Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування

1. Однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, що по C2 2 (19) 1 3 74803 4 росту (EGFR), у ссавця, що включає введення вка24. Спосіб за п. 23, в якому вказану сполуку форзаному ссавцеві терапевтично ефективної кількосмули 6 одержують нагріванням сполуки формули 5 ті поліморфу за п. 3. CH3 12. Спосіб за п. 11, де аномальний клітинний ріст CH3 являє собою рак головного мозку, плоскоклітинний OH рак, рак сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, рак печінки, мультиформну гліобластому, рак молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, колоректальний рак, рак легенів, нирково-клітинний рак, рак нирок, яєчників, NH2 жіночої статевої системи або щитовидної залози. 5 13. Спосіб за п. 11, де аномальний клітинний ріст в суспензії лужного металу й розчинника. являє собою недрібноклітинний рак легенів 25. Спосіб за п. 23, в якому вказану сполуку фор(NSCLC), рефракторний рак яєчників або рак гомули 4 одержують хлоруванням сполуки формулови і шиї. ли 3 14. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна OH кількість складає від приблизно 0,001 до приблизH3C но 100 г/кг/день. O O N 15. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 1 до приблизно O O N 35мг/кг/день. H3C 3. 16. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна 26. Спосіб за п. 25, в якому реакцію проводять в кількість складає від приблизно 1 до приблизно суміші розчинників тіонілхлориду, метиленхлориду 7000мг/день. й диметилформаміду. 17. Спосіб за п. 16, де терапевтично ефективна 27. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенкількість складає від приблизно 5 до приблизно ням гасять в присутності водного розчину гідрок2500 мг/день. сиду натрію. 18. Спосіб за п. 17, де терапевтично ефективна 28. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенкількість складає від приблизно 5 до приблизно ням гасять в присутності водного розчину бікарбо200 мг/день. нату натрію. 19. Спосіб за п. 18, де терапевтично ефективна 29. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенкількість складає від приблизно 25 до приблизно ням гасять в присутності водного розчину гідрок200мг/день. сиду калію, водного розчину бікарбонату калію, 20. Спосіб за п. 11, що додатково включає введенводного розчину карбонату калію, водного розчину ня протипухлинного засобу, вибраного з групи, що карбонату натрію або їх суміші. складається з мітотичного інгібітора, алкілуючого 30. Спосіб одержання кристалічного поліморфу засобу, антиметаболіту, інтеркаляційного антибіогідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2тика, інгібітора фактора росту, інгібітора клітинного метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліциклу, ферменту, інгібітора топоізомерази, біомоморфом В, шляхом перекристалізації, при якому дулятора, антигормону і антиандрогену. проводять такі стадії: 21. Спосіб одержання кристалічного поліморфу a) кип'ятіння спирту, води і гідрохлориду N-(3гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліхіназолінаміну з одержанням розчину; морфом В, який вільний від поліморфу А, що b) охолоджування розчину до температури прибвключає стадію перекристалізації гідрохлориду Nлизно 65-70°С; (3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4c) очищення розчину; і хіназолінаміну в розчиннику, що містить спирт. d) осадження поліморфу В шляхом подальшого 22. Спосіб за п. 21, в якому розчинник додатково охолоджування очищеного розчину. містить воду. 31. Композиція, яка містить однорідний кристаліч23. Спосіб за п. 21, в якому гідрохлорид N-(3ний поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в формі похіназолінаміну одержують за допомогою поєднанліморфу В, що характеризується наступними піканя сполуки формули 6 ми: Поліморф В Анод: Сu - довжина хвилі 1:1,54056, довжина хвилі 2:1,54439 (відн. інтенсивність 0,500); Діапазон №1 - спряжений: 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнюNH2 6 вання 0,300, поріг 1,0 із сполукою формули 4 Cl H3C H3C O O O O N N 4. 5 d(A) 14,11826 11,23947 9,25019 7,74623 7,08519 6,60941 5,98828 5,63253 5,22369 I(відн.) 100,0 3,2 3,9 1,5 6,4 9,6 2,1 2,9 5,5 74803 d(A) 5,01567 4,87215 4,72882 4,57666 4,39330 4,28038 4,20645 4,06007 3,95667 I(відн.) 2,5 0,7 1,5 1,0 14,4 4,2 14,4 4,7 4,5 d(A) 3,86656 3,76849 3,71927 3,63632 3,53967 3,47448 3,43610 3,35732 3,31029 або Поліморф В Анод: Сu - довжина хвилі 1:1,54056, довжина хвилі 2:1,54439 (відн. інтенсивність 0,500); 2-тета 6,255 7,860 9,553 11,414 12,483 13,385 14,781 15,720 16,959 І(відн.) 100,0 3,2 3,9 1,5 6,4 9,6 2,1 2,9 5,5 2-тета 17,668 18,193 18,749 19,379 20,196 20,734 21,103 21,873 22,452 І(відн.) 2,5 0,7 1,5 1,0 14,4 4,2 14,4 4,7 4,5 2-тета 22,982 23,589 23,906 24,459 25,138 25,617 25,908 26,527 26,911 і принаймні один носій. 32. Спосіб лікування суб'єкта з пухлиною шляхом індукування диференціації пухлинних клітин, що експресують рецептор епідермального фактора росту (EGFR) в пухлині, що включає контактування клітин із ефективною кількістю сполуки за п. 3 або композиції за п. 5. 33. Спосіб лікування NSCLC (недрібноклітинного раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервікальної та інших пухлин, що викликаються або промотуються вірусом папіломи людини (HPV), раку ендометрію, езофагіту Беррета (передракового синдрому), або пухлинних шкірних хвороб у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить принаймні одне з N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну, або його фармацевтично прийнятні солі в безводній або гідратній формах і носій. 34. Спосіб лікування NSCLC (недрібноклітинного раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервікальної та інших пухлин, що викликаються або промотуються вірусом папіломи людини (HPV), раку ендометрію, гліоми, меланоми, езофагіту Беррета (передракового синдрому), раку надниркової залози, пухлинних шкірних хвороб або атеросклерозу у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить кристалічний поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліморфом В, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 і 26,91, вільного від поліморфу А, та фармацевтично прийнятний носій. I(відн.) 4,8 2,3 3,0 6,8 10,0 3,7 3,9 2,8 5,6 6 d(A) 3,23688 3,16755 3,11673 3,07644 2,99596 2,95049 2,89151 2,83992 2,81037 I(відн.) 0,9 1,5 4,3 1,4 2,1 0,9 1,6 2,2 2,4 d(A) 2,74020 2,69265 2,58169 2,51043 2,47356 2,43974 2,41068 2,38755 2,35914 I(відн.) 1,7 1,7 1,5 0,8 1,0 0,6 1,1 1,4 1,7, Діапазон №1 - спряжений: 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 І(відн.) 4,8 2,3 3,0 6,8 10,0 3,7 3,9 2,8 5,6 2-тета 27,534 28,148 28,617 29,000 29,797 30,267 30,900 31,475 31,815 І(відн.) 0,9 1,5 4,3 1,4 2,1 0,9 1,6 2,2 2,4 2-тета 32,652 33,245 34,719 35,737 36,288 36,809 37,269 37,643 38,114 І(відн.) 1,7 1,7 1,5 0,8 1,0 0,6 1,1 1,4 1,7 35. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає паліативну або неоад'ювантну/ад'ювантну монотерапію. 36. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає блокування рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). 37. Спосіб за п. 33 або 34 для застосування при лікуванні пухлин, що експресують EGFRvIII. 38. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає поєднання з будь-яким з таких видів лікування, як хіміотерапія та імунотерапія. 39. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає лікування за допомогою антитіл або проти EGFR або проти EGF, або за допомогою тих й інших. 40. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає додаткове введення вказаному ссавцеві речовини групи, що складається з інгібіторів ММР (матрикс-металопротеїнази), VEGFR (рецептора судинного ендотеліального фактора росту), фарнезилтрансферази, CTLA4 (цитотоксичного антигену 4 Т-лімфоцитів) і еrbВ2, МАb до VEGFr, rhuMab-VEGF, MAb до erbB2 й Mab до avb3. 41. Спосіб за п. 33 або 34, в якому фармацевтичні сполуки застосовують як радіосенсибілізатори для лікування раку або в поєднанні з антигормональною терапією. 42. Спосіб за п. 33 або 34, в якому фармацевтичні сполуки застосовують для інгібування росту пухлин у людей за схемою лікування з променевою терапією. 43. Спосіб інгібування розвитку базального або плоскоклітинного раку шкіри в ділянках, підданих впливу сонячного випромінювання, або в осіб з високим ризиком захворювання вказаним видом раку, що включає введення вказаним особам терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один з N-(3 7 74803 8 етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-450. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст хіназолінаміну або його фармацевтично прийнятні являє собою рак передміхурової залози. солі в безводній і гідратній формах. 51. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст 44. Спосіб одержання композиції, що містить крисявляє собою рак молочної залози. талічний поліморф гідрохлориду N-(352. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4являє собою рак стравоходу. хіназолінаміну, названий поліморфом В, що пока53. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст зує порошкову рентгенограму з характеристичниявляє собою рак яєчників. ми піками, вираженими в градусах 2-тета, при 54. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, являє собою мультиформну гліобластому. 22,98, 24,46, 25,14 й 26,91, який вільний від полі55. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст морфу А, що включає змішування кристалічного являє собою рак печінки. поліморфу з носієм. 56. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст 45. Спосіб за п. 44, в якому гідрохлорид N-(3являє собою рак нирок. етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-457. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст хіназолінаміну в формі поліморфу В характеризуявляє собою рак шлунка. ється порошковою рентгенограмою, показаною на 58. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст фігурі 3. являє собою рак сечового міхура. 46. Спосіб за п. 44, в якому носій являє собою фа59. Спосіб за п. 13, де аномальний клітинний ріст рмацевтично прийнятний носій. являє собою недрібноклітинний рак легенів 47. Спосіб лікування NSCLC (недрібноклітинного (NSCLC). раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервіка60. Спосіб за п. 13, де аномальний клітинний ріст льної й інших пухлин, які викликаються або промоявляє собою рак голови і шиї. туються вірусом папіломи людини (HPV), раку ен61. Спосіб за п. 33 для лікування недрібноклітиндометрію, гліоми, меланоми, езофагіту Беррета ного раку легенів (NSCLC). (передракового синдрому), раку надниркових за62. Спосіб за п. 33 для лікування раку ендометрію. лоз й раку шкіри, аутоімунних, пухлинних шкірних 63. Спосіб за п. 34 для лікування гліоми. хвороб або атеросклерозу у ссавця, який включає 64. Спосіб за п. 34 для лікування меланоми. введення вказаному ссавцеві терапевтично ефек65. Фармацевтична композиція за п. 8, де терапевтивної кількості фармацевтичної композиції, що тично ефективна кількість складає від 1 до 7000мг. містить принаймні один з N-(3-етинілфеніл)-6,766. Фармацевтична композиція за п. 65, де терабіс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну або його фапевтично ефективна кількість складає від 5 до рмацевтично прийнятних солей в безводній і гід2500мг. ратній формах, де лікування додатково включає 67. Фармацевтична композиція за п. 66, де тераa) лікування за допомогою антитіла проти EGFR певтично ефективна кількість складає від 100 до або й проти EGF, або й того й іншого, 1600мг. b) введення вказаному ссавцеві речовини групи, 68. Фармацевтична композиція за п. 66, де теращо складається з інгібіторів ММР (матрикспевтично ефективна кількість складає від 5 до металопротеїнази), VEGFR (рецептора судинного 200мг. ендотеліального фактора росту), фарнезилтранс69. Фармацевтична композиція за п. 68, де тераферази, CTLA4 (цитотоксичного антигену 4 Тпевтично ефективна кількість складає від 25 до лимфоцитів) і еrbВ2, МАb до VEGFr, rhuMab200мг. VEGF, MAb до erbB2 й Mab до avb3, або 70. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна c) променеву терапію. кількість складає від 100 до 1600мг/тиждень. 48. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст 71. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективну являє собою рак підшлункової залози. кількість поліморфу вводять щотижня 49. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст . являє собою колоректальний рак. N-(3-Етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінамін у формі гідрохлориду або мезилату або у безводній та гідратованій формі корисний при лікуванні у ссавців гіперпроліферативних порушень, таких як ракові захворювання. Патент США №5747498, виданий 5 травня 1998, включений у даний опис у повністю як посилання, відноситься, у прикладі 20, до гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну, який, як описується у патенті, є інгібітором erbB-сімейства онкогенних та протоон когенних протеїнтирозинкіназ, таких як рецептор епідермального фактора росту (EGFR), і, отже, є корисним для лікування у людей проліферативних порушень, таких як ракові захворювання. Мезилатна форма, що описується у міжнародній публікації РСТ №WO 99/55683 (РСТ/ІВ99/00612, подана 8 квітня 1999), яка включена у даний опис як посилання і передана загальному власнику, і представлена формулою 1 9 74803 10 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, по суті, вільний від поліморфу, названого поліморфом А. Поліморф також характеризується порошковою рентгенограмою, представленою на фігурі 3. Поліморф, названий поліморфом В, може знаходитися, в по суті, чистій формі відносно поліморфу А. Також описується композиція, яка містить по суті однорідний кристалічний поліморф гідрохлокорисна при лікуванні проліферативних поруриду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4шень і більш переважна, у порівнянні з гідрохлохіназолінаміну, що показує порошкову рентгеногридом, при парентеральних способах введення, раму з характеристичними піками, вираженими у тобто у розчинах більш ефективна. градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, Мезилати більш розчинні у водних композиці16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91. ях, ніж гідрохлориди, і, таким чином, мезилати леГідрохлорид N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2гше доставляються у випадку парентеральних метоксіетокси)-4-хіназолінаміну також показує поспособів введення. Однак, гідрохлорид є переважрошкову рентгенограму з характеристичними піканим у випадку введення твердих форм, таких як ми, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно таблетки, і при оральному введенні. величинах, вказаних нижче у таблиці 3 або таблиУ даній заявці посилаються на різні публікації. ці 4. І гідрохлорид N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Всі публікації повністю включені у даний опис як метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморпосилання для більш повного опису рівня техніки, фу В може характеризуватися порошковою рентдо якої відноситься даний винахід. генограмою, представленою на фігурі 3. Даний винахід відноситься до поліморфів та Також описується композиція, яка містить криспособів селективного одержання поліморфів гідсталічний поліморф гідрохлориду N-(3рохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, зокрема, у стійкій хіназолінаміну, названий поліморфом В, який пополіморфній формі. казує порошкову рентгенограму з характеристичДаний винахід також відноситься до нових заними піками, вираженими у градусах 2-тета, при стосувань N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в або його гідрох22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, при масовому % полілоридній, або мезилатній формах, у безводній або морфу В відносно поліморфу А, що складає щогідратованій формі, а також у його різних поліморнайменше 70%. Така композиція може містити фних формах, при лікуванні у ссавців гіперпроліщонайменше 75мас.% поліморфу В; щонайменше феративних порушень, таких як ракові захворю80мас.% поліморфу В; щонайменше 85мас.% повання. ліморфу В; щонайменше 90мас.% поліморфу В; Фігура 1. Порошкова рентгенограма гідрохлощонайменше 95мас.% поліморфу В; щонайменше риду поліморфу А, термодинамічно менш стійкої 97мас.% поліморфу В; щонайменше 98мас.% поформи, у широкому інтервалі для демонстрації ліморфу В; або щонайменше 99мас.% поліморфу перших піків. В відносно поліморфу А. Фігура 2. Порошкова рентгенограма гідрохлоТакож описується спосіб одержання поліморриду поліморфу А, термодинамічно менш стійкої фу В гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2форми, у більш вузькому інтервалі для більш дометоксіетокси)-4-хіназолінаміну шляхом перекрискладної демонстрації. талізації гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Фігура 3. Порошкова рентгенограма гідрохлометоксіетокси)-4-хіназолінаміну з розчинника, який риду поліморфу В, термодинамічно більш стійкої містить спирт та воду. форми, у широкому інтервалі для демонстрації Спосіб перекристалізації може включати стаперших піків. дії: Фігура 4. Порошкова рентгенограма гідрохлоa) кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду Nриду поліморфу В, термодинамічно більш стійкої (3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4форми, у більш вузькому інтервалі для більш дохіназолінаміну, для того, щоб одержати розчин; кладної демонстрації. b) охолоджування розчину до температури Описується по суті однорідний кристалічний приблизно 65-70°С; поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7c) очищення розчину та біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий d) осадження поліморфу В шляхом подальшополіморфом В, який показує порошкову рентгеногго охолоджування очищеного розчину. раму з характеристичними піками, вираженими у У вказаному способі, гідрохлорид N-(3градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-416,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91. хіназолінаміну одержують за допомогою стадій: Поліморф також характеризується порошковою поєднання сполуки формули 6 рентгенограмою, представленою на фігурі 3. Описується кристалічний поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 11 із сполукою формули 4 Сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5 у суспензії лужного металу та розчинника і при нагріванні. Сполуку формули 4 одержують хлоруванням сполуки формули 3 Також описується фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, яка містить, по суті, терапевтично ефективну кількість поліморфу В та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна адаптувати для орального введення. Вона може знаходитися у формі таблетки. Також описується спосіб лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості поліморфу В. Спосіб може призначатися для лікування раку, вибраного з раку головного мозку, плоских клітин, сечового міхура, шлунку, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, колоректального раку, раку легень, нирок, яєчника, жіночого статевого тракту та щитовидної залози. Спосіб також може бути придатним для лікування раку, вибраного з недрібноклітинного раку легень (NSCLC), рефракторного раку яєчників, раку голови та шиї, колоректального раку та раку нирок. У вказаному способі, терапевтично ефективна кількість може складати від приблизно 0,001 до приблизно 100мг/кг/доба або від приблизно 1 до приблизно 35мг/кг/доба. У вказаному способі, терапевтично ефективна кількість також може складати від приблизно 1 до приблизно 7000мг/доба; від приблизно 5 до приблизно 2500мг/доба; від приблизно 5 до приблизно 200мг/доба; або від приблизно 25 до приблизно 200мг/доба. 74803 12 Також описується спосіб лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості поліморфу В у поєднанні з протипухлинним засобом, вибраним з групи, яка складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомераз, біомодуляторів, антигормонів та антиандрогенів. Також описується спосіб одержання композиції, яка містить по суті однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, що включає змішування кристалічного поліморфу, названого поліморфом В, з носієм. Носій може являти собою фармацевтично прийнятний носій. Також описується спосіб одержання поліморфу В гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який включає стадію перекристалізації гідрохлориду N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну з розчинника, що містить спирт. У такому способі розчинник може додатково містити воду. У вказаному способі, гідрохлорид Н-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну одержують за допомогою поєднання сполуки формули 6 із сполукою формули 4 У вказаному способі, сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5 у суспензії лужного металу та розчинника і при нагріванні. У вказаному способі, сполуку формули 4 оде 13 ржують хлоруванням сполуки формули 3 74803 14 хіназолінаміну, у спирті, з утворенням форми поліморфу В. У даному способі, хлорування заміщенням можна погасити у присутності водного розчину гідроксиду натрію; водного розчину бікарбонату натрію; водного розчину гідроксиду калію; водного розчину бікарбонату калію; водного розчину карбонату калію; водного розчину карбонату натрію або їх суміші. Також описується спосіб одержання поліморфу В гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2Також описується спосіб одержання поліморметоксіетокси)-4-хіназолінаміну шляхом перекрисфу В за пунктом 1 формули винаходу, який вклюталізації, який включає стадії чає стадії: a) кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду Na) хлорування заміщенням вихідної сполуки (3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну формули 3 хіназолінаміну з тим, щоб одержати розчин; b) охолоджування розчину до температури приблизно 65-70°С; c) очищення розчину та d) осадження поліморфу В шляхом подальшого охолоджування очищеного розчину. Також описується композиція, яка складається в основному з гідро хлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморфу А, який характеризується піками на його яка містить гідроксильну групу, з утворенням порошковій рентгенограмі, показаній на фігурі 1. сполуки формули 4 Також описується композиція, яка складається в основному з гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморфу А, який характеризується піками, показаними нижче у таблиці 1 або таблиці 2. Також описуються проліки будь-якої із сполук, що описується у даному описі. Також описується спосіб індукування диференціації пухлинних клітин у пухлині, який включає за допомогою її взаємодії у суміші розчинників контактування клітин з ефективною кількістю будьтіонілхлориду, метиленхлориду та диметилфорякої із сполук або композицій, що описуються у маміду, даному описі. b) одержання сполуки формули 6 Також описується спосіб лікування NSCLC (недрібноклітинного раку легень), злоякісності у дітей, цервікальної та інших пухлин, які викликаються або які промотуються вірусом папіломи людини (HPV), меланоми, езофагіту Барретта (передракового синдрому), раку надниркових залоз та раку шкіри і аутоімунних, пухлинних шкіряних хвороб та атеросклерозу у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка in situ з вихідного матеріалу сполуки формули містить щонайменше одну сполуку з N-(35 етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну та його фармацевтично прийнятних солей у безводній та гідратованій формах. Лікування може додатково включати паліативну або неоад'ювантну/ад'ювантну монотерапію; або може включати блокування рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). Спосіб також можна застосовувати при лікуванні пухлин, експресуючих EGFRvIII. за допомогою реакції останньої у суспензії луСпосіб також може включати поєднання з жного металу та розчинника і при нагріванні; будь-якою хіміотерапією та імунотерапією; або c) взаємодії сполуки формули 6 in situ із сполікування з будь-яким з антитіл проти EGFR та лукою формули 4, де сполука формули 6 заміщає проти EGF або з тими та іншими; або введення хлор у сполуці формули 4, з утворенням гідрохловказаному ссавцеві речовини групи, яка складариду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4ється з інгібіторівмМР (матриксхіназолінаміну; металопротеїнази), VEGFR (рецептора судинного d) перекристалізації гідрохлориду М-(3ендотеліального фактора росту), фарнезилтрансетинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4 15 74803 16 ферази, CTLA4, (цитотоксичного антигена 4 Тморфній формі В та проміжну поліморфну форму лімфоцитів) та еrbВ2, МАb до VEGFr, rhuMAbА, по суті, у чистій формі. VEGF, МАb до erbB2 та Mab до avb3. Іншою метою даного винаходу є забезпечення Фармацевтичні сполуки, що використовуютьтакої стійкої поліморфної форми В у фармацевтися, можуть являти собою активатори опромінення чній композиції для орального введення. - радіосенсибілізатори при лікуванні раку або при Стійкість гідрохлориду необхідна внаслідок йопоєднанні з антигормональним лікуванням, або го застосування при лікуванні пацієнтів, оскільки для інгібування росту пухлин у людей за схемою зміни будуть впливати на рівень ефективного долікування з променевою терапією. зування та введення. Виявлено, що гідрохлорид Також описується спосіб хіміопрофілактики N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4базально- або плоскоклітинного раку шкіри у діляхіназолінаміну існує у двох поліморфних станах нках, які піддані впливу сонячного випромінюванполіморф А та В. Ця обставина вносить відміння, або у осіб з високим ризиком захворювання ність з мезилатами, існуючими у трьох поліморфвказаним видом раку, причому вказаний спосіб них станах (поліморфи мезилату А, В та С). Вияввключає введення вказаним особам терапевтично лено, що поліморф В гідрохлориду є ефективної кількості фармацевтичної композиції, термодинамічно найбільш стійкою та потрібною яка містить щонайменше одну сполуку з N-(3формою, і даний винахід включає сполуку поліетинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4морф В у, по суті, чистій поліморфній формі В та хіназолінаміну, і його фармацевтично прийнятних фармацевтичні композиції з, по суті, чистою форсолей у безводній та гідратованій формах. мою поліморфу В, зокрема, у формі таблеток, і Також описується спосіб індукування дифереспосіб виборчого одержання такого сполуки. нціації пухлинних клітин у пухлині, який включає Гідрохлорид, що описується у патенті США контактування клітин з ефективною кількістю що№5747498, фактично містить суміш поліморфів А найменше однієї сполуки з N-(3-етинілфеніл-6,7та В, яка через її частково знижену стійкість (тобто біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, і його фарчерез компоненти поліморфу А) не є більш перемацевтично прийнятних солей у безводній та гідважною для форми таблеток, ніж форми солей ратованій формах. мезилатів. Згідно з метою даного винаходу він пропонує Конкретно, даний винахід відноситься до споспосіб одержання гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)собів одержання форм гідрохлориду N-(36,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хиназолінаміну у НСl етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4формі (формула 2) хіназолінаміну та одержання стійкої форми В з високим виходом. Виявлено, що мезилатна сіль N(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну існує у щонайменше трьох поліморфних формах, позначених А, В та С, із зростаючою стійкістю з різними порошковими рентгенограмами. Порошкові рентгенограми гідрохлоридних поліморфних форм А (А1 та А2) та В (B1 та В2) наводяться на фігурах 1-4: криві на фігурах 1 та 3 відносяться до більш широкого інтервалу, щоб повністю показати перші піки для А та В, відповідно, і криві на фігурах 2 та 4 відносяться до більш вузького інтервалу, щоб показати, в основному, одержуючи його більш придатним для таблетподробиці для А та В, відповідно. ки та орального введення і який складається, по Дані, які містяться у рентгенограмах на вищесуті, з стійкої поліморфної форми (поліморфна згаданих фігурах 1-4, наведені у таблицях 1-4. форма В), а також пропонує сполуку у такій поліТаблиця 1 Поліморф А Анод: Сu - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн.інтенсивність 0,500) Діапазон №1 - спряжений 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 d(A) 15,82794 14,32371 11,74376 11,03408 10,16026 8,98039 7,85823 I(відн.) 100,0 3,9 1,5 1,2 1,4 13,1 7,8 d(A) 6,63179 5,84901 5,69971 5,46922 5,21396 4,80569 4,70077 I(відн.) 1,7 2,1 2,3 2,4 3,6 3,5 12,2 d(A) 4,54453 4,19685 4,16411 3,97273 3,91344 3,78223 3,67845 I(відн.) 4,8 4,7 4,4 4,7 12,4 24,2 8,8 d(A) 3,61674 3,50393 3,40200 3,35174 3,29005 3,05178 2,97750 І(вiдн.) 8,2 9,3 6,0 5,3 4,2 7,1 3,0 d(A) 2,91238 2,73148 2,60193 2,48243 2,40227 2,31297 I(відн.) 3,5 3,7 1,9 1,3 2,2 1,7 17 74803 18 Таблиця 2 Поліморф А Анод: Сu - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн. інтенсивність 0,500) Діапазон №1 - спряжений 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 2-Тета 5,579 6,165 7,522 8,006 8,696 9,841 11,251 I(відн.) 100,0 3,9 1,5 1,2 1,4 13,1 7,8 2-Тета 13,340 15,135 15,534 16,193 16,991 18,447 18,862 I(відн.) 1,7 2,1 2,3 2,4 3,6 3,5 12,2 2-Тета 19,517 21,152 21,320 22,360 22,703 23,502 24,175 I(відн.) 4,8 4,7 4,4 4,7 12,4 24,2 8,8 I(відн.) 8,2 9,3 6,0 5,3 4,2 7,1 3,0 2-Тета 24,594 25,398 26,173 26,572 27,080 29,240 30,007 I(відн.) 3,5 3,7 1,8 1,3 2,2 1,7 2-Тета 30,673 32,759 34,440 36,154 37,404 38,905 Таблиця 3 Поліморф В Анод: Сu - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн. інтенсивність 0,500) Діапазон №1 - спряжений 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 d(A) 14,11826 11,23947 9,25019 7,74623 7,08519 6,60941 5,98828 5,63253 5,22369 I(відн.) 100,0 3,2 3,9 1,5 6,4 9,6 2,1 2,9 5,5 d(A) 5,01567 4,87215 4,72882 4,57666 4,39330 4,28038 4,20645 4,06007 3,95667 I(відн.) 2,5 0,7 1,5 1,0 14,4 4,2 14,4 4,7 4,5 d(A) 3,86656 3,76849 3,71927 3,63632 3,53967 3,47448 3,43610 3,35732 3,31029 I(відн.) 4,8 2,3 3,0 6,8 10,0 3,7 3,9 2,8 5,6 d(A) 3,23688 3,16755 3,11673 3,07644 2,99596 2,95049 2,89151 2,83992 2,81037 I(відн.) 0,9 1,5 4,3 1,4 2,1 0,9 1,6 2,2 2,4 d(A) 2,74020 2,69265 2,58169 2,51043 2,47356 2,43974 2,41068 2,38755 2,35914 I(відн.) 1,7 1,7 1,5 0,8 1,0 0,6 1,1 1,4 1,7 Таблиця 4 Поліморф В Анод: Сu - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн. інтенсивність 0,500) Діапазон №1 - суміжний 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 2-Тета 6,255 7,860 9,553 11,414 12,483 13,385 14,781 15,720 16,959 I(відн.) 100,0 3,2 3,9 1,5 6,4 9,6 2,1 2,9 5,5 2-Тета 17,668 18,193 18,749 19,379 20,196 20,734 21,103 21,873 22,452 I(відн.) 2,5 0,7 1,3 1,0 14,4 4,2 14,4 4,7 4,5 2-Тета 22,982 23,589 23,906 24,459 25,138 25,617 25,908 26,527 26,911 Потрібно мати на увазі, що порошкова рентгенограма є тільки одним з багатьох способів для характеристики розташування атомів сполуки гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, і що для ідентифікації у зразку, композиції або інших препаратах присутності поліморфу В гідрохлориду N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4 I(відн.) 4,8 2,3 3,0 6,8 10,0 3,7 3,9 2,8 5,6 2-Тета 27,534 28,148 28,617 29,000 29,797 30,267 30,900 31,475 31,815 I(відн.) 0,9 1,5 4,3 1,4 2,1 0,9 1,6 2,2 2,4 2-Тета 32,652 33,245 34,719 35,737 36,288 36,809 37,269 37,643 38,114 I(відн.) 1,7 1,7 1,5 0,8 1,0 0,6 1,1 1,4 1,7 хіназолінаміну можна використати інші способи, добре відомі у даній області, наприклад, рентгенографію монокристала. Даний винахід відноситься до сполуки, що являє собою поліморф В гідрохлориду N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у 19 74803 20 градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91. Даний винахід також відноситься до поліморфу гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно, величинах, наведених вище у таблиці 4. шляхом реакції останньої у суспензії NaOH Даний винахід також відноситься до сполуки, (або КОН або їх поєднання) у толуолі при нагріщо являє собою поліморф А гідрохлориду N-(3ванні; етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-43) взаємодії сполуки формули 6 зі сполукою хіназолінаміну, який показує порошкову рентгеноформули 4 зі стадії 1, де сполука формули б заграму з характеристичними піками, вираженими у міщає хлор з утворенням гідрохлориду N-(3градусах 2-тета, при приблизно 5,58, 9,84, 11,25, етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-418,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 25,40 та 29,24. хіназолінаміну (сполука формули 2) з виходом Даний винахід також відноситься до поліморфу 97%; гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(24) перекристалізації сполуки формули 2 (яка метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує містить як поліморф А, так і поліморф В) у більш порошкову рентгенограму з характеристичними стійкий поліморф В у розчиннику, який містить піками, вираженими у градусах 2-тета, при прибспирт (наприклад, 2В-етанол) та воду, як правилизно, величинах, наведених вище у таблиці 2. ло, з високим виходом, наприклад, приблизно Спосіб одержання 85%. Поліморф В у, по суті, чистій формі гідрохлоВідповідно, даний винахід відноситься до риду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4способу одержання поліморфу В гідрохлориду Nхіназолінаміну (сполука формули 1) одержують, (3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4згідно зі способом даного винаходу, за допомохіназолінаміну, який включає перекристалізацію гою стадій: гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(21) хлорування заміщенням вихідної хіназоліметоксіетокси)-4-хіназолінаміну у розчиннику, намінової сполуки (формула 3) який містить спирт та воду. В одному з варіантів, спосіб включає стадії кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну для утворення розчину; охолоджування розчину до температури приблизно 65-70°С; очищення розчину та осадження поліморфу В шляхом подальшого охолоджування очищеного розчину. В одному з варіантів, спирт являє собою етанол. У переважному варіанті, відношення етанолу до води становить приблизно 4:1. Також очікується, що інші нижчі яка містить гідроксильну групу, наприклад, спирти, наприклад, спирти С1-С4, також підходять шляхом її взаємодії у суміші розчинників тіонілхдля перекристалізації поліморфу В з доведенням лориду, метиленхлориду та диметилформаміду, і відношення спирту до води до необхідного. В на закінчення гасінням реакції водним розчином іншому переважному варіанті сполука, яку перекгідроксиду натрію або бікарбонату натрію. Сполуристалізовують, присутня у кількості відносно ку формули 4 загального об'єму розчинника при відношенні маси до об'єму приблизно 0,05. В одному з варіантів, гідрохлорид N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну одержують за допомогою поєднання сполуки формули б зі сполукою формули 4. В іншому варіанті, сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5 у суспензії лужного металу та розчинника при нагріванні. одержують з високим виходом із заміною гідВ одному з варіантів, сполуку формули 4 роксильної групи хлором; одержують хлоруванням сполуки формули 3 2) одержання сполуки формули 6 шляхом взаємодії останньої у суміші розчинників, яка складається з тіонілхлориду, метиленхлориду та диметилформаміду, і подальшого гасіння реакції водним розчином гідроксиду натрію. Альтернативно, водний розчин гідроксиду натрію можна замінити на водний розчин бікарбонату натрію. Даний винахід відноситься до поліморфу В гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, одержаного описаними вище способами. В одному з варіантів, з вихідної речовини формули 5 поліморф В одержують, використовуючи вихідні 21 74803 22 речовини, описані у даному описі. У переважному ліферативних хвороб є псоріаз, доброякісна гіпеваріанті, поліморф В одержують шляхом взаємортрофія передміхурової залози, вірусна папілома дії описаних у даному описі вихідних речовин з людини (HPV) та рестеноз. Термін «аномальне реагентами і в умовах, згідно зі способами, опиклітинне зростання», що використовується у дасаними у описі та у наведених далі прикладах. ному описі, також відноситься до і включає аноЗагальний синтез мальне зростання клітин, як доброякісних, так і Виявлено, що гідрохлорид N-(3-етинілфеніл)злоякісних, що є результатом активності фермен6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну існує у тів фарнезилпротеїнтрансферази, протеїнкіназ, двох різних безводних поліморфних формах А та протеїнфосфатаз, ліпідкіназ, ліпідфосфатаз, або В. У способі одержання різних поліморфів викоактивності факторів транскрипції, або внутрішристовують компоненти, які реагують окремо згіньоклітинних рецепторних білків, або рецептордно з наведеною далі схемою. них білків клітинної поверхні. Гідрохлорид [6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма поліморфу В, також додатково використовується для лікування різних інших пухлин людини, які містять гіперпроліферуючі клітини, що активуються каскадами реакцій сигнальної трансдукції, стимульованими EGFR, або шляхом надекспресії (наприклад, через один або декілька факторів - із зміненої транскрипції, зміненої деградації мРНК Застосування або ампліфікації гена) самого білка EGFR, іншого Як описується у згаданому вище патенті США рецепторного білка, з яким EGFR може утворю№5747498 та міжнародній публікації РСТ № WO вати активні гетеродимери, або одного з лігандів, 99/55683, сполуки, одержані згідно з даним винаякий активує EGFR (наприклад, EGF, TGF , амходом, корисні для лікування у ссавця гіперпрофірегуліну, -целюліну, гепаринзв'язувального ліферативного порушення, яке включає застосуEGF або епірегуліну), або гетеродимеризуючого вання терапевтично ефективної кількості рецептора, або завдяки залежності або частковій гідрохлоридної або мезилатної форми N-(3залежності від активності білка EGFR «нормальетинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4ного» рівня, або позаклітинним лігандом, що акхіназолінаміну та фармацевтично прийнятного тивуються, каскадами внутрішньоклітинної сигнаносія. льної трансдукції і/або генетичними змінами або Термін «сполука(и) винаходу», що викорисполіморфізмом, що приводять до заміщень амітовується у даному описі, відноситься, переважнокислот, що викликає підвищену або ліганднено, до форми поліморфу В гідрохлориду N-(3залежну активність (наприклад, EGFRvIII, Archer етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4G.E. et al. (1999), Clinical Cancer Research, хіназолінаміну, але це не означає, що виключа5:2646-2652). Такі пухлини, які включають як добються мезилатна форма та її три поліморфи, або роякісні, так і злоякісні, включають ренальні пухполіморф А гідрохлоридної форми, або суміш лини (такі як рак нирки, нирково-клітинний рак поліморфів В та А гідрохлоридної форми, або або рак ниркових мисок), пухлини печінки, нирок, інші некристалічні форми сполуки. сечового міхура (зокрема, інвазійні пухлини), моТермін «лікування», що використовується у лочної залози (включаючи пухлини, позитивні та даному описі, якщо немає інших вказівок, означає негативні по естрогенним рецепторам, і пухлини, реверсію, полегшення, інгібування розвитку або позитивні та негативні по рецепторах прогестезапобігання порушенню або стану, до яких засторону), шлунку, стравоходу (включаючи рак слисовується такий термін, або одного або декількох зової Барретта, плоскоклітинний рак та аденокасимптомів такого порушення або стану. Термін рциноми), гортані, яєчників, колоректальний рак «лікування», що використовується у даному опи(зокрема, глибоко проростаючі пухлини), у тому сі, відноситься до процесу лікування, коли «лікучислі, анусу, передміхурової залози, підшлунковання» має щойно вказані вище значення. вої залоза, легень (зокрема, недрібноклітинний Термін «аномальне клітинне зростання», що рак легень (NSCLC), аденокарциноми, крупноклівикористовується у даному описі, відноситься до тинні пухлини та плоскоклітинний рак, але також зростання клітин, незалежного від нормальних реактивні (плоскоклітинна метаплазія та запальрегуляторних механізмів (наприклад, втрата конна атипія), а також передракові (дисплазія та рак тактного гальмування), включаючи аномальне in situ) бронхіальні пошкодження, пов'язані як з зростання здорових клітин та зростання аномааденокарциномами NSCLC, так і з плоскоклітинльних клітин. Це включає, але не обмежується ними раковими захворюваннями), жіночого стапереліченим, аномальне зростання: (1) пухлинтевого тракту, включаючи рак вульви, ендотерних клітин (пухлин), як доброякісних, так і злоякімія, матки (наприклад, саркоми), цервікальний, сних, експресуючих активований Ras-онкоген; (2) вагінальний, вульвальний рак та рак маткових пухлинних клітин, як доброякісних, так і злоякіструб, рак щитовидної залози, рак печінки, шкіряні них, де Ras-білок активується внаслідок онкогенракові захворювання, саркоми, пухлини головноної мутації в іншому гені; (3) доброякісних та злого мозку, включаючи гліобластоми (у тому числі, якісних клітин при інших проліферативних гліобластому мультиформну), астроцитоми, швазахворюваннях, де відбувається аберантна Rasноми, епендимони, медулобластоми, менінгіоми активація. Прикладами таких доброякісних про 23 74803 24 та аденома гіпофізу, і різні інші пухлини голови та накопичення жиру у печінці, Т-клітинної проліфешиї (зокрема, мелкоклітинні карциноми), та метарації, проліферації або диференціації тканин шкістази всіх пухлин, перелічених вище. ри, проліферації або диференціації корнеальної Пдрохлорид [6,7-біс(2епітеліальної тканини, макрофагового хемотаксиметоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3су або фагоцитозу, астрогліальної проліферації, етинілфеніл)аміну, переважно стабільна форма загоєння ран, полікістозної хвороби нирок, легеполіморфу В, також застосовують для лікування невої епітеліальної проліферації або диференцібагатьох інших гіперпластичних станів людини, ації (наприклад, пов'язаних з астматичним переякі містять гіперпроліферуючі клітини, що актиродженням дихальних шляхів або відновленням вуються каскадами реакцій сигнальної трансдуктканин), запального артриту (наприклад, ревмації, які можна стимулювати EGFR, такі як доброятоїдного артриту, артриту, пов'язаного з системкісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або ним червоним вовчаком, псоріатичного артриту), передміхурової залози (наприклад, ВРН), хронічтестикулярного продукування андрогену, проліний панкреатит, або реактивна гіперплазія епітеферації тимусних епітеліальних клітин, проліфелію протоків підшлункової залози, або хвороба рації епітеліальних клітин матки, ангіогенезу, винирок (включаючи проліферативний гломеруложивання клітин, апоптозу, NFkB-активації, нефрит та хворобу нирок, викликану діабетом) у проліферації судинних гладком'язових клітин, ссавця, у вигляді композиції, яка містить терапеврестенозу або секреції рідини легень. тично ефективну кількість гідрохлориду N-(3Гідрохлорид [6,7-біс(2етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3хіназолінаміну, переважно у формі поліморфу В, і етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма пофармацевтично прийнятний носій. ліморфу В, також використовується для лікуванКрім того, фармацевтичні композиції, які місня ряду лейкозів (хронічних та гострих) та лімфотять сполуки, одержані згідно з даним винаходом, їдних злоякісностей (наприклад, лімфоцитарних забезпечують запобігання імплантації бластоцилімфом), діабету, діабетичних та інших ретинопатів у ссавця, і такі композиції містять терапевтичтій, таких як ретинопатія або передчасна вікова но ефективну кількість гідрохлориду N-(3макулярна дегенерація, твердих пухлин у дітей, етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4гліоми, гемангіом, меланом, у тому числі, внутріхіназолінаміну, переважно, у формі поліморфу В, шньоочної або увеальної меланом, саркоми Каі фармацевтично прийнятний носій. поши, хвороби Ходжкіна, епідермоїдних ракових Пдрохлорид [б,7-біс(2захворювань, ракових захворювань ендокринної метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3системи (наприклад, паращитоподібної залози, етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма понадниркової залози), тонкої кишки, уретри, стателіморфу В, також використовується для лікуванвого члена та сечоводу, атеросклерозу, хвороб ня різних інших порушень, при яких клітини актишкіри, таких як екзема та склеродерма, грибоповуються каскадами реакцій сигнальної дібних мікозів, сарком м'яких тканин та неоплазтрансдукції, стимульованими EGFR, або шляхом ми центральної нервової системи (наприклад, надекспресії (наприклад, через один або декілька первинної лімфоми ЦНС, спінальних осьових факторів зміненої транскрипції, зміненої деградапухлин, гліом стовбура мозку або аденом гіпофіції мРНК або ампліфікації гена) самого білка за). EGFR, іншого рецепторного, білка, з яким EGFR Лікування будь-якого з гіперпроліферативних може утворювати активні гетеродимери, або одабо інших порушень, описаних вище, може заного з лігандів, який активує EGFR (наприклад, стосовуватися як монотерапія, або може включати, у доповнення до гідрохлориду [6,7-біс(2EGF, TGF , амфірегуліну, -целюліну, гепаринзметоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3в'язувального EGF або епірегуліну), або гетероетинілфеніл)аміну, переважно стійкої форми подимеризуючого рецептора, або завдяки залежноліморфу В, застосування одного або декількох сті або частковій залежності від активності білка додаткових лікарських засобів або видів лікуванEGFR «нормального» рівня, або позаклітинним ня (наприклад, радіотерапія, хіміорадіотерапія), лігандом, що активуються каскадами внутрішньоякі за характером є антигіперпроліферативними, клітинної сигнальної трансдукції і/або генетичнипротипухлинними або антигіперпластичними. ми змінами або поліморфізмами, які приводять Такого спільного лікування можна досягнути до заміщень амінокислот, що викликає підвищену шляхом одночасного, послідовного, циклічного або ліганднезалежну активність (наприклад, або роздільного дозування окремих компонентів EGFRvIII, Archer G.E. et al. (1999), Clinical Cancer лікування. Гідрохлорид [6,7-біс(2-метоксіетокси) Research, 5:2646-2652). Такі порушення можуть хіназолін-4-іл]-(3-етинілфеніл)аміну, переважно включати порушення нейронні, гліальні, астроцистійку форму поліморфу В, типово, застосовують тальні, гіпоталамусу та інші порушення гландуляу дозах 1-7000мг/доба, переважно, 5рного, макрофагального, епітеліального, строма2500мг/доба, найбільш переважно, 5-200мг/доба, льного або бластоцельного характеру, в які у разі будь-якого з описаних вище видів лікуванможуть бути залучені аберантна або «нормальня. на» функція, експресія, активація або передача Крім того, різні форми N-(3-етинілфеніл)-6,7сигналів через EGFR. Такі порушення також мобіс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, включаючи жуть залучати модуляцію EGF (або іншими ліганмезилатні та гідрохлоридні форми (всі форми дами, що активують EGFR, або гетеродимеризуполіморфів), так само як і інші фармацевтично ючими рецепторами) адипоцитного ліпогенезу, прийнятні форми солей і безводні та гідратовані резорбції кісток, вивільнення CRH гіпоталамусом, 25 74803 26 форми, можна застосовувати для лікування, за ліального фактора росту), фарнезилдопомогою терапевтично ефективної кількості трансферази, CTLA4 (цитотоксичний антигенний вищезгаданих сполук та фармацевтично прийня4 до Т-лімфоцитів) та еrbВ2. Інші види лікування тного носія, специфічних станів NSCLC (недрібвключають МАЬ до VEGFr та інші антитіла, зв'яноклітинного раку легень), злоякісності у дітей, зані з раковими захворюваннями, у тому числі, цервікальних та інших пухлин, які викликані або rhuMAb-VEGF (Genetech, Phase III), MAb до промотовані вірусом папіломи людини (HPV), erbB2, доступні як герцептин (Genetech, Phase меланоми, езофагіту Барретта (передраковий IIІ), або МАb до avb3, доступні як вітаксин (Applied синдром) і надниркових залоз та раку шкіри, а Molecular Evolution/Medlmmune, Phase II). також аутоімуних і неопластичних шкіряних заВинахід також відноситься до фармацевтичхворювань, таких як грибкоподібний мікоз, у ссаної композиції та способу лікування будь-якого з вця, а також для хіміопрофілактики базально- або вказаних порушень у ссавця, який включає ввеплоскоклітинного раку шкіри, зокрема, у ділянках, дення вказаному ссавцеві терапевтично ефектипідданих впливу сонячного випромінювання, або вної кількості N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2у осіб, у яких, як відомо, є високий ризик захвометоксіетокси)-4-хіназолінаміну, переважно у рювання такими раковими хворобами. Крім того, формі поліморфу В гідрохлориду, і фармацевтивищезгадані сполуки корисні при лікуванні атерочно прийнятного носія. склерозу, причому у гиперпроліферації судинних Комбінована терапія гладком'язових клітин, відповідальних за утвоАктивну сполуку можна застосовувати у вирення атеросклеротичних бляшок, бере участь гляді єдиної терапії або можна залучати одну або епідермальний фактор росту (G.E. Peoples et al., декілька інших речовин та лікувальних засобів, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 92:6547-6551, 1995). таких як поєднання антитіл як проти EGFR, так і Сполуки даного винаходу є сильними інгібіпроти EGF, або поєднання інгібіторівмМР матторами білків еrbВ-сімейства онкогенних та прорикс-металопротеїназ), інших тирозинкіназ, тоонкогенних протеїнтирозинкіназ, таких як рецевключаючи VEGFR (рецептор судинного ендотептор епідермального фактора росту (EGFR), ліального фактора росту), фарнезилerbB2, HER3 або HER4, і, таким чином, всі пристрансферази, CTLA4 (цитотоксичний антигенний тосовуються до лікувального застосування як 4 до Т-лімфоцитів) та еrbВ2, а також МАb до антипроліферативних засобів (наприклад, протиVEGFr та інші антитіла, пов'язані з раковими заракових) ссавцями, зокрема, людьми. Сполуки хворюваннями, у тому числі, rhuMAb-VEGF, МАb даного винаходу також є інгібіторами розвитку до еrbВ2 або до avb3. кровоносних судин і/або утворення та розвитку Таким чином, активну сполуку можна застосудин. совувати з одною або декількома іншими протиСполуки даного винаходу також можуть бути пухлинними речовинами, наприклад, речовинакорисні при лікуванні інших порушень, до яких ми, вибраними з, наприклад, мітотичних залучаються аберантна експресія, взаємодії або інгібіторів, наприклад, вінбластину; алкілуючих активація ліганд/рецептор або події передачі сигзасобів, наприклад, цисплатину, карбоплатину та налів, зв'язані з різними протеїнтирозинкіназами. циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5Такі порушення можуть включати порушення фторурацилу, цитозинарабінозиду та гідроксисенейронні, гліальні, астроцитальні, гіпоталамусу та човини, або, наприклад, з одним з переважних інші порушення гландулярного, макрофагальноантиметаболітів, які описуються у заявці на єврого, епітеліального, стромального або бластоцепейський патент №239362, таким як N-(5-[N-(3,4льного характеру, до яких можуть бути залучені дипдро-2-метил-4-оксохіназолін-6-ілметил)-Nаберантна функція, експресія, активація або пеметиламіно]-2-теноїл)-L-глутамінова кислота; редача сигналів erbB-тирозинкіназ. Крім того, інгібіторів фактора росту; інгібіторів клітинного сполуки даного винаходу можуть мати корисність циклу; інтеркаляційних антибіотиків, наприклад, для лікування запальних, ангіогенних та імунолоадріаміцину та блеоміцину; ферментів, напригічних порушень, включаючи як ідентифіковані, клад, інтерферону; та антигормонів, наприклад, так і поки що невідомі тирозинкінази, які інгібуантиестрогенів, таких як нольвадекс (тамоксиються сполуками даного винаходу. фен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як Крім безпосереднього лікування вищезгадаказодекс (4'-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2них нездужань сполуками, вони можуть застосогідрокси-2-метил-3'вуватися при лікуванні і взагалі у вигляді паліати(трифторметил)пропіонанілід). вної або неоад'ювантної/ад'ювантної монотерапії, За іншим варіантом втілення винаходу, спопри блокуванні рецепторів епідермального факлуки винаходу можна вводити у поєднанні з антора росту (EGFR) і для застосування при лікутиангіогенезним(и) засобом(ами), таким(и) як ванні пухлин, експресуючих варіантну форму інгібітор(и)мМР-2 (матрикс-металопротеїнази-2), EGFR, відому як EGFRvIII, як описано у науковій інгібітор(и)мМР-9 (матрикс-металопротеїнази-9) літературі (наприклад, в DK MoscateHo et al., і/або інгібітор(и) СОХ-II (циклооксигенази II) при Cancer Res., 55:5536-5539, 1995), а також у поєдспособах лікування і у композиціях, описаних тут. нанні з хіміотерапією та імунотерапією. Як описаУ випадку комбінованої терапії та фармацевтично детальніше нижче, також можливо лікування них композицій, описаних у даному описі, ефексполученнями з антитілами як проти EGFR, так і тивні кількості сполуки винаходу та хіміотерапевпроти EGF, або сполученням з інгібіторамимМР тичного або іншого засобу, корисного для (матрикс-металопротеїназ), інших тирозинкіназ, інгібування аномального клітинного росту (напривключаючи VEGFR (рецептор судинного ендотеклад, іншого антипроліферативного засобу, анти 27 74803 28 ангіогенного засобу, інгібітора сигнальної транс96/27583 (опублікованій 7 березня 1996), заявці дукції або підсилювача імунної системи) можуть на європейський патент №97304971.1 (поданій 8 бути визначені фахівцями у даній області техніки, липня 1997), заявці на європейський патент засновуючись на ефективних кількостях для спо№99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999), WO луки, що описується у даному описі, і сполук, які 98/07697 (опублікованій 26 лютого 1998), WO відомі або які описуються як хіміотерапевтичні 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998), WO або інші засоби. Склади композицій та способи 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998), WO введення у випадку таких лікувань та композицій 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998), WO можуть засновуватися на інформації, наведеній у 98/33768 (опублікованій 6 серпня 1998), WO даному описі для композицій та способів ліку98/30566 (опублікованій 16 липня 1998), публікавань, які включають сполуки даного винаходу як ції європейського патенту 606046 (опублікованій єдиний активний засіб, і відомості, наведені для 13 липня 1994), публікації європейського патенту хіміотерапевтичного або іншого засобу у поєд931788 (опублікованій 28 липня 1999), WO нанні з ним. 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990), WO Винахід також відноситься до одержання 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999), WO сполук, які використовуються у способі лікування 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999), WO гіперпроліферативного порушення у ссавця, який 99/29667 (опублікованій 17 червня 1999), міжнавключає введення вказаному ссавцеві терапевродній заявці РСТ №РСТ/ІВ98/01113 (поданій 21 тично ефективної кількості гідрохлориду N-(3липня 1998), заявці на європейський патент етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4№99302232.1 (поданій 25 березня 1999), заявці хіназолінаміну у поєднанні з протипухлинним на патент Великобританії №9912961.1 (поданій 3 засобом, вибраним з групи, яка складається з червня 1999), попередній заявці на патент США мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, анти№60/148464 (поданій 12 серпня 1999), патенті метаболітів, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіСША 5863949 (виданому 26 січня 1999), патенті торів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, США 5861510 (виданому 19 січня 1999) та публіферментів, інгібіторів топоізомераз, біомодулятокації європейського патенту 780386 (опубліковарів, антигормонів та антиандрогенів. ній 25 червня 1997), які усі включені у даний опис Сполуки також корисні як радіосенсибілізатояк посилання. Переважними інгібіторамимМР-2 ри у випадку лікування раку і можуть бути поєдтамМР-9 є інгібітори з незначною активністю або нані з антигормональною терапією. Параметри відсутністю активності інгібуваннямМР-1. Більш додаткової променевої терапії наводяться, напереважними є інгібітори, які селективно інгібуприклад, у PCT/US99/10741, опублікованій 25 ютьмМР-2 і/абомМР-9 відносно інших матрикслистопада 1999, у міжнародній публікації № WO металопротеїназ (тобтомМР-1,мМР-3,мМР99/60023, яка включена у даний опис як посилан4,мМР-5,мМР-6,мМР-7,мМР-8,мМР-10,мМРня. При такому типі лікування, наприклад, для 11,мМР-12 тамМР-13). інгібування росту пухлини, використовують дозу Деякими конкретними прикладами інгібітовипромінювання 1-100Гр переважно у поєднанні рівмМР, корисних у даному винаході, є AG-3340, з, щонайменше, 50мг фармацевтичної сполуки, RO 32-3555, RS 13-0830 і сполуки, перелічені у при переважній схемі дозування протягом щонаведеному далі переліку: найменше 5 днів у тиждень протягом приблизно 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1двох-десяти тижнів. гідроксикарбамоїлциклопентил) аміно]пропіонова Таким чином, даний винахід також відноситькислота; ся до способу інгібування аномального клітинного гідроксіамід 3-екзо-3-[4-(4росту у ссавця, який включає введення ссавцю фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8кількості сполуки за винаходом або її фармацевоксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; тично прийнятній солі або сольвату або проліків у гідроксіамід (2R,3R)-1-[4-(2-хлор-4поєднанні з променевою терапією, де кількість фторбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-гідрокси-3сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольметилпіперидин-2-карбонової кислоти; вату або проліків у поєднанні з променевою тегідроксіамід 4-[4-(4рапією є ефективною для інгібування аномальнофторфенокси)бензолсульфоніламіно]го клітинного росту у ссавця. Методи тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; забезпечення променевою терапією відомі у тех3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1ніці, і вказані методи можна використати при гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно]пропіонова комбінованій терапії, яка описується у даному кислота; описі. гідроксіамід 4-[4-(4Антиангіогенні засоби, такі як інгібіторимМР-2 хлорфенокси)бензолсульфоніламіно](матрикс-металопротеїнази 2), інгібіторимМР-9 тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; (матрикс-металопротеїнази 9) та інгібітори СОХ-II гідроксіамід (R)-3-[4-(4(циклооксигенази II), можна застосовувати у похлорфенокси)бензолсульфоніламіно]єднанні із сполукою винаходу у способах та фартетрагідропіран-3-карбонової кислоти; мацевтичних композиціях, які описуються у дагідроксіамід (2R,3R)-1-[4-(4-фтор-2ному описі. Приклади корисних інгібіторів СОХ-11 метилбензилокси)-бензолсульфоніл]-3-гідрокси3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; включають целебрекс (алекоксиб), вальдекок3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(1сиб та рофекоксиб. Приклади корисних інгібіторів гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно]пропіонова матрикс-металопротеїназ описуються у WO кислота; 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996), WO 29 74803 30 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(497/22596 (опублікованій 26 червня 1997), WO гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-498/54093 (опублікованій 3 грудня 1998), WO іл)аміно]пропіонова кислота; 98/02438 (опублікованій 22 січня 1998), WO гідроксіамід 3-екзо-3-[4-(499/16755 (опублікованій 8 квітня 1999) та WO хлорфенокси)бензолсульфоніламіно]-898/02437 (опублікованій 22 січня 1998), які всі оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти; внесені у даний опис як посилання. Іншими прикгідроксіамід 3-ендо-3-[4-(4ладами деяких специфічних інгібіторів VEGF, фторфенокси)бензолсульфоніламіно]-8корисних для даного винаходу, є ІМ862 (Cytran оксабіцикло[3.2.1]октан-3-карбонової кислоти та Inc. of Kirkland, Вашингтон, США); моноклональні гідроксіамід (R)-3-[4-(4антитіла проти VEGF від Genetech, Inc. of South фторфенокSan Francisco, Каліфорнія; і ангіозим си)бензолсульфоніламіно]тетрагідрофуран-3синтетичний рибозим від Ribozyme (Боулдер, карбонової кислоти; Колорадо) та Chiron (Емеривіль, Каліфорнія). та їх фармацевтично прийнятні солі та сольВказані та інші інгібітори VEGF можна використавати вказаних сполук. ти у даному винаході, як описано в описі. Інші антиангіогенні засоби, у тому числі, інші Крім того, із сполукою винаходу можна з'єдінгібітори СОХ-II та інші інгібіторимМР, також монувати інгібітори erbB2-рецептора, такі як GWжна використати у даному винаході. 282974 (Glaxo Wellcome ріс), і моноклональні анСполуки даного винаходу також можна затитіла AR-209 (Aronex Pharmaceutical Inc. of The стосовувати з інгібіторами сигнальної трансдукції, Woodlands, Техас, США) та 2В-1 (Chiron), напритакими як інші засоби, які можуть інгібувати реакклад, вказані у WO 98/02434 (опублікованій 22 ції EGFR (рецептор епідермального фактора россічня 1998), WO 99/35146 (опублікованій 15 липня ту), такі як антитіла до EGFR, антитіла до EGF та 1999), WO 99/35132 (опублікованій 15 липня інші молекули, що є інгібіторами EGFR; інгібітори 1999), WO 98/02437 (опублікованій 22 січня VEGF (судинний ендотеліальний фоктор росту), 1998), WO 97/13760 (опублікованій 17 квітня такі як VEGF-рецептори та молекули, які можуть 1997), WO 95/19970 (опублікованій 27 липня інгібувати VEGF; та інгібітори рецептора еrbВ2, 1995), патенті США 5587458 (виданому 24 грудня такі як інші органічні молекули або антитіла, що 1996) та патенті США 5877305 (виданому 2 березв'язуються з еrbВ2-рецептором, наприклад, герзня 1999), які всі включені у даний опис як посицептин (Genetech, Inc.of South San Francisco, Калання. Інгібітори erbB2-рецептора, корисні для ліфорнія, США). даного винаходу, також описуються у попередній Інгібітори EGFR описуються, наприклад, у заявці на патент США №60/117341, поданій 27 WO 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995), WO січня 1999, і у попередній заявці на патент США 98/14451 (опублікованій 9 квітня 1998), WO №60/117346, поданій 27 січня 1999, які обидві 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998), а інші включені у даний опис як посилання. Сполукисполуки описуються у патенті США 5747498 (виінгібітори рецептора erbB2 та речовини, описані у даному 5 травня 1998), і такі речовини можна вищезгаданих заявках РСТ, патентах США та використати у даному винаході, як описано вище. попередніх заявках на патент США, як і інші споEGFR-інгібуючі сполуки включають, але не обмелуки та речовини, інгібуючі erbB2-рецептор, можжуються переліченим, моноклональні антитіла на застосовувати із сполукою даного винаходу С225 та анти-EGFR 22Mab (ImClone Systems згідно з даним винаходом. Incorporated of New York, Нью-Йорк, США), сполуСполуки винаходу також можна застосовуваки ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer ти з іншими засобами, корисними при лікуванні Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, аномального клітинного зростання або раку, у Нью-Джерсі, США) та OLX-103 (Merck & Co. of тому числі, але не тільки з ними, з засобами, здаWhitehouse Station, Нью-Джерсі, США), VRCTCтними посилювати протипухлинні імунні реакції, 310 (Ventech Research) і злитий з EGF токсин такими як антитіла до CTLA4 (цитотоксичний ан(Seragen Inc. of Hopkinton, Массачусетс). Вказані тигенний 4 до лімфоцитів), і іншими засобами, та інші EGFR-інгібуючі речовини можна викорисздатними блокувати CTLA4; і антипроліферативтати у даному винаході. ними засобами, такими як інгібітори фарнезилпІнгібітори VEGF, наприклад, SU-5416 та SUротеїнтрансферази. Специфічні до CTLA4 анти6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, Каліфортіла, які можна використати у даному винаході, нія, США), також можна поєднувати із сполукою включають антитіла, які описуються у попередній даного винаходу. Інгібітори VEGF описуються, заявці на патент США 60/113647 (поданій 23 грунаприклад, у WO 99/24440 (опублікованій 20 традня 1998), включеній у даний опис як посилання, вня 1999), міжнародній заявці РСТ/ІВ99/00797 однак, у даному винаході можна використати і (поданій 3 травня 1999), у WO 95/21613 (опубліінші антитіла до CTLA4. кованій 17 серпня 1995), WO 99/61422 (опублікоТакого спільного лікування можна досягнути ваній 2 грудня 1999), патенті США 5834504 (вишляхом одночасного, послідовного або роздільданому 10 листопада 1998), WO 98/50356 ного дозування окремих компонентів лікування. (опублікованій 12 листопада 1998), патенті США Очікується, що сполука винаходу може дода5883113 (виданому 16 березня 1999), патенті ти аномальним клітинам велику чутливість до США 5886020 (виданому 23 березня 1999), пателікування опроміненням з метою знищення і/або нті США 5792783 (виданому 11 серпня 1998), WO приглушення зростання таких клітин. 99/10349 (опублікованій 4 березня 1999), WO Відповідно, даний винахід також відноситься 97/32856 (опублікованій 12 вересня 1997), WO до способу сенсибілізації аномальних клітин у 31 74803 32 ссавця при лікуванні опроміненням, який включає приклад, рак щитовидної залози, паращитоподібвведення ссавцю кількості сполуки винаходу, її ної залози або надниркових залоз), саркому м'яфармацевтично прийнятної солі, сольвату або ких тканин, рак уретри, рак статевого члена, рак проліків, ефективної для сенсибілізації аномальпередміхурової залози, хронічний або гострий них клітин при лікуванні опроміненням. Кількість лейкоз, тверді пухлини у дітей, лімфоцитарну сполуки, солі, сольвату або проліків у даному лімфому, рак сечового міхура, рак нирок або сеспособі можна визначити згідно зі способом встачоводу (наприклад, нирко-клітинний рак, рак нирновлення ефективних кількостей сполуки винакоподібних мисок) або неоплазму центральної ходу, описаним у даному описі. нервової системи (наприклад, первинну лімфому Метою винаходу також є сполуки, які містять ЦНС, спінальні осьові пухлини, гліоми стовбура радіоізотопи, ідентичні вищеописаній сполуці мозку або аденоми гіпофізу). винаходу, але в яких один або декілька атомів Активність замінені атомом з атомною масою або масовим Активність in vitro сполук даного винаходу числом, відмінними від атомної маси або масовопри інгібуванні рецепторної тирозинкінази (і, таго числа, що звичайно виявляються у природі. ким чином, подальшої проліферативної реакції, Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуку наприклад, раку) можна визначити за допомогою винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, наступних процедур. азоту та кисню, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О та Активність сполук даного винаходу, in vitro, 17 O, відповідно. Сполуки даного винаходу та фаможна визначити по мірі інгібування фосфорилурмацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які вання екзогенного субстрату (наприклад, Lуs3містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи гастріна або статистичного співполімеру інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. полiGluTyr (4:1) (І. Posner et al., J. Biol. Chem., 261 Деякі сполуки, які місять радіоізотопи, даного (29), 20638-47 (1992)) на тирозині за допомогою винаходу, наприклад, сполуки, в які включені ракінази рецептора епідермального фактора росту, діоактивні ізотопи, такі як 3Н та 14С, корисні при який відчувається сполукою у порівнянні з контаналізах руйнування тканин лікарським засобом ролем. Афінний очищений розчинний EGFі/або субстратом. Ізотопи тритію, тобто 3Н, і вугрецептор людини (96нг) одержують згідно з пролецю-14, тобто 14С, особливо переважні внасліцедурою, описаною у G.N. Gill, W. Weber, док нескладності їх одержання та виявлення. Methods in Enzymology, 146, 82-88 (1987), з клітин Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, А431 (Американська колекція типових культур, такими як дейтерій, тобто 2Н, може дати деякі Роквілл, Меріленд) і заздалегідь інкубують у миклікувальні переваги, що є результатом більшої роцентрифугуючій пробірці з EGF (2мкг/мл) у буметаболічної стійкості, наприклад, підвищений фері для фосфорилування з додаванням ваначас напівжиття in vivo або потреба у зниженому дату (PBV: 500мМ HEPES, pH 7,4; 125мМ NaCl; дозуванні, і, отже, може бути переважним при 24мМ MgCl2; 100мкМ ортованадату натрію) у задеяких обставинах. Сполуки даного винаходу, які гальному об'ємі 10мкл протягом 20-30 хвилин при містять радіоізотопи, як правило, можна одержакімнатній температурі. Сполуку, що випробовути процедурами, описаними у способах і/або приється, розчинену у диметилсульфоксиді (ДМСО), кладах, наведених нижче, і заміною легко достурозводять у PBV, і 10мкл змішують із сумішшю пним реагентом, який містить радіоізотоп, EGF-рецептор/EGF, та інкубують протягом 10-30 реагенту, який не містить радіоізотоп, з викорисхвилин при 30°С. Реакцію фосфорилування ініцітанням способів, добре відомих у техніці. Відпоюють, додаючи 20мкл суміші 33Р-АТР/субстрат відно, посилання на сполуку винаходу для засто(120мкМ Lуs3-гастрину (послідовність в однолітесування у способах лікування та фармацевтичних рному коді для амінокислот композиціях, описаних нижче, також охоплює KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50мМ Hepes, pH форми сполуки, які містять радіоактивні ізотопи. 7,4, 40мкМ ATP, 2мкКі -[33Ρ]-ΑΤΡ) до суміші EGFГідрохлорид [6,7-біс(2p/EGF, і проводять інкубацію протягом 20 хвилин метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють, етинілфеніл)аміну, переважно стійку форму полідодаючи 10мкл розчину для припинення реакції морфу В, як правило, застосовують у дозах 1(0,5Μ ЕДТК, pH 8; 2мМ АТР) і 6мкл 2н НСl. Пробі7000мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш рки центрифугують при 14000об/хв, 4°С, протяпереважно 5-200мг/доба, у випадку будь-якого з гом 10 хвилин. Відбирають піпеткою по 35мкл описаних вище видів лікування. супернатанту з кожної пробірки на 2,5см кружок До пацієнтів, яких можна лікувати сполукою паперу Whatman P81, об'єм промивають чотири винаходу, одною або у поєднанні, відносяться, рази 5% оцтовою кислотою по 1л на промивку і наприклад, пацієнти, яким поставлений діагноз як потім сушать на повітрі. У результаті субстрат таким, що мають, наприклад, псоріаз, ВРН, рак зв'язується з папером з втратою вільного АТР легень, рак кісток, рак підшлункової залоза, рак при промивці. За допомогою рідкого сцинтиляційшкіри, рак голови та шиї, шкіряну або внутрішного лічильника вимірюють кількість включеного 33 ньоочну меланому, рак яєчників, рак прямої киш[ Р]. Включення у відсутність субстрату (наприки, рак анальної області, рак шлунку, рак товстої клад, Lys3-гастрину) віднімають з всіх величин як кишки, рак молочної залози, гінекологічні пухлини фон, і обчислюють інгібування у відсотках віднос(наприклад, саркому матки, рак маточних труб, но контрольних зразків, де сполука, яка випроборак ендометрію, рак шийки матки, рак піхви або вується, не присутня. Такі аналізи, здійснені з рак вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рядом доз сполук, що випробовуються, дозволярак тонкої кишки, рак ендокринної системи (нають визначити наближене значення ІС50 для інгі 33 74803 34 бування in vitro EGFR-кіназної активності. та хвороби або порушень, які необхідно лікувати. Інші способи визначення активності сполук Сполуку можна вводити тварині у формі капсули, даного винаходу описуються у патенті США болюса, таблетки або рідкої композиції для вли№5747498, включеному у даний опис як посивання у ротову порожнину. Сполуку також можна лання. вводити тварині шляхом ін'єкції або у вигляді Фармацевтичні композиції імплантату. Такі композиції одержують звичайниФармацевтичні композиції можуть знаходитими способами згідно зі стандартною ветеринарся, наприклад і найбільш переважно, у формі, ною практикою. Як альтернатива, сполуку можна відповідній для орального введення, такій як табвводити з кормом для тварини, і для вказаної летка, капсула, пілюля, порошок, композицій з мети можна одержати концентровану кормову відстроченим вивільненням, розчину та суспензії. добавку або премікс для змішування із звичайним Менш переважними (причому переважною форкормом для тварини. мою у випадку форми мезилату) є композиції для Способи одержання різних фармацевтичних парентеральної ін'єкції, такі як стерильний розкомпозицій з певною кількістю активного сполуки чин, суспензія або емульсія, для місцевого ввевідомі або будуть очевидні для фахівців у даній дення у вигляді мазі або крему або для ректальобласті техніки. Для прикладу див. Remington's ного введення у вигляді супозиторію. Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Фармацевтична композиція може знаходитися в Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975). одиничних лікарських формах, відповідних для Введення та дозування однократного введення певного дозування. Введення сполук даного винаходу (далі «акФармацевтична композиція буде включати тивної(их) сполук(и)» можна здійснити будь-яким звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт способом, що забезпечує доставку сполук до і сполуку за винаходом як активний інгредієнт. місця дії. Такі способи включають, переважно, Крім того, композиція може містити інші лікувальоральні способи, наприклад, введення у формі ні або фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти та таблеток, інтрадуоденальні способи, парентерат.п. льна ін'єкція (у тому числі, внутрішньовенна, підПриклади форм для парентерального ввешкірна, внутрішньом'язова, внутрішньосудинна дення включають розчини або суспензії активних ін'єкція або інфузія), місцеве та ректальне ввесполук у стерильних водних розчинах, наприклад, дення. Хоча звичайно переважним є парентераводних розчинах пропіленгліколю або декстрози. льне введення, для гідрохлориду поліморфу В Такі лікарські форми, при необхідності, можна переважним є оральне введення. забуферити відповідним чином. Кількість активної сполуки, що вводиться, буВідповідні фармацевтичні носії включають де залежати від суб'єкта, якого лікують, тяжкості інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та порушення або стану, способу введення та рекорізні органічні розчинники. Фармацевтичні компомендацій лікуючого лікаря. Однак, ефективне зиції, при необхідності, можуть містити додаткові дозування знаходиться в інтервалі від приблизно інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні 0,001 до приблизно 100мг накг масу тіла за добу, речовини, ексципієнти та т.п. Так, у випадку орапереважно від приблизно 1 до приблизно льного введення можна використати таблетки, які 35мг/кг/доба, в однократній або розділеній дозах. містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислоДля людини масою 70кг це буде складати від та, разом з різними дезінтегрантами, такими як приблизно 0,05 до приблизно 7 г/доба, переважкрохмаль, альгінова кислота та деякі складні сино від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/доба. У лікати, і зі зв'язувальними речовинами, такими як деяких випадках рівні дозування менше нижньої сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, для межі вищезгаданого інтервалу можуть бути більш цілей таблетування часто корисні змащувальні ніж достатні, у той час як в інших випадках можна речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат використати ще більш високі дози, без спричинатрію і тальк. Тверді композиції подібного типу нення будь-якої шкідливої побічної дії, при умові, також можна використати для наповнення м'яких що такі більш високі дози спочатку ділять на дета твердих желатинових капсул. Переважні речокілька невеликих доз для введення протягом дня. вини для цього включають лактозу або молочний Гідрохлорид [6,7-біс(2цукор та високомолекулярні поліетиленгліколі. метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3Коли для орального введення потрібні водні суетинілфеніл)аміну, переважно стійка форма поспензії або еліксири, активні сполуки можна об'єліморфу В, у дозах 1-7000мг/доба, переважно 5днувати з різними підсолоджувальними агентами 2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, або ароматизаторами, які забарвлюють речовитакож є корисним для лікування пацієнтів (що нами або барвниками і, при необхідності, з емувизначають, наприклад, за зростаючим часом льгаторами або суспендуючими речовинами, життя) шляхом використання комбінованих тераразом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пій, наприклад, при NSCLC (IIIb/V) як 1-й курс пропіленгліколь, гліцерин або їх поєднання. Крім лікування разом з карбоплатином/паклитакселом того, сполуки винаходу також можна вводити місабо гемцитабіном/цисплатином, при NSCLC цево, і це можна здійснити за допомогою кремів, (IIIb/V) як 2-й курс лікування разом з таксотером, і желе, гелів, паст, мазей та т.п. згідно із звичайпри ракових хворобах голови та шиї як 2-й курс ною фармацевтичною практикою. лікування з метотрексатом для пацієнтів, які не Сполуку винаходу також можна вводити ссасприймають 5FU/цисплатину. вцеві, іншому, ніж людини. Дозування для ввеГідрохлорид [6,7-біс(2дення ссавцеві буде залежати від виду тварини метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3 35 74803 36 етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма посаних вище видів лікування. ліморфу В, у дозах 1-7000мг/доба, переважно 5Приклади та препарати, наведені нижче, до2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, датково ілюструють і дають приклади сполук датакож корисний для лікування пацієнтів в інших ного винаходу та способів одержання таких спостанах, у тому числі, з раком підшлункової залолук. Даний винахід можна краще зрозуміти за за, з або без одночасного лікування гемцитабідопомогою подробиць експериментів, наведених ном, як перший курс лікування, у випадку раку далі. Однак фахівцеві у даній області буде зронирки, раку шлунку, раку передміхурової залози, зуміло, що конкретні способи та результати, що колоректального раку (наприклад, як 2-й курс обговорюються, тільки ілюструють винахід, який лікування для пацієнтів, лікування яких повністю описаний у формулі винаходу, наведе5FU/LСV/іринотеканом зазнало невдачі), а також ній далі. печінково-клітинного раку, раку сечового міхура, Подробиці експериментів головного мозку, яєчників, молочної залози та Приклад 1 цервікального раку. У випадку такого лікування, у Одержання сполуки формули 4 пацієнтів із запущеним захворюванням, яке не Реакція: піддається лікуванню, ефективність лікування легко проконтролювати за інтенсивністю реакції, що зросла, часу розвитку захворювання, що збільшується, або за збільшенням часу життя. Гідрохлорид [6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну, переважно стійку форму поліПри синтезі сполуки формули 4 використоморфу В, як правило, застосовують у дозах 1вують речовини, перелічені далі. 7000мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, у разі будь-якого з опиРечовини Сполуки формули 3 Тіонілхлорид Диметилформамід Метиленхлорид 50% розчин гідроксиду натрію Гептан Кількість 88,0 89,0 11 880,0 Скільки потрібно 880,0 Описана далі процедура є прикладом процедури, якій дотримаються при синтезі сполуки формули 4. До чистої сухої футерованої склом посудини в атмосфері азоту завантажують 88,0кг сполуки формули 3, 880,0л метиленхлориду та 11,0кг диметилформаміду. До суміші додають 89кг тіонілхлориду, підтримуючи температуру суміші під час завантаження при нижче 30°С. Потім вміст реакційної посудини нагрівають протягом мінімум п'яти годин при температурі утворення флегми перед тим, як відібрати зразки для контролю завершення реакції, і доводять pH до 7,0-8,0, використовуючи 50% розчин NaOH у потрібній кількості, і підтримують температуру реакційної суміші при нижче 25°С. Двофазну суміш перемішують протягом п'ятнадцяти-двадцяти хвилин і залиРечовини Сполуки формули 3 Тіонілхлорид Диметилформамід Метиленхлорид 50% розчин гідроксиду натрію Гептан Гептан (для промивки) Бікарбонат натрію Кількість 30,0 36,4 3,75 300 Скільки потрібно 375 90 64,2 До чистої сухої футерованої склом посудини в атмосфері азоту завантажують 30,0кг сполуки формули 3, 300,0л метиленхлориду та 3,75кг Одиниці кг кг кг л л л Еквіваленти/ об'єми 1 еквівалент 2,5 еквівалента 0,5 еквівалента 10л/кг 1 еквівалент 10л/кг шають відстоюватися мінімум на тридцять хвилин. Шари розділяють, і органічний шар концентрують до 1/3 його об'єму, видаляючи метиленхлорид. Додають 880л гептану, і продовжують відгонку метиленхлориду, що залишився, доти, доки температура дистиляту не досягне 65-68°С. Потім суміш охолоджують до 10-15°С протягом 5 годин і гранулюють протягом мінімум 1 години, виділяючи тверду речовину фільтрацією і промиваючи її 220л гептану. Тверду речовину (сполука формули 4) сушать у вакуумній сушарці при 4550°С. Приклад 2 Альтернативне одержання сполуки формули 4 У реакції, вказаній у прикладі 1, можна успішно використати бікарбонат натрію замість гідроксиду натрію, як показано у даному прикладі. Одиниці кг кг кг л л л л кг Еквіваленти/ об'єми 1 еквівалент 3 еквівалента 0,5 еквівалента 10л/кг 12,5л/кг 3л/кг 7,5 еквівалентів диметилформаміду. До суміші додають 36,4кг тіонілхлориду, підтримуючи температуру суміші під час завантаження при нижче 30°С. Потім 37 74803 38 вміст реакційної посудини нагрівають протягом ють протягом мінімум 1 години, причому тверду мінімум 13 годин при температурі утворення речовину виділяють фільтрацією і промивають її флегми перед тим, як відібрати зразки для конт90л гептану. ролю завершення реакції. Реакційну суміш охоТверду речовину (сполука формули 4) сулоджують до 20-25°С, і повільно при перемішушать у вакуумній сушарці при 45-50°С. ванні додають розчин 64,2кг бікарбонату натрію у Приклад 3 274л води, охолоджений до 4°С, таким чином, що Одержання сполуки формул 6 та 2 (стадія 2) температура зберігається при нижче 10°С. КінцеРеакція: вий pH суміші доводять до 7,0-8,0, використовуючи 50% розчин NaOH у потрібній кількості. Двофазну суміш перемішують протягом п'ятнадцятидвадцяти хвилин і залишають відстоюватися мінімум на тридцять хвилин при 10-20°С. Шари розділяють, і органічний шар концентрують до 1/3 його об'єму, видаляючи метиленхлорид. Додають Для синтезу сполуки формули б як проміжної 375л гептану, і продовжують відгонку метиленхсполуки та сполуки формули 2 використовують лориду, що залишився, доти, доки температура перелічені далі речовини. дистиляту не досягне 65-68°С. Потім суміш охолоджують до 0-5°С протягом 4 годин і гранулюРечовини Сполуки формули 5 Толуол Гідроксид натрію, гранули Допоміжна фільтруюча присадка Сполуки формули 4 Ацетонітрил Кількість 61,1 489 4,5 0,5 90,8 732 Приклад 4 Одержання сполуки формули 2 Наведена далі процедура є прикладом процедури синтезу сполуки формули 2 та проміжної сполуки формули 6. До чистої сухої реакційної посудини в атмосфері азоту завантажують 61,1кг сполуки формули 5, 4,5кг гідроксиду натрію (гранули) та 489л толуолу, і доводять температуру реакційної суміші до 105-108°С. Видаляють ацетон перегонкою при атмосферному тиску протягом чотирьох годин, додаючи толуол для підтримки мінімального об'єму у 6л розчинника на кг сполуки формули 5. Потім реакційну суміш кип'ятять при температурі флегми з поверненням дистиляту у реактор до завершення реакції. Потім реакційну суміш охолоджують до 20-25°С, і потім у реакційну суміш завантажують суспензію з 40,0л толуолу та 0,5кг допоміжної фільтруючої присадки, і суміш енергійно перемішують протягом 10-15 хвилин. Одержану речовину фільтрують для видалення фільтруючої присадки, і залишок на фільтрі промивають 30л толуолу (сполука формули 6). Фільтрат (сполука формули 6) вміщують у чисту суху реакційну посудину в атмосфері азоту, і у реакційну посудину завантажують 90,8кг сполуки формули 4 разом з 732л ацетонітрилу. Вміст реакційної посудини нагрівають до температури утворення флегми та ретельно перемішують. Швидкість перемішування зменшують, коли з'являється тверда речовина. Коли реакція завершиться, вміст реакційної посудини охолоджують до 19-25°С протягом трьох-чотирьох годин, і вміст перемішують протягом щонайменше однієї години при температурі 20-25°С. Потім тверду Одиниці кг л кг кг кг л Еквіваленти/об'єм 1,2 еквівалента 8л/кг (від. маса сполуки 5) 0,16 еквівалентів 0,017кг/кг (від. маса сполуки 5) 1,0 еквівалент 12л/кг (від. маса сполуки 5) речовину (сполука формули 2, форма поліморфу А, або суміш поліморфів А та В) виділяють фільтрацією, і залишок на фільтрі промивають двома 50-л порціями ацетонітрилу і сушать у вакуумі при температурі 40-45°С. Виявлено, що одержанню поліморфу А сприяє зниження кількості ацетонітрилу відносно толуолу, і, зокрема, сприятливо використовувати ізопропанол замість ацетонітрилу. Однак застосування ізопропанолу або інших спиртів як співрозчинників несприятливо через схильності до утворення простого ефірного зв'язку між спиртовим киснем та вуглецем-4 хіназоліну замість необхідної етинілфеніламіногрупи. Також виявлено, що доведення pH реакційної суміші до величини між pH 1 та pH 7, переважно, між pH 2 та pH 5, більш переважно, між pH 2,5 та pH 4, найбільш переважно, до pH 3, буде поліпшувати швидкість реакції. Приклад 5 Перекристалізація сполуки формули 2 (яка може являти собою форму поліморфу А або суміш поліморфів А та В) у поліморф В (стадія 3) Реакція: При перетворенні поліморфу А (або сумішей поліморфів А та В) у поліморф В сполуки формули 2 використовуються вказані далі речовини. 39 Речовини Поліморф А (Формула 2) Етанол 2В Вода 74803 К-ть 117,6 1881,6 470,4 Наведена далі процедура є прикладом процедур, які використовуються для перетворення поліморфу А (або сумішей поліморфів А та В) у термодинамічно більш стійкий поліморф В сполуки формули 2. До чистого сухого реактору в атмосфері азоту завантажують 117,6кг поліморфу А (або суміші поліморфів А та В) разом з 1881,6л етанолу 2В та 470,4л води. Температуру доводять до утворення флегми ( 80°С), і суміш перемішують доти, доки тверда речовина не розчиниться. Розчин охолоджують до 65-70°С і очищають фільтрацією. При низькій швидкості перемішування розчин охолоджують ще до 50-60°С протягом мінімум 2 годин, і осад, що випав, гранулюють протягом 2 годин при вказаній температурі. Потім суміш охолоджують до 0-5°С протягом мінімум 4 годин і гранулюють протягом мінімум 2 годин при вказаній температурі. Тверду речовину (поліморф В) виділяють фільтрацією та промивають щонайменше 100л етанолу 2В. Визначають, що тверда речовина являє собою кристалічну форму поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін4-іл]-(3-етинілфеніл)аміну, по суті вільного від поліморфу А. Тверда речовина, одержана таким способом, являє собою по суті однорідні кристали форми поліморфу В, відносно форми поліморфу А. Спосіб дозволяє одержувати поліморф В у кількості щонайменше 70мас.%, щонайменше 80мас.%, щонайменше 90мас.%, щонайменше 95мас.% і щонайменше 98мас.% відносно маси поліморфу А. Потрібно мати на увазі, що описані тут способи є тільки прикладами і не призначаються для виключення змін вищезгаданих параметрів, які дозволяють одержувати поліморф В із зміною грануляції та виходів згідно з необхідним зберіганню, звертанню та застосуванням сполуки. Тверду речовину сушать у вакуумі при температурі нижче 50°С, і одержаний продукт подрібнюють, і одержують поліморф В у придатній для застосування формі. Приклад 6 Клінічні дослідження із застосуванням лікування стійкою формою поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну Стійка форма поліморфу В гідрохлориду [6,7біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну є сильним, селективним та орально активним інгібітором рецептора епідермального фактора росту (EFGR) протеїнтирозинкінази онкогена, зв'язаного з аберантним ростом, що характеризує ракові клітини. Вказану сполуку оцінюють при клінічних випробуваннях на здорових добровольцях та на хворих раком, для того, щоб оцінити її профіль безпеки та ефективність. Клінічні дослідження стадії І Клінічні дослідження стадії І стійкої форми поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3 40 Одиниці кг л л Еквіваленти/об' єм 1 еквівалент 16л/кг 4л/кг етинілфеніл)аміну ефективно здійснені спочатку на добровольцях, а потім на хворих раком, при однократних дозах в інтервалі 25-200мг/доба або 100-1600мг/тиждень. Результати таких досліджень показали відсутність шкідливої дії, що перевищує помірне по тяжкості у разі дози 150мг/доба. При дослідженні за схемою щоденного прийому доза 200мг/доба була обмежена по токсичності через діарею. Така побічна дія ефективно регулюється при рівні дози 150мг щодня з використанням лопераміду (імодіумаФ). Іншою шкідливою дією, що спостерігається при таких дослідженнях, і найбільш помітною токсичною дією при дозі 150мг щодня, були мономорфні висипання, що нагадують вугри, аналогічних повідомленням про дію при клінічних випробуваннях інших засобів, інгібуючих EGFR. Вказані висипання відмічалися «вище поясу», у тому числі, на обличчі, волосистій частині голови, шиї, руках, грудній клітці та спині. Висипання мають унікальну гістопатологію інфільтрації PMN з легкою епідермальною гіперпроліферацією. Це не пов'язано з гіперчутливістю до лікарських засобів, і, виявляється, «не називається» дерматологічним станом. Такі висипання не стали суттєвою перешкодою для пацієнтів, що знаходяться на випробуваннях стадії 11. Стійку форму поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4іл]-(3-етинілфеніл)аміну випробовували загалом на 290 пацієнтах на стадії І і пацієнтах, що перейшли на випробування стадії II, і демонструється профіль безпеки з хорошою переносимістю. Крім того, при дослідженнях стадії І спостерігають попередні докази ефективності. Наприклад, при дослідженні на стадії І 28 пацієнтів 8 пацієнтів залишалися живими понад рік після обстеження після лікування, і 12 пацієнтів залишалися живими протягом 9-22 місяців. Для того, щоб встановити відповідний профіль безпеки, стійку форму поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну також застосовують при дозах 1-7000мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, при комбінованих клінічних дослідженнях стадії І з одним або декількома іншими лікарськими засобами або видами лікування, вибраними, переважно, з однієї з наступної групи: таксол, гемцитабін, таксотер, капцитабін, 5FU, цисплатин, темозоломід, променева терапія та хіміопроменева терапія. Клінічні дослідження стадії II та стадії III Ініціюють три дослідження стадії II з одним засобом стійкою формою поліморфу В гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3етинілфеніл)аміну - при недрібноклітинному раку легень, який не піддається лікуванню, запущеному раку голови та шиї і раку яєчників, який не піддається лікуванню, при щодобовій дозі 150мг. Ознаки протипухлинної активності одного агента для стійкої форми поліморфу В гідрохло 41 74803 42 риду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3інші 4 пацієнти показали факт стабілізації у них етинілфеніл)аміну виявляють у пацієнтів із запустану хвороби. Часткові реакції спостерігають у щеними раковими захворюваннями при декількох двох пацієнтів, яких раніше лікували за двома та різних видах пухлин. Наприклад, початкові ретрьома різними схемами хіміотерапії. Таким чизультати показують, що стійка форма поліморфу ном, виявляється, що стійка форма поліморфу В В гідрохлориду [6,7-біс-(2гідрохлориду [6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3іл]-(3-етинілфеніл)аміну є добре переносимим етинілфеніл)аміну є добре переносимим оральоральним лікувальним засобом, активним при ним лікувальним засобом, який активний у виглянедрібноклітинному раку легень. ді монотерапії, коли його призначають пацієнтам Кваліфікаційні критерії у випадку дослідження із запущеним раком голови та шиї. За попередніз довільно міченою єдиною речовиною потребуми результатами 3 пацієнта мали об'єктивні частють пацієнтів, яким призначається хіміотерапія на кові реакції, у той час як у інших 9 пацієнтів були основі платини, і які мають пухлини, гістопатолодокази стабілізації в них стану хвороби. Про вигія яких підтверджує, що вказані пухлини EGFRсипання, що нагадують вугри, які безсумнівно позитивні. Першорядною кінцевою точкою у досхарактерні для всіх інгібіторів EGFR, що прохолідженні є реакція, яка вказує на стабілізацію дять клінічні випробування, у даному дослідженні захворювання, і швидкість розвитку хвороби сеповідомляється приблизно для 70% пацієнтів у ред другорядних результатів. першій групі. Докази протипухлинної активності також моПочаткові результати, що одержуються на 48 жна побачити на пацієнтах з раком яєчників при пацієнтах дослідження стадії II при недрібноклідослідженні стадії II, що триває. За попередніми тинному раку легень (NSCLC), який не піддається результатами у 2 пацієнтів були об'єктивні частлікуванню, також показують ефективність лікукові реакції, у той час як інші 4 пацієнти показали вання стійкою формою поліморфу В гідрохлориду факт стабілізації у них стану хвороби. Задокуме[6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл]-(3нтовані докази протипухлинної активності також етинілфеніл)аміну, як єдиним лікарським противидно на інших типах EGFR-позитивних пухлин, раковим засобом у відношенні NSCLC. При досвключаючи колоректальний та ниркоподібнолідженні перших 19 пацієнтів, стан яких оцінюваклітинний рак, при дослідженнях стадії II пацієнтів ли, 5 мали об'єктивні часткові реакції, у той час як з багатьма типами пухлин. 43 74803 44 45 Комп’ютерна верстка О.Воробєй 74803 Підписне 46 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601