зокрема, для складів таблеток. Переважно, щоб такі зв'язуючі речовини і адгезиви надавали достатнє зчеплення таблетованому порошку, дозволяючи нормальне проведення виробничих операцій, таких як розділення за розміром, введення мастильної речовини, пресування і упаковування, але одночасно дозволяли таблетці розпадатися, а композиції адсорбуватися після проковтування. Придатні зв'язуючі агенти і адгезиви включають (або окремо, або в комбінації) гуміарабік; трагакант; сахарозу; желатин; глюкозу; крохмалі, такі як, але не обмежені цим, прежелатинізовані крохмалі (наприклад, National™ 1511 і National™ 1500); целюлози, такі як, але не обмежені цим, метилцелюлоза і натрієва кармелоза (наприклад, Тилоза™); альгінову кислоту і солі альгінової кислоти; алюмосилікат магнію; ПЕГ; гуарову камедь; полісахаридні кислоти; бентоніти; повідон; наприклад, повідон К-15, К-30 і К-29/32; поліметакрилати; ГПМЦ (гідроксипропілметилцелюлозу); гідроксипропілцелюлозу (наприклад, Клуцел™) і етилцелюлозу (наприклад, Етоцел™). Такі зв'язуючі агенти і/або адгезиви (при наявності) загалом складають від приблизно 0,5 % до приблизно 25 %, від приблизно 0,75 % до приблизно 15 % або від приблизно 1 % до приблизно 10 % від загальної ваги композиції. Композиції за винаходом необов'язково містять один або декілька фармацевтично прийнятних зволожуючих агентів як допоміжні речовини. Необмежувальні приклади поверхнево-активних речовин, які можна використовувати як зволожуючі агенти в композиціях за винаходом, включають четвертинні амонієві сполуки, наприклад, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і цетилпіридинію хлорид, натрію діоктилсульфосукцинат, поліоксіетиленалкілфенілові ефіри, наприклад, ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9, полоксамери (поліоксіетиленові і поліоксипропіленові блокспівполімери), поліоксіетиленові похідні гліцеридів жирних кислот і масел, наприклад, моно- і дигліцериди поліоксіетилен(8)каприлової/капринової кислот (наприклад, Лабразол™ від компанії Gattefosse), поліоксіетилен(35)касторова олія і поліоксіетилен(40)гідрована касторова олія; поліоксіетиленалкілові ефіри, наприклад, поліоксіетилен(2)цетостеариловий ефір, складні ефіри поліоксіетилену жирних кислот, наприклад, поліоксіетилен(40)стеарат, складні ефіри поліоксіетиленсорбітану, наприклад, полісорбат 20 і полісорбат 80 (наприклад, Tween™ 80 від компанії ІСІ), пропіленгліколеві ефіри жирних кислот, наприклад, пропіленглікольлаурат (наприклад, Lauroglycol™ від компанії Gattefosse), натрію лаурилсульфат, жирні кислоти і їх солі, наприклад, олеїнова кислота, натрію олеат і триетаноламіну олеат, гліцерилові ефіри жирних кислот, напри 96076 20 клад, гліцерилмоностеарат, складні ефіри сорбітану, наприклад, сорбітану монолаурат, сорбітану моноолеат, сорбітану монопальмітат і сорбітану моностеарат, тилоксапол і їх суміші. Такі зволожуючі агенти при наявності, загалом, складають від приблизно 0,25 % до приблизно 15 %, від приблизно 0,4 % до приблизно 10 % або від приблизно 0,5 % до приблизно 5 % від загальної ваги композиції. Композиції за винаходом необов'язково містять одну або декілька фармацевтично прийнятних мастильних речовин (включаючи антиадгезиви і/або сприяючі ковзанню речовини) як допоміжні речовини. Придатні зв'язуючі речовини включають (або окремо або в комбінації) гліцерилбегенат (наприклад, Компритол™ 888); стеаринову кислоту і її солі, включаючи стеарати магнію, кальцію і натрію; гідровані рослинні олії (наприклад, Стеротекс™); колоїдний окис кремнію; тальк; віск; борну кислоту; бензоат натрію; ацетат натрію; фумарат натрію; хлорид натрію; DL-лейцин; ПЕГ (наприклад, Карбовакс™ 4000 і Карбовакс™ 6000); олеат натрію; лаурилсульфат натрію і лаурилсульфат магнію. Такі мастильні речовини при наявності, загалом, складають від приблизно 0,1 % до приблизно 10 %, від приблизно 0,2 % до приблизно 8 % або від приблизно 0,25 % до приблизно 5 % від загальної ваги композиції. Придатні антиадгезиви включають тальк, кукурудзяний крохмаль, DL-лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів. Тальк використовують як антиадгезив і сприяючу ковзанню речовину, наприклад, для зменшення прилипання складу до поверхонь обладнання, а також для зменшення статики в суміші. Один або декілька антиадгезивів (при наявності) складають від приблизно 0,1 % до приблизно 10 %, від приблизно 0,25 % до приблизно 5 % або від приблизно 0,5 % до приблизно 2 % від загальної ваги композиції. Речовини, сприяючі ковзанню, використовують для збільшення текучості порошку твердого складу. Придатні речовини, сприяючі ковзанню, включають колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, тальк, триосновний фосфат кальцію, порошкову целюлозу і трисилікат магнію. Особливо переважний колоїдний діоксид кремнію. Композиції за даним винаходом можуть містити один або декілька антиспінювачів. Симетикон є ілюстративним антиспінювачем. Антиспінювачі (при наявності) складають від приблизно 0,001 % до приблизно 5 %, від приблизно 0,001 % до приблизно 2 % або від приблизно 0,001 % до приблизно 1 % від загальної ваги композиції. Ілюстративні антиоксиданти для застосування в даному винаході включають, але не обмежені, бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол, калію метабісульфіт і т. п. При бажанні один або декілька антиоксидантів звичайно присутні в композиції за винаходом в кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 2,5 %, наприклад, приблизно 0,01 %, приблизно 0,05 %, приблизно 0,1 %, приблизно 0,5 %, приблизно 1 %, приблизно 1,5 %, приблизно 1,75 %, приблизно 2 %, приблизно 2,25 % або приблизно 2,5 % по вазі. 21 У різних варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом можуть містити консервант. Придатні консерванти включають, але не обмежені цим, бензалконію хлорид, метил-, етил-, пропілабо бутилпарабен, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, бензетоній, метил- або пропіл-пгідроксибензоат і сорбінову кислоту або їх комбінації. Звичайно, необов'язковий консервант присутній в кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 0,5 % або від приблизно 0,01 % до приблизно 2,5 % по вазі. У одному варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом необов'язково містять буферний агент. Буферні агенти включають агенти, які зменшують зміни рН. Ілюстративні класи буферних агентів для застосування в різних варіантах здійснення даного винаходу включають в себе солі металів групи ІА, включаючи, наприклад, бікарбонатну сіль металу групи ІА, карбонатну сіль металу групи ІА, буферний агент, що містить лужний або лужноземельний метал, буферний агент, що містить алюміній, буферний агент, що містить кальцій, буферний агент, що містить натрій, або буферний агент, що містить магній. Придатні буферні агенти включають карбонати, фосфати, бікарбонати, цитрати, борати, ацетати, фталати, тартрати, сукцинати будь-якого з вищеперелічених, наприклад, натрію або калію фосфат, цитрат, борат, ацетат, бікарбонат і карбонат. Необмежувальні приклади придатних буферних агентів включають алюміній, гідроксид магнію, гліцинат алюмінію, ацетат кальцію, бікарбонат кальцію, борат кальцію, карбонат кальцію, цитрат кальцію, глюконат кальцію, гліцерофосфат кальцію, гідроксид кальцію, лактат кальцію, фталат кальцію, фосфат кальцію, сукцинат кальцію, тартрат кальцію, двоосновний натрію фосфат, дикалію гідрофосфат, дикалію фосфат, динатрію гідрофосфат, динатрію сукцинат, сухий гель гідроксиду алюмінію, ацетат магнію, алюмінат магнію, борат магнію, бікарбонат магнію, карбонат магнію, цитрат магнію, глюконат магнію, гідроксид магнію, лактат магнію, метасилікат-алюмінат магнію, оксид магнію, фталат магнію, фосфат магнію, силікат магнію, сукцинат магнію, тартрат магнію, ацетат калію, карбонат калію, бікарбонат калію, борат калію, цитрат калію, метафосфат калію, фталат калію, фосфат калію, поліфосфат калію, пірофосфат калію, сукцинат калію, тартрат калію, ацетат натрію, бікарбонат натрію, борат натрію, карбонат натрію, цитрат натрію, глюконат натрію, гідрофосфат натрію, гідроксид натрію, лактат натрію, фталат натрію, фосфат натрію, поліфосфат натрію, пірофосфат натрію, сесквікарбонат натрію, сукцинат натрію, тартрат натрію, триполіфосфат натрію, синтетичний гідроталцит, тетракалієвий пірофосфат, тетранатрієвий пірофосфат, трикалієвий фосфат, тринатрієвий фосфат і трометарнол. (Частково основано на списку в The Merck Index, Merck & Co.Railway, N.J. (2001)). Крім того, в описаних в цьому документі фармацевтичних композиціях можна використовувати комбінації або суміші будь-яких двох або декількох з вищезазначених буферних агентів. При бажанні один або декілька буферних агентів присутні в композиціях за вина 96076 22 ходом в кількості від приблизно 0,01 % до приблизно 5 % або від приблизно 0,01 % до приблизно 3 % по вазі. У різних варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом можуть включати один або декілька агентів, які підвищують в'язкість. Ілюстративні агенти, що підвищують в'язкість, включають, але не обмежені цим, метилцелюлозу, натрієву карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, карагінан, карбопол і/або їх комбінації. Звичайно, один або декілька агентів, що підвищують в'язкість, якщо бажано, присутні в композиціях за винаходом в кількості від приблизно 0,1 % до приблизно 10 % або від приблизно 0,1 % до приблизно 5 % по вазі. У різних варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом містять "органолептичний агент" для поліпшення органолептичних властивостей композиції. Термін "органолептичний агент" в даному описі стосується будь-якої допоміжної речовини, яка може поліпшувати його смак або запах або може маскувати неприємний смак або запах композиції за винаходом. Такі агенти включають підсолоджувачі, смакові добавки і/або маскуючі смак агенти. Придатні підсолоджувачі і/або смакові добавки включають будь-який агент, який підсолоджує або надає смак фармацевтичній композиції. Необов'язкові органолептичні агенти звичайно присутні в композиції за винаходом в кількості від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 5 мг/мл або в кількості приблизно 1 мг/мл. Ілюстративні підсолоджувачі або смакові добавки включають, без обмежень, сироп гуміарабіку, анетол, анісову олію, ароматичний еліксир, бензальдегід, бензальдегідний еліксир, циклодекстрини, кмин, кминну олію, кардамонову олію, насіння кардамону, кардамоновий спирт, кардамонову настойку, вишневий сік, вишневий сироп, корицю, коричну олію, коричну воду, лимонну кислоту, сироп лимонної кислоти, гвоздичну олію, какао, какао-сироп, олію коріандру, декстрозу, еріодиктіон, еріодиктіону рідкий екстракт, еріодиктіону сироп, запашну речовину, етилацетат, етилванілін, фенхелеву олію, імбир, рідкий екстракт імбиру, імбирну екстракційну ефірну олію, декстрозу, глюкозу, цукор, мальтодекстрин, гліцерин, солодку, еліксир солодки, екстракт солодки, чистий екстракт солодки, рідкий екстракт солодки, сироп солодки, мед, еліксир з середнім вмістом спирту, лавандову олію, лимонну олію, лимонну настойку, маніт, метилсаліцилат, олію мускатного горіха, еліксир гіркого апельсина, олію гіркого апельсина, олію з квіток апельсина, воду з квіток апельсина, апельсинову олію, настойку апельсинової цедри гірку, настойку апельсинової цедри солодку, апельсинову спиртову настойку, апельсиновий сироп, м'яту перцеву, олію м'яти перцевої, спиртову настойку м'яти перцевої, воду з м'яти перцевої, фенілетиловий спирт, малиновий сік, малиновий сироп, олію розмарину, трояндова олія, концентровану трояндову воду, сахарин, сахарин кальцію, сахарин натрію, сироп сарсапарили, сарсапарилу, розчин сорбіту, м'яту кучеряву, масло м'яти кучерявої, сахарозу, сукралозу, сироп, олію чебрецю, толуанський бальзам, сироп толуанського бальза 23 му, ваніль, ванільну настойку, ванілін, сироп черешні або їх комбінації. Ілюстративні маскуючі смак агенти, включають, але не обмежені цим, циклодекстрини, циклодекстринові емульсії, циклодекстринові частинки, циклодекстринові комплекси або їх комбінації. Ілюстративні суспендуючі агенти включають, але не обмежені цим, сироп сорбіту, метилцелюлозу, сироп глюкози/цукру, желатин, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію і гідровані харчові жири. Ілюстративні емульгуючі агенти включають, але не обмежені цим, лецитин, сорбітану моноолеат і гуміарабік. Неводні носії включають, але не обмежені цим, харчові олії, мигдалеву олію, фракціоновану кокосову олію, масляні ефіри, пропіленгліколь і етиловий спирт. Як відомо в даній галузі вищеперелічені допоміжні речовини можуть мати декілька призначень. Наприклад, крохмаль може служити як наповнювач, а також як розпушувач. Тому, вищенаведену класифікацію допоміжних речовин ні яким чином не треба тлумачити як обмежувальну. Композиції за даним винаходом можна вводити будь-яким способом, який включає, але не обмежений цим, пероральне, парентеральне, сублінгвальне, трансдермальне, ректальне, через слизову, місцеве введення, введення за допомогою інгаляції, букальне введення або їх комбінації. Парентеральне введення включає, але не обмежене цим, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, інтраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне, інтраартикулярне, інтрацистернальне і інтравентрикулярне. Терапевтично ефективна кількість композиції, необхідна для лікування, залежить від часу, протягом якого бажана дія композиції, і, нарівні з іншими факторами, від віку і стану пацієнта, що одержує лікування, і в результаті визначається лікуючим фахівцем. Однак загалом використовувані для лікування людей дози знаходяться в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 500 мг/кг на день, наприклад, від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 мг/кг на день або від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 100 мкг/кг на день. Для більшості великих ссавців загальне денне дозування складає від приблизно 1 до 100 мг, переважно від приблизно 2 до 80 мг. Схему дозування можна змінювати для одержання оптимальної відповіді на лікування. Бажану дозу зручно вводити однократно або декількома дозами, що вводяться через відповідні проміжки часу, наприклад, двома, трьома, чотирма більше дробовими дозами на добу. Як ілюстрація, суб'єкту можна вводити композицію за винаходом для того, щоб суб'єкт одержав антиестроген в кількості від приблизно 1 мгк/кг до приблизно 1 мг/кг ваги тіла, наприклад, приблизно 1 мкг/кг, приблизно 25 мкг/кг, приблизно 50 мкг/кг, приблизно 75 мкг/кг, приблизно 100 мкг/кг, приблизно 125 мкг/кг, приблизно 150 мкг/кг, приблизно 175 мкг/кг, приблизно 200 мкг/кг, приблизно 225 мкг/кг, приблизно 250 мкг/кг, приблизно 275 мкг/кг, приблизно 300 мкг/кг, приблизно 325 мкг/кг, приблизно 350 мкг/кг, приблизно 375 мкг/кг, приблизно 400 мкг/кг, приблизно 425 мкг/кг, приблизно 450 96076 24 мкг/кг, приблизно 475 мкг/кг, приблизно 500 мкг/кг, приблизно 525 мкг/кг, приблизно 550 мкг/кг, приблизно 575 мкг/кг, приблизно 600 мкг/кг, приблизно 625 мкг/кг, приблизно 650 мкг/кг, приблизно 675 мкг/кг, приблизно 700 мкг/кг, приблизно 725 мкг/кг, приблизно 750 мкг/кг, приблизно 775 мкг/кг, приблизно 800 мкг/кг, приблизно 825 мкг/кг, приблизно 850 мкг/кг, приблизно 875 мкг/кг, приблизно 900 мкг/кг, приблизно 925 мкг/кг, приблизно 950 мкг/кг, приблизно 975 мкг/кг або приблизно 1 мг/кг ваги тіла. У переважному варіанті здійснення винаходу композиції за даним винаходом містять транскломіфен в дозуванні від 1 мг до приблизно 200 мг (хоч визначення оптимального дозування знаходиться в компетенції середнього фахівця в даній галузі). Композиція може містити транс-кломіфен в дозуванні, що дорівнює приблизно 1 мг, 2 мг, 3, мг, 4 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг або проміжному значенню. Композиція може також містити транс-кломіфен і цискломіфен у співвідношенні, що дорівнює приблизно 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,5/0,5 або проміжному співвідношенню. Також в застосуванні на практиці даного винаходу можна використовувати аналоги транс- і цис-ізомерів кломіфену, такі, як описані в Ernst, et al, вище. Композиції за даним винаходом можна також вводити протягом тривалого часу. У цьому випадку композиції можна вводити протягом щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 або більше днів. Композиції можна також вводити протягом періоду введення, що становить щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше місяців. Композиції можна також вводити протягом періоду введення, що становить щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше років. Протягом періоду введення, композицію можна вводити щодня або періодично, наприклад, через день і т. п. Композиції за даним винаходом також можна вводити з перервами. Наприклад, композиції можна вводити протягом періоду ведення, що становить 1, 2, 3, 4, 5 або більше тижнів, за яким іде період, під час якого композицію не вводять, з подальшим періодом введення 1, 2, 3, 4, 5 або більше тижнів, і т. д. Всі наведені в даному описі посилання повністю включені в нього шляхом посилання. Наступні приклади наведені для ілюстрації винаходу і не передбачають обмеження обсягу винаходу, викладеного в прикладеній формулі винаходу. Приклад 1 Дія кломіфену і його ізомерів на тестостерон і холестерин в сироватці крові самців бабуїна Дорослим самцям бабуїна вводили 1,5 мг/кг Кломіду (кломіфену цитрату), Енкломіду (транс 25 96076 кломіфену) або Зукломіду (цис-кломіфену) протягом 12 послідовних днів. Аналізовані зразки являли собою сироватку, забір якої здійснювали в перший день перед введенням тестованої сполуки (0-й день), через 12 днів від початку введення (12й день) і через 7 днів після останнього введення препарату (кінець періоду виведення). 1. Дія на вагу тіла і ЛГ, ФСГ, пролактин і тестостерон в сироватці У групі, що одержувала Енкломід, рівень загального тестостерону був значно підвищений. Див. таблицю 1. В початковий період або в 0-й день між групами не спостерігалося ніякої різниці. Також різниці між трьома групами не спостерігалося через сім днів після закінчення введення (після виведення). Однак Енкломід давав більш високий рівень тестостерону в порівнянні з Кломідом і Зукломідом на 6-й день (р=0,03 і р=0,00002, відповідно) і в порівнянні з Зукломідом на 12-й день 26 (р=0,047). Зукломід ніяк не підвищував загальний тестостерон в сироватці. У порівнянні з тваринами, що одержували Енкломід, у тварин, що одержували Кломід, спостерігався більший розкид в рівні загального тестостерону на 6-й день і далі, як видно з їх коефіцієнтів варіації. При спостереженні за динамікою дії препаратів (фіг. 3) було визначено, що тільки Енкломід значно і статистично достовірно підвищував рівень загального тестостерону в сироватці на 6-й і 12-й день в порівнянні з вихідними значеннями або одержаними в 0-й день. Більше того, відміна Енкломіду приводила до значного падіння рівня загального тестостерону в сироватці між 12-им і 18-им днями (виведення). Це вказує на те, що Енкломід дійсно видаляється з кровотоку, що відповідає метаболічному кліренсу, спостережуваному для Енкломіду у людини. Енкломід явно був кращим і діяв більш одноманітно, ніж сам Кломід, а Зукломід був неефективний. Таблиця 1 Рівень тестостерону в сироватці (нг/дл) Група КЛОМІД ЕНКЛОМІД ЗУКЛОМІД Ідентифікаційний номер 7500 9012 9097 середнє SD 7223 8021 8369 середнє SD 7438 8292 10098 середнє SD ANOVA Тест КраскалаУолліса Вихідний період 12/3/01 79,01 97,55 158,06 111,5 41,3 64,57 166,86 170,45 134,0 60,1 124,84 104,66 282,29 170,6 97,3 р=0,61 0 день 12/7/01 76,15 305,24 102,94 161,4 125,2 74,96 133,59 106,47 105,0 29,3 210,4 67,37 904,82 394,2 448,0 р=0,43 6 день 12/13/01 940,97 585,92 151,12 559,3 395,6 1223,8 1128,2 1081,1 1144,4 72,7 137,51 169,98 227,95 178,5 45,8 р-0,007 12 день 12/20/01 891,5 555,6 318,9 588,7 287,7 633,6 1466 1166 1088,5 421,6 314,5 406,1 353,0 357,9 46,0 р=0,57 введення 12/26/01 150,9 316,3 143,6 203,6 97,7 307,2 399,2 271 325,8 66,1 359,7 860,5 274,1 498,1 316,8 р=0,256 р=0,56 р=0,84 р=0,051 р=0,079 р=0,252 Рівень ЛГ або ФСГ в сироватці змінювався. Співвідношення загального тестостерону в сироватці до ЛГ відповідало картині зміни загального тестостерону в сироватці, що дозволяло передбачити відсутність залежності (дані не наведені). За 12 днів дослідження вага тіла також не змінювалася. У ході дослідження в групі, що одержувала Енкломід, рівень пролактину в сироватці знижувався, що дозволяло передбачити ефект антиестрогену, частково описаний в статті Ben-Jonathan and Hnasko, 2001 і очікуваний на основі того, що при старінні у чоловіків знижується тестостерон і підвищується рівень пролактину (Feldman et al., 2002). 2. Дія на рівень холестерину Під дією Енкломіду холестерин в сироватці знижувався, а під дією Зукломіду він підвищувався. Попередній аналіз вказував на те, що зміна рівня холестерину не була статистично значущою, а ці зміни не виходили за межі норми. Додаткові дослідження були проведені, оскільки для двох ізомерів спостерігалися протилежні ефекти на рівень холестерину за короткий період часу. Ретельний аналіз виявив, що Енкломід знижував рівень холестерину в сироватці на 8 %. На відміну від цього, Зукломід підвищував рівень холестерину в сироватці на 22 %. Кломід приводив до невеликого збільшення рівня холестерину в сироватці. Протилежний ефект Енкломіду і Зукломіду на рівень холестерину в сироватці не був несподіваним, в зв'язку з тим, що ізомери в свою чергу мають естроген-агоністичну або антагоністичну активність. Ці результати вказують на те, що Енкломід можна використовувати для лікування пацієнтів з високим рівнем холестерину. Ці результати також вказують на те, що при використанні протягом тривалого часу для збільшення 27 рівня тестостерону Енкломід має більш слабку дію на холестерин в сироватці, ніж Зукломід. 3. Дія на біохімічні параметри Середні значення будь-якого тестованого параметра не відрізнялися між трьома групами на початку дослідження, як було визначено за допомогою тестів ANOVA або Краскела-Уолліса. Всі групи мали нормальні значення по кожному параметру, за винятком: (1) концентрації іонів натрію в сироватці, а також пов'язаного обчислюваного параметра, аніонного інтервалу, які були нижче для всіх дев'яти павіанів протягом всього дослідження; (2) концентрації глюкози в сироватці; і (3) вмісту сечовини в крові, який був високим в 0-й день у групи, тваринам з якої повинні були вводити Енкломід. На 12-й день від початку введення і через 7 днів після закінчення (виведення) між групами не спостерігалося ніякої різниці для будьякого параметра, за винятком аніонного інтервалу, значення якого у тварин з груп, що одержували Кломід і Зукломід, були нижче, ніж у тварин з групи, що одержувала Енкломід. Мабуть, значення натрію в сироватці і аніонного інтервалу являли собою відхилення від норми, пов'язані з даною групою павіанів. Енкломід і Зукломід мали значний ефект на популяцію червоних кров'яних клітин, а Зукломід діяв на гематокрит. Всі сполуки знижували середню концентрацію клітинного гемоглобіну (СККГ) або в 0-й день, або в кінцевій точці. При незміненому середньому клітинному гемоглобіні (СКГ) і збільшенні середнього клітинного об'єму (СКО) зниження СККГ було передбачуваним. Хоч при підвищенні тестостерону молена було б чекати підвищення гематокриту, тільки Зукломід, який не збільшував загальний тестостерон в сироватці, давав статистично достовірну різницю. Безсумнівно, що у чоловіків при клінічних випробуваннях Зукломіду потрібно контролювати характеристики популяції червоних кров'яних клітин. Енкломід, передбачувано, буде мати менший ефект. Мабуть, введення Енкломіду протягом 12 днів надає явний ефект на тромбоцити, хоч знайдені значення залишалися в межах норми. У цьому випадку потрібно враховувати статевий диморфізм в кількості тромбоцитів між самцями і самицями павіана (279 для самців на відміну від 348 для самиць). Ймовірно, причиною цього є рівень гормонів. Оскільки у групи, що одержувала Енкломід, спостерігався підвищений рівень тестостерону, зниження кількості тромбоцитів може бути вторинним ефектом зміни рівня тестостерону у тварин в даній групі. Більше того, Енкломід знижував кількість тромбоцитів до норми у самців з величини, спостережуваної в 0-й день, яка у цієї групи проходила по верхній границі норми норми. Передбачувано, Енкломід необов'язково буде мати негативну дію на тромбоцити. Кломіфену цитрат, Енкломід і Зукломід, всі мали ефект на популяцію білих кров'яних клітин, найбільш помітний ефект мав Енкломід, підвищуючи кількість лімфоцитів і еозинофілів. Ці ефекти є не такими простими, як здається. Мабуть, Енкломід сильно знижує процентний вміст гранулоцитів в крові. Ефекти були дуже сильними після 7 96076 28 денного періоду виведення, коли значення знизилися нижче нормального діапазону. (Ця часова залежність може відображати відносно великий час, необхідний для змін в популяції білих кров'яних клітин). У павіанів спостерігається невеликий статевий диморфізм відносно популяції білих кров'яних клітин так, що більш ймовірно, що ефекти зумовлені самою сполукою, а не зміною рівня тестостерону. Однак, якщо подивитися на обчислену кількість гранулоцитів, використовуючи кількість білих кров'яних клітин, то різниці в кількості гранулоцитів не було виявлено ні для однієї сполуки. Відповідно, найбільший інтерес являє собою кількість лімфоцитів. При впливі Енкломіду підвищуються як число, так і процентний вміст лімфоцитів в популяції. Тоді як середні значення процентного вмісту лімфоцитів залишається в межах норми, беручи до уваги тенденцію збільшення кількості білих кров'яних клітин, сукупним ефектом є збільшення кількості лімфоцитів в результаті дії Енкломіду. На еозинофіли він здійснює аналогічну дію. Це ясно вказує на можливість лікування людей з низьким рівнем лімфоцитів, як, наприклад, ВІЛпозитивних людей. Оскільки виходячи з даного результату малоймовірно, що Енкломід знижує кількість лімфоцитів, його можна спробувати застосовувати у людей зі СНІДом. Людей зі СНІДом часто лікують агентами, які підвищують тестостерон, внаслідок виснажливої дії хвороби. Низька печінкова і ниркова токсичність і сприятлива дія на рівень холестерину і ліпідів також є дуже бажаними характеристиками для будь-якого лікарського засобу, призначеного при застосування у ВІЛпозитивних людей, здоров'я яких вже порушене їх захворюванням. Збільшення рівня глюкози в результаті дії Кломіду або Зукломіду не виходило за межі норми. У випадку Енкломіду, де середній рівень сироваткової глюкози був вище в 0-й день, при введенні препарату збільшення не спостерігалося. Не було одержано даних, що Енкломід підвищував би рівень глюкози в крові. Судячи з рівня ферментів ACT (аспартатної трансамінази) і АЛТ (аланінової трансамінази), не спостерігалося негативного впливу на функції печінки. При дії композицій рівень цих ферментів мав тенденцію до зменшення. Збільшення рівня цих ферментів в сироватці вказувало б на ураження печінки. У кінці періоду введення рівень АЛТ/СГПТ (сироваткової глутамат-піруват трансамінази) був менше нижньої границі норми для групи, що одержувала Кломід, хоч відмінності за період введення не були статистично значущими. Зміни в групах, що одержували Енкломід і Зукломід, не виходили за межі норми. Рівень ACT знижується при вагітності; тому зниження граничного рівня ACT під дією естрогенового агоніста, такого як Зукломід, можна логічно пояснити. Також в печінці присутня лужна фосфатаза (ЛФ), яка підвищується в деяких стадіях захворювання. Тому, зниження рівня ЛФ додатково свідчить про відсутність ураження печінки. Не спостерігалося ніяких змін в рівні сироваткового альбуміну, що також виробляється печінкою. Сильне зниження рівня сироваткового альбуміну протягом тривалого періоду часу може 29 додавати внесок в рівень вільних стероїдних гормонів в сироватці у людей, хоч більш важливу роль грає глобулін, що зв'язує статеві гормони. В результаті, виходячи з проаналізованих параметрів, жодна із сполук не викликає ураження печінки. Активність остеобластів і захворювання кісток супроводжуються високими показниками ЛФ в сироватці. Рівень ЛФ не підвищувався після впливу Зукломіду, і знижувався після впливу Енкломіду. Дані дозволяють передбачити, що використання Енкломіду буде давати більш сприятливий результат в порівнянні з Зукломідом. Хоч рівні сечовини і співвідношення сечовина/креатинін мінялися в ході дослідження в групах, що одержували Кломід і Енкломід, відсутність суттєвої зміни рівня креатиніну спростовує порушення функції нирок. Втрата швидкості клубочкової фільтрації може приводити до збільшення рівня сечовини. Знижений рівень сечовини виникає у людей внаслідок недостатнього харчування (малоймовірно при контрольованих умовах) або при споживанні великої кількості рідини (передбачувано супроводжується набряком). Також незважаючи на збільшення рівня загального тестостерону в сироватці між 0-им і 12-им днем при прийомі Енкломіду не спостерігалося ніякої різниці між рівнем креатиніну в сироватці, що свідчить про відсутність збільшення м'язової маси за цей короткий проміжок часу. Рівень натрію в сироватці був нижче референсних значень для всіх тварин протягом дослідження. Рівень двоокису вуглецю в сироватці був вище референсних значень на 12-й день для тварин з груп, що одержували Кломід і Зукломід. Аніонний інтервал сироватки був нижче для всіх тварин протягом дослідження, аналогічно результатам, одержаним для натрію. Енкломід підвищував цей параметр до нормальних значень. Виявлюване протягом всього дослідження порушення балансу електролітів у тестованих тварин залишається нез'ясованим, але може бути частиною порушення рідинного балансу, що можна було передбачити виходячи з рівня сечовини. Викладені вище результати вказують на те, що Енкломід більш ефективно, ніж Кломід або Зукломід, збільшує рівень загального тестостерону в сироватці. Очевидно, що Зукломід не має ефект, і цей недолік обмежує будь-яке застосування Кломіду у випадку гіпогонадизму, особливо в результаті того, що внаслідок свого більшого часу напівжиття компонент Кломіду, Зукломід, згодом буде переважати в кровотоку. Мабуть, Енкломід має більш м'яку дію у всіх аспектах в порівнянні з Зукломідом, і часто навіть з Кломідом. Це особливо справедливо, якщо враховувати тенденцію Енкломіду до зниження холестерину і печінкових ферментів, на відміну від тенденції Зукломіду до підвищення цих параметрів. Несподівана здатність Енкломіду підвищувати кількість лімфоцитів може бути корисною для пацієнтів зі СНІДом, якщо при цьому буде показана відсутність зниження або збільшення популяції СD4+-лімфоцитів. Приклад 2 96076 30 Спосіб лікування порушеного рівня глюкози натщесерце у чоловіків шляхом введення транскломіфену і сумішей транс-кломіфену і цискломіфену у співвідношенні вище 71/29 Зразки крові забирали у випробуваних чоловіків після 8-12-годинного нічного голодування і проводили вимірювання рівня глюкози натщесерце. Випробувані чоловіки, що мають рівень глюкози натщесерце між 110 і 125 мг/дц, одержували щодня кломіфен (співвідношення транс-кломіфену до цис-кломіфену вище 71/29) в кількості 1,5 мг/кг. Рівень глюкози натщесерце вимірювали через однакові інтервали часу так, щоб дозування і частоту введення можна було змінити для одержання терапевтичного рівня глюкози натщесерце у суб'єкта. Приклад 3 Спосіб лікування інсулінорезистентності у чоловіків шляхом введення транс-кломіфену і сумішей транс-кломіфену і цис-кломіфену у співвідношенні вище 71/29 Чутливість до інсуліну оцінювали у випробуваних чоловіків, використовуючи, наприклад, гіперинсулінемічний-еуглікемічний клемп-тест, описаний у Defronzo et al., Am.J. Physiol. 237: E214-E223 (1979), і/або гомеостатичну модель для оцінки інсулінорезистентності (HOMA-IR), описану у Matthews et al., Diabetologia. 28: 412-419 (1985). Випробувані чоловіки з інсулінорезистентністю одержували щодня кломіфен (співвідношення транс-кломіфену до цис-кломіфену вище 71/29) в кількості 1,5 мг/кг. Чутливість до інсуліну контролювали через однакові проміжки часу так, щоб дозування і частоту введення можна було змінити для терапевтичного збільшення чутливості до інсуліну у суб'єкта. Приклад 4 ® Порівняння Андроксалу™ і Андрогелю Плацебо-контрольоване перевірочне дослідження проводили в Клінічному дослідницькому центрі компанії Advanced Biological Research, Inc. (ABR) в місті Хакенсак, штату Нью-Джерсі, для порівняння Андроксалу™ (транс-кломіфену), що ® вводиться перорально, з Андрогелем у чоловіків ® із зниженою функцією статевих залоз. Андрогель (Solvay Pharmaceuticals, Inc.) являє собою крем, за допомогою якого екзогенний тестостерон вводять через шкіру. У дослідженні брали участь 62 чоловіка із зниженою функцією статевих залоз, рівень тестостерону при цьому був менше 300 нг/дл (нормальний рівень становить 298-1034 нг/дл), які були випадково розділені на 6 різних груп: три дозування Андроксалу™ (12,5 мг, 25 мг і 50 мг), плацебо, і висо® ке і низьке дозування Андрогелю . Половину чоловіків в кожній з груп Андроксалу™ і плацебо випадковим чином розділяли на підгрупи, які проходили клінічні дослідження на 1-й і 14-й день для визначення фармакокінетичних параметрів для Андроксалу™, а також для визначення циклічних змін в рівні тестостерону. Плацебо і дози Андроксалу™ вводили подвійним сліпим методом. Крем Андрогель® застосовували відкрито. Половина ® пацієнтів, які одержували Андрогель , проходили клінічні дослідження, аналогічні дослідженням, що 31 проводяться у інших пацієнтів в дослідженні. Після введення лікарських засобів протягом двох тижнів за пацієнтами спостерігали ще протягом додаткових 7-10 днів для визначення стану їх рівня тестостерону. У цьому дослідженні для Андроксалу™ ® або Андрогелю не було відмічено ніяких побічних ефектів в порівнянні з плацебо. 1. Дія на рівень тестостерону ® Всі дози Андроксалу™ або Андрогелю давали статистично значущі зміни в рівні тестостерону в порівнянні з вихідним (фіг. 5). Низьке, середнє і високе дозування Андроксалу™ давали середнє збільшення на 169, 247 і 294 нг/дл, відповідно, в ® той час як 5 г Андрогелю , найменша схвалена ® доза, і 10 г Андрогелю , максимальна схвалена доза, давали відмінність від вихідного рівня - 212 і 363 нг/дл. Ці величини статистично не відрізнялися від змін, одержаних за допомогою Андроксалу™. Неможливість показати різницю між Андрок® салом™ і Андрогелем , мабуть, була наслідком великого розкиду результатів, одержаного при ® використанні Андрогелю . Наприклад, доза Андроксалу™ 50 мг підвищувала середні значення загального тестостерону до 589±172 нг/дл через 15 днів, а коефіцієнт варіації (CV) становив 29 %, і аналогічно для плацебо-групи (36 %). На відміну ® від цього дози 5 г і 10 г Андрогелю давали середні значення загального тестостерону 473±289 нг/дл і 608±323 нг/дл з CV, що становлять, відповідно, 61 % і 53 %. Через 14 днів терапії Андроксалом™ добові зміни загального рівня тестостерону для всіх доз відповідали зміні рівня тестостерону в групі, що одержувала плацебо, а саме: ранковий максимум, падіння протягом дня і підйом вночі. Без прив'язки до якої-небудь конкретної теорії, ця схема може бути наслідком дії Андроксалу™, яка, мабуть, опосередкована ефектами на вісь "гіпоталамусгіпофіз", як показано нижче. Добові зміни рівня тестостерону у чоловіків, що одержували Андро® гель , практично були відсутні. Однак, сплески ® рівня загального тестостерону для Андрогелю були пов'язані з введенням дози сполуки і часто перевищували максимальну границю норми 1034 нг/дл. У деяких індивідуумів, що приймають Анд® рогель , 10 г, пікові рівні загального тестостерону перевищували 2500 нг/дл. Варте уваги те, що рівень загального тестостерону в сироватці протягом періоду після закінчення введення сполук (тобто протягом 7-10 днів після відміни щоденного перорального прийому) несподівано залишався високими після прийому Андроксалу™. На доповнення, при найбільшій дозі Андроксалу™ рівень загального тестостерону в сироватці був значно вище в порівнянні з високою ® дозою Андрогелю , 1 % (р=0,017, t-тест). 2. Дія на рівень ЛГ і ФСГ У випробуваних чоловіків із зниженою функцією статевих залоз Андроксал™ давав статистично значуще збільшення ЛГ в сироватці (фіг. 6). Як і у випадку загального тестостерону в сироватці рівень ЛГ в сироватці несподівано зберігався протягом періоду після введення (тобто протягом 7-10 днів після відміни щоденного перорального прийому), протягом якого рівень ЛГ залишався висо 96076 32 ким для всіх трьох доз Андроксалу™. У порівнянні ® з ним, Андрогель спочатку зменшував рівень ЛГ, а після його відміни спостерігалося повернення до вихідного рівня. Андроксал™ також давав статистично достовірне збільшення рівня ФСГ в сироватці у суб'єктів із зниженою функцією статевих залоз (фіг. 7). Картина збільшення рівня ФСГ була аналогічна спостережуваній для ЛГ, тобто всі дози Андроксалу™ підвищували сироватковий ФСГ, який залишався високим протягом періоду виведення, в той час як ® Андрогель зменшував рівень сироваткового ФСГ, а його відміна повертала концентрацію сироваткового ФСГ до рівня, аналогічного вихідному. 3. Дія на інші біохімічні параметри Також визначали дію на рівень дигідрокситестостерону (ДГТ) в сироватці. У чоловіків, що приймали Андроксал™, спостерігався сприятливий зсув в ДГТ відносно загального тестостерону. Наприклад, у чоловіків, що приймають 50 мг Андроксалу™, співвідношення ДГТ/ЗТ (дигідрокситестостерон/загальний тестостерон) становило 0,83 в порівнянні зі співвідношенням в групі, що одержувала плацебо - 1,07. На відміну від цього співвідношення ДГТ/ЗТ для будь-якої з груп, що одержу® вали Андрогель , було більше 1,5. Результати вказують на те, що у чоловіків, які одержували ® Андрогель , ДГТ накопчувався швидше загального тестостерону. Тому у людей, що одержували те® рапію Андрогелем , порушувалися нормальні рівні ДГТ відносно тестостерону. Біохімічні параметри також несподівано вказували, що у чоловіків на Андроксалі™ спостерігалося незалежне від дози зниження кількості тригліцеридів. У середньому, зниження тригліцеридів становило 19,1 % після двотижневої терапії. Це в порівнянні із зменшенням на 5,9 % в групі, що одержувала плацебо, і збільшенням на 0,3 % і ® 22 % для Андрогелю 5 г і 10 г, відповідно. 4. Обговорення Дане дослідження дозволяє зробити висновок про ряд потенційних переваг Андроксалу™ як потенційного засобу терапії. Мабуть, Андроксал™ послідовно підвищує загальний тестостерон до нормальних значень без аномально високих сплесків тестостерону в сироватці. На доповнення, використання транс-кломіфену для лікування чоловіків, що страждають вторинним зниженням функції статевих залоз, пропонує новий підхід, який потенційно може усунути один з головних побічних ефектів екзогенних лікувальних засобів, таких як ® Андрогель . Екзогенні лікарські засоби дають негативний зворотний зв'язок, тим самим "вимикаючи" продукцію ФСГ і ЛГ. ФСГ являє собою необхідний репродуктивний гормон і стимулює сперматогенез у чоловіків. Тривалий вплив екзогенного тестостерону, як результат його ефектів на продукцію ФСГ, викликає зменшення синтезу сперми, приводить до можливості тимчасової безплідності внаслідок низької кількості сперматозоїдів, і тому приводить до зменшення розміру яєчок, оскільки об'єм яєчок пов'язаний з рівнем сперматогенезу в сім'яних канальцях. Збільшення рівня ФСГ також вказує на те, що Андроксал™ можна використовувати для лікування безплідності у чо 33 ловіків, включаючи чоловіків із зниженою функцією статевих залоз. Більше того, тривала дія Андроксалу™ на сироватковий тестостерон вказує на те, що Андроксал™ можна вводити в зміненому дозуванні або за зміненою схемою, які дозволяють, можливо, навіть не щоденне або епізодичне введення. Приклад 5 Дія транс-кломіфену на рівень глюкози натщесерце Для визначення дії Андроксалу™ (транскломіфену), що вводиться перорально, і Андроге® лю на рівень глюкози в крові проводили плацебо® контрольоване дослідження. Андрогель (Solvay Pharmaceuticals, Inc.) являє собою крем, за допомогою якого екзогенний тестостерон вводять через шкіру. У дослідженні брали участь чоловіки із зниженою функцією статевих залоз (рівень тестостерону менше 300 нг/дл) з широким розкидом індексу маси тіла (ІМТ). Пацієнтів розділяли випадковим чином на 3 різних групи: Андроксалу™ 50 мг, плаце® бо і високе дозування Андргелю . Плацебо і Андроксал™ вводили подвійним сліпим методом. ® Крем Андрогель застосовували відкрито. Рівень глюкози натщесерце визначали у пацієнтів безпосередньо перед лікуванням (вихідний рівень) і через однакові інтервали під час дослідження. У цьому дослідженні ні для Андроксалу™, ні для ® Андрогелю не було відмічено ніяких побічних ефектів в порівнянні з плацебо. На фіг. 8 показаний вихідний рівень глюкози для кожної групи. Пацієнти в кожній групі розділені на графіку згідно зі своїм ІМТ. Темні стовпці показують вихідний рівень глюкози в крові у пацієнтів в кожній групі з ІМТ >26 (ЕР300). Світлі стовпці показують вихідний рівень глюкози в крові у пацієнтів в кожній групі з ІМТ 26 був значно вище рівня глюкози у всіх групах у пацієнтів з ІМТ 26 (ЕР300). Світлі стовпці показують зміни рівня глюкози в сироватці у пацієнтів з ІМТ 26 протягом періоду лікування із зменшенням на приблизно 24 мг/дл, спостережуваним через 3 і 4,5 місяця. На фіг. 10 показані вимірювання глюкози в сироватці від вихідного рівня у пацієнтів з ІМТ >26 (ЕР 300) в групах, що одержували лікування Андрогелем і плацебо. Темні стовпці показують зміну рівня сироваткової глюкози від вихідного у пацієнтів з групи, що одержувала плацебо. Світлі стовпці показують зміну рівня сироваткової глюкози від вихідного в групі, що одержувала лікування Андро® гелем . Як видно з фіг. 10, у пацієнтів з ІМТ >26 з ® груп, що одержували або Андрогель або плацебо, сироваткова глюкоза значно не відрізнялася від вихідного рівня. Ці дані дозволяють передбачити, що Андроксал™ дуже ефективно знижує рівень глюкози натщесерце (і супроводжуючу інсулінорезистентність) у пацієнтів з рівнем тестостерону на нижній границі норми або нижче норми, що мають метаболічний синдром, і демонструють ефективність Андроксалу™ для лікування метаболічного синдрому і асоційованих з ним станів, таких як підвищений рівень глюкози, підвищений рівень тригліцеридів, підвищений рівень холестерину, інсулінорезистентність, високий кров'яний тиск і ожиріння. На відміну від цього, введення екзогенного тестостерону не знижує рівень глюкози у пацієнтів з рівнем тестостерону на нижній границі норми або нижче норми, у яких розвинувся метаболічний синдром. 35 96076 36 37 96076 38 39 96076 40 41 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 96076 Підписне 42 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601