Виробництво стансопорфіну високої чистоти

Реферат: Описані композиції, що містять стансопорфін високої чистоти, а також способи синтезу таких композицій. UA 99904 C2 (12) UA 99904 C2 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресні посилання на споріднені заявки У даній заявці заявлений пріоритет на користь попередньої заявки на патент США № 60/849641, поданої 4 жовтня 2006 p., і попередньої заявки на патент США № 60/904601, поданої 28 лютого 2007 р. Зміст цих заявок включений сюди за допомогою посилання у повному обсязі. Галузь техніки Даний винахід стосується способів синтезу стансопорфіну (дихлориду мезопорфірину олова (IV)) у великих кількостях із високою чистотою, та одержаних таким чином композицій. Рівень техніки Стансопорфін, або дихлорид мезопорфірину олова (IV), є інгібітором ферменту гемоксигенази. Стансопорфін запропонований для терапевтичного застосування при деяких захворюваннях, таких як гіпербілірубінемія немовлят (U.S. 4657902; U.S. 4668670; WO 94/28906) і псоріаз (U.S. 4782049). Завдяки їх фармацевтичному застосуванню способи одержання стансопорфіну становлять велику цікавість. Гіпербілірубінемія у немовлят (також відома як дитяча жовтяниця або гіпербілірубінемія новонароджених) виникає у новонароджених дітей, якщо печінка не здатна зв'язувати білірубін і виводити зі швидкістю, пропорційною утворенню білірубіну. Білірубін виникає при виділенні гему як частини фізіологічного перетворення гемоглобіну з фетального на дорослий при народженні. Фермент гемоксигеназа окиснює гем до білівердину; фермент білівердинредуктаза потім відновлює білівердин до білірубіну. Білірубін за високих рівнів у сироватці є нейротоксичною речовиною. У дорослих печінка швидко перетворює білірубін у зв'язану форму, що виводиться. Однак у новонароджених дітей печінка ще розвивається, і поглинання та зв'язування печінкою є не таким ефективним, як у дорослих. Крім того, гемоліз може відбуватися з більш високою відносною швидкістю, ніж у дорослих. Всі ці чинники можуть призвести до надмірного білірубіну у дітей. У деяких дітей високі рівні білірубіну в сироватці можуть мати шкідливі фізіологічні наслідки. Білірубін має жовтий колір, і немовлята з надмірним білірубіном набувають жовтого кольору, мають жовтий відтінок шкіри та очних білків. Немовлята, які мають високі рівні білірубіну, схильні до ризику розвитку білірубінової енцефалопатії, рідкісного, але потенційно виснажливого неврологічного розладу, який може спричинити важку довічну інвалідність та ускладнення, такі як атетоз, втрата слуху, проблеми з зором і стоматологічні проблеми (див. Centers for Disease Control and Prevention World-WideWeb.cdc.gov/ncbddd/dd/kernicterus.htm). Отже, немовлята повинні бути ретельно обстежені після народження, і слід почати терапевтичне втручання, якщо рівень білірубіну у новонародженого є надмірним. Американська академія педіатрії опублікувала Посібник з клінічної практики для оцінювання новонароджених на гіпербілірубінемію і лікування новонароджених, що знаходяться у групі ризику; див. Pediatrics 114:297-316 (2004). Оскільки витрати на охорону здоров'я у США зростають, новонароджених, що виглядають здоровими, та їх матерів швидко виписують, іноді вже через 24-48 годин після народження. Однак вважають, що така практика може вплинути на випадки білірубінової енцефалопатії, яка вважається ліквідованою у розвинених країнах; див. Hansen TWR, Acta Paediatr. 89:1155-1157 (2000). Оскільки раннє виписування може уповільнити визначення жовтяниці і гіпербілірубінемії у немовлят, бажані ефективні способи швидкого лікування гіпербілірубінемії. Унікальний медичний статус новонародженого також вимагає, щоб методи лікування були максимально безпечними, оскільки побічні ефекти, які переносяться дорослими, можуть бути повністю неприйнятними для новонароджених. Схвалене у цей час і широко застосовуване лікування гіпербілірубінемії включає фототерапію та обмінне переливання крові. Фототерапія включає опромінення новонародженого світлом в інтервалі від 430 до 490 нм (синє світло). Світло перетворює білірубін на люмірубін і фотобілірубін, які легше виводяться немовлям, тим самим знижуючи рівні білірубіну. Було продемонстровано, що стансопорфін (дихлорид мезопорфірину олова (IV)) має терапевтичну цінність при лікуванні гіпербілірубінемії; див. Valaes et al., Pediatrics 93:1-11 (1994) і Kappas et al., Pediatrics, 95:468-474 (1995). Інші показання, при яких може застосовуватися стансопорфін, описані в U.S. 4692440 (для підвищення швидкості виведення гему), WO 89/02269 (для нейтралізації токсичності протиракової терапії), U.S. 4782049 (для лікування псоріазу) та інших публікаціях. У патенті США № 6818763, публікації заявки на патент США 2004/0210048 і заявці на патент США № 11/096359 описані способи синтезу стансопорфіну. Однак все ще бажано розробити способи виробництва стансопорфіну високої чистоти, через терапевтичні переваги застосування максимально можливо чистої речовини, а також через жорсткі вимоги регулювальних агентств. 1 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даній заявці описані способи синтезу стансопорфіну при раніше недосяжному рівні чистоти, а також великомасштабного виробництва чистого стансопорфіну. У даній заявці також описаний новий спосіб введення олова та інших металів у порфіринові кільця. Цей новий спосіб може значно знизити час, необхідний для синтезу стансопорфіну. Опис винаходу Даний винахід охоплює, в певних варіантах, кількість стансопорфіну у великому масштабі (масі), і способи одержання таких композицій стансопорфіну. Даний винахід також охоплює інші описані тут методи синтезу і хімічні композиції. В одному варіанті даний винахід охоплює композицію речовини, що містить стансопорфін високої чистоти у великому масштабі (або масі). В іншому варіанті даний винахід охоплює композицію речовини, що містить стансопорфін високої чистоти у великому масштабі (або масі), одержаний однією партією, тобто стансопорфін у великому масштабі (або масі) високої чистоти, одержаний одноразово. Стансопорфін високої чистоти може бути щонайменше на 97 % чистим, на щонайменше приблизно 98 % чистим, на щонайменше приблизно 98,5 % чистим, на щонайменше приблизно 99 % чистим, на щонайменше приблизно 99,5 % чистим, або на щонайменше приблизно 99,8 % чистим. Кількість будь-якої окремої домішки в стансопорфіні високої чистоти може бути менше ніж приблизно 0,1 %, менше ніж приблизно 0,09 %, менше ніж приблизно 0,08 %, або приблизно 0,07 % або менше; в іншому варіанті будь-яка окрема домішка є будь-якою окремою спорідненою до продукту домішкою. Великомасштабна (масова) кількість стансопорфіну може складати щонайменше приблизно 10 грамів щонайменше приблизно 25 грамів щонайменше приблизно 50 грамів щонайменше приблизно 100 грамів щонайменше приблизно 200 грамів щонайменше приблизно 500 грамів щонайменше приблизно 1,0 кг щонайменше приблизно 2,0 кг, або щонайменше приблизно 5,0 кг. В одному варіанті стансопорфін високої чистоти, як описано вище, одержують однією партією. В альтернативному варіанті великомасштабна кількість стансопорфіну є щонайменше на приблизно 97 % чистою, щонайменше на приблизно 98 % чистою, щонайменше на приблизно 98,5 % чистою, щонайменше на приблизно 99 % чистою, щонайменше на приблизно 99,5 % чистою, або щонайменше на приблизно 99,8 % чистою, і не містить домішок у кількості більше ніж приблизно 0,2 %, і більш переважно, не містить домішок у кількості більше ніж 0,15 %, і ще більш переважно, не містить домішок у кількості більше ніж 0,12 %. В одному варіанті стансопорфін високої чистоти одержують однією партією. У додаткових варіантах кількість паладієвих домішок, присутніх у великомасштабній кількості стансопорфіну високої чистоти, становить менше ніж приблизно 20 ppm (частин/мільйон), менше ніж приблизно 15 ppm, менше ніж приблизно 10 ppm, або менше ніж приблизно 5 ppm. В одному варіанті стансопорфін високої чистоти одержують однією партією. В іншому варіанті даний винахід охоплює спосіб одержання стансопорфіну високої чистоти у великому масштабі, що включає стадії: а) поміщення металевого каталізатора гідрування в атмосферу водню для одержання попередньо гідрованого каталізатора; і b) контакту геміну з попередньо гідрованим каталізатором та витримування геміну і каталізатора при одному або більшій кількості поєднань температури, тиску водню і часу, достатніх для видалення заліза з геміну і відновлення вінільних груп геміну до етильних груп, тим самим одержуючи мезопорфірин IX. В іншому варіанті винахід охоплює спосіб одержання стансопорфіну високої чистоти у великому масштабі, що включає: а) поміщення металевого каталізатора гідрування в атмосферу водню для одержання попередньо гідрованого каталізатора; b) контакт геміну з попередньо гідрованим каталізатором та витримування геміну і каталізатора при одному або більшій кількості поєднань температури, тиску водню і часу, достатніх для видалення заліза з геміну і відновлення вінільних груп геміну до етильних груп, тим самим одержуючи мезопорфірин IX; і с) взаємодію мезопорфірину IX із сіллю олова (II) з одержанням стансопорфіну при застосуванні контрольованої швидкості окиснення. В одному варіанті металевий каталізатор гідрування містить паладій, паладій на вугіллі, платину, платину на вугіллі, нікель або нікель-алюмінієвий каталізатор. В іншому варіанті металевим каталізатором гідрування є паладій. В іншому варіанті металевим каталізатором гідрування є паладій на вугіллі. Спосіб дозволяє одержувати великомасштабну кількість стансопорфіну високої чистоти однією партією. В іншому варіанті даний винахід включає спосіб одержання стансопорфіну високої чистоти у великому масштабі, що включає стадії: а) поміщення металевого каталізатора гідрування в атмосферу водню для одержання попередньо гідрованого каталізатора; b) контакту геміну з попередньо гідрованим каталізатором та витримування геміну і каталізатора при одному або більшій кількості поєднань температури, тиску водню і часу, достатніх для видалення заліза з геміну і відновлення вінільних груп геміну до етильних груп, тим самим одержуючи 2 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мезопорфірин IX; і с) взаємодії мезопорфірину IX із сіллю олова (II) з одержанням стансопорфіну. В одному варіанті металевий каталізатор гідрування містить паладій, паладій на вугіллі, платину, платину на вугіллі, нікель або нікель-алюмінієвий каталізатор. В іншому варіанті металевим каталізатором гідрування є паладій. В іншому варіанті металевим каталізатором гідрування є паладій на вугіллі. Спосіб дозволяє одержувати великомасштабну кількість стансопорфіну високої чистоти однією партією. В іншому варіанті даний винахід охоплює спосіб одержання мезопорфірину IX, що включає стадії: а) поміщення каталізатора гідрування паладію на вугіллі в атмосферу водню для одержання попередньо гідрованого каталізатора паладію; і b) контакту геміну з попередньо гідрованим каталізатором та витримування геміну і каталізатора при одному або більшій кількості поєднань температури, тиску водню і часу, достатніх для видалення заліза з геміну і відновлення вінільних груп геміну до етильних груп, тим самим одержуючи мезопорфірин IX. У додаткових варіантах стадію b) проводять при температурі від приблизно 80 до 100 °C, переважно, при від приблизно 85 до 90 °C, при тиску водню від приблизно 50 до 70 2 2 фунтів/дюйм , переважно, при від приблизно 55 до 60 фунтів/дюйм , протягом від приблизно 1 до 3 годин, переважно, від приблизно 1 до 1,5 годин; потім при від приблизно 40 до 60 °C, 2 переважно, від приблизно 45 до 50 °C, при тиску водню від приблизно 50 до 70 фунтів/дюйм , 2 переважно, від приблизно 55 до 60 фунтів/дюйм , протягом від приблизно 18 до 48 годин, переважно, приблизно 24 годин. В іншому варіанті даний винахід охоплює одержання дигідрохлориду мезопорфірину IX, що легко фільтрується, де щонайменше приблизно 10 грамів можуть бути профільтровані за менше ніж приблизно 90 хвилин, менше ніж приблизно 60 хвилин, менше ніж приблизно 45 хвилин, менше ніж приблизно 35 хвилин, менше ніж приблизно 25 хвилин або менше ніж приблизно 10 хвилин із розчину, в якому розчинник присутній у кількості щонайменше приблизно 50:1, за масою, до кількості дигідрохлориду мезопорфірину IX. В іншому варіанті даний винахід охоплює одержання дигідрохлориду мезопорфірину IX, що легко фільтрується, де щонайменше приблизно 1000 грамів можуть бути відфільтровані за менше ніж приблизно 1 добу, менше ніж приблизно 12 годин, менше ніж приблизно 6 годин, менше ніж приблизно 4 години, менше ніж приблизно 3 години, або менше ніж приблизно 2 години, з розчину, в якому розчинник присутній у кількості щонайменше приблизно 50:1, за масою, до кількості дигідрохлориду мезопорфірину IX. В одному варіанті розчинник являє собою суміш води, хлористоводневої кислоти і мурашиної кислоти; хлористоводнева кислота може складати приблизно 31 % хлористоводневої кислоти перед змішуванням. В іншому варіанті даний винахід охоплює спосіб одержання дигідрохлориду мезопорфірину IX, що легко фільтрується, який включає стадію додавання водного розчину хлористоводневої кислоти до розчину форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті. В одному варіанті концентрація хлористоводневої кислоти у водному розчині становить від приблизно 0,5 до 2,0 н. В іншому варіанті концентрація хлористоводневої кислоти у водному розчині становить від приблизно 0,75 до 1,25 н. В іншому варіанті концентрація хлористоводневої кислоти у водному розчині становить приблизно 1,0 н. В іншому варіанті даний винахід охоплює спосіб введення олова в мезопорфірин IX, що включає взаємодію мезопорфірину IX із сіллю олова за відсутності протонного акцептора. В іншому варіанті даний винахід охоплює спосіб введення олова в мезопорфірин IX, що включає взаємодію мезопорфірину IX із сіллю олова при контрольованій швидкості окиснення. В одному варіантімезопорфірин IX піддають взаємодії з сіллю олова в реакційній посудині, що має вільний простір над продуктом, і швидкість окиснення контролюють введенням кисневмісного газу у вільний простір над продуктом у реакційній посудині. В іншому варіанті кисневмісний газ, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, являє собою від приблизно 3 до 22 % кисню в інертному газі, такому як азот. В іншому варіанті кисневмісним газом, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, є повітря. В іншому варіанті кисневмісний газ, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, являє собою від приблизно 4 до 15 % кисню в інертному газі, такому як азот. В іншому варіанті кисневмісний газ, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, являє собою від приблизно 5 до 10 % кисню в інертному газі, такому як азот. В іншому варіанті кисневмісний газ, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, являє собою приблизно 6 % кисню в інертному газі, такому як азот. В іншому варіанті кисневмісний газ, який вводять у вільний простір над продуктом у реакційній посудині, являє собою приблизно 6 % кисню в азоті. У будь-якому з наведених вище варіантів великомасштабна кількість стансопорфіну високої чистоти може бути одержана однією партією. 3 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У будь-якому з наведених вище варіантів реагенти, проміжні сполуки і/або продукти можуть зазнавати додаткових стадій очищення. У деяких варіантах додаткове очищення включає оброблення реагенту, проміжної сполуки або продукту діатомовою землею і/або активованим вугіллям. В одному варіанті оброблення реагенту, проміжної сполуки або продукту діатомовою землею і/або активованим вугіллям включає розчинення або суспендування реагенту, проміжної сполуки і/або продукту в розчиннику, додавання діатомової землі і/або активованого вугілля, фільтрування діатомової землі і/або активованого вугілля і відновлення реагенту, проміжної сполуки або продукту з фільтрату. У деяких варіантах додаткове очищення включає розтирання реагенту, проміжної сполуки або продукту з гарячою кислотою, такою як від приблизно 0,1 до 6 н НСl у воді, переважно, приблизно 3 н НСl у воді. У деяких варіантах одну, дві або три стадії оброблення діатомовою землею, оброблення активованим вугіллям і розтирання з гарячою кислотою проводять послідовно, в будь-якому порядку, і вони можуть бути повторені, за бажанням. В іншому варіанті даний винахід включає спосіб введення металу в сполуки порфірину або його сіль із застосуванням оксиду металу. В іншому варіанті катіон металу оксиду металу знаходиться в проміжному стані окиснення. В іншому варіанті сполукою порфірину є мезопорфірин або його сіль, протопорфірин або його сіль, гематопорфірин або його сіль або дейтеропорфірин або його сіль. В іншому варіанті сполукою порфірину є мезопорфірин IX або його сіль. В іншому варіанті сполукою порфірину є дигідрохлорид мезопорфірину IX. В іншому варіанті одержаним продуктом є метальований порфірин або його сіль. В іншому варіанті одержаним продуктом є метальований мезопорфірин або його сіль, або метальований протопорфірин або його сіль, або метальований гематопорфірин або його сіль, або метальований дейтеропорфірин або його сіль. В інших варіантах оксид металу вибирають з оксиду олова, оксиду цинку, оксиду міді, оксиду кадмію, оксиду кобальту, оксиду хрому, оксиду заліза, оксиду алюмінію, оксиду титану, оксиду нікелю, оксиду марганцю, оксиду срібла, оксиду золота, оксиду ванадію, оксиду платини, оксиду сурми або оксиду миш'яку. В інших варіантах оксид металу вибирають з оксиду олова (II), оксиду цинку (II), оксиду міді (І), оксиду міді (II), оксиду кадмію (II), оксиду кобальту (II), оксиду кобальту (III), оксиду кобальту (IV), Со3О4, оксиду хрому (II), оксиду хрому (III), оксиду хрому (IV), оксиду хрому (V), оксиду хрому (VI), оксиду заліза (II), оксиду заліза (III), Fe3O4, оксиду алюмінію (III), оксиду титану (II), оксиду титану (III), оксиду титану (IV), оксиду нікелю (II), оксиду марганцю (II), оксиду марганцю (III), оксиду марганцю (IV), оксиду марганцю (VII), оксиду срібла (І), оксиду срібла (II), оксиду золота (І), оксиду золота (III), оксиду ванадію (II), оксиду ванадію (III), оксиду ванадію (IV), оксиду ванадію (V), оксиду платини (II), оксиду платини (IV), оксиду сурми (III), оксиду сурми (IV), оксиду сурми (V), оксиду миш'яку (III) або оксиду миш'яку (V). В інших варіантах одержаним продуктом є порфірин олова, порфірин цинку, порфірин міді, порфірин кадмію, порфірин кобальту, порфірин хрому, порфірин заліза, порфірин алюмінію, порфірин титану, порфірин нікелю, порфірин марганцю, порфірин срібла, порфірин золота, порфірин ванадію, порфірин платини, порфірин сурми, порфірин миш'яку або його сіль. В інших варіантах одержаним продуктом є мезопорфірин олова, мезопорфірин цинку, мезопорфірин міді, мезопорфірин кадмію, мезопорфірин кобальту, мезопорфірин хрому, мезопорфірин заліза, мезопорфірин алюмінію, мезопорфірин титану, мезопорфірин нікелю, мезопорфірин марганцю, мезопорфірин срібла, мезопорфірин золота, мезопорфірин ванадію, мезопорфірин платини, мезопорфірин сурми, мезопорфірин миш'яку або його сіль. В інших варіантах одержаним продуктом є мезопорфірин IX олова, мезопорфірин IX цинку, мезопорфірин IX міді, мезопорфірин IX кадмію, мезопорфірин IX кобальту, мезопорфірин IX хрому, мезопорфірин IX заліза, мезопорфірин IX алюмінію, мезопорфірин IX титану, мезопорфірин IX нікелю, мезопорфірин IX марганцю, мезопорфірин IX срібла, мезопорфірин IX золота, мезопорфірин IX ванадію, мезопорфірин IX платини, мезопорфірин IX сурми, мезопорфірин IX миш'яку або його сіль. В інших варіантах одержаним продуктом є протопорфірин олова, протопорфірин цинку, протопорфірин міді, протопорфірин кадмію, протопорфірин кобальту, протопорфірии хрому, протопорфірин заліза, протопорфірин алюмінію, протопорфірин титану, протопорфірин нікелю, протопорфірин марганцю, протопорфірин срібла, протопорфірин золота, протопорфірин ванадію, протопорфірин платини, протопорфірин сурми, протопорфірин миш'яку або його сіль. В інших варіантах одержаним продуктом є гематопорфірин олова, гематопорфірин цинку, гематопорфірин міді, гематопорфірин кадмію, гематопорфірин кобальту, гематопорфірин хрому, гематопорфірин заліза, гематопорфірин алюмінію, гематопорфірин титану, гематопорфірин нікелю, гематопорфірин марганцю, гематопорфірин срібла, гематопорфірин золота, гематопорфірин ванадію, гематопорфірин платини, гематопорфірин сурми, гематопорфірин миш'яку або його сіль. В інших варіантах одержаним продуктом є дейтеропорфірин олова, дейтеропорфірин 4 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цинку, дейтеропорфірин міді, дейтеропорфірин кадмію, дейтеропорфірин кобальту, дейтеропорфірин хрому, дейтеропорфірин заліза, дейтеропорфірин алюмінію, дейтеропорфірин титану, дейтеропорфірин нікелю, дейтеропорфірин марганцю, дейтеропорфірин срібла, дейтеропорфірин золота, дейтеропорфірин ванадію, дейтеропорфірин платини, дейтеропорфірин сурми, дейтеропорфірин миш'яку або його сіль. В іншому варіанті даний винахід включає спосіб введення олова в сполуки порфірину або його сіль із застосуванням оксиду олова (II). В іншому варіанті сполукою порфірину є мезопорфірин або його сіль, або протопорфірин або його сіль, або гематопорфірин або його сіль. В іншому варіанті сполукою порфірину є мезопорфірин IX або його сіль. В іншому варіанті сполукою порфірину є дигідрохлорид мезопорфірину IX. В іншому варіанті одержаним продуктом є порфірин олова (IV) або його сіль. В іншому варіанті одержаним продуктом є мезопорфірин олова (IV) або його сіль, або протопорфірин олова (IV) або його сіль, або гематопорфірин олова (IV) або його сіль. В іншому варіанті одержаним продуктом є мезопорфірин олова (IV) або його сіль. В іншому варіанті даний винахід стосується способу введення олова в сполуки порфірину або його сіль одержанням сполуки порфірину або його солі, одержанням оксиду олова (II), і взаємодією оксиду олова (II) зі сполукою порфірину або його сіллю за кислих умов, де оксид олова (II) вводять у кільце порфірину з одержанням сполуки порфірину олова (IV). В іншому варіанті оксид олова (II) розчиняють або суспендують в оцтовій кислоті або мурашиній кислоті, переважно, оцтовій кислоті. В іншому варіанті сполуки порфірину або його сіль розчиняють або суспендують в мурашиній кислоті або оцтовій кислоті, переважно, мурашиній кислоті. В іншому варіанті еквівалентне співвідношення загальної кількості застосовуваного оксиду олова (II) до загальної кількості застосовуваної сполуки порфірину або його солі становить від двох до шести, переважно, приблизно чотири. В іншому варіанті розчин або суспензію сполуки порфірину або його солі по краплях додають до розчину оксиду олова (II). Додавання по краплях може проходити протягом від приблизно трьох до дев'яти годин, переважно, більше ніж приблизно шість годин. Розчин або суспензію оксиду олова (II) витримують при температурі приблизно 25-115 °C, переважно, приблизно 50-75 °C, більш переважно, приблизно 60-65 °C. В іншому варіанті даний винахід стосується способу введення оловав сполуку порфірину або його сіль (таку як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX) з одержанням сполуки мезопорфірину або його солі (такої як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX), одержанням оксиду олова (II), і взаємодією оксиду олова (II) зі сполукою мезопорфірину або його сіллю (такою як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX) за кислих умов, де оксид олова (II) вводять у кільце порфірину (таке як кільце мезопорфірину IX) з одержанням сполуки порфірину олова (IV). В іншому варіанті оксид олова (II) розчиняють або суспендують в оцтовій кислоті або мурашиній кислоті, переважно, оцтовій кислоті. В іншому варіанті сполуку мезопорфірину або його сіль (таку як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX) розчиняють або суспендують в мурашиній кислоті або оцтовій кислоті, переважно, мурашиній кислоті. В іншому варіанті еквівалентне співвідношення загальної кількості застосовуваного оксиду олова (II) до загальної кількості застосовуваної сполуки порфірину або його солі (такої як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX) становить від двох до шести, переважно, приблизно чотири. В іншому варіанті розчин або суспензію сполуки порфірину або його солі (такої як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX) по краплях додають до розчину оксиду олова (II). Додавання по краплях може проходити протягом від приблизно трьох до дев'яти годин, переважно, більше ніж приблизно шість годин. Розчин або суспензію оксиду олова (II) витримують при температурі приблизно 25-115 °C, переважно, приблизно 50-75 °C, більш переважно, приблизно 60-65 °C. Після завершення додавання по краплях реакційну суміш витримують при температурі від приблизно 60 до 65 °C протягом ще від приблизно 18 до 24 годин. Реакційна суміш може бути охолоджена або фільтрована після додаткового часу реакції. В іншому варіанті винахід включає спосіб одержання сполуки порфірину олова (IV) або його солі, що включає а) одержання розчину або суспензії неметальованої сполуки порфірину або його солей; b) одержання розчину або суспензії оксиду олова (II), де стадії (а) і (b) можуть проходити в будь-якому порядку або одночасно; і с) взаємодії розчину або суспензії оксиду олова (II) з розчином або суспензією неметальованої сполуки порфірину або його солі за умов, придатних для одержання сполуки порфірину олова (IV) або його солі. Розчин або суспензія оксиду олова (II) і розчин або суспензія неметальованої сполуки порфірину або його солі можуть бути незалежно одержані з мурашиною кислотою або оцтовою кислотою; наприклад, розчин або суспензія оксиду олова (II) можуть бути одержані з оцтовою кислотою, і розчин або 5 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суспензія неметальованої сполуки порфірину або його солі можуть бути одержані з мурашиною кислотою. Неметальовану сполуку порфірину вибирають із мезопорфіринів, протопорфіринів, гематопорфіринів та їх солей, таких як мезопорфірин IX або його сіль, така як дигідрохлорид мезопорфірину IX. Стадія взаємодії с) може включати додавання розчину або суспензії неметальованої сполуки порфірину або його солей по краплях до розчину або суспензії оксиду олова (II) за умов, придатних для одержання сполуки порфірину олова (IV) або його солі. Додавання по краплях може проходити протягом від приблизно 3 до 9 годин, наприклад, приблизно 6 годин. Розчин або суспензія оксиду олова (II) можуть витримуватися при температурі від приблизно 60 до 65 °C протягом додавання по краплях. Після завершення додавання розчину або суспензії неметальованої сполуки порфірину або його солей по краплях до розчину або суспензії оксиду олова (II) реакційна суміш може витримуватися при температурі від приблизно 60 до 65 °C протягом від приблизно 18 до 24 додаткових годин. Реакційна суміш може бути охолоджена і відфільтрована після додаткового часу реакції. В іншому варіанті спосіб одержання сполуки порфірину олова (IV) або його солі здійснюють за відсутності акцептора протонів або протонної губки. Мезопорфірин олова (IV), одержаний будь-яким способом, описаним вище, може проходити додаткові стадії очищення. У деяких варіантах додаткове очищення включає оброблення мезопорфірину олова (IV) діатомовою землею і/або активованим вугіллям. В одному варіанті оброблення мезопорфірину олова (IV) діатомовою землею і/або активованим вугіллям включає розчинення або суспендування мезопорфірину олова (IV) в розчиннику, додавання діатомової землі і/або активованого вугілля, фільтрування діатомової землі і/або активованого вугілля і відновлення мезопорфірину олова (IV) з фільтрату. У деяких варіантах додаткове очищення включає оброблення мезопорфірину олова (IV) гарячою кислотою, наприклад, від приблизно 0,1 до 6 н НСl у воді, переважно, приблизно 3 н НСl у воді, при температурі від приблизно 60 до 95 °C, переважно, від приблизно 80 до 95 °C, більш переважно, від приблизно 85 до 90 °C. У деяких варіантах одну, дві або всі три стадії оброблення діатомовою землею, оброблення активованим вугіллям і оброблення гарячою кислотою проводять послідовно, в будь-якому порядку, і можуть повторювати за бажання. В іншому варіанті даний винахід стосується стансопорфіну, одержаного будь-яким способом, описаним тут. В іншому варіанті винахід стосується стансопорфіну високої чистоти у великому масштабі (або масі), де зазначений стансопорфін високої чистоти є стабільним протягом щонайменше приблизно трьох місяців, або щонайменше приблизно шести місяців зберігання. В іншому варіанті стансопорфін високої чистоти у великій кількості одержують однією партією. В іншому варіанті винахід стосується стансопорфіну високої чистоти у великому масштабі (або масі), де зазначений стансопорфін високої чистоти зберігає високий ступінь чистоти протягом щонайменше приблизно трьох місяців, або щонайменше приблизно шести місяців зберігання. В іншому варіанті умови зберігання включають температуру приблизно 25 °C і відносну вологість приблизно 60 %. В іншому варіанті умови зберігання включають температуру приблизно 40 °C і відносну вологість приблизно 75 %. В іншому варіанті стансопорфін зберігають у поліетиленовому пакеті. В іншому варіанті стансопорфін зберігають у поліетиленовому пакеті всередині іншого поліетиленового пакета. В іншому варіанті стансопорфін, що знаходиться у подвійному пакеті, зберігають у тубі з поліетилену високої щільності. В іншому варіанті кожний поліетиленовий пакет має товщину приблизно 4 мілів (приблизно 0,004 дюйма, або приблизно 0,1 міліметра). В іншому варіанті даний винахід стосується способу лікування гіпербілірубінемії у новонароджених, що включає введення стансопорфіну пацієнту, який потребує такого лікування, де стансопорфін одержаний з високою чистотою і у великому масштабі. В іншому варіанті стансопорфін одержують однією партією. В іншому варіанті винахід стосується способу профілактики гіпербілірубінемії у новонароджених, що включає введення стансопорфіну пацієнту, який потребує такої профілактики, де стансопорфін одержаний з високою чистотою і у великому масштабі. В іншому варіанті стансопорфін одержують однією партією. Детальний опис винаходу В одному варіанті даного винаходу стансопорфін одержують у великій кількості з високою чистотою. В іншому варіанті даного винаходу стансопорфін одержують у великій кількості з високою чистотою, де велику кількість одержують однією партією. Стансопорфін (дихлорид мезопорфірину IX олова (IV); Chemical Abstracts Registry Number 106344-20-1) також відомий під торговою назвою Stanate®, яка є зареєстрованою торговою маркою InfaCare Pharmaceutical Corp., Plymouth Meeting, Pennsylvania. Стансопорфін має таку структуру: 6 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 і молекулярну формулу С34H36Сl2N4O4Sn та молекулярну масу 754,29. Під "великою кількістю", "великим масштабом" або "масою" розуміють щонайменше 10 грамів. Інші кількості для великомасштабного одержання стансопорфіну становлять щонайменше приблизно 25 грамів, щонайменше приблизно 50 грамів, щонайменше приблизно 100 грамів, щонайменше приблизно 200 грамів, щонайменше приблизно 500 грамів, щонайменше приблизно 1,0 кг, щонайменше приблизно 2,0 кг, або щонайменше приблизно 5,0 кг. Під "однією партією" розуміють, що зазначену кількість продукту синтезують одночасно. Одну партію одержують звичайно після однократного проведення реакції (або серії реакцій) (необхідно зазначити, що одноразово одержана сполука, піддана в повному обсязі одній або більшій кількості повторних реакцій, таких як повторні очищення, вважається однією партією). Таким чином, одна партія виключає багаторазове одержання сполуки, що проводиться в різний час, або окремими кількостями, які потім об'єднують. Під "високою чистотою" розуміють продукт, який відповідає обом із зазначених нижче двох критеріїв: 1) загальний рівень чистоти становить щонайменше приблизно 97 %; тобто бажаний продукт (стансопорфін) становить щонайменше 97 % продукту; і 2) будь-яка окрема присутня пов'язана з продуктом домішка присутня у кількості менше ніж приблизно 0,1 % продукту. Чистоту, переважно, вимірюють аналізом методом ВЕРХ. "Пов'язана з продуктом" домішка являє собою домішку, яка піддається характеристиці за вказівками Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США; отже, компоненти лікарського продукту, такі як вода, не вважаються домішкою. Під "неметальованим порфірином" розуміють порфірин, що не містить іон металу, координований з одним або більшою кількістю атомів азоту піролу. "Метальований порфірин" являє собою порфірин, що містить іон металу, координований з щонайменше одним атомом азоту піролу. Під "проміжним станом окиснення" розуміють елемент, такий як метал, який присутній у стані окиснення, проміжному між нейтральним (не зарядженим, або нульовому окисненні) і найбільш окисненим станом. Як не обмежувальний приклад, залізо звичайно має стани окиснення (0), (II) і (III); стан окиснення (II) (залізистий стан) є проміжним станом окиснення. Чистота продукту важлива для застосування сполуки як лікарського засобу. Загальний рівень чистоти може становити щонайменше приблизно 97 % щонайменше приблизно 98 % щонайменше приблизно 98,5 % щонайменше приблизно 99 %, або щонайменше приблизно 99,5 %. Продукт високої чистоти також визначений, як і вище, як продукт з додатковою умовою, що будь-яка окрема домішка присутня в кількості менше ніж приблизно 0,1 % продукту. (Примітка: загальна кількість домішок може перевищувати 0,1 %, наприклад, одна домішка може бути присутньою в кількості 0,08 %, а інша - в кількості 0,07 %, всього 0,15 %, але при окремому вимірюванні домішки в кількості, що дорівнює або перевищує приблизно 0,1 %, не присутні.) В іншому варіанті будь-яка окрема домішка присутня в кількості, меншій ніж 7 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 приблизно 0,09 %. В іншому варіанті будь-яка окрема домішка присутня в кількості, меншій ніж приблизно 0,08 % або менше. В іншому варіанті будь-яка окрема домішка присутня в кількості приблизно 0,07 % або менше. Вода може бути присутньою в продукті навіть у значних кількостях (щонайменше, від приблизно 1 % до 5 %), але не вважається домішкою. Інші залишкові розчинники, такі як ацетон, мурашина кислота та оцтова кислота, також не вважаються домішками, особливо якщо вони присутні в кількості, що дорівнює або нижча ніж допустимі рівні, описані в керівництві International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities: Guideline for Residual Solvents, Q3C(R3), Step 4 version, November 2005 (World-Wide-Web.ich.org/LOB/media/MEDIA423.pdf). В альтернативному варіанті стансопорфін не містить домішки в кількості більше ніж приблизно 0,2 %, і більш переважно, не містить домішки в кількості більше ніж 0,15 %, і ще більш переважно, не містить домішки в кількості більше ніж 0,12 %. Описаний синтез дає стансопорфін, що відповідає двом зазначеним критеріям для визначення високої чистоти, наведеним вище (загальна чистота щонайменше приблизно 97 %, не вважаючи воду або залишковий розчинник домішками, і будь-яка окрема домішка міститься у кількості приблизно 0,1 % або менше). Другий критерій, що стосується рівня окремих домішок, становить цікавість з точки зору нормативних вимог. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США звичайно вимагає детальної характеристики домішок у кількості, що дорівнює 0,1 %, хоча домішки, присутні у кількості меншій ніж 0,1 %, не потребують докладної характеристики, за винятком випадків, коли вони мають незвичайно сильну фармакологічну або токсичну дію у кількостях менше ніж 0,1 % (див. публікацію Guidance for Industry: Andes: Impurities in Drug Substances, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), November 1999; доступна на World-Wide-Web-site-.fda.gov/cder/guidance/2452fnl.htm; і Guidance for Industry, Q3A Impurities in New Drug Substances, United States Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), February 2003 ICH, Revision 1, доступна на World-Wide-Website-.fda.gov/cder/guidance/4164fnl.pdf). За відповідності цим крайнім умовам, встановленим Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів, продукт високої чистоти має значну перевагу в порівнянні з продуктом меншої чистоти з точки зору нормативів. Іншою перевагою описаного тут винаходу є очікувана відтворюваність синтезу, можливість одержання повторних партій стансопорфіну високої чистоти у великій кількості. Іншою перевагою винаходу, описаного тут, є те, що спосіб і продукт відповідають вимогам Правил організації виробництва і контролю якості лікарських засобів (GMP), визначеним законодавством, нормативами або контролюючими органами різних країн (наприклад, поточними Правилами організації виробництва і контролю якості лікарських засобів, визначеними в United States Code of Federal Regulations, Title 21, Sections 210 and 211). Іншою перевагою даного винаходу, описаного тут, є одержання масових кількостей стансопорфіну високої чистоти однією партією, що дає такі переваги як підвищена гомогенність, зниження витрат на синтез і відносна простота характеристики. Синтез стансопорфіну високої чистоти Оскільки порфірини є світлочутливими сполуками, їхні вихідні матеріали, проміжні сполуки, продукти і розчини або суспензії повинні бути захищені від потрапляння світла і зберігатися в темному місці в світлонепроникних контейнерах. Синтез стансопорфіну проходить із застосуванням геміну (хлориду протопорфірину IX заліза (III)) як вихідного матеріалу. Кількості, необхідні для великомасштабного синтезу, одержують із свинячих еритроцитів крові. Гемін сорту DMF купують у Harimex (Loenen, The Netherlands); матеріал застосовують без очищення перед застосуванням (чистота матеріалу, що поставляється, більше ніж приблизно 98 % за ВЕРХ). Гемін нагрівають в органічному розчиннику з каталізатором гідрування на вугіллі в атмосфері водню. Ця стадія відновлення служить як для видалення іона Fe з кільця порфірину, так і для відновлення вінільних груп протопорфірину IX до етильних груп (тим самим перетворюючи протопорфірин IX на мезопорфірин IX), як показано на нижченаведеній схемі. 55 8 UA 99904 C2 5 10 15 Кращим каталізатором гідрування є паладій на вугіллі, що застосовується в кількості від приблизно 0,0135 до 0,0165 еквівалента, переважно, приблизно 0,015 еквівалента. Можуть застосовуватися інші придатні каталізатори, включаючи частинки металевого паладію, платину на вугіллі, частинки металевої платини, нікель або нікель-алюмінієвий каталізатор, за умови, що залишкові кількості каталізатора в продукті відповідають фармацевтичним специфікаціям. Нікель-алюмінієвий каталізатор може включати нікель RANEY (RANEY є зареєстрованою торговою маркою W.R. Grace & Co., New York, New York). Кращим органічним розчинником є мурашина кислота. Було виявлено, що попереднє оброблення каталізатора Pd/C газоподібним воднем перед додаванням геміну до реакційної суміші знижує паладієві домішки і тим самим сприяє загальній чистоті кінцевого продукту стансопорфіну. Без попереднього гідрування каталізатора перед додаванням до геміну, залишкові рівні паладію становлять приблизно 50 ppm при визначенні в продукті, що значно перевищує специфікації продукту - менше ніж приблизно 20 ppm 9 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залишкового паладію. Зі стадією попереднього гідрування, залишковий паладій знижується до невизначуваних рівнів (менше ніж приблизно 5 ppm залишкового паладію). Отже, поліпшений синтез дозволяє одержувати рівні залишкового паладію в продукті, дихлориді мезопорфірину IX олова (IV), менше ніж приблизно 20 ppm паладію, переважно, менше ніж приблизно 15 ppm паладію, більш переважно, менше ніж приблизно 10 ppm паладію, ще більш переважно, менше ніж приблизно 5 ppm паладію. Попереднє гідрування каталізатора може проводитися в 2 атмосфері водню від приблизно 15 до 75 фунтів/дюйм (від приблизно 1 до 5 бар; від приблизно 2 100000 до 500000 Па), переважно, від приблизно 30 до 50 фунтів/дюйм (від приблизно 2 до 3,5 2 бар; від приблизно 200000 до 350000 Па), більш переважно, приблизно 40 фунтів/дюйм (приблизно 2,75 бар або 275000 Па). Температура попереднього гідрування каталізатора може варіювати від приблизно 25 до 60 °C, переважно, від приблизно 35 до 50 °C, більш переважно, від приблизно 40 до 45 °C. Час попереднього гідрування каталізатора може варіювати від приблизно 2 до 48 годин, переважно, від приблизно 6 до 24 годин, більш переважно, від приблизно 8 до 16 годин, ще більш переважно, приблизно 12 годин. Таким чином, каталізатор звичайно додають у хімічний реактор у першу чергу, потім додають розчинник на основі мурашиної кислоти (наприклад, від приблизно 17,5 до 22,5 частин розчинника, переважно, приблизно 20 частин розчинника). Перед додаванням розчинника водень може бути видалений, і реактор може бути наповнений азотом для безпеки. Після завершення додавання мурашиної кислоти азот замінюють на водень у кількості, наприклад, 2 приблизно 40 фунтів/дюйм (приблизно 2,75 бар або 275000 Па). Потім температуру доводять до приблизно 35-50 °C, переважно, від приблизно 40 до 45 °C, протягом приблизно від 8 до 24 годин, переважно, приблизно 12 годин, перед введенням вихідного геміну в реактор. Суспензію попередньо гідрованого каталізатора потім охолоджують, у реактор додають гемін (у розчиннику). Водень видаляють під час додавання геміну для безпеки, залишаючи лише водень, зв'язаний із каталізатором Pd/C. У реакторі повторно нагнітають тиск водню від 2 приблизно 30 до35 фунтів/дюйм , і реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 20 до 25 °C протягом приблизно 30 хвилин. Потім реакційну суміш нагрівають до температури від приблизно 80 до 100 °C, переважно, від приблизно 85 до 90 °C, при 2 енергійному перемішуванні, і тиск водню підвищують до приблизно 50-70 фунтів/дюйм (від приблизно 3,4 до 4,8 бар або від приблизно 340000 до 480000 Па), переважно, від приблизно 55 2 до 60 фунтів/дюйм (від приблизно 3,8 до 4,2 бар або від приблизно 380000 до 420000 Па). Температуру реакції підтримують протягом від приблизно 1 до 3 годин, переважно, від приблизно 1 до 1,5 години. Потім реакційну суміш охолоджують до температури від приблизно 40 до 60 °C, переважно, від приблизно 45 до 50 °C, і тиск водню підтримують та гідрування продовжують протягом від приблизно 18 до 48 годин, переважно, від 20 до 30 годин, більш переважно, приблизно 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджують і скидають тиск, видаляючи водень із реактора. У реактор додають діатомову землю (таку як HYFLO SUPERCEL, зареєстрована торгова марка Celite Corp., Santa Barbara, California), активоване вугілля (таке як DARCO KB, зареєстрована торгова марка NORIT Americas, Inc., Marshall, Texas) і розчинник. Суспензію фільтрують і залишок на фільтрі промивають розчинником. Це оброблення необхідне для видалення залишкового заліза і залишкового паладію з продукту. Фільтрат концентрують дистиляцією у вакуумі (яка може проводитися при кімнатній температурі або при більш низьких температурах, приблизно від 10 до 15 °C) для видалення надлишкового розчинника. Потім до концентрованого розчину додають осаджувальну речовину, наприклад, простий ефір, такий як метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ), протягом від щонайменше приблизно 30 секунд до щонайменше приблизно 3 годин, переважно протягом щонайменше приблизно 1 години. При додаванні МТБЕ, його можна додавати в кількості від приблизно 17,5 до 22,5 частин, переважно, в кількості приблизно 20 частин. Суспензія може бути охолоджена до температури від приблизно -15 до -30 °C, переважно, від приблизно -20 до -25 °C. Суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають органічним розчинником, таким як простий ефір, включаючи метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ), діетиловий ефір або диізопропіловий ефір. Після завершення фільтрування і промивання осаду на фільтрі продукт сушать у вакуумній печі при температурі, що не перевищує приблизно 60 °C, наприклад, від приблизно 45 до 60 °C. При одержанні із застосуванням мурашиної кислоти як розчинника одержаний продукт, мезопорфірин IX, осаджують у вигляді форміату; він є кращою формою для виділення мезопорфірину IX після гідрування. Після додаткового очищення форміат мезопорфірину IX перетворюють на гідрохлорид. Ця стадія дає додаткове очищення проміжної сполуки. Крім того, 10 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 присутність поглинача протонів, такого як форміат (або інші органічні аніони, такі як ацетат), під час наступної стадії додавання олова, як було показано, дає більш високі рівні домішок у порівнянні з тим, коли поглиначі відсутні. Отже, краще замінювати аніон форміату з форміату мезопорфірину IX на аніон, що меншою мірою поглинає протони, або буферний розчин під час введення олова; такі аніони включають хлорид та інші аніони галогенів, такі як бромід або йодид. Якщо проміжна сполука, виділена після гідрування, є форміатом мезопорфірину IX, її вміщують у реакційну посудину з діатомовою землею, активованим вугіллям і мурашиною кислотою (наприклад, приблизно 10 % об./об. діатомової землі, приблизно 20 % об./об. активованого вугілля і приблизно 10 частин мурашиної кислоти) для додаткового очищення. Суспензію перемішують при температурі, наприклад, від приблизно 20 до 30 °C, переважно, при від приблизно 20 до 25 °C, протягом від приблизно 1,5 до 2,5 годин. Потім суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають мурашиною кислотою, наприклад, приблизно 5 частинами мурашиної кислоти. Одержаний відфільтрований розчин потім концентрують до приблизно 5-6 об'ємних частин. В іншу посудину завантажують очищену воду і 31 % хлористоводневу кислоту для одержання приблизно 15 частин приблизно 1 н хлористоводневої кислоти. Приблизно 6 частин одержаного розчину НСl переносять у посудину, що містить приблизно 6 частин фільтрату, переважно, при температурі від приблизно 20 до 25 °C і протягом щонайменше приблизно 60 хвилин. Потім у розчин вносять дигідрохлорид мезопорфірину IX (одержаний у більш ранньому синтезі) і перемішують, переважно протягом щонайменше приблизно 2 годин. 9 частин, що залишилися, 1 н хлористоводневої кислоти переносять у посудину при енергійному перемішуванні, переважно протягом щонайменше 60 хвилин. Потім суспензію перемішують при температурі від приблизно 20 до 30 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C, протягом від приблизно 2 до 3 годин. Потім її фільтрують і промивають очищеною водою. Продукт сушать на фільтрі в потоці азоту. У більш ранніх процесах описану вище стадію проводили повторним розчиненням твердого форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті з подальшим додаванням розчину мурашиної кислоти до хлористоводневої кислоти для перетворення форміату мезопорфірину IX на дигідрохлорид мезопорфірину IX. Однак фільтрування одержаного таким чином дигідрохлориду мезопорфірину IX є досить повільним на дослідній установці, вимагає п'яти днів для завершення, і подальше сушіння фільтра займає від двох до трьох тижнів. Даний процес був поліпшений; як описано вище, розчин 1 н хлористоводневої кислоти додають до розчину форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті. Було виявлено, що це дає дигідрохлорид мезопорфірину IX, який може бути відфільтрований швидше. Додавання затравки також може проводитися під час цієї процедури, наприклад, на початку додавання 1 н НСl у розчин форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті, або під час додавання 1 н НСl у розчин форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті, наприклад, коли вже приблизно 10 %, приблизно 20 %, приблизно 30 %, приблизно 40 %, приблизно 50 %, приблизно 60 %, приблизно 70 %, приблизно 80 % або приблизно 90 % 1 н НСl вже додано в розчин форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті. Переважно, як у процесі, описаному вище, затравку додають після того, як 40 % 1 н НСl додано в розчин форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті. Додавання затравки також може сприяти утворенню продукту, який може бути відфільтрований швидше. Оскільки одержаний даним поліпшеним способом дигідрохлорид мезопорфірину IX може бути відфільтрований набагато швидше, протягом годин або навіть хвилин, замість днів, очевидне значне зниження часу і витрат. Таким чином, в іншому варіанті час фільтрування щонайменше приблизно 10 грамів дигідрохлориду мезопорфірину IX знижується до менше ніж приблизно 90 хвилин, менше ніж приблизно 60 хвилин, менше ніж приблизно 45 хвилин, менше ніж приблизно 35 хвилин, менше ніж приблизно 25 хвилин або менше ніж приблизно 10 хвилин. В іншому варіанті час фільтрування щонайменше приблизно 1000 грамів дигідрохлориду мезопорфірину IX знижується до менше ніж приблизно 1 доби, менше ніж приблизно 12 годин, менше ніж приблизно 6 годин, менше ніж приблизно 4 годин, менше ніж приблизно 3 годин або менше ніж приблизно 2 годин. 11 UA 99904 C2 5 10 Перетворення гідрохлориду мезопорфірину IX на стансопорфін (мезопорфірин IX олова (IV)) обробленням сіллю олова (II) Гідрохлорид мезопорфірину IX потім обробляють сіллю олова (II), такою як SnCl2, в органічному розчиннику, такому як оцтова кислота, за умов окиснення, що дає бажаний продукт, дихлорид мезопорфірину IX олова (IV) (стансопорфін). Наприклад, дигідрохлорид мезопорфірину IX і хлорид олова (II) вміщують у посудину, і оцтову кислоту додають при температурі від приблизно 20 до 30 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C. Суспендовані реагенти перемішують протягом щонайменше 30 хвилин. При енергійному перемішуванні суміш нагрівають в інертній атмосфері (такій як азот або аргон) до температури кипіння зі зворотним холодильником. 12 UA 99904 C2 5 10 15 Як тільки досягається температура кипіння зі зворотним холодильником, атмосферу приблизно 6 % кисню вводять у верхню частину посудини. Газ складається з від приблизно 3 % до приблизно 22 % кисню; приблизно 6 % є кращим для мінімізації вибухонебезпеки. Суміш витримують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом від приблизно 100 до 130 годин. Застосування 6 % кисню в атмосфері азоту у верхній частині, замість розбризкування або барботування суміші газу крізь рідину, є кращим для підвищення виходу дихлориду мезопорфірину IX олова (IV). Олово (II) може вводитися в порфіринове кільце для утворення комплексу з атомами азоту, а також може виходити з порфіринового кільця. Однак олово (IV), яке вже не зв'язане з атомами азоту порфіринового кільця, не може вводитися в кільце для утворення комплексів з атомами азоту. Для одержання мезопорфірину IX олова (IV), іон олова (II) має бути введений у порфіринове кільце і потім проходити окиснення до (IV) in situ. Занадто швидке окиснення іона олова (II) призведе до зупинки реакції введення, що може значно знизити вихід. Отже, необхідний ретельний контроль швидкості окиснення. Введення 13 UA 99904 C2 5 10 кисню в суміш на поверхні поділу фаз між розчинником і кисень/азотною атмосферою у верхній частині реактора забезпечує такий контроль і дозволяє одержати розумну швидкість реакції і хороший вихід кінцевого продукту. Реакційна суміш необов'язково може бути взята на пробу на стадії введення олова, при цьому температура знижується до від приблизно 50 до 70 °C, переважно, від приблизно 55 до 60 °C, відбирається зразок, і температура знову підвищується до кипіння зі зворотним холодильником. Після стадії введення олова реакційну суміш охолоджують і додають воду зі ступенем чистоти ВДІ (вода для ін'єкцій). Потім суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають ВДІ. Потім осад на фільтрі вміщують у вакуум мінімум на 4 години для видалення залишкової води. Перетворення дигідрохлориду мезопорфірину IX на стансопорфін (мезопорфірин IX олова (IV)) обробленням оксидом олова (II) 14 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Олово також може бути введене в кільце мезопорфірину IX через оброблення дигідрохлориду мезопорфірину IX оксидом олова (II). Ця реакція може йти до завершення не більше двох годин, у порівнянні з періодом від чотирьох днів до трьох тижнів, необхідних для введення олова із застосуванням солі олова (II) за описаним вище методом. Розчин/суспензію дигідрохлориду мезопорфірину IX у придатному розчиннику, наприклад, мурашиній кислоті або оцтовій кислоті, додають до розчину/суспензії оксиду олова (II) у придатному розчиннику, наприклад, оцтовій кислоті або мурашиній кислоті. Приблизна методика описана нижче, а також у прикладах. Дигідрохлорид мезопорфірину IX розчиняють/суспендують у мурашиній кислоті при температурі навколишнього середовища. Як тільки розчин або суспензія набуде темнофіолетового кольору, бажано розпилювати в неї дигідрохлорид мезопорфірину IX у вигляді максимально можливо тонкоподрібнених частинок для легшого розчинення. Оксид олова (II) суспендують в оцтовій кислоті при температурі навколишнього середовища і перемішують. Після тривалого перемішування суспензія оксиду олова може перетворитися на гель, що не чинить несприятливого впливу на реакцію. Гель руйнується, коли починають додавання дигідрохлориду мезопорфірину IX. Кількість оксиду олова (II) становить від приблизно двох еквівалентів до приблизно шести еквівалентів на еквівалент дигідрохлориду мезопорфірину IX; переважно, від приблизно чотирьох еквівалентів оксиду олова (II) застосовують на еквівалент дигідрохлориду мезопорфірину IX (у цій реакції еквівалентне співвідношення дорівнює молярному співвідношенню). Розчин оксиду олова (II) витримують при температурі приблизно 25-115 °C, переважно, приблизно 50-75 °C, більш переважно, приблизно 60-65 °C. Потім додають розчин дигідрохлориду мезопорфірину IX протягом від приблизно трьох до дев'яти годин, переважно, протягом приблизно шести годин. Розчин дигідрохлориду мезопорфірину IX може мати температуру навколишнього середовища під час додавання, або може мати температуру приблизно 50-75 °C, наприклад, приблизно 60-65 °C, під час додавання. Реакційну суміш витримують при температурі приблизно 25-115 °C, переважно, приблизно 50-75 °C, більш переважно, приблизно 60-65 °C, протягом ще приблизно від 2 до 48 годин, переважно, ще від приблизно 16 до 30 годин, більш переважно, ще від приблизно 18 до 24 годин, наприклад, ще приблизно 18 годин або ще приблизно 24 години. Після додаткового часу реакції суспензію охолоджують до кімнатної температури (приблизно 20-25 °C), перемішують протягом щонайменше п'яти хвилин, краще щонайменше приблизно однієї години, і фільтрують. Загальна методика введення металу в порфірини із застосуванням оксидів металів Методика, що застосовується для введення в порфіринові кільця із застосуванням оксидів металів, також може застосовуватися для введення інших металів із застосуванням оксидів металів. Особливо переважними оксидами металів є оксиди металів, в яких катіон оксиду металу знаходиться в проміжному стані окиснення. Методика може застосовуватися для сполук порфірину або його солей, включаючи, але не обмежуючись ними, мезопорфірин або його сіль, мезопорфірин IX або його сіль, дигідрохлорид мезопорфірину IX, протопорфірин або його сіль, гематопорфірин або його сіль, або дейтеропорфірин або його сіль, з одержанням метальованої сполуки порфірину (або його солі). Оксиди металів, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежені ними, оксид олова, оксид цинку, оксид міді, оксид кадмію, оксид кобальту, оксид хрому, оксид заліза, оксид алюмінію, оксид титану, оксид нікелю, оксид марганцю, оксид срібла, оксид золота, оксид ванадію, оксид платини, оксид сурми, оксид миш'яку, оксид олова (II), оксид цинку (II), оксид міді (І), оксид міді (II), оксид кадмію (II), оксид кобальту (II), оксид кобальту (III), оксид кобальту (IV), Со3О4, оксид хрому (II), оксид хрому (III), оксид хрому (IV), оксид хрому (V), оксид хрому (VI), оксид заліза (II), оксид заліза (III), Ре3О4, оксид алюмінію (III), оксид титану (II), оксид титану (III), оксид титану (IV), оксид нікелю (II), оксид марганцю (II), оксид марганцю (III), оксид марганцю (IV), оксид марганцю (VII), оксид срібла (І), оксид срібла (II), оксид золота (І), оксид золота (III), оксид ванадію (II), оксид ванадію (III), оксид ванадію (IV), оксид ванадію (V), оксид платини (II), оксид платини (IV), оксид сурми (III), оксид сурми (IV), оксид сурми (V), оксид миш'яку (III) або оксид миш'яку (V). Інші сполуки порфірину і тетрапіроли також можуть бути метальовані із застосуванням описаних тут методик, включаючи, але не обмежуючись ними, порфірини, такі як дейтеропорфірини і дейтеропорфірин IX 2,4-біс(етиленгліколь) (8,13-біс(1,2-дигідроксіетил)3,7,12,17-тетраметил-21Н, 23Н-порфін-2,18-дипропіонова кислота). Додаткові сполуки порфірину, які можуть бути метальовані із застосуванням описаних тут методик, включають, але не обмежені ними, копропорфірини, цитопорфірини, етіопорфірини, гематопорфірини, 15 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мезопорфірини, філопорфірини, протопорфірини, піропорфірини, родопорфірини, уропорфірини і фітопорфірини. Повний перелік сполук порфірину наведений на World-Wide-Web. chem. qmul. ас. uk/iupac/tetrapyrrole/; описані тут порфірини включені сюди за допомогою посилання, як порфірини, які можуть бути метальовані із застосуванням описаних тут методик. Очищення дихлориду мезопорфірину IX олова (IV): розтирання з гарячою кислотою Неочищений дихлорид мезопорфірину IX олова (IV) потім розтирають із гарячою кислотою для видалення домішок. Продукт повторно суспендують у хлористоводневій кислоті (приблизно від 0,5 н до 2,0 н, переважно, 1 н) і температуру підвищують до від приблизно 75 до 100 °C або від приблизно 80 до 100 °C, переважно, від приблизно 85 до 95 °C, більш переважно, від приблизно 85 до 90 °C, протягом від приблизно однієї до двох годин при помірному перемішуванні. Суспензію потім охолоджують до температури від приблизно 20 до 30 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C і фільтрують; осад на фільтрі промивають очищеною водою і сушать на фільтрі в потоці азоту. Очищення дихлориду мезопорфірину IX олова (IV): оброблення при високому pH Продукт зі стадії розтирання з гарячою кислотою об'єднують з діатомовою землею, активованим вугіллям, водою і гідроксидом амонію. Температуру доводять до від приблизно 20 до З0 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C, і перемішують, переважно, протягом від приблизно 1 до 2 годин. Відбирають зразок для того, щоб пересвідчитися, що pH становить більше ніж приблизно 9. Суміш потім перемішують, переважно, протягом від приблизно 1 до 2 годин. Потім суміш фільтрують. Будь-який продукт, що залишився на фільтрі, промивають водою; осад на фільтрі потім викидають. Повторне підкислення дихлориду мезопорфірину IX олова (IV) Далі фільтрат переносять у суміш оцтової кислоти і 31 % хлористоводневої кислоти, і суміш доводять до температури від приблизно 20 до 30 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C. Одержану суспензію перемішують, переважно, протягом приблизно 15 хвилин, відбирають зразок для підтвердження pH меншого за 1 або що дорівнює приблизно 1, і потім знову перемішують, переважно, протягом приблизно ще 1-2 годин. Далі суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають водою з подальшим видаленням залишкової води у вакуумі. На цій стадії відбирають зразок осаду на фільтрі для визначення залишкового вихідного матеріалу, дигідрохлориду мезопорфірину IX. Якщо рівень є вищим ніж приблизно 0,1 %, оброблення при високому pH із подальшим повторним підкисленням повторюють, за необхідності (наприклад, ще 1, 2 або 3 рази). Додаткове розтирання з гарячою кислотою дихлориду мезопорфірину IX олова (IV) Осад на фільтрі з попередньої стадії повторно суспендують у суміші приблизно двох масових частин ВДІ і приблизно однієї масової частини 31 % НСl, при температурі від приблизно 20 до 30 °C, переважно, при температурі від приблизно 20 до 25 °C. При помірному перемішуванні суміш доводять до температури від приблизно 80 до 100 °C, переважно, від приблизно 85 до 90 °C, протягом від приблизно 6 до 48 годин, переважно, від приблизно 12 до 24 годин, більш переважно, від приблизно 16 до 18 годин, із подальшим охолодженням до температури від приблизно 20 до 30 °C, переважно, від приблизно 20 до 25 °C, протягом щонайменше приблизно 1 години. Суспензію фільтрують, осад на фільтрі промивають водним розчином хлористоводневої кислоти (наприклад, приблизно 1 частина 31 % НСl на 25 частин ВДІ, об./об.), і сушать у потоці азоту (при приблизно 50 °C або нижче). Кінцеве оброблення гарячою кислотою служить для повторного перетворення форми стансопорфіну на мономер. У нейтральному розчині стансопорфін знаходиться у мономернодимерній рівновазі; оброблення сильною кислотою зсуває рівновагу до мономерної форми. Роботи з удосконалення синтезу стансопорфіну показують, що для одержання оптимальних результатів каталізатор гідрування має бути попередньо гідрований до введення вихідного геміну; виділення дигідрохлориду мезопорфірину IX з форміату мезопорфірину IX у мурашиній кислоті повинне проходити при додаванні розчину НСl до розчину мурашиної кислоти; присутності протонних поглиначів необхідно уникати на стадії введення олова; і додавання кисню на стадії введення олова повинне проходити через додавання суміші кисень/азот у верхню частину реактора, а не барботуванням або розпиленням газу крізь розчин. При додержанні цих оптимальних параметрів інші змінні, такі як температура, час реакції, концентрації реагенту і порядок додавання реагентів можуть варіювати до деякої міри, наприклад, концентрація і час реакції можуть варіювати від приблизно 50 до 200 % від вказаних значень, або від приблизно 75 до 150 % від вказаних значень, і температура може варіювати від приблизно 5 до 10 °C від вказаних значень, до такої міри, поки зміни не призводять до великомасштабного синтезу стансопорфіну з меншою чистотою, ніж зазначено тут. Стадії 16 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 очищення і осадження можуть бути повторені, за необхідності, для підтримки високої чистоти великомасштабного одержання стансопорфіну. Терапевтичне застосування стансопорфіну для лікування або профілактики гіпербілірубінемії у немовлят та інших захворювань Стансопорфін, одержаний відповідно до даного винаходу, може застосовуватися для лікування або профілактики гіпербілірубінемії у немовлят (дитячої жовтяниці) (див. U.S. 4657902; U.S. 4668670 і WO 94/28906). Додаткові способи застосування стансопорфіну описані в U.S. 4692440 (для підвищення швидкості виведення гему), WO 89/02269 (для протидії токсичності протиракової терапії), U.S. 4782049 (для лікування псоріазу) та інших публікаціях. Лікування або профілактика гіпербілірубінемії у немовлят здійснюється розчиненням стансопорфіну в фармацевтично прийнятному носії. Стансопорфін переважно постачають у розчині, в який може бути доданий буфер для збереження відповідного pH. Буфери, які можуть застосовуватися, включають фосфат, цитрат, глюконат, лактат, тартрат, гліцинат, гліцилгліцинат, бікарбонат, карбонат, малеат або ацетат натрію, калію, магнію, кальцію або алюмінію, присутнього у вигляді катіона. Гістидин та імідазол також можуть застосовуватися як буфери. Кращими є фосфатні буфери, особливо буфер на основі фосфату натрію. Буфери повинні бути фармацевтично прийнятними для застосування як агент для ін'єкцій у новонароджених. pH розчину для введення становить, переважно, від приблизно 7,0 до 8,0, більш переважно, від приблизно 7,2 до 7,9, ще більш переважно, приблизно 7,4. Осмолярність розчину переважно дорівнює фізіологічній осмолярності; бажаний інтервал включає від приблизно 280 мОсм/л до 310 мОсм/л. Станнсопорфін переважно вводять ін'єкцією, більш переважно, внутрішньом'язовою ін'єкцією. Стансопорфін вводять у кількості, достатній для лікування або профілактики гіпербілірубінемії у немовлят, звичайно від приблизно 4,5 мг/кг маси тіла новонародженого; в заявці на патент США № (Attorney Docket No. 606952000200), поданій 4 жовтня 2007 p., і міжнародній (Patent Cooperation Treaty) заявці на патент № (Attorney Docket No. 606952000240), поданій 4 жовтня 2007 р., в яких заявлений пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/849509, поданої 4 жовтня 2006 p., описаний спосіб лікування гіпербілірубінемії у немовлят із застосуванням низьких доз стансопорфіну, таких як 1,5 мг/кг маси тіла новонародженого або 3,0 мг/кг маси тіла новонародженого. Патент США № 6818763, публікація заявки на патент США 2004/0210048 і заявка на патент США № 11/096359 включені сюди за допомогою посилання у повному обсязі. Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації винаходу і жодним чином не обмежують винахід. Приклади Приклад 1 Типовий синтез стансопорфіну високої чистоти Початкове перетворення геміну на мезопорфірин IX 2 У 200-літрову футеровану склом посудину високого тиску 150 фунтів/дюйм завантажують 0,6 кг 5 % паладію на вугіллі і 73 кг мурашиної кислоти. При енергійному перемішуванні в 2 реакторі нагнітають тиск 60-65 фунтів/дюйм і нагрівають до 40-45 °C протягом мінімум 12 годин. При помірному перемішуванні реакційну сумішохолоджують до 20-25 °C, водень видаляють і в реактор завантажують 6,0 кг геміну (сорт DMF) та 73 кг мурашиної кислоти. У 2 реакторі нагнітають тиск водню 30-35 фунтів/дюйм і перемішують при 20-25 °C протягом 30 хвилин. При енергійному перемішуванні реакційну суміш нагрівають до 85-90 °C. Потім тиск водню 2 підвищують до 55-60 фунтів/дюйм . Тиск і температуру підтримують протягом 1-1,5 годин. 2 Реакційну суміш охолоджують до 45-50 °C і гідрування продовжують при 55-60 фунтів/дюйм протягом 24 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 20-25 °C, скидають тиск і відбирають зразки. 2 Реакційну суміш нагрівають до 45-50 °C, нагнітають тиск водню до 55-60 фунтів/дюйм і перемішують ще 6 годин. Потім реакційну суміш охолоджують до 20-25 °C, скидають тиск і знову відбирають зразки. Водень видаляють із посудини, яку потім завантажують 3,0 кг HYFLO SUPERCEL, 2,3 кг DARCO KB і 42 кг мурашиної кислоти. Суспензію фільтрують і осад на фільтрі промивають 122 кг мурашиної кислоти. Частину фільтрату переносять у 200-літрову футеровану склом посудину, охолоджену до 10-15 °C, і дистилюють у вакуумі для видалення мурашиної кислоти. Як тільки залишковий об'єм зменшується до 25-35 л, залишок фільтрату переносять, і дистиляцію продовжують до залишкового об'єму 25-30 л. 17 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Температуру реакції доводять до 20-25 °C і додають 89 кг метил-трет-бутилового ефіру протягом мінімум 1 години. Одержану суспензію перемішують при 20-25 °C протягом 2 годин перед охолодженням до температури від -25 до -20 °C протягом 4 годин. Суспензію фільтрують і промивають 12 кг метил-трет-бутилового ефіру. Проміжний продукт сушать у вакуумній печі при температурі 60 °C або менше. Очищення форміату мезопорфірину IX діатомовою землею та активованим вугіллям; перетворення форміату мезопорфірину IX на дигідрохлорид мезопорфірину IX Проміжну сполуку переносять у 50-літрову футеровану посудину з 10 % об./об. DARCO KB, 20 % об./об. HYFLO SUPERCEL і 10 частинами мурашиної кислоти. Суспензію перемішують при 20-25 °C протягом 1,5-2,5 годин. Суспензію фільтрують у другу 50-літрову футеровану склом посудину. Осад на фільтрі промивають 5 частинами мурашиної кислоти і викидають. Розчин фільтрату дистилюють у вакуумі до залишкового об'єму 5-6 частин. Третю посудину завантажують очищеною водою і 31 % хлористоводневою кислотою для одержання 15 частин 1 н хлористоводневої кислоти. Шість частин розчину фільтрату переносять у реактор при 20-25 °C протягом мінімум 60 хвилин. У розчин вносять дигідрохлорид мезопорфірину IX і перемішують протягом мінімум 2 годин. При енергійному перемішуванні 9 частин, що залишилися, 1 н хлористоводневої кислоти переносять у посудину протягом мінімум 1 години. Одержану суспензію перемішують при 20-25 °C протягом 2-3 годин до виділення фільтруванням. Осад на фільтрі промивають 4 частинами очищеної води. Проміжний продукт дигідрохлориду мезопорфірину IX сушать на фільтрі в потоці азоту. Перетворення дигідрохлориду мезопорфірину IX на дихлорид мезопорфірину IX олова (IV) (стансопорфін) У 50-літрову футеровану склом посудину завантажують 1,57 кг дигідрохлориду мезопорфірину IX, 1,862 кг хлориду олова (II) і 40,9 кг оцтової кислоти при 20-25 °C. При помірному перемішуванні суспензію витримують при 20-25 °C протягом мінімум 30 хвилин. При енергійному перемішуванні в атмосфері азоту суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником (приблизно 115 °C). Як тільки досягнуте кипіння зі зворотним холодильником, у верхню частину посудини вводять 6 % кисень в атмосфері азоту. Реакційну суміш витримують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 100-130 годин. Реакційну суміш охолоджують до 55-60 °C і відбирають зразки для визначення залишкового мезопорфірину; по одержанні результатів реакційну суміш знову нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником. Після завершення реакційну суміш охолоджують до 60-70 °C і завантажують 15,7 кг ВДІ (води для ін'єкцій). Температуру суспензії доводять до 20-25 °C протягом 30 хвилин і перемішують протягом 1 години. Суспензію фільтрують і посудину та осад на фільтрі промивають 6,3 кг ВДІ. Після завершення промивання осад на фільтрі вміщують у вакуум мінімум на 4 години для видалення залишкової води. У 50-літрову футеровану склом посудину завантажують вологий осад на фільтрі, 22,4 кг очищеної води і 3,7 кг 31 % хлористоводневої кислоти при 20-25 °C. При помірному перемішуванні температуру суміші доводять до 85-90 °C протягом 1-2 годин, потім охолоджують до 20-25 °C. Суспензію фільтрують, і осад на фільтрі промивають 6,3 кг очищеної води. Продукт сушать на фільтрі в потоці азоту і упаковують. Очищення дихлориду мезопорфірину IX олова (IV) (стансопорфіну) при високому pH з діатомовою землею та активованим вугіллям У 50-літрову футеровану склом посудину завантажують 1,448 кг дихлориду мезопорфірину IX олова (IV), 0,194 кг HYFLO SUPERCEL, 0,066 кг DARCO KB, 14,5 кг ВДІ і 1,0 кг гідроксиду амонію 26 Be. Температуру реакційної суміші доводять до 20-25 °C і перемішують протягом 1-2 годин. Відбирають зразок для підтвердження того, що рН9. Потім суміш перемішують протягом ще 1-2 годин. Суміш фільтрують крізь скляний фільтр. Осад на фільтрі промивають 2,9 кг води і викидають. Другу 50-літрову футеровану склом посудину завантажують 38,2 кг оцтової кислоти і 2,6 кг 31 % НСl. Температуру доводять до 20-25 °C. Фільтрат зі скляного фільтра переносять у другу 50-літрову посудину протягом мінімум 45 хвилин при 20-25 °C. Скляний фільтр і апарат для перенесення промивають 2,1 кг ВДІ у посудину. Одержану суспензію перемішують при 20-25 °C протягом 15 хвилин до відбору зразка для підтвердження рН1. Потім суспензію перемішують ще 1-2 години. 18 UA 99904 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суспензію фільтрують, і посудину та осад на фільтрі промивають 1,3 кг ВДІ. Після завершення промивання осад на фільтрі вміщують у вакуум мінімум на 4 години для видалення залишкової води. Зразок осаду на фільтрі беруть для тестування. Якщо залишковий вихідний матеріал (дигідрохлорид мезопорфірину IX) знаходиться на прийнятному рівні, реакція переходить на наступну стадію, у протилежному випадку все оброблення повторюють (тобто осад на фільтрі повторно розчиняють із застосуванням гідроксиду амонію, як описано вище). Оброблення дихлориду мезопорфірину IX олова (IV) (стансопорфіну) при низькому pH для одержання мономерної форми Вологий осад на фільтрі повертають у 50-літрову футеровану склом посудину, в яку потім завантажують 20,4 кг ВДІ і 10,2 кг 31 % хлористоводневої кислоти при 20-25 °C. При помірному перемішуванні температуру суміші доводять до 85-90 °C протягом 16-18 годин із подальшим охолодженням до 20-25 °C протягом мінімум 1 години. Суспензію фільтрують і осад на фільтрі промивають попередньо змішаним розчином 0,5 кг 31 % хлористоводневої кислоти у 12,8 кг ВДІ. Продукт сушать на фільтрі при