Похідні піперазинілпентаміду, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція для інгібування віл-протеази

1 Производные пиперазинилпентамида формулы мыми из следующей группы Сі 4-алкил или бутилоксикарбонил, ж) -NH-C(O)-OCi з-алкил, з) -NH-C(O)-Ci з-алкил, и) -NH-SO2Ci з-алкил, й) -NR2, где R представляет собой водород или Сі 4-алкил, к) -COOR, или л) -((CH2)mO)nR, где m равно 2, 3, 4 или 5, и п равно 0, 1, 2 или 3, или (2) арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы а) атом галогена, б) гидроксил, в) -NO 2 или -NR2, г) Сі 4-алкил, д) Сі з-алкокси, незамещенный или замещенный одной или несколькими Сі з-алкоксигруппами, е) -COOR, JK)-C(O)NR 2 I CONH-C(CH3), в которой V - простая связь или -C(O)-Q- или -SO2-Q-, где Q - простая связь или -О-, -NR- или гетероцикл, необязательно, замещенный Сі 4-алкилом, R1 представляет собой (1) Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы а) атом галогена, б) Сі з-алкоксигруппа, в) арил, незамещенный или замещенный одним или более Сі 4-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, г) -W-арил или -W-бензил, где W представляет собой -О-, -S- или -NH-, д) 5-7-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы і) атом галогена, м) Сі з-алкоксигруппа, или їм) арил, е) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбирае з) -CH2NR2, и) -CH2NHC(O)R, й) -CN, к) -CF3, л) -NHC(O)R, м) арил-Сі з-алкокси н) арил, о) -NRSO2R, п) -OP(O)(ORX)2, где Rx - водород или арил, р) -R5, как определен ниже, или (3) гетероцикл незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы Сі 4-алкил или бутоксикарбонил, (4) карбоциклическую группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы атом галогена, аминогруппа или Сі 4-алкоксигруппа, R3 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы 1)гидроксил, 2) Сі з-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или О ю ю 45945 R представляет собой 1) -W-(CH2)m-NR6R7, где W имеет указанные выше значения, m равно 2, 3, 4 или 5, и R6 и R7, независимо, представляют собой а) водород, б) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из группы і) Сі з-алкоксигруппа, или м) -NR 2 , в) одинаковые или разные и связанные вместе образуют 5-7-членный гетероцикл, такой как морфолин, содержащий до двух дополнительных гетероатомов, выбираемых из -NR-, -О-, -S(O)-, -Sили -S(O)2-, где R - водород или Сі 4алкил, и где гетероцикл, необязательно, замещен Сі &,алкилом, или г) ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из группы і) Сі 4-алкил, или м) -NR 2 , 2) -(CH2)q-NR6R7, где q равно 1, 2, 3, 4 или 5, и R6 и R7 имеют вышеуказанные значения, но R6 или R7 не являются Н или незамещенными Сі єалкилами, или 3) бензофурил, индолил, азациклоалкил, азабиЦИКЛ0-С711-циклоалкил или бензопиперидинил, незамещенный или замещенный Сі 4-алкилом, R12 представляет собой он -о о R представляет собой он или или а гетероцикл, представляет собой 5-7 членную моно или бициклическую систему либо 7-10 членную бициклическую систему, содержащую азот, кислород или серу в качестве гетероатома, или их фармацевтически приемлемая соль 2 Соединение по п 1 формулы R—V., в) арил, незамещенный или замещенный одним или более Сі 4-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, г) -W-арил или -W-бензил, где W представляет собой -О-, -S- или -NH-, д) 5-7-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы і) атом галогена, м) Сі з-алкоксигруппа, или їм) арил, е) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы Сі 4-алкил или бутилоксикарбонил, ж) -NH-C(O)-OCi з-алкил, з) -NH-C(O)-Ci з-алкил, и) -NH-SO2Ci з-алкил, й) -NR 2 , где R представляет собой водород или Сі 4-алкил, к) -COOR, или л) -((CH2)mO)nR, где m равно 2, 3, 4 или 5, и п равно 0, 1, 2 илиЗ, R3 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы 1) гидроксил, 2) Сі з-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или 3) ОН R NH-R CONH-C(CH 3 ) 3 О в которой V - простая связь, R1 представляет собой (1) Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы а) атом галогена, б) Сі з-алкоксигруппа, 3 Соединение по п 2 формулы R-V. ОН R NH-R" CONH-C(CH-), О в которой V - простая связь, R1 представляет собой (1) Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы а) арил, незамещенный или замещенный одним или более Сі 4-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, б) 5-7-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы і) атом галогена, 45945 м) Сі з-алкоксигруппа, или їм) арил, в) гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы Сі 4-алкил или бутилоксикарбонил, R3 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы 1) гидроксил, 2) Сі з-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или 3) N R 3) R представляет собой он или 0 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль 5 Соединение по п 4 формулы ОН ОН N R CONH-C(CH 3 ) 3 или или его фармацевтически приемлемая соль 4 Соединение по п 3 формулы ОН FT NH-R CONH-C(CH 3 ) 3 О отличающееся тем, что V - простая связь, R1 представляет собой (1) Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы а) арил, незамещенный или замещенный одним или более Сі 4-алкилами, аминогруппами, гидроксигруппами или арилами, б) 5-7-членный циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы і) атом галогена, м) Сі з-алкоксигруппа, или їм) арил, г) гетероцикл, причем упомянутый гетероцикл представляет собой пиперидинил, пиридил, тиенил, пиррол ил, тиазолил, имидазолил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, изоксазолил, пиридазинил или хинолинил, причем упомянутые гетероциклические группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими Сі 4алкилами или бутилоксикарбонилами, R3 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы 1) гидроксил, 2) Сі з-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или ° отличающееся тем, что V - простая связь, R1 представляет собой Сі 4-алкил, замещенный пиридилом или арилом, R3 представляет собой бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями выбираемыми из следующей группы 1) гидроксил, 2) Сі з-алкоксигруппа, замещенная одной или несколькими -ОН, или 3) -о-N R О представляет собой он или его фармацевтически приемлемая соль 6 Соединение по п 1 формулы он CONH-C(CH3) или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R1 выбирают из 45945 о єн, .сн,сн, к .сн, сн2 он Д. С, "NH н СН3СН2-, ft. но но к Вос - бутилоксикарбонил 45945 10 X ОС* 'Br yi. СІ if НяС о ?Ч Ph С УN' "С! Cl н cu СІ' о -Л сн. 7 Производное пиперазинилпентанамида формулы 11 он 45945 12 возможно, конденсированную с бензольным кольцом, содержащую в качестве гетероатомов один или два атома азота или азот и кислород, заключающийся втом, что соединение формулы (і) CONH или его фармацевтически приемлемая соль 8 Фармацевтическая композиция для ингибирования ВИЧ-протеазы, включающая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение по п 1, в эффективном количестве 9 Фармацевтическая, композиция по п 8, для ингибирования ВИЧ-инфекции, включающая фармацевтически приемлемый носитель и активный компонент, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента она содержит соединение формулы он CONH-C(CH,) или его фармацевтически приемлемые соли 10 Соединения по п 1 для получения композиции для ингибирования ВИЧ-инфекции 11 Соединения по п 1 для получения медикамента для профилактики заражения ВИЧ у пациента 12 Соединения по п 1 для лечения заражения ВИЧ у пациента, получающего лечение против ВИЧ-инфекции 13 Соединение по п 1 для получения медикамента для ингибирования ВИЧ-протеазы у пациента, получающего лечение против ВИЧ-протеазы 14 Способ получения производных пиперазинилпентанамида общей формулы (I) ОН CONH-C(CH3) \\ он CONH-C(CH4) подвергают взаимодействию с соединением фор1 мулы R -X, где X выбран из CI, Вг или I 1 15 Способ по п 14, заключающийся втом, что R представляет собой Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный гетероциклом, который может быть незамещен или замещен одной или более группами, выбранными из Сі 4-алкила или бутилоксикарбонила, причем значение гетероцикла приведено в п 14 16 Способ по п 15, заключающийся в том, что указанный гетероцикл выбран из пиперидинила, пиридила, бензимидазолила, изоксазолила или хинолинила, каждый из которых может быть замещен или незамещен одной или более группами, выбранными из Сі 4-алкила или бутилоксикарбонила 17 Способ по п 14, заключающийся в том, что соединение (і) по п 14 подвергают взаимодействию с соединением формулы где X определен в п 14, с получением соединения формулы 0) он 18 Способ по п 15, отличающийся тем, что X представляет собой атом хлора 19 Производное пиперазинилпентанамида формулы (і) // О), где R - Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одной или более группами, выбранными из (1) арила, незамещенного или замещенного одной или более группами, выбранными из Сі 4-алкила, гидрокси или арила, где арил - фенил или нафтил, (2) гетероцикла, незамещенного или замещенного одной или более группами, выбранными из Сі &,алкила или бутилоксикарбонила, где гетероцикл означает 5-6-членную, насыщенную или ненасыщенную, гетероциклическую кольцевую систему, он CONH или его соль 13 Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, кодируемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или к фармацевтически пригодным их солям, которые имеют значение в предотвращении заражения ВИЧ, лечении заражения ВИЧ и лечении полученного синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к способу использования данных соединений и других агентов для лечения СПИДа и вирусной инфекции ВИЧ Известный уровень техники Ретровирус, обозначаемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), представляет собой этиологический агент комплексного заболевания, которое включает прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы Этот вирус был первоначально известен как А, НТ V III, или АРУ Общим признаком репликации ретровируса является экстенсивный посттрансляционный процессинг предшественников полипротеинов с помощью вирусно кодируемой протеазы с получением зрелых вирусных протеинов, необходимых для вирусной сборки и функционирования Ингибирование этого процессинга предотвращает получение нормального инфекционного вируса Например, Kohl, N Е et al , Proc Nat'1 Acad Sci 85, 4686 (1988), сообщает, что генетическая инактивация ВИЧ кодированной протеазы приводит к получению незрелых, незаразных вирусных частиц Эти результаты указывают, что ингибирование ВИЧ-протеазы представляет жизнеспособный способ лечения СПИДа и предотвращения или лечения заражения ВИЧ Нуклеотидная последовательность ВИЧ указывает на присутствие рої гена в одной открытой рамке считывания (Rather, L et fI , Nature, 313, 277 (1985) Гомология аминокислотной последовательности обеспечивает доказательство того, что рої последовательность кодирует обратную транскриптазу, эндонуклеазу и ВИЧ-протеазу [Toh, H et al , EMBO J 4, 1267, (1985), Power, M D et al , Science, 231, 1567 (1986), Pearl, L H et al , Nature, 329, 351 (1987)] Ранние попытки найти ингибиторы ВИЧ-протеазы включают ЕРА-432 695, ЕРА 435 365, J Med Chem 34, 1228 (1991) и Science, 248, 358 (1990) Заявители показывают, что соединения этого изобретения являются ингибиторами ВИЧ-протеазы Краткое описание изобретения Раскрываются охарактеризованные здесь соединения формулы I Эти соединения являются полезными при ингибировании ВИЧ-протеазы, предотвращении заражения ВИЧ, при лечении инфекции ВИЧ и при лечении СПИДа, либо в виде соединений как таковых, фармацевтически приемлемых солей фармацевтических ингредиентов композиции, либо в комбинации с другими антивирусами, иммуномодуляторами, антибиотиками или вакцинами, либо без них Также раскрываются способы лечения СПИДа, способы предотвращения заражения ВИЧ и способы лечения заражения 45945 14 ВИЧ Ниже указаны некоторые аббревиатуры, которые встречаются в данной заявке Аббревиатуры Обозначение - Защищающая группа ВОС (Вое) -т-бутилоксикарбонил CBZ (Cbz) - бензилоксикарбонил (карбобензокси) TBS (TBDMS) - Т-бутил-диметилсилил - Активирующая группа НВТ (НОВТ или HOBt) 1гидроксибензотриазол гидрат - Связующий реагент ВОР реагент - бензотриазол-1-ил-окситрис (диметиламино)- фосфоний гексафторфосфат BOP-СІ - хлорид бис(2-оксо-3-оксазолидинил) фосфиновой кислоты ЭДК(ЕЭС)1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид Другие (ВОС)2О(ВОС2О)- ди-т-бутил-дикарбонат n-Bu4N+F -тетрабутиламмоний фторид nBuLi (n-Buh) - н-бутиллитий ДМФ (DMF) - диметилформамид EtsN -триэтиламин ЭА (ЕЮАс) - этилацетат ТФУК (TFA) - три фтору ксусная кислота DMAP - диметиламинопиридин ДМЭ (DME) - диметоксиэтан ЛДА (LDA) - литий диизопропиламид ТГФ (THF) - тетрагидрофуран Аминокислота Не - L-изолейцин Val - L- валин Подробное описание изобретения и предпочтительные варианты воплощения изобретения Это изобретение относится к соединениям формулы I, их комбинациям или их фармацевтически пригодным солям, дляингибирования ВИЧпротеазы, для предотвращения или лечения заражения ВИЧ и для лечения возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) Соединения формулы I описываются следующим образом Z R 1 X R 3 ч R где Х - О Н или -NH 2 , Z-O, S, или NH, R - Н или Сі 4-алкил, R1 и R2 независимо 1) водород, 2) -Сі 4-алкил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) Сі з-алкокси, d) арилом, незамещенным или замещенным одним или более Сі 4-алкилом, гидрокси или арилом, e) -W-арилом или -W-бензилом, где W представляет-О-, -S-, или -NH-, f) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, не 15 45945 замещенной или замещенной одним или более і) галоидом, м) гидрокси, їм) Сі з-алкокси, или iv) арилом, д) гетероциклом, незамещенным или замещенным одним или более гидрокси, Сі 4-алкилом, возможно замещенным гидрокси, или Вое, О 16 о II 4) •NH-COC -NH-C-C 5) 1-з -алкилом, 6) -NH-SO2Ci з-алкилом, 7) гетероциклом, 8) -W-арилом, или II h) -ын-сос1 О ~ 3 -алкилом, и , -NH-C-C і) і-з -алкилом, j) -NH-SO2C13 -алкилом, k) -NR 2 I) -COOR, или m) -((CH2)mO)nR, где т равно 2-5 и п равно О, 1, 2 или 3, или 3) арил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) -NO 2 или -NR 2 , d) Сі з-алкилом, є) Сі з-алкокси, незамещенной или замещенной одной или более - ОН или Сі з-алкокси, f) -COOR, о IE д) а' h) -CH2NR2, О ., -СН -NHCB, I) 2 J) -CN, Ю -CF 3 , О -алкилом, О II 9) 0 арилом, где W определен выше, или R1 и R2 могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R1 присоединен, 3 - 1 0 членную моноциклическую или бицикл ическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R1 присоединен, и 1 - 8 углеродных атомов и одного или более незамещенного или замещенного гетероатома, выбранного из -NI 1) V-R 0 с где V отсутствует или Q или SO 2 -Q-, R определен выше для тех случаев, когда R 1 не зависит от и не связан с R2, и где О отсутствует или -О-, -NR- или гетероцикл, произвольно замещенный - С і 4-алкилом, 2J-Nгетероцикп, 3) - N незамещенный или С -элкенил, замещенный арилом 4) - N so -с неззмещечный или -злкенил, 2 1-4 замещенный арилом и |) NHCR, т ) арил Сі з-алкокси, п) арилом, 0) -NRSO2R, р) -OP(O)(ORX)2, или q) -R 5 , как определено ниже, или R1 и R2 могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R1 присоединен, 3 - 1 0 членную моноциклическую или бицикл ическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R1 присоединен, и от 2 до 9 углеродных атомов, и которая является незамещенной или замещенной 1) гидрокси, 2) Сі 4-алкилом, незамещенным или замещенным одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) Сі з-алкокси, d) арилом, е) 5 - 7-членной циклоалкильной группой, незамещенной или замещенной одним или более і) галоидом, м) гидрокси, їм) Сі з-алкокси, или iv) арилом, f) гетероциклом, или g) -NR2, 3) Сі з-алкокси, p где р равен 0, 1 или 2 или 6)-О- или R 1 и R 2 могут соединяться вместе, образуя с азотом, к которому R 1 присоединен, 3 - 1 0 членную моноциклическую или бицикл ическую насыщенную кольцевую систему, которая состоит из азота, к которому R 1 присоединен, и 2 - 9 углеродных атомов, и эта насыщенная кольцевая система конденсирована с фенильным кольцом и это фенильное кольцо является незамещенным или замещено одним или более 1) галоидом, 2) Сі з-алкокси, 3) гидрокси, 4) Сі 4-алкилом, 5) -NHR 1 , где R 1 определен выше для тех случаев, когда R 1 не зависит от и не связан с R2, или 6) - гетероциклом, R3 1)-(CH2)r-R4, где г равно 0 - 5, 2) Сі 4-алкенил - R4, или 3) Сі 4-алкинил - R4, R4 1) водород, 2) Сі 2 -алкил, 3) Сб-Сю-циклоалкил, возможно замещенный гидрокси, 45945 17 4) Сб-Сю-арил, незамещенный или замещенный одним или более a) галоидом, b) гидрокси, c) NO 2 или -NR 2 , d) Сі 4-алкилом, є) Сі з-алкокси, незамещенной или замещенной одной или более -ОН или Сі з-алкокси, f) -CQOR d)-CNR 2 , и о h)-CH NR ' 2 Z тс, S О l)-CN k)-CF І)-ЬШСК, m) арил Сі з-алкокси, п) арилом, о) -NRSO2R, р) -OP(O)(ORX)2, или q) R5, как определено ниже, или 5) моноциклический или бициклический гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О, и S, и который не замещен или замещен R5 и возможно одним или более a) галоидом, b) Сі 4-алкилом, или c) Сі з-алкокси, RXH или арил, R5 1)-W-(CH 2 )NR 6 R 7 , где W определено выше, m равно 2 - 5, и R6 и R7 представляют независимо a) водород, b) Сі 6-алкил, незамещенный или замещенный одним или более і) Сі з-алкокси, м) -ОН, или MI) -NR 2 , c) те же самые или различные и соединены вместе, образуя 5 - 7-членный гетероцикп, такой как морфолино, содержащий до двух дополниR тельных гетероатомов, выбранных из ~^~N-BOC-4(R)гидрокси-Ьпролинамида К раствору N-BOC-4(R)-rHflpoKcnnponHHa (2,00г) в ДМФ (20мл), охлажденному до 0°С, добавляют ЭДК (1,987г) HOBt (1,40г), трет, бутиламин (1,09мл) и триэтиламин (2,41мл) Через 18 часов реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150мл) и промывают 10% HCI, насыщенным ЫаНСОз, водой и соляным раствором Затем раствор сушат над MgSC^ и концентрируют, получая белое твердое вещество Стадия 7 Получение N'-T-6y™i-N-BOC-4(S)фенокси-Ьпролинамида К раствору N'-T-6yTHn-N-BOC-4(R)-rHflpoKCH-Lпролинамида (0,6г) в ТГФ (5мл) добавляют фенол (0,295г), трифенилфосфин (0,824г) и затем по каплям диэтилазодикарбоксилат (0,495мл) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов и разбавляют этилацетатом (200мл) и промывают насыщенным МаНСОз, водой, соляным раствором и сушат над MgSO4 Концентрированием в вакууме получают желтое масло, которое очищают с помощью флеш-хроматографии (элюирование гексан ЭА 1 1,колонка 30мм) Стадия 8 Получение соли трифторуксусной кислоты г\І-т-бутил-4(3)-фенокси-І_-пролинамида К раствору г\Г-т-бутил-И-ВОС-4(3)-фенокси-І_пролинамида (0,596г) в метиленхлориде (4мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (2мл) После ЗОмин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение двух часов Растворитель удаляют в вакууме и получают светло-желтое масло Стадия 10 Получение N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)инданил)-2-^)-фенилметил-4-(3)-гидрокси-5-(1-1\Гт-бутил-4(3)-феноксипролинамид)-ил}пентанамида К раствору N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)-HHflaH-N, Оизопропилиден-ил)-2-^)-фенилметил-4-(3)гидрокси-5(1-1\Г-(т-бутил)-4(3)феноксипролинамид)-ил)-пентанамида (0,1 Зг) в МеОН (5мл) добавляют камфорсульфокислоту (КСК) (0,070г) при комнатной температуре После 5 часов добавляют еще КСК (0,025г) и реакционную смесь перемешивают суммарно 18 часов Реакцию гасят насыщенным МаНСОз (5мл), и растворитель удаляют до объема 4мл Водный слой тщательно экстрагируют ЭА, и органический слой промывают водой, соляным раствором и сушат После удаления растворителя в вакууме полученное масло очищают с помощью флешхроматографии, получая названное соединение в виде белой пены Пену растворяют в ЭА гексаны, и маточный раствор декантируют с масла Масло затем сушат в эксикаторе под высоким вакуумом, получая белую пену Пример 2 Получение N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)-HHflaHHn)2^)-фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(1-(г\Г- т-бутил4(3)-2-нафтилокси-пролинамид)-ил)-пентанамида Стадия 1 Получение соли трифторуксусной кислоты г\І-т-бутил-4(3)-2-нафтилокси-І_пролинамида Следуя в основном той же самой методике синтеза соли трифторуксусной кислоты N-т-бутил4(3)-фенокси-І_-пролинамида описанной в общих чертах в примере 1, стадия с 6 по 8, но замещая фенол, используемый в ней, на 2-нафтол, получают 2-нафтилокси пролинамид Стадия 2 Получение N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)инданил)-2^)-фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(1-1\Гт-бутил-4(3)-2-нафтилокси-пролинамид)илпентанамида Названное соединение получают, следуя в основном той же самой методике, описанной в общих чертах в примере 1, стадия 9 и 10, не заменяя соль трифторуксусной кислоты N-т-бутил4(3)-фенокси-І_-пролинамида, используемую в ней на стадии 9, на соль трифторуксусной кислоты N 37 45945 38 т-бутил-4(3)-2-нафтилокси-І_-пролинамида 3(2Н)-фуранона Пример 3 К раствору 2,93г (14ммоль) дигидро-5(3)(дигидрометил)-З-(Р)фенил метил-3(2Н)Получение М-(2(Р)-гидрокси-1-(3)-инданил)-2(RJ-фенил метил 4(3)-гидрокси-5-(1-(1\Г-т-бутилфуранона в метиленхлориде, охлажденному до 4(3)-1-нафтилокси-пролин-амид)ил)-пентанамида 0°С, добавляют триэтиламин (1,98мл, 15,6ммоль), а затем метансульфонил хлорид (1,20мл, Стадия 1 Получение соли трифторуксусной 15,6ммоль) Через 1 час при 0°С реакционную кислоты 1\1-т-бутил-4-(3)-1-нафтилокси-1_смесь выливают в 10% водный раствор лимонной пролинамида кислоты, промывают этилацетатом (2 х 100мл), Следуя в основном той же самой методике которую промывают обратной струей воды синтеза соли трифторуксусной кислоты N-T-бутил(100мл), соляным раствором (100мл), сушат, 4(3)-фенокси-І_-пролинамида, описанной в общих фильтруют и концентрируют, получая продукт в чертах в примере 1, стадии с 6 по 8, но заменяя виде воскообразного коричневого твердого вещефенол, используемый в ней, на 1-нафтол, полуства чают 1-нафтилокси пролинамид Стадия 2 Получение N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)Стадия 4 Получение flHrnflpo-5(s)-(2-(3-(s)-Nинданил)-2(Р)-фенилметил 4(3)-гидрокси-5-(1-1\Г-т(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)- (декагидроизобутил-4(3)-2-нафтилокси-пролин амид)ил)хинолин)ил)метил)-3(Р)-фенил-метил-3(2Н)фуранона пентанамида Названное соединение получают, следуя меК 70мг дигидро-5(3)-((метансульфонил)тодике, описанной в общих чертах в примере 1, (оксиметил)3-(Р)-фенилметил-3(2Н)-фуранона стадии 9 и 10, но заменяя соль трифторуксусной (0,25ммоль) в 10мл ксилола, содержащего 100мг кислоты І\І-т-бутил-4(3)-фенокси-І_-пролинамида, карбоната калия, добавляют 65мг (0,27ммоль) Nиспользуемую в ней на стадии 9, на соль трифтот-бутил-(4аЗ, 8аЗ)-(декагидроизохинолин)-3(3)руксусной кислоты 1\1-т-бутил-4(3)-1-нафтилокси-1_карбоксамида и реакционную смесь нагревают до пролинамида 140°С Через 6 часов реакционную смесь охлаждают, выливают в 30мл воды и промывают этилПример 4 ацетатом (2 х 30мл) Органическую фазу сушат, Получение М-(2(Р)-гидрокси-1(3)-инданил)фильтруют и концентрируют, получая осадок, ко2(Р)-фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(2-(3(3)-(тторый хроматографируют (50/50 ЭА/гексан), полубутил-карбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)чая указанный продукт декагидроизохинолин)ил)-пентанамида Стадия 1 Получение дигидро-5(3)-(тСтадия 5 Получение 2(Р)-фенилметил-4(3)бутилдифенилсилил)-оксиметил)(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(2-(3(3)-г\І-(т3(Р)фенилметил-3(2Н)-фуранона бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)Раствор диизопропиламида лития (ЛДА) генедекагидроизохинолин)ил)-пентановой кислоты рируют путем добавления 1,55мл H-BULI (2,5М В К 130мг (0,305ммоль) flHrnflpo-5(S)-(2-(3-(S)-Nгексане) к 0,55мл (3,9ммоль) диизопропиламина в (т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)(де10мл ТГФ при - 78°С Через 30 минут добавляют кагидроизохинолин)ил)метил)-3-(Р)-фенил-метилраствор дигидро-5-(3)-((т-бутилдифенилсилил)3(2Н)-фуранона в 2мл ДМЭ добавляют 1мл расоксиметил)-3(2Н)-фуранона (1,38г, 3,89ммоль) в твора гидроксида лития Через 4 часа при комнат5мл ТГФ После перемешивания в течение 30 миной температуре реакционную смесь концентринут добавляют бензилхлорид (0,68г, 3,9ммоль) и руют до сухого остатка и сушат путем азеотропной продолжают перемешивание в течение 3 часов, и перегонки с толуолом (ЗХ) для удаления избытка после этого времени реакцию останавливают доводы Остаток растворяют в 5мл ДМФ и добавлябавлением 10% водного раствора лимонной киют 414мг (б.Юммоль) имидазола и 465мг слоты Раствор экстрагируют этилацетатом (2 х (3,05ммоль) т-бутилдиметилсилил хлорида Через 50мл), который промывают обратной струей солядва дня при комнатной температуре к реакционным раствором, сушат, фильтруют и концентриной смеси добавляют 1мл метанола и через 1 час руют, получая масло Продукт очищают с помораствор выпаривают досуха Остаток распредещью хроматографии (S1O2, 20% ЭА/гексан, ляют между насыщенным раствором ІЧЬЦСІ (води ) получая названное соединение) и промывают этилацетатом, который сушат, фильтруют и концентрируют, получая масло, коСтадия 2 Получение дигидро-5(3)торое является смесью продукта и фуранона (гидроксиметил)-3(Р)фенилметил-3-(2Н)исходного вещества Это вещество в неочищенфуранона ном виде используют в следующей реакции К 5,26г дигидро-5(Э)-((тбутилдифенилсилил)оксиметил)-З(Р)фенил меСтадия 6 Получение N-(2-(R)-rnflpoKCH-1(S)тил-3(2Н)-фуранона в 40мл ацетонитрила добавинданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-(т- бутилдиметилляют 1,34мл 49% водного раствора HF Через 18 силилокси)-5(2-(3(3)-М-(т-бутилкарбоксамидо)часов при комнатной температуре реакционную (4aS, 8aS)декагидроизохинолин)ил)смесь концентрируют до сухого остатка, и остаток пентанамида распределяют между водой (50мл) и этилацетаВышеупомянутый неочищенный продукт статом (50мл) Органический слой промывают солядии 5 растворяют в Змл ДМФ вместе с 47мг ным раствором, сушат, фильтруют и концентри(0,246ммоль) ЭДК, 33мг (0,246ммоль) НОВТ и руют, получая продукт в виде желтовато37мг (2(Р)-гидрокси-1(3)-аминоиндана рН раствокоричневого твердого вещества (т пл 69 - 72°С) ра доводят до 8,5 - 9,0 триэтиламином и через 18 часов его концентрируют до сухого остатка, остаСтадия 3 Получение дигидро-5(3)ток растворяют в 10% водн растворе лимонной ((метансульфонил)оксиметил)-3(Р)-фенилметил 39 45945 40 кислоты и промывают водный слой етилацетатом ее разбавляют 30мл метиленхлорида, промывают Органический слой сушат, фильтруют и концен30мл 10% раствора лимонной кислоты, сушат, трируют и образовавшееся масло хроматографифильтруют и концентрируют, получая продукт в руют (S1O2, 30% ЭА/гексан), получая названное виде масла соединение Стадия 4 Получение 5(S)-(2-(3(S)-N-(Tбутилкарбоксамидо)(4aS, 8aS)Стадия 7 Получение N-(2-(R)-rnflpoKCH-1(S)инданил)-2(Р)фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(2-3(3)(декагидроизохинолин)ил)-метил)-З(Р)N'(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)фенилметил-2- пирролидинона декагидроизохинолин)ил)-пентанамида К раствору 380мг (1,34ммоль) 5(S)(метансульфонилокси)метил-3(Р)-фенилметил-2Продукт вышеописанной стадии 6 растворяют пирролидинона в 20мл изопропанола добавляют в 1 мл ТГФ и добавляют 1 мл 1М раствора тетрабу350мг карбоната калия и 360мг N-T-6yrHn-(4aS, тиламмоний фторида в ТГФ Через 18 часов при 8aS)- (декагидроизохинолин)-3(3)-карбоксамида и комнатной температуре реакционную смесь разреакционную смесь нагревают до 85°С Через 18 бавляют 20мл насыщенного раствора ЫаНСОз часов охлажденную реакционную смесь фильтру(водн), и продукт экстрагируют этилацетатом, ют через целит, выпаривают досуха и остаток раскоторый сушат, фильтруют и концентрируют, потворяют в воде, что и экстрагируют ЭА (2 х 50мл) лучая пену Полученное вещество хроматографиОрганический слой сушат, фильтруют и конценруют на препаративной пластинке (0,5мм, 5% Метрируют, и остаток хроматографируют (S1O2 50/50 ОН/СНСІз), и названный продукт выделяют обычЭА/гексан), получая продукт в виде масла ным способом в виде твердого вещества с т пл 105-107°С Стадия 5 Получение 5(S)-(2-(3(S)-N'-(Tбутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)Пример 5 Получение т-2(Р)-гидрокси-1 (3)-инданил)-2(Р)(декагидроизохинолин)ил)-метил)-З(Р)фенил метил 4(S)-aMHHO-5-(2-3(S)-N'-(Tфенилметил-І\І-ВОС-2-пирролидинона бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)- декагидроизохиК раствору вышеупомянутого продукта стадии нолин)ил)-пентанамида 4 (260мг, 0,611ммоль) в 10мл метиленхлорида добавляют диметиламинопиридин (74мг, Стадия 1 Получение 5(3)-((т-бутилдиметилсилилокси)метил)-З(Р)фенил метил-NО.бммоль) и 133мг (0,61ммоль) ВОС-ангидрида ВОС-2-пирролидинона Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывают путем разбавления Раствор 5(3)-((т-бутил30мл метиленхлорида и органический слой продиметилсилилокси)метил)-г\І-ВОС-2- пиррол ид имывают 30мл 10%-ного раствора лимонной кислонона (400мг, 1,26ммоль) в 2мл ТГФ добавляют к ты, соляным раствором (30мл), сушат, фильтруют предварительно охлажденному (- 78°С) 1М раси концентрируют, получая масло Хроматографитвору гексаметилдисилазида лития (1,3мл) в 5мл рование (S1O2, 40% ЭА/гексан) дает названное ТГФ Через 45 минут добавляют 0,15мл бензил соединение бромида (1,3ммоль) и продолжают перемешивание Через 5 часов реакционную смесь выливают Стадия 6 Получение 5-(2-(3-(S)-N'-(Tв разделительную воронку, содержащую 30мл бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)10% водного раствора лимонной кислоты Водный (декагидроизохинолин)ил)-4(3)-[(1', 1')слой экстрагируют (2 х 30мл ЭА) и это промывают (диметилэтоксикарбонил)-амино] -2-(R)- фенилмеобратной струей соляного раствора (50мл), сушат, тилпентановой кислоты фильтруют и концентрируют до масла Остаток К раствору вышеуказанного продукта стадии 5 хроматографируют (S1O2, 20% ЭА/гексан), получая (260мг, 0,495ммоль), растворенному в Змл димепродукт в виде масла токсиэтана, добавляют 1,5мл 1М водного раствора гидроксида лития (1,5ммоль) Реакционную Стадия 2 Получение 5(3)-гидроксиметил-3(Р)смесь обрабатывают спустя 2 часа путем конценфенилметил-2-пирролидинона трирования досуха, растворения остатка в насыК 130мг (0,34ммоль) 5(3)-((т-бутилщенном водном растворе хлорида аммония и диметилсилилокси)метил)-3(Р)-фенилметил)-г\1водную фазу промывают этилацетатом (2 х 50мл), ВОС-2- пирролидинона в 5мл ацетонитрила докоторый сушат, фильтруют и концентрируют, побавляют 0,1мл раствора 48% НГ в воде Через 3 лучая неочищенную кислоту часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют до сухого состояния и разСтадия 7 Получение N-(2-(R)-rnflpoKCH-1(S)бавляют 30мл водного 10% раствора ЫаНСОз инданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-[(1', 1')(диСмесь экстрагируют ЭА (2 х 30мл), сушат, фильтметилэтоксикарбонил)амино] -5-(2-3(S)-N'-(Tруют и концентрируют, получая неочищенный бутилкарбоксамидо) -(4aS, 8aS)продукт декагидроизохинолин)ил)-пентанамида Стадия 3 Получение 5(S)К раствору вышеупомянутого продукта стадии 6 (260мг, 0,49ммоль) в метиленхлориде добавля(метансульфонилокси)-метил-3(Р)-фенилметил-2ют EDS (94мг, 0,49ммоль), НОВТ (66мг, пирролидинона 0,49ммоль), 2(Р)-гидрокси-1(3)-аминоиндан (73мг, К раствору неочищенного продукта из стадии 0,49ммоль) и рН реакционной смеси доводят до 2 в 5мл метиленхлорида, охлажденного до 0°С, 8,5 - 9,0 используя триэтиламин Через 5 часов добавляют триэтиламин (42мл, 0,41ммоль) и мепри комнатной температуре реакционную смесь тансульфонил хлорид (47мг, 0,41ммоль) Реакциобрабатывают путем разбавления 50мл метиленонной смеси дают возможность медленно нагрехлориде и промывания органики насыщенным ваться до комнатной температуры и водным раствором хлорида аммония Органичеперемешивают в течение 18 часов, и после этого 41 45945 42 скую фазу сушат, фильтруют и концентрируют и растворяют в смеси 1 1 метанола и воды К ней остаток хроматографируют, получая названное добавляют Юэкв OXONE, и реакционную смесь соединение в виде пены перемешивают при комнатной температуре По завершении реакции реакционную смесь конценСтадия 8 Получение -ІЧ-(2-(Р)-гидрокситрируют до сухого состояния, добавляют воду и 1(3)инданил)-2(Р)- фенил м етил-4 (S)-гид рокси-5экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат, (2-(3-(3)-І\Г-(т-бутилкарбоксамидо)- (4aS, 8aS)фильтруют и концентрируют, получая названное декагидроизохинолин)-пентанамида соединение К раствору вышеупомянутого продукта стадии 7 (180мг, 0,28ммоль) в 5мл метиленхлориде, охПример 10 лажденного до 0°С, добавляют 1мл трифторуксусПолучение N-(4(S)-3,4-flHrnflpo-1 H-2,2ной кислоты Через 4 часа реакционную смесь диоксобензотиопиранил-2(Р)-фенилметил-4(3)концентрируют досуха и остаток растворяют в гидрокси-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-1\Г-(т50мл метиленхлорида и промывают 10% водным бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида раствором ЫаНСОз Органический слой сушат, Стадия 1 Получение дигидро-5(3)-(1-4 фильтруют и концентрируют, получая продукт в карбобензилокси-2(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)виде твердого вещества, которое хроматографипиперазинил)метил)-3(Р)-фенилметил-3(2Н)руют (S1O2, 7% МеОН/СНгСЬ), получая названное фуранона соединение, т пл = 92 - 95°С Используя в основном ту же самую методику, что в примере 4, стадия 4, но замещая N'-т-бутилПример 6 (4aS, 8аЗ)-декагидроизохинолин)-3(3)Получение N-(2-(R)-rnflpoKCH-1(S)-HHflaHHn)2(Р)-фенил метил4(3)-гидрокси-5(1-(4карбоксамид, используемый в ней, на 4карбобензилокси-2(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)карбобензилокси-2 (З)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)пиперазин, получают названное соединение пиперазинил))-пентанамида Используя в основном ту же самую методику, Стадия 2 Получение 2(Р)-фенилметил-4(3)что в примере 1, но заменяя г\І-т-бутил-4 (S)(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4фенокси-Ьпролинамид, используемый в ней на карбобензилокси-2(3)-І\Г- (т-бутилкарбоксамидо)стадии 9, на г\І-т-бутил-4-СВ2-пиперазин-2(3)- карпиперазинил))-пентановой кислоты боксамид, получают названное соединение Используя в основном ту же самую методику, как в примере 4, стадия 5, но заменяя дигидроПример 7 5(S)-2-(2-(3-(S)-N'-(T-6y™-iKap6oKcaMHflo)-(4aS, Получение г\І"-(г\І(2-пиридил)-валил)-2(Р)8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)метил)-3(Р)фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(2-(3(3)-(г\Г-т-бутилфенилметил-3(2Н)-фуранон, используемый в ней, карбоксамидо)-(4аЗ, 8аЗ)-декагидроизохинолин)на дигидро-5(3)-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-1\Г-(тил)пентанамида бутилкарбоксамидо)-пиперазинил) метил-З(Р)Используя в основном ту же самую методику, фенилметил-3(2Н)-фуранон, получают названное что в примере 4, но заменяя 2(Р)-гидроксисоединение 1(3)аминоиндан, применяемый в ней на стадии 6, на 2-пиридил-валин, получают названное соедиСтадия 3 Получение 1\1-(4(3)-3,4-дигидро-1Ннение бензотиопиринил)-2(Р)-фенилметил-(4(3)-(тбутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-карбобензилоксиПример 8 2(3)-М'-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))Получение М-(2(Р)-гидрокси-1(3)-инданил)-2пентанамида (Р)-фенилметил-4(3)-гидрокси-5-(2(3)-г\Г-т-бутил3-фенилпропионамид)амино)-пентанамида Неочищенную 2(Р)-фенилметил-4(3)-(тИспользуя в основном ту же самую методику, бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-карбобензилоксичто и в примере 1, но заменяя N'-T-6yTHn-4(S)2(S)М'(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))фенокси-Ьпролинамид, применяемый в ней на пентановую кислоту растворяют в Змл ДМФ вместадии 9, на N-т-бутил-фенил-аланин амид, полусте с 1экв ЭДК, 1экв НОВТ и 1экв 4(3)-аминочают названное соединение 3,4-дигидро-1Н-бензотиопирана рН раствора доводят до 8,5 - 9,0 триэтиламином, и через 18 чаПример 9 сов реакционную смесь подвергают обработке Получение 1Ч-(4(3)-3,4-дигидро-1 Н-2,2путем концентрирована досуха, растворения осдиоксобензотиопиранил)-2-(Р)-фенилметил-4(3)татка в 10%-ом водном растворе лимонной кислогидрокси-5-(2-(3(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, ты и промывки водного слоя этилацетатом Орга8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида нический слой сушат, фильтруют и Стадия 1 Получение 1\1-(4(3)-3,4-дигидро-1Нконцентрируют, и получающийся остаток хроматобензотиопиранил)-2(Р)-фенилметил-4(3)графируют, получая названное соединение гидрокси-5-(2-(3 (3)-т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида Стадия 4 Получение 1\1-(4(3)-3,4-дигидро-1Нбензотиопиранил)-2(Р)-фенилметил-(4(3)Используя в основном ту же самую методику, гидрокси)-5-1(4-карбобензилокси-2(3)-(тчто в примере 4, но заменяя 2(Р)-гидрокси-1(3)аминоиндан, используемый в стадии 6, на 4(S)бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида амино-3,4-дигидро-1Н-бензотиопиран, получают Продукт из вышеописанной стадии 3 раствовышеназванное соединение ряют в 1мл ТГФ и добавляют 1мл 1М раствора фторида тетрабутиламмония в ТГФ Через 18 чаСтадия 2 Получение 1\1(4(3)-3,4-дигидро-1Нсов при комнатной температуре реакционную 2,2-диоксобензотиопиранил)-2(Р)-фенилметилсмесь разбавляют 20мл насыщенного (водного) 4(S)- гидрокси-5-(2-(3-(3)-т-бутилкарбоксамидо)раствора ЫаНСОз, и продукт экстрагируют этил(4aS, 8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида ацетатом, экстракт сушат, фильтруют и конценСоединение из вышеупомянутой стадии 1 43 45945 44 трируют, получая остаток Остаток хроматографиполучают названное соединение руют, получая продукт Пример 13 Стадия 5 Получение 1\1-(4(3)-3,4-дигидро-1НПолучение М-(2(Р)-гидрокси-1(3)-инданил)2,2-диоксобензотиопиранил)-2(Р)-фенилметил2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)этокси)фенил)метил) (4(3)-гидрокси)-5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-М'-(т4(3)-гидрокси-5-(2-(3(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида (4aS, 8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)-пентанамида Соединение из вышеприведенной стадии 4 К раствору М-(2Р)гидрокси-1-(3)-инданил)растворяют в смеси 1 1 метанола и воды К ней 2(Р)-((4-гидроксифенил)- метил)-4(3)-гидрокси-5добавляют Юэкв OXONE, и реакционную смесь (2-(3(3)М'-(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)- декаперемешивают при комнатной температуре По гидроизохинолин)ил)пентанамида в диоксане дозавершении реакции реакционную смесь конценбавляют бэкв хлорэтилморфолина и бэкв карботрируют досуха, добавляют воду и экстрагируют ната цезия Реакционную смесь нагревают до этилацетатом, экстракт сушат, фильтруют и кон90°С По завершении реакции осадок отфильтроцентрируют, получая названное соединение вывают, отгоняют диоксан, и остаток разбавляют водой, затем промывают этилацетатом ОрганиПример 11 ческую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, Получение N-(2(R)rHflpKocn-1(S)-HHflaHHn)получая названное соединение 2(Р)-((4-((2-гидрокси)этокси)фенил)метил-4(3)гидрокси-5-(2-(3(5)-І\Г-(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, Пример 14 8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида Получение N-(2(R)rnflpoKCH-1-(S)-HHflaHHn)Стадия 1 Получение N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)2(Р)-((4-(2-(4-морфолинил)-этокси)фенил)метил)инданил)-2(Р)-((4-(2-аллилокси)фенил)метил)-44(S)-rHflpoKCH-5-(1-(4-Kap6o6eH3nnoKCH-2-(S)-N'-(T(S)гидрокси-5-(2-(3(3)-т-бутилкарбоксамидо)бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида (4aS, 8аЗ)-декагидроизохинолин)ил)пентанамида К раствору N-(2(R)rnflpoKCH-1-(S)-HHflaHHn)К раствору N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)-HHflaHHn)-22(Р)-((4-гидроксифенил)- метил)-4(3)-гидрокси-5(Р)-((4-гидроксифенил)метил)-4(3)-гидрокси-5(2(1 -(4-карбобензилокси2-(S)-(T(3(3)-т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамида в диоксане добавляют бэкв хлорэтил морфолина и декагидроизохинолин)ил)пентанамида в диоксане бэкв карбоната цезия Реакционную смесь нагредобавляют бэкв аллилбромида и бэкв карбоната вают до 90°С По завершении реакции осадок отцезия Реакционную смесь нагревают до 90°С, По фильтровывают, отгоняют диоксан, и остаток раззавершении реакции осадок отфильтровывают, бавляют водой, затем промывают этилацетатом диоксан отгоняют досуха, и остаток разбавляют Органическую фазу сушат, фильтруют и конценводой, и эту смесь промывают этилацетатом Ортрируют, получая названное соединение ганическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют, получая продукт Пример 15 Стадия 2 Получение N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)Получение N-(2(R)rnflpoKCH-1-(S)-HHflaHHn)инданил)-2(Р)-((4-((22(Р)-(фенилметил)-4-(3)-гидрокси-5(1 -(4-(3гидрокси)этокси)фенил)метил)-4-(3)-гидрокси-5-(2пиридилметил)-2(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)(3(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, 8aS)пиперазинил))-пентанамида декагидроизохинолин)ил)пентанамида Стадия 1 Получение дигидро-5(3)Продукт стадии 1 растворяют в метаноле, до((трифторметансульфонил)оксиметил)-З(Р)бавляют 1экв п-толуолсульфокислоты, и реакцифенилметил-3(2Н)-фуранона онную смесь охлаждают до - 78°С Через реакциК раствору 18,4г (89,2ммоль) дигидро-5(3)онную смесь пропускают озон до тех пор, пока не (гидроксиметил)-3(Р)-фенилметил-3(2Н)появится устойчивый синий цвет Сосуд продувафуранона в 350мл метиленхлорида, охлажденноют азотом для удаления следов озона и добавляму до 0°С, добавляют 13,51мл 2,6-литидина ют избыток раствора боргидрида натрия Реакци(115,98ммоль), а затем по каплям добавляют онную смесь нагревают до комнатной 16,51мл ангидрида тр и фто р метан сул ьфо кислоты температуры и затем добавляют насыщенный (98,1ммоль) Через 1,5 часа при 0°С реакционную раствор ЫаНСОз Метанол удаляют на роторном смесь выливают в смесь 300мл лед/соляной расиспарителе, и водный остаток промывают этилтвор и перемешивают в течение 0,5 часов Затем ацетатом, экстракт сушат, фильтруют и конценводный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х трируют, получая названное соединение 150мл), органические слои промывают 10% НСІ (2 х 75мл), насыщенным ЫаНСОз (100мл), водой Пример 12 (100мл), сушат над MgSO4, фильтруют и конценПолучение N-(2(R)-rnflpoKCH-1(S)-HHflaHHn)трируют, получая твердое вещество Очистка с 2(Р)-((4-((2-гидрокси)-этокси)фенил)метил)помощью флеш-хроматографии (колонка 120 х 4(S)rHflpoKCH-5-(1-(4-Kap6o6eH3nnoKCH-2(S)-N'-(T150мм, градиент элюирования смесью гексаны бутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамида ЕЮАс, 4 1 - 3 1 ) приводит к получению названноИспользуя в основном ту же самую методику, го продукта, т пл 53 - 54°С как в примере 11, но заменяя ІЧ-(2(Р)гидрокси1(3)-инданил)-2(Р)-((4-гидроксифенил)-метил-4(3)Стадия 2 Получение 4-(1,1-диметилэтил)-1гидрокси-5 -(2-(3(3)-т-бутилкарбоксамидо)-(4аЗ, (фенилметил)-1,2(S), 48аЗ)-декагидроизохинолин)ил)- пентанамид, испиперазинтрикарбоксилата пользуемый в ней, на N-(2(R)rnflpoKCH-1-(S)Названное соединение получают, следуя споинданил)-2(Р)-((4-гидроксифенил)метил)-4(3)собу Bigge С F , Hays, S J Novak, Р М , Drumгидрокси5-(1-(4-карбобензилокси-2(3)-(тmond < J T, Johnson, G , Bobovski, T P , Tetrahedron Lett, 1989, 30, 5193 исходя из 2 Q - пиперабутилкарбоксамидо)-пиперазинил)-пентанамид, 45 45945 46 зинкарбоновой кислоты (смотри Felder E , Maffei, 3,79 (ш м, 1Н), 3,16 (дд, J = 13,6 и 8,9Гц, 1Н), 2,78 S , Pietra, S , Pitre, D, Helv Chim Acta 1960, (м, 1Н), 2,32 - 2,04 (м, 1Н), 1,99 - 1,92 (м, 1Н), 1,45 117,888 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н) Стадия 3 Получение 1Ч-т-бутил-4-(1,1Стадия 6 Получение 2(Р)-фенилметил-4(3)диметилэтоксикарбониламино)-1(фенил метил(т-бутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-(1,1- диметилэкарбониламино)пиперазин-2(3)-карбоксамида токсикарбониламино)))-2(3)-г\І-(тбутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамида К 9,90г (27,16ммоль) 4-(1,1-диметилэтил)-1(фенилметил)-1,2(S), 4К 25,50г (52,50ммоль) дигидро-5(Э)-(4-(1,1диметилэтоксикарбониламино))-2(3)-1\1-(тпиперазинтрикарбоксилату, растворенному в 75мл бутилкарбоксамидо)-пиперазинил) метил )-3(R)ДМФ, и охлажденному до 0°С, добавляют 5,73г фенилметил-3(2Н)-фуранона, растворенного в (29,88ммоль) ЭДК, 4,03г (29,88ммоль) HOBt 120мл ДМЭ, охлажденном до 0°С, добавляют рас3,14мл (29,88ммоль) т-бутиламина и, наконец, твор 60мл воды и 1,512г (63,01 ммоль) гидроксида 4,16мл (29,88ммоль) триэтиламина Реакционную лития Через 0,5 часа реакцию останавливают смесь перемешивают в течение 18 часов, и реакпутем добавления 10% HCI до рН 6, и раствор ционный объем концентрируют наполовину Затем концентрируют в вакууме Остаток растворяют в смесь разбавляют ЭА и промывают 10% HCI (2 х 50мл воды и экстрагируют ЭА (4 х 75мл), и орга75мл), насыщенный ЫаНСОз (1 х 75мл), водой (3 х нические соли промывают водой (1 х 20мл), соля75мл) и соляным раствором (1 х 50мл), сушат над ным раствором (1 х 20мл) Водный слой снова MgSO4 и концентрируют до твердого вещества экстрагируют ЭА (2 х 75мл), и объединенные вмеЭто твердое вещество растирают в порошок в сте органические слои сушат над MgSC^ и конценсмеси ЭА гексан (1 2) и фильтруют, получая натрируют, получая желтое твердое вещество Этот званный продукт в виде твердого белого вещестнеочищенный продукт растворяют в 100мл ДМФ и ва, т пл 134- 135°С добавляют 17,87г (0,262моль) имидазола, охлажСтадия 4 Получение г\1-т-бутил-4-(1,1дают до 0°С и затем добавляют 31,50г (0,21 моль) диметилэтоксикарбониламино)-пиперазин-2(3)т-бутилдиметилсилилхлорида Реакционную карбоксамида К 1,20г (2,86ммоль) 1\1-т-бутил-4-(1,1диметилэтоксикарбониламино)-1(фенил метилкарбониламино)пиперезин-2(3)-карбоксамида и 1,1г (0,086ммоль) 10% Pd/C добавляют 15мл метанола Сосуд продувают водородом, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, фильтруют через целит и промывают этанолом Растворители удаляют в вакууме, получая названный продукт в виде пены 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 6,65 (ш, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,81 (ш, 1Н), 3,21 (дд, J = 18 и 7Гц, 1Н), 3.02 - 2,70 (м, 4Н), 2,10 - 2,0 (ш, 1Н), 1,50 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н) Стадия 5 Получение дигидро-5(3)-(4-(1,1диметилэтоксикарбониламино))-2(3)-1\1(тбутилкарбоксамидо)-пиперазинил)метил)-З(Р)фенилметил-3(2Н)- фуранона К раствору 22,40г (0,0662моль) дигидро-5(Э)((трифторметансульфонил)оксиметил)-З(Р)фенилметил- 3(2Н)-фуранона (получен на стадии 1) и 18,0г (0,063ммоль) п-т-бутил-4-(1,1диметилэтоксикарбониламино)пиперазин-2(3)карбоксамида, растворенных в 10мл изопропанола, добавляют 11,53мл (0,0662моль) N, Nдиизопропилэтиламина Через 2,5 часа добавляют еще 1,2г дигидро-5(3)((трифторметансульфонил)оксиметил-З(Р)фенилметил-3(2Н)-фуранона Реакция завершается через 3,5 часа контролем с помощью тонкослойной хроматографии (тех) и реакционную смесь концентрируют до получения густого масла Растирание в смеси ЄА гексаны (1 2, 200мл) приводит к получению белого твердого вещества, которое фильтруют и выгружают Масло очищают с помощью флеш-хроматографии (колонка 120 х 150мм, ЭА гексаны, градиент элюирования 1 1,2 1.3 1, до чистого ЭА), получая названное соединение 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,34 - 7,17 (м, 5Н), 6,31 (ш с 1Н), 4,38 (ш м, 1Н), 3,96 - 3,92 (м, 1Н), смесь перемешивают 1 час при 0°С и затем нагревают до комнатной температуры Через 20 часов реакцию останавливают 10мл метанола, и реакционную смесь концентрируют до половины объема Добавляют 100мл водного буфера с рН 7, и водный слой экстрагируют ЭА (4 х 100мл), объединенные органические слои промывают 10% HCI (2 х 50мл), водой (3 х 75мл) и соляным раствором (1 х 50мл), сушат над MgSC^ и концентрируют, получая названное соединение Это вещество непосредственно используют в следующей стадии Стадия 7 Получение 1\1-(2(Р)гидрокси-1 (3)инданил)-2(Р)фенил метил-4-(3)-(тбутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4-(1,1диметилэтоксикарбониламино)))-2-(3)-г\І-(тбутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида К 27,Ог (0,0446моль) неочищенного вещества из стадии 6, растворенного в 180мл ДМФ и охлажденного до 0°С, добавляют 8,98г (0,0468моль) ЭДК, 6,32г (0,0468моль) HOBt и 7,31 г (0,049моль) аминогидрокси индана Добавляют триэтиламин (6,52мл, 0,0468моль), и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов, при комнатной температуре в течение 16 часов и гасят путем разбавления 500мл ЭА Органический слой промывают 10% HCI (2 х 100мл), насыщенным ЫаНСОз (1 х 100мл), водой (3 х 150мл), соляным раствором (1 х 75мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая названное соединение в виде белой пены 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3 5 7,4 - 7,17 (м, 9Н), 6,51 (ш с, 1Н), 5,79 (ш с, 1Н), 5,23 (м, 1Н), 4,23 (ш с, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,96 - 3,84 (м, 2Н), 3,07 2,78 (м, 8Н), 3,65 (дд, J = 9,6 и 4,1 Гц, 1Н), 2,56 2,44 (м, 2Н), 2,29 (дд, J = 12,0 и 4,5Гц, 1Н), 2,17 2,09 (м, 1Н), 1,79 (ш с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,35 (с, 9Н), 1,10 (с, 1Н), 0,84 (с, 9Н), 0,12 (с, ЗН), 0,08 (с, ЗН) Стадия 8 Получение 1\1-(2(Р)гидрокси-1 47 45945 48 (S)HHflai-mn)-2(R)- фенилметил-4-(3)-(гидрокси)-5К Юг (0,019моль) N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)(1-(4-(1,1-диметилэтоксикарбониламино)))-2-(3)-г\1инданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-гидрокси -5-(1-(2(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))(3)-г\І-(т-бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))пентанамида пентанамида и 3,45г (0,021 моль) 3пиколилхлорида, растворенным в 40мл ДМФ, доК 32,20г (0,0437моль) N-(2(R)rHflpoKCH-1-(S)бавляют 5,85мл (0,042моль) триэтиламина Через инданил(2(Р)-фенилметил-4(3)-(тбутилдиметилсилилокси)-5-(1-(4(1,13 часа добавляют дополнительно 0,31 Зг -3диметилэтоксикарбониламино)))-2(3)-г\1-(тпиколилхлорида После последующих 2 часов бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида реакционную смесь разбавляют 400мл ЭА и продобавляют 437мл (0,437моль) фторида тетрабумывают водой (3 х 75мл), соляным раствором (1 х тиламмония (1,0М раствора в ТГФ, Aldnch) Реак100мл), сушат над MgSO4 и концентрируют Остационную смесь перемешивают в течение 18 часов, ток растирают в порошок в 30мл ЭА, и собирают затем концентрируют до 200мл и разбавляют образующийся белый осадок Последующей пере700мл ЭА Смесь промывают водой (2 х 100мл), кристаллизацией из ЭА получают названный просоляным раствором (1 х 50мл), и водные слои дукт (т пл 167,5- 168°С) снова экстрагируют ЭА (2 х 200мл) ОбъединенПример 16 ные органические слои сушат над MgSC^ и конИспользуя в основном ту же самую методику, центрируют до масла Очистка флешкак описано в примере 15, но обрабатывая Nхроматографией (120 х 150мл колонка, градиент(2(Р)гидрокси-1(3)-инданил)2-(Р)-фенилметилное элюирование CH2CI2 СНСІз /насыщенный ІЧНз 4(S)-rHflpoKCH-5-(1-(2-(S)-N'-(Tметанол, при увеличении метанола от 1%, 1,5%, бутилкарбоксамидо)-пиперазинил))-пентанамид, 2%) приводит к получению названного соединения используемый в ней (соединение (і)), алкилируюв виде белой пены щим агентом (м) вместо 3-пиколилхлорида, ис1 пользуемого на стадии 10 в ней, получают продукН ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,31 - 7,11 (м, 9Н), ты, определяемые формулой (ш) (см в конце 6,41 (ш с, 1Н), 6,23 (д, J = 8,6Гц, 1Н), 5,25 (дд, J = описания) 8,6 и 4,7Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н) 3,83 - 3,82 (м, 2Н), 3,78 - 3,61 (м, 2Н), 3,22 - 3,19 (м, 2Н), 3,03 - 2,78 Пример 17 (м, 8Н), 2,62 - 2,58 (м, 1Н), 2,41 -2,35 (м, 2Н), 2,04 Получение дигидро-5(3)-(трет2,02 (м, 1Н), 1,57 -1,50 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,32 (с, бутилдиметилсилилоксиметил)-3(2Н)-фуранона 9Н) К раствору 3,00г (25,8ммоль) дигидро-5(3)(гидроксиметил)-2-(ЗН)-фуранона, растворенного Стадия 9 Получение І\І-(2(Р)гидроксив 25мл дихлорметана, добавляют 3,51 г 1(3)инданил (2(Р)-фенилметил-4(3)-(гидрокси)-5(51,6ммоль) имидазола и затем 4,67г (31,0ммоль) (1-(2-(3)-г\1-(т-бутилкарбоксамидо)- пеперазинил)третбутилдиметилсилилхлорида Реакционную пентанамида смесь перемешивают при комнатной температуре К 21,15г (0,34моль) N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)в течение 8 часов и гасят 2мл метанола Смесь инданил)(2(Р)-фенилметил-4(3)-(гидрокси)-5-(1-(4концентрируют до получения масла и затем раз(1,1диметилэтоксикарбониламино)))-2(3)-1\1-(тбавляют 150мл эфира и промывают 5% НСІ (2 х бутилкарбоксамидо)- пиперазинил))-пентанамида, 10мл), насыщенным ЫаНСОз (1 х 10мл), водой (1 х растворенного в 350мл метиленхлорида и охлаж10мл) и соляным раствором (1 х 10мл), сушат над денного до 0°С, добавляют 22,43мл (0,204моль) MgSO4 и концентрируют Остаток очищают флеш2,6 - лутидина и затем 32,85мл (0,170моль) тримехроматографией (колонка 40 х 150мм, градиенттилсилилтрифлата на протяжении 5 минут Через ное элюирование, гексаны этилацетат от 5 1 до 0,5 часа реакционную смесь гасят 10% HCI (80мл) и смесь перемешивают в течение 0,5 часа К сме4 1), получая продукт в виде прозрачного масла 1 си добавляют 100мл насыщенного ЫаНСОз и заН-ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 4,68 - 4,60 (м, 1Н), тем твердый ЫаНСОз до рН 8 Затем водный слой 3,89 (дд J = 3,3 и 11,3Гц, 1Н), 3,71 (дд J = 3,2 и экстрагируют ЭА (4 х 100мл), и объединенные 11,3Гц, 1Н), 2,71 - 2,45 (м, 2Н), 2,35 - 2,16 (м, 2Н), органические слои промывают водой (1 х 50мл), 0,91 (с, 9Н), 0,10 (с, ЗН), 0,09 (с, ЗН) соляным раствором (1 х 75мл), сушат над MgSO4 Пример получения индинавир-сульфата и концентрируют Остаток очищают при помощи К раствору М-(2(Р)-гидрокси-1(3)-инданил)колоночной хроматографии (колонка 120 х 150мм, 2(Р)-фенилметил-4(3)гидрокси-5-(1 -(4-(3градиентное элюирование CH2CI2 СНСІз, насыпиридилметил)-2(3)-Г\Г-(Т-бутилкарбоксамидо)щенный ІЧНз МеОН, при медленном увеличении пиперазинил-пентамида (соединения J) (индинаметанола от 2% 3% 4% 5% 6% до 10%) При этом вира) (1,77г, 2,805ммоля) в 4мл этанола (95%) получают названный продукт в виде белой пены добавляют концентрированную H2SO4 (0,149мл, 1 2,805ммоля) и смесь упаривают до пены Остаток Н ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 7,53 (с, 1Н), 7,29 повторно растворяют в горячем изопропиловом 7,09 (м, 9Н), 6,52 (д, J = 8,3Гц, 1Н), 5,24 (дд, J = 8,2 спирте, медленно охлаждают до комнатной теми 4,9Гц, 1Н), 4,23 (дд, J = 4,7 и 4,03Гц, 1Н), 4,25 пературы, затем перемешивают при 0°С в течение 4,00 (ш с, 1Н), 3,83 - 3,81 (м, 1Н), 3,03 -2,88 (м, 1 часа и фильтруют под потоком аргона Белые 4Н), 2,82 - 2,73 (м, 7Н), 2,50 - 1,60 (ш с, 2Н), 2,45 кристаллы сушат под высоким вакуумом при 40°С, (д, J = 6,2Гц, 2Н), 2,32 - 2,29 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н),в результате получают кристаллическую соль 1,51 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н) сульфат гидрат т пл 150 - 153°С (размягчается Стадия 10 Получение N-(2(R)rnflpoKCH-1(S)при 135°С) инданил)-2(Р)-фенилметил-4(3)-гидрокси -5-(1-(4(3-пиридилметил)-2(3)-г\Г-(т-бутилкарбоксамидо)пиперазинил)))-пентанамида ПМР (400МГц, CDCI3/CD3OD, 9/1) 5 1,19 (д, (СНз)2 СНОН, J = 6,05Гц), 1,30 (с, 9Н), 1,51 - 1,57 49 45945 50 (м, 1Н) 1,90 (т, J = 11,2Гц, 1Н), 2,77-3,17 (м, 15Н), ные частицы зрелых RT субъединиц (р51 и рбб) и 3,27 (дд, J = 9,1, 9,5Гц, 1Н), 3,60 (д, J = 12,1 Гц, зрелых вирусных ферментов интегразы (р31) Обе 1Н), 3,83 (д, J = 13,9Гц, 1Н), 3,90 (д, J = 13,9Гц, субъединицы образуются процессингом вирусной 1Н), 3,97 - 4,04 (м, (СНз)2 СНОН), 4,05 - 4,11 (м, протеазы из полипротеинового предшественника 2Н), 4,30 - 4,33 (м, 1Н), 5,19 (д, J = 4,9Гц, 1Н), 7,12 Индинавир используют в концентрациях - 7,32 (м, 9Н), 7,49 (дд, J = 2,3, 5,3Гц, 1Н), 8,01 (д, J 12,0мкМ (зоны А и С) или 0,5мкМ (зоны В и L) Зо= 7,7Гц, 1Н), 8,55 (д, J = 4,4Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н) на Е представляет собой зрелый вирус из необраАнал (C36H4N5O4 1,0H 2 SO 4 1,0H2O 0,2С3Н8О) ботанных клеток Р24 - процессированный вирусС, Н, N ный капсидный белок, Р1 представляет Испытание на ингибирование вируса промежуточные продукты корового процессинга Индинавир испытывают на способность инги(the core processing intermediates), рбб и р51 - пробировать распространение вируса в опыте острой цессированные RT субъединицы и р31 - зрелый инфекции Опыт проводят с использованием МТ-4 процессированный фермент интегразы вируса Т-лимфоидных клеток человека, периферических ТБ И А I АЛЦ мононуклеарных клеток крови человека (РВМС) или первичных моноцитов/макрофагов человека МТ-4 клетками (2,5 х 105 клеток на мл) инфицируют при множественности заражения < 0,01 и инкубируют в течение ночи в культуральной среде RPM1 1640 содержащей 10% (объем/объем) фетальной бычьей сыворотки Инфицированные клетки затем дважды промывают в свежей культуральной среде и высевают на 96-ячеечные культуральные платы с концентрацией 5,0 х 104 клеток на ячейку Серийные разбавления 1 2 соединения добавляют в ячейки Испытываемые культуры дополнительно инкубируют 72 часа при 37°С, в течение которых оценивают содержание вируса -ни.. -СН -Й1 Результаты (табл V) показывают, что соединение является эффективным ингибитором как адаптированных к Т-лимфоидным клеткам вариО антов ВИЧ-1, так и первичных вирусных изолятов Чувствительность вируса к ингибитору протеазы не связана с чувствительностью к З'-азидо-З'деокситимидину (AZT) или ингибитору ненуклеоон зидной обратимой транскриптазы (RT) Индинавир ."ОН эффективен также для профилактики распространения острой инфекции вируса имунодефицита -CHj-Ph обезьяны (SIVmac 251) и моноцитотропного варианта ВИЧ-1 ВИЧ-линии Nib, MN и RF11, варианты, адаптированные к Т-лимфоидным клеткам 112, 139-8, -CHj-Ph 421, 5002, 5003, 5004, первичные изоляты, 139-8, высокоустойчивый к нескольким ненуклеозидным RT ингибиторам, 421, устойчивый к AZT, SF 162, моноцитотропный вариант -СН;-РЬ 95% ингибирующую концентрацию (IC95) определяют как концентрацию испытуемого соединения, при которой рост вируса подавляется, по меньшей мере, на 95% по сравнению с необработанными инфицированными контрольными культурами Приведенные выше значения представляют собой результат многократных измерений Способность индинавира предотвращать расщепление корового белка оценивают используя линии персистентно-инфицированных Тлимфоидных клеток человека При концентрациях ингибитора 0,5 и 12,0мкМ, количество зрелых вирионовых матриц (р17) и капсидных (р24) белков существенно снижается относительно количества, присутствующего в необработанных варионах (см фиг) Относительное количество р55 корового предшественника (core precursor) и промежуточных продуктов процессинга возрастает Кроме того, ингибитор предотвращает введение в вирусг Xг 0 с 51 52 45945 СХЕМА I С Ш А I (ПРОДШ. J о HF EDC/HDBt СВ,5О;С1 азин-f CH,SOJO LiOH CDNH-f ° 22. l Ксилол ТАБЛИЦА I , R3 к^: Jffi CONH7 HPOXJ X OH 1 -CHj-Ph -OH -CH,-Ph -OH сонн-|ТАБЛША I , ПРОДОЛ -HN -OH -CH2-Ph -HN -OH -CH 3 -Ph • CH2-Ph -OH OK -OH CH 3 OH -CH,-Ph -OH -CH ? -Ph -OH A "OH OH -CH,~Ph -он HN~^ 53 54 45945 СХЕМА I I СХИМ. Ш бенэмлбромид 19 CBJSOJD, E2 XONH-j / ТАБЛИЦА I , ПРОЛИЛ^. ТАЕЛЩА I , OK)ДОЛІ. -CK 2 -Ph -CH 2 -Ph -CHj-Ph -OH -CHj-Ph -OH OCX -OH -OH -OH ЇЇН -OH -OH -CH, "OK "DH -OH OH СХЕМА I I I 56 45945 55 ТАБЛЩА І , (ПРОДОЛЕ.) ІЇР0ДСЖ ОН йос-NH "СООН в* 1. \\ /AEDC,HDBt соын-j -сн3 1 Y об -СИ, -ОН -СН-, -СИCONH-J О он | CONH~~ Н .-© -ОН ОН -СН, -ОН -СН : -он ТАБЛИЦА I , тг \ им О » ПРОШЛЕ. -Hal -ОН -CH, -СН; -он у—\ -СИ -MB -Це№ о ЧИ -он й 57 58 45945 СНдСНг С1 Вг I Ч^Н С1 н2 С1 С1 С1 С1 о н2 сн 3 .сн 2 СІ ТАБЛЙЦА І , ТАБЛИЦА І ПРОДМИ. ПР0Л0Л1. -NH HN\—I -OH "OH HN І -NH, ннг -CHjCH=CH-Ph -OH HN -С» -ОН HH -сн, -он -CH, -ЫН, -CH 2 CHsCH NH 4 NH -OH \-J О -ОН 59 45945 60 ТАБЛИЦА I I ПЮ30К. Cl -NH Нч — Cl -он он -ніч. ? Cl О Cl -он її -Hit. ТАБЖЩА I I ПРОДОІІ ОН -он -он он »он •он -NH-, о / он 1) ОН он Ї