Похідні алкінарилнафтиридин-4(1н)-онів як інгібітор фосфодиестерази типу iv

1. Сполука, представлена формулою (І): O O R5 R1 N C2 2 (19) 1 3 75957 4 6. Сполука за п. 3 або її фармацевтично прийнят1-[3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4на сіль, де R8 означає хінолініл, тієніл, тіазоліл, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоновукислоту; або її оксиди; -С3-6циклоалкіл, необов'язково заміN-ізопропіл-1-[3-(3-хінолінілетиніл)феніл]-1,4щений 1-6 незалежними замісниками, що означадигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; ють галоген, N(С0-6алкіл)(С0-6алкіл), -N(С3-7 циклоN-ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-3-хінолінілетиніл)феніл]алкіл)(С0-6алкіл), -N(С3-7циклоалкіл)(С3-7 1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; циклоалкіл), N-гетероциклоС4-7алкіл, -SOn-(С1-6 N-ізопропіл-1-(3-{[5-(1-гідрокси-1-метилетил)тієн-2алкіл), -SOn-(арил) або -ОН; -С1-6алкіл, необов'язіл]етиніл}феніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-онково заміщений 1-6 незалежними замісниками, що 3-карбоксамід; означають галоген, -N(С0-6алкіл)(С0-6алкіл), -N(С3-7 N-ізопропіл-1(3-{[2-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3циклоалкіл)(С0-6алкіл), -N(C3-7циклоалкіл)(С3-7 циктіазол-5-іл]етиніл}феніл)-1,4лоалкіл), N-гетероциклоС4-7алкіл, -SOn-(С1-6 алкіл), дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; -SOn-(арил) або -ОН. N-ізопропіл-1-[3-(17. Сполука за п. 1, яка вибирається з групи, що гідроксициклопентил)етинілфеніл]-1,4-дигідро[1,8]включає: нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; N-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4N-ізопропіл-1-[3-(1дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; гідроксициклопропіл)етинілфеніл]-1,4-дигідро[1,8]N-циклопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; N-ізопропіл-1-[3-(циклопропілетиніл)феніл]-1,4N-ізопропіл-1-[3-(фенілетиніл)феніл]-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; N-ізопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-метилбут-1N-ізопропіл-1-{3-[(4-піридин-3иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3ілфеніл)етиніл]феніл}-1,4-дигідро[1,8]нафтиридинкарбоксамід; 4-он-3-карбоксамід; N-циклопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-метилбут-1N-ізопропіл-1-[3-(2-піридинілетиніл)феніл]-1,4иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; карбоксамід; N-ізопропіл-1-[3-(4-піридинілетиніл)феніл]-1,4N-ізопропіл-1-(3-[4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; (трифторметил)бут-1-иніл]феніл)-1,4N-ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; піридинілетиніл)феніл]-1,4N-ізопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-фенілбут-1дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3N-ізопропіл-1-[3-(3-піридинілетиніл)феніл]-1,4карбоксамід; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; N-ізопропіл-1-[3-(3-аміно-3-етилпент-1-иніл)феніл]N-ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-31,4-дигідро[1,8]піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід або нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; N-циклопропіл-1-[3-(3-аміно-3-етилпент-1N-циклопропіл-1-[3-(3-піридинілетиніл)феніл]-1,4иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; карбоксамід; N-циклопропіл-1-[3-(1-оксидо-3або її фармацевтично прийнятна сіль. піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[ 1,8]8. Сполука за будь-яким з пп.1-7 або її фармацевнафтиридин-4-он-3-карбоксамід; тично прийнятна сіль, які використовуються при N-ізопропіл-1-[3-(6-аміно-3-піридинілетиніл)феніл]виготовленні лікарського засобу для лікування або 1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; профілактики захворювань, таких як астма; хроніN-ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1чні бронхіти; хронічне обструктивне захворювання оксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4легень; респіраторний дистрессиндром дорослих; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; респіраторний дистрессиндром новонароджених; N-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3кашель; хронічне обструктивне захворювання лепіридинілетиніл]феніл}-1,4гень у тварин; неспецифічний виразковий коліт; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; хвороба Крона; гіперсекреція шлункового соку; N-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1сепсис, викликаний бактеріями, грибами або віруоксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4сом або септичний шок; ендотоксичний шок; западигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; лення копит і коліки у коней; травма спинного мозN-ізопропіл-1-{3-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2ку; травма голови; нейрогенне запалення; біль; піридинілетиніл]феніл}-1,4реперфузійне пошкодження головного мозку; псодигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; ріатичний артрит; ревматоїдний артрит; анкілозуN-ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2ючий спондиліт; остеоартрит; запалення або ципіридинілетиніл]феніл}-1,4токінопосередкована хронічна дегенерація тканин; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; алергічний риніт, алергічний кон’юнктивіт, еозиN-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2нофільна гранульома, остеопороз, артеріальний піридинілетиніл]феніл}-1,4рестеноз, атеросклероз, реперфузійне порушення дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; міокарда, хронічний гломерулонефрит, весняний N-циклопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1кон'юнктивіт, кахексія, відторгнення трансплантаоксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4ту або реакція "трансплантат проти хазяїна", дедигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; пресія, порушення пам'яті, монополярна депресія, 1-[3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гостдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід; рий і хронічний розсіяний склероз, псоріаз, добро 5 75957 6 якісні або злоякісні проліферативні шкірні захво16. Спосіб лікування або профілактики захворюрювання, атопічний дерматит, кропивниця, рак, вань, таких як астма; хронічні бронхіти; хронічне ріст пухлини або ракове проростання нормальних обструктивне захворювання легень; респіратортканин. ний дистрессиндром дорослих; респіраторний 9. Сполука за будь-яким з пп.1-7 або її фармацевдистрессиндром новонароджених; кашель; хронічтично прийнятна сіль, які використовуються при не обструктивне захворювання легень у тварин; лікуванні або профілактиці захворювання, вказанеспецифічний виразковий коліт; хвороба Крона; ного в п. 8. гіперсекреція шлункового соку; сепсис, викликаний 10. Сполука за будь-яким з пп.1-7 або її фармацебактеріями, грибами або вірусом, або септичний втично прийнятна сіль, які використовуються як шок; ендотоксичний шок; запалення копит і коліки інгібітори фосфодіестерази-4. у коней; травма спинного мозку; травма голови; 11. Сполука за п.7, що являє собою Nнейрогенне запалення; біль; реперфузійне пошциклопропіл-1-[3-(1-оксидо-3кодження головного мозку; псоріатичний артрит; піридинілeтинiл)феніл]-1,4ревматоїдний артрит; анкілозуючий спондиліт; дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід або остеоартрит; запалення або цитокінопосередкойого фармацевтично прийнятну сіль. вана хронічна дегенерація тканин; алергічний ри12. Сполука за п.11 або її сіль, які використовуніт, алергічний кон’юнктивіт, еозинофільна грануються як інгібітори фосфодіестерази-4. льома, остеопороз, артеріальний рестеноз, 13. Сполука за п.11 або її сіль, які використовуатеросклероз, реперфузійне порушення міокарда, ються при виготовленні лікарського засобу для хронічний гломерулонефрит, весняний кон'юнктилікування або профілактики захворювання, вказавіт, кахексія, відторгнення трансплантату або реаного в п. 8. кція "трансплантат проти хазяїна", депресія, по14. Фармацевтична композиція, що містить терарушення пам'яті, монополярна депресія, хвороба певтично eфективнy кількість сполуки за одним з Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і хроніпп.1-7 або її фармацевтично прийнятної солі і фачний розсіяний склероз, псоріаз, доброякісний або рмацевтично прийнятний носій. злоякісні проліферативні шкірні захворювання, 15. Фармацевтична композиція за п.14, яка містить атопічний дерматит, кропивниця, рак, ріст пухлини терапевтично ефективну кількість N-циклопропілабо ракове проростання нормальних тканин, що 1-[3-(1-оксидо-3-піридинілeтинiл)феніл]-1,4включає стадію введення терапевтично ефективдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду або ної кількості або профілактично ефективної кільйого солі в поєднанні з фармацевтично прийняткості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийняним носієм. тної солі. Даний винахід стосується сполук, якими є алкінарилзаміщені 1,8-нафтиридин-4(1Н)-они. Зокрема, даний винахід стосується фенілзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів, що є інгібіторами фосфодіестерази-4, в яких фенільна група знаходиться в 1-положенні і містить 2-алкінзаміщувальну групу, необов'язково, додатково заміщену. Гормони є сполуками, які надають різний вплив на клітинну активність. У багатьох відношеннях гормони діють як месенджери, які ініціюють специфічні клітинні реакції і активність. Багато які дії, що виробляються гормонами, однак, не викликані сингулярною дією саме цього гормону. Замість цього гормон спочатку зв'язується з рецептором, тим самим, запускаючи вивільнення другої сполуки, яка продовжує впливати на клітинну активність. У цьому випадку гормон називають першим месенджером, тоді як другу сполуку називають другим месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 3',5'-циклічний монофосфат, "сАМР" або "циклічний AMP") відомий як другий месенджер по відношенню до гормонів, що включають: епінефрин, глюкагон, кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, норепінефрин, паратиреоїдний гормон, тиреотропний гормон і вазопресин. Таким чином, сАМР опосередковує клітинні реакції на гормони. Циклічний AMP також опосередковує клітинні реа кції на різні нейромедіатори. Фосфодіестерази ("PDE") складають сімейство ферментів, які перетворюють в ході обміну 3',5'циклічні нуклеотиди в 5'-нуклеотидмонофосфати, тим самим перериваючи активність другого месенджера сАМР. Особлива фосфодіестераза, фосфодіестераза-4 ("PDE4, "відома також як "PDEIV"), що володіє високою афінністю, специфічний сАМР, PDE тип IV, викликає інтерес як потенційний об'єкт для створення нових протиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, що PDE4 існує, щонайменше, у вигляді чотирьох ізоферментів, кожний з яких кодується особливим геном. Вважається, що кожний з чотирьох відомих генних продуктів PDE4 грає різну роль в алергічній і/або запальній реакціях. Таким чином, видно, інгібування PDE4, зокрема специфічних ізоформ PDE4, які викликають різні шкідливі реакції, може позитивно впливати на алергічні і запальні симптоми. Бажано одержати нові сполуки і композиції, які інгібують активність PDE4. Основний неспокій при використанні інгібіторів PDE4 полягає в побічній дії, що приводить до блювоти, яка спостерігається для деяких можливих кандидатів, що розглядаються як сполуки, як описано у [C.Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109(1998). B.Hughes et al., Br. J. Pharmacol, 118:1183-1191(1996); M.J.Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113-132(1998); 7 75957 8 S.B.Christensen et al., J.Med-Chem., 41:821чної композиції, яка містить ефективну кількість 835(1998) і Burnouf] описують широкий ряд різних нових алкінарилзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)за тяжкістю небажаних побічних дій, що виробляонів і фармацевтично прийнятного носія. Крім тоються різними сполуками. Як показано у го, даний винахід являє собою спосіб лікування [M.D.Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44: 225-342 ссавців, наприклад, при і) легеневих порушеннях, (1998) і D.Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89 таких як астма, хронічні бронхіти, хронічне обстру(1998)] існує великий інтерес до дослідження тективне захворювання легень (COPD), респіраторрапевтичних інгібіторів PDE4. ний дистрес - синдром дорослих, респіраторний Міжнародна патентна заявка WO 9422852 дистрес - синдром новонароджених, кашель, хроописує хіноліни як інгібітори PDE4. Міжнародна нічне обструктивне захворювання легень у тварин, патентна заявка WO 9907704 описує похідні 1іі) шлунково-кишкових розладах, таких як неспеарил-1,8-нафтилідин-4-ону як інгібітори PDE4. цифічний виразковий коліт, хвороба Крона і гіпер[A.H.Cook, et al., J.Chem. Soc, 413-417(1943)] секреція шлункового соку, ііі) інфекційних захвоописує гамма-піридилхіноліни. Інші сполуки хінолірюваннях, таких як індукований сепсис або ну описані у [Kei Manabe et al., J. Org. Chem., септичний шок, викликаний бактеріями, грибами 58(24); 6692-6700(1993); Kei Manabe et al., J. Am. або вірусом, ендотоксичний шок (і викликані ендоChem. Soc, 115(12) - 5324-5325(1993) і Kei Manabe токсичним шоком стани, такі як запалення копит і et al., J. Am. Chem. Soc, 114(17):6940-6941(1992)]. коліки у коней) і септичний шок, iv) неврологічних Сполуки, що включають кільцеві системи, опипорушеннях, таких як травма спинного мозку, трасуються різними дослідниками як ефективні для вма голови, нейрогенне запалення, біль і реперрізних терапій і комплексних програм. Наприклад, фузійне пошкодження головного мозку, ν) запальміжнародна патентна заявка № WO 98/25883 опиних порушеннях, таких як псоріатичний артрит, сує кетобензаміди як інгібітори кальпаїну, євроревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, пейська патентна заявка № ЕР 811610 і патенти остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована США №№ 5679712, 5693672 і 5747541 описують хронічна дегенерація тканин, vi) алергічних порузаміщені бензоїлгуанідиннатрієві блокатори канашеннях, таких як алергічний риніт, алергічний лів, патент США №5736297 описує кільцеві систекон'юнктивіт і еозинофільна гранульома, vii) психіми, корисні як світлочутлива композиція. чних розладах, таких як депресія, порушення паПатенти США №№ 5491147, 5608070, м'яті і монополярна депресія, viii) нейродегенера5622911, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, тивних порушеннях, таких як хвороба Паркінсона, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 і хвороба Альцгеймера, гострий і хронічний розсіяміжнародна патентна заявка WO 95/35283 описуний склероз, іх) дерматологічних порушеннях, тають інгібітори PDE4, якими є тризаміщені арил або ких як псоріаз та інші доброякісні і злоякісні пролігетероарилфенільні похідні. Патент США феративні шкірні захворювання, атонічний №5580888 описує інгібітори PDE4, які є стирилподерматит і кропивниця, х) онкологічних порушенхідними. Патент США №5550137 описує інгібітори нях, таких як рак, ріст пухлин і ракове проростання PDE4, якими є феніламінокарбонільні похідні. Панормальних тканин, хі) порушеннях обміну речотент США №5340827 описує інгібітори PDE4, якивин, таких як нецукровий діабет, хіі) порушеннях ми є фенілкарбоксамідні сполуки. Патент США кісток, таких як остеопороз, хііі) серцево-судинних №5780478 описує інгібітори PDE4, якими є тетрапорушеннях, таких як артеріальний рестеноз, атезаміщені фенільні похідні. Міжнародна патентна росклероз, реперфузійне порушення міокарда та заявка WQ 96/00215 описує заміщені оксимпохідні, xiv) інших порушеннях, таких як хронічний гломекорисні як інгібітори PDE4. Патент США №5633257 рулонефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгнення описує інгібітори PDE4, якими є цикло(алкіл і алкетрансплантату і реакція "трансплантат проти хазяніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил)сполуки. їна", і кахексія - станах, що піддаються поліпшенОднак зберігається потреба у нових сполуках і ню шляхом інгібування ізоферменту PDE4 і які композиціях, які терапевтично інгібують PDE4 при виникають в результаті підвищених рівнів сАМР мінімальних побічних ефектах. шляхом введення ефективної кількості нових алкіДаний винахід стосується алкінарилзаміщених нарилзаміщених 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів або 1,8-нафтиридин-4(1Н)-онів, представлених форсполук-попередників, які утворюють in vivo нові мулою (І): алкінарилзаміщені 1,8-нафтиридин-4(1Н)-они, що є інгібіторами фосфодіестерази-4. Сполука за даним винаходом представлена формулою (І): або їх фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами фосфодіестерази-4. Даний винахід також стосується фармацевти 9 75957 10 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де будь-який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 R означає Η, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; незалежними замісниками, що означають галоген R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоабо -ОН; і алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)R8 означає Н. С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкіл)-SOn-(С1-6 алкіл), Згідно з другим аспектом сполука за даним (С0-6алкіл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або гевинаходом представлена формулою (І) або фартероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язмацевтично прийнятною сіллю, де ково заміщена 1-3 незалежними замісниками, які R означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; вибираються з групи, що включає: -С1-6алкіл, -С1-6 R1 означає Η або групу: -С1-6алкiл, -С3-6 циклоалкокси, ОН, -N(С0-6алкіл)(С0-6алкіл), -(С0-6алкіл)алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)SОn-(С1-6алкіл), нітро, CN, =N-О-С1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), N=С1-6алкіл або галоген; (С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або геR2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, тероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'яз-С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)(С3-6 цикково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що лоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетероозначають -С1-балкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 циклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-О-С1-6алкіл, -Оалкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, N=С1-6 алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn- (С1-6 CN, =Ν-O-С1-6алкіл, -О-N=С1-6алкіл або галоген; алкіл), -NHC(O)-С1-6алкiл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, алкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл(=N-ОН), -С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)(С3-6 цикС(N=NOН)С1-6алкiл, -С0-6алкіл(окси)С1-6алкілфеніл, лоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеро-SOnNH(C0-6алкіл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), циклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-О-С1-балкіл, -Oде феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл N=С1-6алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 необов'язково заміщений групою, що означає гаалкіл), -NНС(О)-С1-балкіл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 логен, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, гідрокси, -Н(С0-6 алкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл(=N-ОН), алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-О-С1-6алкіл, і будь-який C(N=NOH)С1-6алкiл, -С0-6алкiл (окси)С1-6 алкілфез алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежниніл, -SOnNH(С0-6алкiл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 ми замісниками, що означають галоген або -ОН; алкiл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7 n дорівнює 0, 1 або 2; алкіл необов'язково заміщений групою, що вибиR3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 рається з групи, яка включає: галоген, -С1-6алкіл, алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будьС1-6алкокси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незаC(O)-O-С1-6алкiл, і будь-який з алкілів необов'язколежними замісниками, що означають галоген, ОН во заміщений 1-6 незалежними замісниками, що або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); означають галоген або -ОН; n дорівнює 0, 1 або 2; кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SОn-(С1-6алкіл), алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будьнітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) і будь-який з який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незаалкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними лежними замісниками, що означають галоген, ОН замісниками, що означають галоген або -ОН; і або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); R8 означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкіл), тіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або оксиди нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з вказаних груп, якщо R8 означає гетероарил; або Н, алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл, і будь-який з алкілів замісниками, що означають галоген або -ОН; і необов'язково заміщений 1-6 незалежними замісR8 означає феніл, піридил, піримідил, індоліл, никами, що означають галоген, -N(С0-6алкiл)(С0-6 хінолініл, тієніл, піридоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, алкiл), -N(С3-7циклоалкіл)(С0-6алкiл), -N(С3-7 циклотіазоліл, тіадіазоліл або імідазоліл; або його оксиалкіл)(С3-7циклоалкіл), N-гетероциклоС4-7 алкіл, дами, якщо R8 означає гетероарил. SОn-(С1-6алкіл), -SOn-(арил) або -ОН. За одним з варіантів винаходу, який відобраЗа одним з аспектів сполука за даним винахожає другий аспект, сполука за даним винаходом дом представлена формулою (І) або фармацевтипредставлена формулою (І) або фармацевтично чно прийнятною сіллю, де прийнятною сіллю, де R означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; R означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоR1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоалкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), (С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або ге(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язтероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що ково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С06алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкіл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, 6алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, CN, =N-О-С1-6алкіл, -O-N=С1-6алкіл або галоген; CN, =N-O-С1-6алкiл, -О-N=С1-6алкiл або галоген; R2 відсутній; R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, n дорівнює 0, 1 або 2; -С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)( С3-6 R3 відсутній; кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно циклоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеозначає Н, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOnроциклоС3-6алкіл, нітро, CN, =N-O-С1-6алкiл, -O(С1-6алкіл), нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і N=С1-6алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 11 75957 12 алкіл), -NHС(О)-С1-6алкіл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 бражає другий аспект, сполука за даним винахоалкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл(=N-ОН), дом представлена формулою (І) або фармацевтиC(N=NOH)С1-6алкiл, -С0-6алкіл(окси)С1-6алкілфеніл, чно прийнятною сіллю, де -SOnNH(С0-6алкiл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), R означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклонеобов'язково заміщений групою, яка вибирається алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)з групи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 алкоС1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), кси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-О(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або геС1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково замітероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язщений 1-6 незалежними замісниками, що означаково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що ють галоген або -ОН; означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 n дорівнює 0, 1 або 2; алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 CN, =N-О-С1-6алкіл, -О-N=С1-6алкіл або галоген; алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будьR2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 неза-С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)( С3-6 лежними замісниками, що означають галоген, ОН циклоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеабо -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); роциклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-O-С1-6алкiл, -Окожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, N=С1-6алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкіл), алкіл), -NНС(О)-С1-6алкiл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з алкіл -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл(=N-OH), алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними С(N=NOH)С1-6алкіл, -С0-6алкіл(окси)С1-6алкілфеніл, замісниками, що означають галоген або -ОН; і -SOnNH(C0-6алкіл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), R8 означає феніл. де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл За іншим варіантом винаходу, що відображає необов'язково заміщений групою, вибираною з другий аспект, сполука за даним винаходом предгрупи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 алкокставлена формулою (І) або фармацевтично приси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-Ойнятною сіллю, де С1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміR означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; щений 1-6 незалежними замісниками, що означаR1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоють галоген або -ОН; n дорівнює 0, 1 або 2; алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будь(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або геякий з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незатероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язлежними замісниками, що означають галоген, ОН ково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкіл), CN, =N-О-С1-6алкіл, -O-N=С1-6алкiл або галоген; нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) і будь-який з R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними -С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)( С3-6 замісниками, що означають галоген або -ОН; і циклоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеR8 означає хінолініл, або її оксидами. роциклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-O-С1-6алкiл, -ОЗа ще одним варіантом винаходу, що відоN=С1-6алкiл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 бражає другий аспект, сполука за даним винахоалкіл), -NHC(O)-С1-6алкiл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 дом представлена формулою (І) або фармацевтиалкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл (=N-OH), чно прийнятною сіллю, де С(N=NOН)С1-6алкіл, -С0-6алкiл (окси)С1-6 алкілфеR означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; ніл, -SOnNH(С0-6алкiл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоалкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7 алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)алкіл необов'язково заміщений групою, вибираною С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкiл), з групи, що включає: галоген, -С1-6 алкiл, -С1-6 алко(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або гекси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-ОтероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язС1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що щений 1-6 незалежними замісниками, що означаозначають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 ють галоген або -ОН; алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, n дорівнює 0, 1 або 2; CN, =N-О-С1-6алкіл, -О-N=С1-6алкіл або галоген; R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будь-С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)(С3-6 цикякий з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеролежними замісниками, що означають галоген, ОН циклоС3-7алкіл, нітро, CN, =Н-О-С1-6алкіл, -Оабо -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); N=С1-6алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 4 5 6 7 кожний з R , R , R і R незалежно означає Н, алкіл), -NHС(О)-С1-6алкіл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкіл), алкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкiл(=N-OH), нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з С(N=NOH)С1-6алкіл, -С0-6алкiл (окси)С1-6 алкілфеалкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними ніл, -SOnNH(С0-6алкiл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1замісниками, що означають галоген або -ОН; і 6алкіл), де феніл, гетероарил або гетероциклоС3R8 означає піридил, або її оксидами. 7алкіл необов'язково заміщений групою, вибираЗа ще одним варіантом винаходу, що відоною з групи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 13 75957 14 алкокси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або тероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язС(О)-О-С1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язкоково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що во заміщений 1-6 незалежними замісниками, що означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 означають галоген або -ОН; алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, n дорівнює 0, 1 або 2; CN, =N-О-С1-6алкіл, -О-N=С1-6алкіл або галоген; 3 2 R відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 R відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будь-С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)(С3-6 цикякий з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеролежними замісниками, що означають галоген, ОН циклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-О-С1-6алкіл, -Оабо -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); N=С1-6алкіл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -NHSOn-(С1-6 кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, алкіл), -NНС(О)-С1-6алкіл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкiл), алкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл (=N-OH), нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з C(N=NOH)С1-6алкiл, -С0-6алкіл(окси)С1-6алкілфеніл, алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними -SOnNH(C0-6алкіл) або -(С0-6алкіл)-SОn-(С1-6алкіл), замісниками, що означають галоген або -ОН; і де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл R8 означає тієніл, або її оксидами. необов'язково заміщений групою, вибираною з За іншим варіантом винаходу, що відображає групи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 алкокдругий аспект, сполука за даним винаходом предси, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-Оставлена формулою (І) або фармацевтично приС1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково замійнятною сіллю, де щений 1-6 незалежними замісниками, що означаR означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; ють галоген або -ОН; R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоn дорівнює 0, 1 або 2; алкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 С1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-балкіл, де будь(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або геякий з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незатероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язлежними замісниками, що означають галоген, ОН ково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); означають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 кожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, алкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SОn-(С1-6алкіл), CN, =N-О-С1-6алкіл, -O-N=С1-6алкіл або галоген; нітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними -С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)( С3-6 замісниками, що означають галоген або -ОН; і 8 циклоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеR означає -С3-6циклоалкіл, необов'язково зароциклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-O-С1-6алкiл, -Оміщений 1-6 незалежними замісниками, що ознаN=С1-6алкiл, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл)-, -NHSOn-(С1-6 чають галоген, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -N(С3-7 цикалкіл), -NНС(О)-С1-6алкіл, -NHC(O)-арил, -С(О)-С1-6 лоалкіл)(С0-6алкiл), -N(С3-7циклоалкіл)(С3-7 алкіл, -С(О)-О-С1-6алкіл, -С1-6алкіл(=N-ОН), Циклоалкіл), N-гетероциклоС3-7алкіл, -SOn-(C1-6 С(N=NOH)С1-6алкіл, -С1-6алкіл(окси)С1-6алкілфеніл, алкіл), -SОn-(арил) або -ОН. -SOnNH(С0-6алкiл) або --(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), Згідно з четвертим аспектом, сполука за даде феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл ним винаходом представлена формулою (І) або необов'язково заміщений групою, вибираною з фармацевтично прийнятною сіллю, де групи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 алкокR означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; си, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-ОR1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклоС1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково заміалкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)щений 1-6 незалежними замісниками, що означаС1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SОn-(С1-6 алкіл), ють галоген або -ОН; (С0-6алкiл)-SОn-(арил), феніл, гетероарил або геn дорівнює 0, 1 або 2; тероциклоС3-7алкіл, де будь-яка з груп необов'язR3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 ково заміщена 1-3 незалежними замісниками, що алкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкiл, де будьозначають -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, ОН, -N(С0-6 який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незаалкiл)(С0-6алкiл), -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), нітро, лежними замісниками, що означають галоген, ОН CN, =N-О-С1-6алкіл, -О-Н=С1-6алкіл або галоген; або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); R2 відсутній або означає Н, галоген, -С1-6алкіл, 4 5 6 7 кожний з R , R , R і R незалежно означає Н, -С3-6циклоалкіл, -С1-6алкіл(С3-6циклоалкіл)(С3-6 цикгалоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6алкіл), лоалкіл), -С1-6алкокси, феніл, гетероарил, гетеронітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з циклоС3-7алкіл, нітро, CN, =N-О-С1-6алкіл, -О-N=С1алкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними балкіл, -N(С0-6алкіл)(С0-6алкіл), -NHSOn-(С1-6 алкіл), замісниками, що означають галоген або -ОН; і -NHC(O)-С1-6алкiл, -NHС(О)-арил, -С(О)-С1-6 алкіл, R8 означає тіазоліл, або її оксидами. -С(О)-О-С1-балкіл, -С1-6алкіл (=Ν-ΟΗ), Згідно з третім аспектом, сполука за даним С(N=NОН)С1-6алкіл, -С0-6алкiл(окси)С1-6алкілфеніл, винаходом представлена формулою (І) або фар-SOnNH(C0-балкіл) або -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6алкіл), мацевтично прийнятною сіллю, де де феніл, гетероарил або гетероциклоС3-7алкіл R означає Н, -С1-6алкіл або -С3-6циклоалкіл; необов'язково заміщений групою, вибираною з R1 означає Η або групу: -С1-6алкіл, -С3-6 циклогрупи, що включає: галоген, -С1-6алкіл, -С1-6 алкокалкіл, -С1-6алкокси, -С2-6алкеніл, -С3-6алкініл, -С(О)си, гідрокси, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл) або -С(О)-ОС1-6алкіл, -С(О)-арил, -(С0-6алкiл)-SOn-(С1-6 алкіл), С1-6алкіл, і будь-який з алкілів необов'язково замі(С0-6алкiл)-SOn-(арил), феніл, гетероарил або гещений 1-6 незалежними замісниками, що означа 15 75957 16 ють галоген або -ОН; 6, 5, 4, 3, 2, 1 атомів вуглецю, або не містять атоми n дорівнює 0, 1 або 2; вуглецю. Алкіл, що не містить атоми вуглецю, R3 відсутній або означає Н, ОН, -N(С0-6 означає замісник у вигляді атома водню, коли алалкiл)(С0-6алкiл), галоген або С1-6алкіл, де будькіл є кінцевою групою. Алкіл, що не містить атоми який з алкілів необов'язково заміщений 1-6 незавуглецю, означає простий зв'язок, коли алкіл є лежними замісниками, що означають галоген, ОН зв'язувальною групою. або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл); Термін "гетеро", якщо не обумовлено особликожний з R4, R5, R6 і R7 незалежно означає Н, во, включає один або більше О, S або N атомів. галоген, -С1-6алкіл, -С1-6алкокси, -SOn-(С1-6балкіл), Наприклад, гетероциклоалкіл і гетероарил вклюнітро, CN або -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), і будь-який з чають кільцеві системи, що містять один або більалкілів необов'язково заміщений 1-6 незалежними ше О, S або N атомів в кільці, включаючи суміші замісниками, що означають галоген або -ОН; і вказаних атомів. Гетероатоми замінюють атоми R8 означає -С1-6алкіл, необов'язково заміщевуглецю в кільці. Так, наприклад, гетероцикний 1-6 незалежними замісниками, що означають лоС5алкіл означає п'ятичленне кільце, що містить галоген, -N(С0-6алкiл)(С0-6алкiл), -N(С3-7 циклоалвід 5 до 0 атомів вуглецю. кіл)(С0-6алкіл), -N(C3-7циклоалкіл)(С3-7 циклоалкіл), Приклади гетероарилу включають, наприклад, N-гетероциклоС4-7алкіл, -SOn-(С1-6 алкіл), SOnпіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піри(арил) або -ОН. мідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофуЯк використано тут, "алкіл", а також інші групи рил, дибензофурил, тієніл, бензотієніл, піроліл, з префіксом "алк", такі як, наприклад, алкокси, аліндоліл, піразоліл, індазоліл, оксазоліл, ізоксазоканоїл, алкеніл, алкініл і тому подібні, означають ліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензимідазовуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або ліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразорозгалуженими, або являти собою комбінацію вкаліл. заних ланцюгів. Приклади алкільних груп включаТермін "гетероарилокси", якщо не обумовлено ють метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і особливо, означає гетероарильну групу, приєднатрет-бутил, пентил, гексил, гептил і тому подібне. ну через окси-зв'язувальний атом за ділянкою "Алкеніл", "алкініл" та інші подібні терміни включазв'язування. ють вуглецеві ланцюги, що містять, щонайменше, Приклади гетероарил(С1-6)алкілу включають, один ненасичений С-С зв'язок. наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, Термін "циклоалкіл" означає карбоцикли, що тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксане містять гетероатоми, і включають моно-, бі- і золілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазотрициклічні насичені карбоцикли, а також конденлілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бензимісовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві дазолілметил, оксадіазолілметил, системи можуть включати одне кільце, що є частоксадіазолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілеково або повністю ненасиченим, таке як бензольне тил, триазолілметил, триазолілетил, тетразолілкільце, яке утворює конденсовані кільцеві системи, метил, тетразолілетил, піридинілметил, піридинітакі як бензоконденсовані карбоцикли. Циклоалкіл летил, піридазинілметил, піримідинілметил, включає такі конденсовані кільцеві системи, як піразинілметил, хінолінілметил, ізохінолінілметил і спіроконденсовані кільцеві системи. Приклади хіноксалініл метил. циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, Приклади гетероциклоС3-7алкілу включають, циклопентил, циклогексил, декагідронафталініл, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, адамантил, інданіл, інденіл, флуореніл, 1,2,3,4пергідроазепініл, піперазиніл, морфолініл, тетрагітетрагідронафталініл і тому подібне. Подібним дрофураніл, імідазолініл, піролідин-2-ОН, піперичином, "циклоалкеніл" означає карбоцикли, що не дин-2-ОН і тіоморфолініл. містять гетероатоми і що містять, щонайменше, Термін "N-гетероциклоС4-7алкіл" описує неаодин неароматичний подвійний С-С зв'язок, і рильні гетероциклічні сполуки, де цикл утворений включають моно-, бі- і трициклічні частково наси3-6 атомами вуглецю і одним атомом азоту. Прикчені карбоцикли, а також бензоконденсовані циклади включають азетидиніл, піролідиніл, піперилоалкени. Приклади циклоалкенілу включають диніл і пергідроазепініл. циклогексеніл, інденіл і тому подібне. Приклади арил(С1-6)алкілу включають, наприТермін "циклоалкілокси", якщо не обумовлено клад, феніл(С1-6)алкіл і нафтил(С1-6)алкіл. особливо, включає циклоалкільну групу, з'єднану з Приклади гетероциклоС3-7алкілкарбоніл(С1оксизв'язувальним атомом. 6)алкілу включають, наприклад, азетидинілкарбоТермін "алкокси", якщо не обумовлено особніл(С1-6)алкіл, піролідинілкарбоніл(С1-6)алкіл, піпеливо, включає алкільну групу, з'єднану з оксизв'яридинілкарбоніл(С1-6)алкіл, піперазинілкарбозувальним атомом. ніл(С1-6)алкіл, морфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл і Термін "арил", якщо не обумовлено особливо, тіоморфолінілкарбоніл(С1-6)алкіл. включає поліциклічні системи, а також системи з Термін "амін", якщо не обумовлено особливо, одним кільцем, такі як, наприклад, феніл або нафвключає первинний, вторинний і третинний аміни. тил. Якщо не обумовлено особливо, термін, що виТермін "арилокси", якщо не обумовлено особкористовується, "карбамоїл" включає -NНС(О)ОС1ливо, включає поліциклічні системи, а також сисС4алкіл і -ОС(О)NС1-С4алкіл. теми з одним кільцем, такі як, наприклад, феніл Термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, або нафтил, приєднані через оксизв'язувальний брому і йоду. атом по ділянці зв'язування. Мається на увазі, що термін "необов'язково Термін "С0-6алкiл" включає алкіли, що містять заміщений" включає як заміщений, так і незаміще 17 75957 18 ний. Так, наприклад, необов'язково заміщений Коли сполука за даним винаходом виявляє арил може означати пентафторфенільний або основні властивості, відповідну сіль зручно одерфенільний цикл. Крім того, заміщення може бути жувати з фармацевтично прийнятними нетоксичздійснено за будь-якою групою. Наприклад, заміними кислотами, що включають неорганічні і оргащений арил(С1-6)алкіл включає заміщення за аринічні кислоти. У число таких кислот входять, льною групою, а також заміщення за алкільною наприклад, оцтова, бензолсульфонова, бензойна, групою. камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, Термін "оксид" гетероарильних груп викорисфумарова, глюконова, глутамінова, бромистоводтаний в звичайному добре відомому хімічному нева, хлористоводнева, ізетіонова, молочна, мазначенні і включає, наприклад, N-оксиди азотних леїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, гетероатомів. слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, Описані тут сполуки містять один або більше янтарна, сірчана, винна, п-толуолсульфонова кисподвійних зв'язків і можуть, таким чином, давати лота і тому подібне. Особливо переважними є бецис/транс-ізомери, а також інші конформаційні нзолсульфонова, лимонна, бромистоводнева, ізомери. Даний винахід включає всі такі можливі хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і ізомери, а також суміші вказаних ізомерів. винна кислоти. Описані тут сполуки можуть містити один або Фармацевтичні композиції за даним винахобільше асиметричних центрів і можуть, таким чидом містять як активний інгредієнт сполуку, предном, давати діастереомери і оптичні ізомери. Даставлену формулою І (або фармацевтично прийнний винахід включає всі такі можливі діастереомеятні солі вказаної сполуки), фармацевтично ри, а також їх рацемічні суміші, їх по суті чисті прийнятний носій і, необов'язково, інші терапевтирозділені енантіомери, всі можливі геометричні чні інгредієнти або ад'юванти. Такі додаткові тераізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Вищепевтичні інгредієнти включають, наприклад, і) анзгадана формула І наведена без вказівки точної тагоністи рецепторів лейкотриєнів, іі) інгібітори стереохімії на певних ділянках. Даний винахід біосинтез лейкотриєнів, ііі) кортикостероїди, iv) включає всі стереоізомери формули І і їх фармаантагоністи рецепторів НІ, ν) адреноміметики бецевтично прийнятні солі. Крім того, включені суміта-2, vi) селективні інгібітори СОХ-2, vii) статини, ші стереоізомерів, а також виділені специфічні viii) нестероїдні протизапальні лікарські засоби стереоізомери. При здійсненні способів синтезу, ("NSAID") і іх) антагоністи М2/МЗ. Композиції вклющо використовуються для одержання вказаних чають композиції, відповідні для перорального, сполук, або при використанні способів рацемізації ректального, місцевого і парентерального (вклюабо епімеризації, відомих фахівцям в даній обласчаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньоті, одержані такими способами продукти можуть венне) введення, хоча більшість відповідних споявляти собою суміші стереоізомерів. собів в будь-якому окремо взятому випадку Термін "фармацевтично прийнятні солі" озназалежать від конкретного хазяїна і природи і тяжчає солі, одержані з фармацевтично прийнятними костей станів, застосовно до яких вводиться актинетоксичними основами або кислотами. Коли сповний інгредієнт. Фармацевтичні композиції звичайлука за даним винаходом виявляє кислотні власно можуть бути представлені в одиничній тивості, відповідну сіль зручно одержувати з фардозованій формі і одержані будь-якими способами, мацевтично прийнятними нетоксичними основами, добре відомими у фармацевтичній області. що включають неорганічні основи і органічні осноДля місцевого застосування можуть викорисви. Солі, одержані з такими неорганічними оснотовуватись креми, мазі, гелі, розчини або суспенвами, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, зії, що містять сполуки формули І. Полоскання для міді (двовалентної і одновалентної), тривалентнорота і горла відносяться до ділянки місцевого заго заліза, двовалентного заліза, літію, магнію, марстосування відповідно до призначення за винахоганцю (тривалентного і двовалентного), калію, дом. натрію, цинку і тому подібні. Особливо переважні Рівні доз приблизно від 0,001мг/кг до 140мг/кг солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, маси тіла на день корисні для лікування таких стаодержані з фармацевтично прийнятними органічнів, як і) легеневі порушення, такі як астма, хронічними нетоксичними основами, включають солі ні бронхіти, хронічне обструктивне захворювання первинних, вторинних і третинних амінів, а також легень (COPD), респіраторний дистрес - синдром циклічних амінів і заміщених амінів, таких як замідорослих, респіраторний дистрес - синдром новощені аміни природного і синтетичного походження. народжених, кашель, хронічне обструктивне заІнші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичхворювання легень у тварин, іі) шлунково-кишкові ні основи, з яких можуть бути одержані солі, вклюрозлади, такі як неспецифічний виразковий коліт, чають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргіхвороба Крона і гіперсекреція шлункового соку, ііі) нін, бетаїн, кофеїн, холін, Ν,Νінфекційні захворювання, такі як індукований сепдибензилетилендіамін, діетиламін, 2сис або септичний шок, викликаний бактеріями, діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаногрибами або вірусом, ендотоксичний шок (і виклиламін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nкані ендотоксичним шоком стани, такі як запаленетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, ня копит і коліки у коней) і септичний шок, iv) невгідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, рологічні порушення, такі як травма спинного морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смомозку, травма голови, нейрогенне запалення, біль ли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триі реперфузійне пошкодження головного мозку, ν) метиламін, трипропіламін, трометамін і тому подізапальні порушення, такі як псоріатичний артрит, бне. ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, 19 75957 20 остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована капсули, крохмальні облатки або таблетки, кожна з хронічна дегенерація тканин, vi) алергічні поруяких містить заздалегідь розраховану кількість шення, такі як алергічний риніт, алергічний кон'юнактивного інгредієнта. Крім того, композиції можуть ктивіт і еозинофільна гранульома, vii) психічні розбути представлені у вигляді порошку, гранул, розлади, такі як депресія, порушення пам'яті і чину, суспензії у водній рідині або неводній рідині, монополярна депресія, viii) нейродегенеративні у вигляді емульсії за типом олія-у-воді або емульпорушення, такі як хвороба Паркінсона, хвороба сії за типом вода-в-олії. Додатково до вищезгадаАльцгеймера, гострий і хронічний розсіяний склених загальноприйнятих дозованих форм сполука, роз, іх) дерматологічні порушення, такі як псоріаз представлена формулою І, або фармацевтично та інші доброякісні і злоякісні проліферативні шкірприйнятна сіль вказаної сполуки можуть також ні захворювання, атопічний дерматит і кропивниця, бути введені способами вивільнення, що контрох) онкологічні порушення, такі як рак, ріст пухлин і люється, і/або за допомогою доставляючих засоракове проростання нормальних тканин, хі) порубів. Композиції можуть бути одержані будь-якими шення обміну речовин, такі як нецукровий діабет, фармацевтичними способами. Звичайно такі спохіі) порушення кісток, такі як остеопороз, хііі) серсоби включають стадію об'єднання активного інгцево-судинні порушення, такі як артеріальний ресредієнта з носієм, що складається з одного або теноз, атеросклероз, реперфузійне порушення більше необхідних інгредієнтів. Звичайно компоміокарда і xiv) інші порушення, такі як хронічний зиції одержують шляхом рівномірного і однорідногломерулонефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгго змішування активного інгредієнта з рідкими нонення трансплантату і реакція "трансплантат просіями або тонко подрібненими твердими носіями, ти хазяїна", і кахексія - стани, реагуючі на інгібуабо з тими й іншими. Потім продукту може бути вання PDE4, або альтернативно, приблизно від додана зручна для випуску форма. 0,05мг до 7г на пацієнта на день. Наприклад, заОтже, фармацевтичні композиції за даним випалення ефективно можна лікувати шляхом ввенаходом можуть включати фармацевтично прийндення приблизно від 0,01мг до 50мг сполуки на ятний носій і сполуку, або фармацевтично прийнякілограм маси тіла на день, або альтернативно, тну сіль, формули І. Сполуки формули І, або приблизно від 0,5мг до 2,5г на пацієнта на день. фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, Крім того, зрозуміло, що інгібуючі PDE4 сполуки за можуть також бути включені у фармацевтичні комданим винаходом можуть бути введені на рівнях позиції в комбінації з однією або більше іншими профілактично ефективних доз з метою поперетерапевтично активними сполуками. дження вищезгаданих станів. Фармацевтичний носій, що використовується, Кількість активного інгредієнта, яка може бути може бути, наприклад, твердим, рідким або газооб'єднана з несучими матеріалами для одержання подібним. Прикладами твердих носіїв є лактоза, одиничної дозованої форми, може варіюватись в каолін, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, залежності від потребуючого лікування хазяїна і акація, стеарат магнію і стеаринова кислота. Приконкретного способу введення. Наприклад, компокладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісова зиція, призначена для перорального введення олія, оливкова олія і вода. Прикладами газоподіблюдині, може звичайно містити приблизно від них носіїв є діоксид вуглецю і азот. 0,5мг до 5г активного агента, що змішується з відПри одержанні композицій для пероральної повідною і зручною кількістю несучої речовини, яка дозованої форми може бути використане будь-яке може варіюватись в межах приблизно від 5 до 95 зручне фармацевтичне середовище. Наприклад, процентів від загальної композиції. Одиничні дозовода, гліколі, олії, спирти, коригенти, консерванти, вані форми звичайно містять приблизно від 0,01мг барвники і тому подібне можуть бути використані до 1000мг активного інгредієнта, звичайно 0,01мг, для одержання пероральних рідких препаратів, 0,05мг, 0,25мг, 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, таких як суспензії, еліксири і розчини; тоді як носії, 300мг, 400мг, 500мг, 600мг, 800мг або 1000мг. такі як крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоОднак зрозуміло, що конкретний рівень дози за, розріджувачі, гранулюючі засоби, лубриканти, для кожного конкретного пацієнта визначається зв'язувальні засоби, дезінтегруючі засоби і тому множиною факторів, що включають вік, масу тіла, подібне можуть бути використані для одержання загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введенпероральних твердих препаратів, таких як порошня, спосіб введення, швидкість виведення з органіки, капсули і таблетки. Внаслідок зручності їх призму, комбінацію лікарських засобів і тяжкість конкйому таблетки і капсули є переважними пероральретного захворювання, що піддається лікуванню. ними дозованими одиницями, в яких На практиці, сполуки, представлені формулою використовуються тверді фармацевтичні носії. І, або фармацевтично прийнятні солі вказаних Необов'язково, на таблетки може бути нанесене сполук можуть бути об'єднані як активний інгредіпокриття шляхом застосування стандартних водєнт в однорідну суміш з фармацевтично прийнятних і неводних способів. ним носієм відповідно до загальноприйнятих споТаблетка, що містить композицію за даним висобів одержання фармацевтичних сумішей. Носій находом, може бути одержана шляхом пресування може приймати множину різноманітних форм в або формування, необов'язково, з одним або бізалежності від необхідної форми введення препальше додатковими інгредієнтами або ад'ювантарату, наприклад, пероральної або парентеральної ми. Пресовані таблетки можуть бути одержані (включаючи внутрішньовенну). Так, фармацевтичпресуванням, у відповідній машині, активного інгні композиції за даним винаходом можуть бути редієнта у вільно-сипкій формі, такій як порошок представлені в дискретних дозованих формах, або гранули, необов'язково, змішаного зі зв'язувавідповідних для перорального введення, таких як льною речовиною, лубрикантом, інертним розрі 21 75957 22 джувачем, поверхнево-активним або диспергуюше додаткових несучих інгредієнтів, таких як розчим засобом. Формовані таблетки можуть бути ріджувачі, буфери, коригенти, зв'язувальні речоодержані формуванням у відповідній машині сумівини, поверхнево-активні речовини, загусники, ші, що складається з порошкоподібної сполуки, лубриканти, консерванти (включаючи антиоксидазволоженої інертним рідким розріджувачем. Кожна нти) і тому подібне. Крім того, інші ад'юванти мотаблетка переважно містить приблизно від 0,1мг жуть бути включені для того, щоб зробити комподо 500мг активного інгредієнта, і кожна крохмальзицію ізотонічною по відношенню до крові на облатка або капсула переважно містить від передбачуваного реципієнта. Композиції, що міс0,1мг до 500мг активного інгредієнта. тять сполуку, яка описується формулою І, або фаФармацевтичні композиції за даним винахормацевтично прийнятні солі вказаної сполуки, модом, відповідні для парентерального введення, жуть також бути одержані у формі порошку або можуть бути одержані у вигляді розчинів або сурідкого концентрату. спензій активних сполук у воді. Може бути включеЗнайдено, що сполуки і фармацевтичні компона відповідна поверхнево-активна речовина, така зиції за даним винаходом виявляють біологічну як, наприклад, гідроксипропілцелюлоза. Дисперсії активність як інгібітори PDE4. Тому ще один аспект можуть також бути одержані в гліцерині, рідких даного винаходу складає лікування ссавців, наполіетиленгліколях і їх сумішах в оліях. Крім того, приклад, при і) легеневих порушеннях, таких як може бути включений консервант для попереастма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне дження шкідливого росту мікроорганізмів. захворювання легень (COPD), респіраторний дисФармацевтичні композиції за даним винахотрес - синдром дорослих, респіраторний дистрес дом, відповідні для застосування у вигляді ін'єкцій, синдром новонароджених, кашель, хронічне обвключають стерильні водні розчини або дисперсії. структивне захворювання легень у тварин, іі) шлуКрім того, композиції можуть бути у формі стеринково-кишкових розладах, таких як неспецифічний льних порошків для негайного приготування таких виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекреція стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У шлункового соку, ііі) інфекційних захворюваннях, всіх випадках кінцева ін'єктована форма повинна таких як індукований сепсис або септичний шок, бути стерильною і в достатній мірі рідкою для зрувикликаний бактеріями, грибами або вірусом, енчності введення за допомогою шприца. Фармацевдотоксичний шок (і викликані ендотоксичним шотичні композиції повинні бути стійкими в умовах ком стани, такі як запалення копит і коліки у коней) виготовлення і зберігання; тому, переважно, поі септичний шок, iv) неврологічних порушеннях, винні оберігатись від розкладаючої дії мікроорганітаких як травма спинного мозку, травма голови, змів, таких як бактерії і гриби. Носій може бути нейрогенне запалення, біль і реперфузійне пошрозчинювальним або диспергуючим середовищем, кодження головного мозку, ν) запальних порушенщо містить, наприклад, воду, етанол, поліол (нанях, таких як псоріатичний артрит, ревматоїдний приклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліеартрит, анкілозуючий спондиліт, остеоартрит, затиленгліколь), олії і відповідні суміші вказаних спопалення і цитокінопосередкована хронічна дегенелук. рація тканин, vi) алергічних порушеннях, таких як Фармацевтичні композиції за даним винахоалергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт і еозидом можуть бути у формі, відповідній для місцевонофільна гранульома, vii) психічних розладах, таго застосування, такій як, наприклад, аерозоль, ких як депресія, порушення пам'яті і монополярна крем, мазь, лосьйон, присипка або тому подібне. депресія, viii) нейродегенеративних порушеннях, Крім того, композиції можуть бути у формі, відпотаких як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймевідній для застосування у трансдермальних засора, гострий і хронічний розсіяний склероз, іх) дербах. Такі композиції можуть бути одержані із заматологічних порушеннях, таких як псоріаз та інші стосуванням сполуки, представленої формулою І доброякісні і злоякісні проліферативні шкірні заза даним винаходом, або фармацевтично прийняхворювання, атонічний дерматит і кропивниця, х) тних солей вказаної сполуки, загальноприйнятими онкологічних порушеннях, таких як рак, ріст пухлин способами переробки. Наприклад, крем або мазь і ракове проростання нормальних тканин, хі) поодержують змішуванням гідрофільного матеріалу і рушеннях обміну речовин, таких як нецукровий води приблизно з 5%мас.-10%мас. сполуки, що діабет, хіі) порушеннях кісток, таких як остеопороз, приводить до одержання крему або мазі необхідхііі) серцево-судинних порушеннях, таких як артеної консистенції. ріальний рестеноз, атеросклероз, реперфузійне Фармацевтичні композиції за даним винахопорушення міокарда та xiv) інших порушеннях, дом можуть бути у формі, відповідній для ректальтаких як хронічний гломерулонефрит, весняний ного введення, де носій є твердою речовиною. кон'юнктивіт, відторгнення трансплантату і реакція Переважно суміші надають форму супозиторіїв, "трансплантат проти хазяїна", і кахексія - станах, що містять одиничну дозу. Відповідні носії вклющо піддаються поліпшенню шляхом інгібування чають масло какао та інші речовини, що звичайно ізоферменту PDE4 і виникаючих внаслідок підвивикористовуються в даній області. Супозиторії щених рівнів сАМР - шляхом введення ефективної зручно формувати шляхом первинного змішування кількості сполук за даним винаходом. Термін "ссакомпозиції з розм'якшеним або розплавленим новці" включає людину, а також інших тварин, таких сієм (носіями) з подальшим охолоджуванням і фояк, наприклад, собаки, кішки, коні, свині і корови. рмуванням у прес-формах. Таким чином, очевидно, що лікування ссавців, які У доповнення до вищезгаданих несучих інгревідрізняються від людини, полягає у лікуванні задієнтів описані вище фармацевтичні композиції хворювань, що клінічно співвідносяться з вищеможуть включати, за обставинами, один або більзгаданими прикладами захворювань людини. 23 75957 24 Далі, як указано вище, сполуки за даним винарази на день. ходом можуть бути використані в комбінації з інАлергічні порушення, такі як алергічний риніт, шими терапевтичними сполуками. Зокрема, зручалергічний кон'юнктивіт і еозинофільна гранульоно використати комбінації інгібуючої PDE4 сполуки ма, зручно лікувати за допомогою капсул, крохмаза даним винаходом в поєднанні з 1) антагоністальних облаток або таблеток, кожна з яких містить ми рецепторів лейкотриєнів, іі) інгібіторами біосин1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг тез лейкотриєнів, ііі) селективними інгібіторами або 500мг активного інгредієнта, представленого СОХ-2, iv) статинами, v) NSAIDaMH, vi) антагоніссполукою за даною заявкою або фармацевтично тами М2/М3, vii) кортикостероїдами, viii) антагонісприйнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться тами рецепторів НІ (гістаміну) і їх) адреноміметиодин, два або три рази на день. ками бета-2. Психічні розлади, такі як депресія, порушення Так, наприклад, легеневі порушення, такі як пам'яті і монополярна депресія, зручно лікувати за астма, хронічні бронхіти, хронічне обструктивне допомогою капсул, крохмальних облаток або табзахворювання легень (COPD), респіраторний дислеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, трес - синдром дорослих, респіраторний дистрес 100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг активного синдром новонароджених, кашель, хронічне обінгредієнта, представленого сполукою за даною структивне захворювання легень у тварин, зручно заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю лікувати за допомогою капсул, крохмальних облавказаної сполуки, що вводяться один, два або три ток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, рази на день. 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг Нейродегенеративні порушення, такі як хвороактивного інгредієнта, представленого сполукою ба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, гострий і за даною заявкою або фармацевтично прийнятхронічний розсіяний склероз, зручно лікувати за ною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, допомогою капсул, крохмальних облаток або табдва або три рази на день. леток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, Шлунково-кишкові розлади, такі як неспецифі100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг активного чний виразковий коліт, хвороба Крона і гіперсекінгредієнта, представленого сполукою за даною реція шлункового соку, зручно лікувати за допомозаявкою або фармацевтично прийнятною сіллю гою капсул, крохмальних облаток або таблеток, вказаної сполуки, що вводяться один, два або три кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, рази на день. 200мг, 300мг, 400мг або 500мг активного інгредієДерматологічні порушення, такі як псоріаз та нта, представленого сполукою за даною заявкою інші доброякісні і злоякісні проліферативні шкірні або фармацевтично прийнятною сіллю вказаної захворювання, атонічний дерматит і кропивниця, сполуки, що вводяться один, два або три рази на зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальдень. них облаток або таблеток, кожна з яких містить Інфекційні захворювання, такі як індукований 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг сепсис або септичний шок, викликаний бактеріями, або 500мг активного інгредієнта, представленого грибами або вірусом, ендотоксичний шок (і виклисполукою за даною заявкою або фармацевтично кані ендотоксичним шоком стани, такі як запаленприйнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться ня копит і коліки у коней) і септичний шок, зручно один, два або три рази на день. лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаОнкологічні порушення, такі як рак, ріст пухлин ток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, і ракове проростання нормальних тканин, зручно 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг лікувати за допомогою капсул, крохмальних облаактивного інгредієнта, представленого сполукою ток або таблеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, за даною заявкою або фармацевтично прийнят25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг ною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, активного інгредієнта, представленого сполукою два або три рази на день. за даною заявкою або фармацевтично прийнятНеврологічні порушення, такі як травма спинною сіллю вказаної сполуки, що вводяться один, ного мозку, травма голови, нейрогенне запалення, два або три рази на день. біль і реперфузійне пошкодження головного мозку, Порушення обміну речовин, такі як нецукровий зручно лікувати за допомогою капсул, крохмальдіабет, зручно лікувати за допомогою капсул, кроних облаток або таблеток, кожна з яких містить хмальних облаток або таблеток, кожна з яких міс1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, 400мг тить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, або 500мг активного інгредієнта, представленого 400мг або 500мг активного інгредієнта, представсполукою за даною заявкою або фармацевтично леного сполукою за даною заявкою або фармацеприйнятною сіллю вказаної сполуки, що вводяться втично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що один, два або три рази на день. вводяться один, два або три рази на день. Запальні порушення, такі як псоріатичний артПорушення кісток, такі як остеопороз, серцеворит, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, судинні порушення, такі як артеріальний рестеноз, остеоартрит, запалення і цитокінопосередкована атеросклероз, реперфузійне порушення міокарда хронічна дегенерація тканин, зручно лікувати за та інші порушення, таке як хронічний гломерулодопомогою капсул, крохмальних облаток або табнефрит, весняний кон'юнктивіт, відторгнення транлеток, кожна з яких містить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, сплантату і реакція "трансплантат проти хазяїна", і 100мг, 200мг, 300мг, 400мг або 500мг активного кахексія, зручно лікувати за допомогою капсул, інгредієнта, представленого сполукою за даною крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких заявкою або фармацевтично прийнятною сіллю містить 1мг, 5мг, 25мг, 50мг, 100мг, 200мг, 300мг, вказаної сполуки, що вводяться один, два або три 400мг або 500мг активного інгредієнта, представ 25 75957 26 леного сполукою за даною заявкою або фармаценаведені в таблиці значення. Скорочення, не вкавтично прийнятною сіллю вказаної сполуки, що зані у наведеній нижче таблиці, мають свої загавводяться один, два або три рази на день. льноприйняті значення, якщо не обумовлено осоСкорочення, що використовуються тут, мають бливо. Ас= Вn= САМР= DBU= DIBAL= DMAP= DMF= Et3N= GST= HMDS= LDA= m-CPBA= MMPP= MPPM= Ms= MsO= NSAID= o-Tol= OXONE = PCO PDC= PDE= Ph= Phe= PMB= Pye= r.t.= Rac.= SAM= SEM= SPA= TBAF= Th= TFA= TFAA= THF= Thi= TLC= TMS-CN= TMSI= Tz= CAN= C3H5= Me= Et= n-Pr= i-Pr= n-Bu= i-Bu= s-Bu= t-Bu= c-Pr= c-Bu= c-Pen= с-Нех ацетил бензил циклічний аденозин-3',5'-монофосфат 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен діізобутилалюмогідрид 4-(диметиламіно)піридин Ν,Ν-диметилформамід (ДМФА) триетиламін глутатіонтрансфераза гексаметилдисилазид літійдіізопропіламід метахлорпербензойна кислота монопероксифталева кислота магнієва сіль монопероксифталевої кислоти 6Н2О метансульфоніл = мезил = SO2Me метансульфонат = мезилат нестероїдний протизапальний лікарський засіб орто-толіл 2KHSO5·KHSO4·K2SO4 піридинійхлорхромат піридинійдихромат фосфодіестераза феніл бензолдіїл пара-метоксибензил піридиндіїл кімнатна температура рацемічний аміносульфоніл або аміносульфонамід або SO2NH2 2-(триметилсиліл)етоксиметокси сцинтиляційний неконтактний аналіз тетра-н-бутиламонійфторид 2- або 3-тієніл трифтороцтова кислота ангідрид трифтороцтової кислоти тетрагідрофуран (ТГФ) тіофендіїл тонкошарова хроматографія (ТШХ) триметилсилілціанід триметилсилілйодид 1Н (або 2Н)-тетразол-5-іл амонійнітрат, який містить церій (IV) аліл Позначення алкільних груп Метил Етил нормальний пропіл ізопропіл нормальний бутил ізобутил вторинний бутил третинний бутил циклопропіл циклобутил циклопентил циклогексил 27 Випробування, що демонструють біологічну активність Аналізи на LPS- і FMLP-індуковані TNF- і LTB4 в цільній крові людини Цільна кров забезпечує білок і збагачене клітинами середовище, відповідні для вивчення біохімічної ефективності протизапальних сполук, таких як PDE4-селективні інгібітори. Нормальна, нестимульована кров людини не містить рівнів, що визначаються TNF- і LTB4. При стимуляції за допомогою LPS активовані моноцити експресують і секретують TNF- до 8 годин і рівні в плазмі залишаються стійкими протягом 24 годин. Опубліковані дослідження показують, що інгібування TNFшляхом збільшення внутрішньоклітинного сАМР через РБЕ4-інгібування і/або підвищену активність аденілілциклази здійснюється на транскрипційному рівні. Синтез LTB4 також чутливий до рівнів внутрішньоклітинного сАМР і може бути повністю пригнічений PDE4-селективними інгібіторами. Оскільки існує незначна кількість LTB4, продукованого за 24 години. Таким чином, використовуючи одну і ту ж пробу крові можливо оцінити ефективність сполуки на двох маркерах-імітаторах активності PDE4 в цільній крові за наступною методикою. Свіжу кров забирають у здорових добровольців (чоловіків і жінок) в гепаринізовані пробірки шляхом венепункції. У цих суб'єктів не спостерігалось запальних станів і вказані суб'єкти не приймали ніяких NSAIDib, щонайменше, протягом 4 днів до початку забору крові. Аліквотні проби крові 500мкл заздалегідь інкубують або з 2мкл розчинника (ДМСО), або 2мкл випробуваної сполуки при ряді концентрацій протягом 15 хвилин при 37°С. Після чого додають або 10мкл розчинника (PBS), як контроль, або 10мкл LPS (кінцева концентрація 1мкг/мл, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) з Ε. coli, серотип 0111:В4; розбавлений 0,1%мас/об. BSA (в PBS)). Після 24 годин інкубації при 37°С до крові додають ще 10мкл PBS (контроль) або 10мкл LPS (кінцева концентрація 1мкг/мл) та інкубують протягом 30 хвилин при 37°С. Потім здійснюють сенсибілізацію крові або 10мкл PBS (контроль), або 10мкл fMLP (кінцева концентрація 1мкМ, #F-3506 (Sigma); розбавлений 1%мас/об. BSA (в PBS)) протягом 15 хвилин при 37°С. Зразки крові центрифугують при 1500xg протягом 10 хвилин при 4°С, одержуючи плазму. Аліквотну пробу плазми в 50мкл змішують з 200мкл метанолу для осадження білка і центрифугують, як указано вище. Супернатант аналізують на LTB4, використовуючи стандартний набір для імуноферментного аналізу (#520111 від Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) згідно з інструкцією виробника. TNF- аналізують в розбавленій плазмі (в PBS), використовуючи стандартний набір ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) згідно з інструкцією виробника. Значення ІС5о повинні бути нижче приблизно 5мкМ, краще, нижче 2,5мкМ. Значення ІС50 для прикладів 1-33 знаходяться в межах від 0,01мкМ до 2,4мкМ. Протиалергічна активність in vivo Сполуки за винаходом досліджені на ефективність при IgE-опосередкованому алергічному за 75957 28 паленні легень, викликаних у сенсибілізованих морських свинок шляхом інгаляції антигену. Морських свинок спочатку сенсибілізують відносно овальбуміну при слабкій циклофосфамідіндукованій імуносупресії шляхом внутрішньочеревинної ін'єкції антигену в комбінаціях з гідроксидом алюмінію і коклюшною вакциною. Повторні дози антигену вводять через два і чотири тижні. Після шести тижнів тварин сенсибілізують овальбуміном в аерозольному стані, здійснюючи при цьому терапію у вигляді антигістамінного засобу, що вводиться внутрішньочеревинно (мепіраміну). Через ще 48год. виконують бронхіальний альвеолярний лаваж (BAL) і підраховують число еозинофілів та інших лейкоцитів в BAL-змивних рідинах. Легені також витягують для гістологічного дослідження на запальне порушення. Введення сполук за прикладами (0,001-10мг/кг і.р. або р.о.), до трьох разів протягом 48год. після антигенної стимуляції, приводить до значного зниження в еозинофілах і акумуляції інших запальних лейкоцитів. Протокол дослідження активності PDE НА SPA-основі Скринінг сполук, які інгібують гідроліз сАМР до AMP за допомогою сАМР-специфічної фосфодіестерази типу-IV, проводять в 96-ямковому планшеті таким чином: На 96-ямковий планшет при 30°С наносять випробувану сполуку (розчинену в 2мкл ДМСО), 188мкл субстратного буферу, що містить [2,8-3Н]аденозин-3',5'-циклічний фосфат (сАМР, 100нМ 50мкМ), 10мМ MgCl2, 1мМ EDTA, 50мМ Tris, pH 7,5. Взаємодію ініціюють додаванням рекомбінантного PDE4 людини (кількість регулюють таким чином, щоб ~10% продукту утворювалось за 10хв.). Взаємодію зупиняють через 10хв. шляхом додавання 1мг PDE-SPA-гранул (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ). АМРпродукт, що генерується, визначають кількісно на Wallac Microbeta лічильнику для 96-ямкових планшетів (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD). Сигнал за відсутності ферменту приймають за фоновий. За 100% активність приймають сигнал, що реєструється у присутності ферменту і ДМСО за вирахуванням фону. Процент інгібування розраховують відповідно. Значення ІС50 одержане шляхом наближення за методом нелінійної регресії до стандартного рівняння, що зв'язує 4параметри/місця множинного зв'язування, на основі десятиточкового титрування. Значення ІС50 для прикладів 1-33 визначають з 100нМ сАМР, використовуючи очищений злитийбілок GST рекомбінантної фосфодіестерази IVa людини (met-248), що продукується системою експресії бакуловірус/Sf-9. Значення ІС50 повинні бути приблизно нижче 1000нМ, краще, приблизно нижче 250нМ і, ще краще, приблизно нижче 100нМ. Значення ІС50 для прикладів 1-33 знаходяться в межах від 0,1нМ до 90,0нМ. Мається на увазі, що наступні приклади призначені для ілюстрації деяких переважних варіантів виконання винаходу, але не для обмеження винаходу. Якщо не обумовлено особливо, експериментальні методики здійснюють у наступних умовах. 29 75957 30 Всі операції виконують при кімнатній температурі додатково очищений хроматографією на силікагеабо температурі навколишнього середовища лі, кристалізацією або тривалим перемішуванням у тобто при температурі в межах 18-25°С. Випаровідповідному розчиннику з подальшим фільтрувування розчинника здійснюють, використовуючи ванням. роторний випарник при зниженому тиску (600-4000 Одержаний таким чином складноефірний пропаскаль: 4,5-30мм Hg) і температуру бані до 60°С. дукт формули VI може бути гідролізований до відПротікання реакцій контролюють тонкошаровою повідного похідного карбонової кислоти в основних хроматографією (ТШХ) і наведений час реакцій є умовах із застосуванням водного розчину лужної тільки ілюстративним. Температури плавлення основи, такої як лужний карбонат або, переважно, наведені без поправок і "розкл." означає розклагідроксид натрію або калію, з органічним співроздання. Наведені температури плавлення встановчинником, таким як тетрагідрофуран або первинлені для сполук, одержаних згідно з описом. У дений, вторинний або третинний спирт, такий як меяких препаративних прикладах поліморфізм може танол або етанол, або комбінацією вказаних приводити до виділення сполук з різними темперарозчинників при температурах в межах від кімнаттурами плавлення. Структура і чистота всіх кінценої температури до температури кипіння за відпових продуктів доведені, щонайменше, одним з відний період часу. Одержану карбонову кислоту наступних методів: ТШХ, мас-спектрометрією, спевиділяють у неочищеній формі шляхом підкислюктрометрією ядерного магнітного резонансу (ЯМР) вання із застосуванням водного розчину неорганіабо даними мікроаналізу. Виходи, коли вказані, чної кислоти, такої як соляна, сірчана або подібні наведені тільки для ілюстрації. Дані ЯМР, коли кислоти, і фільтрування або екстракції відповідним органічним розчинником, таким як діетиловий вказані, наведені у формі дельта ( ) значень для ефір, етилацетат або галогенований вуглеводнеосновних характеристичних протонів, виражених в вий розчинник, такий як хлороформ або метиленмільйонних частках (м.ч.), по відношенню до тетхлорид. Продукт може бути додатково очищений раметилсилану (ТМС) як внутрішній стандарт, хроматографією на силікагелі, кристалізацією або встановлених при 300МГц, 400МГц або 500МГц із тривалим перемішуванням, у відповідному роззастосуванням вказаного розчинника. чиннику з подальшим фільтруванням. Потім карСпособи синтезу бонову кислоту перетворюють у відповідний анаСполуки за даним винаходом можуть бути лог первинного, вторинного або третинного аміду одержані наступними способами. Замісники є таформули VII за будь-якою загальноприйнятою мекими, як вказані для формули І, за винятком особтодикою, добре відомою хіміку-органіку, переважливо обумовлених випадків. но, через первинне перетворення в змішаний ангіЗа першим способом, схематично представдрид шляхом обробки невеликим надлишком, леним схемою 1, відповідно заміщене похідне звичайно 1,25 еквівалента, відповідного алкілхлоетил-2-хлорнікотиноїлацетату формули II піддають рформіату, такого як етил- або ізобутилхлорфорвзаємодії з 1,5 еквівалентами триетилортоформіаміат, у присутності більшого надлишку, звичайно ту і 5 еквівалентами оцтового ангідриду при 130°С 2,5 еквіваленти, третинного органічного аміну, таі після видалення летких компонентів сирий 2кого як триетиламін або Ν,Ν-діізопропілетиламін, в хлорнікотиноїлакрилат формули III відразу ж підорганічному розчиннику, такому як тетрагідрофудають взаємодії з 1,2 еквівалентами відповідно ран, при низькій температурі, переважно 0°С, за заміщеного галогенариламіну формули IV, такого період часу від 30 хвилин до 3 годин. Альтернатияк, наприклад, 3-броманілін, в галогенованому вно, кислота може бути перетворена в хлорангідвуглеводневому розчиннику, такому як метиленхрид шляхом дії, наприклад, тіонілхлориду. Потім лорид, при температурі від 0°С до кімнатної темдодають надлишок, звичайно 5 або більше еквіваператури. Після відповідного реакційного часу в лентів, відповідного первинного або вторинного межах від 2 до 24 годин 3-ариламіноакрилат, що аміну або водного розчину гідроксиду амонію і утворюється, формули V може бути одержаний взаємодії дають здійснюватись при температурі в шляхом випаровування розчинника і додатково інтервалі від 0°С до кімнатної температури протяочищений хроматографією на силікагелі або крисгом досить тривалого часу, звичайно 1-24 годин. талізацією з відповідного розчинника. АльтернатиНеобхідний амід формули VII потім виділяють в вно, сполука формули V може бути використана неочищеній формі шляхом осадження водою і фіна наступній стадії без додаткового очищення. льтрування або екстракції відповідним органічним Циклізацію сполуки формули V до 1-галогенарилрозчинником, таким як діетиловий ефір, етилаце1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-онкарбоксилату фотат або галогенований вуглеводневий розчинник, рмули VI здійснюють шляхом обробки невеликим такий як хлороформ або метиленхлорид. Продукт надлишком сильної основи, такої як гідрид лужноможе бути додатково очищений хроматографією го металу, наприклад, гідрид натрію, у відповіднона силікагелі, кристалізацією або тривалим перему розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з вихімішуванням у відповідному розчиннику з подальдною температурою 0°С при нагріванні до шим фільтруванням. Альтернативно, амід формукімнатної температури, за потреби, до завершення ли VII може бути одержаний з кислоти і аміну за процесу. Продукт формули VI виділяють в неочидопомогою відповідного зв'язувального реагенту, щеній формі шляхом розбавлення великим об'єтакого як карбонілдіімідазол (GDI). У випадках, мом води з подальшими фільтруванням або екстколи амідна група означає 2,6-дихлорпіридин-4-іл, ракцією відповідним органічним розчинником, використовують іншу методику, за якою аніон 4таким як діетиловий ефір, етилацетат або галогеаміно-3,5-дихлорпіридину одержують при низькій нований вуглеводневий розчинник, такий як хлотемпературі, переважно, при 0°С, використовуючи роформ або метиленхлорид. Продукт може бути 31 75957 32 сильний лужний гідрид, такий як гідрид натрію, в ДМФА, у присутності триетиламіну і солі одноварозчиннику, такому як тетрагідрофуран, і піддають лентної міді, такої як йодид одновалентної міді, взаємодії з хлорангідридом карбонової кислоти при температурі в межах від кімнатної температу(від гідролізу складного ефіру формули VI), одерри до температури кипіння, за відповідний період жуваним за відповідною відомою методикою, звичасу. Одержану сполуку звільняють від TMSчайно під дією оксалілхлориду, активованого катазахисної групи під дією водного розчину лужного літичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду, в гідроксиду, такого як гідроксид натрію або калію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран. присутності органічного співрозчинника, такого як Для синтезу сполук формули І, амідну сполуку метанол, або альтернативно, шляхом обробки формули VII піддають взаємодії з відповідно заміджерелом фториду, таким як тетрабутиламонійфщеним ацетиленом формули VIII при каталізі споторид, в розчині ТГФ, одержуючи ацетиленове луками перехідних металів, такими як похідне формули X. біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид або [1,1’Таку сполуку піддають взаємодії з відповідним біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ІІ), у алкіл- або арил-, або гетероарилгалогенідом форвідповідному розчиннику, такому як ТГФ або мули XI при каталізі сполуками перехідних метаДМФА, у присутності триетиламіну і солі одновалів, такими як лентної міді, такої як йодид одновалентної міді, біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид або [1,1при температурі в межах від кімнатної температубіс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ІІ), у ри до температури кипіння, за відповідний період відповідному розчиннику, такому як ТГФ або часу. Альтернативно, складноефірна сполука фоДМФА, у присутності триетиламіну і солі одновармули VI може бути піддана взаємодії тим же сполентної міді, такої як йодид одновалентної міді, собом, що приводить до утворення сполуки форпри температурі в межах від кімнатної температумули IX, яку піддають вищевказаним процесам ри до температури кипіння, за відповідний період гідролізу і амідування, що приводять до сполуки часу, одержуючи сполуку формули І. Альтернатиформули І. вно, складноефірна сполука формули VI може бити оброблена тим же способом з одержанням сполуки формули IX, яку піддають вищевказаним процесам гідролізу і амідування, що приводять до сполуки формули І. Згідно з другим підходом досинтезу сполук формули І, схематично наведеного на схемі 2, амід формули VII піддають взаємодії з триметилсилілацетиленом при каталізі сполуками перехідних металів, такими як біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)хлорид або [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ІІ), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ або За альтернативним способом одержання ацетиленових складних ефірів формули IX або XII (де R8=H), схематично зображеним на схемі 3, відповідно заміщений 2-хлорнікотиноїлхлорид формули XIII піддають взаємодії з 3-діалкіламіноакрилатом, наприклад етил-3-диметиламіноакрилатом, у при 33 75957 34 сутності третинного аміну, такого як триетиламін, в роарилгалогенідів, відповідних сполукам формули розчиннику, такому як толуол, при відповідній темXI, що несуть вторинний або третинний спирт як пературі, що дає 3-діалкіламіноакрилат формули замісник. Що стосується піридинових похідних XIV. Вказаний продукт піддають взаємодії з відпо(схема 5), галогензаміщений піридилкарбоксилат відно заміщеним 3-амінофенілацетиленовим похіформули XVI може бути підданий взаємодії з медним формули XV в розчиннику, такому як ДМФА талоорганічними сполуками, такими як реактив або ацетонітрил, у присутності неорганічної осноГріньяра, що приводить до третинного спирту фови, такої як карбонат калію, при відповідній темпермули XVII. Альтернативно, дибромпіридиннесуча ратурі, одержуючи ацетиленовий складний ефір сполука формули XVIII може бути монометальоформули IX або XII (де R8=H). вана із застосуванням алкіллітієвих сполук, таких як н-бутиллітій, з подальшим приєднанням альдегіду або кетону, що приводить до сполуки формули XVII. R2 і R3 можуть бути однаковими або різними; R може означати Η 3 Більшість ацетиленових реагентів формули VIII, що використовуються в даному винаході, випускається промисловістю. За необхідністю, відповідно заміщені ацетилени формули VIII синтезують, як схематично указано на схемі 4, переважно з відповідних галогенідів (XI) шляхом первинної конденсації з триметилсилілацетиленом в умовах каталізу сполуками перехідних металів з подальшим видаленням TMS групи, як зображено на схемі 2 в способі одержання сполук типу X або XII. Коли замісник R8 на ацетилені означає вторинний або третинний спирт, аніон триметилсилілацетилену генерують при низькій температурі, використовуючи алкіллітієву основу, таку як н-бутиллітій, і піддають взаємодії з відповідно заміщеним альдегідом або кетоном, одержуючи необхідний реагент формули VIII. Тіофенове похідне формули XX одержують шляхом взаємодії галогензаміщеного тіофенальдегіду або кетону формули XIX (схема 6) з металоорганічними сполуками, такими як реактив Гріньяра. R2 і R3 можуть бути однаковими або різними; R може означати Η 2 Що стосується синтезу тіазолпохідних формули XXII, що описуються схемою 7, первинне металювання тіазолу із застосуванням алкіллітієвих сполук, таких як н-бутиллітій, з подальшим приєднанням альдегіду або кетону, дає 2-тіазолілвторинний або третинний спирт, який зручно захищений, як наприклад, SEM-простий ефір формули XXI. Подальше бромування приводить до введення атома брому в 5-положення при супутньому видаленні захисної групи, що дає сполуку формули XXII. R2 і R3 можуть бити однаковими або різними; R може означати Η 3 Далі наведені приклади синтезу арил- і гете R2 і R3 можуть бути однаковими або різними; 35 75957 36 R3 може означати Η За необхідності, піридинові похідні можуть бути окислені до відповідних Ν-оксидів шляхом застосування добре відомих реагентів, таких як мхлорпероксибензойна кислота або магніймонопероксифталат. Приклади Приклади 1-33, що відносяться до наступної формули, зведені в представлену нижче таблицю 1. Приклади 1-33, що відносяться до наступної формули, зведені в представлену нижче таблицю 2. 37 75957 38 залишок двічі спільно упарюють з ксилолом. Маслянистий залишок розчиняють в метиленхлориді (250мл) і повільно додають 3-броманілін (37,25г, 216,6ммоль). Одержаний розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин і розчинник випаровують. Одержану сиру сполуку використовують як таку на подальшій стадії. Стадія 2: етил-1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат Неочищену сполуку зі стадії 1 розчиняють в тетрагідрофурані (500мл), розчин охолоджують до 0°С і додають порціями гідрид натрію (у вигляді 60% дисперсії в маслі, 9,4г, 235ммоль). Після перемішування при 0° протягом 1 години одержаній суміші дають нагрітись до кімнатної температури. Через 2 години до суспензії, що утворилась, додають воду (400мл) і нерозчинний твердий продукт фільтрують і рясно промивають водою. Після висихання твердий продукт перемішують в діетиловому ефірі (150мл) при кімнатній температурі протягом 24 годин і фільтрують, одержуючи сполуку етил-1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат у вигляді твердої речовини з кремовим забарвленням. 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,32 (т, 3Н), 4,29 (кв, 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,69 (дд, 1Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,66-8,71 (м, 3Н). Стадія 3: 1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбонова кислота Суспензію етил 1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8] нафтиридин-4-он-3-карбоксилату зі стадії 2 (52,5г, 140,7ммоль) в суміші тетрагідрофурану (400мл), метанолу (400мл) і 1н водного гідроксиду натрію (280мл) нагрівають приблизно до 50°С при перемішуванні протягом 20 хвилин. Після охолоджування суміш розбавляють водою (300мл) і додають 1н водний НСІ (325мл). Після перемішування протягом 45 хвилин осад фільтрують, добре промивають водою і сушать, одержуючи 1-(3бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3карбонову кислоту у вигляді твердої речовини з кремовим забарвленням. 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 7,65 (т, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,84 (д, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,87 (м, 2Н), 9,01 (с, 1Н). Стадія 4: N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід До суспензії 1-(3-бромфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбонової кислоти зі стадії 3 (26,3г, 76ммоль) і триетиламіну (23,2г, 230ммоль) в тетрагідрофурані (1000мл) при 0°С додають ізобутилхлорформіат (18,85г, 138ммоль). Після перемішування при 0°С протягом 2 годин додають ізопропіламін (23г, 390ммоль) і суміші дають нагрітись до кімнатної і перемішують протягом ночі. Потім суміш розподіляють між етилацетатом і водою, органічну фазу сушать і упарюють Приклад 1 до твердої речовини, яку розмішують в діетиловоN-Ізопропіл-1-[3-(феніл етиніл)феніл]-1,4му ефірі при кімнатній температурі протягом 3 годигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дин і фільтрують, одержуючи Ν-ізопропіл-1-(3Стадія 1: етил-3-(3-броманіліно)-2-(2бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3хлорнікотиноїл)акрилат карбоксамід у вигляді білої твердої речовини. 1 Суміш етил-2-хлорнікотиноїлацетату (41,1г, Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,25 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 180,5ммоль), триетилортоформіату (40,12г, 7,59-7,63 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,94 (с, 271ммоль) і оцтового ангідриду (92,05г, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 9,61 902,5ммоль) нагрівають при 130°С протягом 2,5 (ушир., ΝΗ). годин. Леткі компоненти відганяють і одержаний Стадія 5: N-ізопропіл-1-[(3-фенілетиніл)феніл 39 75957 40 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Н-ЯМР (CDCI3) 1,28 (д, 6Η), 4,28 (м, 1Н), 7,35 Суміш аміду зі стадії 4, фенілацетилену (д, 2Н), 7,46 (м, 2Н), 7,58 (м, 2Н), 7,67 (м, 1Н), 8,14 (1,9екв.), триетиламіну (1,6екв.), трифенілфосфіну (д, 2Н), 8,69 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,62 (0,06екв.) і біс(трифенілфосфін)паладій(II)хлориду (ушир., ΝΗ). (0,05екв.) в ТГФ (16мл/ммоль) перемішують при Приклад 5 кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Йодид N-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4міді(І) (5мг/ммоль) додають до суміші і перемішудигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід ють при температурі кипіння із зворотним холодиСтадія 1: N-ізопропіл-1-[3льником протягом 18 годин. Після охолоджування (триметилсилілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]суміш гасять насиченим водним розчином хлориду нафтиридин-4-он-3-карбоксамід амонію і розподіляють між етилацетатом і водою. Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, Органічну фазу сушать над сульфатом магнію і але замінюючи фенілацетилен на триметилсилісирий продукт очищають хроматографією на силілацетилен, N-ізопропіл-1-[3кагелі, елююючи сумішшю 1:9 діетилового ефіру і (триметилсилілетиніл)феніл]-1,4метиленхлориду, що дає твердий продукт, який дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одерперемішують в діетиловому ефірі при кімнатній жують і використовують на наступній стадії без температурі і фільтрують, одержуючи сполуку Νдодаткового очищення. ізопропіл-1-[(3-фенілетиніл)феніл]-1,4Стадія 2: N-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід у видигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід гляді твердої речовини. Сирий продукт зі стадії 1 розчиняють в мета1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), нолі (12мл/ммоль) і додають 1н водний гідроксид 7,42 (т, 3Н), 7,56-7,61 (м, 3Н), 7,69 (м, 2Н), 7,76 (м, натрію (3екв.), одержуючи суспензію. Суспензійну 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,88 (с, суміш перемішують при кімнатній температурі про1Н), 9,62 (ушир., ΝΗ). тягом 2 годин і метанол випаровують. Одержану Приклад 2 водну суспензію розбавляють водою і продукт ексN-Ізопропіл-1-[3-(2-піридинілетиніл)феніл]-1,4трагують етилацетатом. Сирий продукт очищають дигідро[1,81нафтиридин-4-он-3-карбоксамід хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, 10% діетилового ефіру в метиленхлориді, що дає але замінюючи фенілацетилен на 2-етинілпіридин, сполуку N-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4вказану в заголовку сполуку одержують у вигляді дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід у викоричневої твердої речовини. гляді твердої речовини. 1 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,25 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 3,81 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,59-7,64 (м, 2Н), 7,71-7,76 (м, 2Н), 4,17 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 3Н), 7,81 (с, 7,81-7,85 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,61 (м, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,61 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 9,62 (ушир., ΝΗ). (ушир., ΝΗ). Приклад 3 Приклад 6 N-Ізопропіл-1-[3-(4-піридинілетиніл)феніл1-1,4N-циклопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, Стадія 1: N-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4але замінюючи фенілацетилен на 4-етинілпіридин дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3-карбоксамід (J. Org. Chem. 1996, 61, 6535), вказану в заголовку Слідуючи методиці для стадії 4 прикладу 1, сполуку одержують у вигляді твердої речовини. але замінюючи ізопропіламін на циклопропіламін, 1 N-циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одер7,49 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,81 (м, жують у вигляді пухнастої білої твердої речовини. 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,62 (м, 2Н), 8,73 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,62 (ушир., ΝΗ). Н-ЯМР (Ацетон-dб) 0,59 (м, 2Η), 0,80 (м, 2Н), Приклад 4 2,96 (м, 1Н), 7,59-7,68 (м, 2Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,82 N-Ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-4(дд, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,72-8,81 (м, 2Н), 8,89 (с, 1Н), піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]9,70 (ушир., ΝΗ). нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Стадії 2 і 3: N-циклопропіл-1-(3-етинілфеніл)До розчину N-ізопропіл-1-[3-(41,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід піридинілетиніл)феніл]-1,4Слідуючи методиці для стадій 1 і 2 прикладу 5, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду прикале замінюючи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4ладу 3 в метиленхлориді (36мл/ммоль) і метанолі дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід проду(3мл/ммоль) додають гексагідрат магніймонопероктом зі стадії 1, одержують сполуку N-циклопропілксифталату (ММРР, 3,6екв.) і суміш перемішують 1-(3-етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4при кімнатній температурі протягом ночі. Додають он-3-карбоксамід у вигляді твердої речовини. 1 додаткову кількість ММРР (2екв.) і перемішування Н-ЯМР (CDCI3) 0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), продовжують протягом 24 годин. Одержану суміш 2,97 (м, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,47 (м, 1Н), фільтрують через шар целіту, фільтрат розбавля7,52-7,58 (м, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 8,70 (м, 1Н), 8,80 ють метиленхлоридом і промивають водним біка(дд, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,74 (ушир., ΝΗ). рбонатом натрію і водою. Після висушування орПриклад 7 ганічну фазу упарюють і сирий продукт очищають N-ізопропіл-1-[3-(3-піридинілетиніл)феніл]-1,4хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 10% метанолу в метиленхлориді, що дає вказану в Слідуючи методиці для стадії 5 прикладу 1, заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. але замінюючи фенілацетилен на N-ізопропіл-1-(3 41 75957 42 етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3(м, 4Н), 7,67 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,76 (дд, 1Н), 8,85 карбоксамід з прикладу 5 і N-ізопропіл-1-(3(с, 1Н), 9,69 (ушир, ΝΗ). бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3Приклад 12 карбоксамід на 3-бромпіридин, одержують вказану N-Ізопропіл-1-[3-(1в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої гідроксициклопентил)етинілфеніл]-1,4-дигідро[1,8]твердої речовини. нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 1 Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 4,18 (м, 1Н), замінюючи фенілацетилен на 17,43 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,80 (д, етинілциклопентанол, одержують вказану в заго1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,58 (м, 1Н), 8,74ловку сполуку у вигляді білої твердої речовини. 8,79 (м, 3Н), 8,88 (с, 1Н), 9,62 (ушир., ΝΗ). 1 Н-ЯМР (CDCI3) 1,28 (д, 6Н), 1,76-1,80 (м, Приклад 8 N-Ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-32Н), 1,84-1,88 (м, 3Н), 1,98-2,06 (м, 4Н), 4,27 (м, піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 7,56 (д, 1Н), нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 8,68 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,63 (ушир., Слідуючи методиці прикладу 4, але замінюючи ΝΗ). N-ізопропіл-1-[3-(4-піридинілетиніл)феніл]-1,4Приклад 13 дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на ΝN-ізопропіл-1-[3-(1ізопропіл-1-[3-(3-піридинілетиніл)феніл]-1,4гідроксициклопропіл)етинілфеніл]-1,4-дигідро[1,8]дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід з принафтиридин-4-он-3-карбоксамід кладу 7, одержують вказану в заголовку сполуку у Стадія 1: 1-етинілциклопропанол вигляді твердої речовини. 1-Етинілциклопропанол одержують за методи1 кою, описаною в J. Org. Chem. 1976, 41, 1237, з [(1Н-ЯМР (CDCI3) 1,28 (д, 6Н), 4,28 (м, 1Н), етоксициклопропіл)окси]триметилсилану і етиніл7,26 (м, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 7,57магнійброміду і виділяють у вигляді рідкої речови7,62 (м, 2Η), 7,69 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,31 (с, 1Н), ни. 8,69 (м, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,63 (ушир., Стадія 2: N-ізопропіл-1-[3-(1NH). гідроксициклопропіл)етинілфеніл]-1,4Приклад 9 дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід N-Циклопропіл-1-[3-(3-піридинілетиніл)феніл]Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід замінюючи фенілацетилен на продукт наведеної Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але вище стадії 1, сполуку N-ізопропіл-1-[3-(1замінюючи фенілацетилен на N-циклопропіл-1-(3гідроксициклопропіл)етинілфеніл]-1,4етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одеркарбоксамід з прикладу 6 і N-ізопропіл-1-(3жують у вигляді твердої речовини. бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-31 Н-ЯМР (CDCI3) 1,09 (м, 2Н), 1,17 (м, 2Н), карбоксамід на 3-бромпіридин, одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини. 1,28 (д, 6Н), 2,57 (с, 1Н, ОН), 4,28 (м, 1Н), 7,35 (д, 1 1Н), 7,44-7,50 (м, 3Н), 7,54 (д, 1Н), 8,68 (м, 1Н), Н-ЯМР (CDCI3) 0,66 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,63 (ушир., ΝΗ). 2,97 (м, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,57 (т, Приклад 14 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 8,55 (м, N-Ізопропіл-1-(3-[4,4,4-трифтор-3-гідрокси-31Н), 8,70 (м, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 9,01 (с, (трифторметил)бут-1-иніл1-феніл)-1,41Н), 9,74 (ушир, ΝΗ). дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Приклад 10 Стадія 1: 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)-4N-Ізопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-метилбут-1(триметидсиліл)-бут-3-ин-2-ол иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3До розчину триметилсиліл ацетилену (4мл) в карбоксамід ТГФ (30мл) при -78°С додають 2,5М н-бутиллітію в Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але гексані (14мл) і одержану суміш перемішують прозамінюючи фенілацетилен на 2-метил-3-бутин-2тягом 1 години. Надлишок гексафторацетону барол, одержують вказану в заголовку сполуку у виботують через охолоджену суміш і перемішування гляді білої твердої речовини. 1 продовжують протягом 4 годин. Після нагрівання Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 1,53 (с, 6Н), до кімнатної температури суміш гасять насиченим 4,17 (м, 1Н), 4,52 (с, 1Н, ОН), 7,58-7,65 (м, 4Н), водним розчином хлориду амонію і розподіляють 7,68 (с, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), між діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу 9,62 (ушир, ΝH). сушать і упарюють, одержуючи 1,1,1-трифтор-2Приклад 11 (трифторметил)-4-(триметилсиліл)бут-3-ин-2-ол у N-циклопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-метилбут-1вигляді рідкої речовини. иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3Стадія 2: N-ізопропіл-1-{3-[4,4,4-трифтор-3карбоксамід гідрокси-3-(трифторметил)бут-1-иніл]феніл}-1,4Слідуючи методиці прикладу 10, але замінююдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід чи N-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4До розчину 1,1,1-трифтор-2-(трифторметил)-4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на N(триметилсиліл)бут-3-ин-2-олу за наведеною вище циклопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4стадією 1 (6,8ммоль) в 10мл ТГФ додають 1М тетдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід з прирабутиламонійфторид (8,5мл) і одержану суміш кладу 6, одержують вказану в заголовку сполуку у нагрівають при кипінні із зворотним холодильнивигляді білої твердої речовини. 1 ком протягом 30 хвилин для видалення TMSН-ЯМР (Ацетон-dб) 0,57 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), захисної групи. Потім застосовують методику ста1,53 (с, 6Н), 2,93 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н, ОН), 7,58-7,65 43 75957 44 дії 5 прикладу 1, але замінюючи фенілацетилен нафтиридин-4-он-3-карбоксамід у вигляді білої даним розчином, що приводить до утворення спотвердої речовини. 1 луки N-ізопропіл-1-{3-[4,4,4-трифтор-3-гідрокси-3Н-ЯМР (CDCI3) 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), (трифторметил)бут-1-иніл]феніл}-1,42,96 (м, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,37 (д, 1Н), 7,45-7,48 (м, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду у ви2Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,16 (д, 1Н), гляді твердої речовини. 8,31 (с, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 4,17 (м, 1Н), 9,73 (ушир., ΝΗ). 7,60 (м, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,90 (с, Приклад 17 1Н), 8,14 (с, 1Н, ОН), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), N-Ізопропіл-1-[3-(3-аміно-3-етилпент-18,85 (с, 1Н), 9,62 (ушир., ΝΗ). иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3Приклад 15 карбоксамід N-ізопропіл-1-[3-(3-гідрокси-3-фенілбут-1Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на 1,1карбоксамід діетилпропаргіламін, вказану в заголовку сполуку Суміш N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4одержують у вигляді твердої речовини. 1 дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду зі Н-ЯМР (CDCI3) 1,05 (т, 6Η), 1,28 (д, 6Н), 1,57 стадії 4 прикладу 1,2-феніл-3-бутин-2-олу (2екв.), (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 4,27 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,44триетиламіну (1,66екв.), 7,49 (м, ЗН), 7,53 (д, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,79 (дд, біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,63 (ушир., ΝΗ). (ΝΗ2 не спосте(0,05екв.) і йодиду міді(І) (5мг/ммоль) в ДМФА рігається). (20мл/ммоль) нагрівають при 85°С протягом 18 Приклад 18 годин. Після охолоджування до кімнатної темпераN-Циклопропіл-1-[3-(3-аміно-3-етилпент-1тури одержану суміш гасять насиченим водним иніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]-нафтиридин-4-он-3розчином хлориду амонію і розподіляють між етикарбоксамід лацетатом і водою. Сирий продукт з органічної Слідуючи методиці прикладу 17, але замінююфази очищають хроматографією на силікагелі, чи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4елююючи сумішшю 20% діетилового ефіру в медигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на Nтиленхлориді. Очищений продукт перемішують в циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4діетиловому ефірі при кімнатній температурі продигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід зі статягом 3 годин і фільтрують, одержуючи вказану в дії 1 прикладу 6, вказану в заголовку сполуку одезаголовку сполуку у вигляді білої твердої речовиржують у вигляді твердої речовини. 1 ни. Н-ЯМР (CDCI3) 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 1,79 (с, 3Н), 1,05 (т, 6Н), 1,57 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 5,22 (с, 1Н, ОН), 7,26 (т, 1Н), 7,35 (т, 7,33 (д, 1Н), 7,44-7,49 (м, 3Н), 7,54 (д, 1Н), 8,69 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,66 (м, 3Н), 7,73 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 9,75 (ушир., ΝΗ). 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,77 (дд, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,62 (ΝΗ2 не спостерігається). (ушир., ΝΗ). Приклад 19 Приклад 16 N-Ізопропіл-1-[3-(3-хінолінілетиніл)феніл]-1,4N-циклопропіл-1-[3-(1-оксидо-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююнафтиридин-4-он-3-карбоксамід чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на Ν-ізопропіл-1-(3Стадія 1: 3-етинілпіридин-N-оксид етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3До розчину 3-етинілпіридину в метиленхлориді карбоксамід зі стадії 2 прикладу 5 і N-ізопропіл-1(5мл/ммоль) при кімнатній температурі додають м(3-бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3хлорпероксибензойну кислоту (m-СРВА, 70% чискарбоксамід на 3-бромхінолін, вказану в заголовку тоти, 1,2екв.) і одержану суміш перемішують просполуку одержують у вигляді твердої речовини. 1 тягом 2 годин. Додають додаткову кількість mН-ЯМР (CDCI3) 1,32 (д, 6Н), 4,32 (м, 1Н), СРВА (0,25екв.) і перемішування продовжують 7,48-7,51 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), протягом 1 години. Додають гідроксид кальцію 7,73-7,80 (м, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,35 (с, (2екв.) і через 15 хвилин суміш фільтрують через 1Н), 8,75 (м, 1Н), 8,85 (дд, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,06 (с, целіт і фільтрат упарюють. Твердий залишок пе1Н), 9,65 (ушир., ΝΗ). ремішують в діетиловому ефірі протягом 3 годин і Приклад 20 фільтрують, одержуючи сполуку 3-етинілпіридинN-ізопропіл-1-[3-(1-оксидо-3N-оксид у вигляді білої твердої речовини. хінолінілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]Стадія 2: N-циклопропіл-1-[3-(1-оксидо-3нафтиридин-4-он-3-карбоксамід піридинілетиніл)феніл]-1,4Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід чи 3-бромхінолін на 3-бромхінолін-N-оксид, вказаСлідуючи методиці прикладу 15, але замінююну в заголовку сполуку одержують у вигляді тверчи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4дої речовини. 1 дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на NН-ЯМР (CDCI3) 1,33 (д, 6Н), 4,32 (м, 1Н), циклопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,47,49-7,53 (м, 2Н), 7,63 (т, 1Η), 7,68-7,73 (м, 2Н), дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід зі ста7,75-7,83 (м, 2Н), 7,88-7,92 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н), дії 1 прикладу 6 і 2-феніл-3-бутин-2-ол на 38,73-8,78 (м, 2Н), 8,86 (дд, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,67 етинілпіридин-N-оксид зі стадії 1, одержують спо(ушир., NH). луку N-циклопропіл-1-[3-(1-оксидо-3Приклад 21 піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]N-Ізопропіл-1-[3-(циклопропілетиніл)феніл] 45 75957 46 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід карбоксамід на 3-бром-5-(1-гідрокси-1Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююметилетил)піридин-N-оксид зі стадії 2, сполуку Nчи 2-феніл-3-бутин-2-ол на циклопропілацетилен ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1(Tetpahedron letters 2000, 41, 4007), вказану в заоксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4головку сполуку одержують у вигляді сірої твердої дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одерречовини. жують у вигляді твердої речовини. 1 1 Н-ЯМР (CDCI3) 0,83 (м, 2Н), 0,90 (м, 2Н), Н-ЯМР (CDCI3) 1,32 (д, 6Н), 1,64 (с, 6Н), 1,31 (д, 6Н), 1,48 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 2,22 (ушир., 1Н, ОН), 4,30 (м, 1Н), 7,45-7,52 (м, 7,45-7,51 (м, 3Н), 7,55 (д, 1Н), 8,72 (м, 1Н), 8,83 2Н), 7,60 (т, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,98 (с, (дд, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,68 (ушир., ΝΗ). 1Н), 8,70 (ушир., 2Н), 8,73 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), Приклад 22 9,03 (с, 1Н), 9,68 (ушир., ΝΗ). N-Ізопропіл-1-[3-(6-аміно-3Приклад 24 піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]N-Ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-3нафтиридин-4-он-3-карбоксамід піридинілетиніл]феніл}-1,4Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід чи 3-бромхінолін на 5-бром-2-амінопіридин, вказаСтадія 1: 5-бром-2-(1-гідрокси-1ну в заголовку сполуку одержують у вигляді тверметилетил)піридин дої речовини. До суспензії 2,5-дибромпіридину в толуолі 1 (12мл/ммоль), охолодженої до -78°С, додають Н-ЯМР (CDCI3) 1,33 (д, 6Н), 4,31 (м, 1Н), 2,5М н-бутиллітій в гексані (1,05екв.) і одержану 4,71 (ушир., ΝΗ2), 6,49 (д, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,48 (м, суміш перемішують при охолоджуванні протягом 1Н), 7,54-7,60 (м, 3Н), 7,68 (д, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 2,5 годин. Додають ацетон (2екв.) і перемішування 8,72 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 9,67 (ушир., продовжують протягом 1,5год. Після гасіння насиΝΗ). ченим водним розчином хлориду амонію, суміш Приклад 23 нагрівають до кімнатної температури і розподіляN-Ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1ють між етилацетатом і водою. Продукт з органічоксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4ної фази очищають хроматографією на силікагелі, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід елююючи сумішшю 20% етилацетату в гексані, що Стадія 1: 3-бром-5-(1-гідрокси-1дає сполуку 5-бром-2-(1-гідрокси-1метилетил)піридин метилетил)піридин у вигляді сиропу. До розчину етил 5-бромнікотинату (1,02г, Стадія 2: 5-бром-2-(1-метил-1-{[24,4ммоль) в діетиловому ефірі (15мл) при -30°С (триметилсиліл)етокси]метокси}етил)-піридин додають 3М розчин метилмагнійброміду в діетиДо розчину 5-бром-2-(1-гідрокси-1ловому ефірі (4мл, 12ммоль). Одержану суспензію метилетил)піридину зі стадії 1 (14ммоль) в метинагрівають при температурі кипіння із зворотним ленхлориді (50мл) при 0°С додають Ν,Νхолодильником протягом 2 годин, потім охолодіізопропілетиламін (37,3ммоль) і 2джують і гасять надлишком 0,5Μ водного одноос(триметилсиліл)етоксиметилхлорид (15,3ммоль). новного фосфату натрію і розподіляють між діетиОдержану суміш перемішують при кімнатній темловим ефіром і водою. Продукт з органічної фази пературі протягом 18 годин, потім нагрівають при очищають хроматографією на силікагелі, елююютемпературі кипіння із зворотним холодильником чи сумішшю 2:1:2 діетилового ефіру, пентану і напротягом 24 годин. Після охолоджування до кімнасиченого аміаком метиленхлориду, одержуючи тної температури суміш гасять насиченим водним сполуку 3-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин розчином хлориду амонію і розподіляють між меу вигляді жовтого масла. тиленхлоридом і водою. Сирий продукт з органічСтадія 2: 3-бром-5-(1-гідрокси-1ної фази очищають хроматографією на силікагелі, метилетил)піридин-N-оксид елююючи сумішшю 6% етилацетату в гексані, що До розчину 3-бром-5-(1-гідрокси-1дає сполуку 5-бром-2-(1-метил-1-{[2метилетил)піридину зі стадії 1 (3,1ммоль) в хло(триметилсиліл)етокси]метокси}етил)піридин. роформі (10мл) додають м-хлорпероксибензойну Стадія 3: 2-(1-метил-1-{[2кислоту 70% (1,5екв.) і одержану суміш перемішу(триметилсиліл)стокси]метокси}етил)-5ють при кімнатній температурі протягом 18 годин. [(триметилсиліл)етиніл]піридин Додають надлишок гідроксиду кальцію і після пеСлідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але ремішування протягом 5 хвилин суміш фільтрують замінюючи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4через целіт і фільтрат упарюють. Сирий продукт дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на очищають хроматографією на силікагелі, елюююпродукт наведеної вище стадії 2 і фенілацетилен чи 10% етанолом в метиленхлориді (насиченому на триметилсилілацетилен, одержують сполуку 2аміаком), що дає сполуку, 3-бром-5-(1-гідрокси-1(1-метил-1-{[2метилетил)піридин-N-оксид, у вигляді твердої ре(триметилсиліл)етокси]метокси}етил)-5човини. [(триметилсиліл)-етиніл]піридин. Стадія 3: N-ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1Стадія 4: 5-етиніл-2-(1-метил-1-([2метилетил)-1-оксидо-3-тридинілетиніл]феніл}-1,4(триметилсидил)етокси]метокси}етил)-піридин дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююзамінюючи N-ізопропіл-1-[3чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на N-ізопропіл-1-(3(триметилсилілетиніл)феніл]-1,4етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на карбоксамід з прикладу 5 і N-ізопропіл-1-(3продукт наведеної вище стадії 3, одержують спобромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3 47 75957 48 луку 5-етиніл-2-(1-метил-1-{[2кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш (триметилсиліл)етокси]метокси}етил)піридин. упарюють і продукт очищають хроматографією на Стадія 5: N-ізопропіл-1-(3-{[6-(1-метил-1-({2силікагелі, елююючи сумішшю 1:3 етилацетату і триметилсиліл)етокси]-метокси}етил)піридин-3гексану, що дає складний ефір метил-2іл]етиніл}феніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-онбромізонікотинату у вигляді безбарвної рідини. 3-карбоксамід Стадія 2: 2-бром-4-(1-гідрокси-1Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але метилетил)піридин замінюючи фенілацетилен на продукт наведеної Слідуючи методиці стадії 1 прикладу 23, але вище стадії 4, одержують сполуку N-ізопропіл-1-(3замінюючи етил-5-бромнікотинат на метил-2{[6-(1-метил-1-{(2бромізонікотинат з наведеної вище стадії 1, сполутриметилсиліл)етокси]метокси}етил)піридин-3ку 2-бром-4-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин одеіл]етиніл}феніл)-1,4-дигідро[1,8] нафтиридин-4-онржують у вигляді білої твердої речовини. 3-карбоксамід. Стадія 3: N-ізопропіл-1-{3-[4-(1-гідрокси-1Стадія 6: N-iзопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1метилетил)-2-піридинілетиніл]феніл}-1,4метилетил)-3-піридинілетиніл]-феніл|-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююДо розчину N-ізопропіл-1-(3-{[6-(1-метил-1-{(2чи 3-бромхінолін на 2-бром-4-(1-гідрокси-1триметилсиліл)етокси]метокси}етил)піридин-3метилетил)піридин з наведеної вище стадії 2, споіл]етиніл}феніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-онлуку N-ізопропіл-1-{3-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)3-карбоксаміду, продукту вищевказаної стадії 5, в 2-піридинілетиніл]феніл}-1,4метиленхлориді (32мл/ммоль) при 0°С додають дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одертрифтороцтову кислоту (3,2мл/ммоль). Одержану жують у вигляді жовтої пінистої речовини. 1 суміш перемішують при 0°С протягом 2 годин, поН-ЯМР (Ацетон-dб) 1,27 (д, 6Н), 1,55 (с, 6Н), тім при кімнатній температурі протягом 2 годин. 4,20 (м, 1Н), 4,42 (с, 1Н, ОН), 7,52 (м, 1Н), 7,63 (м, Суміш нейтралізують, повільно додаючи насиче1Н), 7,72-7,79 (м, 3Н), 7,84 (д, 1Н), 7,95 (с, 1Н), ний водний розчин бікарбонату натрію, і розподі8,55 (д, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,92 (с, 1Н), ляють між метиленхлоридом і водою. Сирий про9,65 (ушир., ΝΗ). дукт з органічної фази очищають хроматографією Приклад 27 на силікагелі, елююючи сумішшю 40% діетилового N-Ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2ефіру в метиленхлориді, очищений продукт перепіридинілетиніл]феніл}-1,4мішують в діетиловому ефірі при кімнатній темпедигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід ратурі протягом 2 годин і фільтрують, одержуючи Стадія 1: 2-бром-5-(1-гідрокси-1сполуку N-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1метилетил)піридин метилетил)-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4Розчин 2,5-дибромпіридину в діетиловому дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід у виефірі (5мл/ммоль) охолоджують до -78°С і повільгляді твердої речовини. но додають 2,5Μ н-бутиллітію в гексані (1,05екв.). 1 Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,24 (д, 6Н), 1,50 (с, 6Н), Після охолоджування протягом 2год. додають 4,18 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н, ОН), 7,61 (м, 1Н), 7,69ацетон (1,3екв.) і перемішування продовжують 7,74 (м, 3Н), 7,78 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1Н), протягом 1 години. Одержану суміш гасять наси8,68 (с, 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,88 (с, 1Н), ченим водним розчином хлориду амонію, нагріва9,63 (ушир., ΝΗ). ють до кімнатної температури і розподіляють між Приклад 25 діетиловим ефіром і водою. Сирий продукт з оргаN-Ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-1нічної фази розтирають в суміші 1:1 діетиловий оксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4ефір-гексан і фільтрують, одержуючи сполуку 2дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 23, але твердої речовини. замінюючи 3-бром-5-(1-гідрокси-1Стадія 2: 5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2метилетил)піридин на N-ізопропіл-1-{3-[6-(1[(триметилсиліл)етиніл]піридин гідрокси-1-метилетил)-3-піридинілетиніл]феніл}Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюю1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід з чи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4прикладу 24, вказану в заголовку сполуку одержудигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на ють у вигляді твердої речовини. продукт наведеної вище стадії 1, 2-бром-5-(11 гідрокси-1-метилетил)піридин і 2-феніл-3-бутин-2Н-ЯМР (Ацетон-dб) 1,25 (д, 6Н), 1,60 (с, 6Н), ол на триметилсилілацетилен, одержують сполуку 4,18 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н, ОН), 7,60-7,63 (м, 3Н), 5-(1-гідрокси-1-метилетил)-27,72-7,78 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,46 (с, [(триметилсиліл)етиніл]піридин. 1Н), 8,74 (м, 1Н), 8,78 (дд, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 9,62 Стадія 3: 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1(ушир., ΝΗ). метилетил)піридин Приклад 26 Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але N-Ізопропіл-1-{3-[4-(1-гідрокси-1-метилетил)-2замінюючи N-ізопропіл-1-[3піридинілетиніл]феніл}-1,4(триметилсилілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт навеСтадія 1: метил-2-бромізонікотинат деної вище стадії 2 5-(1-гідрокси-1-метил етил)-2До розчину 2-бромізонікотинової кислоти [(триметилсиліл)етиніл]піридин, одержують сполу(Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 2446) (2,0г) в тетрагіку 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин. дрофурані (100мл) додають надлишок ефірного Стадія 4: N-ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1діазометану і одержану суміш перемішують при 49 75957 50 метилетил)-2-піридинілетиніл]феніл}-1,41,66 (с, 6Н), 2,96 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,43-7,50 (м, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 4Н), 7,58-7,62 (м, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 8,33 (с, 1Н, ОН), Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюю8,69 (м, 1Н), 8,79 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,73 (ушир, чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на продукт наведеної виΝΗ). ще стадії 3 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1Приклад 30 метилетил)піридин, одержують сполуку NІзопропіл-1-(3-[(4-піридин-3ізопропіл-1-{3-[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2ілфеніл)етиніл1феніл)-1,4-дигідро[1,8]піридинілетиніл]феніл}-1,4нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід. Стадія 1: 3-(4-бромфеніл)піридин 1 Суміш 1,3-пропандіолового циклічного ефіру Н-ЯМР (CDCI3) 1,32 (д, 6Н), 1,66 (с, 6Н), піридин-3-боронової кислоти, 4-бромйодбензолу 2,08 (с, 1Н, ОН), 4,31 (м, 1Н), 7,46-7,55 (м, 3Н), (1,1екв.), [1,1'7,61 (т, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,86 (дд, 1Н), біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) 8,73 (м, 1Н), 8,77 (м, 1Н), 8,83 (дд, 1Н), 9,04 (с, 1Н), (0,05екв.) і 2М водного карбонату натрію (5екв.) в 9,67 (ушир., ΝΗ). Ν,Ν-диметилформаміді (2мл/ммоль) перемішують Приклад 28 при 85°С протягом 4 годин. Після гасіння насичеN-Ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1-метилетил)-2ним водним розчином хлориду амонію суміш розпіридинілетиніл]феніл}-1,4поділяють між етилацетатом і водою і сирий продигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дукт з органічної фази очищають хроматографією Стадія 1: 2-бром-6-(1-гідрокси-1на силікагелі, елююючи сумішшю 1:9 етилацетату і метилетил)піридин гексану, що дає сполуку 3-(4-бромфеніл)піридин у Слідуючи методиці стадії 1 прикладу 27, але вигляді твердої речовини. замінюючи 2,5-дибромпіридин на 2,6Стадія 2: N-ізопропіл-1-{3-[(4-піридин-3дибромпіридин, одержують сполуку 2-бром-6-(1ілфеніл)етиніл]феніл}-1,4-дигідро[1,8]нафтиридингідрокси-1-метилетил)піридин у вигляді твердої 4-он-3-карбоксамід речовини. Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююСтадія 2: N-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1чи 3-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії метилетил)-2-піридинілетиніл]-феніл}-1,41, одержують сполуку N-ізопропіл-1-{3-[(4-піридиндигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 3-ілфеніл)етиніл]феніл}-1,4Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід. чи 3-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії 1 1,2-бром-6-(1-гідрокси-1-метилетил)піридин, одерН-ЯМР (CDCI3) 1,28 (д, 6Н), 4,28 (м, 1Н), жують сполуку N-ізопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-17,38 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,53-7,64 (м, метилетил)-2-піридинілетиніл]феніл}-1,46Н), 7,70 (д, 1Н), 7,88 (д, 1Н), 8,60 (м, 1Н), 8,71 (м, дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід. 1Н), 8,82 (дд, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,63 1 (ушир., ΝΗ). Н-ЯМР (CDCI3) 1,31 (д, 6Н), 1,58 (с, 6Н), Приклад 31 4,32 (м, 1Н), 4,83 (с, 1Н, ОН), 7,38 (д, 1Н), 7,43-7,52 N-ізопропіл-1-(3-{[5-(1-гідрокси-1(м, 3Н), 7,60 (т, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), метилетил)тієн-2-іл]етиніл}феніл)-1,48,74 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 9,66 (ушир., дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід ΝΗ). Стадія 1: 2-бром-5-(1-гідрокси-1Приклад 29 метилетил)тіофен N-циклопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1До розчину 2-ацетил-5-бромтіофену в ТГФ метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4(2,5мл/ммоль) при -30°С додають 1,4Μ метилмагдигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід нійбромід в 3:1 суміші толуол-ТГФ (1,5екв.) і одерСтадія 1: 5-бром-2-(1-гідрокси-1-метил жану суміш нагрівають до -10°С і перемішують етил)піридин-N-оксид протягом 1,5 годин. Після гасіння насиченим водСлідуючи методиці стадії 2 прикладу 23, але ним розчином хлориду амонію, суміш розподілязамінюючи 3-бром-5-(1-гідрокси-1ють між діетиловим ефіром і водою. Органічну метилетил)піридин на 5-бром-2-(1-гідрокси-1фракцію сушать і упарюють і сирий продукт очиметилетил)піридин зі стадії 1 прикладу 24, одерщають хроматографією на силікагелі, елююючи жують сполуку 5-бром-2-(1-гідрокси-1сумішшю 1:4 діетилового ефіру і гексану, що дає метилетил)піридин-N-оксид. сполуку 2-бром-5-(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен. Стадія 2: N-циклопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1Стадія 2: 2-(1-гідрокси-1-метилетил)-5метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4триметилсилілетинілтіофен дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююСлідуючи методиці прикладу 15, але замінюючи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на Ν-циклопропіл-1-(3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3продукт наведеної вище стадії 1 і 2-феніл-3-бутинкарбоксамід з прикладу 6 і N-ізопропіл-1-(32-ол на триметилсилілацетилен, одержують спобромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3луку 2-(1-гідрокси-1-метилетил)-5карбоксамід на 5-бром-2-(1-гідрокси-1триметилсилілетинілтіофен. метилетил)піридин-N-оксид з наведеної вище стаСтадія 3: 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1дії 1, сполуку, N-циклопропіл-1-{3-[6-(1-гідрокси-1метилетил)тіофен метилетил)-1-оксидо-3-піридинілетиніл]феніл}-1,4Слідуючи методиці стадії 2 прикладу 5, але дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одерзамінюючи N-ізопропіл-1-[3жують у вигляді твердого продукту. 1 (триметилсилілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]Н-ЯМР (CDCI3) 0,66 (м, 2Н), 0,84 (м, 2Н), 51 75957 52 нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на продукт наве3, сполуку N-ізопропіл-1-(3-{[2-(1-гідрокси-1деної вище стадії 2, одержують сполуку 2-етиніл-5метилетил)-1,3-тіазол-5-іл]етиніл}феніл)-1,4(1-гідрокси-1-метилетил)тіофен. дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід, одерСтадія 4: N-ізопропіл-1-(3-{[5-(1-гідрокси-1жують у вигляді твердої речовини. 1 метилетил)тієн-2-іл]етиніл}-феніл)-1,4Н-ЯМР (CDCI3) 1,29 (д, 6Н), 1,68 (с, 6Н), дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 2,90 (с, 1Н, ОН), 4,28 (м, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,46 (м, Слідуючи методиці прикладу 15, але замінюю1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,82 (с, 1Н), чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на продукт наведеної ви8,70 (м, 1Н), 8,80 (дд, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 9,63 (ушир., ще стадії 3 2-етиніл-5-(1-гідрокси-1ΝΗ). метилетил)тіофен, сполуку N-ізопропіл-1-(3-{[5-(1Приклад 33 гідрокси-1-метилетил)тієн-2-іл]етиніл}феніл)-1,41-[3-(1-Оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одердигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід жують у вигляді твердої речовини. Стадія 1: 1-(3-бромфеніл)-1,41 Н-ЯМР (CDCI3) 1,31 (д, 6Н), 1,70 (с, 6Н), дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід 2,42 (с, 1Н, ОН), 4,31 (м, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,16 (д, Слідуючи методиці стадії 4 прикладу 1, але 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,63 (с, замінюючи ізопропіламін на 28% водний гідроксид 1Н), 7,68 (д, 1Н), 8,73 (м, 1Н), 8,84 (дд, 1Н), 9,02 (с, амонію, сполуку 1-(3-бромфеніл)-1,41Н), 9,68 (ушир., ΝΗ). дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одерПриклад 32 жують у вигляді твердої речовини. N-Ізопропіл-1-(3-{[2-(1-гідрокси-1-метилетил)Стадія 2: 1-[3-(триметилсилілетиніл)феніл]1,3-тіазол-5-іл]етиніл}феніл)-1,41,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід Слідуючи методиці стадії 5 прикладу 1, але Стадія 1: 2-(1-гідрокси-1-метилетил)тіазол замінюючи N-ізопропіл-1-(3-бромфеніл)-1,4До розчину тіазолу в діетиловому ефірі дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на 1(1мл/ммоль) при -78°С додають 2,2Μ н-бутиллітій (3-бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3в гексані (1,1екв.) і одержану суміш перемішують карбоксамід наведеної вище стадії 1 і фенілацетипротягом 30 хвилин. Додають ацетон (1,2екв.) і лен на триметилсилілацетилен, продукт 1-[3суміш перемішують при -78°С протягом ще 30 (триметилсилілетиніл)феніл]-1,4хвилин. Суміш гасять охолодженим насиченим дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одерводним розчином хлориду амонію і нагрівають до жують у вигляді твердої речовини. кімнатної температури, потім розподіляють між Стадія 3: 1-(3-етинілфеніл)-1,4діетиловим ефіром і водою. Органічну фазу судигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід шать і упарюють, одержуючи сирий продукт у виДо розчину 1-[3-(триметилсилілетиніл)феніл]гляді оранжево-коричневого масла, яке викорис1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксаміду зі товують як таке на наступній стадії. стадії 2 в ТГФ (30мл/ммоль) при 0°С додають 1М Стадія 2: 2-(1-метил-1-{[2тетрабутиламонійфторид в ТГФ (1,5екв.) і одержа(триметилсиліл)етокси]метокси}етил)тіазол ну суміш перемішують при 0°С протягом 30 хвиСлідуючи методиці стадії 2 прикладу 24, але лин. Суміш розподіляють між метиленхлоридом і замінюючи 5-бром-2-(1-гідрокси-1водою і органічну фазу сушать і упарюють. Сирий метилетил)піридин на продукт наведеної вище продукт 1-(3-етинілфеніл)-1,4стадії 1, сполуку 2-(1-метил-1-{[2дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід вико(триметилсиліл)етокси]метокси}етил)тіазол одерристовують як такий на наступній стадії. жують у вигляді масла. Стадія 4: 1-[3-(1-оксидо-3Стадія 3: 5-бром-2-(1-гідрокси-1піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8]метилетил)тіазол нафтиридин-4-он-3-карбоксамід До розчину 2-(1-метил-1-{[2Слідуючи методиці прикладу 19, але замінюю(триметилсиліл)етокси]метокси}етил)тіазолу зі чи Ν-ізопропіл-1-(3-етинілфеніл)-1,4стадії 2 в хлороформі (2мл/ммоль) при кімнатній дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід на 1температурі додають бром (2 молярних екв.) і (3-етинілфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-онодержану суміш перемішують протягом 1 години. 3-карбоксамід зі стадії 3 і 3-бромхінолін на 3Додають бікарбонат натрію (0,55екв.) і суміш пебромпіридин-N-оксид, 1-[3-(1-оксидо-3ремішують протягом 5 годин. Додають додаткову піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідрокількість бікарбонату натрію (0,55екв.) і перемішу[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід одержують у вання продовжують протягом 18 годин. Після завигляді білої твердої речовини. 1 ключного додавання бікарбонату натрію (0,55екв.) Н-ЯМР (CDCI3) 5,84 (ушир., 1Н, ΝΗ), 7,30 (м, суміш перемішують ще 5 годин, розбавляють хло1Н), 7,41 (д, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,67 (с, роформом і органічну фазу промивають насиче1Н), 7,74 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,75 (м, ним водним розчином бікарбонату натрію, потім 1Н), 8,88 (дд, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,52 (ушир., 1Н, водою, сушать і упарюють. Сирий продукт очищаΝΗ). ють хроматографією, елююючи сумішшю 3:7 етиПриклад 34 лацетату і гексану, що дає необхідний продукт. 1-[3-(1-Оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4Стадія 4: N-ізопропіл-1-(3-{[2-(1-гідрокси-1дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбонова кислота метилетил)-1,3-тіазол-5-іл]етиніл}феніл)-1,4Стадія 1: етил-1-(3-етинілфеніл)-1,4дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксамід дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат Слідуючи методиці прикладу 19, але замінююСлідуючи методикам стадій 1 і 2 прикладу 5, чи 3-бромхінолін на продукт наведеної вище стадії але замінюючи вихідний продукт N-ізопропіл-1-(3 53 75957 54 бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3нафтиридин-4-он-3-карбонова кислота карбоксамід на етил-1-(3-бромфеніл)-1,4Слідуючи методиці стадії 3 прикладу 1, але дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат зі стазамінюючи етил-1-(3-бромфеніл)-1,4дії 2 прикладу 1, сполуку етил-1-(3-етинілфеніл)дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат на 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат складний ефір з наведеної вище стадії 2, етил-1одержують у вигляді твердої речовини. [3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4Стадія 2: етил-1-[3-(1-оксидо-3дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат, 1-[3піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8](1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4нафтиридин-4-он-3-карбоксилат дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбонову кислоту Слідуючи методиці прикладу 15, але замінююодержують у вигляді білої твердої речовини. 1 чи 2-феніл-3-бутин-2-ол на етил 1-(3-етинілфеніл)Н-ЯМР (DMSO-d6) 7,46 (т, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат з 7,70 (τ, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), наведеної вище стадії 1 і N-ізопропіл-1-(38,26 (д, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,81 (дд, 1Н), 8,89 (м, 1Н), бромфеніл)-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-38,97 (с, 1Н). карбоксамід на 3-бромпіридин-N-оксид, сполуку Інші зміни і модифікації, очевидні для фахівця етил-1-[3-(1-оксидо-3-піридинілетиніл)феніл]-1,4в даній області, входять в об'єм даного винаходу і дигідро[1,8]нафтиридин-4-он-3-карбоксилат одерформулювань прикладених пунктів. Передбачажують у вигляді твердої речовини. ється, що даний винахід обмежується тільки прикСтадія 3: 1-[3-(1-оксидо-3ладеними пунктами. піридинілетиніл)феніл]-1,4-дигідро[1,8] Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601