С-6 модифіковані індазолілпіролотриазини, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

1. Сполука формули R C2 2 (19) 1 3 карбамінової кислоти, [(2S)-1-метил-2піролідиніл]метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піролідинілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R)-2морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, [(3R)-1-метил-3піролідиніл]метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, транс-4аміноциклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3-піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміноциклогексил, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R,4R)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4(амінометил)циклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4метилциклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, [(2R,4R)-4-(гідрокси-2піперидиніл]метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, транс-4(амінометил)циклогексиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-оксазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-тієнілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, 80591 4 [5-етил-4-[[1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(4-тіазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-eтил-4-[[1-(3-тiєнiлмeтил)-1H-iндaзoл-5iл]aмiнo]пipoлo[2,1-f][1,2,4]тpиaзин-6-iл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-піридинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-тіазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(3-піридинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(піразинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, транс-4аміноциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R,4R)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S,4S)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміноциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4метилциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R)-2-амінопропіловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2-амінопропіловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3-піперидиніловий естер, 5 [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піперидиніловий естер, 3-[[[[[4-[[1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іл]аміно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]аміно]карбоніл]окси]метил]-4морфолінкарбонової кислоти, (3S)-1,1диметилметиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, 3-морфолінілметиловий естер, і [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5-іламіно]5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3морфолінілметиловий естер. 6. Сполука за п. 1, що має значення IC50 менше, ніж 5мкМ, для зразка HER кінази, вибраного з групи, яка складається з HER1, HER2 і HER4. 7. Сполука за п. 1, що має значення ІС50 менше, ніж 1мкМ, для зразка HER кінази, вибраного із групи, яка складається із HER1, HER2 і HER4. 8. Сполука за п. 1, що має значення IC50 менше, ніж 0,1мкМ для зразка HER кінази, вибраного з групи, яка складається з HER1, HER2 і HER4. 9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і щонайменше одним з протиракових або цитотоксичних агентів, складена у вигляді фіксованої дози. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, де зазначений протираковий або цитотоксичний агент вибраний з групи, яка складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, ацетату мегестролу, анастрозолу, летрозолу, боразолу, ексеместану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, госереліну ацетату, лупроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора, інгібіторів росту інсулінового рецептора, факторів росту антитіл, рецептора фактора росту антитіл, бевасицумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів серин/треонінкінази, метотрексату, 5-фторурацилу, пурину і аналогів аденозину, цитозинарабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцинуС, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатини, карбоплатини, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду нітрозосечовини, тіотепану, вінкристину, вінорелбіну, вінбластину, вінфлуніну, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, іринотецану, флавопіридолів, протеазомних 80591 6 інгібіторів, включаючи бортезоміб і модифікатори біологічної відповіді. 12. Спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення теплокровним видам, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що проліферативні захворювання вибрано з групи, яка складається із раку, псоріазу і ревматоїдного артриту. 14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що проліферативне захворювання являє собою рак. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що додатково включає введення теплокровним видам, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше одного протиракового або цитотоксичного агента в комбінації зі сполукою за п. 1. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що вказаний протираковий або цитотоксичний агент вибрано з групи, яка складається з тамоксифену, тореміфену, ралоксифену, дролоксифену, йодоксифену, ацетату мегестролу, анастрозолу, летразолу, боразолу, ексеместану, флутаміду, нілутаміду, бікалутаміду, ципротерону ацетату, госереліну ацетату, лупроліду, фінастериду, інгібіторів металопротеїнази, інгібіторів функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора, інгібіторів росту інсулінового рецептора, факторів росту антитіл, рецептора фактора росту антитіл, бевасицумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкінази, інгібіторів серин/треонінкінази, метотрексату, 5-фторурацилу, пурину і аналогів аденозину, цитозинарабінозиду, доксорубіцину, дауноміцину, епірубіцину, ідарубіцину, мітоміцинуС, дактиноміцину, мітраміцину, цисплатини, карбоплатини, азотистого іприту, мелфалану, хлорамбуцилу, бусульфану, циклофосфаміду, іфосфаміду, нітрозосечовини, тіотепану, вінкристину, вінорелбіну, вінбластину, вінфлуніну, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, іринотецану, флавопіридолу, протеазомних інгібіторів, включаючи бортезоміб і модифікатори біологічної відповіді. 17. Спосіб модулювання тирозинкіназної активності рецептора, що включає введення теплокровним видам, які цього потребують, ефективної кількості сполуки за п. 1. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вказаний тирозинкіназний рецептор вибрано з групи, що складається з HER1, HER2 і HER4. 19. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних зі шляхами передачі сигнальної трансдукції через рецептори фактора росту, що включає введення теплокровним видам, які потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. Цей винахід стосується сполук, які інгібують тирозинкіназну активність рещепторів фактора росту, таких як HER1, HER2 і HER4, що робить їх корисними для використання як протиракових засобів. Вказані сполуки є також корисними при лікуванні захворювань, відмінних від раку, що пов'язані з провідними шляхами трансдукції сигналу, яка діє через рецептори фактора росту, такі як HER1, HER2 і HER4. Рецепторні тирозинкінази (RTK) мають важливе значення при передачі біохімічних сигналів через клітинну мембрану. Ці трансмембранні молекули, як правило, складаються з позаклітинного ліганд-зв'язаного домена, який з'єднаний через сегмент в клітинній мембрані з внутрішньоклітинним доменом тирозинкінази. Рецепторна епідермальна родина фактора росту (HER) людини складається з чотирьох різних рецепторних тирозинкіназ, що належать до HER1, HER2, HER3 і HER4. Ці кінази відносять також до еrbВ1, еrbВ2, і т.д. HER1 зазвичай визначають також як рецептор епідермального фактора росту (EGF). За винятком HER3, ці рецептори мають властиву активність протеїнкінази, яка є специфічною для залишків тирозину фосфоакцепторних білків. HER кінази експресуються в більшості епітеліоцитів, також в пухлинних клітинах епітеліального походження. Вони також часто експресуються в пухлинних клітинах мезенхімного походження, таких як саркоми або рабдомірсаркоми. RTK, такі як HER1 і HER2, включаються в проліферацію клітин і пов'язані із захворюваннями, такими як псоріаз і рак. Порушення трансдукції сигналу інгібуванням вказаних кіназ може виявляти антипроліферативний і терапевтичний ефект. Ферментативна активність рецепторних тирозинкіназ може стимулюватись або шляхом надекспресії, або шляхом димеризації, опосередкованої лігандом. Формування гомодимерів, а також гетеродимерів було продемонстровано для родини HER рецептора. Прикладом гомодимеризації є HER1 димеризація (EGF рецептора), одним з EGF родини лігандів (яка включає EGF, перетворений альфа фактор росту, бетацелулін зв'язаний гепарином EGF і епірегулін). Гетеродимеризація серед чотирьох рецепторних кіназ HER може бути промотована зв'язуванням з членами родини лігандів герегуліну (також належить до нейрогуліну). Така гетеродимеризація, яка включає HER2 і HER3 або комбінацію HER3/HER4, призводить до значного стимулювання тирозинкіназної активності димерів рецептора, навіть за умови, що один з рецепторів (HER3) ферментативно інертний. Активність кінази HER2, як було показано, також підвищується за рахунок надекспресії окремого рецептора в різних типах клітин. Активація гомодимерів і гетеродимерів рецептора призводить до фосфорилювання залишків тирозину на рецепторах та на інших внутрішньоклітинних білках. Це супроводжується активізацією внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, таких як ті, що включають мікроканально зв'язані протеїнкінааи (МАР кіназа) і фосфатидилінозитол 3-кінази (РІЗ кіназа). Було показано, що активація цих шляхів призводить до проліферації клітин та інгібування апоптозу. Інгібування передачі сигналів HER кінази, як було показано, інгібує проліферацію клітин і виживання. Сполуки за винаходом інгібують тирозинкіназну активність рецепторів фактора росту, таких як HER1, HER2 і HER4, а також можуть бути використані для лікування захворювань, що пов'язані зі шляхами трансдукції сигналу, яка функціонує через рецептори фактора росту. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути використані як антипроліферативні і противоракові агенти. Більш конкретно винахід включає сполуки формули І де R обрано з групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; R1 обрано з групи, що складається з алкілу і заміщеного алкілу; R2 обрано з групи, що складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; або, R2 може бути відсутній; X обрано з групи, що складається із зв'язку, О, S, C(R3)2, C(R3)3, NR3; і N(R3)2; R3 незалежно обрано з групи, що складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло і фармацевтично прийнятних солей, проліків, енантіомерів, діастерермерів і їх сольватів. Також забезпечується спосіб лікування проліферативних захворювань, який включає введення теплокровним особинам, що потребують такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Цей винахід забезпечує отримання сполук формули І, фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, і способи застосування таких сполук. Відповідно до даного винаходу, сполуки формули І 9 де R обрано з групи, яка складається з арилу, заміщеного арилу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; R1 обрано з групи, яка складається з алкілу і заміщеного алкілу; R2 обрано з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеною алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло; або, R2 може бути відсутній; X обрано з групи, яка складається із зв'язку, О, S, C(R3)2, C(R3)3, NR3; і N(R3)2; R3 незалежно обрано з групи, яка складається з водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, аралкілу, гетероцикло і заміщеного гетероцикло і фармацевтично прийнятних солей, проліків, енантіомерів, діастереомерів та їх сольватів. Переважно алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, аралкіл, гетероцикло і заміщені гетероцикло групи для R2 включають, але без обмеження, наступні сполуки: бензил, імідазолілетил, (метилімідазоліл)-етил, піперидинілетил, піридинілпропіл, піридинілметил, морфолінілетил, (метилімідазоліл)-метил, піридинілетил, амінопіперидинілметил, 4-аміно-1метилпіперидин-3-ол, (метилпіперазиніл)-етил, піридинілетил, (метилпіперидиніл)-етил, (метилімідазоліл)-пропіл, (метилпіперидиніл)метил, (метилпіперазиніл)-пропіл, диізопропіламіноетил, піперидинілпропіл, диметиламіноетил, диметиламінопропіл, [(трифторацетил)-піперидиніл]-пропіл, піперидинілетил, піперазинілетил, піперазинілпропіл, піролідинілетил, триазолілетил, триазолілпропіл, (диметиламіноетокси)-етил, імідазолілпропіл, [(триспторацетил)-піперидиніл]пропіл, (піперазинілетокси)-етил, [(трифторацетил)-піперазиніл]-пропіл, [(трифторацетил)-піперазиніл]-етил, піперидинілметил, піразолілетил, (аміноетокси)етил, (метоксиетокси)-етил, піразолілпропіл, [(метоксиетил)-метиламіно]-етил, морфолінілпропіл, (ціанометилпіперазиніл)-етил, [(ціаноетил)-метиламіно]-етил, [(метоксиетил)піперидиніл]-метил, [(метоксиетил)-піперидиніл]етил, [(фтрретил)-метиламіно]-етил, [(фторетил)метиламіно]-пропіл, (метилпіперидинілп-пропіл, 80591 10 [(метансульфонілетил)-піперазиніл]-етил, [(ціаноетил)-піперазиніл]-етил, [(метоксиетил)піперазиніл]-етил, [(метоксиетил)-метиламіно]пропіл, (ціанометилметиламінф-пропіл, (ціанометил метиламіно)-етил, [(метансульфонілетил)-метиламіно]-пропіл, (дифторпіперидиніл)-пропіл, (дифторпіперидиніл)етил, [(ціаноетил)-метиламіно]-пропіл, [(метансульфонілетил)-метиламіно]-етил, [(трифторетил)-піперазиніл]-етил, [ціанометил(метансульфонілетил)-аміно]-пропіл, [ціанометил(метансульфонілетил)-амно]-етил, (ціанометилпіперазиніл)-пропіл, [(метансульфонілетил)-піперазиніл]-пропіл, [(ціаноетил)-піперазиніл]-пропіл, [(трифторетил)піперазиніл]-пропіл, (метансульфонілетиламіно)етил, [(ціаноетил)-піперидиніл]-метил, (ціанометилпіперидиніл)-метил, (гидроксипіперидиніл)-пропіл, [(метансульфонілетил)-піперидиніл]-метил, піперидинілметил, піперидиніл, імідазолілпропіл, 1-метил-[1,4]-діазепан-6-ол, метансульфонілпропіл, (метансульфонілетиламіно)-пропіл, піролідинілметил, метансульфонілетил, (ціанометиламіно)-етил, (ціанометиламіно)-пропіл, (діоксотіоморфолініл)-пропіл, (оксопіперидиніл)пропіл, [(дифторетил)-метиламіно]-етил, морфолнілметил, (гідроксипіролідиніл)-пропіл, (гідроксипіперидиніл)-пропіл, піролідинілметил, (гідроксипіролідиніл)-пропіл, метилпіперидиніл, (метилпіролідиніл)-метил, морфолінілметил, піролідинілметил, (метилтетрагідропіридил)метил, (ціаноетил)-піперидиніл, азетидиніл, (метансульфонілетил)-піперидиніл, (ціано-метил)піперидиніл, ізопропілпіперидиніл, пропілпіперидиніл, ацетил піперидиніл, етилпіперидиніл, алілпіперидиніл, тетрагідропіраніл, (гідроксиетил)-піперидиніл, (метилпіролідиніл)-метил, (метоксиетил)піперидиніл, піперидиніл, (метоксиетил)азетидиніл, (метоксиметоксиметилетил)піперидиніл, (метоксиацетил)-піперидиніл, метоксикарбонілпіперидиніл, (гідроксиацетил)піперидиніл, піперидин-карбонова кислотаацетоксиетил, піперидин-карбонова кислотаацетоксиметилетил, гідроксипіперидиніл, аміноциклогексил, піперидиніл, піперидинкарбонова кислота-метилоксодіоксолілметил, гідроксиметилпіперидиніл, (амінометил)циклогексил, амінометилциклогексил, гідроксипіперидинілметил, морфолініл, аміноциклогексил, гідроксиметилпіперидиніл, тетрагідропіраніл, метансульфонілпропіл, амінометилпропіл, аміноциклогексил, амінометилциклогексил, (гідроксипіперидиніл)пропіл, піперидиніл, амінопропіл, морфолінілметил, піперидиніл, (третбутоксикарбонілморфолініл)-метил, бензил, імідазолілетил, піперидинілетил, метоксиетил, (діетиламіно)-(метоксиетил), піролідинілетил, ацетамід і метил. Переважно арильні, заміщені арильні, гетероциклічні, заміщені гетероциклічні групи для R включають, але не обмежуючись, наступні: 11 оксазоліл, тієніл, піридиніл, тіазоліл, піразиніл, і феніл, кожна з яких може бути, відповідно, заміщена одним або кількома замісниками. У кращому втіленні, винахід включає сполуку формули І, де R являє собою арил або заміщений арил, і R1 являє собою нижчу алкільну групу. В найкращому втіленні R1 являє собою метил або етил. В іншому кращому втіленні, винахід містить сполуку формули І, де X являє собою-О-, і R2 являє собою циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероцикло або заміщений гетероцикло. В ще одному втіленні, якому слід надати перевагу, винахід містить сполуку формули І, де R являє собою феніл або заміщений феніл і R1 являє собою метил або етил. Кращі сполуки за даним винаходом включають наступні: [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R)-2піролідинілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2-піролідинілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, 3-[(3S)-3-гідрокси-1піролідиніл]пропіловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, 3-[(3S)-3-гідрокси-1піперидиніл] пропіловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-імідазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3пipoлiдинiлмeтилoвий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, 3-[(3R)-3-гідрокси-1піролідиніл] пропіловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, [(2S)-1-метил-2-піролідиніл] метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2морфолінілметиловий естер, [5-етил-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піролідинілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл] 80591 12 карбамінової кислоти, (2R)-2морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, [(3R)-і-метил-3-піролідиніл] метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, транс-4аміноциклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-феніл метил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3-піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміноцикпогексил, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R,4R)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4(амінометил)циклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4метилциклогексиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, [(2R,4R)-4-(гідрокси-2піперидиніл]метиловий естер, [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, транс-4(амінометил)циклогексиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-оксазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-тієнілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол5-іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(4-тіазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(3-тієнілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триарин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, 13 [5-етил-4-[[1-(2-піридинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(2-тіазолілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(3-піридинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [5-етил-4-[[1-(піразинілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]карбамінової кислоти, транс-4аміноциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R,4R)-2-(гідроксиметил)-4піперид ініловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2S,4S)-2-(гідроксиметил)-4піперидиніловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміноциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, цис-4-аміно-4метилциклогексиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-П[1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (2R)-2-амінопропіловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-морфолінметилови естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піперидиніловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3-піперидиніловий естер, 3-[[[[[4-[[1-[(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іл]аміно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]аміно]карбоніл]окси]метил]-4морфолінкарбонової кислоти, (3S)-1,1диметилетиловий естер, [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, 3-морфолінілметиловий естер і [4-[[1-(3-фторфеніл)метил]-1Н-індазол-5іламіно]-5-метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3R)-3морфолінілметиловий естер. 80591 14 Кращі сполуки мають значення ІС50, яке менше, ніж 5мкМ в одному г бо кількох дослідах на HER1, HER2 і HER4. Ще краще надати перевагу сполукам, які мають менше, ніж 1мкМ, дослідної активності. Найкращими є сполуки, які мають меншу, ніж 0,1мкМ активність у досліді. Через можливість негативного побічного ефекту завдяки небезпечній для життя шлунковій аритмії, потрібні сполуки, які мають низьку активність HERG (Human Ether-a-go-go Related Gene), в патч-кламп аналізі. Кращі сполуки мають значення ІС50 в аналізі HERG, які перевищують 1мкМ. Термінологія Нижче наведено визначення різних термінів, які використовуються в опис даного винаходу. Ці визначення застосовують для термінів, відповідно до того як їх використовують упродовж всього опису, якщо вони специфічно не обмежені в окремих випадках або індивідуально, або як частина великої групи. Термін "алкіл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга незаміщених вуглеводневих груп, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 7 атомів вуглецю. Вислів "нижчий алкіл" належить до незаміщеної алкільної групи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін "заміщений алкіл" належить до алкільної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до чотирьох замісників, таких як галоген, гідрокси, алкокси, оксо, алканоіл, арилокси, алканоілокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, дизаміщені аміни, в яких 2 аміно замісники обрані з алкілу, арилу або аралкілу; алканоіламіно, ароіламіно, аралканоіламіно, заміщеного алканоіламіно, заміщеного ариламіно, заміщеного аралканоіламіно, тіолу, алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, аюилтіоно, аралкілтіоно, алкілсульфонілу, арилсульфонілу, аралкілсульфонілу, сульаюнамідо, наприклад, SO2NH2, заміщеного сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоілу, наприклад, CONH2, заміщеного карбамоілу, наприклад, СОNНалкілу, СОNHарилу, СОNНаралкілу або у випадку, якщо присутні два замісники на атомі азоту, обрані із алкілу, арилу або аралкілу; алкоксикарбонілу, арилу, заміщеного арилу, гуанідино, гетероцикло, наприклад, індолілу, імідазолілу, фурилу, тієнілу, тіазолілу, піролідилу, піридилу, піримідилу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу та їм подібних і заміщеного гетероцикло. Як зазначено вище, в тому випадку, коли замісник додатково заміщений, то за допомогою алкілу, алкокси, арилу або аралкілу. Термін "галоген" або "гало" належить до фтору, хлору, брому і йоду. Термін "арил" належить до моноциклічних або біциклічних арзматичних вуглеводневих груп, які мають від 6 до 12 атомів вуглецю в кільці, в такій групі як фенільна, нафтильна, біфенільна і дифенільна, кожна з яких може бути заміщена. 15 Термін "аралкіл" належить до арильної або заміщеної арильної групи, безпосередньо зв'язаної з алкільною групою, такою як бензил. Термін "заміщений арил" належить до арильної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до чотирьох замісників, таких як алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, аралкїп, галоген, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоіл, алканоілокси, арилокси, аралкілокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, аралкіламіно, диалкіламіно, алканоіламіно, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, карбоксиалкіл, карбамоіл, алкокрикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфонова кислота, алкілсульфоніл, сульфонамідо, арилокси тощо. Замісник може бути додатково заміщений за допомогою гідрокси, галогену, алкілу, алкокси, алкенілу, алкінілу, арилу або аралкілу. Термін "гетероарил" належить до необов'язково заміщеної ароматичної групи, наприклад, яка має 4-7-членну моноциклічну, 7-11членну біциклічну або 10-15-членну трициклічну кільцеву систему, яка має, щонайменше, один гетероатом і, щонайменше, одне кільце, яке включає атом вуглецю, наприклад, піридин, тетразол, індазол. Термін "алкеніл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводних груп, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно, від 2 до 15 атомів вуглецю і понад, переважно, від 2 до 8 атомів вуглецю, які мають від одного до чотирьох подвійних зв'язків. Термін "заміщений алкеніл" належить до алкенільної групи, заміщеної за допомогою, наприклад, від одного до двох замісників, таких як галоген, гідрокси алкокси, алканоіл, алканоілокси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, алканоіламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоіл, заміщений карбамоіл, гуанідино, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил, тощо. Термін "алкініл" належить до прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводних груп, які містять від 2 до 20 атомів вуглецю, переважно, від 2 до 15 атомів вуглецю і понад, переважно, від 2 до 8 атомів вуглецю, які мають від одного до чотирьох потрійних зв'язків. Термін "заміщений алкініл" належить до алкінільної групи, заміщеної за д эпомогою, наприклад, замісника, такого як, галоген, гідрокси, алкокси, алканоіл, алканоілосси, аміно, алкіламіно, диалкіламіно, алканоіламіно, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбамоіл, заміщений карбамоіл, гуанідино і гетероцикло, наприклад, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил, тощо. Термін "циклоалкіл" належить до необов'язково заміщених, насичених циклічних вуглеводневих кільцевих систем, які, переважно, включають від 1 до 3 кілець від 3 до 7 атомів вуглецю в кільці, яке може бути, крім того, 80591 16 сконденсовано з ненасиченим С3-С7 карбоциклічним кільцем. Приклади групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил і адамантил. Приклади замісників включають одну або більше алкільних груп, я» визначено вище, або одну чи більше груп, описаних вище як замісники алкілу. Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" належать до необов'язково заміщеної, повністю насиченої або ненасиченої, ароматичної або неароматичної циклічної групи, яка, наприклад, включає від 4-до 7-членну моноциклічну, від 7-до 11-членну біциклічну або від 10-до 15-членну трициклічну кільцеву систему, яка має, щонайменше, один гетероатом в, щонайменше, одному кільці, яке містить атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, яка містить гетероатом, може мати 1, 2 або 3 гетероатоми, обрані з атомів азоту, атомів кисню і атомів сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть також необов'язково бути окислені, і гетероатоми азоту можуть також необов'язково бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути зв'язана з будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають піролідиніл, піроліл, індоліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, гомопіперазиніл, 2-оксогомопіперазиніл, 2оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, 4піперидоніл, піоидил, N-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропураніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, тіїраніл, триазиніл і триазоліл, тощо. Приклади біциклічних гетероциклічних груп включають 2,3-дигідро-2-оксо-1Н-індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-N-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піроліопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро[2,3с]піридиніл, фуро[3,1-b]піридиніл] або фуро[2,3b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), бензізотіазоліл, бензізоксазоліл, бензодіазиніл, бензофуразаніл, бензотіопіраніл, бензотриазоліл, бензпіразоліл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранілсульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, індазоліл, ізохроманіл, ізоіндолініл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тієнофурил, тієнопіридил, тлєнотієніл, тощо. 17 Приклади гетероциклозамісників включають одну або кілька алкільних або аралкільньїх груп, як описано вище, або одну чи більше груп, описаних вище як алкільні замісники, а також як алкілсульфонільних груп і галогенацетильних груп. Також включені невеликі гетероцикли, такі як, епоксиди і азиридини. Переважно, заміщені гетероцикли показані в прикладах даного опису. Термін "карбоциклічне кільце" належить до стабільних, насичених або частково ненасичених моноциклічних вуглеводневих кілець, які включають від 3 до 7 атомів вуглецю, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Термін "необов'язково заміщений" як такий, що належить до "карбоциклічного кільця" визначає, що карбоциклічне кільце може бути заміщене за одним або кількома можливими положеннями кільця за допомогою однієї або кількох груп, незалежно обраних з алкілу (краще з нижчого алкілу), алкокси (краще з нижчого алкокси), нітро, моноалкіламіно (краще з нижчого алкіламіно), диалкіламіно (краще з ди[нижчого]алкіламіно), ціано, галогену, галогеналкілу (краще з трифтоэметилу), алканоілу, амінокарбонілу, моноалкіламінокарбонілу, диалкіламінокарбонілу, алкіламідо (краще з нижчого алкіламідо), алкоксиалкілу (краще з нижчого алкокси [нижчого]алкілу), алкоксикарбонілу (краще з нижчого алкоксикарбонілу), алкілкарбонілокси (краще з нижчого алкілкарбонілокси) і арилу (краще з фенілу), вказаний арил є необов'язково заміщений за допомогою галогену, нижчого алкілу і нижчих алкоксигруп. Термін "гетероатоми" повинен включати кисень, сірку і азот. Сполуки формули І можуть утворювати солі, які також належать дэ області винаходу. Слід надати перевагу фармацевтично прийнятним (тобто, нетоксичним, фізіологічно прийнятним) солям, незважаючи на те, що інші солі є також корисними, наприклад, при виділенні або очищенні сполук даного винаходу. Сполуки формули І можуть утворювати солі з лужними металами, такими як натрій, калій і літій, з лужноземельними металами, такими як кальцій і магній, з органічними основами, такими як дициклогексиламін, трибутиламін, піридин, і амінокислотами, такими як аргінін, лізин, тощо. Такі солі можуть бути отримані способами, які добре відомі пересічному фахівцю в цій галузі. Сполуки формули І можуть утворювати солі з різними органічними і неорганічними кислотами. Ці солі включають такі солі, що утворюються з хлористим воднем, бромистим воднем, метансульфокислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, щавлевой кислотою, малеїновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, толуолсульфокислотою та різними іншими (наприклад, нітрати, фосфаті, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі селі можуть бути утворені способом, який добре відомий пересічному фахівцю в цій галузі. 80591 18 Крім того, можуть бути утворені цвітер-іони ("внутрішні солі"). Всі стереоізомери сполук даного винаходу розглянуто або в суміші, або в чистому чи, по суті, в чистому вигляді. Визначення сполук відповідно до даного винаходу охоплює всі можливі стереоізомери і їх суміші. Особливо він охоплює рацемічні форми і розділені оптичні ізомери, що мають вказану активність. Рацемічні форми можуть бути розділені фізичними методами, такими як, наприклад, фракційна кристалізація, відокремлення або кристалізація діастереоізомерних похідних або розділення за допомогою хіральної колонної хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть бути отримані зі рацематів за допомогою звичайних способів, таких як, наприклад, утворення солі з оптично активною кислотою з подальшою кристалізацією. Сполуки формули І також можуть бути у формі проліків. Будь-яка сполука, яка буде перетворена in vivo так, щоб забезпечити отримання біоактивного агента (тобто, сполуки формули І), являє собою проліки, які знаходяться в межах суті даного винаходу. Різні форми проліків відомі пересічним фахівцям в даній галузі. Приклади таких похідних проліків можна знайти: [a) Design Prodrags. edited by Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods в Епзymology. Об.42, p.309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application Prodrags," by H. Bundgaard, p.113-191 (1991); c) Н. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews. 8,1-38 (1992)]. Використання і застосування Цей винахід оснований на отриманні деяких піролотриазинів як інгібіторів протеїнових кіназ. Більш конкретно, описані в цьому винаході піролотриазину інгібують протеїнтирозинкіназну активність членів HER родини рецепторів. Ці інгібітори можуть бути корисними для лікування проліферативних захворювань, які залежать від передачі сигналів одним або кількома з цих рецепторів. Такі хвороби включають псоріаз, ревматоїдний артрит і тверді пухлини легенів, голови та шиї, грудей, товстого кишківника, яєчників і простати. Винахід належить до фармацевтичної композиції сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату і фармацевтично прийнятного носія для лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця. Зокрема, слід очісувати, що зазначена фармацевтична композиція інгібує ріст тих первинних і вторинні/χ твердих пухлин, які пов'язані з HER1 (EGF рецептор) і HER2, особливо тих пухлин, ріст і поширення яких, значною мірою залежать від HER1 або HER2, включаючи, наприклад, рак сечового міхура, лускатих клітин голови, товстого та прямого кишківника, езофагеальної системи, гінекологічної системи (типу яєчників), підшлункової залози, грудей, 19 простати, вульви, шкіри, мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи (типу щитовидної залози), шлунка, гортані і легень. В іншому втіленні сполуки цього винаходу також корисні при лікуванні неракових захворювань, таких як псоріаз і ревматоїдний артрит. Таким чином, відповідно до іншого аспекту винаходу передбачено застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для використання при виробленні антипроліферативної дії у теплокровного ссавця, яким є людина. Відповідно до наступного об'єкту винаходу, передбачено спосіб вироблення антипроліферативної дії у теплокровного ссавця, яким є людина, що потребує такого лікування, яке включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище. Основуючись на їх здатності інгібувати HER1, HER2 і HER4 кінази, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування проліферативних захворювань, включаючи псоріаз і рак. Було показано, що HER1 кіназа рецептора експресується і активується в багатьох твердих пухлинах, включаючи пухлини голови і шиї, простати, невеликих клітин легень, товстого і прямого кишківника і грудей. У такий же спосіб було показано, що HER2 рецепторна кіназа надекспресується в пухлинах грудей, яєчників, легень і шлунка. Моноклональні антитіла, які регулюють надлишок HER2 рецептора або інгібують передачу сигналів HER1 рецептором, показали протипухлинну ефективність в передклінічних і клінічних дослідженнях. Тому, слід очікувати, що інгібітори HEF:1 і HER2 кіназ будуть мати ефективність при лікуванні пухлин, які залежать від передач сигналів від цих двох рецепторів. Крім того, ці сполуки будуть мати ефективність з погляду інгібування пухлин, які залежать від передачі сигналу HER гетеродимерного рецептора. Слід очікувати, що ці сполуки ефективні або як самостійні агенти, або в комбінації (одночасно або послідовно) з іншими хіміотерапевтичними агентами, такими як таксол, адріаміцин і цисплатина. Так, як було показано, що передача сигналів HER1 і HER2 регулює експресію ангіогенних факторів, таких як судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF) і інтерлейкин8 (IL8), слід очікувати, що ці сполуки будуть мати протипухлинну ефективність, яка полягає в інгібуванні ангіогенезу в доповнення до інгібування проліферації і життєздатності клітин пухлини. Було показано, що HER2 рецептор бере участь в гіперпроліферації синовіальних клітин при ревматоїдному артриті, і може вносити вклад в ангіогенний компонент цього запального хворобливого стану. Інгібітори, описані в цьому винаході, як слід очікувати, будуть мати ефективність для лікування ревматоїдного артриту. Здатність цих сполук інгібувати HER1 також передбачає їх використання як антиангіогенних агентів. Див. наступні документи і посилання, наведені тут: [Schlessinger J., "Cell 80591 20 signaling by receptor tyrosine kinases", Cell 103(2), p.211-225 (2000); Cobleigh, Μ. Α., Vogel, С L, Tripathy, D., Robert, N. J., SchoM, S., Fehrenbacher, L, Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G. and Slamon, D. J., "Multinational study the efficacy and safety humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. Clin. Oncol. 17(9), p.2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, В., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, Α., Norton, L, Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksai, H., and Mendelsohn, J., "Phase I studies anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), p.904-914 (2000); Satoh, K., Kikuchi, S., Sekimata, M., Kabuyama, Y., Homma, M. K., and Homma Y., "Involvement ErbB-2 in rheumatoid synovial cell growth", Arthritis Rheum. 44(2), p.260265 (2001)]. Описане тут антипроліферативне лікування перш за все може бути застосовано як окремий вид терапії або може включати, крім сполуки за винаходом, одну або кілька інших речовин і/або прийомів лікування. Такого комплексного лікування можна досяги шляхом одночасного, послідовного або окремого введення індивідуальних компонентів лікування. Сполуки даного винаходу можуть також бути корисними у комбінації з відомими протираковими ι цитотоксичними агентами і прийомами лікування, включаючи радіотерапію. При складанні фіксованої дози такі комбіновані продукти включають сполуки даного винаходу в межах описаного нижче діапазону дозування та інший фармацевтично активний агент в межах його допустимого діапазону дозування Сполуки формули І можуть бути використані послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами і прийомами лікування, включаючи радіотерапію, коли комбінований склад є неприйнятним. В галузі медичної онкологи звичайним є застосування комбінації різних форм лікування для лікування кожного пацієнта з раковою пухлиною. В медичній онкології іншим компонентом(ами) такого об'єднаного лікування, крім вказаного раніше антипроліферативного лікування, може бути: хірургія, радіотерапія або хіміотерапія. Така хіміотерапія може охопити три головні категорії терапевтичних агентів: (і) антиангіогенні агенти, механізм дії яких інший, ніж той, що описаний вище (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ανβ3, ангіостатин, разоксин); (іі) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогени (наприклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летразол, боразол, ексеместан), протипухлинні гормональні агенти, антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротерону ацетат), LHRH агоністи і антагоністи 21 (наприклад, госереліну ацетат, лупролід), інгібітори тестостерон 5α-дигідрс редуктази (наприклад, фінастерид), інгібітори фарнезилтрансферази, агенти проти вторгнення (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназа-плазміногенного активатора) та інгібітори іншої функції фактора росту, (такі фактори росту включають, наприклад, EGF, FGF, отриманий з тромбоцитів фактор росту і гепатоцитний фактор росту, такі інгібітори включають фактор росту антитіл, рецептор фактора росту антитіл, такі як Avastin® (бевасицумаб) і Erbitux® (цетуксимаб) інгібітори тирозинкінази і інгібітори серин/треонінкінази та інгібітори росту інсулінового ретептора); і (ііі) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в медичній онкології, такі як антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як метотрексат, фторпіримідини, такі як аналоги 5-фторурацилу, пурину і аденозину, цитозинарабінозид); інтерпольовані протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин та ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні платини (наприклад цисплатин, карбоплатин); алкілюючі агенти (наприклад, гірчичний азот, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід нітрозосечовини, тіотефан); антимітотичні агенти (наприклад, вінкаїнові алкалоїди, такі як вінкристин, вінорелбін, вінбластин і вінфлунін та таксоїди, такі як ТахоІ® (пакпітаксел), Taxotere® (доцетаксел) і нові мікроканальні агенти, такі як аналоги епотилону, аналоги дискодермоліду і аналоги елеутеробіну); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан, іринотецан); інгібітори клітинного циклу (наприклад, флавопіридолу) і модифікатори біологічної відповіді та протеасомні інгібітори, такі як Velcade® (бортезоміб). Як зазначено вище, сполуки формули І цього винаходу становлять інтерес завдяки їх антипроліферативній активності. Такі сполуки за винаходом, як слід очікували, будуть корисні для лікування широкого діапазону хворобливих станів, включаючи рак псоріаз і ревматоїдний артрит. Більш конкретно, сполуки формули І корисні для лікування різноманітних ракових утворень, включаючи (але не обмежуючись) наступне: - карциному, включаючи карциному сечового міхура, грудей, товстого кишківника, нирок, печінки, легень, включаючи рак маленьких клітин легень, езофагу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунка, шийки матки, щитовидної залози, простати і шкіри, включаючи лускату клітинну карциному; - пухлини мезенхімального походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; - пухлини центральної і периферичної нервової системи, включаючи астросаркому, нейробластому, гліому і невриноми; та - інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному і остеосаркому. 80591 22 Взагалі, завдяки ключовій ролі кінази в регулюванні клітинної проліферації, інгібітори можуть діяти як зворотні цитостатичні агенти, які можуть бути корисними при лікуванні будь-якого хворобливого процесу, який включає неправильну клітинну проліферацію, Наприклад, м'яка гіперплазія простати, сімейний аденоматозний поліпоз, нейрофіброматоз, легеневий фіброз, артрит, псоріаз, гломерулонефрит, рестеноз після ангіопластики або судинної хірургії, гіпертрофічне формування шрама і запалення кишківника. Сполуки формули І особливо корисні для лікування пухлин, які мають високий рівень тирозинкіназної активності, таких як пухлини товстого кишківника, легень і підшлункової залози. Після введенння композиції (або комбінації) сполук цього винаходу зменшується розвиток пухлин у ссавця. Сполуки формули І можуть бути також корисними для лікування інших, ніж рак, хвороб, що можуть бути пов'язані з передачею сигнальної трансдукції, яка діє через рецептори фактора росту, такі як HER1 (EGF рецептор), HER2 або HER4. Фармацевтичні композиції цього винаходу, які містять активний інгредієнт, можуть бути у вигляді, прийнятному для орального застосування, наприклад, у вигляді таблеток, пілюль, пастилок, водних або масляних суспензій, дисперсивних порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул, або підсолоджених сиропів, або еліксирів. Композиції, призначені для орального застосування, можуть бути приготовлені відповідно до будь-якої методики, відомої пересічному фахівцю в даній області, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, відібраних з групи, яка складається з підсолоджуючого агента, агента затравки, пігментів і стабілізаторів, для того щоб забезпечити фармацевтично привабливі і прийнятні препарати. Таблетки містять активний інгредієнт з нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами, що вводяться, які є прийнятними для отримання таблеток. Цими інертними наповнювачами можуть бути, наприклад, інертні розріджувачі, такі як вуглекислий кальцій, вуглекислий натрій, лактоза, фосфорнокислий кальцій або фосфорнокислий натрій; гранулюючі і здатні розпадатись агенти, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, кукурудзяний крохмаль, або альгінова кислота; зв'язуючі речовини, наприклад, крохмаль, желатин, полівінілпіролідон або акація і замаслювачі, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути безбарвними або вони можуть бути покриті за допомогою відомих методик, щоб замаскувати неприємний смак лікарського засобу або затримати розщеплення та поглинання в кишково-шлунковому тракті і, таким чином, забезпечити тривалу дію протягом тривалішого періоду. Наприклад, можуть бути застосовані розчинні у воді маскуючі смакові матеріали, такі як гідроксипропіл метил целюлоза або 23 гідроксипропілцелюлоза, або матеріал затримки розщеплення, такий як етилцелюлоза, бутират ацетилцелюлози. Склади для орального застосування можуть також бути представлені як тверді капсули желатину, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, вуглекислим кальцієм, фосфорнокислим кальцієм або каоліном або як м'які капсули желатину, де активний інгредієнт змішаний з розчинним у воді носієм, таким як поліетиленгліколь або масляним поживим середовищем, наприклад арахісною олією, медичною парафіновою олією, або оливковою олією. Водні суспензії містять активний матеріал у суміші з інертними наповнювачами, прийнятними для отримання водних суспензій. Такі інертні наповнювачі являють собою суспендуючі агенти, наприклад, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагант і аравійська камедь; розсіюючими або змочуючими агентами може бути фосфатид, який зустрічається в природі, наприклад лецитин або продукти конденсації оксиду алкілену з жирними кислотами, наприклад, стеарат поліоксиетилену або продукти конденсації етиленоксиду з довгими ланцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксисетанол або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами багатоатомного спирту, отриманими з жирних кислот і гекситу, такі як поліоксиетиленмоноолеат сорбіту або продукти конденсації етиленоксиду з неповними естерами багатоатомного спирту, похідними від жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліетиленсорбітан моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше фіксаторів, наприклад, етил, або н-пропіл пгідроксибензоат, один або більше пігментів, один або більше агентів затравки і один або більше підсолоджувачів, таких як сахароза, сахарин або аспартам. Масляні суспензії можуть бути приготовлені, суспендуючи активний інгредієнт в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокс совій олії або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загущувач, наприклад бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Можуть бути додані підсолоджувані, такі як сформульовані вище, і агенти затравки, щоб забезпечити прийнятні смакові якості для орального застосування. Ці композиції можуть бути захищені за допомогою додавання антиоксиданту, такого як бутильований гідроксианізол або альфа-токоферол. Дисперговані порошки і гранули, прийнятні для отримання водної суспензії шляхом додавання води, забезпечують активний інгредієнт в суміші з диспергуючою або змочуючою речовиною, суспендуючим агентом і одним або кількома фіксаторами, прийнятні диспергуючі або змочуючі речовини наведено вище. Додаткові інертні наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, затравки і пігменти можуть також бути присутні. Ці 80591 24 композиції можуть бути захищені за допомогою додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Фармацевтичні композиції винаходу можуть також бути у вигляді водно-масляних емульсій. Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад оливкова олія або арахісова олія чи мінеральне масло, наприклад, медичне парафінове масло (рідкий парафін) або їх суміші, прийнятними емульгаторами можуть бути фосфатиди, які зустрічаються в природі, наприклад, лецитин соєвих бобів, і складні естери або неповні естери багатоатомного спирту, отримані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітан моноолеату і продукти конденсації вказаних неповних естерів багатоатомного спирту з окисом етилену, наприклад, поліоксиетилен сорбітан моноолеату. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, агенти затравки, фіксатори і антиоксиданти. Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджувачами, не приклад з гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі склади можуть також містити пом'якшувачі, фіксатори, затравки, пігменти і антиоксиданти. Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді, стерильних водних розчинів, які вводяться шляхом ін'єкції. Серед прийнятних зв'язуючих засобів і розчинників, які можуть бути використані, є вода, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлористого натрію. Стерильни ін'єкційним препаратом може також бути стерильна ін'єкційна водно-масляна мікроемульсія, в якій активний інгредієнт розчинений в масляній фазі. Наприклад, активний інгредієнт може бути спочатку розчинений в суміші соєвої олії і лецитину. Масляний розчин потім вводять у воду і суміш гліцерину та обробляють, для того щоб відбулась мікроемуляція. Ін'єкційні розчини або мікроемульсії можуть бути введені в кров пацієнта за допомогою локального болюсного вливання. Альтернативно, можна успішно ввести розчин або мікроемульсію і, таким чином, підтримати постійну циркулюючу концентрацію даної сполуки. Для того, щоб забезпечити таку постійну концентрацію, може бути використаний неперервний внутрішньовенний пристрій подачі. Прикладом такого пристрою є Deltec CADD-PLUS.TM. модель 5400 внутрішньовенних насосів. Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильної ін'єкційної водної або масляної суспензії для внутрішньом'язового або підшкірного введення. Ця суспензія може бути приготовлена згідно з методикою, відомою пересічному фахівцю в даній галузі, використовуючи прийнятні диспергуючі або змочуючі речовини і суспендуючі агенти, які були згадані вище. Стерильним ін'єкційним препаратом може також бути стерильний ін'єкційним розчин або суспензія в нетоксичному парентерально-прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад як розчин 1,3-бутандіолу. Крім того, стерильні, нелеткі масла традиційно використовують як розчинники або суспендуюче середовище. З цією метою може 25 бути використано будь-яке нелетке м'яке масло, включаючи синтетичні моно-або дигліцериди. Крім того, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, знаходять застосування при отриманні ін'єкцій. Сполуки формули І можуть також застосовуватись у вигляді свічок для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути отримані шляхом змішування лікарського засобу з прийнятним інертним наповнювачем, що не викликає подразнення, і який є твердим при звичайних температурах, і рідким-при ректальній температурі і тому буде розплавлений в товстому кишківнику, для того щоб вивільнити лікарський засіб. Такі матеріали включають масло какао, гліцеринвмісний желатин, гідровані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів, що мають різнімолекулярні маси, і жирні кислоти складних естерів поліетиленгліколю. Для актуального використання застосовують емульсії, мазі, гелі, розчини або суспензії, тощо, які містять сполуку формули І. (Для цілей цього прикладного, актуального застосування будуть включені рідини для полоскання рота і полоскання.) Сполуки даного винаходу можуть бути введені через ніс для місцевого застосування, за допомогою прийнятних інтраназальних носіїв і пристроїв подачі або через трансдермальні маршрути, використовуючи ті форми трансдермальних областей шкіри, які відомі пересічному фахівцю в цій галузі. Для того щоб ввести трансдермальну систему подачі, краще вводити дозу неперервно, а не періодично, відповідно до режиму дозування. Сполуки даного винаходу можуть також вводитися як свічки, використовуючи основи, такі як масло какао, гліцеринвмісний желатин, гідровані рослинні олії, суміші поліетиленгліколів різнихмолекулярних мас і жирні кислоти складних естерів поліетиленгліколю. Якщо сполуку відповідно до даного винаходу вводять пацієнту, щоденна доза буде, зазвичай, визначатись відповідно до призначення лікаря з дозуванням, що, як правило, змінюється відповідно до віку, ваги, статі і реакції індивідуального пацієнта, а також тяжкості симптомів пацієнта. Якщо доза є фіксованою, такі комбіновані продукти використовують сполуки даного винаходу в межах діапазону дозування, описаного вище, та іншого фармацевтично активного агента або лікування в межах узгодженого діапазону дозування. Сполуки формули І можуть також застосовуватись послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними агентами, якщо комбінований склад є невідповідним. Винахід не обмежений щодо послідовності введення; сполуки формули І можуть бути застосовані як до, так і після введення відомого протиракового або цитотоксичного агента(ів). Сполуки можуть бути застосовані в діапазоні дозування приблизно від 0.05 до 200мг/кг/день, переважно, менше, ніж 100мг/кг/день, в окремій дозі або в 2-4 розділених дозах. Біологічні дослідження 80591 26 Дослідження з HER1, HER2 або HER4 кіназою: Досліджувані сполуки були випробувані в кіназному буфері, який містив 20мМ Трис-НС1, рН7.5, 10мМ МnСІ2, 05мМ дитіотреітолу, бичачий сироваточний альбумін в 0.1мг/мл, полі(glu/tyr, 4:1) в 0.1мг/мл, 1мкМ АТР і 4мкСі/мл [g-33Ρ] ΑТΡ. Полі(glu/tyr, 4:1) являє собою синтетичний полімер, який слугує як фосфорильний акцептор і отриманий від Sigma Chemicals. Реакцію кінази ініціювали введенням ферменту, і реакційні суміші культивували при 26°С протягом 1год. Реакцію припиняли введенням 50мм EDTA, і білки осаджували введенням 5% трихлороцтової кислоти. Осаджені білки виділяли фільтрацією на Packard Unifilter пластинах, і вимірювали кількість включеної радіоактивності на Topcount сцинтиляційному лічильнику. Для отримання рекомбінантних HER1 і HER4 цитоплазматичні послідовності рецепторів експресували в клітинах комах як GST злиті білки, які очищали афінною хроматографією. Цитоплазматичну послідовність HER2 субклонували в бакуловірусному векторі експресії pBlueBac4 (Invitrogen) і експресували як немічений білок в клітинах комах. Рекомбінантний білок був частково очищений іонообмінною хроматографією. Тестовані сполуки інгібують HER1, HER2 і HER4 кінази із значеннями ІС50 від 0.001 до 25мкМ. Перевагу слід надати сполукам, що мають значення ІС50 від 0.001 до 5.0мкМ. Ще кращі сполуки мають значення ІС50 від 0.001 до 1.0мкМ. Найкращі сполуки мають значення ІС50 від 0.001 до 0.1мкМ. Для скринінгу сполук на HERG активність може бути використане дослідження з HERG калієвим каналом [див. Caballero R та ін., Direct Effects Candesartan and Eprosartan on Human Cloned Potassium Channels, Involved в Cardiac Repolarization, Molecular Pharmacology, Об. 59, No.4, pp.825-36,2001]. Відповідно, кращими є сполуки, що мають нижчу активність в HERG дослідженнях. Способи отримання Конкретні сполуки формули І, як правило, можуть бути отримані відповідно до наступних схем і за допомогою навичок, що відомі пересічному фахівцю в даній галузі. Додаткова інформація щодо отримання сполук може також бути знайдена [в заявці US 09/573,829, поданій 18.05.2000, і заявці, поданій за процедурою РСТ WO 00/71119]. 27 де Е1, Ε2 являють собою естерні групи і X1 являє собою галоген step=стадія Стадія 1 Першу стадію Схеми 1 виконують шляхом обробки естеру 3-алкіл-1Н-пірол-2,4-дикарбонової кислоти і [Т. D. Lash et al., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1671] основою, такою як трет-бутоксид калію або гідрид натрію в безводному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФА, з наступним додаванням амінуючого реагента, такого як О-(2,4динпрофеніл)-гідроксиламін [Т. Sheradsky, J. Heterocyclic Chem., 1967, 4, 413] або хлорамін [І. P. Sword, J. Chem. Soc. С, 1971, 820], що дає піроліламін іі. Стадія 2 Піроліламін іі нагрівають з надлишком формаміду, що дає піролотриазинон ііі. Стадія 4 Сполуку ііі перетворюють в 4галопіролотриазин iv шляхом нагрівання з прийнятним оксигалоїдом фосфору, наприклад, 4хлорпіролотриазин отримують шляхом нагрівання ііі з оксихлоридом фосфору. 4-Галопіролотриазин iv може бути перетворений в сполуку х, як зображено на Схемі 2. де Е2 являє собою складний естер і X1 являє собою галоген 80591 28 step=стадія Стадія І 5-Нітроіндазол ν може бути алкілований, що дає індазол vi. Це може бути виконано в різних умовах, наприклад, шляхом нагрівання суміші ν, карбонату калію і прийнятного алкілуючого агента в ДМФА. Стадія 2 Нітроіндазол vi відновлюють до відповідного аміноіндазолу vii в звичайних умовах, таких як, гідрування vi над 5% платиною на вугіллі в етанолі. Стадія 3 Обробка 5-аміноіндазольної похідної vii за допомогою 4-галопіролотриазину iv при кімнатній температурі в присутності основи, такої як NaHCO3 або триетиламін, в розчиннику, такому як ацетонітрил, дає продукт конденсації viii. Нагрівання vi з похідною 5-аміноіндазолу за відсутності основи, може також дати viii. Стадія 4 Складний естер карбонової кислоти viii може бути омилений шляхом обробки основою, такою як водний розчин LiOH, а потім підкислений обробкою кислотою, такою як НСІ, що дає карбонову кислоту іх. Стадія 5 Перетворення карбонової кислоти іх в кінцевий продукт x може бути виконано в різних умовах. Наприклад, карбонова кислота іх може бути перетворена у відповідний ізоціанат через перегрупування за Куртисом шляхом обробки прийнятним азидом, таким як дифенілфосфоразидат в присутності основи, такої як триетиламін. Проміжний ізоціанат потім відділяють за допомогою прийнятного нуклеофілу, такого як спирт або амін, що дає відповідну сечовину або уретан х. Крім того, інші сполуки формули і можуть бути отримані, використовуючи загальні методики, відомі пересічному фахівцю в цій галузі. Зокрема, наступні приклади дозволяють отримати додаткові способи для отримання сполук за даним винаходом. Приклади Даний винахід буде в подальшому описано за допомогою наступних робочих прикладів, які є кращими втіленнями цього винаходу. Всі температури представлені в одиницях Цельсія (°С), за винятком тим, що позначені у інший спосіб. "Rt HPLC (high performance liquid chromatography)" - ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) являє собою час затримки ВЕРХ, який отримують за наступних умов: тип колонки Hypersil С18 BDS, 250´4.6мм, 5мкм, визначена довжина хвилі 254мкм і швидкість потоку 1мл/хвилину. Лінійний градієнт 90% 0.1% трифтороцтової кислоти у воді, 10% ацетонітрилу (початок) до 100% ацетонітрилу після 15 хвилин, потім використовують 100% ацетонітрил протягом 5 хвилин. Для YMC колонки ВЕРХ всі градієнти починаються 100% розчинником А (10% МеОН, 90% Н2О, 0.1% трифтороцтової кислоти,) і закінчуються 100% розчинником В (90% МеОН, 10% Н2О, 0.1% трифтороцтової кислоти)], швидкість потоку 29 (мл/хвилин). Ультрафіолетові спектри завжди знімають при 220нМ. 1 Н ЯМР спектр реєструють при кімнатній температурі на Bruker 300Мгц спектрометрі в CDCI3, якщо інше не заявлено і використовують тетраметилсилан як внутрішній стандарт. Кут обертання площини поляризації визначають, використовуючи поляриметр Перкін Елмера. Температуру плавлення визначають в апаратах температури плавлення Barnstead Thermolyne MelTemp II і не корегують. Ці приклади є швидше ілюструючими, а не обмежуючими, тому слід мати на увазі, що можливі також й інші втілення, які входять в межі даного винаходу, як визначено за допомогою формули винаходу. Приклад 1 [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінова кислота, (3S)-3-морфолінілметиловий естер A. 1-Бензил-5-нітроіндазол. Круглодонну 3-х-горлу колбу, об'ємом 12л заповнюють ДМФА 2л), 5-нітроіндазолом (200г, 1.22моль) і карбонатом калію (186г, 1.35моль). Потім до суспензії, яку перемішують, додають бензилбромід (230г, 1.35моль) з такою швидкістю, щоб підтримати значення температури нижче 40°С. Після завершення додавання суміш нагрівають до температури 75°С протягом ще 8 годин, реакцію контролюють за допомогою TLC (SiO2,1:1 етилацетат:гексан). Реакційну суміш потім охолоджують до кімнатної температури, додають воду (2л) і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 0.5 годин. Отримані тверді речовини жовтого кольору відфільтровують і сушать при температурі 45°С і додаванні 5мм рт.ст. в вакуумі протягом 48 годин. Це дає 424г 1.25:1 суміші 1 і 2-бензил-5нітроіндазолів, як визначають за допомогою ВЕРХ аналізу (Rt 1-бензил =14.9 хвилин, Rt 2-бензил =14.1 хвилин). Цей продукт потім розділяють на чотири порції, приблизно по 100г і кожну порцію розчиняють в ацетоні (470мл). Потім повільно додають воду (156мл) неперервним струменем. Після перемішування протягом ще 1 години при 80591 30 кімнатній температурі отримані тверді речовини відфільтровують і сушать у вакуумі. Цей процес дозволяє отримати загальну кількість 126г (41%) 1-бензил-5-нітроіндазолу, який має 92.1% чистоту, визначену за допомогою ВЕРХ аналізу, основною забруднюючою речовиною є 2-бензильна похідна. 1 Н ЯМР: δ=8.72 (д, J=2.0гц, 1Н), 8.24 (с, 1Н), 8.21 (дд, J=9.2 і 2.0 гц 1Н), 7.19-7.40 (м, 6Н) і 5.64 част, на млн. (с, 2 годин). ВЕРХ: Rt=14.9 хвилин. B. 5-Аміно-1-бензиліндазол Колбу від гідрогенізатора Парра, об'ємом 500мл заповнюють 1 бензил-5-нітроіндазолом (30.4г, 120ммоль), абсолютним етанолом (240мл) і 5% плгітиною на вугіллі (1.5г, 50% вологість). Колбу поміщують на гідрогенератор Парра, потім насичують за допомогою водню до досягнення тиску 50psi (344.74кПа) і струшують, доки не припиниться поглинання водню. Вміст колби потім переносять в круглодонну колбу об'ємом 1л, нагрівають до температури приблизно 60°С в атмосфері азоту і повторно фільтрують через подушку з целіту. Фільтрувальний "млинець" промивають етанолом (100мл). Потім до фільтрату додають воду (250мл) і отриману суспензію перемішують протягом 4 годин на льодяній бані. Отримані тверді речовини відокремлюють фільтруванням, після чого тверді речовини сушать, підключаючи насос для відкачування, протягом години. Проводять три додаткових цикли відновлення в аналогічних умовах. Чотири окремі порції продукту потім об'єднують, що дає 87.4г сирого продукту, який повторно кристалізують з етилацетату (900мл). Фільтрування і висушування при зниженому тиску (1мм рт.ст.) дає 65.0г (59%) названої сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. Т. пл.=148-149°С. 1Н ЯМР: δ 7.82 (д, J=1.0гц, 1Н), 7.12-7.28 (м, 6Н), 6.93 (д, J=2.1гц, 1Н), 6.80 (дд, J=8.8, 2.1гц, 1Н), 5.52 (с, 2 години) і 3.56 част, на млн. (уширений, 2 години) ВЕРХ: Rt=9.1 хвилин, м/е=224 (М+Н)+ С. Метил-4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилат Круглодонну колбу об'ємом 1л заповнюють метил-5-етил-4-оксо-о,4-дигідро-піроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбоксилатом (25.0г, 113ммоль), толуолом (375мл) і диізопропілетиламіном (11.8г, 91.6ммоль). Після 31 цього додають краплинами оксихлорид фосфору (20.7г, 135ммоль) при кімнатній температурі (екзотермічна реакція). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівають до температури 100°С протягом 20 годин. Аналіз аліквоти за допомогою ВЕРХ показує, що вихідний продукт повністю використаний (Rt вихідного продукту=10.6 хвилин, R1 продукту =15.2 хвилин). Реакційну суміш потім охолоджують і повільно виливають в суміш насиченого розчину гідрокарбонату натрію (500мл), толуолу (500мл) і крижаної води (350мл). Після перемішування протягом 30 хвилин органічний шар відокремлюють і промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію (500мл).Висушування над сульфатом натрію, фільтрування і концентрування дає 30.5г (>100%) сирого метил 4-хлор-5етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату. Цей продукт розчиняють в ацитонітрилі (800мл) і розчин переносять в круглодонную колбу об'ємом 2л. Потім додають гідрокарбонат натрію (15.1г, 180ммоль) і 5-аміно-1-бензиліндазол (27.8г, 124ммоль), а потім додатково ацетонітрил (400мл). Після цього отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. ВЕРХ аналіз показує, що приблизно 17% вихідного індазолу залишилось. Суміш потім нагрівають до температури кипіння протягом години, після чого залишається лише 5% вихідного індазолу. Після охолодження суміш концентрують і залишок розподіляють між хлористим метиленом (800мл) і водою (300мл). Нижній органічний шар відокремлюють і додатково промивають водою (300мл). Висушування над сульфатом натрію, фільтрування і концентрування при зниженому тиску дає 51.3г (100%) метил-4-(1-бензил-1Ніндазол-5-іламіно)-5-етилпіроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату, який використовують без подальшої очистки. 1Н ЯМР: δ=8.08 (д, J=1.5гц, 1Н), 8.05 (д, J=0.7гц, 1Н), 7.99 (с, 1Н), 7.93 (с, 1Н), 7.18-7.43 (м, 7Н), 5.60 (с, 2 години), 3.88, (с, 3Н), 3.33 (кв, J=7.1гц, 2 години) і 1.39 част. на млн. (т, J=7.1гц, 3Н). ВЕРХ Rt =15.0 хвилин, м/е=427 (М+Н)+ D. 4-(1-Бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-кaрбонова кислота Метил-4-(1-бензил-1Н-індазол-5-іламіно)-5етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазим-6-карбоксилат (51.3г, 0.12моль) розчиняють в ТГФ (750мл) і розчин додають в круглодонну колбу об'ємом 2л, обладнану зворотним холодильником. Потім до колби додають метанол (250мл), з наступним додаванням розчину гідроксиду літію (60.8г, 1.45моль) у воді (300мл). Реакційну суміш потім 80591 32 нагрівають до температури кипіння протягом 20 годин. ВЕРХ аналіз суміші в цей момент показує, що реакція повністю закінчилась. Реакційну суміш потім охолоджують і концентрують при зниженому тиску. Потім до залишку додають воду (200мл) і отриманий розчин екстрагують етилацетатом (2´100мл). Після цього до водного розчину додають соляну кислоту (2Ν), доки значення рН не досягне 3-4. Це призводить до утворення щільного осаду білого кольору, який відфільтровують. Фільтрувальний "млинець" потім суспендують в етиловому естері (1л), повторно фільтрують і сушать, отримуючи 29.2г 4-(1-бензил-1Н-індазол5іламіно)-5-етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбонової кислоти. Фільтрат об'єднують з вихідним екстрактом етилацетату і розчинники видаляють при зниженому тиску. Очищення осаду за допомогою розтирання в порошок з сумішшю 2:1 естеру і етилацетату (500мл), з наступним фільтруванням і висушуванням дає 13.4г бажаної кислоти. Загальний вихід 4-(1-бензил-1Н-індазол5-іламіно)-5-етилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбонової кислоти складає 42.6г (86%), і чистота продукту, визначена за допомогою ВЕРХ, становить 98.2%. Т. пл.=246-248°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ=12.47 (уширений, 1Н), 8.74 (с, 1Н), (1.14 (с, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.97 (д, J=1.4гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.70 (д, J=9.0гц, 1Н), 7.51 (дд, J=9.0 і 1.8гц, 1Н), 7.34-7.21 (м, 5Н), 5.69 (с, 2 години), 3.37 (кв, J=7.2гц, 2 години) і 1.22 част. на млн. (т, J=7.2гц, 3Н), ВЕРХ: Rt=12.2 хвилин, м/е=413 (М+Н)+ Ε. (8)-(+)-N-Бензилсерин Цей продукт отримують за допомогою методики, [опублікованої у Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, В. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2577]. Тригорлу круглодонну колбу об'ємом 5л заповнюють L-серином (313г, 3.0моль) і 2N розчином гідроксиду натрію (1.5л). Починають перемішування і додають бензальдегід (322.4г, 3.0моль). Через 15 хвилин при кімнатній температурі розчин охолоджують до температури 5°С і додають боргідрид натрію (35.0г, 0.93моль) невеликими порціями так, щоб значення температури було нижче 10°С. Після завершення додавання розчин знову нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. В цей момент додають другу порцію бензальдегіду (322.4г, 3.0моль) і розчин перемішують протягом 15 хвилин. Розчин охолоджують до температури 5°С і додають боргідрид натрію (25.0г, 0.93моль), знову підтримуючи температуру нижче 10°С. Реакційну суміш потім нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом 2 годин. Додають диетиловий естер (1л), розчин перемішують протягом 5-10 хвилин і шар естеру відділяють. Значення рН водного шару потім доводять до 6 за допомогою 37%-ного розчину 33 соляної кислоти. Фільтрування отриманих твердих речовин і повторна кристалізація вологого "млинця" з води дає 230г (40%) (S)-(+)-Nбензилсерину після висушування при температурі 45°С протягом ночі. [α]25D +4.8° (с=1.0, 6М НСІ). Т. пл.=218-226°С. 1Н ЯМР (D2O): δ=7.54 (с, 5Н), 4.34 (д, J=5.5гц, 2Н, 4.02 (кв, J=3.0гц, 2Н і 3.75 част, на млн. (т, J=4.4гц, 1Н). F. Отримання (S)-(+)-4-Бензилморфолін-5-он3-карбонової кислоти Цей продукт отримують за допомогою методики, [опублікованої в Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Wright, В. J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2577]. Тригорлу круглодонну колбу, об'ємом 5л заповнюють (S)-(+)-N-бензилсерином (229г, 1.17моль), гідроксидом натрію (58.7г, 1.47моль) і водою (1л). Отриманий розчин охолоджують до температури 0°С і додають краплинами хлорацетилхлорид (170.4г, 1.5моль) з такою швидкістю, щоб підтримувати значення температури нижче 4°С. Після повного завершення додавання реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 30 хвилин. Холодну баню потім видаляють і додають 30%-ний розчин гідроксиду натрію (350мл). Відбувається екзотермічна реакцію, температуру реакції доводять до 29°С. Реакційну суміш потім нагрівають до температури 33°С і підтримують при цій температурі протягом 2 годин. Охолодження до кімнатної температури, яке здійснюють за допомогою окислення до значення рН, що становить 1, за допомогою 37%-ного розчину соляної кислоти, призводить до утворення щільного осаду білого кольору, який виділяють фільтруванням. Фільтрувальний "млинець" диспергують в ацетонітрилі (1л), відфільтровують і фільтрат концентрують. Висушування отриманої твердої речовини дає 68.1г (25%) (S)-(+)-4бензилморфолін-5-он-3-карбонової кислоти у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. [α]25D+52.3° (с=1.2, МеОН). Т. пл.=173-177°С. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): δ=7.31 (с, 5Н), 5.25 (д, J=15.3гц, 1Н), 4.18 (м, 3Н) і 3.88 част, на млн. (м, 3Н). G. Гідрохлорид (R)-(-)-4-бензил-3гідроксиметилморфоліну Цей продукт отримують за допомогою методики, [опублікованої в Brown, G. R.; Foubister, 80591 34 A. J.; Wright, В. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 2577]. Тригорлу колбу об'ємом 5л заповнюють (S)(+)-4-бензилморфогін-5-он-3-карбоновою кислотою (102г, 0.43моль), триетиламіном (53.3г, 0.53моль) і ТГФ (1.0л). Розчин охолоджують до температури 0°С і 2М розчин комплексу боран-диметил сульфід в ТГФ (1.6л, 3.20моль) додають краплинами в реакційну колбу. Реакційну суміш на початковій стадії екзотермують до температури 12°С, після чого спостерігають швидке виділення бульбашок газу. Одноразово додають приблизно 300мл розчину, температуру підтримують при значенні 6°С, при цьому виділення бульбашок газу припиняється. Розчин, що залишився, додають протягом 1.5 годин, підтримуючи температуру 56°С. Потім розчин нагрівають до кімнатної температури і доводять до кипіння. Після 6 годин кипіння реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а потім розміщують на бані з льодом і сіллю. Краплинами додають воду (600мл), щоб підтримати значення температури нижче 10°С. Знову спостерігають швидке виділення бульбашок газу. Реакційний розчин потім концентрують і додають 2N розчин гідроксиду натрію (1л). Екстрагування етилацетатом (3´1л), висушування над MgSO4, фільтрування і концентрування дає олію жовтого кольору. Отриману олію переносять в етанол (2л) і повільно додають 37%-ний розчин соляної кислоти (200мл). Додавання кислоти призводить до екзотермічної реакції з температурою 45°С, після чого спостерігають швидке виділення бульбашок газу. Після стояння протягом приблизно 10 хвилин починає формуватись осад білого кольору. Суміш охолоджують до температури 4°С протягом 3 годин, а тверді речовини відфільтровують. Фільтрувальний "млинець" промивають етанолом (50мл), потім сушать у вакуумі протягом ночі. Це дає 78.7г (76%) гідрохлорид (R)-(-)-4-бензил-3гідроксиметилморфоліну, який використовують без подальшої очистки. [α]25D-14.0° (с=0.15, МеОН). Т. пл.=228-230°С. 1Н ЯМР (CD3OD): δ=7.52 (м, 5h), 4.85 (д, J=13.0гц 1Н), 4.21 (м, 2Н, 4.00 (м, 2Н, 3.663.88 (м, 3Н), 3.46 (м, 1Н) і 3.20 част, на млн. (м, 2Н. Н. Отримання (R)-(-)-3гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти, трет-бутилового естеру Гідрохлорид (SH-H-бензил-3гідроксиметилморфоліну (35.0г, 0.144моль) додають до суміші етилацетату (250мл) і 2N розчину гідроксиду натрію (200мл), і суміш повторно перемішують протягом 15 хвилин. Шар етилацетату потім відділяють, сушать (MgSO4) і відфільтровують. Колбу Парра, об'ємом 500мл після цього заповнюють ди-третбутилдикарбонатом (32.0г, 0.151моль) і вказаним вище фільтратом. Колбу потім продувають азотом і додають паладій на вугіллі (1.50г, 50% вологість, 35 5% паладію). Суміш потім гідрують при тиску 45psi (310,26кПа) водню, доки не припиниться поглинання (2-3 годин). Фільтрування суміші через подушку із целіту і концентрування фільтрату дає (R)-(-)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловий естер з кількісним виходом. 1Н ЯМР аналіз цього продукту показує присутність приблизно 5% ди-третбутилдикарбонату. Ця домішка не дає істотного впливу на подальше перетворення і продукт використовують без подальшого очищення. [α]25D-56.2° (с=1.0, МеОН). Т. пл.=78-80°С и 208-240°С (два ендотермічних піки). 1Н ЯМР: δ=3.71-3.97 (м, 5Н), 3.41-3.58 (м, 2Н, 3.15 (м, 1Н), 2.61 (т, J=5.3гц, 1Н) і 1.47 част. на млн. (с, 9Н). (S)-(+)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбонової кислоти трет-бутиловій естер отримують відповідно до аналогічної методики, виходячи з Dсерину, і отримують у вигляді твердої речовини білого кольору. [α]25D58.3° (с=1.0, МеОН). Т. пл.=77-79°С. 1Н ЯМР: δ=3.71-3.97 (м, 5Н), 3.41-3.58 (м, 2Н, 3.15 (м, 1Н), 2.61 (т, J=5.3гц, 1Н) і 1.47 част. на млн. (с, 9Н). І. Отримання 3-[[[[[5-етил-4-[[1-(фенілметил)1Н-індазол-5-іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]аміно]карбоніл]окси]метил]-4морфолінкарбонової кислоти, (3S)-1,1диметилетиловий естер Круглодонну колбу, об'ємом 500мл, заповнюють діоксаном (200мл), 4-(1-бензил-1Ніндазол-5-іламіно)-5-етилпіроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбоновою кислотою (14.6г, 35.5ммоль), дифенілфосфорилазидом (12.1г, 41.8ммоль), триетиламіном (4.40г, 43.0ммоль) і порошкоподібними 4Å молекулярними ситами (50г), і отриману суспензію нагрівають при температурі 50°С протягом 4 годин. Температуру потім підвищують до 80°С і додають трет-бутил (R)-(-)-3-гідроксиметилморфолін-4-карбоксилат (15.1г, 67.7ммоль). Нагрівання продовжують протягом ще 4 годин. Реакційну суміш потім охолоджують, відфільтровують через подушку з целіту і фільтрат концентрують при пониженому тиску. Очистка залишку за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання сумішшю 1:1 гексан/етилацетат, дає 14.0г (63%) 3-[[[[[5-етил4-[[1-(фенілметил)-1Н-імідазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]аміно]карбоніл]окси]метил]-4морфолінкарбонову кислоту, (3S)-1,1-диметил етилового естеру у вигляді твердої речовини білого кольору. 80591 36 ВЕРХ: Rt=13.8 хвилин. 1Н ЯМР: δ=8.05 (с, 2Н, 7.92 (с, 1Н), 7.06-7.47 (м, 8Н), 6.41 (уширений, 1Н), 5.60 (с, 2Н, 4.39 (м, 3Н), 3.85 (м, 3Н), 3.60 (м, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.23 (м, 1Н), 2.84 (кв, J=7.7гц, 2Н, 1.44 (с, 9Н) і 1.36 част, на млн. (т, J=7.6гц, 3Н). J. Отримання [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Ніндазол-5-іл]аміно]пiроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти (3S)-3морфолінілметиловогс естеру, моногідрохлориду. 3-[[[[[5-етил-4-[[1-(фенілметил)-1Н-індазол-5іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]аміно]карбоніл]окси]метил]-4морфолінкарбонову кислоту, (3S)-1,1диметилетиловий естер (14.0г, 22.3ммоль) розчиняють в хлористому метилені (250мл) і обробляють трифтороцтовою кислотою (40мл). Отриманий розчин перемішують протягом 18 годин, потім нейтралізують шляхом додавання насиченого водного розчину карбонату натрію. Органічну фазу відділяють і сушать над сульфатом магнію. Фільтрування і концентрування фільтрату дає 11.4г [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Нндазол-5-іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметиловий естер у вигляді олії жовтого кольору. Цей продукт повторно розчиняють в хлористому метилені (100мл) і обробляють 1М соляною кислотою в естері (21.7мл, 21.7ммоль). Розчин перемішують протягом 30 хвилин, потім концентрують при пониженому тиску. Висушування залишку під високим вакуумом (0.5мм рт.ст.) протягом ночі дає 11.6г (92%) гідрохлориду [5-етил-4-[[(1-фенілметил)-1Німідазол-5-іл]аміно]піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]карбамінової кислоти, (3S)-3морфолінілметилового естеру у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. [α]25D+6.7° (с=0.1, МеОН). Т. пл.=>300°С. ВЕРХ: Rt=9.95 хвилин. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): δ=9.9 (уширений, 2Н, 9.47 (уширений, 1Н), 8.84 (уширений, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 7А 9-7.98 (м, 4Н), 7.34 (д, J=2.1гц, 1Н), 7.23-7.31 (м, 5Н), 5.69 (с, 2Н, 4.33 (д, J=5.2гц, 2Н 3.60-4.03 (м, 5Н), 3.10-3.29 (м, 4Н) і 1.16 част, на млн. (т, J=7.3гц, 3Н). м/е=527 (М+Н)+. Сполуки, представлені в Таблиці 1, синтезують, використовуючи загальну методику отримання сполуки, наведену для Прикладу 1. 37 80591 38 39 80591 40 41 80591 42 43 80591 44 45 80591 46 Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, час затримки, визначають, використовуючи Hypersil BDS C18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. 1YMC TurboPack Pro колонку з 2-хвилинним градієнтом. 2YMC S 5 ODS колонку з 4-хвилинним градієнтом. 3YMC Xterra ODS з 2-хвилинним градієнтом. 4YMC ODS-C18 колонку з 2-хвилинним градієнтом. 5YMC C18 S5 колонку з 2-хвилинним градієнтом. MS дані, відмічені "*" являють собою [М+2Н]. Наступні сполуки, де R має значення, як визначено в Таблиці, отримують, використовуючи методики, описані для отримання сполуки Прикладу 1. 47 Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, час затримки визначають, використовуючи Hypersil BDS C18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. 1YMC TurbоPack Pro колонку з 2-хвилинним градієнтом. 2YMC S5 ODS колонку з 4-хвилинним градієнтом. 3YMC Xterra ODS з 2-хвилинним градієнтом. 4YMC ODS-C18 колонку з 2-хвилинним градієнтом 5YMC C18 S5 колонку з 2-хвилинним градієнтом. Наступні сполуки, де R2 має значення, як визначено в Таблиці 3, отримують, використовуючи методики, описані для отримання сполуки Прикладу 1, використовуючи етил-5метил-4-оксо-3,4-дигідропіроло[2,1,f][1,2,4]триазин6-карбоксилат. 80591 48 49 80591 50 Наступні сполуки отримують, використовуючи методики, описані для синтезу сполуки Прикладу 1. Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, Час затримки визначають, використовуючи Hypersil BDS C18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. 1YMC TurboPack Pro колонку з 2-хвилинним градієнтом. 2YMC S5 ODSколонку з 4-хвилинним градієнтом. 3YMC Xterra ODS з 2-хвилинним градієнтом. 4YMC ODS-C18 колонку з 2-хвилинним градієнтом. 5YMC C18 S5 колонку з 2-хвилинним градієнтом. 51 Якщо інше не обумовлено, ВЕРХ, Час затримки визначають, використовуючи Hypersil BDS C18 колонку з 15-хвилинним градієнтним часом. 1YMC TurboPack Pro колонку з 2-хвилинним градієнтом. 2YMC S5 ODS колонку з 4-хвилинним градієнтом. 3YMC Xterra ODS з 2-хвилинним градієнтом. 4YMC ODS-C18 колонку з 2-хиилинним градієнтом. 5YMC С18 S5 колонку з 2-хвилинним градієнтом. Загальні методики, які використовують для отримання деяких проміжні/ χ сполук, наведено нижче. Приклад 174 Методика А: Отримання (R)-(+)-3гідроксипіперидин-1-карбамінової кислоти третбутилового естеру. Круглодонну колбу об'ємом 100мл заповнюють гідрохлоридом (R)-(+)-3-піперидинолу (0.52г, 3.77ммоль), ди-трет-бутилдикарбонатом (0.99г, 4.53ммоль) і СН2СІ2 (15мл). Додають триетиламін (1.09г, 10.8ммоль) і розчин перемішують протягом ночі. Реакційну суміш концентрують і очищують за допомогою хроматографії на силікагелі, що дає 0.76г (100%) (R)-(+)-3-гідроксипіперидин-1карбонової кислоти трет-бутилового естеру у вигляді олії світло-коричневого кольору. [α]25°-21.6° (с=0.1, МеОН). 1Н ЯМР: δ=3.75 (м, 2Н, 3.53 (м, 1Н), 3.08 (м, 2Н, 2.17 (уширений, 1Н), 1.85 (м, 1Н), 1.74 (м, 1Н), 1.53 (м, 2Н і 1.45 част. на млн. (с, 9Н). м/е=102 (М-С5Н8О2+Н)+. Наступні похідні синтезують з відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: (2Гідрокси-1,1-диметилетил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. Методика В: Отримання транс-4гідроксициклогексилкарбамінової кисло и третбутилового естеру. Круглодонну колбу об'ємом 1л заповнюють гідрохлоридом транс-4-аміноциклогексанолу (25.0г, 0.17моль), ди-трет-бутилдикарбонатом (40.8г, 0.19моль) і гідроксидом натрію (20.1г, 0.05моль). Додають воду (250мл) і 1,4-діоксан (250мл), після чого починають перемішування. Після перемішування протягом 4 годин діоксан видаляють при пониженому тиску і залишок розбавляють водою (750мл). Стриманий розчин екстрагують етилацетатом (2´600мл) і об'єднані 80591 52 органічні фази сушать над сульфатом магнію. Фільтрування і концентрування дає на виході 30.6г (74%) 4-гідроксициклогексилкарбамінової кислоти трет-бутилового естеру у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н ЯМР: δ=4.38 (уширений, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 3.40 (уширений, 1Н), 1.95 (м, 4Н), 1.64 (м, 1Н), 1.43 (с, 9Н), 1.35 (м, 2Н і 1.16 част. на млн. (м, 2Н. м/е=116 (М-С5Н8О2+Н)+ Наступні похідні синтезують із відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: 4-(2гідроксиетил)піперазин-1-карбамінова кислота, трет-бутиловий естер. 4-[2-(2-гідроксиетокси)етил]піперазин-1карбамінової кислоти, трет-бутиловий естер. Методика С: Отримання 2Гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоты трет-бутилового естеру. В круглодонну колбу об'ємом 50мл додають 2гідроксиметилпіперидин 1.0г, 8.7ммоль), бікарбонат натрію (1.24г, 14.8ммоль) і 15мл 1:1 розчину діоксану і води. Цей розчин повторно перемішують з додаванням ди-третбутилдикарбонату (2.84г, 13ммоль, 1.5екв.). Реакційну суміш перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі і розчинник видаляють при пониженому тиску. До залишку додають суміш 50мл води і 50мл етилацетату, після чого шари розділяють. Водний шар екстрагують етилацетатом (2´50мл) і об'єднані органічні шари сушать над сульфатом натрію. Суспензію відфільтровують, внаслідок концентрування отримують прозору олію, яку потім очищують за допомогою хроматографії на силікагелі. Отримують 1.56г (84%) 2-гідроксиметилпіперидин1-карбонової кислоти трет-бутилового естеру у вигляді твердої речовини білого кольору. Т. пл.=72-73°С. 1Н ЯМР δ=4.28 (м, 1Н), 3.93 (м, 1Н), 3.77 (м, 1Н), 3.60 (м, 1Н), 2.96 (м, 1Н), 2.39 (с, 1Н) і 1.76-1.30 част. на млн. (м, 15Н). м/е=116 (МС5Н8О2+Н)+ Наступні похідні синтезують з відповідних комерційно доступних аміноспиртів, використовуючи вказані вище методики: 4-(2гідроксиетил)піперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер 3-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер 4-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутиловий естер Наступні спирти синтезують згідно з методиками, опублікованими з рівня техніки (які включені в даний опис як посилання). 1-lmidazoleethanol and 1-Pyrazoleethanol: [Banfi, Α.; Sala, Α.; Soresinotti, P.A.; Russo, G. J. Heterocydic Chem. 1990, 27, 215]. 53 4-MethyM-piperazineethanol: [Cymerman-Craig, J.; Harrison, RJ.; Tate, M.E:.; Thorp, R.H.; Ladd, R. Anst. J. Chem. 1956, 989]. 4-Morpholinepropanol: [Chini, M.; Crotti, P.; Favero, L.; Macchia, F. Tetrahedron Left. 1994, 35, 761]. 2-(2-Hydroxyethyl)imidazole: [Lawson, J. Keith, J.R. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3398] [2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]carbamic acid tertbutyl ester: [Greenwald, R В.; Choe, Y.H.; Conover, CD.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem. 2000, 43, 475]. (S)-2-Hydroxymethylmorpholine and (R)-2hydroxymethylmorpholine: [Berg, S. Larsson, L.; Renyi, L.; Ross, S.B.; Thorberg, S.; ThorellSvantesson, G. J. Med. Chem. 1998, 41, 1934]. Ці аміноспирти перетворюють в (S)-2Гідроксиметилморфолін-4-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер і (R)-2Гідроксиметилморфолін-4-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. cis-4-Amino-4-methylcyclohexanol: [Gelotte, К. О.; Surrey, A.R. U.S. Patent 3,895.036,1975]. Цей аміноспирт перетворюють в 4-Гдрокси-1метилциклогексилкарбамінову кислоту, третбутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. 4-(3-Hydroxypropyl)piperidine-1-carboxylic acid fert-butyl ester: [Egbertson, M.S.; Chang, С T.-C, Duggan, M. E.; Gould, R. J.; Halczenko, W.; Hartman, G. D.; Laswell, W. L.; lynch, J. J.; Lynch, R. J.; Manno, P. D.; Naylor, A. M.; Prugh, J. D.; Ramkit, D. R.; Sitko, G. R.; Smith, R. S.; Turchi, L. M.; Zhang, G. J. Med. Chem. 1994, 37, 2537]. 1-(2-Hydroxyethyl)-1,2,4-triazole: [Aisworth, C; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621]. 2-Hydroxymethyl-1-methylimidazole: [Hay, M.P.; Wilson, W.R.; Denny, W.A. Tetrahedron 2000, 56, 645]. (R)-3-Hydroxymethylpyrrolidine and (.S)-3Hydroxymethylpyrrolidine: [Culbertson, T.P.; Domagala, J.M.; Nichols, J.B.; Priebe, S.; Skeean, R.W. J. Med. Chem. 1987, 30, 1715]. Ці аміноспирти перетворюють в (R)-3-Гідроксиметилпіролідин-1карбонову кислoту, трет-бутиловий естер і (S)-3Гідроксиметилпіролідин-1-карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. (S)-(-)-3-Hydroxypiperidine: [Olsen, R.K.; Bhat, K.L; Wardle, R.B.; Hennen, W.J.; Kini, G.D. J. Org. Chem. 1985, 50, 896]. Цей аміноспирт перетворюють в (S)-(-)-3-Гідроксипіперидин-1карбонову кислоту, трет-бутиловий естер за допомогою Методики А, вказаної вище. Загальні методики, наведені нижче, можуть бути використані для отримання сполук, розкритих в Прикладах 1, 92,136-144, 157, 162 і 163. Приклад 175 А. Отримання N-бензилсерину 80591 54 До реакційної посудини додають твердий гідрохлорид метилового естеру серину (1екв.). Додають метанол (2.85об.) і починають перемішування. Додають триетиламін (1екв.) протягом 10 хвилин, доки температура підтримується в межах 14~18°С. Перемішування продовжують до тих пір, доки всі тверді речовини не розчиняться. Суміш охолоджують до температури 10°С і додають бензальдегід (1екв.) протягом 15 хвилин, підтримуючи температуру в інтервалі 11~15°С. Температуру реакції підтримують протягом 30 хвилин в інтервалі 8~12°С. Додають твердий боргідрид натрію (4екв.) протягом 2 годин, доки температура підтримується в інтервалі 10~20°С. Температуру реакції підтримують протягом 30 хвилин в інтервалі 1416°С. В окрему колб} додають метанол (1.15об.) і воду (1.72об.). Додають гідроксид натрію, 50вага/ваг.% у воді (3екв.) і отриманий розчин охолоджують до температури 15°С. Основу Шиффа переносять до цієї суміші протягом години, підтримуючи внутрішню температуру між 16-22°С Додають воду (1.72об.), потім концентровану НСІ, 12.2Μ у воді (2…67екв.), щоб довести значення рН до 9.5, підтримуючи температуру між 15~25°С. Суміш відфільтровують і фільтрувальний "млинець" промивають двома частинами води (0.58об.). Об'єднані водні частини промивають двічі етилацетатом (5.75об.). Суміш охолоджують з температури 25°С до температури 15°С і додають концентровану НСІ, 12.2Μ до води (0.89екв.), доки значення рН суміші доводять до 6.5 і підтримуючи температуру між 17-22°С. Температуру суміші підтримують протягом 15~25 годин на рівні 5°С і потім тверді речовини збирають на фільтрувальну лійку. Фільтрувальний "млинець" промивають двома частинами води (1.43об.) і двома частинами гептану (1.43об.). Вологу тверду речовину переносять в сушильний жолоб і сушать при температурі 45°С протягом 21 години, що дає очікуваний продукт. В. Отримання сполуки В Реактор заповнюють N-бензилсерином (1екв.) і ТГФ (6.1об.). Отриманий розчин охолоджують до температури 0±5°С і додають попередньо охолоджений розчин (0-5°С) карбонату калію (3екв.) у воді (6.1об.). Потім додають хлорацетилхлорид (1.4екв.) через додаткову лійку, підтримуючи температуру всередині нижче 5°С. 55 Двохфазну реакційну суміш витримують протягом приблизно 30 хвилин при температурі 0±5°С. Після витримування суміш відбирають для ВЕРХ аналізу. Якщо міститься >6ваг. відсотків, Nбензилсерину, що залишився, додатково додають хлорацетилхлорид відповідно до наступної формули: на кожні 10ваг. відсотків Nбензилсерину, додають 0.12-0.15 еквіваленту хлорацетилхлориду. Якщо необхідне додаткове завантаження хлорацетилхлориду, суміш витримують додатково 30 хвилин після завантаження і роблять повторний аналіз. Як тільки фіксують завершення реакції, завантажують 50ваг% гідроксиду натрію, підтримуючи температуру всередині реактора в проміжку між 5 і 10°С і одночасно підтримуючи значення рН постійним >13.5. Вважають, що реакція повністю закінчилась, якщо ВЕРХ аналіз покаже