1-фенілалканони, як ліганди 5-нт4 рецептора, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1. 1-Фенилалканоны формулы (I): C2 (54) 1-ФЕНІЛАЛКАНОНИ, ЯК ЛІГАНДИ 5-НТ 4 РЕЦ ЕПТОРА, СПОСІБ ЇХ ОТРИМАННЯ, ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ или где n равно 3, 4 или 5; , 35618 р равно 0 или 1; R1 обозначает галоген; R3 обозначает С1-С4алкилокси; и R5 и R6 каждый обозначает С1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2 O(СН2)2- или СНR8CН2СR9R10СНR11CH2-, где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t, где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил, С1-С8алкил, C3-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород, С1С8алкил или С 3-С8алкенил, или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH2)хR12 , где х равно 0, 1, 2 или 3 и R 12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -С(O)NR13R14, -NR13C(О)R14, 13 14 13 14 NR C(О)OR , -SO 2NR R , -NR13SО2R14, 13 14 15 NR SО2NR R или -NR13C(O)NR14R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1C4алкил или трифторметил; и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. 3. Соединение по п. 2, где р равно 0, a R5 и R6 вместе образуют -СНR8CН2СR9R10СНR11CH2-. 4. Соединение по п. 3, где n равно 4. 5. Соединение по п. 4, где R 1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси и каждый из R8, R9 и R11 обозначает водород. 6. Соединение по п. 5, где R10 обозначает водород, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(пиперидинил-1-ил)пентан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 7. Соединение по п. 6, которое является гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5(пиперидинил-1-ил)пентан-1-она. 8. Соединение по п. 5, где R10 обозначает метил, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4метилпиперидинил-1-ил)пентан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 9. Соединение по п. 8, которое является гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5(4-метилпиперидинил-1-ил)пентан-1-она. 10. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (формула I(b)): мо выбранными из С1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH2)zR12, где z равно 2 или 3, и R12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -С(O)NR13R14, -NR13C(О)R14, 13 14 13 14 NR C(О)OR , -SO 2NR R , -NR13SО2R14, 13 14 15 NR SО2NR R или -NR13C(O)NR14R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1С4алкил, трифторметил или арил; и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. 11. Соединение по п. 10, где q равно 2. 12. Соединение по п. 11, где R1 обозначает хлор, R2 обозначает водород и R3 обозначает метокси. 13. Соединение по п. 12, где р равно 0 и R7 обозначает н-бутил, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-[1-(н-бутил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 14. Соединение по п. 13, которое является гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3[1-(н-бутил) пиперидин-4-ил]пропан-1-она. 15. Соединение по п. 12, где р равно 0 и R7 обозначает 2-[(метилсульфонил)амино]этил, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{2[(метилсульфонил)амино]этил}пиперидин-4-ил] пропан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 16. Соединение по п. 15, которое является гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3{2-[(метилсульфонил)амино]этил}пиперидин-4-ил] пропан-1-она. 17. Соединение по п. 12, где р равно 0 и R7 обозначает 3-(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1[3-(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 18. Соединение по п. 17, которое является гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3{1-[3-(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-она. 19. Соединение по п. 11, где R 1 обозначает хлор и R2 и R3 вместе обозначают этилендиокси. 20. Соединение по п. 19, где р равно 0 и R7 обозначает 3-(4-метоксифенил)проп-1-ил, а именно: 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифе-нил)-3-{1[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4-ил} пропан-1-он и его фармацевтически приемлемые соли. 21. Соединение по п. 20, которое является 3-(4метоксифенил)проп-1-илом, а именно: гидрохлоридом 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)3-{1-[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-она. 22. Соединение по п. 1, имеющее следующую формулу (формула I(с)): , где р равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R1 обозначает галоген; R2 обозначает водород или С1-С4алкилокси и R3 обозначает С1-С4алкилокси или R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси; и R7 обозначает водород, С1-С8алкил, С3-С8алкенил, или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независи , где R1 обозначает галоген; 2 35618 R3 обозначает С 1-С4алкилфенилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1-С4алкиламино, диС1С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4метилендиокси); и R4 обозначает группу формулы (а) или (b): тивное количество соединения формулы (I) по пп. 1-27. 29. Способ лечения состояния, которое может быть облегчено с помощью лекарства, которое взаимодействует с 5-НТ4-рецепторами животного, отличающийся тем, что вводят такому животному терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по пп. 1-27. 30. Способ по п. 29, в котором состояние выбрано из расстройства ЦНС, расстройства желудочнокишечного тракта, расстройства сердечно-сосудистой системы и расстройства мочевых путей. 31. Способ получения соединения формулы I: или , где n равно 3, 4 или 5; р равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R5 и R6 каждый обозначает С1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2 O(СН2)2- или СНR8CН2СR9R10СНR11CH2-, где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил. С1-С8алкил, С1-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород, С1С8алкил или С 3-С8алкенил, или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH2)xR12 , где х равно 0, 1, 2 или 3 и R 12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -С(O)NR13R14, -NR13C(О)R14, 13 14 13 14 NR C(О)OR , -SO 2NR R , -NR13SО2R14, NR13SО2NR14R15 или -NR13C(O)NR14R15, где R13, R14 R15 независимо обозначают водород, С1С4алкил или трифторметил; и R7 обозначает водород, С1-С8алкил, или С3-С8алкенил, или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH2)zR12, где z равно 2 или 3 и R12 имеет значения, указанные выше; и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. 23. Соединение по п. 22, где R 3 обозначает необязательно замещенный фенилС 1-С4алкилокси и R4 обозначает группу формулы (а). 24. Соединение по п. 23, где R 5 и R6 вместе образуют -СНR8CН2СR9R10СНR11CH2-. 25. Соединение по п. 24, где n равно 4. 26. Соединение по п. 22, где R 3 обозначает необязательно замещенный фенилС 1-С4алкилокси и R4 обозначает группу формулы (b). 27. Соединение по п. 26, где q равно 2. 28. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффек , где R1 обозначает галоген; R2 обозначает водород или С1-С4алкилокси и R3 обозначает С1-С4алкилокси или фенилС1С4алкилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1С4aлкиламино, диС1-С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4-метилендиокси), или R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси; и R4 обозначает группу формулы (а) или (b) или , где n равно 3, 4 или 5; р равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R5 и R6 каждый обозначает С1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2 O(СН2)2- или СНR8CН2СR9R10СНR11CH2-, где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил. C1-С8алкил, C3-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород, С1С8алкил или С 3-С8алкенил, или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH2)xR12 , где х равно 0, 1, 2 или 3 и R 12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -С(O)NR13R14, -NR13C(О)R14, 3 35618 NR13C(О)OR14, -SO 2NR13R14 , -NR13SО2R14, 13 14 15 NR SО2NR R или -NR13C(O)NR14R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1С4алкил или трифторметил; и R7 обозначает водород, С1-С8алкил, или С3-С8алкенил, или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(CH2)zR12, где z равно 2 или 3 и R12 имеет значения, указанные выше; и его фармацевтически приемлемых солей, отдельных изомеров и смесей изомеров, включающий: (А) взаимодействие в присутствии сильного основания соединения формулы II: равно 2, взаимодействие соединения формулы VIII: , где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше в этом пункте, с соединением формулы IX: , где R7 имеет значения, указанные выше в этом пункте; дегидратацию; и последующую гидрогенизацию; или (Г) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), обработку соединения формулы XI: , или его защищенного производного, где R4 имеет значения, указанные выше в этом пункте, с соединением формулы III: , где n имеет значения, указанные выше в этом пункте, магнием для получения соответствующего реактива Гриньяра, взаимодействие реактива Гриньяра с соединением формулы XII: , где каждый из R1, R2 и R3 имеет значения, указанные выше в этом пункте; подкисление; декарбоксилирование; и, если необходимо, удаление любых защитных гр упп; или (Б) для получения соединения формулы I, где R2 обозначает водород и R4 обозначает группу формулы (а), взаимодействие в присутствии кислоты Льюиса соединения формулы V: , где каждый Р обозначает защитную гр уппу и R1, 2 3 R и R имеют значения, указанные выше в этом пункте, снятие защиты и последующее взаимодействие с соединением формулы HNR5R6 ; или (Д) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), взаимодействие в присутствии сильного основания соединения формулы II (а): , где Р обозначает защитную гр уппу и R1 обозначает галоген, с соединением формулы VI: , где R18 обозначает галоген или гидроксил, R19 обозначает галоген и n равно 3, 4 или 5; алкилирование соединением формулы L-R3, где L обозначает уходящую гр уппу и R3 имеет указанные выше значения; взаимодействие с соединением формулы HNR5R6 или его N-оксидом, где R5 и R6 имеют указанные выше значения; и снятие защиты; или (В) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0 и q , где R5 и R6 имеют значения, указанные выше в этом пункте, с соединением формулы XIII: 4 35618 CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15 или CH2CH2NHCONR14R15; или (З) необязательно деметилирование соединения формулы I, где R3 обозначает метокси, и последующее алкилирование соединением формулы LR22, где R22 обозначает С 2-С4алкил или фенилС1С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1С4алкиламино, диС1-С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4-метилендиокси) для получения соединения формулы I, где R3 обозначает С 2С4алкилокси или фенилС1-С4алкилокси (где фенил необязательно замещен аналогично указанному выше в этом пункте); или (И) необязательно окисление соединения формулы I, где р равно 0, для получения соединения формулы I, где р равно 1; или (К) необязательно восстановление соединения формулы I, где р равно 1, для получения соединения формулы I, где р равно 0; или (Л) необязательно взаимодействие соответствующей несолевой формы соединения формулы I с фармацевтически приемлемыми неорганической или органической кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или (М) необязательно взаимодействие соответствующей кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания соединения формулы I с пригодными основанием или кислотой, соответственно, для получения свободной кислоты или свободного основания. , где каждый Р обозначает защитную группу и зна1 2 3 чения R , R и R имеют значения, указанные выше в этом пункте; или (Е) необязательно алкилирование соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 обозначает водород, соединением формулы L-R20, где L обозначает уходящую гр уппу и R20 обозначает С1-С8алкил, С3-С8алкенил или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или L-(CH2R)zR12 (где z и R 12 имеют значения, указанные выше в этом пункте) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где R7 не является водородом; или (Ж) необязательно алкилирование соединения формулы, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 обозначает водород, соединением формулы XR21, где Х обозначает азациклопроп-1-ил и R 21 обозначает -C(О)R14, -SC2R14, -SO2NR14R15 или CONR14R15 (где R 14 и R15 имеют значения, указанные выше в этом пункте) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где R7 обозначает -CH2CH2NHC(O)R14, Настоящее изобретение относится к 1фенилакан-1-онам, новым лигандам 5-НТ4рецептора, и способам применения и получения таких лигандов. Серотонин, нейромедиатор со смешанными и сложными фармакологическими характеристиками, был впервые открыт в 1948 г. и впоследствии стал предметом важных исследований. Серотонин, также называемый 5-гидрокси-триптамином (5-НТ), действует и на центральные, и на периферические дискретные 5-НТ-рецепторы. В настоящее время 5-НТ-рецептор подразделяется на четыре основных подкласса: 5-НТ1-, 5-НТ2-, 5-НТ3- и 5-НТ4-рецепторы, каждый из которых также может быть гетерогенным. 5-НТ4-рецептор был обнаружен в широком разнообразии тканей и видов. Например, 5-НТ4рецепторы были обнаружены в центральной нервной системе (например, авторадиографические исследования показывают высокоспецифическое связывание лигандов с высоким сродством к 5-НТ4-рецептору в обонятельных бугорках, стратуме, черной субстанции, в верхнем колликулюсе и в дорзальном, медиальном и вентральном гиппокампе). Таким образом, полагают, что 5-НТ4рецептор должен участвовать в деятельности областей центральной нервной системы, влияющих на страх, депрессию, умственные способности, зависимость, шизофрению, аппетит и т.д.; и ле карства, которые взаимодействуют с 5-НТ4рецепторами (т.е. лиганды 5-НТ4-рецептора), оказывают различные терапевтические воздействия на расстройства центральной нервной системы (ЦНС). 5-НТ4-рецепторы также обнаружены в пищеварительных системах у широкого разнообразия видов животных, включая человека, и обнаружено, что они модулируют двигательную функцию желудочно-кишечной системы (см.: Prokinetic Agents: A Key in the Future of Gastroenterology. Reynolds R.C. Gastroenterology Clinics of North America, 1989, 18, 437-457). Кроме того, 5-НТ4-рецепторы модулируют тонус гладких мышц мочевого пузыря (см., например: Corsi M., Pietra С., Toson G., Trist D., Tuccito G., Artibani W.Br., J.Pharmacol., 1991, 104, 719725), а также выполняет функцию медиатора вызванной 5-НТ положительной хронотропии в ткани правого предсердия (см., например: Kaumann A.; Sanders L.; Brown A.; Murray К.; Brown M.; Brown M. Naunyn-Schmiedeberg's , 1991, 344, 150-159). Описание этих и других упомянуты х в данном изобретении документов (например, в разделе "Фармакология" в "Подробном описании изобретения") включены в нее в качестве ссылки. Первым предметом настоящего изобретения является соединение формулы I: 5 35618 где Вторым предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его отдельного изомера, смеси изомеров либо фармацевтически приемлемой соли или солей в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями. Третьим предметом настоящего изобретения является способ лечения состояния, способного улучшиться с помощью лекарства, взаимодействующего с 5-НТ4-рецепторами, у животного, если это необходимо, причем способ включает введение такому животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I, или его отдельного изомера, смеси изомеров или фармацевтически приемлемой соли или солей. Пятым предметом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I, и он представлен ниже в "Подробном описании изобретения". Определения Если не указано иное, то следующие термины, используемые в описании изобретения и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения. "Алкил" означает прямой или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, имеющий от одного до указанного количества атомов углерода (например, C1-С4алкил включает радикалы: метил, этил, проп-1-ил, проп-2-ил, бут-1-ил, бут-2ил, 2-метилпропил и 2-метилпроп-2-ил). "Алкенил" означает прямой или разветвленный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий от трех до указанного числа атомов углерода и в котором атом водорода со свободной валентностью является насыщенным (например, С3-С4алкенил включает радикалы: 2-пропенил, 2бутенил, 3-бутенил, 1-метил-2-проггенил и 2метил-2-пропенил). "Алкилокси" означает радикал -OR, где R обозначает алкил, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, С1-С4алкилокси включает радикалы: метокси, этокси, проп-1илокси, проп-2-илокси, бут-1-илокси, бут-2-илокси, 2-метилпроп-1-илокси и 2-метилпроп-2-илокси). "Алканоил" означает радикал алкилкарбонила, имеющий от одного до указанного числа атомов углерода (например, С1-С4алканоил включает радикалы: метаноил, этаноил, пропаноил, бутаноил и 2-метилпропаноил). "Алкановая кислота или галоидангидрид" означает прямую насыщенную карбоновую кислоту или галоидангидрид, имеющий от 2 до 6 атомов углерода (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, гексановая кислота, ацетилхлорид, пропионилхлорид и т.д.), и может относиться к их замещенным производным. "Алканон или алкан-1-он" означает замещенный прямой насыщенный 1-кетон, имеющий от двух до указанного числа атомов углерода (например, С2-С6алкан-1-он включает замещенные этан-1-он, пропан-1-он, бутан-1-он, пентан-1-он и гексан-1-он). "Арил" означает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода, и , R1 обозначает галоген; R2 обозначает водород или С1-С4алкилокси и R3 обозначает С 1-С4алкилокси или фенилС1С4алкилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1С4алкиламино, диС1-С4алкиламино, С1С4алканоиламино и 3,4-метилендиокси) или R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси; и R4 обозначает группу формулы (а) или (b) или , где n равно 3, 4 или 5; р равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R5 и R6 каждый обозначают С1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2О(СН2)2или –CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил, С1-С8алкил, С3-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород, С1С8алкил либо С3-С8алкенил или фенил, тиенил, пирролил либо фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, трифторметила и галогена) или -(CH2)xR12, где х равно 0, 1, 2 или 3 и R12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -C(О)NR13R14, -NR13C(О)R14, NR14C(О)OR14. –SO2NR13R14 , -NR13SO2R14, NR13SO2NR14R15 или –NR13C(О)NR13R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1С4алкил, трифторметил или арил; и R7 обозначает водород. С1-С8алкил, или С3-С8алкенил, или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(СН2)zR12, где z равно 2 или 3 и R12 имеет указанные выше значения; и его фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. 6 35618 включает моноциклические или конденсированные карбоциклические ароматические группы, имеющие от 6 до 20 атомов углерода (например, фенил, нафтил и т.п.). "Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. "Уходящая гр уппа" имеет значение, которое обычно используется по отношению к ней в синтетической органической химии, т.е. обозначает атом или группу, замещаемые в условиях алкилирования, и включает галоген и алкан- или аренсульфонилокси, такие как мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси, и алкансульфониламино, алканкарбониламино, аминосульфониламино, аминокарбониламино и т.п. "Защитная группа" имеет значение, которое обычно используется по отношению к ней в синтетической органической химии, т.е. обозначает группу, которая селективно блокирует одно реактивное место в многофункциональном соединении, так что химическая реакция может селективно осуществляться в другом незащищенном реактивном месте. "Снятие защиты" или "процесс снятия зашиты" обозначает процесс, при котором защитная группа удаляется после окончания селективной реакции. Определенные процессы по настоящему изобретению основаны на том, что защитные группы блокируют реактивные атомы азота, присутствующие в этих реагентах. Приемлемые аминозащитные группы включают ацетил и третбутоксикарбонил, которые могут быть легко удалены путем кислотного гидролиза. "Животное" включает людей, других млекопитающи х, например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней и оленей, i не млекопитающих, например, птиц и т.п. "Болезнь" особо включает любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано или присуще медицинской или ветеринарной терапии, примененной к этому животному, т.е. "побочными эффектами" такой терапии. "Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, фраза "необязательно замещенный одним-двумя заместителями" означает, что эти заместители могут присутствовать и могут не присутствовать для того, чтобы описываемое соединение было включение в данное изобретение, и изобретение включает те соединения, где один-два заместителя присутствуют, и те соединения, в которых заместители не присутствуют. "Фармацевтически приемлемый" означает, что что-либо, пригодное для получения фармацевтической композиции, является полностью безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни с биологической, ни с другой точки зрения и включает что-либо, приемлемое для использования в ветеринарии или в фармацевтике для человека. "Фармацевтически приемлемые соли" означает соли, которые являются фармацевтически при емлемыми в том смысле, как это определено выше, и которые обладают желаемой фармацевтической активностью. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п; или с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота. винная кислота, лимонная кислота, бензольная кислота, о-(4гидроксибензо-ил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензол-сульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п. Фармацевтически приемлемые соли также включают соли присоединения оснований, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. "Терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое, будучи введенным животному для лечения болезни, является достаточным для осуществления такого лечения этой болезни. "Процесс лечения" или "лечение" болезни включает: 1) предупреждение наступления болезни у животного, которое может быть предрасположенным к болезни, но еще не испытывает и не проявляет симптомов болезни, 2) подавление болезни, т.е. задержка ее развития, или 3) ослабление болезни, т.е. вызов регрессии болезни. Соединения формулы I названы в соответствии с принятыми правилами номенклатуры, обычно применяемыми в "Chemical Abstracts". Например, соединение формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси и R4 обозначает группу формулы (а), где n равно 4, р равно 0 и R5 и R6 каждый обозначают метил, 7 35618 , названо 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-диметиламинопентан-1-он. Предпочтительные варианты выполнения изобретения Соединения по настоящему изобретению являются производными С 2-С6алкан-1-онов, имеющими замещенную фенильную часть в положении 1 и азотсодержащую часть в положении с самым большим номером. Азотсодержащая часть может представлять собой (N,N-дизамещенный)амино, (1-замещенный) пиперидин-4-ил, морфолин-1-ил или пирролидин-1-ил или необязательно замещенный пиперидин-1-ил, азациклогепт-1-ил, азабицикло[2,2,1]гепт-3-ил, азабицикло[2,2,2]окт-3-ил или азабицикло[3,2,2]нон-3-ил. Соединения формулы I, где R2 обозначает водород. R3 обозначает С 1-С4алкилокси и R4 обозначает гр уппу формулы (а), обозначают соединения формулы I(а): где , где р равно 0 или 1; q равно 1 или 2; R1 обозначает галоген; и R7 обозначает водород, С1-С8алкил, С3С8алкенил, или фенилС 1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С 1-С4алкилокси, метилендиокси. этилендиокси или галогена), или (CH2)zR12 , где z равно 2 или 3 и R12 обозначает гидроксил, С1-С4алкилокси, -C(О)NR13R14, 13 14 13 14 NR C(О)R , NR C(О)OR , -SO2NR13R14, NR13SO2R14, -NR13SO 2NR14R15 или 13 14 15 NR C(О)NR R , где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1-С4алкил, трифторметил или арил; и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. Соединения формулы I, где R2 обозначает водород и R3 обозначает С 1-С4алкилфенилокси (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1-С4алкиламино, диС1-С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4метилендиокси), обозначают соединения формулы I (с): , n равно 3, 4 или 5; р равно 0 или 1; R1 обозначает галоген; и R5 и R6 каждый обозначает С 1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2О(СН2)2или –CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t, где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил, С1-С8алкил, С3-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород, С1С8алкил или С 3-С8алкенил или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, C1-С4алкилокси, трифторметила и галогена), или -(CH2)xR12 , где х равно 0, 1, 2 или 3 и R 12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -C(О)NR13R14, -NR13C(О)R14, NR13C(О)OR14, -SO 2NR13R14 , -NR13SO2R14, NR13SO2NR14R15 или –NR13C(О)NR14R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, С1С4алкил или трифторметил; и их фармацевтически приемлемые соли, отдельные изомеры и смеси изомеров. Соединения формулы I, где R2 обозначает водород или С 1-С4алкилокси и R3 обозначает С 1С4алкилокси или R2 и R3 вместе обозначают метилендиокси или этилендиокси и R4 обозначает группу формулы (b) обозначают соединения формулы (b): , где R1 обозначает галоген; и R обозначает группу формулы (а) или (b): или , где n равно 3, 4 или 5; р равно 0 или 1; 8 35618 q равно 1или 2; R5 и R6 каждый обозначает С 1-С4алкил или вместе образуют -(СН2)4-, -(СН2)6-, -(СН2)2О(СН2)2или –CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-. где R8 и R11 каждый обозначает водород или вместе обозначают (СН2)t, где t равно 1, 2 или 3, R9 обозначает водород, гидроксил, С1-С4алкил, С3-С8алкенил или С 1С4алкилокси и R10 обозначает водород. С1С8алкил или С 3-С8алкенил или фенил, тиенил, пирролил или фурил (необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, трифторметила и галогена), или -(СН2)хR12, где х равно 0, 1, 2 или 3 и R 12 обозначает гидроксил, С1С4алкилокси, -C(О)NR13R14, -NR13C(О)R14, 13 14 13 14 NR C(О)OR , -SO 2NR R , -NR13SO2R14, NR13SО2NR14R15 или –NR13C(О)NR14R15, где R13, R14 и R15 независимо обозначают водород, C1С4алкил или трифторметил; и R7 обозначает водород, С1-С8алкил, или С3-С8алкенил или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или -(СН2)zR12, где z равно 2 или 3 и R12 имеет указанные выше значения; и их фармацевтически приемлемые соли. отдельные изомеры и смеси изомеров. Хотя весь спектр соединений, которые включены в объем изобретения, приведен выше в ''Кратком описании сущности изобретения", предпочтительны некоторые соединения. Например, предпочтительны соединения, которые являются соединениями формулы I(а), где n равно 4 и R 5 и R6 вместе образуют -CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, и соединения формулы I(b), где q равно 2; и соединения формулы I(с), где R4 обозначает группу формулы (а), где n равно 4 и R5 и R6 вместе образуют –CHR8CH2CR9R10CHR11CH2-, или где R4 обозначает группу формулы I(b), где q равно 2. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I(а), где n равно 4, R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси и R5 и R6 вместе образуют –CH2CH2CHR10CH2CH2-, где R10 обозначает водород, С1-С8алкил или (CH2)xR12 , и соединения формулы I(b), где q равно 2, R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси и R7 обозначает водород, С1-С8алкил или -(CH2)zR12; и соединения формулы I(с), где R1 обозначает хлор, R3 обозначает 3,5-диметоксибензилокси и R4 обозначает группу формулы (а), где n равно 4 и R 5 и R6 вместе образуют –CH2CH2CHR10CH2CH2-, где R10 обозначает водород, С1-С4алкил или -(CH2)xR12, или R4 обозначает группу формулы (b), где q равно 2 и R7 обозначает водород, С1-С8алкил или -(CH2)zR12. Наиболее предпочтительными являются следующие соединения формулы I(а): 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-аминокарбонилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-{4[(метилсульфонил)амино]пиперидин-1-ил}пентан1-он, и следующие соединения формулы I(b): 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1-этилпиперидин-4-ил)пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(проп -1-ил) пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(бут1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(пент1-ил)пиперпдин-4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2(диметиламиносульфонил)аминоэтил]пиперидин4-ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(метилсульфонил)аминопроп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-диметоксифенил)-3-[1(3-бутил-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3[1-(3-бутил-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3-(4метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(2,3,4-триметоксифе-нил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(3,4-метилендиоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(3,4-этилендиоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3(3,5-днметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он, 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3{1-[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4ил}пропан-1-он; и следующие соединения формулы I(с): 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(проп-1-ил)пиперидин-1-ил]пентан1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-{4-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-1-ил}пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(метилсульфонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(аминокарбонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-аминокарбонилпиперидин-1-ил] пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил]пентан1-он, 9 35618 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-метоксипиперидин-1-ил]пентан1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(аминокарбонил)аминопиперидин1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(метилсульфонил)аминопиперидин-1-ил]пентан-1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-[1-(бут-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-[1-(пент-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан1-он, 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-{1-[2-(метилсульфонилил)аминоэтил] пиперидин-4-ил)пропан-1-он; или их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно гидрохлориды. Фармакология и использование Соединения по настоящему изобретению взаимодействуют с 5-НТ4-рецепторами (т.е. соединения обладают сродством к 5-НТ4-рецепторам и проявляют агонистические или антагонистические свойства). Свойства испытываемых соединений взаимодействовать с 5-НТ4-рецептором определяют путем количественного анализа с использованием выделенной грудной мышцы пищевода крысы (т.е. испытываемые соединения, которым свойственно вызывать релаксацию, характеризуются как агонисты 5-НТ4-рецептора, в то время как испытываемые соединения, которые ингибируют вызванные агонистом реакции релаксации, где функцию медиатора выполняет 5-НТ4рецептор, характеризуются как антагонисты 5-НТ4рецептора). Известно, что выделенная грудная мышца пищевода крысы является общепринятой моделью для идентификации и характеризации соединений, которые взаимодействуют с 5-НТ4рецепторами (например, см.: Baxter G.S.; Craig D.A.; Clarke D.E. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol 1991, 343, 439-446), что описано в примере 17. В качестве лигандов 5-НТ4-рецептора соединения по настоящему изобретению полезны для лечения состояний, которые могут улучшиться при взаимодействии с 5-НТ4-рецепторами. Такие состояния включают расстройства ЦНС, расстройства желудочно-кишечного тракта, расстройства сердечно-сосудистой системы, расстройства мочевых п утей. Конкретные расстройства ЦНС включают разнообразные неврологические и психические нарушения, такие, как расстройства познавательной способности, психозы и навязчиво/компульсивное и тревожно/депрессивное поведение. Расстройства познавательной способности включают недостаток внимания или памяти, состояния помешательства (включая старческий маразм типа болезни Альцгеймера и старение), церебральную сосудистую недостаточность и болезнь Паркинсона. Психозы, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью соединений по настоящему изобретению, включают паранойю, шизофрению и аутизм. Навязчиво/компульсивное поведение включает нарушения питания (например, були мию, состояние, при котором присутствуе т ненормальное и постоянное стремление потреблять пищу). Тревожно/депрессивные состояния включают преждевременный страх (например, перед хирургической операцией, лечением зубов и т.п.), депрессию, манию, сезонные аффективные расстройства (CAP), конвульсии и страх, вызванные отменой наркотических веществ (абстиненция), таких, как опиаты, бензодиазапины, никотин, алкоголь, кокаин и другие лекарства, которыми злоупотребляли. Конкретные пищеварительные расстройства включают болезни, которые прямо или косвенно связаны с двигательной функцией желудка, пищевода и как толстого, так и тонкого кишечников. Специфические болезни включают, но не ограничиваются ими, диспепсию (например, неязвенную диспепсию), желудочный стаз, пептическую язву, пищеводный рефлюкс, метеоризм, гастрит, вызванный билиарным рефлюксом, синдром псевдонепроходимости, синдром раздражимости толстой кишки (который может приводить к хроническому запору и поносу), болезнь дивертикула, нарушение моторики желчного пузыря (которая может приводить к дисфункции сфинктера Одди и "осадку" или микроскопическим кристаллам в желчном пузыре), гастропарез (например, диабетический, послеоперационный или идиопатический), синдром раздражения кишечника и замедленное опорожнение желудка. Другие использования включают кратковременный прокинез для осуществления диагностической радиологии и кишечной интубации и для лечения поноса, в частности, поноса, вызванного холерой и раковым синдромом. Конкретные сердечно-сосудистые расстройства включают болезни, которые связаны прямо или косвенно с сердечными аритмиями. Конкретные расстройства мочевых путей включают болезни, связанные прямо или косвенно с дисфункцией гладкой мышцы мочевой системы или иннервацией, приводящей к неадекватному накоплению мочи или ее контролю или мочевому стазу, который может приводить к инфекции, камням или почечным повреждениям. В целом конкретное состояние, для лечения которого может быть полезно соединение по настоящему изобретению, будет зависеть от того, проявляет ли данное соединение качества агониста или качества антагониста. Например, определенные соединения по настоящему изобретению, которые являются агонистами 5-НТ4-рецептора, полезны в качестве прокинетических агентов при лечении болезней, при которых ослаблена двигательная функция желудка, или для увеличения тонуса гладкой мышцы мочеточника при лечении болезней мочевой системы, при которых наблюдается гипотония мочевого пузыря, или в качестве агентов, повышающи х умственную способность, при лечении состояний, прямо или косвенно связанных с нарушением познавательных способностей. В противоположность этому, соединения, являющиеся антагонистами 5-НТ4-рецептора, могут блокировать перистальтику, где функцию медиатора выполняет 5-НТ4-рецептор, и полезны при лечении болезней, включающих состояние гиперподвижности, или могут блокировать сокращения гладкой мышцы мочеточника, где функцию 10 35618 медиатора выполняет 5-НТ4-рецептор, и полезны при лечении болезней, связанных со спастичностью мочевого пузыря, или могут блокировать позитивную хронотропию, где функцию медиатора выполняет 5-НТ4-рецептор, и полезны в качестве антиаритмических агентов. Поскольку состояние, для которого может быть полезно любое данное соединение по настоящему изобретению, сильно зависит от антагонистических или агонистических свойств данного соединения, то могут иметь место определенные индивидуальные различия. Так, лиганды 5-НТ4рецептора по настоящему изобретению могут в дальнейшем быть испытаны в опытах in vivo или in vitro, предназначенных для определения терапевтической активности. Например, прокинетическая активность соединений по настоящему изобретению может быть определена путем измерения увеличения скорости опорожнения желудка у крыс после орального введения испытываемого соединения. Прокинетический анализ на крысах является хорошо известной моделью для идентификации соединений, обладающих прокинетической активностью (например, см.: Droppleman D.; Gregory R.: Alphin R.S. J.Pharmacol. Methods 1980, 4(3), 227-30), и описан в примере 18. Свойства соединений по настоящему изобретению повышать познавательные способности могут быть определены с использованием теста водного лабиринта Морриса, в котором оцениваются изменения умственной способности крыс. Тест водного лабиринта Морриса является хорошо известной моделью для демонстрации увеличения познавательной способности (например, см.: Morris R.G.M., Garrud P., RawIins J.N.P., O'Keefe, J.Nature, 1982, 297, 681-683), и описан в примере 21. Подавляющую патологический страх активность определяют на общепризнанной в данной области техники исследовательской двухкамерной модели Crowley и Goodwin (см., например: Kilfoil Т.; Michel A.; Montgomery D.; Whiting R.L. Neuropharmacology 1989, 28(9), 901-905). Коротко говоря, в этом методе оценивается степень влияния соединения на естественный страх мышей в новой ярко освещенной зоне. Исследование поведения, подавляющего патологический страх, описано в примере 19. Обладающую успокаивающим действием активность при отмене лекарств после их чрезмерного употребления определяют принятым методом с помощью теста на страх при отмене (например, см.: Carboni E.; Acquas E.; Leone P.; Perezzani L; Di Chiara. G. Eur.J. Pharmacol 1988, 151, 159-160). В этом методе используется описанная выше исследовательская модель для измерения степени уменьшения с помощью соединения симптомов синдрома отмены, которые возникают после постоянного лечения наркотическим веществом и затем резкого прекращения этого лечения. Исследование страха при отмене описано в примере 20. В целом соединения по настоящему изобретению полезны для лечения состояний, которые могут быть улучшены путем взаимодействия с 5НТ4-рецепторами. Такие состояния включают расстройства ЦНС, расстройства желудочно кишечного тракта, расстройства сердечнососудистой системы и расстройства мочевых путей. В частности, соединения пригодны для лечения состояний, связанных с расстройствами познавательной способности, гипокинезией желудка, синдромом раздражимости кишечника, аритмией, гипотонусом мочевого пузыря или спастичностью мочевого пузыря. Введение и фармацевтическая композиция Обычно соединения по изобретению можно вводить в терапевтически эффективных количествах с помощью любых обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в сочетании с другим соединением формулы I, либо с др угим терапевтическим агентом. Терапевтически эффективное количество может сильно варьироваться в зависимости от серьезности заболевания, возраста и состояния здоровья субъекта, действенности используемого соединения и други х факторов. Терапевтически эффективное количество может составлять от 0,01 миллиграмма на килограмм веса тела (мг/кг) в день до 10 мг/кг веса тела в день. Предпочтительно количество должно составлять приблизительно от 0,1 до 1 мг/кг/день. Следовательно, терапевтически эффективное количество для человека весом 70 кг может составлять от 0,7 до 700 мг/день, предпочтительно от 7 до 70 мг/день. Любой обычный специалист в области лечения таких болезней способен без проведения длительных экспериментов и полагаясь на собственные знания и описание настоящего изобретения установить для данной болезни терапевтически эффективное количество соединения формулы I. Обычно соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций одним из следующи х путей: орально, системно (например, трансдермально, через нос или с помощью суппозитория) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, быть полутвердыми, порошками, формами с непрерывным высвобождением, растворами, суспензиями, эликсирами, аэрозолями или любой другой пригодной композицией, и они обычно включают соединения формулы I в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым инертным наполнителем. Приемлемые инертные наполнители нетоксичны, способствуют введению и не оказывают вредного воздействия на терапевтическую пользу соединения формулы I. Такой инертный наполнитель может быть любым твердым, жидким, полутвердым или, в случае применения аэрозольной композиции, газообразным инертным наполнителем, который имеется в распоряжении специалиста в данной области техники. Твердые фармацевтические инертные наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т.п. Жидкие и полутвердые инертные наполнители могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включающих масла, получен 11 35618 ные из нефти, животного или растительного происхождения или синтетические (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.д.). Предпочтительные жидкие носители, в частности, для инъецируемых растворов, включают воду, физиологический раствор, водн ую декстрозу и гликоли. Для распыления соединения по изобретению в аэрозольной форме могут быть использованы сжатые газы. Пригодными для этой цели инертными газами являются азот, двуокись углерода, закись азота и т.д. Другие фармацевтически пригодные носители и их формы описаны A.R. Alfonso в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17-е издание, Easton, Pa.: Mack Publishing Company. Количество соединения по изобретению в композиции может сильно варьироваться в зависимости от типа композиции, размера стандартной дозы, типа инертных наполнителей и других факторов, известных специалистам в данной области фармацевтических наук. Обычно готовая композиция может содержать от 25 вес.% до 75 вес.% соединения формулы I, предпочтительно от 30 вес.% до 50 вес.% с дополнением недостающего количества за счет инертного наполнителя или наполнителей. Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят в форме однократной стандартной дозы для непрерывного лечения или по желанию в форме однократной стандартной дозы, когда специально требуется облегчение симптомов. Характерные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, описаны в примере 16. Способы получения соединений по изобретению Способ получения соединений формулы I представлен на следующей реакционной схеме I: Реакционная схема І осуществлено декарбоксилирование с помощью стандартных методов для образования соединения формулы I. Получение соединения формулы I с помощью процесса, изображенного на реакционной схеме 1, описано в примере 3. Соединения формулы II, где R обозначает группу формулы (а), могут быть получены взаимодействием галогенС4-С6алкионата с соединением формулы NHR5R6 для получения аминированного С4-С6алкионата и последующего гидролиза и превращения в кислотно-аддитивную соль. Реакцию с соединением формулы NHR5R6 проводят в пригодном растворителе (например, 1-метил-2пирролидиноне, ДМФ и т.д.) при 25-50°С, предпочтительно приблизительно при 35°С и в течение 12-48 часов. Гидролиз может быть выполнен с помощью кислоты (например, соляной кислоты, серной кислоты и т.д.) при 90-110°С, предпочтительно приблизительно при 100°С и в течение 2-4 часов. Кислотно-аддитивная соль может быть восстановлена путем кристаллизации из растворителя (например, путем разбавления ацетоном). Соединения формулы II, где R4 обозначает группу формулы (b), могут быть получены из соответственно 1-замещенного 4-гидроксипиперидина или 4-гидроксиметилпиперидина. 4-пиперидиновый спирт превращают в соответствующий сульфонат (т.е. в 4-(п-толуолсульфонилокси)пиперидин или 4-[(п-толуолсульфонилокси)метил]пиперидин путем взаимодействия с р-толуолсульфонилхлоридом. Затем осуществляют взаимодействие сульфоната с диэтилмалонатом в присутствии основания для получения 4[ди(этоксикарбонил)алкил]пиперидина. Затем 4[ди(этоксикарбонил)алкил]пиперндин превращают в дикарбоновую кислоту, из которой в результате декарбоксилирования получают соединение формулы II. Защищенные производные соединений формулы II получают из защищенных производных пиперидиновых спиртов (например, 1-третбутоксикарбонил-4-пиперидинметанола). Получение защищенных производных формулы II, где R4 обозначает формулу (b), описано в примере 1. Соединения формулы III могут быть получены путем взаимодействия подходящей 4-амино-5галоидбензойной кислоты с гидрохлоридом N,Oдиметилгидроксиамина. Реакцию проводят в присутствии карбонилдиимидазола в пригодном растворителе (например, N,N-диметилформамиде (ДМФ)). Получение соединения формулы III описано в примере 2. В противоположность этому, соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 не является водородом, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения формулы I, где R7 обозначает водород, с соединением формулы L-R20, где L обозначает уходящую гр уппу и R20 обозначает С1-С8алкил, С3С8алкенил, фенилС 1-С4алкил (где фенил замещен аналогично описанному в "Кратком описании сущности изобретения") или -(CH2)zR12 (где z и R12 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения"). Алкилирование проводят в стандартных для амидного алкилирования условиях (Luh Т.; Fung S.H. Synth. Commun. 1979, 9, 757) в инертном растворителе (например, ацето где каждый из R1, R2, R3 и R4 имеет значение, указанное в "Кратком описании сущности изобретения", с помощью реакций, более всего пригодных для предпочтительных вариантов выполнения изобретения. Соединения формулы I могут быть получены с помощью процесса, который включает взаимодействие соединения формулы II или его защищенного производного с соединением формулы III, подкисление, декарбоксилирование и, если необходимо, удаление любых защитных гр упп. Реакцию между соединениями формул II и III осуществляют в присутствии сильного основания (например, диизопропиламида лития) и в пригодном растворителе (например, тетрагидрофуране (ТГФ) и гексаметилфосфотриамид (ГМФА), предпочтительно в смеси 50/50 ТГФ/ГМФА) при температуре от -40° до 0°С. Реакционную смесь затем подкисляют и экстрагируют подходящим растворителем (например, метиленхлоридом). Затем может быть 12 35618 R3, R5 и R6 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения". Соединения формулы I, где R2 обозначает водород и R4 обозначает группу формулы (а) (формула IV), могут быть получены с помощью процесса, который включает взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VI; алкилирование соединением формулы L-R3; взаимодействие с соединением формулы HNR5R6 или его Nоксидом; и удаление защитной группы. Реакцию между соединением формулы V и соединением формулы VI проводят в присутствии кислоты Льюиса (например, хлорида алюминия (АlСl3), трехфтористого бора, фтористого водорода, фосфорной кислоты и т.д., предпочтительно (АlСl3) и в пригодном растворителе (например, этилендихлориде (ЭДХ), метиленхлориде, сероуглероде и т.д., предпочтительно в (ЭДХ) для образования 2-гидроксифенилалканона. Алкилирование 2-гидроксифенилалканона соединением формулы L-R3 проводят в присутствии карбоната калия в пригодном растворителе (например, метилэтилкетоне (МЭК), ДМФ, этаноле, ТГФ и т.д., предпочтительно в (МЭК) при температуре 40-200°С. Реакцию с соединением формулы HNR5R6 проводят в пригодном растворителе (например, ДМФ, этаноле, ТГФ, толуоле и т.д., предпочтительно в ДМФ) при температуре 40-200°С. Снятие защиты может быть проведено любыми способами, которые селективно удаляют защитную группу. Получение соединения формулы I(а) с помощью вышеуказанного процесса описано в примере 4. Соединения формулы VI либо являются коммерчески доступными (например, 5-хлорвалериановая кислота и 5-хлорвалерилхлорид), или же могут быть легко получены галоидированием соответствующей алкановой кислоты. N-ацетилгалоген-5-метоксианилины формулы V либо являются коммерчески доступными, или же могут быть получены из N-ацетил-3-метоксианилина. Например, соединение формулы V, где R1 обозначает бромид, может быть получено взаимодействием N-ацетил-З-метоксианилина с бромином в пригодном растворителе (например, дихлорэтане). Соединения формулы HNR5R6 (например, амины, такие, как диметиламин, диэтиламин, дипроп-1-иламин и т.д., и азациклоалканы, такие, как пирролидин, пиперидин, морфолин, 4фенилпиперидин, 4-метилпиперидин и т.д.) известны и являются коммерчески доступными или же могут быть синтезированы способами, известными обычным специалистам в данной области техники. В вариантах реакционной схемы II соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия в присутствии кислоты Льюиса соединения формулы V с соединением формулы VI; взаимодействия с соединением формулы HNR5R6 или его N-оксидом; алкилирования соединением формулы L-R3 и удаления защитной группы; или путем взаимодействия соединения формулы VI с уединением формулы HNR5R6 или ею N-оксидом; взаимодействия в присутствии кислоты Льюиса с соединением формулы V; алкилирования соеди нитриле, ДМФ, ТГФ и т.д.) при температуре реакции 20-100°С и в течение 1-48 часов. Алкилирование можно проводить также с помощью системы катализатора фазового переноса (КФП), т.е. с катализатором в двухфазной системе растворителей жидкость-жидкость (Gajda Т.; Zwierzak A. Synthesis, Communications 1981, 1005), или предпочтительно в системе твердая фазажидкость (Yamawaki J.; Ando Т.; Hanafusa, Т. Chem. Lett., 1981, 1143; Koziara A.; Zawaszki S.; Zwierzak A. Synthesis 1979, 527, 549). Двухфазная система жидкость-жидкость включает водную фазу, состоящую из концентрированного раствора гидроксида щелочи (например, 50% водный гидроксид натрия), органическую фаз у, включающую инертный не смешивающийся с водой органический растворитель и подходящий катализатор. Система твердая фаза-жидкость включает порошкообразный гидроксид щелочи/карбонат щелочи, суспендированный в органическом растворителе, и катализатор. Реакцию выполняют, медленно добавляя алкилирующий агент к МФК-системе, содержащей соединение формулы I, до те х пор, пока не будет достигнут 10-50% избыток алкилирующего агента. Реакционную смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником до завершения реакции. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, и продукт выделяют с помощью обычных способов. Пригодные органические растворители включают бензол, толуол и т.п. Подходящие катализаторы включают окись алюминия, покрытую фторидом калия, и четвертичные сульфаты аммония, такие, как бисульфат тетра-нбутиламмония и трикаприлилметиламмонийхлорид. Алкилирование соединения формулы I(b), где R7 обозначает водород, описано в примере 10. Соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (Ь) и R7 обозначает (CH2)2NHC(O)R14, -(CH2)2NHSO2R14, 14 15 (CH2)2NHSO2R R или -(CH2)2NHC(O)NR14R15, (где R14 и R15 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения"), могут быть получены путем алкилирования соединения формулы I, где R7 обозначает водород, соединением формулы X-R21 , где Х обозначает азациклопроп-1ил и R21 обозначает -C(0)R9, -SO2R14 , -SO 2NR14R15 или -C(О)NR14R15. Алкилирование проводят в пригодном растворителе (например, ТГФ) при 0-20°С. Получение соединения формулы I(b), где R7 обозначает 2-[(метилсулъфонил)амино]этил, описано в примере 11. Способ получения соединений формулы I, где R2 обозначает водород и R4 обозначает группу формулы (а), представлен на следующей реакционной схеме II: Реакционная схема II где Р обозначает защитную гр уппу. R18 обозначает галоген или гидроксил, R19 обозначает галоген и L обозначает уходящую группу и каждый из n, R1, 13 35618 нением формулы L-R3; и удаления защитной группы. Способ получения соединений формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где q равно 2 и R7 обозначает водород, изображен на следующей реакционной схеме III: Реакционная схема III R7 обозначает 3-(4-метоксифенил)проп-1-ил, описано в примере 13. Необязательную реакцию с соединением формулы L-R20 или X-R21 проводят аналогично описанному выше для алкилирования соединений формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 обозначает водород. Гидрогенизацию 3пиридин-4-илпропан-1-она проводят с подходящим катализатором (например, с 5% родием на окисноалюминиевом носителе, 10% палладием на углероде, диоксидом платины, дигидроксидом палладия и т.д.) в пригодном растворителе (например, уксусной кислоте, этаноле, ДМФ, ТГФ и т.д.) при давлении 5-60 фунт/кв. дюйм и в течение 1-48 часов. Соединения формулы VIII могут быть получены метилированием соответствующего N-метоксиN-метилбензамида. Метилирование проводят путем взаимодействия N-метокси-N-метилбензамида с метилирующим агентом (например, метиллитием, метилмагнийбромидом и т.д.) в пригодном растворителе (например, ТГФ, простом эфире и т.д.) при температуре от - 20 до 20°С и в течение 1-24 часов. Получение соединения формулы VIII, где R1 обозначает хлор и R3 обозначает метокси, описано в примере 5. В противоположность этому, соединения формулы VIII, где R2 и R 3 вместе обозначают этилендиокси, могут быть получены путем галоидирования защищенного производного 4'-амино-2',3'этилендиоксиацетофенона и последующего снятия защиты. Галоидирование может быть проведено путем взаимодействия ацетофенона с галоидирующим агентом (например, N-хлорсукцинимидом, хлорином и т.д.) в пригодном растворителе (например, ДМФ, ацетонитриле и т.д.) при температуре от -20 до 80°С и в течение 1-24 часов. Снятие защиты может быть проведено с основанием (например, гидроксидом натрия и т.п.) в пригодном растворите (например, метаноле и т.п.). 4'-амино-2',3'-этилендиоксиацетофенон может быть получен путем взаимодействия 5',6'-дихлор2',3'-этилендиоксиацетофенона с дымящей азотной кислотой для получения 5',6'-дихлор-2',3'этилендиокси-4'-нитроацетофенона и последующего восстановления. Реакцию с азотной кислотой проводят при температуре 0-25°С в течение 0,5-2 часов. Восстановление проводят в присутствии катализатора (например, 10% палладия на угле) в пригодном растворителе (например, этаноле, уксусной кислоте, этилацетате и т.д.) при комнатной температуре и в течение 1-24 часов. Защита 4'-амино-2',3'-этилендиоксиацетофенона может быть осуществлена путем взаимодействия с пригодным защитным агентом. Например, 2',3'этилендиокси-4'-(метилкарбониламино)ацетофенон получают путем взаимодействия незащищенного ацетофенона с уксусным ангидридом в пиридине. Реакцию с уксусным ангидридом проводят при температуре 0-30°С в течение 1-8 часов. 5',6'-дихлор-2',3'-этилендиокси-4'-нитроацетофенон может быть получен путем хлорирования 1,4-бензодиоксана для получения 6,7-дпхлор-1,4бензодиоксана и последующего ацетилирования. Хлорирование может быть проведено путем обработки бензодиоксана газообразным хлором в ук где каждый из R1 R2, R3 и R7 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения". Соединения формулы I, где R обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает водород, могут быть получены с помощью процесса, который включает взаимодействие соединения формулы VIII с соединением формулы IX для получения производного 3пиридин-4-ил-З-гидроксипропан-1-она, дегидратацию 3-гидроксипропан-1-она для получения производного 3-пиридин-4-илпропен-1-она и последующую гидрогенизацию для получения соответствующего 3-пиперидин-4-илпропан-1-она. Реакцию между соединениями формул VIII и IX проводят в присутствии сильного основания (например, диизопропиламида лития) в пригодном растворителе (например, ТГФ) при температуре от -50 до 50°С. Дегидратацию 3-пиперидин-4-илпропан-1она проводят стандартными методами (например, катализируемой кислотой дегидратацией). Если реакцию между соединением формулы VIII и IX проводят в присутствии гидроксида калия, дегидратация происходит спонтанно, и реакция приводит к получению за одну стадию 3-пиридин-4-ил-2пропен-1-она. Гидрогенизацию 3-пиридин-4-ил-2-пропен-1она проводят с подходящим катализатором (например, с 5% родием на окисноалюминиевом носителе, 10% палладием на угле, диоксидом платины, дигидроксидом палладия и т.д.) в пригодном растворителе (например, уксусной кислоте, этаноле, ДМФ, ТГФ и т.д.) при давлении 5-60 фунт/кв.дюйм и в течение 1-48 часов. Получение соединения формулы I(b) с помощью вышеописанного процесса приведено в примере 7. В противоположность этому, гидрогенизацию 3-пиридин-4-ил-2-пропен-1-она проводят путем (I) гидрогенизации 2-пропен-1-она до тех пор, пока не завершится превращение в соответствующий 3пиридин-4-илпропан-1-он, (II) необязательно путем алкилирования пропан-1-она соединением формул L-R20 или X-R21 (где R20 и R21 имеют вышеуказанные значения) и затем (III) путем продолжения гидрогенизации для получения соответствующего 3-пипиридин-4-илпропан-1-она. Гидрогенизацию пропенона в 3-пиридин-4-илпропан-1он проводят с помощью подходящего катализатора (5% палладия на угле, 20% гидроксида палладия и т.д.) в пригодном растворителе (например, ТГФ, уксусной кислоте, ДМФ, этаноле и т.д.) при давлении 5-60 фунт/кв. дюйм и в течение 1-48 часов. Получение соединения формулы I(b), где 14 35618 сусной кислоте при 0-20°С и в течение 1-8 часов. Ацетилирование может быть осуществлено путем взаимодействия 6,7-дихлор-1,4-бензодиоксана с хлористым ацетилом в присутствии кислоты Льюиса в пригодном растворителе (например, 1,2дихлорэтане, сероуглероде, нитробензоле и т.д.) при температуре 20-40°С и в течение 24-48 часов. Способ получения соединений формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), изображен на следующей реакционной схеме IV: Реакционная схема IV с пригодным защитным агентом. Детальное описание методик, применяемых к защитным группам и для их удаления, можно найти у T.W.Greene в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Например, соединения формулы XII, где защитные группы представляют собой триметилсилил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III с хлортриметилсиланом. Реакцию проводят в присутствии сильного основания (например, трет-бутилмагнийхлорида, литийбис(триметилсилил)амида (ЛиТМС А) и т.д.) в атмосфере азота в пригодном растворителе (например, ТГФ, простом эфире и т.д.) при температуре от -15 до 15°С. предпочтительно приблизительно при 10°С и в течение 1530 мин. Снятие защиты соединения формулы XII, где защитные группы являются триметилсилилом, может быть осуществлено с помощью кислоты (например, соляной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.). Способ получения соединений формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), изображен на следующей реакционной схеме V: Реакционная схема V где Р обозначает защитную группу и каждый из символов R1, R2, R3, R5 и R6 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения". Соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), могут быть получены с помощью процесса, который включает обработку соединения формулы XI магнием для получения реактива Гриньяра, взаимодействие реактива Гриньяра с соединением формулы XII для получения соответствующего защищенного С 1С4алканона, снятие защиты и последующее взаимодействие незащищенного алканона с соединением формулы NHR5R6. Обработку магнием проводят путем добавления соединения формулы XI в атмосфере азота к суспензии магния в пригодном растворителе (например, ТГФ, диэтиловом эфире и т.д.) с такой скоростью, чтобы контролировать выделение тепла, и затем дают протекать реакции при 20-25°С в течение 1-2 часов. Реакцию с реактивом Гриньяра проводят путем охлаждения раствора соединения формулы XII в пригодном растворителе (например, ТГФ, диэтиловом эфире и т.д.) до температуры между 10 и -20°С, предпочтительно приблизительно до 15°С и последующего добавления суспензии, содержащей реактив Гриньяра, охлажденного до приблизительно такой же температуры, и дают реакции протекать при температуре 0-15°С, предпочтительно приблизительно при 10°С в течение 1-2 часов. Снятие защиты может быть осуществлено с помощью любых способов, позволяющих удалить защитную гр уппу и дающих желаемый незащищенный алканон с хорошим выходом. Реакцию с незащищенным алканоном проводят в атмосфере азота с 3-6 эквивалентами, предпочтительно с 3-4 эквивалентами NHR 5R6 в пригодном растворителе (например, ДМФ, N-метилпирролидоне (NMП) и т.д.) при температуре 55-85°С, предпочтительно при 60°С и в течение 4-8 часов. Получение соединения формулы I с помощью вышеуказанного способа описано в примере 14. Соединения формулы XII могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы III где Р обозначает защитную гр уппу и каждый из R1 R2, R3, R5 и R6 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения". Соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), могут быть получены путем взаимодействия кислотно-аддитивной соли соответствующего соединения формулы II (формулы II (а)) с соединением формулы XIII в присутствии сильного основания (например, ЛиТМСА, натрийбис(триметилсилил)амида, диизопропиламида лития, предпочтительно ЛиТМСА) и последующего снятия защиты. Реакция между соединениями формул II(а) и XIV может быть проведена путем охлаждения смеси, содержащей соединение формулы II(а), в пригодном растворителе (например. ТГФ, диметиловом эфире этиленгликоля, диэтиловом эфире и т.д.) до температуры между 10 и 30°С, предпочтительно приблизительно до 15°С; добавления минимум 3 эквивалентов сильного основания и выдерживания 0,5-2 часа при температуре 10-30°С, предпочтительно приблизительно при 20°С; охлаждения смеси до температуры между 0 и 10°С, предпочтительно приблизительно до 5°С; и последующего добавления соединения формулы XIII и после чего реакции дают протекать при температуре 40-55°С в течение приблизительно 4 часов. Снятие защиты может быть осуществлено любым способом, который позволяет удалить защитную гр уппу и получить желаемый продукт с хорошим выходом. Пригодной защитной группой для соединения формулы XIII является триметилсилил, который может быть легко удален кислотой. Получение соединения формулы I с помощью вышеописанного процесса приведено в примере 15. 15 35618 Соединения формулы XIII могут быть получены путем взаимодействия соответствующей бензойной кислоты с метанолом в присутствии тионилхлорида и последующего добавления защитных групп. Реакцию с бензойной кислотой проводят при температуре 0-25°С, предпочтительно приблизительно при 15°С и в течение 1-4 часов. Защита может быть проведена с помощью хлортриметилсилана в присутствии сильного основания (например, трет-бутил магнийхлорида, ЛиТМС А и т.д.) в пригодном растворителе. Дополнительные процессы Соединения формулы I, где R3 обозначает С 2С4алкилокси или фенилС 1-С4алкилокси, могут быть получены путем деметилирования соединения формулы I, где R3 обозначает метокси, и последующего алкилирования соединением формулы L-R22, где R22 обозначает С 1-С4алкил или фенилС1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-С4алкила, С1-С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1-С4алкиламино, диС1-С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4метилендиокси). Деметилирование проводят стандартными способами с подходящим деметилирующим агентом (например, трибромидом бора, трихлоридом бора и т.д.) и в апротонном растворителе (например, метиленхлориде, дихлорэтане и т.д.) или кислотой (например, водной бромистоводородной кислотой) для образования соответствующего 2-гидроксифенилалкан-1-она. Алкилирование проводят в присутствии карбоната калия в пригодном растворителе (например, метилэтилкетоне (МЭК), ДМФ, этаноле, ТГФ и т.д., предпочтительно в МЭК) при 40-200°С. Получение соединения формулы I с помощью приведенного выше процесса описано в примере 12. Соединения формулы I, где р равно 1 (соединения формулы I в форме N-оксида) могут быть получены путем окисления соединения формулы I, где р равно 0. Окисление проводят при температуре реакции приблизительно 0°С с подходящим окислителем и в пригодном инертном органическом растворителе. Пригодные окислители включают перекись водорода или надкислоты, такие, как трифторперуксусная кислота, пермалеиновая кислота, пербензойная кислота, перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота. Пригодные растворители включают галоидированные углеводороды, например, метиленхлорид. и спирты. В противоположность этому соединения формулы I, где р равно 1, могут быть получены с использованием производных N-оксидов в качестве исходных материалов или промежуточных продуктов. Соединения формулы I, где р равно 0, могут быть получены путем восстановления соединения формулы I, где р равно 1. Восстановление проводят в стандартных условиях с подходящим восстановителем в пригодном растворителе. Смесь изредка перемешивают, в то время как температура реакции постепенно повышается в диапазоне от 0°С до 80°С. Подходящие восстановители включают серу, диоксид серы, триарилфосфины (например, трифенилфосфин), боргидриды щелочных металлов (например, боргидрид лития, боргидрид натрия и т.д.), треххлористый фосфор и трибромид. Пригодные растворители включают ацетонитрил, этанол и водный диоксан. Соединения формулы I могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей путем взаимодействия соединения формулы I в форме свободного основания с фармацевтическим приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы I в форме свободной кислоты с фармацевтически пригодными неорганическими или органическими основаниями. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для получения фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I. приведены выше в разделе "Определения" данного описания. Альтернативно. соединения формулы I в форме солей могут быть получены с использованием солей в качестве исходных материалов или промежуточных продуктов. Соединения формулы I в форме свободной кислоты или свободного основания могут быть получены из соответствующей соли присоединения основания или кислотно-аддитивной соли. Например, соединения формулы I в форме кислотно-аддитивной соли могут быть превращены в соответствующее свободное основание путем обработки пригодным основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.д.). Соединения формулы I в форме соли присоединения основания могут быть превращены в соответствующую свободную кислоту п утем обработки пригодной кислотой (например, соляной кислотой и т.д.). В целом, способы получения соединений по настоящему изобретению представляют собой: (А) для получения соединения формулы I взаимодействие в присутствии сильного основания соединения формулы II: , или его защищенного производного, где R4 имеет значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения", с соединением формулы III: , где каждый из R1, R2 и R3 имеет значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения"; подкисление; декарбоксилирование; и, если необходимо, удаление любых защитных групп; или (Б) для получения соединения формулы I, где R2 обозначает водород и R4 обозначает группу формулы (а), взаимодействие в присутствии кислоты Льюиса соединения формулы V: 16 35618 где каждый Р обозначает защитную гр уппу и R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения", снятие защиты и последующее взаимодействие с соединением формулы HNR5R6; или (Д) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), взаимодействие в присутствии сильного основания соединения формулы II (а): , где Р обозначает защитную гр уппу и R1 обозначает галоген, с соединением формулы VI: , где R5 и R6 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения", с соединением формулы XIII: , где R обозначает галоген или гидроксил, R19 обозначает галоген и n равно 3, 4 или 5; алкилирование соединением формулы L-R3, где L обозначает уходящую гр уппу и R3 имеет указанные выше значения; взаимодействие с соединением формулы HNR5R6 или его N-оксидом, где R5 и R6 имеют указанные выше значения; и снятие защиты; или (В) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0 и q равно 2, взаимодействие соединения формулы VIII: 18 , где каждый Р обозначает защитную группу и значения R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения"; или (Е) необязательно алкилирование соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 обозначает водород, соединением формулы L-R20, где L обозначает уходящую гр уппу и R20 обозначает С1-С8алкил, С3-С8алкенил или фенилС 1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из C1-С4алкилокси, метилендиокси, этилендиокси или галогена), или L-(CH 2)zR12 (где z и R12 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения") для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b), где R7 не является водородом; или (Ж) необязательно алкилирование соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (b) и R7 обозначает водород, соединением формулы X-R21 , где Х обозначает азациклопроп-1ил и R21 обозначает -C(О)R14, -SO 2R14, SO2NR14R15 или –CONR14R15 (где R14 и R15 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения") для получения соединения формулы 1, где R4 обозначает группу формулы (b), где R4 обозначает –СН2СН2НС(0)R14, CH2CH2NHSO2R14, -CH2CH2NHSO2NR14R15 или – CH2CH2NHCONR14R15; или (З) необязательно деметилирование соединения формулы I, где R3 обозначает метокси, и последующее алкилирование соединением формулы L-R22, где R22 обозначает С 2-С4алкил или фенилС 1-С4алкил (где фенил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1С4алкила, С1-С4алкилокси, нитро, амино, аминокарбонила, С1-С4алкиламино, диС1-С4алкиламино, С1-С4алканоиламино и 3,4-метилендиокси) для получения соединения формулы I, где R3 обозначает С2-С4алкилокси или фенилС 1-С4алкилокси , где R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения", с соединением формулы IX: , где R7 имеет значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения"; дегидратацию; и последующую гидрогенизацию; или (Г) для получения соединения формулы I, где R4 обозначает группу формулы (а), обработку соединения формулы XI: , где n имеет значения, указанные в "Кратком описании сущности изобретения", магнием для получения соответствующего реактива Гриньяра, взаимодействие реактива Гриньяра с соединением формулы XII: , 17 35618 (где фенил необязательно замещен аналогично указанному в "Кратком описании сущности изобретения"); или (И) необязательно окисление соединения формулы I, где р равно 0, для получения соединения формулы I, где р равно 1; или (К) необязательно восстановление соединения формулы I. где р равно 1. для получения соединения формулы I. где р равно 0; или (Л) необязательно взаимодействие соответствующей несолевой формы соединения формулы I с фармацевтически приемлемыми неорганической или органической кислотой или основанием для получения фармацевтически приемлемой соли; или (М) необязательно взаимодействие соответствующей кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания соединения формулы I с пригодными основанием или кислотой, соответственно, для получения свободной кислоты или свободного основания. В любом из вышеперечисленных процессов заключительной стадии ссылка на формулы I, II, II(а), III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII и XIII относится к таким формулам, где R1 R2, R3, R4, R5 и R7 имеют самые широкие значения, которые определены в "Кратком описании сущности изобретения", причем эти процессы прежде всего наилучшим образом применимы к наиболее предпочтительным вариантам выполнения изобретения. Примеры Пример 1 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] пропионовая кислота Ниже описано получение защищенного производного соединения формулы II. где R4 обозначает гр уппу формулы (b), где q равно 2. Стадия (а) 4-гидроксиметилпиперидин (27,0 г, 262 ммоля) и ди-трет-бутилдикарбонат (51,2 г, 235 ммолей) растворяли в ТГФ (300 мл) и раствор перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в простом эфире. Раствор эфира промывали водой и затем соляным раствором и сушили над сульфатом натрия. Путем выпаривания растворителей получали остаток (51,0 г) в виде масла. Масляный остаток растворяли в пиридине (200 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Затем к раствору добавляли п-толуолсульфонилхлорид (47,5 г, 250 ммолей) и смесь выдерживали при 5°С в течение 12 часов. Смесь сливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали 5% НСl, водой и затем соляным раствором. Затем этилацетат сушили над сульфатом натрия, после чего выпаривали. Путем кристаллизации из этилацетата-гексана получали 1-(третбутоксикарбонил)-4-[(п-толуолсульфонилок-си) метил] пиперидин (50 г, 136 ммолей), tпл 71-72°С. Стадия (б) Диэтилмалонат (10,4 г, 65 ммолей) добавляли к раствору этоксида натрия (4,42 г, 65 ммолей) в этаноле (75 мл). Добавляли 1-(третбутоксикарбонил)-4-[(п-толуолсульфонилокси)метил]пиперидин (25 г, 68 ммолей), полученный в соответствии со стадией (а) примера 1, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слой отделяли, промывали водой и затем соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Путем очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (25% этилацетатгексан) получали 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2,2-ди(этоксикарбонил)этил]пиперидин (16 г, 45 ммолей) в виде масла. Стадия (в) 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2,2-ди(этоксикарбонил)этил]пиперидин (12,2 г, 34 ммоля), полученный в соответствии со стадией (б) примера 1, и гидроксид калия (4,2 г, 75 ммолей) смешивали в этаноле (10 мл), ТГФ (20 мл) и воде (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждали и промывали простым эфиром, подкисляли серной кислотой и экстрагировали эфиром. Эфир сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Путем кристаллизации остатка из простого эфира получали 1-(третбутоксикарбонил)-4-[2,2-ди(карбокси)этил]пиперидин (8,5 г, 28 ммолей), который нагревали в масляной бане до 165°С, пока не прекращалось выделение CO2 (приблизительно 10 минут). Остаток охлаждали и путем кристаллизации получали 3-[1(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропионовую кислоту (7,2 г, 28 ммолей), tпл 81-83°С. Пример 2 N-метокси-N-метил-4-амино-5-хлор-3-метоксибензамид Ниже описано получение соединения формулы III, где R1 обозначает хлор и R3 обозначает метокси. 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (10,1 г, 50 ммолей) растворяли в ДМФ (50 мл). К раствору добавляли карбонилдиимидазол (8,9 г, 55 ммолей) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Добавляли триэтиламин (7 мл, 5,1 г, 50 ммолей) и гидрохлорид N,О-диметилгидроксиламина (6,3 г, 65 ммолей) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали 5% НСl, водой и затем соляным раствором. Экстракт сушили над сульфатом натрия и затем выпаривали. Путем кристаллизации из этилацетата получали N-метоксиN-метил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (10 г, 41 ммоль), tпл 134-135°С. Пример 3 1-(4-амино-5-хлор-3-метоксифенил)-3-(1-пиперидин-4-ил) пропан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси, R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает водород. Стадия (а) 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] пропионовую кислоту (4,6 г, 18 ммолей), полученную в соответствии с примером 1, растворяли в ГМФА (10 мл) и ТГФ (10 мл) и этот раствор добавляли к раствору диизопропиламида лития (60 ммолей) с температурой -20°С. Смесь нагревали до 08С, перемешивали в течение 30 минут и затем охлаждали до -40°С. N-метокси-N-метил-4-амино5-хлор-2-метоксибензамид (4,9 г, 20 ммолей), полученный в соответствии с примером 2, растворя 18 35618 ли в ГМФА (10 мл) и ТГФ (10 мл) и этот раствор добавляли к смеси. Смеси давали нагреться до 0°С в течение 1 часа, затем разбавляли водой, промывали простым эфиром, подкисляли соляной кислотой и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт концентрировали в вакууме и остаток нагревали в масляной бане до 140°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали, разделяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли, промывали 5% гидроксидом натрия и затем соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Путем очистки с помощью хроматографиии на силикагеле (40% этилацетатгексан) получали 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил] пропан-1-он (1,5 г, 3,8 ммоля), tпл 133-134°С. Стадия (б) 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он (1,5 г, 3,8 ммолей) растворяли в метиленхлориде (20 мл) и к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Через 30 минут раствор промывали водным гидроксидом аммония и сушили над сульфатом натрия. Путем выпаривания растворителей получали 1-(4-амино-5-хлор-3-метоксифенил)-3-(1-пиперидин-4-ил)пропан-1-он (1,1 г, 3,8 ммолей), tпл 138-140°С. Пример 4 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси, R4 обозначает группу формулы (а), где п равно 4, р равно 0 и R5 и R6 вместе обозначают пиперидин-1-ил. Стадия (а) N-ацетил-2-хлор-5-метоксианилин (10,0 г, 50 ммолей), хлорид алюминия (13,3 г, 100 ммолей) и 5-хлорпентаноилхлорид (11,7 г, 75 ммолей) смешивали в дихлорэтане (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 7 дней. Затем смесь сливали в ледяную крошку и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывали водой и затем сушили. Растворитель выпаривали в вакууме. Путем кристаллизации остатка из этилацетата/гексана получали 1(4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксифенил)-5хлорпентан-1-он (10,18 г, 35,1 ммолей), tпл 126128°С. Тем же способом, что и на стадии (а) примера 4, но заменяя 1,5-дихлор-пентан-1-он на 4хлорбутирилхлорид, получали 1-(4-ацетиламино5-хлор-2-гидроксифенил)-4-хлорбутан-1-он. tпл 103-106°С. Тем же способом, что и на стадии (а) примера 4, но заменяя 1,5-дихлор-пентан-1-он на 1,5дибромпентан-1-он и N-ацетил-2-хлор-5-метоксианилин на N-ацетил-2-бром-5-метоксианилин, получали 1-(4-ацетиламино-5-бром-2-гидроксифенил)-5-бромпентан-1-он. Стадия (б) 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксифенил)-5хлорпентан-1-он (1,07 г, 3,5 ммоля), карбонат калия (1,38 г, 10,0 ммолей) и йодметан (0,62 мл. 10,0 ммолей) смешивали в метилэтилкетоне (20 мл) и перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов 15 минут. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Этилацетатный слои отделяли, промывали в соляном растворе, сушили над сульфатом натрия и затем выпаривали до получения твердого остатка. Путем кристаллизация остатка из этилацетата/гексанов получали 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он (0,720 г, 2,37 ммолей), tпл 98-100°С. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-гидроксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино5-хлор-2-гидроксифенил)-4-хлорбутан-1-он, получали 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-4хлорбутан-1-он в виде масла. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 4-метоксибензилхлорид, получали 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2(4-метоксибензилокси)фенил]-5-хлорпентан-1-он, tпл 147-149°C. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 3,4-диметоксибензилхлорид, получали 1-[4-ацетиламино-5хлор-2-(3,4-диметоксибензилокси)фенил]-5-хлорпентан-1-он, tпл 147°С. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 3,5-диметоксибензилхлорид, получали 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-хлорпентан-1он, tпл 135-137°С. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 3,5-диметоксибензилхлорид и 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2гидроксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино-5-бром-2-гидроксифенил)-5-бромпентан-1он, получали 1-[4-ацетиламино-5-бром-2-(3,5-диметоксибензи-локси)фенил]-5-бромпентан-1-он. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 3,4-метилендиоксибензилхлорид, получали 1-[4-ацетиламино5-хлор-2-(3,4-метилендиоксибензилокси)фенил]-5хлорпентан-1-он, tпл 132-134°C. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 2-(4-метоксифенил)-1йодэтан, получали 1-{4-ацетиламино-5-хлор-2-[2(4-метоксифен)этокси]фенил}-5-хлорпентан-1-он, tпл 108-110°С. Тем же способом, что и на стадии (б) примера 4, но заменяя йодметан на 2-(3,4-диметоксифенил)-1-йодэтан, получали 1-{4-ацетиламино-5хлор-2-[2-(3,4-диметоксифен)этокси]фенил}-5хлорпентан-1-он. Стадия (в) 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5хлорпентан-1-он (0,72 г, 2,26 ммоля), йодистый натрий (0,15 г, 0,1 ммоля) и пиперидин (1,72 г, 20 ммолей) смешивали в ДМФ (8,0 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 4,5 часов. Затем добавляли воду с образованием осадка. Путем фильтрации получали 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он (0,8 г, 2,18 ммоля), tпл 74-75°С. 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5(пиперидин-1-ил) пентан-1-он растворяли в 2Н соляной кислоте (25 мл) и раствор перемешивали в течение 30 минут. Раствор охлаждали в ледяной 19 35618 бане с образованием осадка. Осадок собирали путем фильтрации и промывали водой. Путем сушки в вакуумной печи при 70°С получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-она (0,65 г, 2 ммоля), tпл 220-221°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино5-хлор-2-метоксифенил)-4-хлорбутан-1-он и пиперидин на диэтиламин, получали гидрохлорид 1-(4амино-5-хлор-2-метоксифенил)-4-диэтиламинобутан-1-она, tпл 145-150°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-4-хлорбутан-1-он и пиперидин на пирролидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пирролидинил)бутан-1-она, tпл 221-224°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4? но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино5-хлор-2-метоксифенил)-4-хлорбутан-1-он, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-4-(пиперидин-1-ил)бутан-1-она, tпл 235238°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на диметиламин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлпр-2-метоксифенил)-5-диметиламинопентан-1-она, tпл 219220°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на диэтиламин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)5-диэтиламинопентан-1-она, tпл 178-179°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на ди(проп-1-ил)амин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-ди(проп-1-ил)аминопентан-1она, tпл 162-165°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на пирролидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)5-(пирролидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 203-205°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-метилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан1-она, tпл 195-197°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4,4-диметилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-5-(4,4-диметилпиперидин1-ил)пентан-1-она, tпл 239-241° С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-этилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-этилпиперидин-1-ил)пентан-1она, tпл 197-198°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-(проп-1-ил)пиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-5-[4-(проп-1-ил)пиперидин1-ил]пентан-1-она, tпл 212-213°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-аминокар бонилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-аминокарбонилпиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 230-235°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-гидроксипиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пентан-1она, tпл 205-207°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-метоксипиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-метоксипиперидин-1-ил)пентан-1она, tпл 193-195°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-(метилсульфонил)аминопиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-[4-(метилсульфонил)аминопиперидин-1-ил]пентан-1онa, tпл 245-246°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-(метилсульфонил)аминометилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5[4-(метилсульфонил)аминометилпиперидин-1ил]пентан-1-она, tпл 231-232°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 4-фенилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(4-фенилпиперидин-1-ил)пентан1-она, tпл 257-259°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на морфолин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)5-(морфол-1-ил)пентан-1-она, tпл 229-231°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на азациклогептан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(азациклогепт-1-ил)пентан-1-она, tпл 203-205°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя пиперидин на 3азабицикло[2.2.1]гептан, получали гидрохлорид 1(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(3-азабицикло [2,2,1]гепт-3-ил)пентан-1-она, tпл 158-160°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(4-метоксибензилокси)фенил]-5хлорпентан-1-он, получали гидрохлорид 1-[4амино-5-хлор-2-(4-метоксибензилокси)фенил]5(пиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 229-230°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенял)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,4-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он, получали 1-[4-амино-5-хлор-2(3,4-диметоксибензилокси)фенил]-5-(пиперидин-1ил)пентан-1-он, tпл, 125-127°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,4-метилендиоксибензилокси) фенил]-5-хлорпентан-1-он, получали 1-[4-амино-5хлор-2-(3,4-метилендиоксибензилокси)фенил]-5(пиперидин-1-ил) пентан-1-он, tпл 120-122°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2 20 35618 метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси) фенил]-5-хлорпентан-1-он и пиперидин на диметиламин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-диметиламинопентан-1-она, tпл 221-224°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на диэтиламин, получали 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-диэтиламинопентан-1-он, tпл 105-107°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на пирролидин, получали 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(пирролидин-1-ил)пентан-1-он, tпл 125-127°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он, получали 1-[4-амино-5-хлор-2(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(пиперидин-1ил)пентан-1-он, tпл 128-130°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-бром-2-(3,5-диметокси)бензилоксифенил] -5-бромпентан-1-он, получали гидрохлорид 1-[4амино-5-бром-2-(3,5-диметокси)бензилоксифенил] -5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, tпл 238-239°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-метилпиперидин, получали 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, tпл 136-137°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(проп-1ил)пиперидин, получали 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(проп-1-ил)пиперидин-1-ил]пентан-1-он, tпл 119-120°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4,4-диметилпиперидин, получали 1-[4-амино-5-хлор-2(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)пентан-1-он, tпл 135-136°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-гидроксипиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4 гидроксипиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 220222°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(2гидроксиэтил)пиперидин, получали гидрохлорид 1[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(2-гидрокси-этил)пиперидин-1-ил]пентан1-она, tпл 180-183°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-метоксипиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4метоксипиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 195196°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-аминокарбонилпиперидин, получали гидрохлорид 1-[4амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-(4-аминокарбонилпипе-ридин-1-ил)пентан-1-она, tпл 207-209°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(аминокарбонил)аминопиперидин, получали тдрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(аминокарбо-нил)аминопиперидин-1-ил] пентан-1-она, tпл 220-224°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(аминокарбонил)аминометилпиперидин, получали гидрохлорид1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(аминокарбонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-она, tпл 130-135°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(метилсульфонил)аминопиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(метилсульфо-нил)аминопиперидин-1-ил]пентан-1-она, tпл 240-245°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-(метилсульфонил)аминометилпиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-[4-(метилсульфонил)аминометилпиперидин-1-ил]пентан-1-она, tпл 211-213°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-мет 21 35618 оксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-{4-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 205-206°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-фенилпиперидин, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(4-фенилпиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 237-239°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-[4-ацетиламино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]5-хлорпентан-1-он и пиперидин на азациклогептан, получали 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-5-(азациклогепт-1-ил)пентан-1-он, tпл 137-139°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-{4-ацетиламино-5-хлор-2-[2-(4-метоксифен)этокси]фенил}-5хлорпентан-1-он, получали 1-{4-амино-5-хлор-2-[2(4-метоксифен)этокси]фенил}-5-(пиперидин-1-ил) пентан-1-он, tпл 211-212°C. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-[2-(3,4-диметоксифен)этокси]фенил}-5-хлорпентан-1-он, получали 1-{4-амино-5хлор-2-[2-(3,4-диметоксифен)этокси]фенил}-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, tпл 224-225°С. Тем же способом, что и на стадии (в) примера 4, но заменяя 1-(4-ацетиламино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он на 1-{4-ацетиламино-5-хлор-2-[2-(4-метоксифен)этокси]фенил)-5хлорпентан-1-он и пиперидин на 4-метилпиперидин, получали гидрохлорид 1-{4-амино-5хлор-2-[2-(4-метоксифен)этокси]фенил)-5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 226-228°С. Пример 5 4'-амино-5'-хлор-2'-метоксиацетофенон Ниже описано получение соединения формулы VIII, где R1 обозначает хлор, R2 обозначает водород и R3 обозначает метокси. N-метокси-N-метил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид (24,4 г, 100 ммолей) растворяли в ТГФ (400 мл) и раствор охлаждали до -40°С. Добавляли метиллитий в эфире (143 мл, 4,4 г, 200 ммолей) и смеси давали нагреться до 0°С. Добавляли водную соляную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали до получения твердого вещества. П утем кристаллизации из этилацетатагексана получали 4'-амино-5'-хлор-2'-метоксиацетофенон (15,0 г, 75 ммолей), tпл 114-116°С. Тем же способом, что и в примере 5, но заменяя N-метокси-N-метил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид на N-метокси-N-метил-4-амино-5хлор-2,3-этилендиоксибензамид, получали 4 амино-5-хлор-2.3-этилендиоксифенил-ацетофенон, tпл 133-135°С. Тем же способом, что и в примере 5, но заменяя N-метокси-N-метил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамид на N-метокси-N-метил-4-амино-5хлор-2,3-диметоксибензамид, получали 4-амино-5хлор-2,3-диметоксифенилацето-фенон, tпл 7578°С. Пример 6 4'-амино-5'-хлор-2',3'-этилендиоксиацетофенон Ниже описано получение соединения формулы VI, где R1 обозначает хлор, и R2 и R3 вместе обозначают этилендиокси. Стадия (а) Раствор 1,4-бензодиоксана (8,4 М, 25 мл, 0,21 моля) в 15 мл уксусной кислоты обрабатывали газообразным хлором при 10-20°С, получая желтый осадок. Осадок выделяли с помощью фильтрации и промывали водой. Путем кристаллизации осадка из этанола получали 6,7-дихлор1,4-бензодиоксан (25,5 г, 0,124 моля), tпл 147148°С. Стадия (б) Смесь 6,7-дихлор-1,4-бензодиоксана (10,25 г, 0,05 моля), ацетилхлорида (13,5 М, 5 мл, 0,0675 моля) и хлористого алюминия (10 г, 0?075 моля) в 200 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали в атмосфере азота в течение 24 часов. Смесь сливали в приблизительно 500 мл льда/разбавленной соляной кислоты и экстрагировали метиленхлоридом. Метиленхлоридный экстракт промывали бикарбонатом натрия (1 раз), водой (1 раз) и соляным раствором (1 раз) и затем сушили над сульфатом натрия. Метиленхлорид фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Путем очистки остатка с помощью колоночной хроматографии (двуокись кремния 230-400 меш; 15% этилацетат/гексан) получали 5,6-дихлор-2,3-этилендиоксиацетофенон (8,1 г, 0,033 моля), tпл 83-86°С. Стадия (в) 5',6'-дихлор-2',3'-этилендиоксиацетофенон (8,5 г, 0,0344 моля) добавляли порциями к 34,6 мл перемешиваемой дымящей азотной кислоты с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже 10°С. Смесь перемешивали еще в течение 10 минут при 5°С и затем сливали в 250 г ледяной крошки, получая желтый осадок. Осадок выделяли путем фильтрации и промывали водой. Путем сушки получали 5',6'-дихлор-2',3'-этилендиокси-4'-нитроацетофенон (8,9 г, 0,0341 моля), tпл 181-182°C. Стадия (г) Смесь5',6'-дихлор-2',3'-этилендиокси-4'-нитроацетофенона (2 г, 7,63 ммоля) и 10% палладия на угле (800 г) гидрогенизировали в 17 мл 15% гидроксида натрия и 160 мл этанола при давлении 57 фунт/кв. дюйм в течение 7 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя и остаток перемешивали с водой. Путем сушки получали 4'-амнно-2',3'-этилендиоксиацетофенон (970 мг, 5,04 ммоля), tпл 135136°С. Стадия (д) 22 35618 Раствор 4'-амино-2,3'-этилендиоксиацетофенона (310 мг, 1,60 ммоля) в 2,3 мл пиридина охлаждали в атмосфере азота в водно/ледяноq бане и по каплям добавляли 6,9 мл уксусного ангидрида. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали с помощью роторного испарителя и остаток перемешивали с водой. Остаток выделяли путем фильтрации и промывали водой. Путем сушки получали 2',3'-этилендиокси4'-(метилкарбониламино)ацетофенон (289 мг, 1,23 ммоля), tпл 142-144°С. Стадия (е) Раствор 2',3'-этилендиокси-4'-(метилкарбониламино) ацетофенона (250 мг, 1,06 ммоля) в 6 мл диметилформамида охлаждали в атмосфере азота в водно/ледяной бане и добавляли Nхлорсукцинимид (156 мг, 1,17 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем выдерживали при 55°С в течение 1,5 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Смесь концентрировали с помощью роторного испарителя и остаток перемешивали с водой. Остаток выделяли путем фильтрации и промывали водой. Путем сушки получали 5'-хлор-2',3'-этилендиокси4'-(метилкарбониламино)ацетофенон (170 мг, 0,69 ммоля), tпл 181-182°С. Стадия (ж) Смесь 5'-хлор-2',3'-этилендиокси-4'-(метилкарбониламино)ацетофенона (152 мг, 0,56 ммоля) и гидроксида натрия (4Н, 1,4 мл, 5,6 ммоля) в 5 мл метанола нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 часов. Смесь концентрировали с помощью роторного испарителя и остаток перемешивали с водой. Остаток выделяли путем фильтрации и промывали водой. Путем сушки получали 4'-амино-5'-хлор-2',3'-этилендиоксиацетофенон (95 мг, 0,41 ммоля), tпл 133-136°С. Пример 7 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)поопан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси, R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает водород. Стадия (а) 4-амино-5-хлор-2-метоксиацетофенон (12,75 г, 64 ммоля), полученный в соответствии с примером 5, суспендировали в ТГФ (125 мл). Суспензию добавляли к охлажденному до -50°С раствору диизопропиламида лития (16,1 г, 150 ммолей) в ТГФ (200 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. Добавляли пиридин-4карбоксальдегид (8,0 г, 75 ммолей) и смеси давали нагреться до 5°С. Добавляли водный аммонийхлорид и смесь экстрагировали трижды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением полутвердого остатка. Добавляли этилацетатгексан и путем последующей фильтрации получали 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-(пиридин-4ил)пропан-1-он (12,1 г, 40 ммолей), tпл 181-183°С. 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-(пиридин-4-ил)пропан-1-он (8,6 г, 28 ммолей), полученный в соответствии со стадией (а) примера 6, растворяли в концентрированной серной кислоте (40 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Раствор сливали на лед. повышали основность с помощью гидроксида аммония и затем фильтровали, собирая желтое твердое вещество. Путем сушки получали 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифе-нил)-3(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-он (7,6 г, 26 ммолей), tпл 209-211°С. Стадия (в) 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-он (0,5 г, 1,7 ммоля), полученный в соответствии со стадией (б) примера 6, растворяли в уксусной кислоте (25 мл) и раствор гидрогенизировали над катализатором 5% родия на окисноалюминиевом носителе (0,2 г) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение 24 часов. Раствор фильтровали, разбавляли водой, повышали основность с помощью гидроксида аммония и трижды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом натрия. Путем выпаривания получали 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропан1-он (0,35 г, 1,2 ммоля). Пример 8 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропен-1-он Ниже описан способ, альтернативный способу примера 7, стадиям (а)-(б). Гидроксид калия (5,0 г, 89,3 ммоля) растворяли в воде (25,0 мл). К раствору добавляли этанол (100 мл) и смесь перемешивали. 4-амино-5-хлор2-метоксиацетофенон (10,0 г, 50,5 ммоля), полученный в соответствии с примером 5, добавляли к перемешиваемому раствору и через 5 минут добавляли пиридин-4-карбоксальдегид (6,4 г, 60,0 ммолей) и смесь перемешивали в течение приблизительно 12 часов. Затем смесь разбавляли водой и фильтровали, собирая желтое твердое вещество . Путем сушки получали 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-(пиридин-4-ил)-2-пропен1-он (12,85 г, 44,5 ммоля). Тем же способом, что и в примере 8, но заменяя 4-амино-5-хлор-2-метоксиацетофенон на 4амино-5-хлор-2,3-этилендиоксиацетофенон, получали 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)3-(пиридин-4-ил)пропен-1-он, tпл 209-211° С. Тем же способом, что и в примере 8, но заменяя 4-амино-5-хлор-2-метоксиацетофенон на 4амино-5-хлор-2,3-диметоксиацетофенон, получали 1-(4-амино-5-хлор-2,3-диметоксифенил)-3(пиридин-4-ил)пропен-1-он, tпл 220-223°С. Пример 9 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3(пиперидин-4-ил)-2-пропан-1-он Ниже описан способ, альтернативный способу примера 7, стадии (в). Стадия (а) Раствор 1-(4амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-она (1,55 г, 5 ммолей) в 50 мл ТГФ гидрогенизировали над 5% палладием на угле (0,5 г) в течение приблизительно 2 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя. Путем очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (2% Стадия (б) 23 35618 CH3OH-CH2CI2+0,1% NH4OH) получали 1-(4-амино5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-(пиридин-4-ил) пропан-1-он (1,23 г, 3,8 ммоля). Стадия (б) Раствор 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-(пирпдин-4-ил)пропан-1-она (1,23 г, 3,8 ммоля) в 15 мл ледяной уксусной кислоты гидрогенизировали над катализатором 5% родия на окисноалюминиевом носителе (1,0 г) при давлении 50 фунт/кв. дюйм в течение приблизительно 20 часов. Смесь фильтровали и фильтр промывали несколько раз этанолом. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Путем очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (20% CH3OH-CH2Cl2+0,2% NH4OH) получали 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропан-1-он (0,22 г, 0,68 ммоля). Пример 10 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1(проп-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси, R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает проп-1-ил. 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил) пропан-1-он (0,2 г, 0,67 ммоля), полученный в соответствии с примером 3 или примером 7, триэтиламин (0,2 мл) и 1-бромпропан (0,065 мл, 0,75 ммоля) растворяли в ДМФ (4 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Раствор разделяли между водным гидроксидом аммония и этилацетатом. Этилацетатный слой отделяли, промывали водой и затем соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Путем очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (10% CH3OH-CH2Cl2) получали 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-[1-(проп-1-ил)пиперидин-4-ил] пропан-1-он, который затем растворяли в этанольной соляной кислоте. Путем кристаллизации с простым эфиром получали гидрохлорид 1-(4амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(проп-1ил)пиперидпн-4-ил]пропан-1-она (0,15 г, 0.4 ммоля), tпл 200-201°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на йодметан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3(1-метилпиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 179180°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на йодэтан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(1этилпиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 128-130°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на йодбутан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3[1-(бут-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 195196°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 1-бром-2-метилпропан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-[1-(2-метилпроп-1-ил)пиперидин4-ил] пропан-1-она, tпл 198-199°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 1-бром-3-метилбутан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2 метоксифе-нил)-3-[1-(3-метилбут-1-ил)пиперидин4-ил]пропан-1-она, tпл 178-179°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 1-бромпентан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-[1-(пент-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 196-197°C. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 1-бромгексан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-[1-(гекс-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 212-213°C. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 3-бромпропен, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метокснфенил)3-[1-(2-пропенил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 162-163°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 1-хлор-2-метоксиэтан, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4ил] пропан-1-она. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 2-бром-1[(диметиламиносульфонил)амино]этил, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-{1-[2-(диметиламнносульфонил)амино-этил] пиперидин-4-ил) пропан-1-она, tпл 195-196°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 2-бром-1-[(диметиламинокарбонил)амино]этил, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-[2(диметиламинокарбонил)амино-этил]пиперидин-4ил)пропан-1-она, tпл 167-171°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 2-бром-1-[(метоксикарбонил)амино]этил, получали гидрохлорид 1-(4амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(метоксикарбонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1она, tпл 239-240°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 2-бром-1[(трифторметилсульфонил)амино]этил, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-{1-[2-(трифторметилсульфонил)амино-этил]пиперидин-4-ил}пропан-1-она, tпл 235-238°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на 3-бром-1-[(метилсульфонил)амино]пропил, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-[3-(метилсульфонил)аминопроп-1-ил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 194-195°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на йодбутан и 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропан1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-(пиперядин-4-ил)пропан-1-он, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиокси-фенил)-3-[1-(бут-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 265-267°С. Тем же способом, что и в примере 10, но заменяя 1-бромпропан на йодбутан и 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил)пропан1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2.3-диметоксифенил)-3(пипериднн-4-ил)пропан-1-он, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2.3-диметоксифенпл)-3-[1 24 35618 (бут-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 175176°С. Пример 11 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2(метилсульфонил)амино-этил]пиперидин-4ил1пропан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает метокси, R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает 2[(метилсульфонил)амино]этил. Этиленамин (40 мг, 0,9 ммоля) растворяли в толуоле (5 мл) и раствор о хлаждали в ледяной бане. Медленно добавляли раствор метансульфонилхлорида в толоуоле (1 мл, 0,1 мг, 1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 минут с образованием раствора 1-[2-(метилсульфонил) этил]этиленимина. 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-(пиперидин-4-ил) пропан-1-он (240 мг, 0,8 ммоля), полученный в соответствии с примером 3 или примером 7, растворяли в ТГФ (20 мл) и через фильтр добавляли раствор 1-[2-(метилсуль-фонил) этил]этиленимина. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и затем этот раствор трижды промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Путем очистки с помощью хроматографии на силикагеле (15% СН3ОН-СН2Сl2) получали 1-(4амино-5-хлор-2-метоксифе-нил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1он. Путем кристаллизации из этанольной соляной кислоты получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор2-метоксифенил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пи-перидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 123-126°С. Пример 12 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил] пиперидин-4-ил)пропан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R3 обозначает 3,5диметоксибензилокси, R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R7 обозначает 2-(метилсульфонил)аминоэтил. Стадия (а) 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2(метилсульфо-нил)аминоэтил]пиперидин-4-ил) пропан-1-он (1,19 г, 2,8 ммоля), полученный в соответствии с примером 11, растворяли в дихлорэтане (50 мл). Добавляли трехбромистый бор в метиленхлориде (4 мл, 1,,0 г, 4,0 ммоля) и смесь перемешивали приблизительно в течение 12 часов. Затем смесь сливали на лед и добавляли метиленхлорид (150 мл) и гидроксид аммония. Эту двухслойную смесь перемешивали до образования раствора в слое метиленхлорида. Водный слой удаляли и смешивали со свежим метиленхлоридом (100 мл) и эту двухслойную смесь перемешивали. Метиленхлоридные слои объединяли и сушили над карбонатом калия. Путем фильтрации и концентрации получали 1-(4-амино-5-хлор-2гидроксифенил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пи-перидин-4-ил}пропан-1-он (0,8 г, 2,0 ммоля). Стадия (б) 1-(4-амино-5-хлор-2-гидроксифенил)-3-{1-[2(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил) пропан-1-он (0,78 г, 1,93 ммоля), 3,5диметоксибензилхлорид (0,396 г, 2,12 ммоля) и карбонат калия (2,6 г, 18,8 ммоля) смешивали в ДМФ (»2 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 часов. Дополнительно добавляли 3,5-диметоксибензилхлорид (0,05 г, 0,13 ммоля) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении и к оставшимся твердым веществам добавляли метиленхлорид и водный бикарбонат натрия и эту двухслойную смесь перемешивали. Метиленхлоридный слой отделяли, дважды промывали водой и сушили над карбонатом калия. Путем фильтрации и концентрации получали неочищенный продукт (1,2 г). Путем очистки с помощью хроматографии на силикагеле (3% СН3ОН-СН2Сl2) получали 1-[4амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4ил}пропан-1-он (0,53 г, 0,98 ммоля). Путем кристаллизации из этанольной соляной кислоты получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5диметоксибензилокси)фенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она (0,54 г, 0,93 ммоля), tпл 123-126°C. Тем же способом, что и в примере 12. стадия (а), но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2метоксифенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он на 1-(4-амино-5хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(бут-1-ил)пиперидин-4ил]пропан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), получали гидрохлорид 1-[4амяно-5-хлор-2-(3,5-диметпксибензилокси)фенил]3-[1-(бут-1-ил)пиперидин-4-ил] пропан-1-она, tпл 179-182°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-[1-(пент-1-ил)пиперидин-4-ил] пропан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), получали гидрохлорид 1-[4-амино5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-[1(пент-1-ил)пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 174176°С. Тем же способом, что и в примере 12, но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]пропан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5диметоксибензилокси)фенил]-3-[1-(2-метоксиэтил) пиперидин-4-ил]пропан-1-она, tпл 183-184°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он на 1-[4-амино-5-хлор-2метоксифенил]-3-{1-[2-(диметиламиносульфонил) аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметоксибензилокси)фенил]-3-{1-[2-(диметиламиносульфо 25 35618 нил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 173-176°C. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на бензилхлорид, получали гидрохлорид 1-(4-амино5-хлор-2-бензилоксифенил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-она, tпл 193-194°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на 3метоксибензилхлорид, получали гидрохлорид 1-[4амино-5-хлор-2-(3-метоксибензилокси)фенил]-3{1-[2-(метилсульфо-нил)аминоэтил]пиперидин-4ил}пропан-1-она, tпл 174-176°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он на 1-[4-амино-5-хлор-2метоксифенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на йодэтан, получали гидро хлорид 1-[4-амино-5-хлор-2этоксифенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 230-231°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он на 1-[4-амино-5-хлор-2метоксифенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на 1бромпропан, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5хлор-2-(проп-1-илокси)фенил]-5-(пиперидин-1-ил) пентан-1-она, tпл 232-233°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил}пропан-1-он на 1-[4-амино-5-хлор-2метоксифенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на 3,5диметилбензилхлорид, получали гидрохлорид 1[4-амино-5-хлор-2-(3,5-диметилбензилокси)фенил]-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 218233°С. Тем же способом, что и в примере 12, стадия (а), но заменяя 1-[4-амино-5-хлор-2-метоксифенил]-3-{1-[2-(метилсульфонил)аминоэтил]пиперидин-4-ил)пропан-1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(4-аминокарбо-нилпиперидин-1ил)пентан-1-он, и затем в соответствии с примером 12, стадия (б), но заменяя 3,5-диметоксибензилхлорид на 3-метоксибензилхлорид, получали гидрохлорид 1-[4-амино-5-хлор-2-(5метоксибензилокси)фенил]-5-(4-аминокарбонилпиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 204-205°С. Пример 13 1-(4-амино-5-хлоо-2-метоксифенил)-3-[1-[3-(4метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R2 обозначает водород, R3 обозначает метокси и R4 обозначает группу формулы (b), где р равно 0, q равно 2 и R 7 обозначает 3-(4-метоксифенил)проп-1-ил. Стадия (а) Смесь 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3пиридин-4-илпропан-1-она (1,5 г, 5,16 ммоля), полученного согласно примеру 3 или 7, 3-(4метоксифенил)-1-йодпропана (1,64г, 5,93 ммоля) в 13 мл ацетонитрила нагревали в атмосфере азота с обратным холодильником в течение приблизительно 4 часов. Смесь концентрировали в вакууме и путем очистки остатка с помощью хроматографии на силикагеле (5% CH3OH-CH2CI2+0,1% NH4OH) получали гидройодид 1-(4-амино-5-хлор2-метоксифенил-3-{1-[3-(4-метоксифенил)проп-1ил]пиридинил-4-ил}пропан-1-она (1,82 г, 3,28 ммоля). Стадия (б) Раствор гидройодида 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-{1-[3-(4-метоксифенил)проп-1ил]пиридинил-4-ил}пропан-1-она (1,82 г, 3,28 ммоля) в 30 мл ДМФ гидрогенизировали над катализатором из оксида платины (IV) (350 мг) при давлении 50 фунт/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при высоком вакууме. Остаток растворяли в 150 мл метиленхлорида и раствор разбавляли раствором гидроксида аммония. Метиленхлоридный слой отделяли и промывали ледяной водой (3 раза). Метиленхлоридый слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Путем кристаллизации остатка из этанольной соляной кислоты получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1[3-(4-метоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4-ил) пропан-1-она (1,33 г, 3,09 ммоля), tпл 188-190°С. Тем же способом, что и в примере 13, стадия (а), но заменяя 3-(4-метоксифенил)-1-йодпропан на 3-(3,5-диметоксифенил)-1-йодпропан. и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-{1-[3-(3,5-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин4-ил}пропан-1-она, tпл 160-163°С. Тем же способом, что и в примере 13, стадия (а), но заменяя 3-(4-метоксифенил)-1-йодпропан на 3-(3,4-диметоксифенил)-1-йпдпропан. и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)3-1{-[3-(3,5-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин4-ил)пропан-1-она, tпл 177-179°С. Тем же способом, что и в примере 13, стадия (а), но заменяя 3-(4-метоксифенил)-1-йодпропан на 3-(3,4-этилендиоксифенил)-1-йодпропан, и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-{1-[3-(3,4-этилендиоксифенил) проп-1-ил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 168170°С. Тем же способом, что и в примере 13, стадия (а), но заменяя 3-(4-метоксифенил)-1-йодпропан на 3-(3,4-метилендиоксифенил)-1-йодпропан, и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-3-{1-[3-(3,4-метилендиоксифенил) проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-она, tпл 200202°С. Тем же способом, что и в примере 13, стадия (а), но заменяя 3-(4-метоксифенил)-1-йодпропан на 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-йодпропан, и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2 26 35618 метоксифенил)-3-{1-[3-(3,4,5-триметоксифенил) проп-1-ил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она, tпл 180182°С. Тем же что как и в примере 13, стадия (а), но заменяя 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-пиридин-4-илпропан-1-он на 1-(4-амино-5-хлор-2,3этилендиоксифенил)-3-пиридин-4-илпропан-1-он, и затем в соответствии с примером 13, стадия (б), получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2,3этилендиоксифенил)-3-{1-[3-(4-метоксифенил) проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-она, tпл 188189°С. Пример 14 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-пиперидин-1-илпентан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R2 обозначает водород, R3 обозначает метокси и R4 обозначает группу формулы (а), где р равно 0, n равно 4 и R5 и R6 вместе обозначают пиперидин-1-ил. Стадия (а) Магний (236 г, 9,71 моля) суспендировали в 3,5 л ТГФ в атмосфере азота и добавляли 1-бром4-хлорбутан (1,11 л, 8,68 М, 9.63 моля) с такой скоростью, чтобы температура смеси оставалась ниже 25°С. Раствор N-метокси-N-метил-4-амино-5хлор-2-метоксибензамида (400 г, 1.64 моля), полученного в соответствии с примером 2, охлаждали до -20° С в атмосфере азота в 4 л ТГФ и добавляли 410 мл хлортриметилсилана. Смеси давали нагреться до температуры между -12 и 30°С и затем в течение приблизительно 20 минут добавляли 2,5 л раствора, содержащего магний и 1-бром2-хлорбутан. Смесь охлаждали до 5°С и затем разбавляли 420 мл концентрированной соляной кислоты в 5 л воды. Смесь нагревали до 32°С, перемешивали в течение 15 минут и затем разбавляли приблизительно 2 л этилацетата. Органический слой отделяли и промывали последовательно 2 л воды и 2 л смеси 1:1 воды/насыщенного раствора хлорида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Все водные слои объединяли и экстрагировали этилацетатом. Все органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток смешивали с горячим гексаном и оставляли стоять при комнатной температуре в течение приблизительно 12 часов, получая осадок. Осадок выделяли с помощью фильтрации и промывали гексаном. Путем сушки в вакуумной печи при температуре между 50 и 55°С при продувании газообразным азотом получали 1-(4-амино5-хлор-2-метоксифенил)-5-хлорпентан-1-он (365 г, 1,33 моля). Стадия (б) Смесь 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5хлорпентан-1-она (365 г, 1,33 моля), пиперидина (620 г, 7 молей) и йодистого натрия (30 г, 0,2 моля) в 1 л ДМФ выдерживали между 78 и 82°С в течение 4 часов. Реакционной смеси давали охладиться до 50°С, затем перемешивали в течение приблизительно 12 часов и добавляли 5 л воды. Смесь перемешивали при 25-30°С в течение 1 часа, получая осадок, и осадок выделяли с помощью фильтрации. Осадок промывали 4 л воды и сушили с отсасыванием в течение 1 часа. Осадок растворяли приблизительно в 2 л этилацетата при нагревании до приблизительно 50°С и затем добавляли 130 мл раствора концентрированной соляной кислоты в общем объеме 4 л воды. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем перемешивали в течение 3 часов в водноледяной бане, получая осадок. Осадок выделяли с помощью фильтрации и промывали 1 л холодной смеси 1:1 воды/этилацетата и затем 1 л этилацетата. Осадок сушили в вакуумной печи при температуре между 45 и 50°С при продувании газообразным азотом в течение 24 часов, при 5055°С в течение 24 часов и затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Сухой осадок растворяли приблизительно в 9 л кипящего метанола. Раствор фильтровали и затем перегоняли в вакууме до объема приблизительно 4 л. Добавляли реактивный спирт и смесь перегоняли при атмосферном давлении до точки кипения между 72 и 74°С и до общего объема приблизительно 5 л. Оставшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 12 часови затем в ледяной бане в течение 4 часов, получая осадок. Осадок выделяли с помощью фильтрации и промывали приблизительно 1,5 л спирта. Выделенный осадок сушили с отсасыванием в течение 2 часов и затем в вакуумной печи при температуре между 55 и 60°С при продувании газообразным азотом в течение приблизительно 12 часов и сухой осадок пропускали через клиническое сито 10 размера. Путем дальнейшей сушки в вакуумной печи при температуре между 55 и 60°С при продувании газообразным азотом в течение приблизительно 48 часов получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5пиперидин-1-илпентан-1-она (357 г, 0,99 моля), tпл 220-222°С. Тем же способом, что и в примере 14, но заменяя пиперидин на 4-метилпиперидин, получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)5-(4-метилпиперидин-1-ил)пентан-1-она, tпл 197198°С. Пример 15 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-пиперидин-1-илпентан-1-он Ниже описано получение соединения формулы I, где R1 обозначает хлор, R2 обозначает водород, R3 обозначает метокси и R4 обозначает группу формулы (а), где р равно 0, n равно 4 и R5 и R6 вместе обозначают пиперидин-1-ил. Суспензию гидрохлорида 5-(пиперидин-1ил)валериановой кислоты (6.6 г, 30 молей) в 100 мл ТГФ охлаждали в ледяной бане и добавляли 100 мл 1Н литийбис(триметилсилил)амида в ТГФ. Ледяную баню удаляли и получившийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь метил-2-метокси-4-амино5-хлорбензоата (2,15 г, 10 ммолей) и хлортриметилсилана (2,5 мл, 20 ммолей) в 25 мл ТГФ охлаждали в ледяной бане и добавляли 20 мл 1Н литийбис(триметилсилил)амида в ТГФ. Раствор, содержащий 5-(пиперидин-1-пл)валериановую кислоту и 1Н литийбяс(триметилсилил)амид, охлаждали в ледяной бане и в течение 5 минут добавляли смесь, содержащую метил-2-метокси-4амино-5-хлорбензоат. Реакционную смесь удаля 27 35618 ли из ледяной бани и перемешивали при 50-55°С в течение 2 часов и затем добавляли раствор 25 мл концентрированной соляной кислоты в 175 мл воды. Смесь перемешивали при 50-55°С в слабом потоке азота и затем добавляли 120 мл этилацетата. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 часа, получая осадок. Осадок выделяли путем фильтрации и промывали этилацетатом. Осадок перемешивали приблизительно в 40 мл кипящего изопропанола в течение 30 минут и затем в течение 1 часа в ледяной бане. Осадок выделяли путем фильтрации и промывали изопропанолом. Путем сушки в вакуумной печи при температуре между 55 и 60°С при продувании газообразным азотом в течение 18 часов получали гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5пиперидин-1-илпентан-1-она (2,9 г, 8 ммолей). Пример 16 Ниже представлены характерные фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I. Композиция для орального введения Характерный раствор для орального введения включает: соединение формулы I 100-1000 мг моногидрат лимонной кислоты 105 мг гидроксид натрия 18 мг корригент вода д.к. до 100 мл Композиция для внутривенного введения Характерный раствор для внутривенного введения включает: соединение формулы I 10-100 мг моногидрат декстрозы д.к. до изотоничности моногидрат лимонной кислоты 1,05 мг гидроксид натрия 0,18 мг вода для инъекции д.к. до 1,0 мл Композиция для таблетки Характерная таблетированная форма соединения формулы I может содержать: соединение формулы I 1% микрокристаллическая целлюлоза 73% стеариновая кислота 25% коллоидный кремний 1% Пример 17 Исследование 5-НТ4-рецептооа торакальной части пищевода Ниже описан метод изучения in vitro с использованием выделенной мышечной слизистой оболочки пищевода крысы для идентификации испытываемых соединений, которые являются лигандами 5-НТ4-рецептора. Торакальные части пищеводов выделяли из самцов крыс линии Sprague-Dawley и помещали в раствор Тироде. Внешнюю поперечно-полосатую мышцу удаляют для обнажения мышечной слизистой оболочки. Каждую слизистую оболочку подвешивали вертикально в 10-миллилитровой тканевой ванне, содержащей метисергид (1 мкМ), кокаин (30 мкМ) и кортикостерон (30 мкМ) в растворе Тироде, поддерживая температуру 37°С и постоянно продувая газовой смесью 95% О2 и 5% СО2. К каждому образцу ткани прилагают постоянное растягивающее натяжение в 1 г и после этого через 15-ти минутные интервалы повторно прикладывают по 0,5 г. Под действием карбахола (3 мкМ) достигают стационарно сокращеннного состояния и затем ткань обрабатывают 5-НТ в условиях кумулирования концентрации, которая повышается до достижения максимальной или близкой к максимальной релаксации. 5-НТ дает зависящую от концентрации релаксацию мышечной ткани слизистой оболочки, где функцию медиатора выполняет 5-НТ4. Ткань подвергают действию раствора Тироде без лекарства в течение 30 минут, а затем вновь сокращают с помощью карбахола. Затем ткань подвергают действию испытываемого соединения. Если само испытываемое соединение не вызывает релаксацию мышечной ткани слизистой оболочки пищевода, ткань подвергают действию 5-НТ в присутствии испытываемого соединения. Соединения, которые в действительности вызывают релаксацию, характеризуются как агонисты 5-НТ4рецептора. Соединения, которые ингибируют реакцию релаксации, вызванную 5-НТ, характеризуются как антагонисты 5-НТ4-рецептора. С помощью метода, описанного в примере 17, получили следующие результаты для соединений по настоящему изобретению. Соединение Константа сродства (-log) А 7,4 Б 7,5 В 8,4 Г 8,2 Д 8,8 Е 10,6 А: гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(пиперидинил-1-ил)пентан-1она, Б: гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4-метилпиперидинил-1-ил)пентан-1-она, В: гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{2-[(метилсульфонил)амино]этил}пиперидин-4-ил)пропан-1-она, Г: гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-[1-(н-бутил)пиперидин-4-ил]пропан-1она, Д: гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-3-{1-[3-(3,4-диметоксифенил)проп-1-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-она, Е: 3-(4-метоксифенил)проп-1-ил, а именно, гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2,3-этилендиоксифенил)-3-{1-[3-(4-метоксифенил)-проп-1-ил]пиперидин-4-ил)пропан-1-она, Пример 18 Исследование прокинетической активности Ниже описан метод исследования in vivo, позволяющий определить прокинетическую активность путем измерения степени воздействия лекарства на скорость опорожнения желудка крыс от пробного завтрака. Этот метод описан Droppleman и др., упомянутым выше. Пробный завтрак приготавливают, медленно добавляя 20 г целлюлозной смолы (Hercules Inc., Вилмингтон, Делавэр) к 200 мл холодной дистиллирован-ной воды, смешивая в гомогенизаторе Уоринга при приблизительно 20000 об/мин. Сме 28 35618 шивание продолжают до тех пор, пока не произойдет полное диспергирование и гидратация целлюлозной смолы (приблизительно через 5 минут). Три мясных бульонных кубика растворяют в 100 мл теплой воды и затем смешивают с целлюлозным раствором, после чего добавляют 16 г очищенного казеина (Sigma Chemical Co., СентЛуис, МО), 8 г кондитерской сахарной пудры, 8 г кукурузного крахмала и 1 г угольного порошка. Каждый ингредиент добавляют медленно и тщательно смешивают, получая в результате приблизительно 325 мл гомогенной пасты темно-серого или черного цвета. Эту пищу затем выдерживают в холодильнике в течение ночи, и за это время поглощенный воздух улетучивается. Перед экспериментом пищу вынимают из холодильника и дают нагреться до комнатной температуры. Самцов крыс линии Sprague-Dawley (весом 170-204 г), достигших полного развития, лишают пищи в течение 24 часов, позволяя по желанию пить воду. Утром в день эксперимента каждое животное взвешивают и распределяют случайным образом по предназначенным для обработки группам по десять животных в каждой. Каждая крыса получает путем вн утрибрюшинной инъекции либо наполнитель, либо пробный завтрак, либо в качестве сиандарта метоклопрамид. Через 0,5 часа после инъекции с помощью 5,0миллилитрового одноразового шприца каждой крысе оральным путем вводят 3,0 мл пробного завтрака. Пять образцов пробного завтрака взвешивают на аналитических весах. и эти веса усредняют для определения среднего веса пробного завтрака. Через 1.5 часа после инъекции каждую крысу умерщвляют путем асфикции двуокисью углерода и извлекают желудок путем вскрытия брюшного отдела, тщательно зажимая и отсекая пищевод точно ниже пилорического сфинктера. Приняв меры предосторожности, чтобы избежать любой потери его содержимого, каждый желудок помещают на маленькую, предварительно взвешенную я соответственно помеченную 7 мл ванночку для взвешивания и сразу взвешивают на аналитических весах. Каждый желудок рассекают вдоль по линии меньшей кривизны, промывают водопроводной водой, аккуратно промокают досуха, для удаления избытка влаги и взвешивают. Оставшееся в желудке количество пробного завтрака определяют как разницу между весом полного желудка и весом опорожненного желудка. Разница между оставшимся количеством пробного завтрака и средним весом пробного завтрака представляет собой количество пробного завтрака, которое вышло в течение 1,5 часов после инъекции. Результаты представляют в виде граммов вышедшей пищи или процентов изменения по отношению к контролю. Средние величины и стандартные отклонения в испытываемых гр уппах сравнивают с таковыми в контрольных группах. Значимость определяют с помощью t-теста Дуннета (Statistical Association Journal, December 1955, 1096-112). С помощью метода, описанного в примере 18, установили, что соединения по настоящему изобретению обладают прокинетической активностью. Пример 19 Исследование антифобического поведения Ниже описан метод определения in vivo антифобической активности путем измерения степени влияния лекарства на естественный страх мышей, помещенных в новое, ярко освещенное окружение. Незараженных самцов мышей линии C5BI/6J, весом 18-20 г, держали группами по 10 мышей в клетках с контролируемыми шумом, температурой и влажностью. Корм и вода были доступны по желанию. Мышей содержали при следующем световом цикле: 12 часов света и 12 часов темноты, причем свет включают в 6.00 часов утра, а выключают в 6.00 часов вечера. Все эксперименты начинают по меньшей мере через 7 дней после доставки на место. Автоматическая аппаратура для определения изменений исследовательской активности была приобретена у фирмы Omni-Tech Electronics Columbus Ohio, она подобна той, которая использовалась Crawley и Goodwin (1980), как описано у упомянутых выше Kilfoil и др. Вкратце, камера состоит из плексигласового ящика (44х21х21 см), разделенного на две камеры с помощью темной плексигласовой перегородки. В перегородке, разделяющей две камеры, имеется отверстие размером 13х5 см, через которое мышь может легко проходить. Темная камера имеет прозрачные стенки и белый пол. Единственное освещение дает флуоресцентная лампа (40 Вт), помещенная над камерами. Система текущего контроля активности животных Digiscan Animal Activity Monitor System RXYZC M16 (фирмы Omni-Tech Electronics) регистрирует исследовательскую активность мышей внутри тест-камер. Перед началом опыта мышам позволяли в течение 60 минут акклиматизироваться к лабораторным условиям. После того, как мыши получали путем внутрибрюшинной инъекции либо испытываемое соединение, либо наполнитель, ее возвращали в ее исходный садок на 15 мин после обработки. Затем мышь помещали в центр освещенной камеры и контролировали в течение 10 минут. Анти фобия проявляется как общее увеличение исследовательской активности в освещенной области. Увеличение исследовательской активности проявляется в увеличении латентного состояния (промежутка времени, требуемого для того, чтобы мышь начала двигаться в темную камеру, когда ее впервые помещают в центр освещенной области), увеличении челночной активности, увеличении или не изменении локомоторной активности (количества пересеченных линий разметки) и уменьшении времени, проведенном в темном отделении. Пример 20 Исследование страха при синдроме отмены Ниже описана методика определения in vivo уменьшения интенсивности симптомов, вызванных отменой наркотических веществ, путем измерения степени воздействия лекарства на страх, который возникает у мышей после хронического введения наркотического вещества и затем резкого прекращения этих обработок. 29 35618 Незараженных самцов мышей линии BKW (2530 г) содержали группами по 10 особей в клетках с контролируемыми шумом, температурой и влажностью. Корм и вода доступны по желанию. Мышей содержали при следующем световом цикле: 12 часов света и 12 часов темноты, причем свет включали в 6.00 часов утра, а выключали в 6.00 часов вечера. Все эксперименты начинали по меньшей мере через 7 дней после доставки на место. Уровни страха определяли с помощью двухкамерной исследовательской модели Crawley и Goodwin (см. пример 19). Антифобия проявляется как общее увеличение исследовательской активности в освещенной области. Увеличение исследовательской активности проявляется в увеличении латентного состояния (промежутка времени, требуемого для того, чтобы мышь начала двигаться в темную камеру, когда ее впервые помещают в центр освещенной области), увеличении или не изменении локомоторной активности (количества пересеченных линий разметки), увеличении числа подъема на задние лапы и уменьшении времени, проведенном в темном отделении. Увеличение исследовательской активности в освещенной области вызывается путем введения мышам в течение 14 дней этанола (8,0% в отношении веса к объему в питьевой воде), никотина (0,1 мг/кг внутрибрюшинно, дважды в день) или кокаина (1,0 мг/кг, внутрибрюшинно, дважды в день). Антифобию оценивали через 1, 3, 7 и 14 дней после начала применения наркотика. Применение резко прекращали и через 8, 24 и 48 часов после этого определяли исследовательскую активность в освещенной области. Наполнитель или испытываемые соединения вводили во время фазы отмены путем внутрибрюшинной инъекции. Ответные реакции оценивали по ингибированию снижения антифобного поведения после прекращения введения этанола, кокаина или никотина. Пример 21 Исследование увеличения познавательной способности Ниже описана модель для определения активности увеличения познавательных способностей путем измерения степени, в какой испытываемое соединение способно скомпенсировать дефицит познавательной способности, вызванный атропином (30 мг/кг, внутрибрюшинно) с использованием водного лабиринта Морриса. Крыс линии Sprague Dawley (240-260 г) держали в лаборатории в течение ночи перед испытанием и оставляли там же в течение всего эксперимента. Водный лабиринт Морриса состоял из круглого бассейна, выполненного из черного плексигласа (диаметром 122 см, высотой 46 см, с 15сантиметровым ободом), наполненного непрозрачной водой на высоту 35 см. Скрытую платформу, выполненную из черного плексигласа, помещали на 1-2 см ниже поверхности воды. Бассейн разделяли на четыре квадранта, условно соответствующи х северу, югу, востоку и западу. Платформу помещали в южном квадранте, приблизительно на рассеянии 24 см от края. В комнате помещали предметы с большой контрастностью, служащие в качестве пространственных ориентиров. Телевизионная камера отслеживала пути. по которым плавали крысы, и получаемые таким образом данные анализировали для определения времени в секундах, необходимого крысам для того, чтобы найти платформу (латентность избегания опасности). Тесты начинали, помещая крысу в один из четырех квадрантов мордочкой к стене. Испытания состояли из блока из шести опытов (первый начинался в северном квадранте, затем в восточном, южном, западном, северном и, наконец, снова в восточном) в каждый из двух последовательных дней. В течение каждого опыта крысе давали 90 секунд, чтобы найти платформу. Если крыса успешно находила платформу, ей давали 30 секунд для "изучения" пространственных ориентиров. Если крысе не удавалось найти платформу в течение 90 секунд, ей начисляли счет в 90 секунд и помещали на платформу на 30 секунд. Использовали следующие группы по 8 крыс в каждой: 1) контрольные, обработанные наполнителем; 2) контрольные, обработанные атропином; 3) обработанные атропином плюс испытываемым лекарством. Таким образом, данные исследования предназначались для определения, могло ли испытываемое лекарство скомпенсировать дефицит познавательной способности, вызванный атропином (30 мг/кг, внутрибрюшинно). Статистические методы анализа применяли для изучения гетерогенности кривых обучаемости и разделения кривых обучаемости. Следуя процедуре, изложенной в примере 21, выявляли соединения по настоящему изобретению, обладающие свойствами повышения познавательной способности. Например, гидрохлорид 1-(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5(пиперидинил-1-ил)пентан-1-она и гидрохлорид 1(4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)-5-(4метилпиперидинил-1-ил)пентан-1-она оказались эффективными после внутрибрюшинного введения (10 нг/кг-1 мг/кг) в данном исследовании. Пример 22 Токсичность Крысам вводили орально дозы 5, 15 и 50 мг/кг/день гидрохлоридп1-(4-амино-5-хлор-2метоксифенил)-5-(пиперидинил-1-ил)пентан-1-она в течение одного месяца. Не было выявлено никаких патологических изменений, связанных с обработкой любой из указанных доз. Хотя настоящее изобретение описано в отношении конкретных примеров выполнения изобретения, специалистам в данной области техники понятно, что могут быть внесены различные изменения и могут быть заменены эквиваленты без отступления от истинной сущности и объема изобретения. Подразумевается, что все такие модификации подпадают под объем приложенной формулы изобретения. 30