Заміщені 5-фенілпіримідини і у терапії

1. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів формули І та їх фармацевтично прийнятних солей у терапії раку: 2 (19) 1 3 87895 4 і А' разом з атомами, до яких вони приєднані, є алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6-алкіламінокарбоніл, п'яти- або шестичленним насиченим, частково С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, ді-С1-С6ненасиченим або ароматичним гетероциклом, алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2-С6який містить від одного до чотирьох гетероатомів з алкенілокси, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, групи, що включає О, N і S; 5- або 6-членний гетероарил, 5- або 6-членний 1a 1 R має одне із значень, наведених для R , за вигетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарилок  нятком водню; си, C(=NOR )-OR  або OC(R )2-C(R  )=NOR  , x Y є радикалом вибраним з групи, що включає гаде циклічні радикали R можуть бути незаміщениy логен, ціано, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4ми або заміщеними 1, 2 або 3 радикалами R ; y алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С1-С4-алкокси, С3-С4R - ціано, нітро, галоген, гідрокси, аміно, амінокаалкенілокси, С3-С4-алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, дірбоніл, амінотіокарбоніл, С1-С6-алкіл, С1-С6(С1-С6-алкіл)аміно або С1-С6-алкіламіно, де алкігалоалкіл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6льні, алкенільні і алкінільні радикали Y можуть алкілсульфоксил, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкокси, бути заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-С2С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6алкокси або С1-С4-алкоксикарбонілом; алкілтіо, С1-С6-алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1L є радикалом, що містить 1-10 атомів, що є відС6-алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6мінними від водню і які вибирають з атомів вуглеалкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, цю, галогену, азоту, кисню і сірки, кількість атомів ді-С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2вуглецю складає 0-10, кількість атомів галогену С6-алкенілокси, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6складає 0-5 і кількість гетероатомів, що є відмінциклоалкеніл, феніл, фенокси, фенілтіо, бензил, ними від галогену, складає 0-4; бензилокси, 5- або 6-членний гетероарил, 5- або n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний ге4  R є радикалом, відмінним від водню, який містить тероарилокси, або C(=NOR )-OR  ; і 1-15 атомів, що є відмінними від водню і які виби  означають водень або С -С -алкіл, R ,R 1 6 рають із атома вуглецю, галогену, азоту, кисню і 4b R означає 5- або 6-членний ароматичний гетеросірки, кількість атомів вуглецю складає 0-10, кільциклічний радикал, що містить 1, 2, або 3 атоми кість атомів галогену складає 0-5 і кількість гетеазоту як кільцеві атоми або 1 або 2 атоми азоту та роатомів, що є відмінними від галогену, складає 14 4a 4b 1 атом кисню або 1 атом сірки як кільцеві члени, є 4, де радикал R вибирають із радикалів R , R , 4b 4c 4d можливим для R бути заміщеним від однієї до R та R , 44 трьох однаковими або відмінними групами R , де де 44 4a R є галогеном, гідроксилом, ціано, оксо, нітро, R означає ціано, гідрокси, меркапто, N3, С1-С6аміно, меркапто, С1-С6-алкілом, С1-С6-галоалкілом, алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С1-С6С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С6галоалкіл, С1-С6-алкокси, С3-С8-алкенілокси, С3-С8циклоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкілтіо, С3карбоксилом, С1-С6-алкоксикарбонілом, карбамоїС8-алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо a b c a лом, С1-С6-алкіламінокарбонілом, С1-С6-алкіл-С1або радикал формул -ON=CR R , -CR =NOR , c a b c a b a c d С6-алкіламінокарбонілом, морфолінкарбонілом, NR N=CR R , -NR NR R , -NOR ; -NR C(=NR )a b c a b a c піролідинкарбонілом, С1-С6-алкілкарбоніламіно, NR R , -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , a c d c a С1-С6-алкіламіно, ді(С1-С6-алкіл)аміно, С1-С6NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)-OR , -C(=O)a b c a b c a b алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілом, С1-С6NR R , -C(=NOR )-NR R , -CR (=NNR R ), де a b c d алкілсульфонілом, гідроксисульфонілом, аміносуR , R R , R незалежно один від одного означають льфонілом, С1-С6-алкіламіносульфонілом, ді(С1водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С6-алкіл)аміносульфонілом, фенілом, 5- або 6С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, a a членним гетероарилом, що містить від одного до R може також бути С1-С6-алкілкарбонілом, або R b чотирьох гетеро атомів, вибраних з групи, що і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, яка включає О, N або S, є можливим для алкільної, може бути перервана атомом кисню і/або містити a c фенільної, гетероарильної, циклоалкільної і алкокподвійний зв'язок, або R і R разом утворюють С244 си груп у радикалах R бути частково або повнісС4-алкіленову групу, яка може бути перервана тю галогенованими або бути заміщеними 1, 2 або атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок; цикx 3 однаковими або відмінними радикалами R , що лічний радикал вибраний з С3-С10-циклоалкілу, мають вищевизначені значення; фенілу і від п'яти- до десятичленних насичених, 4c R відповідає одній з формул частково ненасичених або ароматичних моно- або OO біциклічних гетероциклів, що містять 1, 2, 3 або 4 OO гетероатоми, вибрані з групи, що включає О, N або Re e R Q'Q' N N S, є можливим для С1-С6-алкілу і для циклічного NN QQ радикала бути частково або повністю галогеноваNN ними або заміщеними 1, 2 або 3 однаковими або NN x h h RfRf Rg g R відмінними радикалами R ; RR (Rg)x )x (Rg x , , R означає ціано, нітро, аміно, амінокарбоніл, аміде нотіокарбоніл, гідрокси, С1-С6-алкіл, С1-С6х дорівнює 0 або 1; галоалкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С6e f g e# R , R , R , R незалежно один від одного є водалкілсульфоніл, С1-С6-алкілсульфоксил, С3-С6нем, С1-С6-алкілом, С2-С8-алкенілом, С2-С8циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, С4-С6С6-алкілоксикарбоніл, С1-С6-алкілтіо, С1-С6циклоалкенілом; алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1-С6 5 87895 6 f g a a R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєдR може також бути С1-С6-алкілкарбонілом, або R е h b нані, можуть мати значення R -Z-C(R )=N; і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, яка e# Q є киснем або N-R ; може бути перервана атомом кисню і/або містити k k e# e# a c Q′ є C(H)-R , C-R , N-N(H)-R або N-R ; подвійний зв'язок, або R і R разом утворюють С2С4-алкіленову групу, яка може бути перервана може бути подвійним зв'язком або простим атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок; цикзв'язком; лічний радикал вибраний з С3-С10-циклоалкілу, h k e R , R мають ті ж самі значення, що і R , і можуть фенілу і від п'яти- до десятичленних насичених, додатково бути галогеном або ціано; або частково ненасичених або ароматичних моно- або h R разом з атомом вуглецю, до якого він приєднабіциклічних гетероциклів, що містять 1, 2, 3 або 4 ний, може бути карбонільною групою; гетероатоми, вибрані з групи, що включає О, N або де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи S, є можливим для С1-С6-алкілу і для циклічного e e# f g h k радикалів, визначених R , R , R , R , R або R , в радикала бути частково або повністю галогеноваїх частині можуть бути частково або повністю галоними або заміщеними 1, 2 або 3 однаковими або x генованими або можуть містити від однієї до чотивідмінними радикалами R ; v x рьох груп R ; R означає ціано, нітро, аміно, амінокарбоніл, аміv R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10нотіокарбоніл, гідрокси, С1-С6-алкіл, С1-С6алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10галоалкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С6алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6алкілсульфоніл, С1-С6-алкілсульфоксил, С3-С6циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С6циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, і де два з С6-алкілоксикарбоніл, С1-С6-алкілтіо, С1-С6f g e e# радикалів R , R , R або R разом з атомами, до алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1-С6яких вони приєднані, можуть утворювати п'ятиалкіламінокарбоніл, ді-С1-С6-алкіламінокарбоніл, або шестичленний насичений, частково ненасичеС1-С6-алкіламінотіокарбоніл, ді-С1-С6ний або ароматичний гетероцикл, який містить від алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2-С6одного до чотирьох гетероатомів з групи, що алкенілокси, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, включає О, N і S; 5- або 6-членний гетероарил, 5- або 6-членний 4d R відповідає одній з формул гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарилокq#   R си, C(=NOR )-OR  або OC(R )2-C(R  )=NOR  , x де циклічні радикали R можуть бути незаміщениS W y ми або заміщеними 1, 2 або 3 радикалами R ; y q R - ціано, нітро, галоген, гідрокси, аміно, амінокаRq R NH N рбоніл, амінотіокарбоніл, С1-С6-алкіл, С1-С6Q'' Q'' , , галоалкіл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6де алкілсульфоксил, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкокси, Q" є простим зв'язком, -(С=О)-, -(C=O)-NH, -(C=O)С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6р O-, -О-, -NR -, де залишок молекули зліва у кожалкілтіо, С1-С6-алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1p ному випадку приєднаний до атома азоту; R є С6-алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6воднем, метилом або С1-С4-ацилом; і алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, q R є воднем, метилом, бензилом, трифторметиді-С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2лом, алілом, пропаргілом або метоксиметилом; С6-алкенілокси, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6q# R є воднем, С1-С6-алкілом; С2-С6-алкінілом; циклоалкеніл, феніл, фенокси, фенілтіо, бензил, q# W є S або NR ; бензилокси, 5- або 6-членний гетероарил, 5- або p q де аліфатичні групи радикалів, визначених R , R 6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний геq#  і/або R , в їх частині можуть містити одну або дві тероарилокси, або C(=NOR )-OR  ; і w   означають водень або С -С -алкіл. групи R ; R ,R 1 6 w z z R є галогеном, OR , NHR , С1-С6-алкілом, С1-С43. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за алкоксикарбонілом, С1-С4-ациламіно, 4 п. 2, де R вибирають із радикала груп ціано, [1,3]діоксолан-С1-С4-алкілом, [1,3]діоксан-С1-С4a b c a с a b c a b ON=CR R , -CR =NOR , -NR N=CR R , -NR NR R , z алкілом, де R є воднем, метилом, алілом або c a b a c a c d -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=NOR )-R , пропаргілом. a b c a b c a b -C(=O)-NR R , -C(=NOR )-NR R та -CR (=NNR R ), 2. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за a b c d де R , R , R , R незалежно один від одного озна4 4a п. 1, де R є радикалом R , де чають водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С84a R означає ціано, гідрокси, меркапто, N3, С1-С6алкініл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С1-С6a галоалкокси, R може також бути С1-С6галоалкіл, С1-С6-алкокси, С3-С8-алкенілокси, С3-С8a b алкілкарбонілом, або R і R разом утворюють С2алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкілтіо, С3С4-алкіленову групу, яка може бути перервана С8-алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок, або a b c a або радикал формул -ON=CR R , -CR =NOR , a c R і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, c a b c a b a c d NR N=CR R , -NR NR R , -NOR , -NR C(=NR )яка може бути перервана атомом кисню і/або місa b c a b a c NR R , -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , тити подвійний зв'язок. a c d c a NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)-OR , -C(=O)4. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за a b c a b c a b NR R , -C(=NOR )-NR R , -CR (=NNR R ), де 4 4b п. 1, де R є радикалом R , який означає 5- або 6a b c d R , R R , R незалежно один від одного означають членний ароматичний гетероциклічний радикал, водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту як кільцеві члеС1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, 7 87895 8 ни або 1 або 2 атоми азоту та 1 атом кисню або 1 одного до чотирьох гетероатомів з групи, що 4b атом сірки як кільцеві члени, є можливим для R включає О, N і S. бути заміщеним від однієї до трьох однаковими 6. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за 44 4 4d 4d або відмінними групами R , де п. 1, де R є радикалом R , де R відповідає одній 44 R є галогеном, гідроксилом, ціано, оксо, нітро, з формул аміно, меркапто, С1-С6-алкілом, С1-С6-галоалкілом, Rq# С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С6циклоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, S W W карбоксилом, С1-С6-алкоксикарбонілом, карбамоїлом, С1-С6-алкіламінокарбонілом, С1-С6-алкіл-С1Rq q Rq NH R N С6-алкіламінокарбонілом, морфолінкарбонілом, NH Q' Q'' Q'' піролідинкарбонілом, С1-С6-алкілкарбоніламіно, , , С1-С6-алкіламіно, ді(С1-С6-алкіл)аміно, С1-С6де алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілом, С1-С6Q" є простим зв'язком, -(С=О)-, -(C=O)-NH, -(C=O)р алкілсульфонілом, гідроксисульфонілом, аміносуO-, -О-, -NR -, де залишок молекули зліва у кожp льфонілом, С1-С6-алкіламіносульфонілом, ді(С1ному випадку приєднаний до атома азоту; R є С6-алкіл)аміносульфонілом, фенілом, 5- або 6воднем, метилом або С1-С4-ацилом; і q членним гетероарилом, що містить від одного до R є воднем, метилом, бензилом, трифторметичотирьох гетеро атомів, вибраних з групи, що лом, алілом, пропаргілом або метоксиметилом; q# включає О, N або S, є можливим для алкільної, R є воднем, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкінілом; q# фенільної, гетероарильної, циклоалкільної і алкокW є S або NR ; 44 p q си груп у радикалах R бути частково або повнісде аліфатичні групи радикалів, визначених R , R q# тю галогенованими або бути заміщеними 1, 2 або і/або R , в їх частині можуть містити одну або дві x w 3 однаковими або відмінними радикалами R , що групи R ; w z z мають значення, визначені у пункті 2. R є галогеном, OR , NHR , С1-С6-алкілом, С1-С45. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за алкоксикарбонілом, С1-С4-ациламіно, 4 4c п. 1, де R є радикалом R , де [1,3]діоксолан-С1-С4-алкілом, [1,3]діоксан-С1-С44c z R відповідає одній з формул алкілом, де R є воднем, метилом, алілом або O пропаргілом. O 7. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за п. 1, що представлені формулою Іа Re Q' N N R1 R2 Q N N N (La)m Rf Rg Rh (Rg)x , , N де х дорівнює 0 або 1; R4a e f g e# N Ya R , R , R , R незалежно один від одного є вод, (Іа) 1 2 нем, С1-С6-алкілом, С2-С8-алкенілом, С2-С8в якій R і R мають значення, що наведені у пункті алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, С4-С61, циклоалкенілом; m дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; f g a R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєдY означає галоген, ціано, С1-С6-алкіл, С1-С6е h нані, можуть мати значення R -Z-C(R )=N; галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С4-галоалкокси або e# Q є киснем або N-R ; С3-С6-алкенілокси; k k e# e# 4a Q′ є C(H)-R , C-R , N-N(H)-R або N-R ; R означає галоген, ціано, гідрокси, меркапто, N3, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С1-С6може бути подвійним зв'язком або простим галоалкіл, С1-С6-алкокси, С3-С8-алкенілокси, С3-С8зв'язком; алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкілтіо, С3h k e R , R мають ті ж самі значення, що і R , і можуть С8-алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо додатково бути галогеном або ціано; або a b c a або радикал формул -ON=CR R , -CR =NOR , h R разом з атомом вуглецю, до якого він приєднаc a b c a b a c d NR N=CR R , -NR NR R , -NOR ; -NR C(=NR )ний, може бути карбонільною групою; a b c a b a c NR R , -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи a c d c a NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)-OR , -C(=O)e e# f g h k радикалів, визначених R , R , R , R , R або R , в a b c a b c a b NR R , -C(=NOR )-NR R , -CR (=NNR R ), де їх частині можуть бути частково або повністю галоa b c d R , R R , R незалежно один від одного означають генованими або можуть містити від однієї до чотиводень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, v рьох груп R ; С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, v R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10a a R може також бути С1-С6-алкілкарбонілом, або R алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10b і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, яка алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6може бути перервана атомом кисню і/або містити циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С6a c подвійний зв'язок, або R і R разом утворюють С2циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, і де два з С4-алкіленову групу, яка може бути перервана f g e e# радикалів R , R , R або R разом з атомами, до атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок; цикяких вони приєднані, можуть утворювати п'ятилічний радикал вибраний з С3-С10-циклоалкілу, або шестичленний насичений, частково ненасичефенілу і від п'яти- до десятичленних насичених, ний або ароматичний гетероцикл, який містить від частково ненасичених або ароматичних моно- або 9 87895 10 біциклічних гетероциклів, що містять 1, 2, 3 або 4 С6-алкіламінокарбонілом, морфолінкарбонілом, гетероатоми, вибрані з групи, що включає О, N або піролідинкарбонілом, С1-С6-алкілкарбоніламіно, S, є можливим для С1-С6-алкілу і для циклічного С1-С6-алкіламіно, ді(С1-С6-алкіл)аміно, С1-С6радикала бути частково або повністю галогеноваалкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілом, С1-С6ними або заміщеними 1, 2 або 3 однаковими або алкілсульфонілом, гідроксисульфонілом, аміносуx відмінними радикалами R ; льфонілом, С1-С6-алкіламіносульфонілом, ді(С1x R означає ціано, нітро, аміно, амінокарбоніл, аміС6-алкіл)аміносульфонілом, фенілом, 5- або 6нотіокарбоніл, гідрокси, С1-С6-алкіл, С1-С6членним гетероарилом, що містить від одного до галоалкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С6чотирьох гетеро атомів, вибраних з групи, що алкілсульфоніл, С1-С6-алкілсульфоксил, С3-С6включає О, N або S, є можливим для алкільної, циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1фенільної, гетероарильної, циклоалкільної і алкок44 С6-алкілоксикарбоніл, С1-С6-алкілтіо, С1-С6си груп у радикалах R бути частково або повнісалкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1-С6тю галогенованими або бути заміщеними 1, 2 або x алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6-алкіламінокарбоніл, 3 однаковими або відмінними радикалами R , як С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, ді-С1-С6визначено у пункті 2; і b алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2-С6L означає, незалежно один від одного, галоген, алкенілокси, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкіл, С1-С65- або 6-членний гетероарил, 5- або 6-членний галоалкокси, С3-С6-циклоалкокси, С1-С6гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарилокалкоксикарбоніл і С1-С6-алкіламінокарбоніл.   9. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за си, C(=NOR )-OR  або OC(R )2-C(R  )=NOR  , x п. 1, що представлені формулою Іс де циклічні радикали R можуть бути незаміщениy R1 R2 ми або заміщеними 1, 2 або 3 радикалами R ; y N R - ціано, нітро, галоген, гідрокси, аміно, амінока(Lc)o рбоніл, амінотіокарбоніл, С1-С6-алкіл, С1-С6галоалкіл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6N алкілсульфоксил, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6N R4c Yc , (Ic) алкілтіо, С1-С6-алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С11 2 в якій R і R мають значення, наведені у пункті 1, С6-алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6о дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, c Y є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С4ді-С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2алкенілом, С2-С4-алкінілом, С1-С4-алкокси, С3-С4С6-алкенілокси, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6алкенілокси або С3-С4-алкінілокси, де алкільні, циклоалкеніл, феніл, фенокси, фенілтіо, бензил, c алкенільні і алкінільні радикали Y можуть бути бензилокси, 5- або 6-членний гетероарил, 5- або заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси 6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний ге або С1-С4-алкоксикарбонілом; тероарилокси, або C(=NOR )-OR  ; і 4c  R відповідає одній із формул R , R  означають водень або С1-С6-алкіл; і а OO L означає, незалежно один від одного, галоген, OO С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси і С1-С6-галоалкіл. e RRe Q' Q' NN 8. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І за NN QQ п. 1, що представлені формулою Іb NN NN R1 R2 f g h RRf RRg RRh (Rg)x )x (Rg N , , (Lb)n де N х дорівнює 0 або 1; e f g e# R , R , R , R незалежно один від одного є вод4b нем, С1-С6-алкілом, С2-С8-алкенілом, С2-С8N R Yb , (Ib) алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, С4-С61 2 в якій R і R мають значення, наведені в пункті 1, циклоалкенілом; f g n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; R , R разом з атомом азоту, до якого вони приєдb е hY означає галоген, ціано, С1-С6-алкіл, С1-С6нані, можуть мати значення R -Z-C(R )=N; e# галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С4-галоалкокси або Q є киснем або N-R ; k k e# e# С3-С6-алкенілокси; Q′ є C(H)-R , C-R , N-N(H)-R або N-R ; 4b R означає 5- або 6-членний ароматичний гетероможе бути подвійним зв'язком або простим циклічний радикал, що містить 1, 2, або 3 атоми зв'язком; азоту як кільцеві атоми або 1 або 2 атоми азоту та h k e R , R мають ті ж самі значення, що і R , і можуть 1 атом кисню або 1 атом сірки як кільцеві члени, є 4b додатково бути галогеном або ціано; можливим для R бути заміщеним від однієї до h 44 R разом з атомом вуглецю, до якого він приєднатрьох однаковими або відмінними групами R , де 44 ний, може бути карбонільною групою; R є галогеном, гідроксилом, ціано, оксо, нітро, де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи аміно, меркапто, С1-С6-алкілом, С1-С6-галоалкілом, e e# f g h k радикалів, визначених R , R , R , R , R або R , в С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С6їх частині можуть бути частково або повністю галоциклоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, генованими або можуть містити від однієї до чотикарбоксилом, С1-С6-алкоксикарбонілом, карбамоїv рьох груп R ; лом, С1-С6-алкіламінокарбонілом, С1-С6-алкіл-С1 11 87895 12 v R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10Rq# алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10S алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6W W циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С6Rq q циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, і де два з Rq R NH N f g e e# NH Q' радикалів R , R , R або R разом з атомами, до Q'' Q'' , , яких вони приєднані, можуть утворювати п'ятиде або шестичленний насичений, частково ненасичеQ" є простим зв'язком, -(С=О)-, -(C=O)-NH, -(C=O)ний або ароматичний гетероцикл, який містить від р O-, -О-, -NR -, де залишок молекули зліва у кожодного до чотирьох гетероатомів з групи, що p ному випадку приєднаний до атома азоту; R є включає О, N і S; і с воднем, метилом або С1-С4-ацилом; і L є галогеном, ціано, ціанато (OCN), С1-С8q R є воднем, метилом, бензилом, трифторметиалкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С61 1 2 1 лом, алілом, пропаргілом або метоксиметилом; алкокси, -С(=О)-А , -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , q# 2 1 2 1 2 1 3 R є воднем, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкінілом; C(A )(=N-OA ), N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )q# 2 1 1 1 W є S або NR ; C(=O)-N(A )A , S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)рp q 2 1 де аліфатичні групи радикалів, визначених R , R N(A )A ; q# і/або R , в їх частині можуть містити одну або дві р дорівнює 0, 1 або 2; w 1 2 3 групи R ; А , А , А незалежно один від одного є воднем, С1w z z R є галогеном, OR , NHR , С1-С6-алкілом, С1-С4С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3алкоксикарбонілом, С1-С4-ациламіно, С8-циклоалкілом, С3-С8-циклоалкенілом, фенілом, [1,3]діоксолан-С1-С4-алкілом, [1,3]діоксан-С1-С4де органічні радикали можуть бути частково або z алкілом, де R є воднем, метилом, алілом або повністю галогенованими або можуть бути замі1 2 пропаргілом; щені ціано або С1-С4-алкокси; або А і А разом з d L є галогеном, ціано, ціанато (OCN), С1-С8атомами, до яких вони приєднані, є п'яти- або шеалкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6стичленним насиченим, частково ненасиченим або алкокси, С2-С8-алкенілокси, С2-С8-алкінілокси, С3ароматичним гетероциклом, який містить від одноС6-циклоалкілом, С4-С6-циклоалкенілом, С3-С6го до чотирьох гетероатомів з групи, що включає циклоалкілокси, С4-С6-циклоалкенілокси, нітро, О, N і S; 1 1 2 1 2 С(=О)-А , -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=Nде аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи 1 2 1 2 1 3 2 1 с ОА ), N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , радикалів, визначених L , в їх частині можуть бути 1 1 2 1 S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)р-N(A )A , частково або повністю галогенованими або можуть u p дорівнює 0, 1 або 2; містити від однієї до чотирьох груп R ; 1 2 3 u А , А , А незалежно один від одного є воднем, С1R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10С8-циклоалкілом, С3-С8-циклоалкенілом, фенілом, алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6де органічні радикали можуть бути частково або циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С61 повністю галогенованими або можуть бути заміциклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, -С(=О)-А , 1 2 1 2 1 2 1 щені ціано або С1-С4-алкокси; або А і А разом з С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-ОА ), 2 1 2 1 3 2 1 атомами, до яких вони приєднані, є п'яти- або шеN(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , 1 1 2 1 стичленним насиченим, частково ненасиченим або S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)р-N(A )A , де р, 1 2 3 ароматичним гетероциклом, який містить від одноА , А , А мають значення, як визначено вище, і де го до чотирьох гетероатомів з групи, що включає аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи в їх О, N і S; частині можуть бути частково або повністю галоде аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи генованими або можуть містити від однієї до трьох ua ub u радикалів, визначених L, в їх частині можуть бути груп R , R , що мають ті ж самі значення, що і R . частково або повністю галогенованими або можуть 10. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І u містити від однієї до чотирьох груп R ; за п. 1, що представлені формулою Id u R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10R1 R2 алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10N алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6(Ld)q циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С61 N циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, -С(=О)-А , 1 2 1 2 1 С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), 2 1 2 1 3 2 1 N Yd R4d N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , , (Id) 1 1 2 1 S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)р-N(A )A , де р, 1 2 в якій R і R мають значення, наведені у пункті 1, 1 2 3 А , А , А мають значення, як визначено вище, і де q дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи в їх d Y є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С4частині можуть бути частково або повністю галоалкенілом, С2-С4-алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, генованими або можуть містити від однієї до трьох С1-С4-алкокси, С3-С4-алкенілокси, С3-С4ua ub u груп R , R , що мають ті ж самі значення, що і R . алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, ді-(С1-С6-алкіл)аміно або С1-С6-алкіламіно, де алкільні, алкенільні і алкіd нільні радикали Y можуть бути заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси або С1-С4алкоксикарбонілом; 4d R відповідає одній із формул 13 87895 14 11. Застосування заміщених 5-фенілпіримідинів І С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С6за п. 1, що представлені формулою циклоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, карбоксилом, С1-С6-алкоксикарбонілом, карбамоїR1a лом, С1-С6-алкіламінокарбонілом, С1-С6-алкіл-С1G С6-алкіламінокарбонілом, морфолінкарбонілом, (Le)r піролідинкарбонілом, С1-С6-алкілкарбоніламіно, N С1-С6-алкіламіно, ді(С1-С6-алкіл)аміно, С1-С6алкілтіо, С1-С6-алкілсульфінілом, С1-С6R4e алкілсульфонілом, гідроксисульфонілом, аміносуN Ye , (Іе) льфонілом, С1-С6-алкіламіносульфонілом, ді(С11a в якій R має значення, як в пункті 1, С6-алкіл)аміносульфонілом, фенілом, 5- або 6r дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; членним гетероарилом, що містить від одного до e Y є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С4чотирьох гетеро атомів, вибраних з групи, що алкенілом, С2-С4-алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, включає О, N або S, є можливим для алкільної, С1-С4-алкокси, С3-С4-алкенілокси, С3-С4фенільної, гетероарильної, циклоалкільної і алкок44 алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, ді-(С1-С6-алкіл)аміно си груп у радикалах R бути частково або повнісабо С1-С6-алкіламіно, де алкільні, алкенільні і алкітю галогенованими або бути заміщеними 1, 2 або e x нільні радикали Y можуть бути заміщені галоге3 однаковими або відмінними радикалами R , як ном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси або С1-С4визначено нижче; і алкоксикарбонілом; або 4e G означає О або S; R означає ціано, гідрокси, меркапто, N3, С1-С6e L є галогеном, ціано, ціанато (OCN), С1-С8алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С1-С6алкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6галоалкіл, С1-С6-алкокси, С3-С8-алкенілокси, С3-С8алкокси, С2-С8-алкенілокси, С2-С8-алкінілокси, С3алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкілтіо, С3С6-циклоалкілом, С4-С6-циклоалкенілом, С3-С6С8-алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо a b c a циклоалкілокси, С4-С6-циклоалкенілокси, нітро, або радикал формул -ON=CR R , -CR =NOR , 1 1 2 1 2 c a b c a b a c d С(=О)-А , -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=NNR N=CR R , -NR NR R , -NOR , -NR C(=NR )1 2 1 2 1 3 2 1 a b c a b a c ОА ), N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , NR R , -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , 1 1 2 1 a c d c a S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)р-N(A )A ; NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)-OR , -C(=O)a b c a b c a b p дорівнює 0, 1 або 2; NR R , -C(=NOR )-NR R , -CR (=NNR R ), де 1 2 3 a b c d А , А , А незалежно один від одного є воднем, С1R , R R , R незалежно один від одного С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3означають водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2С8-циклоалкілом, С3-С8-циклоалкенілом, фенілом, С8-алкініл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6a де органічні радикали можуть бути частково або галоалкокси, R може також бути С1-С6a b повністю галогенованими або можуть бути заміалкілкарбонілом, або R і R разом утворюють С21 2 щені ціано або С1-С4-алкокси; або А і А разом з С4-алкіленову групу, яка може бути перервана атомами, до яких вони приєднані, є п'яти- або шеатомом кисню і/або містити подвійний зв'язок, або a c стичленним насиченим, частково ненасиченим або R і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, ароматичним гетероциклом, який містить від однояка може бути перервана атомом кисню і/або місго до чотирьох гетероатомів з групи, що включає тити подвійний зв'язок; циклічний радикал вибраО, N і S; ний з С3-С10-циклоалкілу, фенілу і від п'яти- до де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи десятичленних насичених, частково ненасичених e радикалів, визначених L , в їх частині можуть бути або ароматичних моно- або біциклічних гетероцичастково або повністю галогенованими або можуть клів, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані u містити від однієї до чотирьох груп R ; з групи, що включає О, N або S, є можливим для u R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10С1-С6-алкілу і для циклічного радикала бути часталкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10ково або повністю галогенованими або заміщениалкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6ми 1, 2 або 3 однаковими або відмінними радикаx циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С6лами R ; 1 x циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, -С(=О)-А , R означає ціано, нітро, аміно, амінокарбоніл, амі1 2 1 2 1 С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), нотіокарбоніл, гідрокси, С1-С6-алкіл, С1-С62 1 2 1 3 2 1 N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , галоалкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С61 1 2 1 S(=O)р-A , S(=O)р-O-A або S(=O)р-N(A )A , де р, алкілсульфоніл, С1-С6-алкілсульфоксил, С3-С61 2 3 А , А , А мають значення, як визначено вище, і де циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи в їх С6-алкілоксикарбоніл, С1-С6-алкілтіо, С1-С6частині можуть бути частково або повністю галоалкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1-С6генованими або можуть містити від однієї до трьох алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6-алкіламінокарбоніл, ua ub u груп R , R , що мають ті ж самі значення, що і R ; С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, ді-С1-С64e R означає 5- або 6-членний ароматичний гетероалкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2-С6циклічний радикал, що містить 1, 2, або 3 атоми алкенілокси, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, азоту як кільцеві атоми або 1 або 2 атоми азоту та 5- або 6-членний гетероарил, 5- або 6-членний 1 атом кисню або 1 атом сірки як кільцеві члени, є гетероцикліл або 5- або 6-членний гетероарилок4b   можливим для R бути заміщеним від однієї до си, C(=NOR )-OR  або OC(R )2-C(R  )=NOR  , 44 трьох однаковими або відмінними групами R , де x де циклічні радикали R можуть бути незаміщени44 R є галогеном, гідроксилом, ціано, оксо, нітро, y ми або заміщеними 1, 2 або 3 радикалами R ; аміно, меркапто, С1-С6-алкілом, С1-С6-галоалкілом, 15 87895 16 y   означають водень або С -С -алкіл. R - ціано, нітро, галоген, гідрокси, аміно, амінокаR ,R 1 6 рбоніл, амінотіокарбоніл, С1-С6-алкіл, С1-С612. Фармацевтична композиція, що містить 5галоалкіл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6фенілпіримідин І, як визначено у будь-якому з поалкілсульфоксил, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкокси, передніх пунктів, або його фармацевтично прийнС1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6ятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. алкілтіо, С1-С6-алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С113. Застосування 5-фенілпіримідину І, як визначеС6-алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6но у будь-якому з попередніх пунктів 1-11, і його алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, фармацевтично прийнятних солей у одержанні ді-С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2лікарського препарату для лікування раку. С6-алкенілокси, С3-С6-циклоалкіл, С3-С614. Спосіб лікування раку у тварини, який включає циклоалкеніл, феніл, фенокси, фенілтіо, бензил, введення суб'єкту, який цього потребує, ефективбензилокси, 5- або 6-членний гетероарил, 5- або ної кількості 5-фенілпіримідину І, як визначено у 6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний гебудь-якому з попередніх пунктів 1-11, або його  тероарилокси, або C(=NOR )-OR  ; і фармацевтично прийнятних солей. Опис Представлений винахід стосується заміщених 5-фенілпіримідинів формули І, в якій 1 2 1a X означає групу формули NR R , OR або 1a SR , де 1 2 R , R , незалежно один від одного, означають водень, С1-С10-алкіл, С2-С6-алкеніл, С1-С6-алкініл, С1-С10-галоалкіл, С3-С8-циклоалкіл, С3-С8галоциклоалкіл, феніл, або 5- або 6-членний гетероарил, або 5- або 6-членний гетероцикліл, що містить 1,2,3 або 4 атоми азоту, або 1, 2 або 3 атоми азоту та один атом сірки або кисню як кільцеві члени, де радикали можуть бути незаміщениa1 ми або можуть містити 1,2,3 або 4 радикали R ; або 1 2 радикал NR R може також утворювати 5- або 6-членне необов'язково заміщене гетероциклічне кільце, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми азоту або 1, 2 або 3 атоми азоту та один атом сірки або кисню як кільцеві члени, які не є сусідними до атому азо1 2 ту NR R , де два сусідні атоми С або один атом Ν і один сусідній атом С можуть бути з'єднані С1-С4алкіленовим ланцюгом і, де гетероциклічне кільце може бути незаміщеним або може містити 1, 2, 3 a1 або 4 радикали R , де a1 R є галогеном, оксо, нітро, ціано, гідрокси, С1-С6-алкілом, С3-С6-циклоалкілом, С3-С6циклоалкенілом, С1-С6-галоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкілтіо, -С(=О)-А, -С(=О)-О-А, -C(=O)N(A')A, C(A')(=N-OA), N(A')A, N(A')-C(=O)-A, N(A")C(=O)-N(A')A, S(=O)m-A, S(=O)m-O-A, S(=O)mN(A')A, фенілом або 5- або 6-членним гетероарилом, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми азоту як кільцеві члени, або 1, 2 або 3 атоми азоту та один атом сірки або кисню як кільцеві члени, де феніль ний і гетероарильний залишок може нести від одного до трьох радикалів вибраних з групи, що включає галоген, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-галогеналкіл, С1С6-алкокси, ціано, нітро, -С(=О)-А, -С(=О)-О-А, C(=O)-N(A')A, C(A')(=N-OA) або N(A')A, де m дорівнює 0, 1 або 2, Α, Α' і А" незалежно один від одного є воднем, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С8-циклоалкілом, С3-С8-циклоалкенілом, фенілом, де органічні радикали можуть бути частково або повністю галогенованими або можуть бути заміщені нітро, ціанато, ціано або С1-С4-алкокси, або Α і А' разом з атомами, до яких вони приєднані, є п'яти- або шестичленним насиченим, частково ненасиченим або ароматичним гетероциклом, який містить від одного до чотирьох гетероатомів з групи, що включає О, Ν і S, 1a 1 R має одне із значень, наведених для R , за винятком водню, Υ є радикалом вибраним з групи, що включає галоген, ціано, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С1-С4-алкокси, С3-С4алкенілокси, С3-С4-алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, ді(С1-С6-алкіл)аміно або С1-С6-алкіламіно, де алкільні, алкенільні і алкінільні радикали Υ можуть бути заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-C2алкокси або С1-С4-алкоксикарбонілом, 4 R є радикалом відмінним від водню, який містить 1-15 атомів, що є відмінними від водню і, які вибирають із атомів вуглецю, галогену, азоту, кисню і сірки, кількість атомів вуглецю складає 0-10, кількість атомів галогену складає 0 - 5 і кількість гетероатомів, що є відмінними від галогену, складає 1 - 4: L є радикалом, що містить 1-10 атомів, які є відмінними від водню і, які вибирають з атомів вуглецю, галогену, азоту, кисню і сірки, кількість атомів вуглецю складає 0-10, кількість атомів галогену складає 0 - 5 і кількість гетероатомів, що є відмінними від галогену, складає 0 - 4; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і фармацевтично прийнятних солей заміщених 5-фенілпіримідинів І для застосування в терапії, 17 87895 18 зокрема, у терапії або лікуванні захворювань на Подібним чином можливо застосовувати фізірак. ологічно прийнятні солі 5-фенілпіримідинів І, особВинахід також стосується фармацевтичних ливо кислотно-адитивні солі з фізіологічно прийнякомпозицій, що містять 5-фенілпіримідин формули тними солями. Приклади відповідних фізіологічно І, як визначено в цьому документі, або його фарприйнятних органічних і неорганічних кислот вклюмацевтично прийнятну сіль і фармацевтично причають хлорводневу кислоту, бромводневу кислоту, йнятний носій. Крім того, винахід стосується зафосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислостосування 5-фенілпіримідину формули І, як ту, органічні сульфонові кислоти, що мають 1-12 визначено в цьому документі, і його фармацевтичатомів вуглецю, наприклад, С1-С4-алкілсульфонові но прийнятних солей при одержанні лікарського кислоти такі як метансульфонова кислота, циклопрепарату для лікування раку і способу лікування аліфатичні сульфонові кислоти такі як S-(+)-10раку, який включає призначення суб'єкту, який камфорсульфонові кислоти і ароматичні сульфоцього потребує, ефективної кількості 5нові кислоти такі як бензолсульфонова кислота і фенілпіримідину формули І, як визначено в цьому толуолсульфонова кислота, ди- і трикарбонові документі, або його фармацевтично прийнятних кислоти і гідроксикарбонові кислоти, що мають 2солей. 10 атомів вуглецю такі як щавелева кислота, маНе зважаючи на суттєві успіхи у дослідженні і лонова кислота, малеїнова кислота, фумарова нові підходи в лікуванні, захворювання на рак все кислота, слизова кислота, молочна кислота, винна ще залишаються головною причиною смертності. кислота, лимонна кислота, гліколева кислота і Посеред різноманітних типів раку найбільш часто адипінова кислота, також як і цис- і трансдіагностованими є такі як рак легень, молочної коричнева кислота, фуранкарбонова кислота і безалози, простати і ободової кишки також як і лімнзойна кислота. Інші придатні для використання фома ободової кишки, а 2-м найбільш поширеним кислоти описані у Fortschritte der захворюванням на рак репродуктивних органів Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], після раку молочної залози у жінок, є рак яєчника. Volume 10, сторінки 224 ff, Birkhauser Verlag, Basel Велика кількість цитотоксичних сполук для ефекі Stuttgart, 1966. Фізіологічно прийнятні солі 5тивного інгібування росту пухлинних клітин є відофенілпіримідинів І можуть бути присутніми у вимою, включаючи таксоїди такі як паклітаксель (Тагляді моно-, біс-, тріс-і тетракіс-солей, тобто, вони ксол), доцетаксель (Таксотер), алкалоїди барвінку можуть містити 1, 2, 3 або 4 молекул вищенаведерожевого (vinka) такі як вінорелбін, вінбластин, них кислот на молекулу формули І. Молекули кисвіндезин і вінкрістін. Однак, ці сполуки є природлоти можуть бути присутні в їх кислотній формі ними продуктами, що мають комплексну структуру або як аніон. Кислотно-адитивні солі одержували і, тому їх складно одержати. стандартними методами шляхом змішування вільВиходячи з вищенаведеного, ціллю представної основи 5-фенілпіримідину І з відповідною кисленого винаходу є забезпечення сполук, що ефеклотою, при необхідності у розчині у воді або оргативно контролюють або інгібують ріст і/або пролінічному розчиннику, такому як наприклад, нижчий ферацію пухлинних клітин і таким чином є спирт такий як метанол, етанол, н-пропанол або корисними в лікуванні раку. Дуже бажано, щоб ці ізопропанол, етер такий як метиловий третсполуки можна було синтезувати з простих вихідбутиловий етер або діізопропіловий етер, кетон них сполук згідно з стандартними способами оргатакий як ацетон або метиловий етиловий кетон, нічної хімії. або естер такий як етилацетат. Розчинники, в яких Нами знайдено, що ці і наступні цілі досягакислотно-адитивна сіль І є нерозчинною (антиються за допомогою заміщених 5-фенілпіримідинів розчинники), можуть додаватися для осадження І, визначених на початку цього документу. Крім солі. Придатні анти-розчинники включають С1-С4того, нами знайдений спосіб лікування раку, який алкілестери С1-С4-аліфатичних кислот такі як етивключає призначення суб'єкту, який цього потрелацетат, аліфатичні і циклоаліфатичні вуглеводні бує, ефективної кількості 5-фенілпіримідину І, як такі як гексан, циклогексан, гептан і т. п., ді-С1-С4визначено в цьому документі, або його фармацевалкілетери такі як метиловий трет-бутиловий етер тично прийнятних солей. або діізопропіловий етер. Заміщені 5-фенілпіримідини І час від часу опиУ символах вищенаведених у формулі І висувалися в літературі, наприклад, у публікаціях значень, використовували загальні терміни, які в міжнародних патентних заявок WO 02/074753, WO основному представляють наступні замісники: 03/070721, WO 03/043993 і WO 2004/103978. Спо- галоген фтор, хлор, бром або йод, луки, розкриті в цих документах, є активними про- алкільні і алкільні залишки алкокси, алкілтіо, ти різноманітних фітопатогенних грибів Однак, ці алкоксикарбоніл, алкіламіно, ді(алкіл)аміно, алкідокументи не описують або пропонують, що ці ламінокарбоніл, ді(алкіл)амінокарбоніл, алкілкарсполуки можуть бути ефективними в лікуванні забоніламіно, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкіхворювань або навіть в лікуванні раку. ламіносульфоніл або ді(алкіл)аміносульфоніл: Заміщені 5-фенілпіримідини І можуть бути насичені, вуглеводневі радикали з нерозгалужеодержані за допомогою способів розкритих у патеними або розгалуженим ланцюгом, що містять 1нтних документах WO 02/074753, WO 03/070721, 10, переважно 1-6 атомів вуглецю, особливо 1-4 WO 03/043993, WO 2004/103978, PCT/EP04/07258 атоми вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, 1і DE 102004034197.4 і процитованій в цих докумеметилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, нтах літературі також як і за допомогою стандарт1,1-диметилетил або пентил, 1-метилбутил, 2них способів органічної хімії. метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-ді-метилпропіл, 1етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2 19 87895 20 диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3азоту та один атом сірки або кисню як кільцеві метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, члени, наприклад, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 31,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2тієніл, 2-піроліл, 3-піроліл, 3-ізоксазоліл, 4диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 3-ізотіазоліл, 4диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, триметилпропіл, 1,2,2-триметилпропіл, 1-етил-15-піразоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-імідазоліл, 4- алкенільні і алкенільні залишки алкенілокси: імідазоліл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазолненасичені, вуглеводневі радикали з нерозгалуже5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,3ним або розгалуженим ланцюгом, що містять 2-6, триазол-4-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, тетразоліл, 1,3,4переважно 2-4 атоми вуглецю і подвійний зв'язок у оксадіазол-2-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл і 1,3,4-триазолбудь-якому положенні, особливо С3-С4-алкеніл, 2-іл; наприклад, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1- 6-членний гетероарил, який містить від однометилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1го до чотирьох атомів азоту: 6-членні гетероариметил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2льні групи, які додатково до атомів вуглецю, мопропеніл і 2-метил-2-пропеніл, жуть містити від одного до трьох або від одного до - алкініл: вуглеводневі радикали з нерозгалучотирьох атомів азоту як кільцевих членів, наприженим або розгалуженим ланцюгом, що містять 2клад, 2-піридиніл, 3-піридиніл, 4-піридиніл, 36, переважно 2-4 атоми вуглецю, і потрійний зв'япіридазиніл, 4-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4зок у будь-якому положенні, особливо С3-С4піримідиніл, 5-піримідиніл, 2-піразиніл, 1,2,3алкініл, наприклад, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, триазиніл, 1,3,5-триазин-2-іл і 1,2,4-триазин-3-іл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл і 1-метил-2-пропініл, - 5- і 6-членний гетероцикліл, який містить від - циклоалкіл: моно- або біциклічні вуглеводневі одного до чотирьох атомів азоту або від одного до радикали, що містять 3-10 атомів вуглецю; монотрьох атомів азоту та один атом сірки або кисню: циклічні групи, що містять 3-8, особливо 3-6 членів 3-піразолідиніл, 4-піразолідиніл, 5-піразолідиніл, 2кільця, наприклад, С3-С8-циклоалкіл такі як циклопіролодин-2-іл, 2-піролодин-3-іл, 3-піролодин-2-іл, пропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 3-піролодин-3-іл,1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3циклогептил і циклооктил, піперидиніл, 4-піперидиніл, піридин(1,2-дигідро)-2- галоалкіл і галоалкільні залишки галоалкокон-1-іл, 2-піперазиніл, 1-піримідиніл, 2-піримідиніл, си: алкільні групи з нерозгалуженим або розгалуморфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл. женим ланцюгом, що містять 1-10 атомів вуглецю, По відношенню до їх активності інгібувати ріст переважно 1-6 атомів вуглецю, особливо 1-4 атоі проліферацію пухлинних клітин перевага надами вуглецю (як зазначено вище), де атоми водню ється 5-фенілпіримідинам І, де X є радикалом 1 2 1 в цих групах можуть бути частково або повністю NR R , в якому R не є воднем. Особлива перевазамінені атомами галогену як зазначено вище, га надається 5-фенілпіримідинам І, де X є радика1 2 2 наприклад, С1-С2-галоалкіл, такий як хлорметил, лом NR R , в якому R є воднем. Ще більша пере1 2 бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фтормевага надається сполукам І, де R не є воднем і R є тил, дифторметил, трифторметил, хлорфтормеводнем. Перевага також надається 51 2 тил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1фенілпіримідинам І, де X є радикалом NR R , в 2 хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, якому R є метилом або етилом. Особлива пере2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2вага надається 5-фенілпіримідинам І, де X є ради1 2 1 фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2калом NR R , в якому R є С1-С6-алкілом, С2-С6фторетил, 2,2,2-трихлоретил і пентафторетил; алкенілом або С1-С8-галоалкілом. подібні міркування застосовуються до інших галоПеревага також надається 5-фенілпіримідинам 1 2 1 генованих груп таких як галоалкеніл і галоалкініл, І, де X є радикалом NR R , в якому R є групою В: де атоми водню алкенільних і алкінільних груп можуть бути частково або повністю замінені атомами галогену як зазначено вище; - окси-алкіленокси: двовалентні вуглеводневі радикали з нерозгалуженим ланцюгом, що містять 1-3 атоми вуглецю, наприклад, ОСН2СН2О або ОСН2СН2СН2О; де - 5- або 6-членний гетероцикл: гомо- або біци1 Z є воднем, фтором або С1-С6-фторалкілом, клічні вуглеводневі радикали, що містять від одно2 Z є воднем або фтором, або го до чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що 1 2 Z і Z разом утворюють подвійний зв'язок; містить атом азоту, атом кисню і атом сірки; ненаq дорівнює 0 або 1; і сичений (гетероцикліл) включає частково ненаси12 R є воднем або метилом. чений, наприклад, моно-ненасичений і ароматичКрім того, перевага надається 5ний (гетероарил); згадані гетероцикли, зокрема, 1 2 фенілпіримідинам І, де X є радикалом NR R , де включають: 1 R є С3-С6-циклоалкілом, який може бути заміще- 5-членний гетероарил, що містить від одного ний С1-С4-алкілом. до чотирьох атомів азоту або від одного до трьох 1 2 Якщо R і/або R містять галоалкільні або гаатомів азоту та один атом сірки або кисню: 5лоалкенільні групи, що мають центр хіральності, членні гетероарильні групи, які додатково до атото для цих груп переважними є (S)-ізомери. У вимів вуглецю, можуть містити від одного до чотипадку вільних від галогену алкільних або алкенільрьох атомів азоту або від одного до трьох атомів 21 87895 22 1 2 них груп, що мають центр хіральності у R або R , алкокси, таким як хлор, бром, метил, ціано, метокперевага надається ізомерам (R) конфігурації. си або етокси, особливо хлор, бром або метил, Крім того, перевага надається 5зокрема, хлор. 1 2 фенілпіримідинам І, де X є радикалом NR R , де Фенільне кільце у 5-фенілпіримідинів І може 1 2 R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєдбути незаміщеним або переважно нести 1, 2, 3, 4 нані, утворюють піперидинільне, морфолінільне або 5, зокрема, 1, 2 або 3 замісники L, що є відмінабо тіоморфолінільне кільце, зокрема, піперидиними від водню. Прийнятні радикали L зазвичай нове кільце, яке є необов'язково заміщеним від містять 1-10 атомів, що є відмінними від водню і, однієї до трьох групами вибраними з галогену, С1які вибирають з атомів вуглецю, галогену, азоту, С4-алкілу або С1-С4-галоалкілу. Посеред цих спокисню і сірки, кількість атомів вуглецю зазвичай 1 2 лук перевага надається сполукам І, де R і R растановить 0-10, кількість атомів галогену зазвичай зом з атомом азоту, до якого вони приєднані, становить 0-5 і кількість гетероатомів, що є відмінутворюють 4-метилпіперидинове кільце. ними від галогену, взагалі становить 0-4. Приклади Перевага також надається 5-фенілпіримідинам прийнятних радикалів L включають: 1 2 І, де радикал NR R утворює піразольне кільце, галоген, ціано, ціанато (OCN), С1-С8-алкіл, С2яке є необов'язково заміщеним однією або двома С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С1-С6-алкокси, -С(=О)1 1 2 1 2 1 групами вибраними з галогену, С1-С4-алкілу або А , -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), 2 1 2 1 3 2 1 С1-С4-галоалкілу, зокрема, 2-метилом або 3N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , 1 1 2 1 метилом. S(=O)P-A , S(=O)p-O-A або S(=O)P-N(A )A , де 1 2 Переважні радикали X формули NR R вклюp дорівнює 0, 1 або 2; 1 2 3 чають: А , А , А незалежно один від одного є воднем, NH-C2H5, NH(CH(CH3)2), NH-CH2CH2CH3, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, NH(CH(CH3)(C2H5), (S)-NHCH(CH3)(C2H5), NHС3-С8-циклоалкілом, С3-С8-циклоалкенілом, феніCH(CH3)(CH2CH2CH3), (R)-NHCH(CH3)(C(CH3)3), лом, де органічні радикали можуть бути частково NH-CH(CH3)CH(CH3)2, (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2), або повністю галогенованими або можуть бути 1 2 (S)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2), NН(циклопентил), заміщені ціано або С1-С4-алкокси; або А і А разом NHCH2CF3, NHCH(CH3)(CF3), (R)-NHCH(CH3)(CF3), з атомами, до яких вони приєднані є п'яти- або (S)-NHCH(CH3)(CF3), NH-CH(CH3)CH2OCH3, NHшестичленним насиченим, частково ненасиченим CH(CH3)CH2OH, NH-CH2C(CH3)=CH2, N(CH2CH3)2, або ароматичним гетероциклом, який містить від N(CH3)(CH2CH=CH2), N(CH3)-CH2CH2CH=CH2, одного до чотирьох гетероатомів з групи, що N(CH2CH=CH2)2, піперидин-1-іл, 2включає О, N і S; де аліфатичні, аліциклічні або метилпіперидин-1-іл, 3-метилпіперидин-1-іл, 4ароматичні групи у радикалах визначених L або 1 2 3 метилпіперидин-1-іл, 3,6-дигідро-2Н-піридин-1-іл, А , А , або А , відповідно, в їх частині можуть бути 2-метилпіролідин-1-іл, (S)-NHCH(CH3)(C(CH3)3), частково або повністю галогенованими або можуть u NH-н-бутил, -NH-трет-бутил, - NH-(втор-пентил), нести від однієї до чотирьох груп R : u NH-2-метилциклопентил, 2R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10метилоксиранілметиламіно, -N(етил)(ізопропіл), алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10N(етил)(втор-бутил), -N(втор-бутил)2, NНСН(СН3)алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6ізобутил NH-бензил, -NHCH(CH3)CH2-CH(CH3)2, циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С61 NH-СН(СН3)СН2-С(О)-ОН, циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, -С(=О)-А , 1 2 1 2 1 N(CH2CH3)CH2C(CH3)=CH2, -N(n-Pr)(CH2CH=CH2), С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), 2 1 2 1 3 2 1 NH-CH2CH2-CH2-OH, -N(CH3)(CH2CH2OH), N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , 1 1 2 1 N(бензил)(СН2СН2ОН), S(=O)P-A , S(=O)P-O-A або S(=O)p-N(A )A , де p, 1 2 3 N(CH2CH2OH)(CH2CH=CH2)А , А , А мають значення як визначено вище і, де N(CH2CH2OSiMe3)(CH2CH=CH2), аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи в їх N(CN)(CH2CH=CH2), -NH-CH(CH3)CH2-OCH3, -NHчастині можуть бути частково або повністю галоCH(CH3)CH2-C(O)-OCH3, 2генованими або можуть нести від однієї до трьох ua ub бутоксикарбонілпіролідин-1-іл, 2,5груп R , R , що мають таке ж саме значення як u диметилпіролідин-1-іл, 2,6-диметилморфолін-4-іл і для R . а b 1,1-діоксо-тіоморфолін-4-іл. Зокрема, L вибирають з групи радикалів I , L , c d е Посеред 5-фенілпіримідинів І, де X є радикаL , L і L , як наведено нижче в цьому документі. 1a 1a лом OR або SR , перевага надається тим, де X Переважно радикали L вибирають з групи, що 1a 1a є OR . Радикал R переважно вибирають з С1-С6включає галоген, ціано, нітро, С1-С6-алкіл, С1-С6алкілу, С1-С6-галоалкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6галоалкіл, С1-С4-алкокси, С1-С4-алкілтіо, С1-С41a алкінілу або С3-С6-циклоалкілу. Зокрема, R вибиалкілсульфоніл, CO-NH2, алкіламінокарбоніл, дірають з С1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу або С1-С6С1-С4-алкіламінокарбоніл, С1-С4галоалкілу, що є розгалуженими у α-положенні. алкілкарбоніламіно, N-С1-С4-алкілкарбоніл-N-С1Подібним чином перевага надається сполукам І, С4-алкіламіно і С1-С4-алкоксикарбоніл, зокрема, 1a де R є С1-С4-галоалкілом. Посеред цих 5фтор, хлор, бром, ціано, С1-С4-алкіл, С1-С4фенілпіримідинів І особлива перевага надається галоалкіл, С1-С4-алкокси або С1-С41a тим, де R є етилом, пропілом, і-пропілом, 1,2алкоксикарбоніл, особливо переважно фтор, хлор, диметилпропілом, 1,2,2-триметилпропілом, 1С1-С2-алкіл, такий як метил або етил, С1-С2метил-2,2,2-трифторетилом або 2,2,2фторалкіл, такий як трифторметил, С1-С2-алкокси, трифторетилом. такий як метокси, або С1-С2-алкоксикарбоніл, таПеревага надається 5-фенілпіримідинам І, де кий як метоксикарбоніл, SCH3, SO2CH3, CO-NH2, Υ є галогеном, С1-С4-алкілом, ціано або С1-С4 23 87895 24 a b c d CO-NHCH3, CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NHR , R R , R незалежно один від одного ознаC(=O)CH3, N(CH3)-C(=O)CH3 або СООСН3. чають водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8Більш переважно радикали L вибирають з груалкініл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6a пи, що включає галоген, ціано, нітро, С1-С6-алкіл, галоалкокси, R може також бути С1-С6a b С1-С6-галоалкіл, С1-С4-алкокси і С1-С4алкілкарбонілом, або R і R разом утворюють С2алкоксикарбоніл, зокрема, фтор, хлор, бром, ціаС4-алкіленову групу, яка може бути перервана но, С1-С4-алкіл, С1-С4-галоалкіл, С1-С4-алкокси або атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок або a c С1-С4-алкоксикарбоніл, особливо переважно фтор, R і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, хлор, С1-С2-алкіл, такий як метил або етил, С1-С2яка може бути перервана атомом кисню і/або місфторалкіл, такий як трифторметил, С1-С2-алкокси, тити подвійний зв'язок; циклічний радикал вибратакий як метокси, або С1-С2-алкоксикарбоніл, таний з С3-С10-циклоалкілу, фенілу і від п'яти- до кий як метоксикарбоніл. десятичленних насичених, частково ненасичених Перевага надається 5-фенілпіримідинам І, де або ароматичних моно-або біциклічних гетероцикодин або два радикал(и) L приєднаний (приєднані) лів, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми вибрані з до одного (або двох) орто-положення(положень) групи, що включає О, N або S, є можливим для С1фенільного кільця. С6-алкілу і циклічного радикалу бути частково або В особливо переважному втіленні винаходу повністю галогенованими або заміщеними 1, 2 або x фенільне кільце 5-фенілпіримідинів І представле3 однаковими або відмінними радикалами R : x но формулою С R означає ціано, нітро, аміно, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, гідрокси, С1-С6-алкіл, С1-С6галоалкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С6алкілсульфоніл, С1-С6-алкілсульфоксил, С3-С6циклоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, С1С6-алкілоксикарбоніл, С1-С6-алкілтіо, С1-С6алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1-С6алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6-алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, ді-С1-С6алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкенілокси, феніл, фенокси, бензил, бензилокси, в якій # означає місце приєднання піримідино5- або 6-членний гетероарил, 5- або 6-членний вого кільця і 1 гетероцикліл, або 5- або 6-членний гетероарилокL є воднем, фтором, хлором, СН3 або CF3; ß ß ß 2 4 си, C(=NOR)-OR або OC(R)2-C(R )=NOR , L , L незалежно один від одного є воднем або x де циклічні радикали R можуть бути незаміфтором, зокрема, воднем; y 3 щеними або заміщеними 1, 2 або 3 радикалами R : L є воднем, фтором, хлором, ціано, СН3, y R ціано, нітро, галоген, гідрокси, аміно, аміноОСН3 або СООСН3; і 5 карбоніл, амінотіокарбоніл, С1-С6-алкіл, С1-С6L є воднем, фтором або СН3, 1 5 галоалкіл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6де принаймні один з радикалів L - L і, зокре1 5 алкілсульфоксил, С3-С6-циклоалкіл, С1-С6-алкокси, ма, 1, 2 або 3 з радикалів L -L є відмінними від С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкоксикарбоніл, С1-С6водню. алкілтіо, С1-С6-алкіламіно, ді-С1-С6-алкіламіно, С1Заміщені 5-фенілпіримідини також несуть ра4 С6-алкіламінокарбоніл, ді-С1-С6дикал R у 2-положенні, що є відмінним від водню. 4 алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, Цей радикал R містить 1-15, зокрема, 2-15 атомів, ді-С1-С6-алкіламінотіокарбоніл, С2-С6-алкеніл, С2що є відмінними від водню і, які вибирають з атоС6-алкенілокси, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6мів вуглецю, галогену, азоту, кисню і сірки, кільциклоалкеніл, феніл, фенокси, фенілтіо, бензил, кість атомів вуглецю зазвичай становить 0-10, кібензилокси, 5- або 6-членний гетероарил, 5- або лькість атомів галогену зазвичай становить 0 - 5 і 6-членний гетероцикліл або 5- або 6-членний гекількість гетероатомів, що є відмінними від галогеß тероарилокси, або C(=NOR)-OR ; і ну в основному становить 1 - 4. ß  R , R означають водень або С1-С6-алкіл. Переважними замісниками у 2-положенні є 4a 4a 4b 4с 4d Переважно R вибирають з ціано, N3, С2-С8радикали R , R , R і R , як наведено далі в алкінілу, С1-С6-галоалкілу, С3-С8-алкенілокси, С3цьому документі. С8-алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С3-С8В першому втіленні винаходу заміщені 54a алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо, або фенілпіримідини І несуть радикал R у 2a b c a радикалу формул -ON=CR R , -CR =NOR , положенні піримідинового кільця, де c a b c a b a c d 4a NR N=CR R , -NR NR R , -NOR ; -NR C(=NR )R означає галоген, ціано, гідрокси, меркапто, a b c a b a c NR R , -NR C(=O)-NR R , -NR C(=O)R , N3, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8-алкініл, С1-С6a c d c a NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)-OR , -C(=O)галоалкіл, С1-С6-алкокси, С3-С8-алкенілокси, С3-С8a b c a b c a b NR R , -C(=NOR )-NR R -CR (=NNR R ), де алкінілокси, С1-С6-галоалкокси, С1-С6-алкілтіо, С3a b c d R , R , R , R незалежно один від одного ознаС8-алкенілтіо, С3-С8-алкінілтіо, С1-С6-галоалкілтіо, a b c a чають водень, С1-С6-алкіл, С2-С8-алкеніл, С2-С8або радикал формул -ON=CR R , -CR =NOR , c a b a b c a b a алкініл, С1-С6-галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6NR N=CR R , NR R , -NR NR R , -NOR ; a c d a b c a b галоалкокси, R може також бути С1-С6NR C(=NR )-NR R , -NR C(=O)-NR R , a b a c a c d c алкілкарбонілом, або R і R разом утворюють С2NR C(=O)R , -NR C(=NOR )-R , -O(C=O)R , -C(=O)a a b c a b С4-алкіленову групу, що може бути перервана OR , -C(=O)-NR R , -C(=NOR )-NR R , c a b атомом кисню і/або містити подвійний зв'язок, або CR (=NNR R ), де a c R і R разом утворюють С2-С4-алкіленову групу, 25 87895 26 що може бути перервана атомом кисню і/або місалкіламіносульфонілом, ді(С1-С6тити подвійний зв'язок; алкіл)аміносульфонілом, фенілом, 5- або 64a Більш переважно R вибирають з галогену, членним гетероарилом, що містить від одного до a b ціано або радикалу формул -ON=CR R ,чотирьох гетероатомів вибраних з групи, що вклюc a c a b c a b c CR =NOR , -NR N=CR R , -NR NR R , -NR C(=O)чає О, N або S, є можливим для алкільних, феніa b a c a c d NR R , -NR C(=O)R , -NR C(=NOR )-R , -C(=O)льних, гетероарильних, циклоалкільних і алкокси a b c a b c a b a b 44 NR R , -C(=NOR )-NR R , -CR (=NNR R ), де R , R груп у радикалах R бути частково або повністю c d R і R мають значення визначені вище. галогенованими або бути заміщеними 1, 2 або 3 a b x Зокрема, R є Η або С1-С6-алкілом, R є Η або однаковими або відмінними радикалами R як виc С1-С6-алкілом, R є Η, С1-С6-алкілом або С1-С4значено вище. d a b 4b галоалкілом і R є Η або С1-С6-алкілом, або R і R Переважно радикал R вибирають з ароматиa c або R і R разом утворюють С2-С4-алкіленову гручного гетероциклічного радикалу, який включає 1, пу, що може містити подвійний зв'язок. 2 або 3 атоми азоту як кільцеві члени або 1 або 2 4a Приклади переважних радикалів R включаатоми азоту і 1 атом кисню або 1 атом сірки як ють: кільцеві члени, зокрема, піразол, зокрема, піразол2-оксопіролідин-1-іл, -C(CH3)=NOH, 1-іл, тіазол, зокрема, тіазол-2-іл або тіазол-4-іл, C(NH2)=NOH, -C(NH2)=NOCH3, -C(NH2)=NOC2H5, 1,2,3-триазол, зокрема, 1,2,3-триазол-1-іл або C(NH2)=NOCHF2, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), 1,2,3-триазол-2-іл, 1,2,4-триазол, зокрема, 1,2,4C(O)NHC(O)CH3, -CN, -N(CH3)NH2, триазол-1-іл, піридил, зокрема, піридин-2-іл, піраNHN=CH(CH(CH3)C(=O)OC2H5) і -ON=C(CH3)2. зин, зокрема, піразин-2-іл і піридазин, зокрема, Посеред 5-фенілпіримідинів І, що містять рапіридазин-3-іл. Вищезгадані ароматичні гетероци4a дикал R у 2-положенні піримідинового залишку, клічні радикали можуть нести 1, 2 або 3 однакові 44 перевага надається сполукам формули Іа, або відмінні групи R як визначено вище, зокрема, 44 радикал R , що вибирають з галогену, ціано, нітро, аміно, С1-С4-алкілу, С1-С4-алкокси, С1-С4алкоксикарбонілу, С1-С4-алкілкарбонілокси, С1-С4галоалкілу, С1-С4-галоалкокси, С1-С4-алкілтіо, С1С4-алкілсульфонілу, -S-CH2-C6H5 (бензилтіо), фенілу або фурилу. 4b Приклади переважних радикалів R включають: піразол-1-іл, 3-амінопіразол-1-іл, 3-(і1 2 4a пропіл)піразол-1-іл, 3-бромпіразол-1-іл, 3-СН3в якій R , R і R мають значення наведені піразол-1-іл, 3-СF3-піразол-1-іл, 3-фенілпіразол-1вище, іл, 4-бромпіразол-1-іл, 4-хлорпіразол-1-іл, 4m дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема, 1, 2 або 3; a йодпіразол-1-іл, 4-СН3-піразол-1-іл, 4Y означає галоген, ціано, С1-С6-алкіл, С1-С6ціанопіразол-1-іл, 5-нітропіразол-1-іл, 3-аміно-4галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С4-галоалкокси або ціанопіразол-1-іл, 3-(фуран-2-іл)-4-метилпіразол-1С3-С6-алкенілокси; зокрема, С1-С4-алкіл, ціано або іл, 4-метил-5-оксо-2,5-дигідропіразол-1-іл, 5-хлорС1-С4-алкокси, такий як хлор, бром, метил, ціано, 4-метилпіразол-1-іл, 5-етоксикарбоніл-3метокси або етокси, особливо хлор, бром або меметилпіразол-1-іл, 5-метокси-4-метилпіразол-1-іл, тил, найбільш переважно хлор; а 3,5-диметилпіразол-1-іл, 3,5-диметил-4L означає, незалежно один від одного галохлорпіразол-1-іл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,3-триазолген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси і С1-С6-галоалкіл. 2-іл, 1,2,4-триазол-1-іл, 3-аміно-1,2,4-триазол-1-іл, Зокрема, фенільне кільце сполуки Іа представляє 3-бензилсульфаніл-1,2,4-триазол-1-іл, 3-нітрособою формулу С як визначено вище. 1,2,4-триазол-1-іл, 3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-іл, В другому втіленні винаходу заміщені 54b тіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, фенілпіримідини І несуть радикал R у 24b 2-піридил, 4-СН3-пірид-2-ил, 6-СН3-пірид-2-ил, піположенні піримідинового кільця, де R означає разин-2-іл і піридазин-3-іл. від п'яти- до десятичленного насичений, частково Посеред 5-фенілпіримідинів І, що несуть радиненасичений або ароматичний моно- або біцикліч4b кал R у 2-положенні піримідинового залишку, ний гетероцикл, що містить від одного до чотирьох перевага надається сполукам формули Іb гетероатомів вибраних з групи, що включає О, N 4b або S, є можливим для R бути заміщеним від однієї до трьох однаковими або відмінними група44 44 ми R , де R є галогеном, гідроксилом, ціано, оксо, нітро, аміно, меркапто, С1-С6-алкілом, С1-С6галоалкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3С6-циклоалкілом, С1-С6-алкокси, С1-С6галоалкокси, карбоксилом, С1-С6алкоксикарбонілом, карбамоїлом, С1-С6алкіламінокарбонілом, С1-С6-алкіл-С1-С61 2 4b в якій R , R і R мають значення визначені алкіламінокарбонілом, морфолінкарбонілом, піровище, лідинкарбонілом, С1-С6-алкілкарбоніламіно, С1-С6n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема, 1, 2, або 3; алкіламіно, ді(С1-С6-алкіл)аміно, С1-С6-алкілтіо, С1b Y означає галоген, ціано, С1-С6-алкіл, С1-С6С6-алкілсульфінілом, С1-С6-алкілсульфонілом, галоалкіл, С1-С6-алкокси, С1-С4-галоалкокси або гідроксисульфонілом, аміносульфонілом, С1-С6 27 87895 28 f 9 С3-С6-алкенілокси; зокрема, С1-С4-алкіл, ціано або R , R разом з атомом азоту, до якого вони e h С1-С4-алкокси, такий як хлор, бром, метил, ціано, приєднані, можуть мати значення R -Z-C(R )=N; e# метокси або етокси, особливо хлор, бром або меQ є киснем або N-R ; k k e# e# тил, найбільш переважно хлор; Q' є C(H)-R , C-R , N-N(H)-R або N-R ; b L означає, незалежно один від одного, гало…. може бути подвійним зв'язком або простим ген, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкіл, зв'язком; h k e С1-С6-галоалкокси, С3-С6-циклоалкокси, С1-С6R , R мають значення як для R і додатково алкоксикарбоніл і С1-С6-алкіламінокарбоніл. Зокможуть бути галогеном або ціано; h рема, фенільне кільце сполук Іb представлено R разом з атомом вуглецю, до якого вони формулою С, як визначено вище. приєднані, можуть бути карбонільною групою; У третьому втіленні винаходу заміщені 5де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні гру4c e e# f 9 h k фенілпіримідини І несуть радикал R у 2пи радикалів визначених R , R , R , R , R або R в 4c положенні піримідинового кільця, де R відповідає їх частині можуть бути частково або повністю галоодній з формул: генованими або можуть нести від однієї до чотиv рьох груп R : v R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С6циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, і де два з f 9 e e# радикалів R , R , R або R разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати п'ятиабо шестичленний насичений, частково ненасичеде ний або ароматичний гетероцикл, який містить від x дорівнює 0 або 1; e f 9 e# одного до чотирьох гетероатомів з групи, що R , R , R , R незалежно один від одного є во4c включає О, N і S. Переважно, радикал R відповіднем, С1-С6-алкілом, С2-С8-алкенілом, С2-С8дає одній з формул: алкінілом, С -С -циклоалкілом, С -С 3 6 4 6 циклоалкенілом, e# 9 h де R , R і R мають значення як визначено e# 9 h вище. В цих формулах R , R і R переважно незалежно один від одного є воднем, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом або С3-С6циклоалкілом, зокрема, є воднем, метилом або етилом. Посеред них перевага надається радика4c лам R формул: Подібним чином, перевага надається 54c фенілпіримідинам І, де радикал R у 2-положенні представляє собою формулу: e# 9 h де R , R і R мають значення як визначено вище. Приклади цих радикалів включають радикали наступних формул: e f 9 де Z, R , R і R мають значення визначені виe f 9 ще. Переважно Ζ є киснем. Переважно R , R і R незалежно один від одного є воднем, С1-С6алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом або С3С6-циклоалкілом, зокрема, воднем, метилом або f 9 e етилом або R і R разом з азотом є радикалом R h e h Z-C(R )=N, де Z, R і R мають значення як визнаe h чено вище. Зокрема, Ζ є киснем і R і R є Η або 4c С1-С6-алкілом. Приклади цього типу радикалу R включають: 29 87895 30 геном. Крім того, особлива перевага надається c сполукам Іс, де Y є галогеном, ціано, С1-С4алкілом або С1-С4-алкокси. Особливо переважниc ми є сполуки І, де Y є метилом, етилом, ціано, бромом або, зокрема, хлором. Крім того, особлива перевага надається спос лукам Іс, у яких індекс о і замісники L мають знаПосеред 5-фенілпіримідинів І, що несуть радичення визначені нижче: 4c кал R у 2-положенні піримідинового залишку, о дорівнює 1 - 3; с сполуки формули Іс L є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С61 2 1 циклоалкокси, -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , 3 1 2 1 3 1 C(A )(=N-OA ), N(A )A , N(A )-C(=O)-A або S(=O)m1 A; m дорівнює 0,1 або 2; 1 2 3 1 2 4c А , А , А незалежно один від одного є воднем, в яких R , R і R мають значення наведені С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, вище, де органічні радикали можуть бути частково або о дорівнює 1,2,3,4 або 5, зокрема, 1, 2 або 3; c повністю галогенованими або можуть бути заміY є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С41 2 щені ціано або С1-С4-алкокси, або А і А разом з алкенілом, С2-С4-алкінілом, С1-С4-алкокси, С3-С4атомами, до яких вони приєднані, є п'яти- або шеалкенілокси або С3-С4-алкінілокси, де алкільні, c стичленним насиченим гетероциклом, що містить алкенільні і алкінільні радикали Y можуть бути від одного до чотирьох гетероатомів з групи, що заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси включає О, N і S. або С1-С4-алкоксикарбонілом, зокрема, С1-С4Особлива перевага надається сполукам Іс, де алкілом, ціано або С1-С4-алкокси, таким як хлор, с замісник L має значення визначені нижче: бром, метил, ціано, метокси або етокси, особливо с L є галогеном, ціано, С1-С6-алкілом, С1-С6хлор, бром або метил, найбільш переважно хлор; 1 2 3 с алкокси, -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , L є галогеном, ціано, ціанато (OCN), С1-С8m дорівнює 0, 1 або 2; алкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С61 2 1 1 2 1 А , А незалежно один від одного є воднем, алкокси, -С(=О)-А , -С(=О)-О-А , -C(=O)-N(A )A , 2 1 2 1 2 1 3 С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, C(A )(=N-OA ), N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )u 2 1 1 1 радикали яких можуть містити радикал R як виC(=O)-N(A )A , S(=O)P-A , S(=O)P-O-A або S(=O)P2 1 значено вище. N(A )A , u 1 2 3 R є переважно галогеном, ціано, С1-С8p дорівнює 0, 1 або 2; А , А , А незалежно алкілом, С2-С10-алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6один від одного є воднем, С1-С6-алкілом, С2-С6алкокси, С2-С10-алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3алкенілом, С2-С6-алкінілом, С3-С8-циклоалкілом, С6-циклоалкілом, С5-С6-циклоалкенілом, -С(=О)-ОС3-С8-циклоалкенілом, фенілом, де органічні ради1 2 1 2 1 А , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), де аліфатичні кали можуть бути частково або повністю галогеноабо аліциклічні групи в їх частині можуть бути часваними, або можуть бути заміщені ціано або С1-С41 2 тково або повністю галогенованими, або можуть алкокси; або А і А разом з атомами, до яких вони v v нести від однієї до трьох груп R , R , що мають ті ж приєднані, є п'яти- або шестичленним насиченим, u u самі значення, що і R . R є, зокрема, галогеном, частково ненасиченим або ароматичним гетероциціано, С1-С6-алкілом, С2-С6-алкенілом, С2-С6клом, який містить від одного до чотирьох гетероаалкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С6-алкенілокси, С2-С6томів з групи, що включає О, N і S; де аліфатичні, алкінілокси, С3-С6-циклоалкілом, С5-С6аліциклічні або ароматичні групи радикалів визнаc циклоалкенілом. чених L в їх частині можуть бути частково або Посеред сполук Іс перевага надається сполуповністю галогенованими або можуть нести від u кам Іс' однієї до чотирьох груп R : u R є галогеном, ціано, С1-С8-алкілом, С2-С10алкенілом, С2-С10-алкінілом, С1-С6-алкокси, С2-С10алкенілокси, С2-С10-алкінілокси, С3-С6циклоалкілом, С3-С6-циклоалкенілом, С3-С61 циклоалкокси, С3-С6-циклоалкенілокси, -С(=О)-А , 1 2 1 2 1 С(=О)-O-A , -C(=O)-N(A )A , C(A )(=N-OA ), 2 1 2 1 3 2 1 N(A )A , N(A )-C(=O)-A , N(A )-C(=O)-N(A )A , 1 1 2 1 S(=O)p-A , S(=O)p-O-A або S(=O)P-N(A )A , де р, 1 2 3 А , А , А мають значення як визначено вище і, де аліфатичні, аліциклічні або ароматичні групи в їх 1 2 4c c частині можуть бути частково або повністю галоде R , R , R і Y мають значення як визначегенованими або можуть нести від однієї до трьох но вище і, де ua ub с1 груп R , R , що мають ті ж самі значення, як для L є фтором, хлором, СН3 або CF3; u c2 c4 R. L , L незалежно один від одного є воднем, Особлива перевага надається сполукам Іс, де СН3 або фтором; c Y є С1-С4-алкілом, що може бути заміщений гало 31 87895 32 с3 p L є воднем, фтором, хлором, бромом, ціано, де аліфатичні групи радикалів визначених R , q q# СН3, SCH3, OCH3, SO2CH3, CO-NH2, CO-NHCH3, R і/або R в їх частині можуть нести одну або дві w CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=O)CH3, N(CH3)групи R : w Z Z C(=O)CH3 або СООСН3 і R є галогеном, OR , NHR , С1-С6-алкілом, С1c5 L є воднем, фтором, хлором або СН3. С4-алкоксикарбонілом, С1-С4-ациламіно, У четвертому втіленні винаходу заміщені 5[1,3]діоксолан-С1-С4-алкілом, [1,3]діоксан-С1-С44d z фенілпіримідини І містять радикал R у 2алкілом, де R є воднем, метилом, алілом або положенні піримідинового кільця, де пропаргілом. 4d 4d R відповідає одній із формул Переважні радикали R представлені наступними формулами де Q" є простим зв'язком, -(С=О)-, -(C=O)-NH, P (С=О)-О-, -О-, -NR -, де залишок молекули зліва у кожному випадку приєднаний до атому азоту; p R є воднем, метилом або С1-С4-ацилом (=С1С4-алкілкарбоніл) і q R є воднем, метилом, бензилом, трифторметилом, алілом, пропаргілом або метоксиметилом; q# R є воднем, С1-С6-алкілом; С2-С6-алкінілом; q# W є S або NR ; У десяти вищезазначених радикалів індекс n у алкенільних радикалів вищенаведених формул дорівнює цілому числу вибраному з 1, 2 або 3. z Замісник R є переважно воднем, метилом, алілом або пропаргілом і особливо переважно воднем. q Замісник R є переважно воднем, С1-С6-алкілом або С2-С6-алкенілом і особлива перевага надається метилу, алілу або пропаргілу. Посеред 5-фенілпіримідинів І, що несуть ради4d кал R у 2-положенні піримідинового залишку, перевага надається сполукам формули Id 1 2 4d де R , R і R мають значення наведені в пункті 1 формули винаходу, q дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, зокрема, 1, 2 або 3; d Y є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С4алкенілом, С2-С4-алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, С1-С4-алкокси, С3-С4-алкенілокси, С3-С4алкінілокси, С1-С6-алкілтіо, ді-(С1-С6-алкіл)аміно q# де W і R мають значення як визначено вище. 4d Зрештою, R можуть переважно мати наступні значення, які можуть також бути розглянуті як пролікарські форми радикалів (дивіться Medicinal Research Reviews 2003, 23, 763-793, або J. of Pharmaceutical Sciences 1997, 86, 765-767): або С1-С6-алкіламіно, де алкільні, алкенільні і алкіd нільні радикали Y можуть бути заміщені галогеном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси або С1-С4d алкоксикарбонілом. Y є, зокрема, С1-С4-алкілом, ціано або С1-С4-алкокси, такими як хлор, бром, метил, ціано, метокси або етокси, особливо хлор, бром або метил, найбільш переважно хлор; d с L має одне із значень, наведених для L . Особлива перевага надається сполукам Id, де d Y є С1-С4-алкілом, який може бути заміщений галогеном. Крім того, особлива перевага надається d сполукам Іс, де Y є галогеном, ціано, С1-С4алкілом або С1-С4-алкокси. Особлива перевага d надається сполукам І, де Y є метилом, етилом, ціано, бромом або, зокрема, хлором. Посеред сполук Id перевага надається сполукам Id' 33 87895 34 1 2 4d d де R , R , R і Y мають значення як визначети продемонстровано за допомогою стандартних но вище і, де досліджень на лініях пухлинних клітин таких як d1 L є фтором, хлором, СН3 або CF3; HeLa, MCF-7 і COLO 205. Зокрема, 5d2 d4 L , L незалежно один від одного є воднем, фенілпіримідини І демонструють в основному зна-6 СН3 або фтором; чення ІС50 < 10 моль/л (тобто < 1 мкМ), переважd3 -7 L є воднем, фтором, хлором, бромом, ціано, но значення ІС50 < 10 моль/л (тобто < 100 нМ) СН3, SCH3, OCH3, SO2CH3, CO-NH2, CO-NHCH3, для інгібування клітинного циклу у HeLa клітин як CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=O)CH3, N(CH3)визначено за допомогою методики досліджень C(=O)CH3 або СООСН3 і описаної нижче. d5 L є воднем, фтором, хлором або СН3. Виходячи з результатів цих стандартних метоВ іншому втіленні винаходу, заміщені 5дик фармакологічних досліджень, заміщені 5фенілпіримідини І представлені формулою Іе фенілпіримідини є корисними як засоби для лікування, інгібування або контролю росту і/або проліферації ракових клітин і пов'язаних з цим захворювань у суб'єкта, який цього потребує. Тому ці сполуки є корисними у терапії раку у теплокровних хребетних, тобто ссавців і птахів, зокрема, людей, але також і інших ссавців господарського і/або соціального значення, наприклад, представників родини м'ясоїдних таких як котів і собак, свиней (поросят, кабанів і вепрів), жуйних тварин (напри1a клад, великої рогатої худоби, рогатої худоби, в якій R є, що мають значення визначені у овець, оленя, кіз, бізонів) і коней, або птахів, зокпункті 1 формули винаходу, рема, домашніх птахів таких як індиків, курчат, r дорівнює 1,2,3,4 або 5, зокрема, 1, 2 або 3; e качок, гусей, цесарок і їм подібних. Y є галогеном, ціано, С1-С4-алкілом, С2-С4Зокрема, 5-фенілпіримідини І є корисними у алкенілом, С2-С4-алкінілом, С3-С6-циклоалкілом, терапії раку або захворюваннях на рак, що вклюС1-С4-алкокси, С3-С4-алкенілокси, С3-С4чають рак молочної залози, легень, ободової кишалкінілокси, С1-С6-алкілтіо, ді-(С1-С6-алкіл)аміно ки, простати, меланому, епідермальний рак, рак або С1-С6-алкіламіно, де алкільні, алкенільні і алкіe нирок, сечового міхура, ротової порожнини, глотки, нільні радикали Y можуть бути заміщені галогестравоходу, шлунку, яєчників, підшлункової залоном, ціано, нітро, С1-С2-алкокси або С1-С4зи, печінки, шкіри і мозку. алкоксикарбонілом; Ефективне дозування застосовуваної активної G означає О або S, зокрема, О; e с речовини може відрізнятися у залежності від конкL має одне із значень наведених для L , зокретної сполуки, що застосовують, шляху введення рема, одне з переважних значень. 4e a і серйозності стану, що піддають лікуванню. ОдR має одне із значень наведених для R або 4a нак, в основному одержували задовільні результаR , зокрема, одне з переважних значень. e ти, коли сполуки згідно з винаходом призначалися Y є, зокрема, галогеном, С1-С4-алкілом, ціано в кількостях, що знаходяться в діапазонах від приабо С1-С4-алкокси, такими як хлор, бром, метил, близно 0,10 до приблизно 100 мг/кг маси тіла у ціано, метокси або етокси, особливо хлор, бром день. Переважний режим дозування для одержанабо метил, найбільш переважно хлор. ня оптимальних результатів передбачає від 1 мг Посеред сполук Іе перевага надається сполудо приблизно 20 мг/кг маси тіла у день і застосукам Іе' вання таких одиниць дозування, щоб загальна кількість активної речовини від приблизно 70 мг до приблизно 1400 мг для суб'єкта з масою тіла приблизно 70 кг призначалася за період у 24 години. Режим дозування для лікування ссавців був скорегований для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді. Наприклад, декілька розділених доз можуть бути призначені щоденно або доза може бути пропорціонально зменшена, якщо на це вказує крайня необхідність терапевтичних 1 2 4e e де R , R , R і Y мають значення як визначеобставин. Вирішальною практичною перевагою є но вище і, де те, що ці активні сполуки можуть призначатися e1 L є фтором, хлором, СН3 або CF3; будь-яким звичайним шляхом введення таким як e2 e4 L , L незалежно один від одного є воднем, оральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим СН3 або фтором; або підшкірним шляхами. Активні сполуки можуть e3 L є воднем, фтором, хлором, бромом, ціано, вводитися оральним шляхом, наприклад, з інертСН3, SCH3, OCH3, SO2CH3, CO-NH2, CO-NHCH3, ним розбавником або із здатним до засвоювання CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=O)CH3, N(CH3)їстівним носієм, або вони можуть бути поміщені у C(=O)CH3 або СООСН3 і желатинові капсули з твердою або м'якою оболонe5 L є воднем, фтором, хлором або СН3. кою, або вони можуть бути компресовані у таблетЗаміщені 5-фенілпіримідини І, зокрема, сполуки або вони можуть поєднуватися безпосередньо з ки формул la, Ib, Ic, Id і Іе ефективно інгібують ріст їжею при харчуванні. Для терапевтичного признаі/або проліферацію пухлинних клітин що може бучення, ці активні сполуки можуть поєднуватися з 35 87895 36 ексціпієнтами і використовуватися у формі таблевиготовленні будь-якої стандартної дозованої фоток для ковтання, таблеток для розсмоктування, рми повинна бути фармацевтично чистою і суттєпастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, во нетоксичною у кількостях, що використовуютьпластинок і подібних. Такі композиції і лікарські ся. Крім того, ці активні сполуки можуть бути препарати повинні містити принаймні 0,1 % активвключені у препарати і рецептури з уповільненим ної сполуки. Процентне співвідношення композицій вивільненням. і препаратів може, звичайно, бути різним і може Ці активні сполуки можуть також вводитися зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно парентерально або внутрішньочеревинно. Розчи2% до приблизно 60% від маси лікарської форми. ни або суспензії цих активних сполук як вільна Кількість активної сполуки в таких терапевтично основа або фармакологічно придатна сіль можуть придатних композиціях є такою, щоб можна було бути приготовані у воді відповідним чином змішані одержати прийнятне дозування. Переважні композ поверхнево-активною речовиною такою як гідрозиції або лікарські препарати згідно з представлексипропілцелюлоза. Дисперсії можуть готуватися у ним винаходом виготовляють таким чином, що гліцерині, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах у стандартна лікарська форма для орального ввемаслі. За звичайних умов зберігання і використандення містить між 10 і 1000 мг активної сполуки. ня, ці препарати містять консерванти для запобіТаблетки, пігулки, пілюлі, капсули і подібні могання зараженню або розростанню мікроорганізжуть також містити наступні допоміжні речовини: мів. зв'язувальну речовину таку як трагакантова каФармацевтичні форми придатні для введення медь, акацію, кукурудзяний крохмаль або желатин; ін'єкцією включають стерильні водні розчини або ексціпієнти такі як фосфат дикальцію; розщеплюдисперсії і стерильні порошки для приготування ючий агент такий як кукурудзяний крохмаль, карстерильних розчинів для ін'єкцій або дисперсій для топляний крохмаль, альгінову кислоту і їм подібні; негайного застосування. У всіх випадках, форма лубрикант такий як стеарат магнію; і можуть бути повинна бути стерильною і повинна бути плинною додані підсолоджуючий агент такий як сахароза, до такого ступеню, щоб її можна було легко впорслактоза або сахарин або ароматизуючий агент кувати. Вона повинна бути стабільною при умовах такий як м'ята, вінтергренове масло або вишневий одержання і зберігання і повинна бути стійкою до ароматизатор. Коли стандартна лікарська форма є зараження мікроорганізмами такими як бактерії і капсулою, вона може містити, у доповнення до гриби. Носій може бути розчинником або дисперсречовин вищенаведеного типу, рідкий носій. Різним середовищем, що містить, наприклад, воду, номанітні інші речовини можуть бути присутні як етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліпокриття або для іншого модифікування фізичної коль і рідкий поліетиленгліколь), їх придатні суміші форми одиничної форми дозування. Наприклад, і рослинні олії. таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті Наступні приклади 1 - 221, наведені в таблиці шелаком, цукром або обома. Сироп або еліксир 1, представляють сполуки даного винаходу, що можуть містити активну сполуку, сахарозу, як підвикористовують як протиракові агенти. У таблиці 1 солоджувальний агент, метил і пропілпарабени як сполуки представлені формулою l-А, де для відпо1 2 4 консерванти, барвник і ароматизатор такий як вивідного прикладу R , R , R , Y, (L)m наведені рядки шневий або помаранчевий ароматизатор. Звичайтаблиці 1. но, будь-яка речовина, що використовується при 37 87895 38 39 87895 40 41 87895 42 43 87895 44 45 Вимірювання інгібування клітинного циклу у HeLa клітинах - методика дослідження: Клітини HeLa В вирощували у середовищі DMEM (Life Technologies Кат. No 21969-035) доповненому 10% фетальною телячою сироваткою (FCS, Life Technologies Кат. No 10270-106) у фла2 конах з площею росту 180 см , при 37°С, вологості 92% і атмосфері з 7% вмістом СО2. 4 Клітини засівали у кількості 510 клітин на лунку 24-лункового планшету. Через двадцять годин додавали сполуки таким чином, щоб кінцева кон-6 -7 -7 центрація складала 110 , 3,310 , 1,110 , -8 -8 -9 3,710 , 1,210 і 110 Μ у кінцевому об'ємі 500 мкл. До 6 лунок окремо додавали ДМСО як контроль. Клітини інкубували разом з сполуками приблизно протягом 20 годин. Потім клітини розглядали під мікроскопом для перевірки загибелі клітин і 24-лунковий планшет потім центрифугували при 1200 об/хв протягом 5 хв. при 20°С, при прискоренні у положенні 7 і руйнуванні у позиції 5 (центрифуга Еппендорфа 5804R). Надосадкову рідину видаляли і клітини лізували 0,5 мл буфером RNase (10 мМ NaCitrate, 0,1% Nonidet NP40, 50 мкг/мл RNase, 10 мкг/мл Propidium iodide) на лунку. Планшети потім інкубували протягом принаймні 30 хв. у темряві при КТ і 87895 46 зразки потім переносили до FACS пробірок. Зразки підраховували у приладі FACS (Beckton Dickinson) при наступних установочних параметрах: Настройка параметрів вимірювання приладу FACS Calibur: Режим прогонки програм: високий Зміна сили Параметр Напруга Режим струму FSC Е01 2,5 lin SSC 350 1 Ііn FI1 FI2 430 2 lin FI3 FI2-A 1 lin FI2-W 3 lin DDM параметр FI2 Співвідношення клітин у Go/G1-фазі - С2/Мфазі підраховували і порівнювали із значеннями для контролів (ДМСО). Результати представлені у таблиці 2 як значення ІС50 підраховані на основі кривої на графіку залежності концентрації від співвідношення клітинного циклу і визначали концентрацію сполуки, при якій після обробки сполукою, гине 50% клітин у клітинному циклі. Експерименти на інших лініях клітин (MCF-7 і COLO 205) були проведені за такою ж методикою, за винятком того, що їх інкубували з ростовим се 47 87895 редовищем, запронованим у наборі American Tissue Culture ліній клітин такого типу. 48 49 87895 50 51 Комп’ютерна верстка Литвиненко Л.Г. 87895 Підписне 52 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601