Заміщені похідні тіазолоцтової кислоти як ліганди crth2

1. Сполука формули (ІА) або (IB) або її сіль, гідрат або сольват: A1 COOH R4 2 Ar X1 N 3 84619 4 [2-бензгідрил-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[1-(4-хлорфеніл)-2-фенілетил]-4-(4-фторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [4-(4-хлорфеніл)-2-[(4-хлорфеніл)-фенілметил]тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[(4-хлорфеніл)-фенілметил]-4-(4-фторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[біс-(4-фторфеніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [4-(4-фторфеніл)-2-[(4-метоксифеніл)-фенілметил]тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [4-(4-хлорфеніл)-2-[(4-метокси-феніл)фенілметил]-тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[(3,4-дифторфеніл)-феніл-метил]-4-(4фтор феніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[біс-(4-метоксифеніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-бензгідрил-4-(3-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-[біс-(4-фторфеніл)-метил]-4-(3,4-дифторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота, [2-бензгідрил-4-(3,4-дифторфеніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота, [2-[біс-(4-фторфеніл)-метил]-4-(3-фторфеніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота та їх солі, гідрати або сольвати. 7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-6 разом з фармацевтично прийнятним носієм. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, призначена для виробництва композиції для лікування захворювання, яке відповідає на модулювання активності рецептора CRTH2. 9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що захворювання пов'язане з підвищеними рівнями простагландину D2 (PGD2) або одного або більше активних метаболітів простагландину D2 (PGD2). 10. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що захворювання являє собою запальне, аутоімунне, респіраторне або алергічне захворювання. 11. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що захворювання вибране з наступного: астма, риніт, алергічний синдром дихальних шляхів, алергічний ринобронхіт, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), носовий поліпоз, саркоїдоз, легеня фермера, фіброзна легеня, цистофіброз, хронічний кашель, кон'юнктивіт, атопічний дерматит, хвороба Альцгеймера, аміотрофний латеральний склероз, комплекс деменції СНІДу, хвороба Гентингтона, лобно-скронєва деменція, деменція Леві, судинна деменція, синдром ГієнаБарре, хронічна демієлінізуюча полірадикулоневропатія, багатовогнищева моторна невропатія, плексопатія, множинний склероз, енцефаломієліт, паненцефаліт, дегенерація мозочка та енцефаломієліт, травма ЦНС, мігрень, інсульт, ревматоїдний артрит, анкілозувальний спондиліт, хвороба Бехчета, бурсит, зап'ястковий синдром, запальне захворювання кишечнику, хвороба Крона, виразковий коліт, дерматоміозит, Синдром ЕлерсаДанлоса, фіброміалгія, міофасціальний біль, остеоартрит (ОА), остеонекроз, псоріатичний артрит, синдром Рейтера (реактивний артрит), саркоїдоз, склеродермія, синдром Сьоргена, захворювання м'якої тканини, хвороба Стілла, тендиніт, вузловий поліартеріїт, гранулематоз Вегенера, міозит (поліміозит, дерматоміозит), подагра, атеросклероз, червоний вовчак, системний червоний вовчак (СЧВ), діабет І типу, нефротичний синдром, гломерулонефрит, гостра і хронічна ниркова недостатність, еозинофільний фасциїт, синдром гіпер-ІgE, сепсис, септичний шок, ішемічне реперфузійне пошкодження серця, відторгнення алотрансплантата після трансплантації та хвороба "трансплантат проти хазяїна". 12. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що захворювання вибране з астми, риніту, алергічного синдрому дихальних шля хів та алергічного ринобронхіту. Даний винахід стосується класу сполук, що являють собою ліганди рецептора CRTH2 (хемоатрактивний рецептор-гомолопчні молекули, що експресуються на T-хелперних клітинах 2 типу), та їх застосування в лікуванні захворювань, що відповідають на модулювання активності рецептора CRTH2, головним чином захворювань, що включають значний запальний компонент. Винахід також стосується нових членів вказаного класу лігандів та фармацевтичних композицій з їх вмістом. Природний ліганд сполученого з G-білком рецептора CRTH2 - це простагландин D2. Як вказує його назва, CRTH2 експресується на Т-хелперних клітинах 2 типу (клітини ТН2), але також відомо, що він експресується на клітинах еозинофілів та базофілів. Активація клітини як результат зв'язування PGD2 з рецептором CRTH2 приводить до комплексної біологічної реакції, що включає вивільнення медіаторів запалення. Підвищені рівні PGD2, таким чином, асоціюються з численними захворюваннями, які включають виражений запальний компонент, наприклад, астмою та алергічним ринітом. Таким чином, блокування зв'язування PGD2 з рецептором CRTH2 представляє терапевтичну стратегію, корисну для лікування захворювань. Деякі низькомолекулярні ліганди CRTH2, що очевидно діють як антагоністи PGD2, відомі, наприклад, з наступних патентних публікацій: WO 03/097042, WO 03/097598, WO 03/066046, WO 03/066047, WO 03/101961, WO 03/101981, GB 2388540, WO 04/089885 та WO 05/018529. НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати) складають інший клас протизапальних речовин. Одним з НПЗП є 4-(4-хлорфеніл)-2-фенілтіазол-5оцтова кислота (фентіазак). Деякі інші сполуки тіазолу досліджені як протизапальні речовини (див., наприклад, Nagatomi et. al. ArzneimittelForschung (1984), 34(5), 599-603; Bonina et. al. Farmaco, Edizione Scientifica (1987), 42(12, 905-13; 5 84619 Gieldanowski et. al. Archivum lmmunologiae et Therapiae Experimentalis, 1978, 26, 921-929; Brown et. al. J. Med. Chem, 1974, Vol. 17, No. 11, 11771181; Attimarad et. al. Asian J. Chem. 2004, 16(1), 179-182; японські патентні публікації JP07149745 і 07149746; а також Міжнародні патентні публікації WO 9727190, WO 2003103657. Структури сполук антагоніста PGD2, що згадуються у вищенаведених публікаціях, мають ядро у вигляді біциклічної або трициклічної системи кілець, пов'язаної з індольним ядром індометацину, відомої протизапальної речовини, що, як відомо на цей час, зв'язується з CRTH2. Даний винахід є результатом ідентифікації класу сполук, що містять 5- або 6-членне азотовмісне моноциклічне ядро, таке, як тіазольне кільце, замісники в якому орієнтовані моноциклічним ядром таким чином, щоб взаємодіяти з CRTH2 та зв'язуватися з ним. Клас сполук, якого стосується даний винахід, таким чином, здатний модулювати активність CRTH2 та є корисним в лікуванні захворювань, при яких пацієнти отримують користь від такого модулювання, наприклад, астма та алергічний риніт. У відповідності до даного винаходу, пропонується сполука формули (І) або її сіль, гідрат або сольват: де X1 являє собою -S-, -О-, -N=N-, -NR 7-, CR7=CR8-, -CR7=N-, де R7 та R8 незалежно являють собою водень або C1-C3 алкіл; А являє собою карбоксильну групу -COOH, або карбоксильну біоізостеру; кожне з кілець Ar2 та Ar3 незалежно представляє феніл або 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, або біциклічну систему кілець, яка складається з 5-або 6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, конденсованого з бензолом або конденсованого з 5- або 6-членним моноциклічним гетероарильним кільцем, причому вказане кільце або система кілець необов'язково є заміщеним; кільце В є таким, як визначено для Аr2 та Аr3, або являє собою необов'язково заміщене Nпіролідинільне, N-піперидинільне або Nазепінільне кільце; s дорівнює 0 або 1; L1 представляє двохвалентний радикал формули -(Alk1)m- та кожен з L2 та L4 незалежно представляє двохвалентний радикал формули (Alk1) m-(Z) n-(Alk2)p-, де m, n та р незалежно дорівнюють 0 або 1, AIk 1 та AIk2 незалежно являють собою необов'язково заміщений C1-C3 алкіленовий або C2-C3 алкеніленовий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який може містити сумісний 6 -О-, -S- або -NR- зв'язок, де R являє собою водень або C1-C3 алкіл, та Z являє собою -О-; -S-; -С(=О)-, -SO2-; -SO-; NR-, -NRSO2-, -C(=O)NR-, -NRCONH-, NRC(=NR)NH- або =N-NR-, де R являє собою водень або C1-C3 алкіл, або двохвалентний 5- або 6членний моноциклічний карбоциклічний або гетероциклічний радикал; L3 представляє двохвалентний радикал формули -(Alk3) m-(Z) n-(Alk2)p-, де m, n, р, AIk 2 та Z є такими, як визначено в зв'язку з L2 та L4, та AIk3 являє собою необов'язково заміщений C1-C2 алкіленовий або C1-C2 алкеніленовий радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що може містити сумісний -O-, -S- або -NR- зв'язок, де R являє собою водень або C1-C3 алкіл; Q1 представляє водень або (C1-C6) алкіл; Q2 представляє (і) (C1-C6) алкіл, (С1-С6)алкокси, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкіл, нітрил (-CN), феніл, фенокси, моноциклічний гетероарил або гетероарилокси з 5 або 6 атомами в кільці, -CONRARB, - NRBCORA, NRBSO2RA або -NRACONR ARB, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну груп у, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну, та, якщо Q являє собою феніл, фенокси або моноциклічний гетероарил або гетероарилокси з 5 або 6 атомами в кільці, фенільне або гетероарильне кільце необов'язково заміщене будь-яким з наступного: (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, гідрокси, гідрокси(С1-С6)алкіл, (С1-С3)алкілтіо, галоген, повністю або частково фторований (С1-С3)алкіл, (С1С3)алкокси або (С1-С3)алкілтіо, трифторметилтіо, нітро, нітрил (-CN), -COORA, -COR A, -OCOR A, SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, -NRBCORA, - NRBCOORA, -NR B SO2RA або -NR ACONRARB де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1С6) алкільну груп у, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну, або (іі) водень, але тільки тоді, коли Z в L3 представляє необов'язково заміщений двохвалентний 5- або 6-членний моноциклічний карбоциклічний або гетероциклічний радикал; або Q1 та Q2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють C3-C6 циклоалкільне кільце або моноциклічне неароматичне гетероциклічне кільце з 4-6 атомами в кільці; та де загальна довжина L2 та L3 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 10 атомів вуглецю В більш вузькому визначенні сполук (І), (і) довжина кожного з L2, L3 та L4 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 5 атомами та (іі) загальна довжина L2, L3 та L4 не перевищує довжини нерозгалуженого насиченого ланцюга з 7 атомами та (ііі) ні один з L1, L2, L3 та L4 не включає більше двох R замісників, що відрізняються від водню. Сполуки, яких стосується винахід, визначені шляхом посилання на формулу (І) як результат досліджень в напрямку роз'яснення лігандзв'язуючого сайта CRTH2. Такі дослідження привели до загального висновку, що загальний фар 7 84619 макофор, який включає один негативно заряджений фрагмент, представлений AL1-, а також два ароматичні та/або гідрофобні фрагменти, які представлені H(B)sL4Ar2L2 та кільцем, що містить X1, або кільцем, що містить X1 разом з Н(Аr3)L3С(Q1)(Q 2)-фрагментом, розташовані приблизно в трикутнику, буде створювати розташування для взаємодії з сайтом зв'язування рецептора. Було зроблено висновок, що угруповання замісників AL1-, H(B)sL4Ar2L2- мають бути розташовані при суміжних атомах кільця в кільці, що містить X1. Лінкери L1, L2, L3 та L4 забезпечують деяку гн учкість молекули для полегшення оптимального зв'язування. Обмеження довжини та заміщення в лінкерах L2, L3 та L4 здійснюється з метою обмеження загального розміру молекули та складності структур для застосування у відповідності до винаходу. З метою усунення двозначності загальна довжина L2 та L3 дорівнює, для цілей даного опису та формули, сумі n2 + n3, де n2 дорівнює кількості з'єднаних атомів в найкоротшому ланцюгу атомів від кінцевого атома до кінцевого атома лінкера L2 та n3 дорівнює кількості з'єднаних атомів в найкоротшому ланцюгу атомів від кінцевого атома до кінцевого атома лінкера L2. Переважно, сполуки за винаходом повинні мати молекулярну масу не більше 600. Необов'язкові замісники в будь-якому елементі сполук (І) дозволені у відповідності до визначення сполук (І). Такі замісники можуть модулювати фармакокінетичні властивості та розчинність, а також забезпечувати додаткову зв'язувальну взаємодію з рецептором. В іншому аспекті винахід забезпечує застосування сполуки, як визначено та обговорено в даному описі, у виробництві композиції для лікування хвороби, чутливої до модулювання активності рецептора CRTH2. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб лікування пацієнта, який страждає на хворобу, чутливу до модулювання активності рецептора CRTH2, який включає введення суб'єкту кількості сполуки (І), як визначено та обговорено в даному описі, ефективної, щоб полегшити захворювання. Конкретно, сполуки, яких стосується винахід, є корисними в лікуванні пов'язаних із захворюванням підвищених рівнів простагландину D2 (PGD2) або одного або більше активних метаболітів вказаних компонентів. Приклади таких захворювань включають астму, риніт, алергічний синдром дихальних шляхів, алергічний ринобронхіт, бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), носовий поліпоз, саркоїдоз, легеню фермера, фіброзну легеню, цистофіброз, хронічний кашель, кон'юнктивіт, атопічний дерматит, хворобу Альцгеймера, аміотрофний латеральний склероз, комплекс деменції СНІДу, хворобу Гентингтона, лобно-скронєву деменцію, деменцію Леві, судинну деменцію, синдром Гуійєна-Барре, хронічну демієлінізуючу полірадикулоневропатію, багатовогнищеву моторну невропатію, плексопатію, множинний склероз, енцефаломієліт, паненцефаліт, дегенерацію мізочка та енцефаломієліт, травму ЦНС, мігрень, інсульт, ревматоїдний артрит, анкілозуальний спондиліт, хворобу Бехчета, бурсит, зап'ястковий синдром, 8 запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, виразковий коліт, дерматоміозит, синдром Елерса-Данлоса, фіброміалгію, міофасціальний біль, остеоартрит (OA), остеонекроз, псоріатичний артрит, синдром Рейтера (реактивний артрит), саркоїдоз, склеродермію, синдром Сьоргена, захворювання м'якої тканини, хворобу С тілла, тендиніт, вузловий поліартеріїт, гранулематоз Вегенера, міозит (поліміозит, дерматоміозит), подагру, атеросклероз, червоний вовчак, системний вовчак червоний (СЧВ), діабет І типу, нефротичний синдром, гломерулонефрит, гостру і хронічну ниркову недостатність, еозинофільний фасциїт, синдром гіпер-lgE, сепсис, септичний шок, ішемічне реперфузійне пошкодження серця, відторгнення аллотрансплантата після трансплантації та хворобу "трансплантат проти хазяїна". Однак, сполуки за винаходом, перш за все, є корисними для лікування астми, риніту,алергічного синдрому дихальних шля хів та алергічного ринобронхіту. В даному описі термін "(Са-Сb)алкіл", де а та b являють собою цілі числа, означає алкільний радикал з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від а до b атомів вуглецю. Таким чином, якщо а дорівнює 1 та b дорівнює 6, наприклад, термін включає метил, етил, я-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втop-бутил, тpeтбутил, н-пентил та н-гексил. В даному описі термін "двохвалентний (Сa-Сb) алкіленовий радикал", де а та b являють собою цілі числа, означає насичений вуглеводневий ланцюг, який містить від а до b атомів вуглецю і дві незайняті валентності. В даному описі термін "(Са-Сb)алкеніл", де а та b являють собою цілі числа, позначає алкенільний фрагмент з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, який містить від а до b атомів вуглецю, який включає як мінімум один подвійний зв'язок із стереохімією E або Z за придатних обставин. Термін включає, наприклад, вініл, аліл, 1- та 2-бутеніл, а також 2-метил-2-пропеніл. В даному описі термін "двовалентний (Са-Сb) алкеніленовий радикал" позначає вуглеводневий ланцюг, який містить від а до а атомів вуглецю, щонайменше один подвійний зв'язок та дві незайняті валентності. В даному описі термін "Са-Сb алкініл", де а та b являють собою цілі числа, позначає вуглеводневі групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю і містять додатково один потрійний зв'язок. Цей термін буде включати, наприклад, етиніл, 1-та2-пропініл, 1-, 2та 3-бутиніл, 1, 2-, 3-та 4-пентиніл, 1-, 2-, 3-, 4-та 5гексиніл, 3-метил-1-бутиніл, 1-метил-2-пентиніл. В даному описі термін "двохвалентний (Са-Сb) алкініленовий радикал", де а та b являють собою цілі числа, позначає двохвалентний вуглеводневий ланцюг, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, щонайменше один потрійний зв'язок і дві незайняті валентності. В даному описі термін "карбоциклічний" означає моно-, бі- або трициклічний радикал, що містить до 16 кільцевих атомів, всі з яких являють собою вуглець, та включає арил та циклоалкіл. 9 84619 В даному описі термін "циклоалкіл" означає моноциклічний насичений карбоциклічний радикал, що містить 3-8 атомів вуглецю та включає, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. В даному описі неконкретизований термін "арил" означає моно-, бі- або трициклічний карбоциклічний ароматичний радикал та включає радикали, що містять два моноциклічні карбоциклічні ароматичні кільця, які безпосередньо зв'язані за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративними прикладами таких радикалів є феніл, біфеніл та нафтил. В даному описі неконкретизований термін "гетероарил" означає моно-, бі- або трициклічний ароматичний радикал, який містить один або більше гетероатомів, вибраний з S, N та O, та включає радикали, що містять два таких моноциклічних кільця або одне таке моноциклічне кільце та одне моноциклічне арильне кільце, яке безпосередньо зв'язане за допомогою ковалентного зв'язку. Ілюстративними прикладами таких радикалів є тієніл, бензотієніл, фурил, бензофурил, піроліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, бензізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, бензізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, бензтриазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, індоліл та індазоліл. В даному описі неконкретизований термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" включає "гетероарил", як визначено, та додатково означає моно-, бі- або трициклічний неароматичний радикал, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з S, N та O, та гр упи, що складаються з моноциклічного неароматичного радикалу, що містить один або більше таких гетероатомів, який ковалентно зв'язаний з іншим таким радикалом або з моноциклічним карбоциклічним радикалом. Ілюстративними прикладами таких радикалів є піроліл, фураніл, тієніл, піперидиніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, піридиніл, піролідиніл, піримідиніл, морфолініл, піперазиніл, індоліл, морфолініл, бензфураніл, піраніл, ізоксазоліл, бензімідазоліл, метилендіоксифеніл, етилендіоксифеніл, малеїнмідо та сукцинімідо групи. Термін "карбоксильна біоізостера" являє собою термін, знайомий медичним хімікам (див. наприклад "The Organic Chemistry of Drug Design та Drug Action", by Richard B. Silverman, pub. Academic Press, 1992), та означає групу, яка має кислотно-основні властивості, подібні до властивостей карбоксильної групи. Добре відомі карбоксильні біоізостери включають -SO2NHR або -P(=O)(OH)(OR), де R являє собою, наприклад, воденьметил або етил, -SO2OH, -P(=O)(OH)(NH 2), -C(=O)NHCN та групи формули: Якщо не вказано інше, в контексті, в якому він 10 зустрічається, термін "заміщений", коли він застосовується по відношенню до будь-якого фрагмента в даному описі, означає заміщений до чотирьох сумісних замісників, кожен з яких незалежно може являти собою, наприклад, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкокси, гідрокси, гідрокси(С 1-С6)алкіл, меркапто, меркапто (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкілтіо, галоген (в тому числі фтор, бром та хлор), повністю або частково фторований (С1-С3)алкіл, (С1-С3)алкокси або (С1-С3)алкілтіо, такий як трифторметил, трифторметокси та трифторметилтіо, нітро, нітрил (CN), оксо, феніл, фенокси, моноциклічний гетероарил або гетероарилокси з 5 або б атомами в кільці, -COOR A, -COR A, -OCOR A, -SO2RA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NRARB, OCONR ARB, -NRBCORA, NRBCOORA, -NRBSO2 ORA або -NRACONRARB, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільні групи, або, у випадку, де RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту, RA та RB разом з азотом можуть утворювати кільце циклічного аміну. Якщо замісник являє собою феніл, фенокси або моноциклічний гетероарил або гетероарилокси з 5 або 6 атомами в кільці, його фенільне або гетероарильне кільце може бути заміщене будь-яким з наведених ви ще замісників, за винятком фенілу, фенокси, гетероарилу або гетероарилокси. "Необов'язковий замісник" може являти собою одну із згаданих ви ще гр уп. В даному описі термін "сіль" включає основноадитивні, кислотно-адитивні та четвертинні солі. Сполуки за винаходом, які є кислими за своєю природою, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з основами, такими як гідроксиди лужних металів, наприклад, гідроксиди натрію та калію; гідроксидами лужноземельних металів, наприклад, гідроксидами кальцію, барію та магнію; з органічними основами, наприклад N-метил-D-глюкамін, холін трис(гідроксиметил)аміно-метан, L-арпнін, L-лізин, N-етилпіперидин, дибензиламін і т. п. Tr сполуки (І), які є основними за своєю природою, можуть утворювати солі, в тому числі фармацевтично прийнятні солі, з неорганічними кислотами, наприклад, з гідрофільними кислотами, такими як хлористоводнева або бромістоводнева кислоти, сірчана кислота, азотна кислота або фосфорна кислота і т. п., та з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою, винною, бурштиновою, фумаровою, малеїновою, яблучною, саліциловою, лимонною, метансульфоновою, р-толуолсульфоновою, бензойною, бензолсульфоновою, глутаміновою, молочною та міндальною кислотами і т. п Сполуки, яких стосується винахід, можуть існувати в одній або більше стереоізомерних форм внаслідок присутності будь-яких асиметричних атомів обмежень обертання, можуть існувати у вигляді численних стереоізомерів з стереохімією R або S при кожному хіральному центрі або у вигляді атропізомерів з стереохімією R або S при кожній хіральній вісі. Винахід включає всі такі енантіомери та діастереомери та їх суміші. Застосування проліків, таких як естери, сполук (І), яких стосується винахід, також є частиною винаходу. Для застосування у відповідності до винаходу 11 84619 на цей час переважними є наступні характеристики структури, в будь-якій сумісній комбінації, в сполуках (І): Q1 являє собою водень та Q2 являє собою феніл або моноциклічний гетероарил з 5 або 6 атомами в кільці, необов'язково заміщений будьяким з наступного: (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, гідрокси, пдрокси(С 1-С6)алкіл, (С1-С3)алкілтіо, галоген, повністю або частково фторований (С1С3)алкіл, (С1-С3)алкокси або (С1-С3)алкілтіо, трифторметилтіо, нітро, нітрил (-CN), -COORA, -COR A, -OCOR A, -SO 2RA, -CONRARB, -SO 2NRARB, - NRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO 2ORA або NRACONRARB, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну груп у, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну; або Q1 являє собою водень та Q2 являє собою феніл, необов'язково заміщений будь-яким з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіне ціано, (С1-С3алкіл)SO2-, NH2SO2-, (С1-С3алкіл)NHSO2-, (C С1С3алкіл)2NSO2-, -CONRARB та - NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1С6)алкільну групу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну. L3 являє собою -CH2-, -О-, -S-, -SO 2-, NHC(=O)-, -CH=CH-, -NR 11-, або -NR11CH2-, де R11 являє собою водень або С1-С3 алкіл; або L3 представляє двохвалентний радикал формули -(Alk3)m-(Z)n-(Alk2) p-, де m дорівнює 0, n дорівнює 1 та Z являє собою феніленовий радикал, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіне ціано, (С1-С3алкіл)SО2, NH2SO2-, (С1-С3алкіл)NHSO2-, (С1-С3алкіл)2NSO2-, -CONRARB та- NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну гр упу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну. В таких випадках Z може являти собою, наприклад, 1,2феніленовий радикал, необов'язково заміщений одним або більше з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1-С3алкіл)SO2-, NH2SO2-, (C1C3алкіл)NHSO2-, (С1-С3алкіл)2NSO2-, -CONRARB та -NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну груп у, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну. Конкретно, Q1 може являти собою водень, X1 може являти собою -S- та А може являти собою карбоксильну груп у -COOH; L1 являє собою зв'язок, -CR11R12-, *CH2CR11R12-, *-OCR 11R12-, *-SCR 11R12-, *-NR11CH2або -NR11-, де R11 та R12 незалежно являють собою водень або С 1-С3алкіл, причому зв'язок, позначений зірочкою, означає зв'язок з кільцем, що містить X1. Наприклад, L1 може являти собою CH2- або -CH(CH3)-. Ar3 являє собою феніл, тієніл, нафтил або 2-, 12 3- або 4-піридил, причому будь-яких з них може необов'язково бути заміщеним, наприклад, одним або більше замісників, вибраних з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1-С3)алкіл)SО2-, NH2SO2-, (C1-C3алкіл)NHSO2-, (С1-С3алкіл)2NSO2-, CONRARB та - NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну гр упу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну; L2 являє собою зв'язок та Ar2 являє собою необов'язково заміщене фенільне, тієнільне, фуранільне, піролільне або піридильне кільце, причому необов'язкові замісники вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1-С3алкіл)SО2-, NH2SO2-, (С1-С3алкіл)NHSO2-, (С1-С6алкіл)2NSO2-,-CONRARB та - NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)лкільну групу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну; s дорівнює 0 Один переважний підклас сполук за даним винаходом складається з сполук формули (IA) та їх солей, сольватів або гідратів: де A1 являє собою водень або метил, X1, Q1 , Ar3 та L3 є такими, як визначено та обговорено вище, та R4 та R5 незалежно представляють водень або один або більше необов'язкових замісників. В даному підкласі на цей час переважними є варіанти, де A1 являє собою водень, Q1 являє собою водень, X1 являє собою -S-, Ar3 являє собою необов'язково заміщений феніл, L3 являє собою зв'язок, -О-, -S-, або -NR-, де R являє собою водень або С1-С3алкіл. Особливо переважними в даному підкласі є сполуки (IA), де A1 являє собою водень, Q1 являє собою водень, X1 являє собою -S-, Ar3 являє собою необов'язково заміщений феніл та L3 являє собою зв'язок. В даному підкласі необов'язкові замісники R4 та R5 та необов'язкові замісники в Ar3 переважно незалежно вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіне ціано, (С1-С3алкіл)SO2-, NH2SO2-, (С1-С3алкіл)NНSО2-, (С1-С3алкіл)2NSO2, -CONRARB 13 84619 та -NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1-С6)алкільну групу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну. Один переважний підклас сполук за даним винаходом складається із сполук формули (IA) та їх солей, гідратів та сольватів: де A1 являє собою водень або метил, X2 явпяє собою зв'язок, -CH2-, -О-, -S- або -NR-, де R являє собою водень або С 1-С3 алкіл та X1 та Ar 3 є такими, як визначено в п.1, та R4 і R5 незалежно представляють водень або один або більше необов'язкових замісників. В даному підкласі на цей час переважними є варіанти, де: A1 являє собою водень, X1 явпяє собою -S-, Ar3 явпяє собою необов'язково заміщений феніл, X2 являє собою -CH2- або зв'язок. В даному підклассі необов'язкові замісники R4 і R5 та необов'язкові замісники в Ar3 незапежно вибрані з наступного: фтор, хлор, бром, (С1-С3)алкіл, трифторметил, (С1-С3)алкокси, трифторметокси, трифторметилтіо, диметиламіно, ціано, (С1С3алкіл)SО2-, NH2SO2- (С1-С3алкіл)NHSO2-, (С1С3алкіл)2NSO2, -CONRARB та - NRBCORA, де RA та RB незалежно являють собою водень або (С1С6)алкільну групу, або RA та RB зв'язані з одним і тим же атомом азоту з утворенням кільця циклічного аміну. Конкретні приклади сполук за даним винаходом включають: [2-бензгідрил-4-(4-хлорфеніл)-тіазол-5-іл]оцтову кислоту, [2-бензгідрил-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтову кислоту, [2-[1-(4-хлор-феніл)-2-феніл-етил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, {4-(4-хлор-феніл)-2-[(4-хлор-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтову кислоту, [2-[(4-хлор-феніл)-феніл-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, [2-[біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, {4-(4-фтор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтову кислоту, {4-(4-хлор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтову кислоту, [2-[(3,4-дифтор-феніл)-феніл-метил]-4-(4фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, [2-[біс-(4-метокси-феніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, 14 [2-бензгідрил-4-(3-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтову кислоту, [2-[біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(3,4-дифторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту, [2-бензгідрил-4-(3,4-дифтор-феніл)-тіазол-5іл]-оцтову кислоту, [2-[біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(3-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтову кислоту та їх солі, гідрати або сольвати. Винахід також включає фармацевтичні композиції, які включають сполуку формули (II) або (ІІА) разом з фармацевтично прийнятним носієм. Композиції Як згадувалося вище, сполуки за даним винаходом здатні модулювати активність CRTH2 та є корисними в лікуванні захворювань, при яких пацієнти отримують вигоду від такого модулювання. Приклади таких захворювань були наведені вище та включають астму, риніт, алергічний синдром дихальних шляхі в та алергічний ринобронхіт. Буде зрозуміло, що конкретний рівень доз для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від численних факторів, в тому числі активності конкретної сполуки, яку використовують, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення, способу введення, швидкості екскреції, комбінації лікарських засобів, а також вираженості конкретного захворювання, яке підлягає лікуванню. Оптимальні рівні доз і частота введення буде визначена клінічним випробуванням, як цього вимагає фармацевтична практика. Сполуки за даним винаходом можуть бути виготовлені для введення за будь-яким способом, який узгоджується з їх фармацевтичними властивостями. Композиції для прийому всередину можуть бути у формі таблеток, капсул, порошків, гранул, пастилок, рідких препаратів або препаратів у вигляді гелю, таких як розчини або суспензії для перорального, місцевого застосування або стерильні розчини або суспензії для парентерального введення. Таблетки і капсули для перорального ведення можуть бути у формі однодозової лікарської форми і можуть містити традиційні допоміжні речовини, такі як зв'язуючі агенти, наприклад сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант або полівінілпіролідон; наповнювачі, наприклад, лактоза, цукор, кукурудзяний крохмаль, кальцію фосфат, сорбіт або гліцин; змащувальний агент для таблетування, наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь або кремнію діоксид; дезінтегранти, наприклад, картопляний крохмаль або прийнятні зволожувальні агенти, наприклад, натрію лаурилсульфат. На таблетки може бути нанесене покриття у відповідності до способів, добре відомих із звичайної фармацевтичної практики. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у формі, наприклад, водної або маслянистої суспензії, розчину, емульсії, сиропу або еліксиру, або можуть бути представлені у вигляді сухих продуктів для розведення водою або іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити традиційні добавки, наприклад, суспендувальні агенти, наприклад, сорбіт, сироп, метилцелюлоза, сироп глюкози, желатин, гідрогенізовані харчові жири; емульгуючі 15 84619 агенти, наприклад, лецитин, сорбітан моноолеат або акація; неводні розчинники (які можуть включати харчові масла), наприклад, мигдалева олія, фракційоване кокосове масло, маслянисті естери, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, спирт або етиловий спирт; консерванти, наприклад метилабо пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінова кислота та, за бажанням, традиційні ароматизатори або барвники. Для місцевого застосування на шкірі, лікарський засіб може бути введений в крем, лосьйон або мазь. Рецептури крему або мазі, які можуть бути використані для лікарського засобу, являють собою традиційні рецептури, добре відомі з рівня техніки, наприклад, як описано в стандартних посібниках з фармацевтики, наприклад, Британській Фармакопеї. Для місцевого застосування в оці лікарський засіб може бути введений у розчин або суспензію в придатному стерильному водному або неводному розчиннику. Добавки, наприклад, буфери, такі як натрію метабісульфіт або динатрію едетат; консерванти, в тому числі бактерицидні та фунгіцидні агенти, такі як фенілртуті ацетат або нітрат, бензалконію хлорид або хлоргексидин, а також можуть бути включені загущувальні агенти, такі як гіпромелоза. Лікарський засіб також може бути введений в лікарську форму для інгаляції, наприклад, назальний спрій, або інгалятори з сухим порошком або аерозолем. Активний інгредієнт також може бути введений парентерально в стерильному середовищі. В залежності від використаного розчинника і концентрації лікарський засіб може бути суспендований або розчинений в розчиннику. Переважно, в розчиннику можуть бути розчинені допоміжні речовини, такі як місцево анестезувальні агенти, консерванти та буферизуючі агенти. Сполуки за даним винаходом можуть вводитися окремо, або як частина комбінованої терапії з іншими препаратами, які використовуються для лікування захворювань з основним запальним компонентом. У випадку астми, риніту та алергічного синдрому дихальних шляхів такі лікарські засоби включають кортикостероїди, інгаляційні бета-агоністи тривалої дії, бета-агоністи, кромолін, недокроміл, теофілін, антагоністи рецепторів лейкотрієна, антигістамінні засоби та антихолінергічні засоби (наприклад, іпратропій), і часто призначаються у вигляді назальних спреїв, інгаляторів з сухим порошком або аерозолей. У випадку артриту та подібних запальних захворювань інші відомі лікарські засоби включають глюкокортикостероїди, НПЗП (нестероїдні протизапальні препарати — традиційні інгібітори синтезу простагландинів, інгібітори ЦОГ-2, саліцилати), а також протиревматичні лікарські засоби, які модифікують перебіг захворювання, такі як метотрексат, сульфасалазин, золото, циклоспорин). Шляхи синтезу Існують численні стратегії синтезу сполук (І) за даним винаходом, але всі вони засновані на хімічних методах, відомих спеціалісту в галузі органічного синтезу. Таким чином, сполуки у відповідності 16 до формули (І) можуть бути синтезовані у відповідності до методик, описаних в стандартній літературі і є добре відомими спеціалісту в даній галузі. Типові літературні джерела: "Advanced organic chemistry", 4 th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky), обзорні статті, наприклад, в "Synthesis", "Ace. Chem. Res.", "Chem. Rev", або первинні літературні джерела, виявлені шляхом інтерактивного стандартного літературного пошуку або з вторинних джерел, таких як "Chemical Abstracts" або "Beilstein". В наступному обговоренні шляхів синтезу кільце "Ar1" являє собою кільце, показане в формулі (І), що містить X1. Лінкер L2 може бути утворений шляхом приєднання двох фрагментів з належним чином введеними функціональними групами, відповідним чином захищених, які містять La2 та Lb2 як реакційноздатні фрагменти, як описано нижче. Lа2 та Lb2 визначені як будь-які фрагменти, які можуть реагувати, наприклад, шляхом нуклеофільного заміщення, додавання множинних зв'язків або реакції циклізації для утворення даного лінкера L2 як в наступній структурі: Наприклад, лінкер -L2-, що являє собою -Alk1Z-(Alk2) p- може бути утворений шляхом реакції HBL4Ar2-Alk 1 -"гр упа, яка уходить" з нуклеофільним похідним H-Z-(Alk2)p-Ar 1(L1A)L3Ar 3H, де Z може являти собою O, S або NR та AIk1 може являти собою алкільну групу. Реакції також можуть здійснюватися шляхом обернення функціоналізації Lа2 та Lb2 з метою утворення зв'язку між Z та AIk2. Лінкери, що містять Z, який являє собою SO або SO2, можуть бути одержанц окисненням відповідних похідних -(Alk1) m-S-(Alk2) p- за відповідних умов. В подальших показових прикладах -L2- являє собою -Alk1-Z-(Alk2) p-, де Z являє собою NH(CO) або NHSO2, може бути утворений шляхом реакції HBL4Ar2-(Alk 1)-NH2 з ацилювальним похідним "група, яка уходить"-СО-(АІk 2)р-Аr 1(L1А)L3Аr 3Н або "група, яка yxoдить" -SО2-(Alk 2)p-Ar 1(LIA)L3Ar3H, відповідно. Альтернативно, перетворення може бути здійснене безпосередньо з кислотами HOCO-(Alk2) p-Ar1(LIA)L3Ar 3H та HO-SO2-(Alk2)p1 3 Ar (LIA)L3 Ar H, відповідно, з використанням придатних реагентів для сполучення, наприклад, дициклогексилкарбодіїміду (ДЦК) та промоторів, наприклад, 1-гідроксибензотриазолу. Аналогічно, L2- являє собою - Alk1-Z-(Alk2)p-, де Z, що являє собою NH(CO)NH, може бути утворений шляхом реакції HBL4Ar2-(Alk1) -NH2 з похідним OCN-(Alk2)pAr1(L1 A)L3Ar 3H з використанням придатного кислотного або основного каталізу. Реакції також можуть бути здійснені шляхом обернення функціоналізацм La2 та Lb2 з одержанням "ретро-зв'язків" у випадку NH(CO) або NHSO2. Аналогічно, зв'язки 17 84619 можуть буди створені між Z та AIk 2. Подібним чином, L2 що являє собою -(Alk1)m-Z2 (Alk ) p-, де Z являє собою 5-членну гетероциклічну систему, наприклад. може бути одержаний у відповідності до стандартних методик циклізації з використанням придатних розчинників, каталізаторів і температури. Наприклад, утворення 1,2,4-триазолу досягають з La2, що являє собою ацилгідразид, та Lb2, що являє собою амід або тюамід або зворотною орієнтацією Lа2 та Lb2 1,2,4-Оксадіазол може бути одержаний з La2, що являє собою амідоксим, та Lb2, що являв собою карбоксильний естер, або зворотною орієнтацією La2 та Lb2. 1,3,4Оксадіазол може бути одержаний з La2, що являє собою ацилгідразид, та Lb2, що являє собою карбоксильний естер, або зворотною орієнтацією Lа2 та Lb2. Тіазол може бути одержаний з Lа2, що являє собою тіоамід, та Lb2, що являє собою aгалокетон, або зворотною орієнтацією Lа2 та Lb2. Аналогічним способом сполуки формули (І) можуть бути одержані шляхом утворення лінкерів L3 або L4, у відповідності до методик, показаних для L2, як зображено нижче. Таким чином, La та Lb визначені як будь-які фрагменти, які можуть реагувати, наприклад, шляхом нуклеофільного заміщення, додавання до кратних зв'язків або реакції циклізації з утворенням даного лінкера L, наприклад, як описано нижче. Фрагмент Ar1 може також бути центральним фрагментом, який використовується в сполученні з частинами L1, L2 та L3 постадійним чином. Це може бути здійснене шляхом ароматичного заміщення ядра Ar1 для приєднання L1, L2 та/або L3, в які далі можуть бути ведені функціональні групи для одержання кінцевих сполук Формули І. Крім того, 5-членний Х1-азольний фрагмент також може бути зібраний шляхом традиційних реакцій циклізації кільця з реагентами, які містять L1, L2 та L3 фрагменти або містять повні додатки, наприклад, як наведено нижче, де Lg являє собою груп у, яка уходить, наприклад, галоген, 18 наводиться нижче: Наприклад, 1,2,4-триазоли можуть бути одержані з ацилгідразидів та амідів або тіоамідів; 1,2,4оксадіазоли — з амідоксимів та естерів карбонових кислот; 1,3,4-оксадіазоли — з ацилгідразидів та естерів карбонових кислот; тіазоли — з тіоамідів та а-галокетонів; піразини, піримідини та піридини — за допомогою різних реакцій конденсації та циклододавання. Фрагменти для збирання, які використовували в реакціях, є комерційно доступними або одержані у відповідності до стандартних методик, добре відомих фахівцю в даній галузі, як описано в "Advanced organic chemistry, 4th Edition (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2nd Edition (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A.R. Katritzky або інших придатних літературних джерелах. Приклади в даному описі описують конкретні стратегії синтезу сполук (І), де Х1 являє собою S. Наступні Приклади ілюструють одержання сполук за даним винаходом. Деякі сполуки синтезували, а деякі були придбані з комерційних джерел У Прикладах Загальні коментарі: Спектри ЯМР одержували на інструменті Bruker Avance AMX 300 МГц. Для деяких сполук наведені тільки вибрані характеристичні 1H ЯМР сигнали. РХ/МС здійснювали на серійному інструменті Agilent 1100. Методи РХ/МС були наступними. Аn10р8: Колонка: XTerra MS C18; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв; Градієнт: 0-5 хв: 15-100 % MeCN у воді, 5-7,5 хв: 100 % MeCN; Модифікатор: 5 мМ амонію форміат; Метод МС-юнізація: API-ES (поз.). Аn10п8: Колонка: XTerra MS C18; Швидкість потоку: 1,0 мл/хв; Градієнт: 0-5 хв: 15-100 % MeCN у воді, 5-7,5 хв: 100 % MeCN; Модифікатор: 5 мМ амонію форміат; Метод MC-іонізація: API-ES (нег.). Загальний шлях синтезу І Шляхи синтезу нітрильних напівпродуктів: або у формах, де функціональні групи далі можуть бути введені в кінцеві структури формули (І), як було описано раніше. Одна така ілюстрація 19 84619 20 Напівпродукт-4 4-(5-Хлор-2-метокси-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 2,53 (т, J = 6,6 Гц, 2Н), 3,15 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 7,23 (д, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, J = 2,6 Гц, 1 H), 7,60 (дд, J = 2,9, 8,9 Гц, 1 H) та 12,11 (ш с, 1 H). Напівпродукт-1 4-(4-Фтор-феніл)-4-оксомасляна кислота - Типова методика 1а (RP1a): Бурштиновий ангідрид (1,0 г, 10 ммоль) розчиняють у 4-фторбензолі (3,75 мл, 40 ммоль) та охолоджують до -9 °С в атмосфері азоту. AICI3 (2,67 г, 20 ммоль) додають і температуру підтримують в інтервалі між -9°С та 0°С, витримуючи при цій температурі протягом 4,5 год. Реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури та перемішують протягом ночі. Реакційну суміш виливають у водний 4 M HCI (10мл) при 0°С та осад відфільтровують і промивають водою. Тверду речовину перекристалізують з толуолу з одержанням 1,40г (71%) безбарвної твердої речовини: РХ/МС (аn10n8): Rt 0,26 хв, m/z 195 [M - H], 413 [2M2H+Na]; 1H ЯМР (CDCI3): 5 2,84 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,31 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 7,16 (м, 3H), 8,03 (м, 2Н). Аналогічним чином одержували наступні сполуки: Напівпродукт-2 4-(2,5-Диметокси-феніл)-4-оксомасляна кислота. РХ/МС (an10n8): Rt 0,50 хв, m/z 237 [M-H], 497 [2M-2H+Na]; 1H ЯМР (ДMCO-d6): d 2,53 (т, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,16 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 7,12-7,14 (м, 3H). 13C ЯМР/АРТ (ДМСО-d6): d 29,1 (СН2), 39,2 (СН2), 56,4 (СН3), 57,2 (СН3), 114,5 (CH), 115,0 (CH), 120,4 (CH), 128,5 (С), 153,8 (С), 174,7 (СО), 200,2 (СО). Напівпродукт-3 4-Оксо-4-(4-фенокси-феніл)-масляна кислота. 1 H ЯМР (ДМСО-d6): d 2,57 (т, J = 6,22, 2Н), 3,21 (т, J = 6,22, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 7,13 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,47 (м, 2Н), 8,01 (м, 2Н), 12,13 (UCiH(COOH)). Напівпродукт-5 4-(3-Фтор-феніл)-4-оксомасляна кислота - Типова методика 1b (RP1b): Над полум'ям сушатьколбу в атмосфері азоту, бурштиновий ангідрид (471 мг, 4,7 ммоль) розчиняють в сухому ТГФ (5 мл). Суміш охолоджують до - 78°С. 3Фторфенілмагнію бромід в ТГФ (1 н, 5 мл, 5 ммоль) повільно додають. Суміш перемішують при -78°С, витримуючи при цій температурі протягом 3 год, потім дозволяють температурі підвищитися до кімнатної. Суміш переносять він HCI (водн.) потім екстрагують CH2CI2. Органічну фракцію сушать та випарюють. Залишок очищують флешхроматографією на SiO2 з одержанням 350 мг (38%) названої сполуки : 1H ЯМР (CDCI3): 5 2,84 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 3,31 (т, J = 6,5 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,47 (тд, J = 8,1, 5,7, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н). Наступні сполуки одержують за аналогічною методикою: Напівпродукт-6 4-(3,4-Дифтор-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1 H ЯМР (CDCI3): 5 2,57 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,25 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 12,17 (ш с, 1Н). Напівпродукт-7 4-Оксо-4-(4-трифторметил-феніл)-масляна кислота. 4-Йодбензотрифторид (500 мкл, 3,4 ммоль) розчиняють в сухому діетиловому ефірі (5 мл) у висушеній над полум'ям колбі в атмосфері азоту. Додають магній (83 мг, 3,4 ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хв. Бурштиновий ангідрид розчиняють в ТГФ (5 мл) у висушеній над полум'ям колбі в атмосфері азоту, після чого охолоджують до -78°C. Повільно додають свіже виготовлений реактив Гріньяра. Суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури протягом 3 год. Суміш переносять в NH4CI (водн.), потім екстрагують CH2CI2. Органічну фракцію сушать (MgSO4), потім випарюють. Продукт очищують флеш-хроматографією на SiO2 з одержанням 250 мг (30 %): 1H ЯМР (CDCI3): d 2,86 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,35 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 7,76 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 8,10 (д, J = 8,3 Гц, 2Н). 21 84619 Напівпродукт-8 3-Бром-4-(4-фтор-феніл)-4-оксомасляна кислота - Типова методика 2 (PR2): 4-(4-Фтор-феніл)4-оксомасляну кислоту (1,20 г, 6,12 ммоль) суспендують в ефірі (10 мл) при кімнатній температурі. По каплях додають бром (0,34 мл, 6,73 ммоль). Після проходження 4 год, реакційну суміш упарюють і залишок перекристалізують з суміші ефір/гептан з одержанням 1,26 г (75 %) блідооранжевих кристалів. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,16 (дд, J = 2,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J = 3,5, 6,9 Гц, 1Н), 5,41 (дд, J = 2,2, 3,5 Гц, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 8,08 (м, 2Н); 13 C ЯМР/АРТ (CDCI3): d 190,9, 175,6, 168,3, 164,9, 132,3, 132,1, 116,6, 116,3,38,8,38,3. Аналогічним чином одержували наступні сполуки: Напівпродукт-9 3-Бром-4-(4-хлор-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1H Я МР (CDCI3, 300 МГц): d 3,18 (дд, J = 5,7, 17,5 Гц, 1Н), 3,52 (дд, J = 8,5, 17,5 Гц, 1Н), 5,43 (дд, J = 5,8, 8,5 Гц, 1Н), 6,99 (д, J = 8,9 Гц, 2Н), 8,10 (д, J = 8,9 Гц, 2Н). Напівпродукт-10 3-Бром-4-оксо-4-фєніл-масляна кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 2,69 хв, m/z 257/259 [М+Н], 279/281 [M+Na]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,17 (дд, J = 5,7, 17,6 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J = 8,7, 17,6 Гц, 1Н), 5,46 (дд, J = 5,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,64 (м, 1Н), 8,05 (м, 2 H). Напівпродукт-11 3-Бром-4-(4-метокси-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,17 (дд, J = 5,7, 17,7 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J = 9,0, 17,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 5,40 (дд, J = 5,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,98 (д, J = 8,7 Гц, 2Н). Напівпродукт-12 3-Бром-4-(3-фтор-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1H Я МР (CDCI3): d 3,18 (м, 1Н), 3,54 (м, 1Н), 5,39(м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,83 (м, 2Н) та 10,11 (ш с, 1Н). 22 Напівпродукт-13 3-Бром-4-(3,4-дифтор-феніл)-4-оксомасляна кислота. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,16 (дд, J = 17,7, 5,3 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J = 17,7, 9,0 Гц, 1Н), 5,32 (дд, J = 9,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,85(м, 2Н). Напівпродукт-14 3-Бром-4-оксо-4-(4-трифторметил-феніл)масляна кислота. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,19 (дд, J = 17,7, 5,5 Гц, 1Н), 3,59 (дд, J = 17,5, 9,0 Гц, 1Н), 5,44 (дд, J = 9,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,79 (д, J = 2,8 Гц) та 8,16 (д, J = 3,0 Гц). Напівпродукт-15 3-(4-Хлор-феніл)-2-феніл-пропіонітрил - Типова методика 3 (RP3): Реакцію здійснюють в атмосфері азоту у висушеній над полум'ям скляній ємності. Повільно додають бензилціанід (1,2 мл, 10 ммоль) (протягом періоду 40 хв) до розчину літію діізопропіламіду (LDA) (10 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78 °С. Суміш перемішують протягом 1 год при -78 °С і потім додають повільно (протягом періоду 16 хв) до розчину 4-хлорбензилброміду в ТГФ (10 мл.) при -78°С. Суміш перемішують протягом 1 год при -78 °С та залишають на ніч для нагрівання до кімнатної температури. До реакційної суміші додають насичений водн. NH4CI та водну суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фракцію промивають розсілом, сушать (MgSO 4) та упарюють, і залишок перекристалізують з гептану з одержанням 1,26 г (53 %) порошку світло-коричневого кольору. 1H Я МР (CDCI3): d 3,16 (м, 2Н) та 4,01 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,05 (д, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,32 (м, 7Н). Аналогічним чином одержували наступні сполуки: Напівпродукт-16 2,3-Дифеніл-пропіонітрил. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,19 (м, 2Н) та 4,02 (т, J = 7,9 Гц, 1Н). Напівпродукт-17 2-(4-Хлор-феніл)-3-феніл-пропіонітрил. 1 H 23 84619 24 ЯМР (CDCI3): d 3,16 (м, 2Н) та 4,14 (т, J = 7,2 Гц, 1Н). (CDCI3): d 5,14 (с, 1Н), 7,09 (м, 4Н) та 7,32 (м, 4Н). 13 C Я МР (APT1CDCI3): d 41,53(CH). Напівпродукт-18 (4-Хлор-феніл)-феніл-ацетонітрил - Типова методика 4 (RP4): Реакцію здійснюють в атмосфері азоту у висушеній над полум'ям скляній ємності. 4-Хлорбензилціанід (1 мл, 7,8 ммоль) розчиняють в бензолі (10 мл.) та нагрівають до кипіння із зворотним холодильником. Бромід (442 мкл, 8,6 ммоль) додають протягом 30 хв. Суміш перемішують протягом 20 хв при кип'ятінні із зворотним холодильником, потім охолоджують приблизно до 40°С та додають протягом 30хв до киплячої суміші алюмінію хлориду (1 г, 7,8 ммоль) в бензолі (10 мл). Суміш перемішують протягом 1 год при кип'я тінні із зворотним холодильником, після чого охолоджують до кімнатної температури. Суміш переносять в суміш льоду та конц. HCI (50 мл), після чого екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фракцію сушать (MgSO4) та упарюють під вакуумом з одержанням коричневого масла. Продукт очищують флеш-хроматографією на SiO2 з одержанням 523 мг (28 %) жовтого масла. 1H ЯМР (CDCI3): d 5,14 (с, 1Н) та 7,36 (м, 9Н). APT (CDCI3): d 42,42 (CH). Аналогічним чином одержували наступні сполуки: Напівпродукт-22 Біс-(4-метокси-феніл)-ацетонітрил. 4,4'Диметоксибензгідрол (5 г, 20 ммоль) розчиняють в сухому CH2CI2 (50 мл.), потім охолоджують до 0°C. Повільно додають тіонілхлорид (1,5 мл, 20 ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 год. Суміш упарюють під вакуумом. Продукт розчиняють в сухому CH2CI2 (10 мл) та додають до суміші калію ціаніду (2,6 г, 40 ммоль) та 18-краун-6 ефірів (500 мг), розчинених в сухому CH2CI2 (20 мл). Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш переносять у воду, після чого екстрагують CH2CI2. Органічну фракцію промивають водою і розсілом, сушать (MgSO4) та упарюють. Залишок перекристалізують з етилацетату з одержанням 2,54 г (50 %) названої сполуки : 1H ЯМР (CDCI3): d 3,82 (с, 6Н), 5,07 (с, 1Н), 6,90 (м, 4Н), 7,25 (м, 4Н). Напівпродукт-19 (4-Фтор-феніл)-феніл-ацетонітрил. 1H ЯМР (CDCI3): d 5,15 (с, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,36 (м, 7Н). Напівпродукт-20 1 (3,4-Дифтор-феніл)-феніл-ацетонітрил. H ЯМР (CDCI3, 300 МГц): d 5,12 (с, 1Н), 7,15 (м, 3H), 7,41 (м, 5Н). Напівпродукт-21 Біс-(4-фтор-феніл)-ацетонітрил 4,4'Дифторбензгідрол (1 г, 4,54 ммоль) розчиняють в трифтороцтовій кислоті (10 мл). Додають калію ціанід (620 мг, 9,53 ммоль) і суміш охолоджують до 0°C. Повільно додають сірчану кислоту (конц., 3 мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год, після чого заливають H 2O та етилацетатом. Органічну фракцію промивають водою і розсілом, суша ть (MgSO 4) та упарюють. Залишок очищують флеш-хроматографією на SiO2 з одержанням 450 мг (43%) названої сполуки : 1H ЯМР Напівпродукт-23 (4-Метокси-феніл)-феніл-ацетонітрил. (4Метоксифеніл)ацетонітрил (5 мл, 37 ммоль) розчиняють в сухому бензолі (10 мл) у висушеній над полум'ям колбі в атмосфері азоту. Суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником та маленькими порціями додають бром (1,9 мл, 37 ммоль) протягом 2 год. Суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 30 хв, потім додають до киплячої із зворотним холодильником суміші AICI 3 (4,9 г, 37 ммоль) в бензолі (30 мл) протягом 80 хв. Суміш перемішують при кипінні із зворотним холодильником протягом 1 год, потім охолоджують до кімнатної температури Суміш переносять в суміш 1 н HCI та льоду, після чого екстрагують діетиловим ефіром. Органічну фракцію сушать (MgSO4) та упарюють. Продукт очищують флеш-хроматографією на SiO2 з одержанням 1,3 г (16 %) названої сполуки : 1H ЯМР (CDCI3): d 3,82 (с, 3H), 5,12 (с, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 7,27 (м, 2H), 7,37 (м, 5H). Напівпродукт-24 2-(4-Хлор-феніл)-3-феніл-тіопропіонамід - Типова методика 5 (RP5): 2-(4-Хлор-феніл)-3-фенілпропіонітрил (200 мг, 0,8 ммоль) розчиняють в піридині (5 мл) та триетиламіні (1 мл). Суміш насичують водню сульфідом та перемішують в атмосфері водню сульфіду при кімнатній температурі 25 84619 протягом 3 днів Суміш екстрагують етилацетатом. Екстракт промивають розсілом, сушать (MgSO 4) та упарюють з одержанням 250 мг сирого продукту, який застосовують безпосередньо на наступній стадії. 1H Я МР (ДМСО-d 6): d 3,17 (дд, J = 8,1, 13,8 Гц, 1Н), 3,75 (дд, J = 7,0, 13,8 Гц, 1Н), 4,03 (т, J = 7,5 Гц, 1Н) та 7,20 (м, 9Н). Аналогічним чином одержували наступні сполуки: Напівпродукт-25 2-Феніл-тіобутирамід. РХ/МС (an10p8): Rt 2,9 хв, m/z 180 [M+1]. 1H ЯМР (CDCI3): d 0,93 (т, 3H); 2,01 (м, 1Н); 2,41 (м, 1Н); 3,75 (дд, 1H); 6,75 (ш с, 1H); 7,36 (м, 5Н); 7,58 (ш с, 1Н). Напівпродукт -26 2-(4-Хлор-феніл)-2-феніл-тіоацетамід. 1H ЯМР (CDCI3): d 5,59 (с, 1Н). Напівпродукт-27 1 3-(4-Хлор-феніл)-2-феніл-тіопропіонамід. H ЯМР (ДМСО-d6): d 3,14 (м, 1Н), 3,77 (дд, J = 6,6, 13,9 Гц, 1Н), 4,00 (т, J = 7,73 Гц, 1Н). 26 1Н (NH)), 6,90 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,35 (м, 5Н), 7,76 (шс, 1Н (NH)). Напівпродукт-31 2-(4-Фтор-феніл)-2-феніл-тіоацетамід, 1H ЯМР (CDCI3): d 5,61 (с, 1Н), 6,84 (ш с, 1Н (NH)), 7,06 (M1 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,37 (м, 5Н), 7,86 (ш с,1 H (NH)). Напівпродукт-32 2-(3,4-Дифтор-феніл)-2-феніл-тіоацетамід. 1H ЯМР (CDCI3): d 5,56 (с, 1Н), 6,81 (ш с, 1Н (NH)), 7,04 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,38 (м, 3H), 7,92 (ш с, 1Н (NH)). [2-Бензгідрил-4-(4-хлор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота - Типова методика 6 (RP6): 3Бром-4-(4-хлорфеніл)-4-оксо-масляну кислоту (119 мг, 0,4 ммоль) та 2,2-дифеніл-тіоацетамід (91 мг, 0,4 ммоль) розчиняють в ДМФА (1 мл) та нагрівають до 100°C, витримуючи при цій температурі протягом 10 хв в мікрохвильовій печі. Реакційну суміш виливають у воду при 0°С. Осад відфільтровують та перекристалізують з CH2CI2 з одержанням 77 мг (54 %) порошку жовтого кольору 1H ЯМР (ДMCO-d6) d 3,91 (с, 2Н), 5,96 (с, 1Н), 7,37 (м, 10Н), 7,52 (д, J = 8,48 Гц, 2Н), 7,60 (д, J = 8,67 Гц, 2Н), 12,82 (ш с, 1Н (COOH)) Аналогічним чином одержували наступні сполуки Напівпродукт-28 2,2-Біс-(4-фтор-феніл)-тіоацетамід. 1H ЯМР (CDCI3): d 5,57 (с, 1Н), 6,76 (ш с, 1Н (NH)), 7,08 (м, 4Н) та 7,23 (м, 4Н) та 7,68 (ш с, 1Н (NH)) Напівпродукт-29 2,2-Біс-(4-метокси-феніл)-тіоацетамід. РХ/МС (an10p8): Rt 2,96 хв, m/z 288 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,81 (с, 6Н), 5,54 (с, 1Н), 6,83 (ш с, 1Н (NH)), 6,90 (м, 4Н), 7,18 (м, 4Н), 7,73 (ш с, 1H(NH)). Напівпродукт-30 2-(4-Метокси-феніл)-2-феніл-тіоацетамід. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,82 (с, 3H), 5,59 (с, 1Н), 6,83 (шс, [2-Бензгідрил-4-(2,5-диметокси-феніл)-тіазол5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8) Rt 3,18 хв, m/z 446 [M+1], 1H ЯМР (ДМСО-d6) d 3,59 (с, 2Н), 5,92 (с, 1Н), 6,85 (д, J = 3,0 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J = 8,9 та 3,0 Гц), 7,04 (д, J = 8,5 Гц), 7,22- 7,45 (м, 10Н) [2-Бензгідрил-4-(5-хлор-2-метокси-феніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8) Rt 3,70 хв, m/z 450 [M + 1], 1H ЯМР (ДМСО-d6) d 3,60 (с, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 5,93 (с, 1H), 7,14 (д, J = Гц, 1H), 7,28 (м, 3Н), 7,36 (м, 8H), 7,44 (м, 1H) 27 84619 28 (с, 2Н (CH2)) та 4,81 (т, J = 7,90, 1Н (CH)). [2-Бензгідрил-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота. РХ/МС (an10p8) Rt 2,93 хв, m/z 404 [M+1], 1H Я МР (CDCI3) d 3,85 (с, 2H), 5,88 (с, 1H), 7,12 (м, 2H), 7,25-7,38 (м, 10Н), 7,58(м, 2H) [4-(4-Хлор-феніл)-2-(1,2-дифеніл-етил)-тіазол5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8) Rt 4,74 хв, m/z 434 [M + 1], 1H ЯМР (ДMCO-d6) d 3,32 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,85 (с, 2H(CH 2)), 4,75(м, 1H(CH)) [2-[(4-Хлор-феніл)-феніл-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 5,04 хв, m/z 438 [M + 1]; 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 3,83 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,20-7,40 (м, 9Н), 7,55 (м, 2Н). (2-Бензгідрил-4-феніл-тіазол-5-іл)-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,95 хв, m/z 386 [M + H]; 1 H ЯМР (CDCI3): d 3,85 (с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 7,227,48 (м, 12Н) та 7,60 (м, 2Н). [4-(4-Хлор-феніл)-2-(1 -феніл-пропіл )-тіазол-5іл]-оцтова кислота: РХ/МС (an10p8) Rt 3,1 хв, m/z 372 [M+1] [2-Бензгідрил-4-(4-метокси-феніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота. РХ/МС (ап10р8): Rt 3,52 хв, m/z 416 [M+H]; 1H Я МР (CDCI3): d 3,84 (с, 3H), 3,85 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 7,26-7,37 (м, 10Н) та 7,54 (м, 2Н). [2-[1-(4-Хлор-феніл)-2-феніл-етил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 3,32 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н (CH2)), 4,80 (м, 1Н (CH)) {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(4-хлор-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. 1 H ЯМР (ДMCO-d6): d 3,91 (с, 2Н), 6,01 (с, 1Н), 7,37 (м, 9Н), 7,50 (д, J = 8,10 Гц, 2Н), 7,60 (д, J = 8,29 Гц, 2Н). {4-(4-Хлор-феніл)-2-[1-(4-хлор-феніл)-2-фенілетил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 5,17 хв, m/z 469 [М+1]; 1H Я МР (ДМСО-d6): d 3,32 (м, 1Н)1 3,61 (дд, J = 6,90 та 13,94, 1Н), 3,86 {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(4-фтор-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 0,98 хв, m/z 438 [M+H]; 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 3,91 (с, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 6Н), 7,54 (м, 2Н), 7,59 (м, 2Н), 12,87 (ш с, 1Н). [2-[Біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 4,81 хв, m/z 440 [M+H]; 1H ЯМР (ДМСО-d6): d 3,89 (с, 2Н), 6,03 (с, 1Н)1 7,19 (м, 4Н), 7,30 (м, 2Н), 7,41 (м, 4Н), 7,62 (м, 2Н). 29 84619 30 (ДMCO-d6): d 3,90 (с, 2Н), 6,64 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,54-7,65 (м, 4Н), 7,87 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 8,16 (д, J = 8,2 Гц, 2Н), 9,87 (м, 1H (NH)) та 12,82 (с, 1H (OH)). {4-(4-Фтор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,45 хв, m/z 434 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,81 (с, 3H), 3,84 (C, 2Н), 5,81 (C, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 7,12 (м, 2Н), 7,24 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 7,58 (м, 2Н). 13C-APT (CDCI3): d 32,79 (CH2), 54,62, 55,65 (СН3/СН). {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,71 хв, m/z 450 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,81 (с, 3H), 3,84 (S, 2Н), 5,84 (с, 1Н), 6,87 (м, 2Н), 7,21 (м, 2Н), 7,24-7,36 (м, 5Н), 7,41 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н). 13C-APT (CDCI3): d 32,83 (CH2), 54,57, 55,66 (CH3/CH). {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(3,4-дифтор-феніл)феніл-метил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,98 хв, m/z 456 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,89 (с, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 7,44 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н). 13C-APT (CDCI3): d 32,60 (CH2), 54,54 (CH). [2-[(3,4-Дифтор-феніл)-феніл-метил]-4-(4фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,76 хв, m/z 440 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,88 (с, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 7,14 (м, 4Н), 7,28-7,44 (м, 5Н), 7,58 (м, 2Н). 13CAPT (CDCI3): d 32,65 (CH2), 54,46 (CH). {4-(4-Фтор-феніл)-2-[феніл-(4-трифторметилбензоіламіно)-метил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 2,88 хв, m/z 515 [M+H]; 1H ЯМР [2-[Біс-(4-метокси-феніл)-метил]-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 2,17 хв, m/z 464 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,81 (с, 6Н), 3,83 (с, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 6,89 (м, 4Н), 7,11 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н), 7,56 (м, 2Н). [2-Бензгідрил-4-(4-фенокси-феніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 4,04 хв, m/z 478 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): 1Н), 6,89 (м, 4Н), 7,11 (м, 2Н), 7,22 (м, 4Н), 7,56 (м, 2Н). 3,88 (с, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 7,07 (м, 4Н), 7,14 (м, 1Н), 7,25-7,41 (м, 12Н), 7,58 (м, 2Н). {4-(4-Фтор-феніл)-2-[(4-гідрокси-феніл)-фенілметил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. 1H ЯМР (CDCI3): d 3,77 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 7,02-7,15 (м, 5Н), 7,26-7,30 (м, 4Н), 7,53 (м, 2Н). [2-Бензгідрил-4-(3-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 2,69 хв, m/z 404 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,88 (с, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 7,26-7,41 (м, 13Н). [2-Бензгідрил-4-(4-трифторметил-феніл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,09 хв, m/z 455 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,91 (с, 2Н), 5,91 (с, 1Н), 7,34 (м, 10Н), 7,72 (м, 4Н). 31 84619 32 феніл)-4-оксо-масляної кислоти та 2-феніл-2піридин-2-іл-тіоацетаміду у відповідності до RP6 та RP7: РХ/МС (an10p8) Rt 3,00 хв, m/z 422 [M + H]+; 1 H ЯМР (CDCI3): d 3,86 (с, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 7,2-8,0 (м, 12Н), 8,7 (д, 1Н). [2-[Біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(3,4-дифторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,18 хв, m/z 458 [M+H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,88 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 7,04 (м, 4Н), 7,18-7,36 (м, 6Н), 7,46 (м, 1Н). [2-Бензгідрил-4-(3,4-дифтор-феніл)-тіазол-5іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 2,88 хв, m/z 422 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,88 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,26-7,37 (M1 9Н), 7,48 (м, 1Н). [2-[Біс-(4-фтор-феніл)-метил]-4-(3-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. РХ/МС (an10p8): Rt 3,08 хв, m/z 440 [M + H]; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,92 (с, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 7,04 (м, 4Н), 7,24-7,29 (м, 6Н) та 7,37 (м, 2Н) Синтез нітрильних напівпродуктів - Типова методика 7 (RP7): До охолодженого (5°С) розчину калію трет-бутоксиду (2,1 ммоль) в сухому ДМФА (0,6 мл) додають суміш бензонітрилу (1 ммоль) та 2-хлор-піридину (1,1 ммоль) в сухому ДМФА (0,4 мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, додають водн. NH4CI та EtOAc. Органічну фракцію відокремлюють, сушать над магнію сульфатом та упарюють під вакуумом. Залишок очищують за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням цільового продукту, який осаджується при обробці Et2O. [4-(4-Хлор-феніл)-2-(феніл-піридин-2-ілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-хлор {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(3-хлор-піридин-2-іл)феніл-метил]-тіазол-5-іл}- оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-хлорфеніл)-4-оксо-масляної кислоти та 2-(3-хлорпіридин-2-іл)-2-феніл-тюацетаміду у відповідності до RP6 та RP7: РХ/МС (an10p8) Rt 3,54 хв, m/z 454,5 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,83 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 7,2-7,3 (м, 1Н), 7,3-7,4 (м, 5Н), 7,5 (д, 4Н), 7,7 (дд, 1Н), 8,6 (дд, 1Н). {4-(4-Фтор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)піридин-2-іл-метил]-тіазол-5-іл}-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром4-(4-фтор-феніл)-4-оксомасляної кислоти та 2-(4метокси-феніл)-2-піридин-2-іл-тіоацетамщу у відповідності до RP6 та RP7 РХ/МС (an10p8) Rt 2,20 хв, m/z 434 [M + H]+. {4-(4-Хлор-феніл)-2-[(4-метокси-феніл)піридин-2-іл-метил]-тіазол-5-іл}- оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром4-(4-хлор-феніл)-4-оксомасляної кислоти та 2-(4метокси-феніл)-2-піридин-2-іл-тіоацетаміду у відповідності до RP6 та RP7: РХ/МС (an10p8) Rt 2,37 хв, m/z 450,5 [M + H]+; 1H Я МР (CDCI3) d 3,75 (с, 3H), 3,78 (с, 2Н) 6,0 (C, 1Н), 6,9 (д, 2Н)1 7,2 (т, 1Н), 7,3 (м, 4Н), 7,4 (д, 1H), 7,5 (д, 2H), 7,6 (дт, 1Н), 8,1 (д, 1Н). [4-(4-Хлор-феніл)-2-(циклогексил-фенілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-хлорфеніл)-4-оксомасляної кислоти та 2-циклогексил-2феніл-тіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 3,20 хв, m/z 425,4 [M + H]+. 33 84619 [2-[(Циклобутанкарбоніл-аміно)-феніл-метил]4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4(4-фтор-феніл)-4-оксомасляної кислоти та 2циклобутил-2-феніл-тіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8): Rt 2,01 хв, m/z 425 [M + H], 1H ЯМР (CDCI3): d 1,92 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 3,13 (р, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 6,49 (д, J = 7,5, 1Н (NH)),7,13 (м, 3H), 7,36 (м, 4Н) та 7,54 (M, 2Н). [2-Біфеніл-2-ілметил-4-(4-хлор-феніл)-тіазол5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-хлор-феніл)-4оксомасляноі кислоти та 2-біфеніл-2-ілтіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 4,94 хв, m/z 419,4 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3) d 3,83 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н),7,3-7,5 (м, 13Н). [4-(4-Хлор-феніл)-2-(2-фенокси-бензил)-тіазол5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-хлор-феніл)-4оксомасляної кислоти та 2- (2-фенокси-феніл)тіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 3,80 хв, m/z 435,4 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,82 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,0 (д, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 3H), 7,4 (т, 3H), 7,5 (д, 2Н). [2-Біфеніл-2-ілметил-4-(4-фтор-феніл)-тіазол5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-фтор-феніл)-4оксомасляної кислоти та 2-біфеніл-2-ілтіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 2,60 хв, m/z 403 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,78 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,37,5 (м, 11Н). 34 Типова методика 8 (RP8) Суміш Pd(PPh3)4 (~ 50 мг), K2CO 3 (2 ммоль), [2(2-бром-бензил)-тіазол-5-іл]- оцтової кислоти (1 ммоль) та відповідної фенілборної кислоти (1,3 ммоль) в суміші ДМЕ/Н 2 О/ЕtOН (7/3/2, 20 мл) нагрівають до 150°C, витримуючи при цій температурі протягом 10 хв в мікрохвильовій печі. Після охолодження додають воду, оцтову кислоту та EtOAc. Тверді речовини відфільтровують і фільтрат упарюють під вакуумом. Залишок переносять в гарячий ацетонітрил і тверді частинки відфільтровують. Фільтрату дозволяють охолонути до кімнатної температури, при якій утворюється осад цільової сполуки. В деяких випадках сирий матеріал очищують за допомогою хроматографії. Напівпродукт-33 [2-(2-Бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4-фтор-феніл)-4оксомасляної кислоти та 2-(2-бром- феніл)тіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 2,22 хв, m/z 405,4 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,85 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 7,1 (м, 3H), 7,3 (т, 1H), 7,4 (д, 1Н), 7,5-7,6 (M, 3H). [4-(4-Фтор-феніл)-2-(3'-метокси-біфеніл-2ілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2(2-бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтової кислоти та 3-метоксифенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (an10p8) Rt 2,65 хв, m/z 433 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,76 (с, 3H), 3,81 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 6,8-6,9 (м, 2Н), 7,1 (т, 1Н), 7,3-7,5 (м, 7Н), 7,7 (м, 2Н). [2-(4'-Ціано-біфеніл-2-ілметил)-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2(2-бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтової кислоти та 4-ціанофенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (ап10р8) Rt 2,47 хв, m/z 428 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,84 (с, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,3-7,5 (м, 8Н), 7,7 (д, 2Н). 35 84619 36 [2-(3'-Ацетиламіно-біфеніл-2-ілметил)-4-(4фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2-(2-бромбензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтової кислоти та 3-ацетамідобензолборної кислоти у відповідності до RP8 РХ/МС (an10p8) Rt 2,18 хв, m/z 460 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 1,98 (с, 3H), 3,78 (с, 2Н), 4,3 (с, 2Н), 7,0-7,1 (м, 4Н), 7,2-7,4 (м, 2Н), 7,4 (м, 4Н), 7,6 (м, 2Н). [2-(3'-Ціано-біфеніл-2-ілметил)-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2(2-бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтової кислоти та 3-ціанофенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (ап10р8) Rt 3,157 хв, m/z 428 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,55 (с, 2Н), 3,9 (с, 2Н), 6,8 (м, 2Н), 7,0 (м, 4Н), 7,2-7,4 (м, 6Н). [4-(4-Фтор-феніл)-2-(4'-метокси-біфеніл-2ілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2(2-бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтової кислоти та 4-метоксифенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (an10p8) Rt 2,60 хв, m/z 433 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,82 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,37 (с, 2H), 6,9 (д, 2H), 7,1 (т, 2H), 7,27,3 (м, 5H), 7,4 (м, 1H), 7,5 (м, 2H). [4-(4-Фтор-феніл)-2-(3'-трифторметоксибіфеніл-2-ілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2-(2бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтової кислоти та 3-трифторметоксифенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (an10p8) Rt 3,91 хв, m/z 487 [M+H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,78 (C, 2Н), 4,3 (C, 2Н), 7,1 (т, 2Н), 7,3 (м, 1Н), 7,3 (т, 2Н),7,4-7,5 (м, 7Н). [4-(4-Фтор-феніл)-2-(2'-метокси-біфеніл-2ілметил)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2(2-бром-бензил)-4-(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]оцтової кислоти та 2-метоксифенілборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (an10p8) Rt 2,55 хв, m/z 433 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,71 (с, 3H), 3,81 (с, 2Н), 4,3 (с, 2Н), 6,9-7,0 (м, 2Н), 7,1 (м, 3H), 7,2-7,4 (м, 4Н), 7,4-7,5 (м, 3H). [2-[(1-Ацетил-піперидин-4-іл)-феніл-метил]-4(4-хлор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з 3-бром-4-(4хлор-феніл)-4-оксомасляної кислоти та 1-ацетил4-феніл-піперидин-4-тіокарбонової кислоти аміду або 2-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-2-фенілтіоацетаміду у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 2,32 хв, m/z 454,5 [M + H]+. [2-(2-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-бензил)-4-(4-фторфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з [2-(2-бром-бензил)-4(4-фтор-феніл)-тіазол-5-іл]-оцтової кислоти та 3,4метилендіоксобензолборної кислоти у відповідності до RP8: РХ/МС (an10p8) Rt 3,35 хв, m/z 447 [M + H]+; 1H ЯМР (CDCI3): d 3,78 (с, 2Н), 4,34 (с, 2Н) 5,96 (с, 2Н), 6,7 (м, 3H), 7,1 (т, 2H), 7,2-7,3 (м, 3H), 7,3 (д, 1H), 7,5 (т, 2Н). [4-(4-Хлор-феніл)-2-(4-феніл-піперидин-4-іл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку, виділену у вигляді гідрохлориду, одержують шляхом реакції [2[(1-ацетил-піперидин-4-іл)-феніл-метил]-4-(4-хлорфеніл)-тіазол-5-іл]-оцтової кислоти з 4 н водн. HCI при 95°С, витримуючи при цій температурі протягом 18 год, з наступним випарюванням розчинника : РХ/МС (an10p8) Rt 2,07 хв, m/z 412,4 [M+H]+. 37 84619 [4-(4-Хлор-феніл)-2-(1-феніл-циклопропіл)тіазол-5-іл]-оцтова кислота. Названу в заголовку сполуку одержують з аміду 3-бром-4-(4-хлор-феніл)-4-оксомасляної кислоти та 1-феніл-циклопропантіокарбонової кислоти у відповідності до RP6: РХ/МС (an10p8) Rt 3,57 хв, m/z 369,8 [M + H]+. Напівпродукт-34 3-Бром-4-(4-фторфеніл)-4-оксомасляної кислоти метиловий естер. 3-Бром-4-(4-фторфеніл)-4оксомасляну кислоту (15 ммоль) розчиняють в метанолі (60 мл) та додають тіонілхлорид (17 ммоль) при 0°C. Після перемішування при 80°С, витримуючи при цій температурі протягом 2 год розчинник випарюють. Залишок розтирають з діетиловим ефіром. Продукт застосовують безпосередньо на наступній стадії: 1H ЯМР (CDCI3): d 3,00 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,67 (с, 3H), 5,44 (т, 1Н), 7,15 (т, 2H), 8,06 (т, 2H). Напівпродукт-35 2,2-Дифенілацетамідин. Одержують з дифенілацетонітрилу у відповідності до R. A. Moss, W. Ma, D. C. Merrer and S. Xue {TeTpahedron Lett. 1995, 36, 8761-8764): PX/MC (an10p8): Rt 1,57 хв, m/z211 [M+H]+. [2-Бензгідрил-5-(4-фтор-феніл)-3Н-імідазол-4іл]-оцтова кислота. Суспензію 2,2дифенілацетамідину (10 ммоль) та калію карбонату (38 ммоль) в ТГФ/Н2О (150 мл/50 мл) нагрівають до кипіння із зворотним холодильником. Повільно додають 3-бром-4-(4-фторфеніл)-4-оксомасляної кислоти метиловий естер (10 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 год і потім упарюють. Залишок розчиняють у воді (10 мл) та екстрагують з CH2CI2 (10 мл). Органічну фракцію сушать (MgSO4) та упарюють з одержанням [2-бензгідрил-5-(4фтор-феніл)-ЗН-імідазол-4-іл]-оцтової кислоти метилового естеру: PX/MC (an10p8): Rt 3,64 хв, 38 m/z 401 [М+Н]+. Метиловий естер в ТГФ додають до надлишку LiOH×H2O у воді. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі, додають 3% HCI до рН