Сполуки для лікування розладів шлунково-кишкової моторики

1. Сполука формули (І) C2 2 (19) 1 3 87569 n, незалежно для кожного випадку - 2, 3 або 4. RA 4 2. Сполука за п.1, що представлену формулою (Іа): має структуру, RB N HO OH OH OH O O O O O (Ia). O OH OMe 3. Сполука за п.1, де RA вибрано із групи: OH O OMe , O O NH2 O , O NHMe O , O O N O O , N , N , O H N O O , H N O O O , H N O NMe 2 OH , , , , O F O O , S , O O S S O H N O H N O , N O S O O , O , , O O , O NMe2 , H N O NH2 O O , O , O O , NMe2 NHEt O O CN O O , O O , OH O OMe O OMe , OEt O O H N O , CF3 , O O H N O O H N , , O O O O та O H N N , O , H N , O OEt O , O N O H N H N , O OMe , H N O H N , S N HN H N H N , O , O NH N , H N O NH2 O O N O O NHMe O , , O O N H NHMe N O N H N O O O O O H , H N O H N O OMe H N OMe O , , O N N O , NHMe O NHMe , O 5 H N O 87569 6 H N S . 4. Сполука за п.1, де RA вибрано із групи: O O O S HN HN O O O S S HN HN , , O HN O O RB O(CH2) m CR2 O S OH CF3 N HO HO OH , O S O O O NMe2 O та . 5. Сполука за п.1, де RA вибрано із групи: NH2 O O NMe2 O O , NHEt O O O O , OH O O , H N , H N N N O O O OH NH OMe , O N H N O RB O(CH2)m CR2 N O , , OMe , HO HO OH H O N O O O та (Ic”) O O O H N O , (Ic’) O O O H N O HN O , N N O HO N O O N OH O O RB O(CH2)m CR2 , H N OH OMe NHMe O (Ic) O O OH OMe O O . 6. Сполука за п.5, де RB RB O(CH2)m CR2 HO OH HO N OH або , RС - Н або ОН, RD - Me, RE - Н або ОН та RF - Н або Me. 7. Сполука за п.2, що має структуру, представлену формулою Іb, Іс, Іс’, Iс”, Ic”’, Id, Id’, Ie, If, Ig, Ih або Ii: OR1 O O OMe O RB OCR4 N N HO HO OH HO HO OH O O O O O RB OH , (Ic”’) O O O O O OH (Ib) O OH OMe O O O O O OH OMe , (Id) 7 87569 8 O S R RB OCR4 N OH HO OH OH OH OH , , , OH , (Id’) O O , O O O O , O , , , F OH , OMe HO та . 9. Сполука за п.1, де RB вибрано із групи: N HO OH S OH , (Ie) O O O O O OH O RB N HO OH O O та N O OH , (If) O O , NH2 O OH O , OH . 10. Сполука за п.1, що має структуру, представлену формулою А-12, А-13, А-15, А-21, А-71, А-74, А-77 або А-78: OH O(CH2)nNHR5 , OH OMe HO , , OH RB OS(O2)N(R3)2 HO HO OH O O O O O OH , (А-12) O O OMe HO O O , (Ig) N O OH HO HO OH O O NH2 O OH O OMe N OH HO OH RB N(H)S(O)2R6 O O O , (А-13) O O O O OH OMe OH OCH2CH2OCH2CH2C(=O)R2 RB N NMe2 O HO OH HO OMe O O O O O , (Ih) N O OH OH HO HO OH O O O O O O OH ,(А-15) O OMe OCH2 CH2OCH2CH2NHR5 RB N NHMe HO OH HO O OH O O O O O OH OMe N O OH (Ii). HO HO OH O O O OH O O O O OMe B 8. Сполука за п.1, де R вибрано із групи: етил, нпропіл, н-бутил, 2-бутил, OH OMe ,(А-21) 9 87569 10 NHMe O N O OH HO O O O O O OH N HO HO OH O O , (А-74) O O O O OH OMe N N NH O N O OH HO HO , (А-77) OH O O O O O (А-78). O O OMe O OH O O OH OMe NHMe O N OH O O O ,(А-71) H O HO OH HO OH H N O O 11. Спосіб лікування хвороби з порушеною шлунковою моторикою, в якому призначають особі, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за п.1. 12. Спосіб за п.11, де хворобу вибирають із групи: гастропарез, хвороба з шлунковокишковим рефлюксом, анорексія, стаз жовчного міхура, післяоперативна паралітична кишкова непрохідність, склеродерма, псевдозакупорка кишечнику, гастрит, блювання та хронічний закріп (млявість клубової кишки). 13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п.1 та наповнювач. 14. Спосіб індукування скорочування тканини, скорочувально чутливої до мотиліну, в якому піддають контактуванню таку тканину зі сполукою за п.1 у кількості, ефективній для індукування такого скорочування. 15. Спосіб за п.14, де тканина - тканина людини. 16. Застосування сполуки за п.1 для отримання медикаменту для лікування хвороби з порушенням шлункової моторики. OH OMe Цей винахід стосується мотилідів - засобів для лікування розладів шлунково-кишкової моторики та способів їх отримання та застосування. Шлунково-кишкова ("GP) моторика регулює упорядкований рух проковтнутого матеріалу через кишечник, що забезпечує адекватну абсорбцію поживних речовин, електролітів та рідин. Належний транзит вмісту шлунково-кишкового тракту через стравохід, шлунок, тонкий кишечник та клубову кишку залежить від регіонарного контролю тиску всередині просвіту та кількох сфінктерів, котрі регулюють їх рух уперед та попереджують зворотний потік. Нормальна картина моторики шлунково-кишкового тракту може бути порушена різноманітними обставинами, у тому числі хворобою та хірургічним втручанням. Розлади моторики шлунково-кишкового тракту охоплюють гастропарез та хворобу шлунковостравохідний рефлюкс ("GERD"). Гастропарезом, чиї симптоми охоплюють розлад шлунку, печію, нудоту та блювоту, є затримування спорожнювання вмісту шлунку. GERD стосується різних клінічних виявлень рефлюксу у стравохід шлункового та дуоденального вмісту. Найбільш загальними симптомами є печія та дисфазія із втратою крові від ерозії стравоходу. Інші приклади розладів шлунково-кишкового тракту, при котрих порушено моторику шлунково-кишкового тракту, залучають анорексію, стаз жовчного міхура, післяопераційний ілеус жовчного міхура, склеродерму, псевдонепрохідність кишечнику, синдром подразненого кишечнику, гастрит, блювоту та хронічний закріп (слабкість клубової кишки). Мотиліном є білковий гормон з 22амінокислот, секретований ендокринними клітинами у кишковій слизовій оболонці. Його зв'язування рецептором мотиліну у шлунковокишковому тракті стимулює моторику шлунковокишкового тракту. Застосування терапевтичних засобів, які діють як агоністи мотиліну ("прокінетичні засоби") запропоновано для лікування розладів шлунково-кишкового тракту. Еритроміцини сімейство макролідних антибіотиків, утворених ферментацією актиноміцетів Saccharononispora erythraea. Еритроміцин А, звичайно застосовуваний антибіотик, - найбільш поширений та важливий член сімейства. (16-Членне кільце лактону в еритроміцинах сполучається як макролактонова або агліконова частка молекули, а глікозидні залишки, приєднані до карбону на позиціях 3 та 5, сполучаються як залишки кладинози та десосаміну, відповідно.) 11 Побічні ефекти еритроміцину А охоплюють нудоту, блювоту, та черевний дискомфорт. Ці ефекти є наслідком активності агоністу мотиліну у еритроміцину А (1) та, більше того, його первинного продукту каталізованої кислотою деградації (5). (Вторинний продукт деградації, спірокеталь (6), є неактивним.) Стимульовані відкриттям активності агоністу мотиліну в еритроміцині А та продукту деградації 5, дослідники прикладали зусилля для відкриття нових мотилідів, які названо макролідами із прокінетичною активністю. Багато досліджень спрямовано на створення нових аналогів еритроміцину, або через пост-ферментативне хімічне перетворення, природно, виробленого еритроміцину, або через модифікацію (у тому числі генно-інженерною технологією) процесів ферментації. Ілюстративні розкриття стосовно мотилідів охоплюють: Omura et al., US 5,008,249 (1991) та US 5,175,150 (1992); Harada et al., US 5,470,961 (1995); Freiberg et al., US 5,523,401 (1996); US 5,523,418 (1996); US 5,538,961 (1996); та US 5,554,605 (1996); Lartey et al., US 5,578,579 (1996); US 5,654,411 (1997); US 5,712,253 (1998); та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати, де (A) RA(i) OR1; (іі) O(CH2)m C(=O)R2, (ііі) OC(=O)R4; 87569 12 та US 5,834,438 (1998); Кода et al., US 5,658,888 (1997); Miura et al., US 5,959,088 (1998); Premchandran et al., US 5,922,849 (1999); Keyes et al., US 6,084,079 (2000); Ashley et al., US 2002/0025936 A1 (2002); Ashley et al., US 2002/0094962 A1 (2002); Carreras et al., US 2002/0192709 A1 (2002); Ito et al., JP 60-218321 (1985) (відповідний Chemical Abstracts abstract no. 104:82047); Santi et al., US 2004/138150 A1 (2004); Carreras et al., US 2005/0113319 A1 (2005); Carreras et al., US 2005/0119195 A1 (2005); Liu et al., US 2005/0256064 A1 (2005); Omura et al., J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih et al., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih et al., Synlett, Jul. 1998, 751; та Lartey et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798. Також потенційно придатними для заявленого винаходу є сполуки еритроміцину, що мають дериватизований етером оксиген або нітроген на 9-позиції, навіть, якщо такі сполуки не є агоністами мотиліну, ілюстративні розкриття яких представляють: Krowicki et al., US 3,855,200 (1974); Radobolja et al., US 3,939,144 (1976); Kobrehel et al., US 3,983,103 (1976); Toscano, US 4,588,712 (1986); Agouridas et al., US 5,444,051 (1995); Agouridas et al., US 5,561,118 (1996); Agouridas et al., US 5,770,579 (1998); Asaka et al., US 6,169,168 B1 (2001); Kobrehel et al., DE 2,402,200 (1974); Pliva Pharmaceuticals, GB 1,416,281 (1975); Pliva Pharmaceuticals, GB 1,461,032 (1977); Asaga et al., JP 2002/241391 (2002); Ryden et al., J. Med. Chemistry, 1973, 16 (9), 1059-1060; Naperty et al., Roczniki Chemii, 1977, 51 (6), 1207-10; Kobrehel et al., Eur. J. Med. Chemistry, 1978, 13 (1), 83-7; Egan et al., J. Antobiotics, 1978, 31 (1), 55-62; Matijasevic et al., Croatica Chemica Acta, 1980, 53 (3), 519-24; Radobolja et al., Croatica Chemica Acta, 1985, 58 (2), 219-25; Hunt et al., J. Antobiotics, 1989, 42 (2), 293-298; Myles et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1636-1648. Розкриття усіх вищезазначених документів уведено як посилання. Згідно з першим аспектом цього винаходу запропоновано сполуку, корисну як про-кінетичний засіб, що має структуру, представлену формулою (І) (iv) OS(O2)N(R3R3A); (ν) O(CH2)nNHR5; (vi) N(H)S(O2)R6; (vii) OCH2CH2OCH2CH2C(=O)R2; або (viii) OCH2CH2OCH2CH2NHR5; (B) RB вибрано із групи: С2-С4алкіл, С3С4алкеніл, або С3-С4алкініл, 3- або 4-членний циклоаліфатичний замісник, та 3-або 4-членний гетероциклоаліфатичний замісник, кожний член групи, як варіант, заміщено одним або більше замісниками, вибраними з наступного: ОН, CN, та галоген; (C) RC - Η або ОН; (D) RD - Η або Me; (Ε) RE - H або ОН; та (F) RF - Η або Me; 13 де R1 - С1-C4алкіл, де С1-C4алкіл, як варіант, заміщено наступним: ОН, CN, О(С1-C3алкіл), галоген, арил, циклоаліфатичний замісник, гетероарил або гетероциклоаліфатичний замісник, вказані арил, циклоаліфатичний замісник, гетероарил та гетероциклоаліфатичний замісник, як варіант, заміщений С1-C4алкілом; R2 - OR3, N(R3R3A), С1-C4алкіл, (СН2)nОН, або С2-С4галогеналкіл; R3 - Н, С1-C4алкіл або (СН2)nОН; R3A - Η, С1-C4алкіл, (СН2)nОН, (СН2)nО(С1C2алкіл), С2-С4галогеналкіл, С1-C4алкіл(арил), С1C4алкіл (гетероарил), O(С1-C4алкіл), гетероарил або де X-N або CH; Y-O, S, NH, N(С1-C3алкіл), СН2, або зв'язок; кожне p - (і) незалежно, дорівнює 1 або 2, коли X - СН2; (іі) 2, коли X - N та Υ - відмінне від СН2, або зв'язок; та (ііі) незалежно, дорівнює 1 або 2, коли X - N та Υ - СН2, або зв'язок; та q дорівнює (і) 0, 1, 2, або 3, коли X - СН та (іі) 2 або 3, коли X - N; R4 - N(R3R3A) або С1-C4алкіл; R5 - S(O2)(С1-C4алкіл), С(=О)(С1-C4алкіл), С(=О)арил, С(=О)(гетероарил), С(=О)Н, або C(=W)NH(С1-C4алкіл), де W - О або S; R6 - С1-C4алкіл, циклобутил, циклопропіл, CF3, або N(R3R3A); m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, або 6; та n незалежно в кожному випадку дорівнює 2, 3 або 4. У ще одному аспекті цього винаходу передбачено спосіб лікування хвороби порушення шлункової моторики, спосіб полягає в призначенні особі, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу. У ще одному аспекті винаходу передбачено фармацевтичну композицію, що містить сполуку цього винаходу та наповнювач. У ще одному аспекті винаходу передбачено спосіб індукування скорочування тканини, скорочувально чутливої до мотиліну, цей спосіб полягає в контактуванні такої тканини зі сполукою згідно із цим винаходом із кількісною ефективністю індукування таких скорочувань. У ще одному аспекті винаходу передбачено застосування сполуки цього винаходу для отримання медикаменту для лікування хвороб порушення шлункової моторики. "Аліфатичний" означає лінійну або розгалужену ланцюгову, насичену, або ненасичену, неароматичну вуглеводневу частку з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має певне число атомів карбону (наприклад, як у позначеннях "С3 аліфатичний," "С1C5аліфатичний," або "С1-С5аліфатичний," останні два позначення представляють синоніми аліфатичної частки, що має 1-5 атомів карбону) або, де число атомів карбону не є конкретним, а 87569 14 дорівнює 1-4 атомам карбону (2-4 карбони у випадку ненасиченої аліфатичний частки). "Алкіл" означає насичену аліфатичну частку, з тією ж умовою визначення придатного числа атомів карбону. Для ілюстрації, С1-C4алкіли охоплюють, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, ізобутил, т-бутил, 1-бутил, 2бутил, тощо. "Алкеніл" означає аліфатичну частку, що має, принаймні, один подвійний зв'язок карбон-карбон, з тією ж умовою визначення числа атомів карбону, яка представляється придатною. Для ілюстрації, С2-С4алкеніл и охоплюють, але без обмеження, етеніл (вініл), 2-пропеніл (аліл або проп-2-еніл), цис-1-пропеніл, транс-1-пропеніл, Е- (або Ζ-) -2бутеніл, 3-бутеніл, 1,3-бутдієніл (бут-1,3-діеніл) тощо. "Алкініл" означає аліфатичну частку, що має, принаймні, один карбон-карбон потрійний зв'язок, з тією ж умовою визначення числа атомів карбону, яка представляється придатною. Для ілюстрації, С1-C4алкініли охоплюють етиніл (ацетиленіл), пропаргіл (проп-2-ініл), 1-пропініл, бут-2-ініл, тощо. "Циклоаліфатичний" означає насичену або ненасичену, неароматичну вуглеводневу частку, що має 1-3 кільця та кожне кільце, що має 3-8 (переважно 3-6) атомів карбону. "Циклоалкіл" означає циклоаліфатичну частку, у котрій кожне кільце є насиченим. "Циклоалкеніл" означає циклоаліфатичну частку, у котрій, принаймні, одне кільце має, принаймні, один подвійний зв'язок карбон-карбон. "Циклоалкініл" означає циклоаліфатичну частку, у котрій, принаймні, одне кільце має, принаймні, один карбон-карбон потрійний зв'язок. Для ілюстрації, циклоаліфатичні частки охоплюють, але без обмеження, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклооктил та адамантил. Кращі циклоаліфатичні частки - циклоалкіл, особливо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил. "Гетероциклоаліфатичний" означає циклоаліфатичну частку, де, принаймні, у одному кільці, до трьох (переважно 1-2) карбонів замінено на гетероатом, незалежно вибраний з N, О, або S, де N та S, як варіант, окиснено, та N, як варіант, квартернізовано. Аналогічно, "гетероциклоалкіл," "гетероциклоалкеніл," та "гетероциклоалкініл" означає циклоалкіл, циклоалкеніл або циклоалкініл, відповідно, у котрому, принаймні, одне їх кільце модифіковано. Зразкові гетероциклоаліфатичні частки охоплюють азиридиніл, азетидиніл, 1,3-діоксаніл, оксетаніл, тетрагідрофурил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, тетрагідротіопіранілсульфон, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолінілсульфоксид, тіоморфолінілсульфон, 1,3-діоксоланіл, тетрагідро-1,1-діоксотієніл, 1,4діоксаніл, тіетаніл, тощо. "Алкоксил", "арилоксил", "алкілтіо", та "арилтіо" означають -О(алкіл), -О(арил), -S(алкіл), та -S(apил), відповідно. Приклади - метоксил, феноксил, метилтіо та фенілтіо, відповідно. 15 "Галоген" або "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод. "Арил" означає вуглеводневу частку, що має моно-, бі-, або трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце має 3-7 атомів карбону та, принаймні, одне кільце - ароматичне. Кільця у кільцевій системі конденсовано з кожним іншим (як у нафтилі) або зв'язано з кожним іншим (як у біфенілі) та конденсовано або зв'язано з неароматичними кільцями (як у інданілі або циклогексилфенілі). Для подальшої ілюстрації, арилиохоплюють, але без обмеження, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, фенантрил, антраценіл, та аценафтил. "Гетероарил" означає частку, що має моно-, бі, або трициклічну кільцеву систему, де кожне кільце має 3-7 атомів карбону та, принаймні, одне кільце - ароматичне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, незалежно, вибрані з N, О, або S, де N та S, як варіант, окиснено, та N, як варіант, кватернізовано. Такий, принаймні, один гетероатом, що містить ароматичне кільце конденсовано з іншими типами кілець (як у бензофуранілі або тетрагідроізохінолілі) або прямо зв'язано з іншими типами кілець (як у фенілпіридилі або 2-циклопентилпіридилі). Для подальшої ілюстрації, гетероарили охоплюють піроліл, фураніл, тіофеніл (тієніл), імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, Nоксопіридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, цинолініл, хінозалініл, нафтиридиніл, бензофураніл, індоліл, бензотіофеніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фенотіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, дибензофураніл, карбазоліл, дибензотіофеніл, акридиніл, тощо. Де показано, що частка може бути заміщеною, як-то застосуванням виразу "заміщена або незаміщена" або "як варіант, заміщена", як у виразах "заміщений або незаміщений С1-С6алкіл" або "як варіант, заміщений гетероарил," така частка може мати один або більше незалежно вибраних замісників, переважно, 1-5 замісників, переважніше, 1-2 замісники. Замісники та зразки заміщення, вибирає спеціаліст у цій галузі, щоб передбачати сполуки, які є хімічно стабільними, і які можна синтезувати способами, відомими в рівні техніки, а також способами, викладеними тут. "Арилалкіл", (гетероциклоаліфатичний)алкіл", "арилалкеніл", "арилалкініл", "біарилалкіл", тощо, означають алкіл, алкеніл, або алкініл, залежно від обставин, заміщені арилом, гетероциклоаліфатичною часткою, біарилом, тощо, залежно від обставин, з відкритою (ненасиченою) валентністю при алкілі, алкенілі або алкінілі, наприклад, як у бензилі, фенетилі, Nімідазоїлетилі, N-морфоліноетилі, тощо. Навпаки, "алкіларил", "алкенілциклоалкіл", тощо, означають арил, циклоалкіл, тощо, залежно від обставин, заміщені алкілом, алкенілом, тощо, залежно від обставин, наприклад, як у метилфенілі (толілі) або алілциклогексилі. "Гідроксіалкіл", "галогеналкіл", "алкіларил", "ціаноарил", тощо, означають алкіл, арил, тощо, залежно від обставин, заміщені одним 87569 16 або більше з ідентифікованих замісників (гідроксил, галоген, тощо, залежно від обставин). Для ілюстрації, припустимі замісники охоплюють, але без обмеження, алкіл (особливо метил або етил), алкеніл (особливо аліл), алкініл, арил, гетероарил, циклоаліфатичну частку, гетероциклоаліфатичну частку, галоген (особливо флуор), галогеналкіл (особливо трифлуорметил), гідроксил, гідроксіалкіл (особливо гідроксіетил), ціано, нітро, алкоксил, -О(гідроксіалкіл), О(галогеналкіл) (особливо -OCF3), -О(циклоалкіл), -О(гетероциклоалкіл), -О(арил), алкілтіо, арилтіо, О , =NH, =N(алкіл), =NOH, =N(алкіл), = С(=О)(алкіл), -С(=О)Н, -СО2Н, -C(=O)NHOH, С(=О)О(алкіл), -С(=O)O(гідроксіалкіл), -C(=O)NH2, С(=О)NН(алкіл), -С(=О)N(алкіл)2, -ОС(=О)(алкіл), ОС(=О)(гідроксіалкіл), -ОС(=О)О(алкіл), ОС(=O)O(гідроксіалкіл), -OC(=O)NH2, ОС(=О)NН(алкіл), -ОС(=О)N(алкіл)2, азидо, -NH2, NН(алкіл), -N(алкіл)2, -NH(apил), -NН(гідроксіалкіл), -NНС(=О)(алкіл), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, NНС(=О)NН(алкіл), -NHC(=O)N(алкіл)2, NHC(=NH)NH2, -ОSО2(алкіл), -SH, -S(алкіл), S(арил), -S(циклоалкіл), -S(=O)алкіл, -SO2(aлкіл), SO2NH2, -SО2NН(алкіл), -SО2N(алкіл)2, тощо. Там, де заміщена частка - аліфатична частка, кращі замісники арил, гетероарил, циклоаліфатична частка, гетероциклоаліфатична частка, галоген, гідроксил, ціано, нітро, алкоксил, О(гідроксіалкіл), -О(галогеналкіл), -О(циклоалкіл), О(гетероциклоалкіл), -О(арил), алкілтіо, арилтіо, =O, =NH, =N(алкіл), =NOH, =NО(алкіл), -СО2Н, C(=O)NHOH, -С(=О)О(алкіл), С(=O)O(гідроксіалкіл), -C(=O)NH2, -С(=О)NН(алкіл), -С(=О)N(алкіл)2, -ОС(=О)(алкіл), ОС(=O)(гідроксіалкіл), -ОС(=О)О(алкіл), ОС(=O)O(гідроксіалкіл), -OC(=O)NH2, ОС(=О)NН(алкіл), -ОС(=О)N(алкіл)2, азидо, -NH2, NН(алкіл), -N(алкіл)2, -NH(арил), -NН(гідроксіалкіл), -NНС(=О)(алкіл), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, NHC(=O)NH(алкіл), -NHC(=O)N(алкіл)2, NHC(=NH)NH2, -ОSО2(алкіл), -SH, -S(алкіл), S(арил), -S(циклоалкіл), -S(=O)алкіл, -SО2(алкіл), SO2NH2, -SО2NН(алкіл), та -SО2N(алкіл)2. Кращі замісники - галоген, гідроксил, ціано, нітро, алкоксил, -О(арил), =O, =NOH, =NO(алкіл), ОС(=О)(алкіл), -ОС(=О)О(алкіл), -OC(=O)NH2, ОС(=О)NН(алкіл), -ОС(=О)N(алкіл)2, азидо, -NH2, NН(алкіл), -N(алкіл)2, -NН(арил), -NНС(=О)(алкіл), NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NНС(=О)NН(алкіл), NHC(=O)N(алкіл)2, та -NHC(=NH)NH2. Там, де заміщена частка - циклоаліфатична частка, гетероциклоаліфатична частка, арил або гетероарил, кращі замісники - алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, галогеналкіл, гідроксил, гідроксіалкіл, ціано, нітро, алкоксил, О(гідроксіалкіл), -О(галогеналкіл), -О(циклоалкіл), О(гетероциклоалкіл), -О(арил), алкілтіо, арилтіо, С(=О)(алкіл), -С(=О)Н, -СО2Н, -C(=O)NHOH, С(=О)О(алкіл), -С(=O)O(гідроксіалкіл), -C(=O)NH2, С(=О)NН(алкіл), -С(=О)N(алкіл)2, -ОС(=О)(алкіл), ОС(=О)(гідроксіалкіл), -ОС(=О)О(алкіл), ОС(=О)О(гідроксіалкіл), -OC(=O)NH2, ОС(=О)NН(алкіл), -ОС(=О)N(алкіл)2, азидо, -NH2, NН(алкіл), -N(алкіл)2, -NН(арил), -NН(гідроксіалкіл), 17 -NНС(=О)(алкіл), -NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, NНС(=О)NН(алкіл), -NНС(=О)N(алкіл)2, NHC(=NH)NH2, -ОSО2(алкіл), -SH, -S(алкіл), S(арил), -S(циклоалкіл), -S(=O)алкіл, -SО2(алкіл), SO2NH2, -SO2NH(алкіл), та -SО2N(алкіл)2. Більш кращі замісники - алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, гідроксил, гідроксіалкіл, ціано, нітро, алкоксил, -О(гідроксіалкіл), -С(=О)(алкіл), -С(=О)Н, -СО2Н, -C(=O)NHOH, -С(=О)О(алкіл), С(=О)О(гідроксіалкіл), -C(=O)NH2, -С(=О)NН(алкіл), -С(=О)N(алкіл)2, -ОС(=О)(алкіл), ОС(=О)(гідроксіалкіл), -ОС(=О)О(алкіл), ОС(=O)O(гідроксіалкіл), -OC(=O)NH2, ОС(=О)NН(алкіл), -ОС(=О)N(алкіл)2, -NH2, NН(алкіл), -N(алкіл)2, -NН(арил), -NНС(=О)(алкіл), NHC(=O)H, -NHC(=O)NH2, -NHС(=О)NН(алкіл), NНС(=О)N(алкіл)2, та -NHC(=NH)NH2. Де встановлено межу, як у виразах "C1С5алкіл" або "5-10%," так межа охоплює кінцеві точки або кордони межи. Якщо не вказано конкретні стереоізомери (наприклад, жирним або штриховим зв'язком при доречному стереоцентрі у структурній формулі, зображенням подвійного зв'язку, який має конфігурацію Ε або Ζ у структурній формулі, або застосуванням стереохімічної термінології), усі стереоізомери охоплено в рамках винаходу, як чисті сполуки, а також їх суміші. Якщо не вказане інше, усі окремі енантіомери, діастереомери, геометричні ізомери, їх комбінації та суміші охоплено заявленим винаходом. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки, придатної для фармацевтичної композиції. Якщо сполука має одну або більше основних функціональних груп, сіль може бути кислотно-адитивною сіллю, як-то сульфат, гідробромід, тартрат, мези-лат, малеат, цитрат, фосфат, ацетат, памоат (ембонат), гідройодид, нітрат, гідрохлорид, лактат, метилсульфат, фумарат, бензоат, сукцинат, мезилат, лактобіонат, суберат, тозилат, тощо. Якщо сполука має одну або більше кислотну частки, сіль може бути сіллю кальцію, калію, магнію, меглуміну, амонію, цинку, сіллю піперазину, трометаміну, літію, холіну, діетиламіну, 4-фенілциклогексиламіну, бензатину, натрію, тетраметиламонію, тощо. Поліморфічні У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру згідно з формулою Іс": 87569 18 кристалічні форми та сольвати також охоплено в рамках цього винаходу. Композиції та способи У кращому втіленні винаходу, RC - ОН, RD Me, RE - ОН, та RF - Η, відповідно до сполуки, що має структуру, представлену формулою Іа. Таку сполуку можна отримати з еритроміцину А, легко досяжному матеріалу, який описано нижче. У кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Іb: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру згідно з формулою Іс: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру згідно з формулою Іс': У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру згідно з формулою Іс'": 19 У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Id: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Id': У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Іе: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою If: 87569 20 У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Іg: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою In: У ще одному кращому втіленні сполуки згідно з формулою Іа мають структуру, представлену формулою Іі: У вищезазначених формулах Іа-Іі різні групи RA, RB, R1, R2, тощо, де вони представлені, мають значення, як визначено вище стосовно формули І, якщо не помічено інакше. Групи RA, що мають оксисен гетеру на 9-позиції, можна вибирати із групи: 21 87569 22 Переважно, такі групи RA вибрано із групи: Найкраще, коли такі комбіновано з вибором RB з кращі групи RA RС - Η або ОН, RD - Me, RE - Η або ОН, та RF Η або Me. Переважніше, якщо RB вибрано із групи: У кращих утіленнях R3 - Η або Me у OR3 та R3 Η у R3R3A. Способи модифікації диметиламіно-групи десосаміну у сполуці еритроміцину для заміщення відмінною групою RB одного з природно існуючих метилів, викладено, наприклад, у розкриттях Ashley et al., US 6,750,205 В2 (2004); Ashley et al., US 2002/0094962 А1 (2002); Santi et al., US 2004/0138150 A1 (2004); Carreras et al., US Кращі групи RA, що мають нітроген на 9позишї. вибрано із групи: Кращі групи RB вибрано із групи: етил, нпропіл, н-бутил, 2-бутил, 2005/0113319 A1 (2005); Carreras et al., US 2005/0119195 A1 (2005); та Liu et al., US 2005/0256064 A1 (2005); котрі тут уведено, як посилання. Якщо група алкілу є заміщеною, то переважно заміщено на β-, γ- або δ-карбоні, на відміну від αкарбону. Специфічні приклади сполук цього винаходу згідно з формулою І зведено у Таблиці А. (Якщо не вказано інше, у колонці "Інше", Rc - ОН, RD - Me, RE - ОН, та RF - Η.) 23 87569 24 25 87569 26 27 87569 28 29 Переважно, сполуки цього винаходу згідно з формулою І, Іа, Іb, Іс, Іс', Іс", Іс'", Id, Id', le, If, Ig, Ih та Іі мають стереобудову еритроміцину на стереохімічних центрах на позиціях 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 11, 12, та 13 у кільці макролактону; на стереохімічних центрах на позиціях 1', 2', 3', та 5' у 87569 30 залишку десосаміну, та на стереохімічних центрах на позиціях 1", 3", 4", та 5" у залишку кладинози. Найкращими сполуками цього винаходу є сполуки А-12, А-13, А-15, А-21, А-71, А-74, А-77, та А-78, чиї повні структури - наступні: 31 Спеціалістам слід розуміти, що число параметрів є важливим для розробки мотилідів. По-перше, еволюція каркасу еритроміцину у природних продукувальних організмах керовано антибактеріальною ефективністю, а не прокінетичною ефективністю. Тому, залишається значний простір для оптимізації співвідношення структура-активність для активності агоністу мотиліну. По-друге, по суті, непотрібно мотиліду володіти антибактеріальною активністю. Gl-тракт є хазяїном для великої популяції бактерій, чий вплив на мотилід, що має антибактеріальну активність, може індукувати розвиток у них резистентності до еритроміцинових антибіотиків. Або, мотилід, що має антибактеріальну активність, може нищити корисну кишкову бактерію. Отже, мотилід бажано має збільшену прокінетичну активність, створену 87569 32 всередині, та антибактеріальну активність, створену зовні. По-третє, недолік, звичайно, знайдений серед оцінених на сьогодні мотилідів, їхня схильність десенсибілізувати рецептор мотиліду, маючи на увазі, що після вихідної дози наступні дози мотиліду виявляють слабший відгук або відсутність відгуку (тахіфілаксія). По-четверте, стабільність та біопридатність стосується доказу готовності деградації еритроміцину А у шлунку та відсутності активності його продукту вторинної деградації. П'яте, повідомлено, що деякі сполуки у сімействі еритроміцину мають небажану проаритмічну дію, у тому числі пролонгацію інтервалу QT та індукування шлункових аритмій. Потрібно обмеження цих ефектів до прийнятного рівня. Отже, продовжує існувати потреба в 33 87569 34 створенні нових мотилідів для збалансування різних відмінних вимог функціонування. На додаток до вищезазначених факторів треба розглядати такий фактор, як біопридатність. Бажано, щоб прокінетичний засіб мав високоактивну біопридатність, що дає змогу приймати його пацієнтом невдовзі перед їжею на відміну від години перед їжею, що дає перевагу в отриманні згоди пацієнта. Крім того, прокінетичний засіб не повинен довго зберігатися, а краще скоріше виділятися із системи, як тільки він виконує призначені функції, тобто, мати короткий період напівиведення. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу запропоновано способи застосування сполук цього винаходу в лікуванні порушення шлункової моторики. Взагалі, способи застосування сполук заявленого винаходу полягають у застосуванні особі, яка цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу. Приклади ілюстрації розладів, які можна лікувати винайденими сполуками, охоплюють, але без обмеження, гастропарез, шлунково-кишкову рефлюксну хворобу, анорексію, стаз жовчного міхура, післяоперативне паралітичне кишкове непрохідність, склеродерму, псевдозакупорку кишечнику, гастрит, блювоту та хронічний закріп (слабкість клубової кишки), особливо гастропарез та шлунково-кишкову рефлюксну хворобу. Особа людина або інший ссавець. Терапевтично ефективну кількість можна виражати як повну денну дозу сполуки або сполук цього винаходу та можна призначати особам у одиничних або у розділених дозах. Повна денна доза може бути, наприклад, у кількості приблизно 0,01-10мг/кг маси тіла, або, звичайно, приблизно більше 0,1-2мг/кг маси тіла. Одинична доза композицій може містити такі кількості або їх часткові одиниці відносно денної дози. Взагалі, режими лікування згідно із заявленим винаходом полягає в застосуванні до особи, що потребує такого лікування, приблизно 10мг-1000мг сполуки(к) заявленого винаходу на добу у одиничних або множинних дозах. Звичайно, винайдена сполука повинна бути частиною фармацевтичної композиції1 або препарату, що може бути у будь-якій придатній формі, як-то тверда, напівтверда, або рідка форма. Взагалі, фармацевтичний препарат повинен містити одну або більше сполук винаходу як активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Звичайно, активний інгредієнт є в суміші з органічним або неорганічним носієм, або наповнювачем, придатним для зовнішнього, ентерального або парентерального застосування. Активний інгредієнт можна змішувати, наприклад, зі звичайними нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями для таблеток, гранул, капсул, супозиторіїв, песаріїв, розчинів, емульсій, суспензій та будь-якої іншої форми, придатної для застосування. Наповнювачі, які можна застосовувати, охоплюють носії, поверхнево активні засоби, загущувачі або емульгатори, тверді зв'язувачі, допоміжні засоби для диспергування та суспендування, солюбілізатори, барвники, ароматизатори, покриття, руйнівні засоби, змащувальні засоби, підсолоджувачі, консерванти, ізотонічні засоби та їх комбінації. Вибір та застосування придатних наповнювачів викладено в розкритті Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed (Lippincott Williams & Wilkins 2003), котре уведено тут як посилання. Практика цього винаходу може бути далі зрозумілою посиланнями на наступні приклади, котрі передбачено для ілюстрації, але без обмеження. Приклад 1 - Синтез інтермедіату 9 Інтермедіат 9 (N-десметил-N-ізопропіл-(9S)дигідроеритроміцин А), застосований у синтезі кількох сполук цього винаходу, синтезували, як наведено далі. Інтермедіат 9 також описано в розкритті Santi et al., US 2004/0138150 А1 (2004), котре уведено, як посилання. (9S)-Дигідроеритроміцин А (7). Еритроміцин А (1) (20,0г, 27,3ммоль) розчиняли у 2-пропанолетері (1:1 об'ємна частка, 400мл) та охолоджували до 0°С, додавали у дві аліквоти натрій боргідрид (2,1г, 54,5ммоль). Тоді суміш нагрівали до кімнатної температури ("RT") та перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Надлишок боргідриду руйнували додаванням фосфатного буферу, рН6,0; тоді додавали триетаноламін (80мл). Після 2 годин перемішування суміш екстрагували EtOAc (300мл´4), сушили над MgSO4. Сирий продукт очищали хроматографією 35 на силікагелі, застосовуючи 2:1 гексан-ацетон з 1% триетиламіном, отримували чистий продукт 7 (17,2г, 86% вихід). Альтернативно, можна застосовувати наступну процедуру: 10-літрову тригорлу круглодонну колбу, споряджену механічною мішалкою та внутрішньою термопарою, заповнювали метил т-бутил етером (2,400мл) та еритроміцином А (400г, 545ммоль, 1,0екв.). До цієї суспензії додавали МеОН (800мл). Розчин перемішували поки ставав прозорим (приблизно. 5-15хвил.). Розчин охолоджували льодяною банею до внутрішньої температури 2°С. Тоді додавали одну порцію твердого NaBH4 (30,9г, 816ммоль, 1,5екв.). Утворену суспензію перемішували при 0°С протягом 1 години, протягом цього часу розчин залишався прозорим. Через 1 годину при 0°С льодяну баню видаляли. Суміші дозволяли нагрітися до 22°С та перемішували ще 3 години. Суміш поступово ставала непрозорою. Повноту реакції контролювали ТШХ (10% МеОН у СН2СІ2, силікагелеві планшети 60F, попередньо оброблені аміаком для нейтралізації будь-якої кислотності у силікагелі). Надлишок NaBH4 руйнували обережним додаванням ацетону (120мл; екзотермічна реакція: ацетон додавали з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру