Гетероциклічні сполуки, що проявляють антибактеріальну активність

1 Гетероциклические соединения общей формулы (I) соли, включая внутренние соли, когда это возможно, и метаболически лабильные сложные эфиры, проявляющие антибактериальную активность. 2. Соединения по п.1, в которых R3 представляет амино, аминометил, метиламино, гидрокси, !идроксиметил, метил, метокси, этокси, иэолропокси, циклопентокси, аминоэтокси, метилтио, фенилтио или метил суп ьфин ильную группы, или вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кето или диметилкетальную группу, 3. Соединение по п 1 общей формулы (le): он СООН .(I) где Ri и R? обозначают атом водорода, Ra обозначает атом водорода, гидроксипьную группу, гидроксимегильную группу, Сі-Сз -алкильную группу или фуппу XRd, в которой X обозначает атом кислорода или группу S(O)n, в которой л равно 0 или целому числу 1, и ^ представляет СгС 3 -алкил, циклоленгил или фенил, или, когда X обозначает атом кислорода, тогда R4 может также представлять группу AlkNRsRe, где А!к представляет С?~ алкиленовую цепь, a Rs и R6 каждый независимо обозначает атом водорода, или R5 представляет иминометил, a Re обозначает атом водорода, или R3 обозначает группу -3-/(R}-l- (трет- бутиддиметилсилилокси) эттлп/- 4-((S)- 6'-(2'- метокси-Т- оксоциклогекс- 2'-«нил)у аэетидин-2-он (1п). 2-Метокси-2-циклогексенон (11,9 г) добавляют по каплям к перемешанной смеси безводного тетрагидрофурана (200 мл) и 1М раствора бис(триметилсилил) амида лития в гексане (200 мл), охлажденного до температуры -78° под азо 27318 том. Температуру поддерживают на уровне -78° в течение 30 мин, добавляют промежуточное соединение А (15 г) и реакционную смесь сохраняют при температуре -73°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в холодный насыщенный раствор аммонийхлорида (100 мл) и затем экстрагируют простым эфиром. Органический слой промывают холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (50 мл) и холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве этилацетата и петролейного эфира (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения (1h, 7,9 г) в виде белого твердого вещества, т.п. 170° (т ex. Rf 0,25 ЦГ/ЭА 4/6). Маточные растворы упаривают при пониженном давлении и подвергают (мгновенной) хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (1д, 2,9 г) (тех. Rf 0,20 ЦПЭА 4/6). (3S.4R)- 3- /(R)-1- (трет- бутилдиметилсилилоксм) 3Tvm-/-4-((R)-6'- (2'- этшси-Т-охсоциклогекс2'-енил))/азетидин-2-он (1i) и (3S, 4R)-3-/(R)-1(трет- бутилдиметмлсилилокси) этил/- 4((S)- 6'- (21этохеи -1 -оксоциклогехс-2~еиил)/азетидин-2-он 0) Раствор 2-этокси-2-циклогексенона (24 г) в безводном тетратдрофуране добавляют к смеси безводного тетрагидрофурана (160 мл) и 1М раствора бис(триметилсипип)амида лития в гексане (200 мл), охлаждают до температуры -78°С под азотом, и полученную смесь сохраняют при данной температуре в течение одного часа Затем добавляют в течение 10 минут раствор промежуточного соединения А (26,3 г) в тетрагидрофуране (80 мл). Добавляют холодный насыщенный рэстаор аммонийхлорида (320 мл) с последующим добавлением 10%-ного раствора хлористоводородной кислоты (70 мл) Полученную смесь экстрагируют простым эфиром (3x150 мп), промывают холодным 10%-иым раствором хлористоводородной кислоты (50 мл), солевым раствором и затем сушат. Удаление растворителя при пониженном давпении приводит к получению маслянистого остатка, который очищают флэш-хроматографией (элюенты ЦГ/ЭА) с получением V і смеси указанных в заголовке соединений (20 г) и чистого указанного в заголовке соединения (1j, 1,3 г) (т.с.х. Rf 0,36 ЦГ/ЭА 1/1). Смесь растворяют в минимальном количестве этилацетата, разбавляют циклогексаном и охлаждают с получением указанного в заголовке соединения (1І. 4,0 г) в виде белого твердого вещества (T.c.x.Rf 0,38, ЦГ/ЭА 1М) Промежуточное соединение 1К. (3S, 4RJ-3/^)-1-(трет^уті*лдиме™лсилилокси)зтил/- 4-({R)- 2'(1'-оксоциклогексип)/азетмднн-2-он и (3S, 4R)-3-/(R)1-(трет- бутипдиметилсилилокси)зтип/-4- ((S)- 2'- (VоксацишагєксилУазетидин-2- 3-/(R)- 1- (третбутилдиметилсилилокси) 3TWi/-4-/(S)- 1-(4- метилфонилсульфоно) гидразоно/- циклогекс-2'- ил/-азетидиі+2-он(12Ь), К раствору промежуточного соединения 1К (12,1 г) в ледяной уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре добавляют тозилгидрзэид (6,9 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, затем разбавляют дихлорметэном (250 мл) и промывают солевым раствором (2x250 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия до получения рН 7 и вновь солевым раствором (2л150 мл) Органический слой сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную пену перемешивают с простым диэтиловым эфиром (60 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения 12Ь в виде белого порошка после фильтрации и сушки под вакуумом (6 г, температура плавления 187- 189°С, т е х диэтиловый эфир, RF= 0,13, ИК (CDCb) v m « (см*) 3416 (N-H), 3304 (NNHSO;) 1753 (лактам), 1599 (С* N, С= С). Органический слой, содержащий указанное в заголовке соединение 12а, в присутствии незначительного количества указанного в заголовке соединения 12b (т.с х) концентрируют, и остаток очищают флэш-хроматографией (элюент диэтиловый эфирАпетролойный эфир, 7; 3) с получением указанного в заголовке соединения 12а в виде белого порошка (7,6 г т.п 95-96°С, т.с.х. дизтилорый эфир, Rf= 0.37) ИК (CDCU) vmn (см и ) 3410 (NН) 3306 (NNHSOj), 1755 (лактам), 1599 (C-N, C= С). Промежуточное соединение 11. (3S,4R)-3»(R)-1-(TpeT- буіитиметилсилилокси)зтиПі'4 б'-триметилоіпилоксм-і-оюзциклогеюлл)/ 2-он. Промежуточное соединение 10 (4,4 г) растворяют о сухом дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Добавляют триметилсилилхлорид (7,5 мл) и триэтмламин (11 мл) и смесь перемешивают в течение одного часа, затем выливают в поду {200 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (2x200 мп), сушат и упаривают с получением желтого масла, содержащего следы триэтиламина. Масло растворяют в ме 27318 щают фпэш-хроматофэфирй (элю^нты д и з шло таноле (100 мл), добавляют силикагель (Ю г}, и суспензию перемешивают в течение одного часа, затем фильтруют. Силикагепь промывают этилацетагом (2x100 мл), и объединенные органические слои упаривают при пониженном давлении при температуре 2Й°С. Полученное масло растворяют этмлацетатом (150 мл), промывают солевым раствором, сушат и упарнэают с получениям желтой пены, которую хроматографируют на сипикагепе с использованием смеси петролейного и диэтилового эфиррв (1/1) а качестве злюента (Rf= 0,25), получая указанное R заголовке соединение (3,5 г) в виде белой пены. ИК (CDCb) v™, (см') 3418 (NH) 1755, (С=0) 1717 ( 0 0 ) . Промежуточное соединение 12. (3S, 4R)-3(R)-1 -(трет-бугилдиметипсилипокси)отил/- 4-//(R)1 -(4-мєтилфекилсульфоно) гидразоноУ-цкклогекс2'-ип)-азепідин-2-он (12а) и (3S, 4R)- 3-/6'((5)-2'-'азидо-1'-оксоциклогекс-6'-ил}-/азетидин-2-он. К смеси лиридинийхлорхромзта (6,67 г) в сухом дихлорметане (50 мл) под азотом добавляют раствор промежуточного соединения 15 в дихлорметане (200 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют через флоризид, и полученный раствор упаривают при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан/зтилацетат (1/1) в качестве эпюента с получением указанного в заголовке соединения (4 г, температура плавления 134135°С (разложение)) т е х . диэтиловый эфир, Rfc 0,66 (ИК (CDCb) у т а я 3416, 2104, 1759, 1720 см' 1 . Промежуточное соединение 17. (3S, 4R)-3/(R)-1 -(трет 5утилдиметилсилилок;си) этилМ-(Р) 6'-((5)-2'-аллидоксикарбониламино-1'- оксоциклогекс-6'-ил)Аазетидин-2-он, Промежуточное соединение 16 (4 г) растворяют в этилацетате (300 мл), добавляют 10%-ный палладий на угле (3 г) и смесь гидрируют при давлении 3 атмосферы в течение 2 ч. Добавляют дополнительное количество катализатора (1 г) и 13 27318 гидрирование продолжают в течение 2 ч. Смесь фильтруют через подушку целита, и полученный раствор обрабатывают аллилхлорформиатом (1,7 г) и пиридином (1,12 г). Реакционную смесь поддерживают при перемешивании в течение 30 минут при комнатной температуре, затем вливают в насыщенный водный раствор аммонийхпорида {350 мл). Органический слой промывают 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (2x150 мл), затем 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2x150 мл) и солевым раствором (200 мл) сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают флэшхроматографией на колонке кремнезема с использованием смеси циклогексан/этилацетат (1/1), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2 г, т е х . циклогексан/этилзцетат, 3/7 Rf* 0.4) ИК; v m « (СОСІз) 3414, 1765, 1709 см V Промежуточное соединение 18. (3S, 4R)-3/(Р)-1'-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил/-4-/(1"8, 2"R. 6"Й)-Г- гидрокси- 2"- цианоцикпогекс- 6"ил/азетидин-2-он. Промежуточное соединение 14 (2,4 г) растворяют в смеси диметипформамида (80 мп) и воды (40 мл), затем добавляют цианид калия (1 г) и смесь нагревают при температуре 60°С в течение 8 часов, разбавляют простым эфиром (150 мл) и дважды промывают водой (150 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением сырого масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент простой эфир) этилацетат 8/2, Rf= 0,4) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г) в виде твердого вещества белого цвета, ИК (см'1): 3611 (ОН) 3415 (NH> 1755 (СО). Промежуточное соединение 19. (3S, 4R)-3/(Я)-1"-(трет-бутилдиметилсилилокси) 3Tnn-4-/(1"R, 2"R, 6nR)-1"- гидоокси-2"- (аллилоксикарбониламинометил)циклогекс-6"-ил)азетидин-2-он. Промежуточное соединение 18 (1,7 г) растворяют в уксусной кислоте (15 мл) добавляют диоксид платины (40 мг) смесь гидрируют (1 атм) в течение 3,5 ч, затем фильтруют через целит и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток повторно растворяют в сухом дихлорметане {80 мл) при температуре 0°С, добавляют 1^-этил-пиперидин-(1,8 мл) и аллилхлорформиат (0,55 мл) и полученную смесь перемешивают •в течение 16 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое повторно растворяют этипацетатом (100 мл) и дважды промывают солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (злюенты циклогексэн/згилацетат 60/40, Rf= 0,5) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г) в виде твердого вещества белого цвета. ИК (см'1) 3454 (NH) 3416 (NH) 1751 (СО) 1720 (СО). Промежуточное соединение 20. (3S, 4R)-3/(К)-Г-(трет-бутипдиметипсипипо«си)этил/-4-/(2нR, 6"R)- 1"-оксо -2"- аплипоксикарбонипамииометил) -цикпогекс-6" -и л/азе1 ІДИН-2-ОН. Промежуточное сі ІДИНЄНИЄ 19 (0,7 г) растворяют в метиленхлор (50 мл) и добавляют при энергичном переме шааиии пиридинийхлорхромат (1,1 г). Через 2 ч смесь фильтруют на 14 подушке целита, разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и промывают холодным 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты (20 мл), после чего промывают водным раствором бикарбоната натрия (20 мл).Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюенты циклогексан/эти л ацетат, 30/70, Rf= 0,3) с получением указанного в заголоо-, ке соединения (0,48 г) в виде твердого вещества белого цвета ИК v m a x (см \. 3456 и 3439 (NH) 1759 (СО) 1720 и 1718 (СО) 1603 (С= С). Промежуточное соединение 21. (3S, 4R)-3/(R)-1 -(трет-бутилдиметилсипипокси)этип 1-4- ((R)6'-(2'-изопропокси-1'-оксоциішогекс-2'- енил) азетидин -2-он (21а) и (3S, 4R)-3-/(R)-1-(трет- бутилдиметипсилилокси)этил/-4((3)-6~(2'-изопропокси-1' -оксоциклогекс-2'-еиил))азетидии-2-он (21Ь) К смеси 1М раствора бис(триметилсилил) амида лития а гексане (486 мл) и безводного ТГФ (300 мл) в инертной атмосфере и охлаждении до температуры -78°С добавляют по каплям раствор 2- изопропокси-2-цикл are ксенона (30 г) в безводном ТГФ (100 мл) Температуру поддерживают на уровне -78°С в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют раствор (3R, 4R)-4-aueT0*cn-32((R)- трет- бутилдиметилсилилокси) этил-2- азетидинона (46,59 г) а безводном тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь хранят при температуре -78°С S течение 10 мин, затем выливают в охлажденный насыщенный раствор аммонийхлорида (30Q мп) и экстрагируют простым диэтиповым эфиром Органический слой после промывки холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (150 мл) и холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия сушат и упаривают при пониженном давлении Желтый маслянистый остаток обрабатывают петролейным эфиром После фильтрации получают указанное в заголовке соединение 21а в виде твердого вещества белого цвета (8.4 г) температура плавления 130°С (разложение) т е х циклогексан/ этилзцетат, 4/6, Rf~ 0.21, ИК (нуйол) v m M (см"')- 3233 (NH) 1759 (С= 0, р-лактам) 1680 (С= 0). Маточные растворы упаривают при пониженном давлении и подвергают флэш-храматографии с получением указанного в заголовке соединении 21Ь в виде масла (9,2 г) т е х цикпогексан/этилацетат, 4/6, Rf= 0,21, ИК (нуйол). (см '): 3425 1"- Стрет- бутигщиметилсилилокси> этил/-4'-/(2™5,0"Я)-2'-метокси-1"'-оксоцихлогекс^'"- ил/ этиповый зфир/петролейный эфир, 3/7. в качестве элюента, получая указанное а заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,1 г) (1/Ї смесь изомеров в положении 2, т с.х. диэтиповый эфир, Hf~ 0,63 и 0,51) ИК (CDC13) v m « см"\3524 (О-Н) 1747 (С=0, р-лактам), 1715 (С= 0, сложный эфир). Пример 1а. Annvui(4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-*метилтио- 10 ( 1 -трет-бутмлдиметил- силипокси) этил- 11- оксо-1- азатрицикло /7,2 0 О3і0/ундец-2-ен-2кзрбоксилзт К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 6а (3,85 г) в 200 мл дихлорметана добавляют карбонат калия (3,0 г). Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего добавляют аллилоксалилхлорид (5,57 г) и пиридин (3*,48 г). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25° а течение 1,5 ч, затем разбавляют дихлорметаном, фильтруют, промывают охлажденной на льду водой и сушат. Удаление растворителя приводит к получению сырого промежуточного соединения оксапимидо (5,37 г), которое растворяют в сухом топуопе (150 мл) и обрабатывают триэтилфосфитом (9,97 г) Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси ЭЭ/П (3/7) в качестве элюеита. получая указанное в заголовке соединение (1,78 г) в виде желтого масла ИК vma* (CDCb): 1772 и 1717 ал 1 . 1Н ЯМР (300 МГц) -4метиптио-10-(1 -(трет-бутипдиметилси.піллокси- этипЬ 11- оксо-1-азатрицикло /7,2,0.0.эа/ ундец-2-єн-2- карбоксилат. Пример 1g. AnnnnfBR. 9R, 10S, 12RH.4диметока^10-(1Чтрет-бутигщимежпсилилокси) зтил)11-оксо-1-азатриии№о/7,200.зв/ундец-2-ен-2- карбок К раствору (3S, 4R)-3-/(R)-1'-(TpeT- бутилдиметилсилил-окси)этил/-4-/(2"3,6К")-2- метокси-1 "оксоцикпогекс-6р|-ил/азетидин-2-она (0,1 г) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляют этил глиоксилат {0,5 г) N, N, N-тризтиламин (0,02 мл) и молекулярные сита ЗА. Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 17 ч, затем разбавляют этилэцетатом (30 мл), промывают солевым раствором (3x70 мл), сушат и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле с использованием смеси простой ди Пример 1h. Аллил (4S, 8R, 9R, 10S, 12R)-4метилтио-10-( 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси-)этил)эа 11ч>ксо-1-азатрицикпо/7,2,0.0эа/ /ундец-2-ен-2- карбоксилатПример 11. Аплил(45, 8R, 9R, 10S, 12R)^- ме1- аззтрицикпо/7.2.0.0.38/унЛіЄц- 2-ен-2- карбоксипат. Пример 1j. Annnn(4R, 8Rt 9R, 1QS, 12R)-4метил-10-(1-(трет-бутипдиметилсилилокси)этил)- 11оксо-1-азатрицикло /7.2.Q.O.38/ ундец-2-еи-2- карбоксилат. 18 27318 Пример 11. Annnn(4R, 8S, 9R, 10S, 12R)-4оксо-1-азатрицикпо/7,2 0.0.а8/ундєц-2-ен-2пзт. карбокси Пример 1m. Аллип (8S, 9R, 10S, 12RHметокси- ІО-ЇІЧ'трет^упщпимешпсипилокси-іятилУ-іісш>1-азатрицикло/7,2.0 03%ндец-2,4-диен-2- карбоксилат. Пример 1п. Annnnf8R, 9R, 103, 12R)-4метокси-10-( 1 -(трет-бутилдиметилсилилокал)зтмп)11-оксо- і-азатрицикло/У.г.О.О.3 в/ ундец-2,4-диен-2карбоксипат. Физические характеристики вышеприведенных соединений вместе с модификациями а условиях реакции приведены в табл. 2 {пример 1). Пример 2. Аллип (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4метокси- 10-(1 -трет-бутилдиметипсилипоксиэтил)11- оксо-1- азатрицикло/7,2Д0.3%ндец-2-еч-2- карбоксилат. Промежуточное соединение 2а (0,5 г) растворяют о метиленхлориде (20 мл) добавляют безводный карбонат калия (150 мг) и смесь перемешивают при температуре 23°С под азотом. Добавляют аллилоксалилхлорид (0,2 мл) и триэтиламин (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин и затем фильтруюг. Фильтрат промывают водой (50 мл), 5%-иым раствором кислого углекислого натрии (50 мл), солевым раствором и сушат. Раствор концентрируют при пониженном давлении и маслянистый остаток растворяют в сухом ксигшле (30 мл). Добавляют триэтипфосфит (2 мл) и смесь нагревают при перемешивании в течение 3 ч при температуре 140 С. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют, концентрируют при пониженном давлении и остаток хроматографируют (элюенты ЦГ7ЭА, 8. 2) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг) в виде бесцветного масла. ИК (CDCIs) v m a , (см"1) 1772 (р- пактам). 1717 ( О О) 1634 ( О С) 1 Н ЯМР б (СОСІа). 6,0 (м) 5,45 (м) 4,98 (м) 4,74 (м), 4.22 (м) 4,15 (да) 3,28 (с) 3.22 (м) 3,21 (и) 2,07 (м) 1,84 (м) 1,66 (м) 1,6 1.2 (м) 1,25{д)0,9(с>0.0В(с)мд Пример 3. Annwi(8R, 9R, 10S, 12RH~o«co-10(1- (трет- бутигшиметилсилипокси)- этил)-11- оксо-1~аэатрицикло/7 2 0 0 3 %ндец 2-ен- 2- карбоксилах. Водный раствор 10%-ной щавелевой кислоты добавляют при непрерывном магнитном перемешивании к суспензии силикагеля (10 г, сипикагель 50 для W колоночной хроматографии, 70-230 меш) в метиленхлориде (20 мл) Через 2-3 минуты до-' Бааляют соединение примерз 1g (4,31 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч Твердую базу фильтруют и твердое вещество промывают метиленхлоридом (200 мл). Объединенные метиленхлоридные слои промывают 1%-иым водным раствором карбоната натрия, сушат и упаривают с получением указанного а заголовке соединения (3,15 г) в виде желтого масла. ИК. v m » (CDCh) 1786,1736 и 1696 (см"1). Пример 4. Annnn(4S, 8R, 9R, 10S. 12RHгидрокси-10- (І- трет^утилдиметлллсилипоксизтил)-11 оксс-t- азатрицикяо 4гидроксм- 10-/1 -(трет- бутилдиметил-силипокси) этил/-11 -оксо-1 -азатрицикло/7 2.0.0. /унреи-2-ем-2карбоксилаг Соединение примера 11 (1,4 г) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при температуре 0°С Добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) и 1М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (2,8 мл) Реакционную смесь перемешивают гри температуре 0°С в течение 45 мин, пос-ло чего добавляют уксусную кислоту (0.5 мп) и тетрабутиламмонийфторид в тетрагидрофураие (t мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин, затем оыливают в перемешанный, охлажденный на льду раствор диэтилового эфира (150 мл) и 2,5% водного бикарбоната натрия (100 мл) Органический спой промывают водой (2x200 мл), солевым раствором и сушат и упаривают с получением указанного о заголовке соединения (1,1 г) в виде светлого масла ИК 21 27318 тилсилилокси) этил/- 11 - оксо- 1 - азатрицикло /7 2.0.0.38/ундрц-2 ен-2- карбоксилат. К охлажденному на льдом раствору промежуточного соединения 17 (2 г) в безводном дихлормегане (100 мл) добавляют твердый карбонат калия {0,080 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют адпилоксалилхлорид (0,8В і) и триэтипамин (0,59 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляют аппилоксалідпхпорид (0,88 г) и триэтиламин (0,59 г) Через 15 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, фильтруют, промывают 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты, 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором Удаление растворителя приводит к получению неочищенного промежуточного оксалимидсоединения, которое растворяют в сухом ксилоле (130 мл) и обрабатывают триэти л фосфитом (7,4 мл). Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч, растворитель удаляют под вакуумом, и остаток хроматографируют на силикагеле с не-' пользованием в качестве элюента смеси днэтипового эфира и петролейного эфира (9/1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (1,7 г). ИК (CDCt3) v mBкденному на льду раствору соединения примера 16 (0,98 г) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляют уксусную кислоту (0,93 г) и твердый тригидрат тетрабутиламмонийфторида (1,83 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч, затем выливают в воду и экстрагируют этилацетзтом (3x180 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метиленхлорида и метанола в качестве элюентз, получая указанное в заголовке соединение в виде белой лены (0,4 г). ИК; V i w (CDCla) 3447, 1772. 1718 см"1. Пример 18. (4S, 8S, 9R, 12R, 10S) -4-амино10- (1- гидроксиэтил)- 11- оксо- 1- азатрицикло /7.2.0.0.3 8/ундец-2-ен-2-карбоновая кислота. Раствор соединения примера 17 (0,4 г) и уксусной кислоты (0,24 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают под азотом в течение 15 мин. Затем добавляют растворенный в сухом тетрагидрофуране (15 мл) тетракис (трифенилфосфин) палладий (0,650 г) и смесь перемешивают в течение одного часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают простым диэтиповым эфиром и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде палево-желтого твердого вещества (0.230 г). ИК vTO8* (нуйол). 3364Я669, 1767, 1872 см' 1 . 1Н-ЯМР (300 МГц О3О- ацетон) 5,0 (м) 4,12-4,0 (м) 3,32 (м) 3,09 (м) 2,0-1,5 (м) 1,25 (м) 1,12 (д). Пример 19. Аплил(45, 8S, 9R. 10S, 12RJ-4(аллилоксикзрбониламинометил)-10-/1- (трет- бутилдиметилсилипокси) этилМ 1-ОКСО-1- азатрицикло/7.2.0.0.3 в/ундец-2-ен- 2-карбоксилат. 22 Промежуточное соединение 20 (0,48 г) растворяют а сухом метиленхлориде (20 мп) при комнатной температуре, затем добавляют карбонат калия (1.0 г) с последующим добавлением аллилоксалилхлорида (0,19 мл) и триэтиламина (0,18 мл). Через 5 ч смесь фильтруют, разбавляют мети-пенхлоридом (80 мп), промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (30 мл). Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении К остатку, растворенному а сухом ксилоле (100 мп), добавляют триэтилфоофит (0,8 мл) и гидрохинон (0,05 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч Растворитель упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают флэш- хроматографией на силикагеле (элюенты простой эфир и цклогексан, 80/20, Rf= 0,7) с получением указанного в заголовке соединения (0,30 г) в виде желтого масла ИК (см') 3450 (NH) 1769 (СО), 1744 (СО) 1715 (СО). Пример 20. Аллил(45, 8S, 9R, 10S, 12R)-4(ал«ипо«г.икарбониламинометил)-10- (1- гидроксиэтил)-! 1 -оксо-1 -аэзтрицикло/7.2 0.0.3 в/ундец-2- ен2-карбоксилат. Соединение примера 19 (0,30 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране, добавляют уксусную кислоту (0,3 мп) и тетрабутипаммонийфторид (2,5 мл 1М раствора в ТГФ) и смесь перемешивают в течение 30 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и дважды промывают солевым раствором (100 мл) и 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением остатка, который очищают Флэш- хроматографией на силикагеле (элюенты циклогексан и этилацетат, 50/50, Rf= 0,1), получая указанное в заголовке соединение (0,06 г) в виде бесцветного масла ИК (vma* см"1): 3605 (ОН) 3447 (NH), 1771 (СО), 1717 (СО), 1620 (С=С) Пример 21. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4(аминометип)-1°-( 1 -гидроксиэтил}-11 -оксо-1 азатрицикпо /7.2.0.03 /ундец-2-ен-2-карбоновая кислота Соединение примера 20 (0,06 г) растворяют в сухом тетрагидрофуране (1 мл), добавляют уксусную кислоту (0,036 мл) и тетракис (трифенилфосфин) палладий (0,09 г) Смесь перемешивают в течение 1 ч и разбавляют смесью простого эфира (8 мл) и петролейного эфира (4 мл). Полученное твердое вещество дважды промывают смесью простого эфира (8 мл)и петролейного эфира (4 мл) Твердое вещество растворяют в воде (5 мл) и хроматографируют на силикагеле С-18 с обращенной фазой (элюент вода), и раствор сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г) в виде твердого белого вещества. ИК (Nujol, см'1); 3300-2650 (МИ3*. ОН, NH;) 1751 (СО), 1582 (С= С. СО) ЯМР (D2O, и.д.): 7,62 (м) 4,78 (М) 4,07 (м) 4,00 (1-ггадроксиэтил)-11-оксо-1- азатрицикло /7200 зв/ундец-2-ен-2-карбоксилат Соединение примера 23а (0.12 г) растворяют в безводном дихпорметане (?0 мл\ после чего трифенилфосфин (0,09 г), тетракис (трифенилфосфин) палладия (0,13 г) и 0,5 М раствор калий 2-этипгексаноата (0,568 мл) добавляют в смесь Полученное после фильтрации сырое твердое вещество (22 мг) очищают обращеннофаэовой хроматографией (Р 18 вода а качестве элюента). Фракции, содержащие продукт, объединяют и сушат вымораживанием Указанное э заголовке соединение получают в виде белого твердого тела (10 мг) ИК (нуйол) \ w (см 1 ) 2275 (ОН). 1731 ( О 0 р- лакгам) 1593 (Ыз С- С и С= 0, карбоксилат) 1 Н ЯМР Н20/ацетон) 4,99 (м) 4,0В (м) 4,0 (м) 3,49 (м) 3,26 (м) 3,05 (м) 1,8-1 2(м) 1.11 (д)0,Э8(м)мд Ь) Калий(4R, 8S, 9R. 10S, 12R) 4- изопропокси- 10- (1- гидроксиэтип)- 11- оксо- 1- азатрицикло / 7 2 0 0 8/ундец-2-ен-2-карбоксилат Соединение примера 23Ь (0,03 г) растворяют а безводном дихлорметане (10 мл), затем добавляют трифенилфосфин (0,0022 г), а также палладий тетракис (трифенипфосфин) (0,0033 г) и 0,05 М раствор калий 2-этилгексаноата (0,16 мл) Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч под азотом, затем растворитель упаривают до малого объема, и полученную смесь разбэвлрют простым диэтиловым эфиром (5 мл) Полученное твердое вещество фильтруют, промывают смесью простою ДИЭТИЛОРОГО эфира и петролейного эфира и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого тепа (0,022 г) ИК (CDCh), \ w (см 1 ) 1751 (С= О р- лактам) 1595 (С= 0, С= С) 1Н-ЯМР (D2O) 4,02 (м) 4,1-4,0 (м) 3,6 (кв) 3,24 Сад) 2,67 (м) 2,05 (м) 1,79 (м) 1,6 (м) 1,1 (д) 0,9 (с) 1,4 (м)мд Пример 25. Аллил(43, 8S, 9R, 10S, 12RHциклопентилокси-10-/1-трет- бутилдиме гилсипилокси) этил/-11-оксо-1- азатрицикло / 7 2 0 0 з в / ундец-2-ен-2~ карбоксилат К охлажденному на льду раствору промежуточного соединения 25 (12 г) в безводном дихлорметзне (60 мл) добавляют твердый КгСОэ (300 мг) и молекулярные сита 4Д К перемешанному раствору добавляют аллилоксалилхпорид (0,48 мг) и триэтипамим (0 33 мг) и полученную сліесь перемешивают при температуре 20 С под азотом в течение 3 ч Твердое вещество фильтруют и раствор промывают 10%-ным NaHCOs солевым раствором. сушат в присутствии супьфата натрия и упаривают при пониженном давлении Неочищенное промежуточное оксалимидосоединение растворяют в сухом ксиполе (50 мл) и добавляют триэтилфосфит (4 6 мл) Полученный раствор нагревают при перемешивании при температуре 80°С в течение 1ч, за^ем при температуре 140°С а течение 3 ч Реакционную смесь охлаждают и упаоивают при пониженном давлении Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента цикпогексана, получая указанное в заголовке соединение в ваде желтого масла (0,75 г т с х циклогекса^этилацетат 1/1 Rf= 0,6) ИК (CDCt3) vmex (см1) 1711 (С= 0 р-лактам) 1738 (С= 0)1601 (С=С) метане (150 мл) добавляют твердый К?СОэ Смесь перемешивают в течение 30 мин при давлении азота, после чего аллипоксалилхлорид (4.43 мл) и триэтиламин (5 мл) добавляют в несколько приемов в течение 40 ч при 25ПС до полного превращений исходного вещества После фильтрации органический слой промывают солевым раствором, сушат и упаривают при пониженном давлении Маслянистый остаток {1,05 г), соответствующий неочищенному производному оксалимидосоединению, растворяют в сухом ксилоле (40 мл), и добавляют триэтилфосфит (1,445 мл), смесь нагревают при перемешивании при 14СГС в течение 3 ч Реакционную смесь затем охлаждают, упаривают при пониженном давлении и хроматографируют с использованием смеси циклогексан-/этилацетат, 1/1, в виде элюента, получая указанное в заголовке соединение п виде желтого масла (0,33 г т е х циклогексан/эти л ацетат, 1/1 Rf= 0,68) ИК (CDCb) v m « (см f ) 1772 ( О 0, (У- лактам) 1717 (С= 0 сложный аллиповый эфир) (Ь) Аналогичным образом аллил (4R, 8S, 9R, 10S, 12Р)-4 изопропокси-10- /трет- бутипдиметилсилилокси)этил/-11-оксо 1-азатрицикло-/7 2 0 0 э в / ундец-2-ен-2-карбоксилат (0.2 г т с х циклогексан/эти л ацетат, 7/3 Rf0,67) ИК fCDCl3) v m m (см 1) 1765 (С= 0 р- лактам) 1744 (С= 0 сложный аллиловый зфир), 1612 (С= С), получают из промежуточного соединения 23 (1,64 г) за исключением того что хрома тогрэфическим элюентом является смесь 7/3 циклогексан/ этилацетат Пример 23. (а) Аллил(4S. 8S, 9R, 10S, 12R)4- изопропокси- 10-0- гидроксиатил)-11- оксо- 1аэатрицикло / 7 2 0 0 8/ундец-2 ен-2 карбоксилат Соединение примера 22а (0,330 г) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), затем добавляют уксусную кислоту (0,325 мл) с последующим добавлением тригидрата тетрзбутмгаммонийфторида (0,674 г) Смесь перемешивают при 20 С о течение 20 ч, за т ем разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 2%-ным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (50 мл) После упаривания остаток очищают флэш-хромэтогрэфией с использованием смеси циклогексан/етилацетат, 1/1. в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (0 12 г т е х циклогексан/ этилацетат 1/1, Rf= 0 15), ИК v ^ см 1 3614 (ОН) 1772 ( О 0 [1 лактам) 1717 (С= 0 сложный зфир) 1632 (С= С) 'Н-ЯМР (CDCb) Аллил(4Я, 85 9R, 10S 12Р)-4-изопролокси10- (1- гидроксиэтил)- 11- оксо- 1- азатрицикло /7 2 0 0 3 а/ ундец-2-ен-2 карбоксилат Соединение примера 22Ь (0 2 г) рзстворпют в тетрагидрофуране (50 мл), затем добавляют уксусную кислоту (0,197 мп) и тригидрат тетрабутиламмонийфторид (0,403 г) Смесь перемешивают при 20 С в течение 24 ч, затем добавляют солевой раствор (50 мл) и смесь зксірагируют этипацетагом (3x20 мл) Органический слой экстрагируют раствором бикарбоната натрия (2x25 мл), затем солевым раствором После концентрирования остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси циклогексан/эти л ацетат, 7/3, в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение а виде масла (0,04 г т с х цикл ore ксан/этилацетат, 1/1 Rf= 0,13 ИК (CDCI3) 23 27318 Пример 26. Аллил(4Э, 8S, 9R, 10S, 12R)-4циклопентйлокси-10-(1-гидроксизтил)-11- ооксо-1азатрицикло/7,2.0.0.э /ундец-2~ен-2-карбоксипат. К перемешанному раствору соединения примера 25 в сухом ТҐФ (40 мл) добавляют уксусную кислоту (0,75 мг и тетрабутиламмонийтригидрат (1,80 г). Смесь перемешивают при температуре 20°С в течение 24 ч, затем выпивают в воду и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают 10%-ным раствором ЫаНСОэ солевым раствором и сушат в присутствии сульфата магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэшхроматографией с использованием смеси циклогек- " саи/зтипацетат 8/2. в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (4Ь) в виде масла (0,19 г) тех. циклогесан/этилацетат, 3/7. №= 0,3. ИК (CDCb) vmax (см'1): 3600 (ОН) 1776 ( О 0 0- лактам) 1738(С=0)1603(С=С). Пример 27. Kanm(4S. 8S, 9R, 10S, 12RHциклопентипокси- 10-{1-плдроксиэтил)- П-оксо-1- азабицикло/7.2 0.0.зе/ундец-2-ен- 2-карбоксилат. К перемешанному раствору соединения примера 26 (0,17 г) а сухом этилацетате (9 мл) и сухом метиленхлориде (9,0 мл) добавляют трифеиилфосфин (18 мг), тетракис (трифенилфосфии)-паппадий (0,85 мл) и 0,5 М раствор этилхек-. саноата калия (0,85 мл). Смесь перемешивают под азотом в течение 4 ч при 20°С, после чего добавляют 1/1 раствор простого диэтилового эфира/л етрол ейного эфира (15 мл) и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают 1 /1 диэтиловым эфиром/'Петролейным эфиром (3x15 мл) и сушат с получением указанного в заголовке соединения (0.10 г т.с.х, метиленхлорид/уксусная кислота, 9/1 Rf= 0,2) ИК (нуйол) vmJW (см'1): 1772-1680 ( О 0) 1640 (1585 (С= С) ^-ЯМР (DsO): 4,05 (м) 3,89 (м) 3,62 (дд) 3,22 (дд) 2,83 (м) 1,9-1,0 (м), 1,11 (д). Пример 28. Аплил(45, 6S, 9R, 10S, 12R)-4(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)- 10-/1 -{третбутилдиметилсилилокси)этил/-11 -оксо-1 - азатрицикло/7,2.0.0.э'%ндец-2-ен-2-карбоксилат. Промежуточное соединение 27 (5,2 г) растворяют а безводном метиленхлориде (100 мл) и добавляют безводный кзрбонат калия {1,0 г). К перемешанному раствору при комнатной температуре добавляют аллилоксалилхлорид (1,9 мл) и триэтиламин (1,9 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, фильтруют и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (80 мл) Органический слой сушат и полученное после упаривания масло частично очищают от полярных примесей флэш- хроматографией (элюенты циклогексан/этилацетат, 98/2, Rf= 0,7). Элюенты удаляют упариванием и остаток растворяют в сухом ксилоле (150 мл) и добавляют тризтилфосфит (8.3 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Маслянистый остаток хроматографируют на кремнеземе (элюенты цикл огексан/эти л ацетат, 98/2 Rf= 0,7) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г) в виде желтого масла. ИК (vmaJt см"1) 1769,1715 и 1647. Пример 29. Аллил(43, 8S, 9R, ЮЗ, 12R)-4гидроксиметил)-10-( 1 -гидраксизтилИ 1 -оксо- 1азатрицикло /7 2.0.0.зе/ундец-2-ен-2-кэрбоксилат. 24 К перемешанному раствору соединения примера 28 (90 мг), растворенного в безводном ТГФ (15 мп) добавляют уксусную кислоту (0,1 мп) и тетрабути-ламмонийфторид (0,82 мл 1М раствора а ТГФ). Полученную смесь перемешивают в течение 30 ч, затем разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают 2%-ным водным раствором бикарбоната натрия, ледяной водой и солевым раствором Органический слой сушат и упаривают при пониженном давлении с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле (элюанты цикл огексан/этил ацетат. 50/50, Rf= 0,2) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (25 мг). ИК. (,vm^ см 1) 3605, * 3497,1771, 1713 и 1620. Пример 30. Калий (4S, 8S, 9R. 10S, 12R)-4{гидроксиметил}-10- 1-гидроксиэтил)-11 мжео- 1аэатрицикло /7 2.0 0 зв/ундец-2-ен-2- карбоксилат. Соединение примера 29 (25 мг) растворяют в безводном ТГФ (1,5 мп), тетракис (трифенипфосфин) палладий (10 мг) трифенилфосфин (10 мг) и калий 2-этилгексаноат (0,14 мл) растворяют в 0,5 мл безводного ТГФ и добавляют к раствору, полученную смесь перемешивают в течение одного часа, затем разбавляют сухим эфиром (15 мл) и петрапейным эфиром (10 мп). Твердое вещество дважды промывают сухим эфиром (15 мл) и петролейным эфиром (10 мл). Твердое вещество растворяют в воде (0,2 мл) и хроматографируют и& силикагеле С-18 с обращенной фазой (вода в качестве элюента), раствор сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде белого твердого вещества ИК (нуйол). см' 1 , 1751 и 1583, ЯМР (д. м.д 02О) 4,06 (м) 3,57 (м) 3,178 (дд) 3,51 (м) 2,92 (м) 1,50 (м). Пример 31. Anrmn(4S, 8S, 9R, 10S, 12R>-4фенитио- 10-/1Чтрет-оугилдиметилсилилокси)этил/- 11оксо-1- азатрицикло/7 2 0.0.38/-ундец-2-ен-2- карбоксилат. К раствору промежуточного соединения 29а (0,75 г) в безводном метиленхлориде (25 мл) добавляют безводный карбонат калия (0,24 г) и смесь перемешивают при температуре 23°С в течение 15 мин. Смесь охлаждается при температуре 0°С и при помощи шприца добавляют аллилоксалилхлорид (0,385 г) и триэтиламин (0,36 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23 С в течение 0,5 ч, твердое вещество отфильтровывают, промывают метиленхлоридом (20 мл). Растворитель упаривают, и к полученной смеси добааляют этиловый эфир (40 мл) и солевой раствор (20 мл) Два слоя экстрагируют и разделяют, органическую фазу экстрагируют солевым раствором (20 мл). 5%-ным бикарбонатом натрия (6x20 мл), водой (20 мп) и холодным 1%-ным раствором хлористоводородной кислоты (3x20 мл) и водой (20 мл). Органический слой после упаривания дает желтое масло (0,85 г), которое растворяют в безводном ксилоле, добавляют тризтилфосфит (2,87 г) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель упаривают, и маслянистый остаток подвергают флэшхроматографии (ЦГ/ЭА, 8/2) с получением указанного в заголовхе соединения (0,29 г, 32,6%) в виде белого воска (Rf= 0,7, ЦГ/ЭА, 7/3). ИК (см 1 ): 1774 ф- лактам), 1717 (карбоксил), 1651 (двойная 27318 К раствору соединения примера 34 (3,0 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют уксусную кислоту (2,6 мл) и раствор тетрэбутиламмонийфторида (тригидрата) (5,5 г) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) Смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 15ч, затем выливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x80 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (2x80 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат в присутствии безводного сульфата натрия и упаривают под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси метилехпорид/метанол (9/1) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,77 г). ИК v m a x (CDCU): 3612. 1776, 1720, 1713 и 1700 см-1. Пример 36. (4S. 8S, 9R, 10S, 12R>4метиламино-ІО-їі-гї'щрокаізтіііії-іі-оксо-і- азатрицикло /7.2.0.0.3'8/ундец-2-ен-2-карбоновая кислота. К раствору соединения примера 35 (1.2 г) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют димедон (1,67 г) под азотом при температуре 22°С. Раствор перемешивают в течение 15 мин, затем по каплям добавляют в течение 10 мин раствор тетракис (трифенилфосфин) палладия (1,7 г) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. По каплям в течение 5 мин добавляют простой диэтиловый эфир (200 мл), и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром (3x15 мл) и сушат. Затем твердое вещество растворяют в воде (19 мл), промывают этилацетатом (5x15 мл) и сушат ка льду с получением указанного в заголовке' соединения в виде палеео-.желтого твердого вещества (0,6 г) ИК vmax (нуйол): 3370-1700, 1767, 1597 см , 1Н-ЯМР (300 МГц. D2O- ацетон): 4,81 (м) 4,15-4,02 (м) 3,36 (дд) 2,47 (с) 3 2,01-1,9 (м), 1,33 (м)1,10{д). Пример 37. Annnn(4S, 8S, 9R, 10S, 12RH-(2аплилоксикарбоиипаминоэтокси>-10-/1-(трет- бутилдиметилашилокси)этил-11-