Азаполіциклічні сполуки, конденсовані з арилом, фармацевтична композиція, спосіб лікування та спосіб зниження нікотинової залежності

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 66825

Опубліковано: 15.06.2004

Автори: Брукс Пейдж Роенн Палмер, Кое Джотем Водзворт

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули

, (І)

де R1 являє собою водень, (С1-С6)-алкіл, некон'югований (С3-С6)алкеніл, XC(=0)R13, бензил або -СН2СН2-О-(С1-С4) алкіл;

R2 і R3 незалежно вибирають з водню, (С2-С6)-алкенілу, (С2-С6)алкінілу, гідрокси, нітро, аміно, гало, ціано, -SOq(C1-C6)алкілу, де q дорівнює нулю, одному або двом, (С1-С6) алкіламіно-, [(С1-С6)алкіл]2аміно-, -CO2R4, CONR5R6, -SO2NR7R8, -С(=O)R13, -XC(=O)R13, арил-(С0-С3)алкілу- або арил-(С0-С3)алкіл-O-, де зазначений арил вибирають із фенілу і нафтилу, гетероарил-(С0-С3)алкілу- або гетероарил-(С0-С3)алкіл-O-, де зазначений гетероарил вибирають із 5-7-членних ароматичних кілець, які містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із кисню, азоту і сірки, Х2(С0-С6)алкілу- і X2(С1-С6)алкоксі-(С0-С6)алкілу-, де X2 відсутній або X2 являє собою (С1-С6)алкіламіно- або [(С1-С6) алкіл]2аміно-, і де (С0-С6)алкільна або (С1-С6) алкоксі-(С0-С6)алкільна частини зазначених Х2 (С0-С6)алкілу- або Х2(С1-С6)алкоксі-(С0-С6)алкілу- містять, щонайменше, один атом вуглецю і де від одного до трьох атомів вуглецю зазначених (С0-С6)алкільної або (С1-С6) алкоксі-(С0-С6)алкільної частин необов'язково можуть бути заміщені атомом кисню, азоту або сірки, за тієї умови, що будь-які два таких гетероатоми повинні бути розділені, щонайменше, двома атомами вуглецю, і де будь-яка з алкільних частин зазначених (С0-С6)алкілу- або (С1-С6)алкоксі-(С0-С6)алкілу- можуть бути необов'язково заміщені від двох до семи атомами фтору, і де один з атомів вуглецю кожної з алкільних частин зазначеного арил-(С0-С6)алкілу- і зазначеного гетероарил-(С0-С6)алкілу- можуть бути необов'язково заміщені атомом кисню, азоту або сірки, і де кожна з зазначених вище арильних і гетероарильних груп може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, переважно від нуля до двох замісників, незалежно вибраних із (С1-С6) алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного від двох до семи атомами фтору, гало, (С2-С6)алкенілу, (С2-С2)алкінілу, гідрокси, нітро, ціано, аміно, (С1-С6)алкіламіно-, [(С1-С6)алкіл]2аміно-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(O)R13 і -XC(=O)R13;

або R2 і R3 разом із вуглецями, до яких вони приєднані, утворюють 4-7-членне моноциклічне або 10-14-членне біциклічне карбоциклічне кільце, яке може бути насиченим або ненасиченим, де від одного до трьох неконденсованих атомів вуглецю зазначених моноциклічних кілець і від одного до п'яти атомів вуглецю зазначених біциклічних кілець, які не є частиною бензокільця, показаного у формулі І, можуть бути необов'язково і незалежно заміщені азотом, киснем або сіркою, і де зазначені моноциклічні і біциклічні кільця можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, переважно від нуля до двох замісників для моноциклічних кілець і від нуля до трьох замісників для біциклічних кілець, які незалежно вибирають із (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, (С1-С6)алкокси, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору, нітро, ціано, гало, (С2-С6)алкенілу, (C2-C6)алкінілу, гідрокси, аміно, (С1-С6)алкіламіно і [(С1-С6)алкіл]2аміно, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 і -XC(=O)R13;

де R4, R5, R6, R7, R8 і R13 незалежно вибирають із водню і (С1-С6)алкілу, або R5 і R6, або R7 і R8 разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють піролідинове, піперидинове, морфолінове, азетидинове, піперазинове, N-(С1-С6)алкілпіперазинове або тіоморфолінове кільце, або тіоморфолінове кільце, в якому атом сірки кільця заміщений сульфоксидом або сульфоном; і кожний Х незалежно являє собою (С1-С6)алкілен;

за умови, що: (а) щонайменше один із R1, R2 і R3 повинен відрізнятися від водню і (b) коли R2 і R3 обидва є воднем, R1 не може бути воднем, (С1-С6)алкілом або некон'югованим (С3-С6)алкенілом; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1, де R2 і R3 разом із бензокільцем формули І утворюють біциклічну кільцеву систему, вибрану з таких структур:

, , ,

, ,

де R10 і R17 незалежно вибирають із (С0-С6)алкілу- і (С1-С6)алкоксі-(С0-С6)алкілу-, де загальна кількість атомів вуглецю не перевищує шести і де будь-яка з алкільних частин може бути необов'язково заміщена від одного до семи атомами фтору; нітро, ціано, гало,

аміно, (С1-С6)алкіламіно-, [(С1-С6)алкіл]2аміно-, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, фенілу і моноциклічного гетероарилу, де зазначений гетероарил вибирають із 5-7-членних ароматичних кілець, що містять від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних із кисню, азоту і сірки і де R4, R5, R6, R7, R8 і R13 мають значення, визначені в п. 1.

3. Сполука за п. 1, в якій R2 і R3 разом з бензокільцем формули І не утворюють біциклічну або трициклічну кільцеву систему.

4. Сполука за п. 1, в якій один або обидва з R2 і R3 являють собою -C(=О)R13, де R13 є (С1-С6)алкілом.

5. Сполука за п. 1, в якій один з R2 і R3 являє собою -COR13, де R13 є (С1-С6)алкілом або (С1-С3)алкілом, необов'язково заміщеним від одного до семи атомами фтору.

6. Сполука за п. 1, в якій один з R2 і R3 являє собою СF3, фтор, ціаногрупу або С2F5.

7. Фармацевтична композиція для зниження нікотинової залежності або для допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну в ссавця, що включає кількість сполуки за п. 1, яка ефективна для зниження нікотинової залежності або для допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну, і фармацевтично прийнятний носій.

8. Спосіб зниження нікотинової залежності або допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну в ссавця, в якому зазначеному ссавцю вводять кількість сполуки за п. 1, яка ефективна для зниження нікотинової залежності або для допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну.

9. Фармацевтична композиція для лікування захворювання або стану, вибраного з запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, гангренозної піодермії, хвороби Крона, кишкового синдрому з болями, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, синдрому черевної мальабсорбції, здуття (запалення хірургічно утвореного кармана кишечнику), вазоконстрикції, тривожності, панічного стану, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладу біоритмів, амілотропного латерального склерозу (ALS), когнітивної дисфункції, гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевих аритмій, шлункової гіперсекреції кислоти, виразок, феохромоцитоми, супрам'язового паралічу, що прогресує, залежності від хімічних речовин, наркоманії, залежності від або звикання до нікотину і/або тютюнових продуктів, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну; головного болю, удару, травматичної черепно-мозкової травми (ТВІ), обсесивно-компульсивного розладу (OCD), психозу, хореї Гентінгтона, пізньої дискінезії, гіперкінезії, дислексії, шизофренії, мультиінфарктного слабоумства, асоційованого з віком зниження когнітивної функції, епілепсії, включаючи малий епілептичний припадок, старечого слабоумства типу Альцгеймера (AD), хвороби Паркінсона (PD), захворювання з дефіцитом уваги і гіперактивністю (ADHD) і синдрому Туретта в ссавця, що включає кількість сполуки за п. 1, яка ефективна для лікування такого порушення або стану, і фармацевтично прийнятний носій.

10. Спосіб лікування захворювання або стану, що вибирають з запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, гангренозної піодермії, хвороби Крона, кишкового синдрому з болями, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, синдрому черевної мальабсорбції, здуття (запалення хірургічно утвореного кармана кишечнику), вазоконстрикції, тривожності, панічного стану, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладу біоритмів, амілотропного латерального склерозу (ALS), когнітивної дисфункції, гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевих аритмій, шлункової гіперсекреції кислоти, виразок, феохромоцитоми, супрам'язового паралічу, що прогресує, залежності від хімічних речовин, наркоманії, залежності від або звикання до нікотину і/або тютюнових продуктів, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну; головного болю, удару, травматичної черепно-мозкової травми (ТВІ), обсесивно-компульсивного розладу (OCD), психозу, хореї Гентінгтона, пізньої дискінезії, гіперкінезії, дислексії, шизофренії, мультиінфарктного слабоумства, асоційованого з віком зниження когнітивної функції, епілепсії, включаючи малий епілептичний припадок, старечого слабоумства типу Альцгеймера (AD), хвороби Паркінсона (PD), захворювання з дефіцитом уваги і гіперактивністю (ADHD) і синдрому Туретта в ссавця, в якому ссавцю, що потребує такого лікування, вводять кількість сполуки за п. 1, яка ефективна для лікування такого захворювання або стану.

11. Сполука формули

де Р являє собою водень, метил, COOR16, де R16 є (С1-С6)алкілом, алілом або 2,2, 2-трихлоретилом; -C(=О)NR5R6, де R5 і R6 мають значення, визначені в п. 1; -С(=O)Н, -С(=O)(С1-С6)алкіл, де алкільна частина може бути необов'язково заміщена від 1 до 3 атомами галогену, переважно від 1 до 3 атомами фтору або хлору; бензил або трет-бутоксикарбоніл (t-Boc) або трифторацетил, і R14 і R15 незалежно вибирають із водню, (С1-С6)алкілу, необов'язково заміщеного від одного до семи атомами фтору; -С(=O)(С1-С6)алкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -О(С1-С6)алкілу і гало; за тієї умови, що R14 і R15 не можуть бути обидва воднем, коли Р є воднем, (С1-С6)алкілом або некон'югованим (С3-С6)алкенілом.

12. Спосіб зниження нікотинової залежності або допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну в ссавця, в якому зазначеному ссавцю вводять кількість сполуки формули

або її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна для зниження нікотинової залежності або для допомоги в припиненні або зниженні вживання тютюну.

13. Спосіб лікування захворювання або стану, що вибирають з запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, гангренозної піодермії, хвороби Крона, кишкового синдрому з болями, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, синдрому черевної мальабсорбції, здуття (запалення хірургічно утвореного кармана кишечнику), вазоконстрикції, тривожності, панічного стану, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладу біоритмів, амілотропного латерального склерозу (ALS), когнітивної дисфункції, гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевих аритмій, шлункової гіперсекреції кислоти, виразок, феохромоцитоми, супрам'язового паралічу, що прогресує, залежності від хімічних речовин, наркоманії, залежності від або звикання до нікотину і/або тютюнових продуктів, алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну; головного болю, удару, травматичної черепно-мозкової травми (ТВІ), обсесивно-компульсивного розладу (OCD), психозу, хореї Гентінгтона, пізньої дискінезії, гіперкінезії, дислексії, шизофренії, мультиінфарктного слабоумства, асоційованого з віком зниження когнітивної функції, епілепсії, включаючи малий епілептичний припадок, старечого слабоумства типу Альцгеймера (AD), хвороби Паркінсона (PD), захворювання з дефіцитом уваги і гіперактивністю (ADHD) і синдрому Туретта в ссавця, в якому ссавцю, що потребує такого лікування, вводять кількість сполуки формули

або її фармацевтично прийнятної солі,

яка ефективна для лікування такого захворювання або стану.

14. Сполука формули

(І'),

де R2 і R3 визначені так, як в п. 1; і Р' являє собою COOR16, де R16 є алілом, 2,2,2-трихлоретилом або (С1-С6)алкілом; -С(O)NR5R6, де R5 і R6 є тими ж, що і визначені в п. 1; -С(=O)Н, С (=O)(С1-С6)алкіл, де алкільна частина може бути необов'язково заміщена від 1 до 3 атомами галогену, переважно від 1 до 3 атомами фтору або хлору; бензил або трет-бутоксикарбоніл (t-Boc).

Текст

, . . ( , , ), , , , , , , , ( , , , , , , (ALS), , , ), , , , , , , ( ( , , , , , ( ), , (PD), , ), ), , , , , , , , , , (AD), (ADHD) . , , , , (SRI), , ( , , ALS, , AD, PD, , , , AD, PD, , , ), ; , NGF ( , ALS, , , , AD, PD, AD, , , , , ); , ; , , . , 08/963852, , 4 1997 . . R1 -( 1 ,( 4) 1 6) , ( 3 6) , XC(=O)R13 , 2 2 ; R2 R3 , ( 2 6) , ( 2 6) , , , , , , -Soq 1 6) , q , , ( 1 6) -, [( 1 6 ]2 -, CO2R4, -CONRR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13, -XC(=O)R13, -( 0 3 -( 0 3 -, , -( 0 3 -( 0 3 -, 5-7, 2 , , , X2 0 6 -( 0 6 -, X2 1 6) 2 X ( 1 6 [( 1 6) ]2 -, (C0-C6) 2 2 - ( 0 6) - ( 0 6) 1 6) 0 6) 1 6) ( 0 6) ( 1 6) - (C0-C6) , , , , ( 0- 6) ( 1 6) -( 0 6) -( 0 3 -( , 0 3) , , , 6) R2 , -, [( R3 , ,( , 1 ( 1 6) 1 6) , , ), ( 2 6 , ( 2 6), , , -, -CO2R4, -CONR5R6, SO2NR7R8, -C(=O)R13 i -XC(=O)R13; , , 4-7, , 6 ]2 , 1 10-14 , , , ,( , , ,i , , ( 0 6) ; 1 6) - ( 0 6) -, , , , ( 2 6) , ( 2 6) , , ]2 -, -CO2R4, -CONR5R6, -SO2NR7R8, -C(=O)R13 i -XC(=O)R13; R , R , R6, R7, R8 R13 ( 1 6) , R5 R6, , , , , , , -N-( 1 6) , ; -, [( 1 4 , ( , ( 6) 5 1 6) R7 R8 , , , R1 X , ( ; R1, R2 R3 1 6 :( ) ,( 1 ( . , , R , , , , ( 3 ; 6 3 R, : , , , 6) 1 2 , , R9 R18 ( 0 , 6) ; , , CONR R , SO2NR R , -C(=O)R13, -XC(=O)R13, R2 R3, 5 6 7 , : . , , R10 R17 8 - ( , 6) 1 ,( -( 0 6) 1 R2 R3 : -, 6 -, [( 1 6 -, -CO2R4, ]2 , ; , R2 R3 : , R10 R17, , , m , -N( R2, R2 R3 (b) 6) 1 , 6) . , R3 . , R2 R3 13 -C(=O)R , 13 R , ( 1 6) . R2 . R3 , R2 R3 -C(=O)R13, R13 ( 6) 1 (C1-C3) , , . R2 R3 CF3, , C2F5-; R1 , . ; -5,7-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8; -5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8; -6-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8; 2,10 4,8 -6,13[9.3.1.0 .0 ]-2(10),3,8; -6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8; -5,7,13[9.3.1.02,10.04,8]-2(10),3,8; -10[6.3.1.02,7 -2 (7),3,5; -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4; -5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5; -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4; -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4; -5-10[6.3.1.02,7] -2(7),3,5; -7-6-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2 (10),3,8; -5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5; -5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5; 2,7 -10[6.3.1.0 -2(7),3,5-4; -5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5; -5- -5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8; 7-5- -5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,8 665,75,7564,5545545445466,75,8 1 -5,8,14-6,7 ; -C(=O)NR5R6, 6 [10.3.1.02,11,04,9 -2(11),3,9[10.3.1.02,11.04,9 -5,8,14 , COOR16, R16 R5 R6 , , ( 6) 1 , , 3 , ( 1 , , 6 , , , ,,( ( 6) 1 ; ( 3 6 , (= ) ( 6) 1 , 1 ; - (= )( R14 R15 . , 6) 1 , 2,2,2; - (= 1 3 (t-Boc); R14 R15 ; -2(11),3,9 1 , 6 . 6) 1 R2 R3 ; - (=O)NR5R6, , 3 COOR16, , ; ’ R5 R6 R16 , 2,2,2.2 ; - (= 1 3 (t-Boc). ; , " ", ( 1 (= ) ( ,, , , 6) 1 , . , " ", , , , . " " ", ", , " ", ( -), " " , . , " , , . " ", , , " , , , . " ", , , , , , . , " " " , . , . , ", , , . . 125 3 , , 11 , 14 , 18F, 123 I . , . , , , , . , , , . , ( , , ), , , , , , , , ( , , , , (ALS), , , , , ), ( , , , , , , , , ( ), (OCD), , , , , ( ), , , , , ), , , , , , , , , , (AD), (PD), (ADHD) , , , , . , ( , , , ), , , , ), , , , , , , (ALS), , , , , , , , , , ( ), , (OCD), , , , , , ( , , , , , , ( ), , ( , ), , , , , , , (AD), , (PD), (ADHD) , . , , , . , ( , , ), , , , , , , , , , , , ( (OCD), (AD), ), , , , , , ( , , , ( , , (PD), ), , , , (ALS), , , ), , ( , , , , , , ), , (ADHD) , , , , . . , , , , , , , , , , , , , R1-R18, m , , , . , . 1-10 . 1, III IV. 0° . IV . IV (CF3SO2OH) 2 , 5 24 . -78° 4 3 , (DCE) . 0° . 2 , . , , , , , . 2, t-Boc , (VIA) ( ) . ( ( ) , ) 70° , 70° 24 . , 0° . , . . VIA VIB , . VIB VIB VII R10 -( 0 , (C1-C6) , , , 3 , 5-7 , -( 0 , 3 , , , , , , (C1-C6 (C1-C6 , , . 10:1 100° , , 40° . 60° . . VII V Lett., 1993, 34,1897. t-Boc Segelstein et al., Tetrahedron VII , . , , VII , , , , 0° 70° , VII R17Z, ( , 100° , 24 R17 , . IB R10, , , , , , ( ), . , , ), , , , , , R17 , 100° , 50° , . 3 IB, R17 , IB R17 VIA. , . R17NH2 , , 2, VIA , 3, , , 100° , , , . XXIII , XXIV , . 1 12 18 . XXV R10 XXIV , VII. , , VIB XXV , IB. , , VII. 4 R10 R17 , 4, , . VIB ) , , , , , , 40° 100° , . , VIB ) , , , . 40° 100° , , . , VII 5 , . , R2 R3 , . 5 IE. R1 , 5, , XXII, , , , , , ( ), 12-24 140° . . 70° . 100° . VIII, . IE, , VIII , 0° , , 70° , . R10COC R10C ( C2H5)3 . 140° . (R10CO)2O, , R10 (C1-C6) , , . 120-150° , R10COC , (TEA) (PPTs). R10C(OC2H5)3, PPTs. IE. , , , ), 50° 70° , 6 R1 , 100° , . , a R2 R3 . , 6, , III , IX, . . , , , , 0° . , . IX’. R10COX IX’ (R10CO)2O, , R10 X (C1-C6 , , TEA X, , XI, R10COX, , X . (R10CO)2O , 0° , . , , , , . IF XI (NaOH/H2O/CH3OH) 60° 50° 1,5 7 , IG, "), III, R2 R3 ( . 2 , , 70° , . 7, X1 , X2 X1 -, XII, r , 40° 100° , , XIII N XIII. -N (NMO) . , , XIV . , (DCE), , 0° . , 0° , , XIV III ( XIV. IG ( , ) , , ). , , ( ), . , , , , , , ( , , , 2- 4 ). , , , T-W. Greene and G. M. Wuts, "Protective groups, in Organic Synthesis" 1991, John Wiley & Sons, New York, NY. 7 , R2 R3 , XII , 8, 9 10 R1 , , a R2 . , 8 , , III, (R18 8, 8). 7, , 8 , R18 , F, 1,3( , , N -2 . 8) XVI XVII XVIII 1,3, XIII XVI -2 1 ), 7 IG III. XVII XVI , -20° , -50° 1,3 XVI 1 . ) , 8 , , , XX , , , 0° . , , IV XX 1. , 6, IX XXI, . R2 , , XXI , R3 , , , , , 10, . XXI , VIA XXII, , , VIA XXII, , , XXI , . XXI (R18 ) , R2=- (C1-C6 , , , Y-rpyna, , , (C1-C6 R3 . . , , 8, XV - -(C1-C6 . 9 2 R3 R ; IG, 1 2 ( ) R IL. 9, , a R 13 , (C1-C6 : (a) R1 , , a R2 R C(=O)-. , R7R8NO2S-; (b) R1 9, IG IV , 0° , . R7R8NH, , R7 , R8 IG. , IV . 0° . N N, . IV R13COC IV , (R13CO)2O , , , 0° , 100° IL. , , . NO2, -SO2NR7R8, -COR13, I, Br , , (C1-C6) NHCONR7R8, . IL, , , , 9 , (C1-C6) , , O-C(=O)R13 , , , -C(-O)R13 , IL , , IV, R2 2 R R3 . 35, . , 36, . 10 , a R2 , 1 ; ( ) R 10, , a R ; (d) R , IN, IP IQ. (a) R1 , , a R2 R C (=O)N(H)-. 2 ; (b) R1 13 R IX’ , , ( , , , ) , ( ). . , . 0° . 60° , 60° , 15 , . 0° , . N() (DMPU) , 150° . , , 50° , 180° , . , , , , , , , , . IX’ (R13CO)2O, R13COC , , IQ. , , , , R13SO2X, . , , -COCF3, , 2 IP. IX' 3, 3, 2 5. 6 Greene's "Protective groups in Organic Chemistry", , , . 5 , , X -COO(C1-C6 , . 1-10 , 0,5 1 . ( , ( , " ") ), , , , . . , 1500 , 0,25 , 0,25 300 , , . , 0,01 10 . , , , , , . , , , . . , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , . 5,0% 70% . , , , , , , , ( , ), , , , , . , , ; , . ; , . , , , , , , , , , , , , . , , . ( , 8), . . , . , . , , , , , . , Lippiello, P. . and Femandes, . G. ( Binding of L-[3H] Nicotine to A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54, (1986)) Anderson, D, J. and Americ, S. P. (y Nicotinic Receptor Binding of 3HCystisine, 3H-Nicotine and 3H-Methylcarmbamylcholine in Rat Brain, European J. Pharm., 253,261-67 (1994)). Sppraque-Dawley 12 Charles River ). 10 (10 ( 50 ; 50000 x g; 0 4° ). (10 ; 50000 x g; : 50 . 7 7 . . Lippiello and Fernandez (Molec Pharmacol, 29, 448-454, (1986) , ) Brinkmann Polytron , 6 30 7,5 . . 0° ( ad libitum. Purina Rat Chow , 120 0 4° ). 1,0 /100 . l, 2 MgCl2, 2 NaCl, 5 l2, . 7,4 . 0,9 1,0 , . 50 , , . 200 750 , [3 ] , . 0,9 1 30 1 50 . . . , , . . 0 4° , Whatman GF/B Brandel . 20 . , (5 . ). Ready (Beckman) , . LKB Wallach Rackbeta 40-50%. . ( ) , ( ) , ( ), = ( ) = ( ) - ( ). , , ( ) (D) ( ), ( ) = (D) ). % = (1-(( )/( )) , 100. , , 1 10 50 . . [6.3.1.02,7 -1,4 10) 1,4 -2(7),3,5 a) Wittig, G.; Knauss, E. Chem. Ber. 1958, 91, 895. b) Muir, D.J.; Stothers, J. B. Can. J. Chem. 1993, 71,1290.) (36,5 , 1,5 ) (250 ) 2 3 , , ( 2), , ( 2). , . 2 (2 ), 1 3 (94,4 , 1,43 , (250 , 1,43 ), ). : Org. Syn. Col. Vol. V, 414-418) (EtMgBr , 0° , (~1 . ) ), (~4 ). , ~15 . , (1,5 ). 1,5 .( 100% , . . 0,67). 2 (200 , Mg). 2 . (NaCl) (300 ) ) 1 l l , ( 4). (4x ~250 ). NaHCO3 (250 ), , (~200 ). 78-83° @15 .419 Fieser and Fieser, Vol.1, Reagents for Organyc Na2SO4 (131 , 64%). ( Synthesis, Wiley, NY., NY.; 1967). ) 1,2,3,4-1,4 (500 ~50 ~1 . -2,3OsO4 D.Y.; Hartley, W.M. Org. Syn. 1988, 6, 342.) 2 3 , 1,4-1,4(79,5 , 560 (100 ) NN(67,5 , 576 ). 15 % t-BuOH, 1,48 , 0,26 %) VahRheenen, V.; Cha, N2 ), , (800 ) 2 (OsO4) (15 . 60 (60,9 ). : , (27,4 , 88,3 , 89%). ( 50% EtOAc, , . . ~0,5). . . 176-177,5° . ) 10-10[6.31.02,7 -2(7),3,5( Abdel-Magid, A.F.; Carson, .G.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849; Mazzocchi, P.H.; Stahly, B.C. J. Med. Chem. 1979,22,455.) 1,2,3,4-1,4-2,3(40 , 227,3 ) (1050 ) 1,22 (DCE) (420 ) 2 (~10° ). (NaIO4) (51 , 239 ) (EtBnNCI) (50 ). 1 ( ), DCE (200 ). (4 200 2 , . (25,5 , 238,6 ) 2 , NaHB (OAc)3/DCE ( ) 10 . 0° ) NaHB(OAc)3 (154 , 0,727 ) DCE (800 ). 10 . 30-60 . (N 2 3) (300 ), , 1 ( 9). ). NaCl (200 ), 2 I2 (2x300 , . Et (3x4 (1 =25,4x10-3 ) 15% ( tO ), + 1% 37% ( 4 ) . (48,5 , 194,8 , 85,7%). ( 10% tO , , . . 0,75). 1 (400 , CDC 3) 7,16 ( , 7 ), 6,89 ( , 2 ), 3,48 ( , 2 ), 3,08 ( , 2 ), 2,80 ( , J=9,5 , 2 ), 2,42 , J=9,5 , 2 ), 2,27 ( , 1 ), 1,67 ( , J=10,0 , 1 ). MS m/ 250,3 [( +1)+] 2,7 10[6.3.1.0 . -2 (7),3,5( Mazzocchi, P. H.; Stahly, . . J. Chem. 1979,22,455.) 10-10[6.3.1.02,7 . -2 (7),3,5(70,65 , 284 ) tO (250 ) 3N I tO (1,03 .), ( ). tO . (250 ) . Pd(OH)2 (7 p 20% ) 50-40psi ( . , 1psi=6,89x103 2) 2, 24 . " . ( ) (3 ), , (Et2O) . (48,95 , 251 , 88%). ( 10% MeOH/CH2Cl2(NH3), . . 0,2). 1 (400 , CDC 3) 7,18 ( , 4 ), 2,97 ( , 4 ), 2,68 ( , J=12,5 , ),2,41 ( , 1 ), 1,95 ( , J=11,0 , 1 ). APCI MS m/e 160,2[(M+I)+]. 2 4-10[6. 3.1.02,7 ] -2(7),3,5) 6-1,4-1,4(Eisch, J. J, Burlinson, N. E. J. Amer. Chem. Soc. 1976, 98, 753-761. Paquette, L. .; Cottrell., D. M; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733.) (0,66 , 27,2 ) (10 ) 3 , , N2, , N2. , . (5,0 , 25,9 (~4 ). 2,5 (0,1 ), ). ~15 . 3 EtMgBr (1,71 , 25,9 (~0,2 ) ( (0,1 ). ) 2,5) . 1 . 2 l (20 ) . (20 ) NaCl (30 ) (4x25 ). NaHCO3 (25 ), (Na2SO4), , , . (780 , 19%). , . . 0,38). 1 (400 , CDC 3) 7,10 ( , 1 ), 6,97 ( , J=8,0 , 1 ), 6,80 ( . , 1 ), 6,78 ( . , 1 ), 6,59 ( , 1 ), 3,87 ( . , 2 ), 2,32 ( , J=7,0 , 1 ), 2,25 ( , J=7,0 , 1 ). B) 6-1,2,3,4-1,4-2,36-1,4-1,4(680 , 4,22 ) NN(599 , 4,43 ) (50 ) (5 ). OsO4 (0,2 2,5 % 2 t-BuOH, 0,02 ). , (524 , 64%). 1 (400 , CDC 3) 7,10 ( , J=8,0, 5,0 , 1 ), 6,90 ( , J=8,0, 2,3 , 1 ), 6,75 ( , J=8,0, 8,0, 2,3 , 1 ), 3,79 ( , 2 ), 3,18 ( , J=1,5 , 2 ), 2,22 ( , J=10,0 , 1 ), 1,92 ( , J=10,0,1,5 , 1 ). GCMS m/e 194 ( +). C) 10-4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,56-1,2,3,4-1,4-2,3(524 , 2,68 ) Et3NBnCl (10 ) (15 ) (45 ) (0,603 , 2,82 ). 2 1,5 . DCE (2x20 ). (4x20 ) , 2 NaCl (20 ). (0,308 , 2,82 ), 2 ., . ~10 NaHB(OAc)3 (1,82 , 8,58 ) DCE (50 ). 2 . Na2CO3 (100 ), 1 , ). 2 l2 (3x30 NaCl (50 ), . (520 , 80%). ( 2% . . 0,40). 2 2, 1 (400 , CDC 3) 7,18 ( , 1H), 6,88 ( , 2 ), 3,48 ( , 2 ), 3,06 ( , 2 ), 2,78 ( , 2 ), 2,41 ( , 2 ), 2,27 ( , 1 ), 1,69 ( , J=10,5 , 1 ). D) 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(390 , 1,461 ), (3,04 , 48,2 ) 10% Pd(OH)2/C (30 ) (50 ) N2 1,5 . (1,0 ) 0,5 . , . . Na2CO3 (30 ), ( 2 l2) (3x25 ). NaCl (50 ), . 2 l , (5 ) , Et2O. 18 (86 , 28%). ( 5% . . 0,27). ( ) 2 2(N 3), 1 (400 , CDC 3) 7,06 ( , 1H), 6,83 ( , 2 ), 2,89 ( , 4 ), 2,61 ( , J=12,0 , 2 ), 2,37 ( , 1 ), 1,87 ( , J=11,5 , 1H). 1 MS-m/e 178,2 [( +1)+]/ ( ) . 260-262° . 3 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5, , , 1 2, 2-5( ) 1 (400 , CDC 3) 7,04 ( , J=7,5 , 1 ), 6,99 ( , 1 ), 6,98 ( , J=7,5 , 1 ), 2,98-2,90 ( , 4 ), 2,63 , 2 ), 2,35 ( , 1 ), 2,32 ( , 3 ), 1,87 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 174,2 [( )4)], ( ) . 254255° . . C12H12F3N.HCl. 1/3 2 : , 53,44; , 5,11; N, 5,19. , 53,73; , 4,82; N, 5,15. 4 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5( Granewald, G. L; Paradkar, V. .; Pazhenchevsky, .; Pleiss, . .; Sail, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G L.; Markovich, K. M.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30,2191-2208.) , , , 1 2, 2-5. 1 (400 , CD3CD,) 7,71 ( , 1 ), 7,64 ( , J=8,0 , 1 ), 7,57 ( , J=8,0 , 1 ), 3,46 ( , 4 ), 3,21 ( , J=12,5 , 2 ), 2,41 ( , 1 ), 2,16 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 228,2 [( +1)+]. ( ) . 244-246° . . C12H12F3N.HC1.1/3 2 : , 53,44; , 5,11; N, 5,19. , 53,77; , 4,82; N, 5,18. 5 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(Grunewald, G. L.; Markovich, . .; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.) , , , 1 2, 2-6. 1 (400 , CD3CD) 7,65 ( , 2 ), 7,52 ( , 1 ), 3,65 ( . , 1 ), 3,49-3,43 ( , 3 ), 3,20 ( , 2 ), 2,42 , 1 ), 2,18 ( , J=11,5 , 1 ) . APCI MS m/e 228,2 [( +1)+]. ( ) . 275-277 ° . 6 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5A) 2,6(Roe, . .; Birton, R. .; Willey, G. L.; Baines, W.; Rasmussen, A. C. J. Med. Chem. 1968, 11, 814-819. Tamborski, C.; Soloski, E. J. Org. Chem. 1966, 31, 746-749. Grunewald, G. L.; Arrington, H. S.; Bartlett, W. J.; Reitz, T. J.; Sail, D. ^J. J. Med. Chem. 1986, 29, 1972-1982.) 1,3(57,05 , 0,5 ) (75 ) -78° (n-BuLi) (200 , 2,5 , 0,5 ) (500 ) 2. -70° . ~1,2 . 1,2 , (126,9 , 0,5 ) (300 ) , -70° . , (100 ) 10% 2 Na2S2O3 (100 ) . (2x250 ). 10% Na2S2O3 (100 ), 2 (100 ), NaCl (100 ), (Na2SO4), (106,5 ). ~1-5 -80° (89,5 , 75%). 1 (400 , CDC 3) 7,30 ( , 1 ), 6,87 ( , 2 ). GCMS m/e 240 ( +). B) 5-1,4-1,42,6(5,0 , 20,8 ) (2,07 , 31,3 ) 0° . (70 , 40-60° ) N2 n-BuLi (8,74 , 2,5 , 21,8 ) 10 . 15 1 l (3x50 ). 2 (50 ), NaCl (50 ), (MgSO4), . . (1,5 , 45%). ( , . . 0,55). 1 (400 , CDC 3) 7,08 ( , J=7,0, 1,0, 0,8 , 1 ), 6,96 ( , J=8,5, 8,3, 7,0 , 1 ), 6,86 ( . , ), 6,72 ( , J=8,5, 8,3, 0,8 , 1 ), 4,25 ( . , 1 ), 3,98 ( . , 1 , 2,36 ( , J=7,2, 1,7, 1,7 , 1 ), 2,30 , J=7,2, 1,7, 1,5 , 1 ). GCMS m/e 160 ( +). ) 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5, , , 2 , , D, 5-1,4-1,4. 1 (400 , CDC 3) 7,36 ( , J=8,3 7,3, 5,0 , 1 ), 7,21 ( , J=7,3 , 1 ), 7,07 ( , J=8,3 , 1 ), 3,62 ( . , 1 ), 3,42-3,30 ( , 3 ), 3,21 ( , 2 ), 2,38 ( , 1 ), 2,12 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 178,4 [( +1)+]. . 269-271° . 7 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,52,7 ) 1-(10[6.3.1.0 ] -2(7),3,5-10- )-2,2,210[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(12,4 , 63,9 ) ). ( ) (12,65 , 160 ) 2 2 (200 (TFAA) (16,8 , 11,3 , 80 ) 10 . ~3 0,5 (200 ) . ) 0,5 (50 ), 2 2 2 (3 50 (2 50 ) N ). , 3 (50 ~3% tO 2 (1 =25,4x10-3 ) , ~3% tO ), 2 2. , (15,35 , 60,2 , 94%). ( 30% tO , . . 0,53). 1 (400 , CDC 3) 7,18 ( , 4 ), 4,29 ( . , J=12,6 , 1 ), 3,84 ( . J=12,6 , 1 ), 3,5’ ( , J=12,6, 1,5 , 1 ), 3,21 ( . , 1 ), 3,10 ( . , 1 ), 3,10 ( . , J=12,6 , 1 ), 2,37 ( , 1 ), 1,92 ( , J=10,8 , ). GCMS m/e 255 ( +). . 67-68° . ) 1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2( , Coon, . L.; Blucher, W. G.; Hill, . . J. Org. Chem. 1973, 25, 4243.) (2,4 , 13,7 ) 2 (10 ), 2 0° , (0,58 , 27,4 ), . 10 -78° 5 . 1-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(3,5 , 13,7 ) ). -78° 30 2 l2 (15 0° 1 . (100 ). , ). (3x30 ). 2 l2 (3x30 2 NaHCO3 (20 ) (20 ), 2 , (4,2 ). (3,2 , 78%). ( 30% tO , . . 0,23). (400 , CDC 3) 8,12 ( . , J=8,0 , 1 ), 8,08 ( . , 1H), 7,37 ( . , J=8,0 , 1 ), 4,38 ( . , J=12,6 , 1 ), 3,94 ( . , J=12,6 , 1 ), 3,59 ( . , J=12,6 , 1 ), 3,43-3,35 ( , 2 )5 3,18 ( . , J=12,6 , 1 ), 2,48 ( , 1 ), 2,07 ( , J=10,8 , 1 ). GCMS m/e 300 ( +). ) -4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,51-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(182 , 0,61 ) Na2CO3 (160 , 1,21 ) (3 ) (1 ) 70° 18 2 . , , 2 2. (3 20 ) ). ~10 2 2 (2 20 Na2 ) ). 3 ( 2 l2 (3x30 . 1 l , , MeOH/Et2O (73 , 50%). ( 5% . . 0,38). 2 l2 (NH3) 1 H (400 , -d6) 8,21 ( , 1 ), 8,18 ( , J=8,0, 2,0 , 1 ), 7,59 ( , J=8,0 , 1 ), 3,43 ( . , ), 3,28 ( , 2 ), 3,07 ( , J=13,0, 13,0 , 2 ), 2,24 ( , 1 ), 2,08 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 205,1 [( +1)+] . 265-270° . 8 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,52,7 4-10[6.3.1.0 -2(7),3,5(500 , 2,08 ) 1,4(40 ) (15 ). (1,8 , 8,31 ). 18 (50 ), 2 ), (500 , 91%). 2 2 (4 30 (500 , 1,64 ) (30 ), 10% Pd/C (~50 ) . , 1psi=6,89 103 2) 1 . 2 (45psi) ( (397 , 88%). (50 , 0,18 ) 3 tO (3 ) 2 , (25 , 56%). 1 H (400 , -d6) 7,38-7,10 (3 ), 3,60 ( . , 2 ), 3,25 ( , 2 ), 2,98 ( , 2 ), 2,18 ( , 1H), 1,98 , J=11,5 , 1 ). MS m/e 175,1 [( +1)+]) . 189-192° . 9 N1-[10[6.3.1.02,7]3 -2(7),3,5-4A) 1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,21-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(2,0 , 6,66 ) . , 1psi=6,89x103 2) 10% Pd/C (200 ) 2 (40psi) ( 1,5 , (1,7 ). ( 50% tO , , . . 0,27) 1 H (400 , CDC 3) 6,99 ( , 1 ), 6,64 ( . , 1 ), 6,57 ( , 1 ), 4,25 ( , 1 ), 3,82 ( , 1 ), 3,50 ( , ), 3,17-3,07 ( , 3 ), 2,35 ( , 1 ), 1,90 ( , J=10,8 , 1 ). GCMS m/e 270 ( +). B) N-(10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- )2,7 1-(4-10[6,3.1.0 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(850 , 3,14 ) (5 ) (0,53 , 3,76 ) 2 2 (0,23 , 3,2 ), . 18 . NaHCO3 , (850 , 87%). (50% tO , , . . 0,28). ) N’-[10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- ]N-[ -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4(100 , 0,32 ) Na2CO3 (70 , 0,64 ) (10 ) (2 ) 70° 18 . 2 , tO . 1 I (3x20 ) EtOAc (2x20 ). ~10 Na2 3 ( ) tO (3x20 ). ( (Na2SO4)) . 3 l tO (3 ), /Et2 (40 , 50%). 1 H (400 , -d6) 9,98 ( , 1 ), 9,02 ( . , ), 7,65 ( , 1 ), 7,55 ( . , ), 7,38 ( , J=8,0 , 1 ), 7,20 ( , J=8,0 , 1 ), 3,33 ( , 4 ), 2,96 ( , 2 ), 2,13 ( , 1 ), 2,00 (c, 3 ), 1,96 ( , J=10,5 , 1 ). APCI MS m/ 217,2 [( +1)+] . 225-230° . 10 6-5- -7,13[6.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8A) N-(10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- )-(10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4(850 , 2,72 ) 2,4- (4)-1,3-2,4-2,4( ) (1,1 , 2,72 ) (10 ) 1,5 . tO N 3. (Na2SO4), , (410 , 44%). (50% EtOAc/ , . . 0,38). B) 6-5- -7,13[6.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8, 2,2,2-N-(10-10[6.3.1.02,7 2(7),3,5-4- ), (360 , 1,05 ) (10 ) 1H NaOH (5 ) (K3Fe(CN)6) (1,72 , 5,23 ) (10 ). 60° 1,5 2 , , tO 2 . (20 ) (50 ) Na2 3 10. 2 (436 , 2,0 ) 18 . , ( 30% EtOAc/ , . . 2 2 l2. 1 0,41) (100 ). 3 HCl/EtOAc (3 ) ~15 ., , l2 (2 ). , Et2O . (40 , 14%). 1 H (400 , -d6) 9,46 ( , ), 7,65 ( , 1 ), 7,82 ( , 1 ), 7,65 ( . , ), 3,36 ( , 2 ), 3,24 , 2 ), 3,02 ( , 2 ), 2,76 ( , 3 ), 2,23 ( , 1 ), 2,06 ( , J=10,8 , 1 ). APCI MS m/e 231,1 [( +1)+]. . 183184° . 11 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5) 1-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2, Coon, . L; Blucher, W. G.; Hill, . . J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. : Tanida, .; Ishitobi, .; Irie, .; Tsushima, . J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512). (79,8 , 902,1 ) ), 2 2 (550 0° , (19,1 , 450,9 ), . 10 . 10 1-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(50 , 196 ) ). 2 I2 (300 0° 2,5 24 . (500 ) (400 ). 2 ). 2 I2 (3x300 (3x300 ). ). 2 2 l2 (2x100 NaHCO3 (200 ) (200 ) 2 . EtOAc/ , (52 , 151 , 77%). , 4,0 56,0 (82,8%). ( 50% EtOAc/ , . . 0,29) 1 H (400 , CDC 3) 7,77 ( , 1 ), 7,75 ( , 1 ), 4,39 ( . , J=13,0 , 1 ), 3,98 ( . , J=13,0 , 1 ), 3,65 ( , J=13,0 , 1 ), 3,49 ( . , 1 ), 3,44 ( . , 1 ), 3,24 ( . , J=12,6 , 1 ), 2,53 ( , 1 ), 2,14 ( , J=11,5 , 1 ). GCMS 345 ( +). ) 4, 5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,51-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(3,7 , 10,7 ) Na2CO3 (2,3 , 21,4 ) (50 ) (20 ) 2 18 . , , ), . 2 2 I2 (3x50 (1,9 , 71%). ( 5% 2 l2 . . 0,36) 3), 1 H (400 , CDC 3) 7,69 ( , 2 ), 3,17 ( . , 2 ), 3,11 ( , J=12,6 , 2 ), 2,53 ( , 1 ), 2,07 ( , J=11,0 , 1 ). GCMS 249 ( +). 12 6-7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8) 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-102 4,5(75 ) (3,31 , 15,2 [6.3.1.02,7 -10 -2(7),3,5, (1,9 , 7,6 ) 1,4Na2CO3 (10 ). ). 6 (50 ) 2 tO (4 25 ), (Na2SO4), , (1,9 , 71%). ( 30% tO (NH3), . . 0,58). 1 H (400 , CDC 3) 7,77 ( . , 1 ), 7,72 ( . , 1 ), 4,08 ( , 1 ), 3,92 ( , 1 ), 3,39 ( . , 1 ), 3,27 ( . , 1 ), 3,25 ( , 1 ), 3,18 ( , 1 ), 2,46 ( , 1 ), 2,02 ( , J=11,0 , 1 ). B) 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-104,5(1,9 , 5,44 ) 10% Pd/C (100 C) 13Lett. 1993, 34, 1897.) ) 1,5 , (1,57 , 100%). ( 5% 6-5,1,13( ; Segelstein, 4,5 (700 , 2,42 ) , (Na2 -10tO (10 ) (329 , 2,42 ). 60° 2 (247 6( -13(80 1 [6.3.1.02,7 2 (40psi) ( -2(7),3,5. -10, 1psi=6,89 103 2 ) (NH3), . . 0,14). [9.3.1.0.2,10.04,8 -2(10),3,5,8. .; Chenard, . L.; Macor, J. .; Post, R. J., Tetrahedron 2 2 [6.3.1.02,7]18 -2(7),3,5-10(1 . ) (1 ) . Na2CO3 1tO (3 50 , ), 4). D) (Na2SO4), . 0,15). -10 , 36%). ( 5% . . 0,28). 2 2 (NH3) -7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8: Pilarski, . Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078.) 6-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, 0,267 ) 50% NaOH (3 ) (1 ) (0,03 , 0,321 ). 40° (3 ), (90 , 0,253 ). ( 5% . 2 2 (NH3), -5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13(90 , 0,253 ) 3 tO (5 ) 100° 1,2 . , , tO (25 , 34%). 1 H (400 , -d6) 9,56 ( , ), 7,91 ( , 1 ), 7,83 ( . , NH), 7,74 ( , 1 ), 4,38 ( , 2 ), 3,48 , 2 ), 3,32 ( , 2 ), 3,10 ( , 2 ), 2,87 ( , 3 ), 2,28 ( , 1 ), 2,15 ( , J=11,0 , 1 ) 1,85 ( , 2 ), 0,97 ( , 3 ). . 147-150° . 13 5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8) 5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13( : Segelstein, . .; Chenard, . L.; Macor, J. E.; Post, R. J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897.) 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10(1,0 , 3,45 ) tO (10 ) (1 ) (421 , 3,45 ). 60° 18 . , , Na2CO3 tO (3 50 ), 2 (Na2SO4). (580 , 56%). ( 5% . . 0,28) 2 2 (NH3), ) 5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,85,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, , , 12 . 1 H (400 , D2O) 8,95 ( , 1 ), 7,67 ( , 2 ), 3,45 ( . , 2 ), 3,31 ( , J=12,5 , 2 ), 3,13 ( , J=12,5 , 2 ), 2,30 ( , 1 ), 1,99 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 200,1 [( +1)+] .>250° . 14 7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 12D, 5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, , , 12 . 1 H (400 , D2O) 8,97 ( , 1 ), 7,71 ( , 1 ), 7,67 ( , 1 ), 3,94 ( , 3 ), 3,48 ( , 2 ), 3,33 ( , J=12,2 , ), 3,14 ( , J=12,2 , 2. ), 2,34 ( , 1 ), 2,03 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 214,2 [(M+1)+]. 15 6-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,86-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, , , 12 . 1 H (400 , -d6) 9,40 ( . , H), 7,77 ( . , ), 7,70 ( , 1 ), 3,44 ( , 2 ), 3,30 ( , 2 ), 3,05 ( . , J=11,0 , 2 ), 2,79 ( , 3 ), 2,23 ( , 1 ), 2,10 ( , J=10,8 , 1 ). GCMS m/e 213,5 (M+). 16 5,7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 12D, 6-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, , , 12 . 1 H (400 , -d6) 9,52 ( , ), 7,84 ( , 1 ), 7,82 ( . , ), 7,72 ( , 1 ), 3,90 ( , 3 ), 3,45 ( , ), 3,28 ( , 2 ), 3,04 ( , 2 ), 2,82 ( , 3 ), 2,23 ( , 1 ), 2,12 ( , J=11,0 , 1 ). APCI MS in/e 228,2 [( +1)+]. T. . 225-230° . 17 7-5,7, 3[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 12D, 5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8-13, , , 12 . 1 H (400 , -d6) 9,52 ( , 1 ), 9,45 ( . , NH), 7,97 ( , 1 ), 7,85 ( , 1 ), 7,83 ( . , NH), 4,43 ( , 2 ), 3,49 ( , 2 ), 3,33 ( , 2 ), 3,08 ( , 2 ), 2,28 ( , 1 ), 2,15 ( , J=11,0 , 1 ), 1,92 ( , 2 ), 0,93 ( , ). APCI MS m/e 242,2 [( +1)+]. . 170-171° ( .). 18 7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8A) 4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10( ; Senskey, M. D.; Bradshaw, J. D.; Tessier, A ; Youngs, W. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217.) 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10(500 , 1,43 ) 1(1,42 , 14,3 ) (5 ) 4 . tO (50 ) (3x30 ) (Na2SO4), 2 . , 30% tO (510 , 1,41 , 99%). B) 4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10E) 6 -76 4(460 Pd(OH)2/C (50 ) , 1,27 (20 ) -5 -10 ) . [6.3.1.02,7 (850 -2(7),3,5-10, 12,7 ) 10% 1 , 2 l2 (3x30 ) C) 13 74, 1,27 (186 (440 (440 , 100%). -[9.3.1.02,10.04,8 5,7,13-5 ) , 1,52 , EtOAc (3x50 ) . Na2CO3 0,70). D) 7 [6.3.1.02,7 ) -10tO (20 ). , -2(7),3,5) -10 (2 60° , (Na2SO4). . (400 , 89%). ( -5,7,137-5,7,13 -2(10),3,5,8 18 2 5% [9.3.1.02,10.04,8 [9.3.1.02,10.04,8 , 2 l2 (NH3), . -2(10),3,5,8-2(10),3,5,8, . -13 12 . H (400 , -d6) 9,93 ( . , ), 9,68 ( , 1 ), 7,99 ( , 1 ), 7,92 ( . , ), 7,87 ( , 1 ), 4,50 ( , 2 ), 3,49 ( , 2 ), 3,30 ( , 2 ), 3,08 ( , 2 ), 2,26 ( , 1 ), 2,15 ( , J=11,0 , 1 ), 1,88 ( , 2 ), 1,32 ( , ), 0,82 ( , J=7,0 , 3 ). APCI MS m/e 256,2 [( +1)+]. . 204-208° . 19 -7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,84,5-10[6.3,1.02,7 -2(7),3,5-10, , , 18A-D. 1 H (400 , CDC 3) 7,74 ( , 1 ), 7,52 ( , 1 ), 7,14 ( , 1 ), 3,90 ( , J=7,5, 2,0 , 2 ), 3,04-2,97 ( , ), 2,70 ( , J=12,8, 2,3 , 2 ), 2,42 ( , 1 ), 2,19 ( , 1 ), 1,98 ( , J=10,5 , 1 ), 0,93 ( , 6 ). APCI MS m/e 256,2 [( +1)+] . 147-150° ( .). 20 -6-7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8]-2(10),3,5,8A) 6-7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 2(10),3,5,8-134-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10(250 , 0,74 ) 19 tO (10 ) (2 ) 1(118 , 0,87 ). 18 (18 .) .( 3% 2 I2 (NH3), Rf 0,57). B) 6-7-5,7,13[9.3.1.02,10,04,8 -2(10),3,5,81 6-13 -7 [9.3.1.02,10.04,8 , , . 129-130° ( .) -5,7,13 12 . APCI MS m/e 270,3 [( +1)+] -2(10),3,5,8, 21 -5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 18 , 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-104-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-1075° 4 . , , , 18B,C,D. 1 H (400 , -d6) 9,08 (1 ), 7,78-7,57 ( , 7 ), 3,47-3,00 ( , 6 ), 2,23 ( , 1 ), 2,09 ( , J=11,5 , 1 ). MS m/e 276,2 [(M+1)+]. . 210-213°C. 22 6-7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 21 20, 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10, . 1 H (400 , -d6) 7,79 ( , 1 ), 7,73-7,56 ( , 5 ), 7,32 ( , 1 ), 3,46-2,99 ( , 6 ), 2,66 ( , 3 ), 2,23 ( , 1 ), 2,08 ( , J=11,0 , 1 ). MS m/e 290,2 [( +1)+]. . >250° . 23 7-5,7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,5,8, 18A-D, 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10, . t-Boc GCMS m/e 369 ( +) ( I) . >250° . 24 6-7-5,7,13[9.3.1.0.2,10.04,8 -2(10),3,5,87 [6.3.1.02,7 , -2(7),3,5 21 -10 20, 4,5 -10 , . H (400 , -d6) 7,31 ( , 1 ), 7,27 ( , 1 ), 7,02 ( . , ), 4,41 ( , J=13,0 , 2 ), 3,90 ( , ), 3,47-3,26 ( , 6 ), 2,20 ( , 1 ), 2,00 ( , J=11,5 , 1 ), 0,90 ( , 9 ). t-Boc, APCI MS m/e 384,2 [( +1)+]. . >250° . 25 6,7-5,8,14[10.3.1.02,11.02,7 -2(11),3,5,1,9; Jones, R. G.; Mclaughlin. . . Org. Syn. 1963, 4, 824. b) Ehriich, J., Bobert, M. T. J. Org. Chem. 1947, 522). 1 4,5(100 , 0,35 N2 2 (3 40 ). ) [6.3.1.02,7 -1080° 2 (5 ). -2(7),3,5-2,3 , 0,38 ) tO . 2 (2 30 ), (120 (5 . -10(0,034 (Na2SO4), , 100%). ) MeOH/Et2O (50 , 43%). ( tO , 30 , ., . . 0,14). 1 H (400 , -d6) 7,85 ( , 2 ), 3,50 ( . , 2 ), 3,32 ( , J=12,5 , 2 ), 3,10 ( , J=12,5 , 2 ), 2,64 ( , 6 ), 2,24 ( , 1 ), 2,13 ( , J=11,0 , 1 ). t-Boc, MS m/e 340,3 [( +1)+]. 26 5,8,14[10.3.1.02,11.04,9 -2(11),3,5,7,9A) 1-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,21-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(3,0 , 2 8,70 ) (30 ) . , 1psi=6,89x103 ) 2 (45psi) ( 10% Pd(OH)2 (300 20% %, , 10% ). 2,5 . (30 ). , (2,42 , 96%). ( 10% . . 0,56). MS m/e 286,2 [( +1) ]. . 2 l2, 129-131° . B) 1-(5,8,14[10.3.1.02,11.04,9 -2(11),3,5,7,9)-2,2,21-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(500 , 1,75 ) (2 ). (2 ) 2 (931 , 3,50 ) 55° 2,5 . EtOAc (3x40 ). (2x30 ), (Na2SO4), , 2 (329 , 60%). ( 25% EtOAc/ , Rf 0,40). . 164-166° . C) 5,8,14[10.3.1.02,11.04,9 -2(11),3,5,7,91-(5,8,14[10.3.1.02,11.04,9 -2(11),3,5,7,9)-2,2,2(320 , 1,04 ) (2,0 ) Na2CO3 (221 , 2,08 ) (2,0 ). 2 70° 2 , , (20 ) 2 ). 2 l2 (3x10 (183 , 83%), ( . 138-140° ) . (10 ), 3 HCl/EtOAc (3 ), (2x20 ) , MeOH/Et2O (208 , 97%). ( 5% 2 l2 (NH3), Rf 0,26) 1 (400 , CD3OD) 8,94 ( , 2 ), 8,12 ( , 2 ), 3,70 ( , 2 ), 3,54 ( , J=12,5 , 2 ), 3,35 ( , J=12,5 , 2 ), 2,49 ( , 1 ), 2,08 ( , J=11,0 , 1H). GCMS m/e 211 ( +). . 225-230° . 27 14-5,8,14[10.3.1.02,11.00,49 -2(11),3,5,7,95,8,14[10.3.1.02,11.04,9 -2(11),3,5,7,9(207 , 0,98 ) 37% (1 ) (1 ), 80° 1 . , (NaOH, p ~11) EtOAc. (Na2SO4), . (2 ) 3 EtOAc (2 ). MeOH/Et2O . (70 , 27%). (2% MeOH/CH2Cl2 (NH3), Rf 0,47). 1 (400 , CDC 3) 8,71 ( , 2 ), 7,80 ( , 2 ), 3,37 ( . , 2 ), 3,03 ( , 2 ), 2,47 ( , 2 ), 2,32 ( , ), 2,18 ( . , 3 ), 1,84 ( , J=11,0 , 1 ) APCI MS m/e 226,2 [( +1)+]. . >250° . 28 5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8A) 252,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3, 5-10- )1-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(900 , 2,61 ) ( ) (2,6 , 26,1 ) (10 ) 100° 16 . (50 ), 80% 2 EtOAc/ (6 25 ). (3 20 ), (Na2SO4), 2 , (575 , 70%). ( 50% 35 EtOAc/ (NH3), . . 0,56). B) 2,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )2,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )(575 , 1,82 ) (45psi) ( . , 2 1psi=6,89 103 2) 10% Pd/C (80 ) , 1,5 , (450 , 86%). ( 5% . . 0,6). 2 2 (NH3), 1 (400 , CD3OD) 6,67-6,59 ( , 2 ), 4,12 ( , 1 ), 3,73 ( , 1 ), 3,73 ( , 1 ), 3,51 ( , 1 ), 3,07 ( , ), 2,24 ( , 1 ), 1,94 ( , J=10,5 , 1 ). GCMS m/e 286 ( +). C) 2,2,2-1-(5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8)(Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chern. 1990, 27, 335.) 2,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )(150 , 0,524 ), (0,19 , 1,73 ), (PPTS, 18 , 0,07 ) (10 ) 135° 18 . , EtOAc. (Na2SO4), 2 , (110 , 71%). ( 20% EtOAc/ , Rf 0,40). D) 2,2,2(110 , 0,37 5-1-(5) [9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8) Na2CO3 (78 , 0,74 ) 2 , 1 l (2x40 Na2CO3 ~10. -7,13-7,13(5 80° EtOAc (3x40 EtOAc, (3x40 ), 5% 2 ). (Na2SO4), l2 (NH3), . ). , , ), 2 EtOAc .( . 0,19). 3 2 )(2 2 l2 l . EtOAc (4 18 ) , (55 , 63%). 1 (400 , CD3OD) 8,47 ( , 1H), 7,70 ( , 1 ), 7,65 ( , 1 ), 3,41, ( , 2 ), 3,30 ( , 2 ), 3,10 ( , , 2 ), 2,47 ( , 1 ), 2,15 ( , J=11,0 , 1 ). APCI MS m/e 201,03 [( +1)+]. 29 6-5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8A) 2,2,2-1-(65-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8) J=12,5 2,2,2-1-(4(150 , 0,524 ), (PPTS, 20 , 0,08 ) . , 55%). B) 62,2,2-1-(6(90 , 0,30 ) , -5 -10(0,34 (10 ) [6.3.1.02,7 , 1,83 ), -2(7),3,5 -10 ) 135° 28 , (90 18 , [9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8)(5 ) Na2CO3 (61 , 0,58 ) (2 ). 2 80° 2 , , EtOAc (3 40 ). (Na2SO4), 2 .( 10% . . 0,18). 2 2, (NH3) 1 ( ) (400 , CDC 3) 7,40 ( , 1 ), 7,26 ( , 1 ), 3,05-2,98 ( , 4 ), 2,72 ( , J=12,8 , ), 2,59 ( , 3 ), 2,46 ( , 1 ), 1,98 ( , J=10,5 , 1 ). 3 1 EtOAc (4 ) , . 18 (10 , 2 2 13%). MS m/e 215,2 [( +1)+). . >250° . 30 2-(5-10[6.3.1.02,7]-2(7),3,5-4- )2,2,2-1-(4--5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )(150 , 0,524 ), 2(0,07 , 0,576 ), (PPTS, 20 , 0,08 ), (0,046 , 0,576 ) (5 ) 135° 18 . 24 PPTS (50 ) 135° 24 . , (145 , 0,375 ), Na2CO3 ( ) (80 , 0,75 ) (5 ) (2 ) 2 . 3 , ), , 2 2 (4 40 (5% 3 2 2 ( 3)). EtOAc , Et2O . 4 (85 , 68%). 1 (400 , CD3OD) 7,99 ( , 2 ), 7,59 ( , 1 ), 7,36-7,23 ( , 2 ), 6,82 ( , 1 ), 2,99 ( , 4 ), 2,78 ( , ), 2,35 ( , 1 ), 1,96 ( , J=10,5 , 1 ). MS m/e 313,1 [( +1)+]. . 125-130° ( .). 31 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5A) 1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(1) (CuCl) : CuSO4 (4,3 ) NaCl (1,2 ) (14 ), 2 (N HS 3) (1 ) (NaOH) (690 ) (7 ) 2 5 . , , . 1-(4-10[6.3.1.02.7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(460 , 1,7 ) (2 ) I (1 ), 0° 2 (NaNO2) (275 ) (1 ). 2 CuCl (202 , , 2,04 ) I (2 ) 10 ( ). 60° 15 ., EtOAc (4x30 ). Na2SO4, , , 50% EtOAc/ (470 , 95%). B) 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,52,7 1-(4-10[6.3.1.0 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(470 , 1,62 ) Na2CO3 (344 , 3,24 ) (30 ) (10 ) 2 . 2 , EtOAc (4x40 ), (Na2SO4), . 3 l EtOAc , 2 2, . 4 (155 , 42%). -5 -7,135-7,13 1 ( ) (400 , CDC 3) 7,15 ( , 2 ), 7,09 ( , J=8,0 , 1 ), 3,00-2,94 ( , 4 ), 2,68 ( , ), 2,38 ( , 1 ), 1,92 ( , J=10,5 , 1 ). 1 ( ) (400 , -d6) 7,30-7,20 ( , 3 ), 3,30-3,15 ( , 6 ), 2,37 ( , 1 ), 1,89 ( , J=11,0 , 1 ) APCI MS m/e 194,1 [( +1)+]. 32 10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4A) 1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,21-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(500 , 1,85 ) (5 ) H2SO4 (0,5 ), 0° 2 (NaNO2) (140 , 2,04 ) (2 ). 2 (460 , 2,78 ) 1 H2SO4 (0,5 ) 10 ( ). 18 . HaHSO3 ( 2,5), EtOAc (4 30 ). (Na2SO4) , . (260 , 37%). ( 30% EtOAc/ , . . 0,70). ( 5,4 , , 5 , 67%). B) 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-101-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(5 , 13,1 ) 37% NH4OH (50 ) (250 ) 2 , (2 50 ). 1,4(75 ) Na2CO3 (15 ). (5,71 , 26,2 ). 18 (50 ) (4 30 ), (Na2SO4), , 2 2 2 ( 20% EtOAc/ ) (4,9 , 98%). C) 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10, : House, . .; Fischer, W. F. J. Org. Chem. 1969, 3626.) CuCN (108 , 1,21 ) NaCN (59 , 1,21 ) (6 ) 150° N2. 20 . 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10(232 , 0,6 ) (3,5 ) 18 150° . 50% NaCl 50% EtOAc/ (3 30 ). (Na2SO4), (86 , 50%). ( 20% EtOAc/ , . . 0,28). D) 10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-44-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-103 EtOAc (6 ) 2 , , , Et2O 18 . . (49 , 73%). 1 (400 , -d6) 9,66 ( . , ), 7,86 ( . 5 ), 7,74-7,70 ( , 2 ), 7,49 ( , J=7,5 , 1 ), 3,33-2,97 ( , 6 ), 2,17 ( , 1 ), 2,01 ( , J=11,0 , 1 ). GCMS m/e 184 ( +). . 268-273° . 33 3-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- )-5-1,2,44-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10(300 , 1,1 ) EtOH (10 ). (382 , 5,5 ) NaOH (242 , 6,05 ), . 45 , EtOAc. 2 (Na2SO4) (110 , 0,35 ). (1 ) (0,03 , 0,415 ) 100° 18 . , EtOAc. 2 NaCl (Na2SO4) . (50 , 0,15 ). (25% EtO , . . 0,18). 2 (10 ), 70° 1 , , MeOH/Et2O (15 ). MS m/e 242,2 [( +1)+]. 34 1-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- )-1) 1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,21-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(253 , 1,0 ) (0,68 , 10 ) DCE (3 ) ( , 50 ). 3) (667 30 ., NaHCO3. 20 ). 2 2 (3 30 , (255 , 86%). B) 4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-102,7 1-(4-10[6.3.1.0 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(1,3 , 4,37 ) 37% (10 ) (30 ) 3 , 4 (2 50 ). ( : .) 1,4(20 ) Na2CO3 (5 ). (1,91 , 8,74 ). 2 (50 ), 2 ), (Na2SO4), , 2 2 (4 30 (1,3 , 100%). ( 40% EtOAc/ , . . 0,56). C) 1-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- )-1 4(190 , 0,63 ) 3 -10EtOAc . [6.3.1.02,7 70° -2(7),3,51 Et2O -10, . 18 (81 , 54%). 1 (400 , -d6) 9,75 ( . , ), 7.89 ( , 1 ), 7,88 ( , J=8,0 , 1 ), 7,74 ( . , NH), 7,44 , J=8,0 , 1 ), 3,33 ( . , 2 ), 3,22 ( . , 2 ), 3,00 ( . , 2 ), 2,54 ( , 3 ), 2,17 ( , 1 ), 2,02 ( , J=11,0 , 1 ). GCMS m/e 201 ( +). . 198-202° . 35 10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4A) 10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-41-(48,41 ) [6.3.1.02,7 -10340° -2(7),3,5-10(m) (7,5 , 42 )-2,2,2) 2 2 (2,5 , (20 ) 18 . , , 40,8 ) 24 . NaHCO3 (100 ), Et2O (4x40 ). Na2 3 (3x40 ), (Na2SO4), (1,83 , 69%). ( EtOAc, . . 0,80). B) 2,2,2-1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4(900 , 2,87 ) (20 ) N ) 3 (15 48 . , H2 ), 2 2 (3x20 . (420 , 54%). ( 5% 2 2 Rf 0,44). 1 (400 , CDC 3) 7,05 ( , 1 ), 6,70 ( , 1 ), 6,62 ( , 1 ), 4,32 ( , 1 ), 3,84 ( , 1 ), 3,48 ( , 1 ), 3,21 ( . , 1 ), 3,16 ( . , 1 ), 3,09 ( , 1 ), 2,38 ( , 1 ), 1,97 ( , J=11,0 , 1 ). ) 10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-42,2,2-1-(4-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )(50 , 0,184 ) (3,1, 5 ), Na2CO3 ( ) (40 , 0,369 ) 2 65° 2 . , ), 2 2 2 (3x20 . (10% 2 2), 3 l EtOAc (3 ), , , Et2O, . 18 (10 , 26%). 1 (400 , CDC 3) 7,16 ( , J=8,0 , 1 ), 6,80 ( , J=2,0 , 1 ), 6,72 ( , J=8,0, 2,0 , 1 ), 3,323,28 (4 ), 3,09 ( , J=14,5, 12,0 , 2 ), 2,32 ( , 1 ), 2,03 ( 5 J=11,0 , 1H). APCI MS m/e 176,2 [( +1]+)]. . 308 ( .) ° . 36 7-5-6,13[6.3.1.02,704,8]-2,4(8),6,92,7 ) 1-(4-5-10[6.3.1.0 -2(7),3,5-10- )-2,2,210-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4(800 , 2,55 ) ) 170° 2 . 3 (1,0 , 7,65 , 1 (20 ), EtOAc (Na2SO4). (190 , 24%) ( EtOAc Rf 0,75). 1 (400 , CDC 3) 12,58 ( , 0,5 ), 12,52 ( , 0,5 ), 7,53 ( , 1 ), 6,86 ( , 1 ), 4,33 ( , 1 ), 3,91 ( , ), 3,56 ( , 1 ), 3,28 ( . , 1 ), 3,24 ( . , 1 ), 3 14 ( , 1 ), 2,35 ( , 1 ), 1,97 ( . , J=11,2 , 1 ). B) 2,2,2-1-[4-5-(1) 10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510- )1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(190 , 0,605 ), (99 , 1,21 ) NaOAc (118 , 1,21 ) (4 ) (1 ) 65° 18 . , 2 2 EtOAc, (Na2SO4), (177 , 93%). C) 2,2,2-7-5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2,4(8),6,9(Me2S) (3 [6.3.1.02,7 (Na2SO4), , 2,2,2-2(7),3,5-10- )(177 (0,4 , 2,8 ) 18 . -1-[4, 0,54 ( 2 2 -5-(1), ) (0,3 . 2,8 EtOAc. )-10DCE (3 ), ), , (3 ) 60% NaH (32 , 1,08 ). 18 , 60% NaH (33 ) 2 . (5 ) 2 80% EtOAc/ (3 30 ). (3 20 ), (Na2SO4), 2 , (40% EtOAc/ Rf 0,56). D) 7-5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2,4(8),6,9, 9 , 2,2,2-7-5-6,13[9.3.1.02,10.04,8 -2,4(8),6,9, . 3 EtOAc (3 ), , 2 2, , . 18 (18 , 13%). 1 (400 , -d6) 7,72 ( , 1 ), 7,63 ( , 1 ), 3,42-2,98 ( , 6 ), 2,50 ( , 3 ), 2,23 ( , 1 ), 2,08 , J=10,5 , 1 ) . MS m/e 215,2 [( +1)+]. 37 )-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(1,0 , (DMF-DMA) (4,0 , 33,6 ) 140° EtOAc (690 , 58%). , 3-1-(10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4- ), (200 , 0,56 ) EtOH (2 ), 5 EtOH (0,1 ) (0,6 ). 70° 4 . , , EtOAc, (Na2SO4) . 3,1 (130 , 68%). ( 50% EtOAc/ Rf 0,40). (130 , 0,388 ) Na2CO3 ( ) (82 , 0,775 ) (10 ) (5 ) 18 . , 2 . 2 2, . 2 , /EtOAc 3,1 (85 , 58%). (5% . . 0,25). TFA MS m/e 336,2 [( +1)+]. 2 2 (NH3) 38 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5A) 1-(4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2( Campaigne, .; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950, 72, 629.). 1-(10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(539 , 2,1 ) ) ) (982 , 4,21 ). 2 2 (5 3 ( 0,5 , NaHSO3 (25 ), ), (570 , 84%) ( 2 2 (3 25 50% EtOAc/ Rf 0,62). B) 4, 5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,52,7 1-(4,5-10[6.3.1.0 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(570 , 1,75 ) (25 ) ( ) (5 , 47 ) (5 ). , 2 , 70° 4 , , 2 EtOAc (3 40 ). 1 (2 40 ), EtOAc Na2CO3 -10. 2 2 (3 40 ), (400 , 100%). , 3 EtOAc (4 ) , , Et2O, 18 . (210 , 45%). ( 50% EtOAc/ (NH3) . . 0,08). 1 (400 , -d6) 7,58 ( , 2 ), 3,33-2,97 ( , 6 ), 2,18 ( , 1 ), 1,99 ( , J=10,5 , 1 ). 13 (100 , -d6) 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227, 229 ( +). . 283-291° . 39 N4,N4 -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4A) 10-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-41-(10[6.3.1.02,7]3 -2(7),3,5-10- )-2,2,2(530 , 2,1 ) (2 , 30 ) 5 . , EtOAc, (Na2SO4), (640 , 87%). ( 30% EtOAc/ Rf 0,15). B) N4,N4 -10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-42,7 10-10[6.3.1.0 -2(7),3,5-4(320 , 0,9 ) (10 ) 40% Me2NH/H2O (15 ). 10 ( 30% EtOAc/ . . 0,31) (256 , 78%). (6 ) NH4OH (2 ) 18 . (3 ). , 3 EtOAc (4 ), , , Et2O, 18 . (163 , 59%). ( 10% , 2 2 (NH3) Rf 0,54). 1 ( ) (400 , CDC 3) 7,64 ( , 2 ), 7,41 ( , J=8,0 , 1 ), 3,30 ( , 2 ), 3,20 , J=12,5 , 2 ), 3,07 ( , J=12,5, 2,2 , 2 ), 2,69 ( , 6 ), 2,45 ( , 1 ), 2,00 ( , J=11,0 , 1 ). 13 (100 , CDC 3) 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81, GCMS m/e 266 ( +). ) 1 (400 , -d6) 7,68-7,52 (3 ), 3,38 ( , 2 ), 3,24 ( , 2 ), 3,04 ( , 2 ), 2,58 ( , 6 ), 2,22 ( , ), 2,04 ( , J=11,0 , 1 ). GCMS m/e 266 ( +*). . . C13H18N2O2HC : , 51,56; , 6,32; , 9,25. , 51,36; , 6,09; , 9,09. 40 (1)-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-4(320 , 0,9 ) , 39 . TFA (314 , 89%). 39 (189 , 63%). ( 10% 50% EtOAc/ Rf 2 2 (NH3) Rf 0,60). ( 0,65). 1 (400 , CDC 3) 7,66 ( , J=8,0 , 1 ), 7,64 ( , 1 ), 7,37 ( , J=8,0 , 1 ), 3,30-3,15 ( , 8 ), 3,00 2 ), 2,39 ( , 1 ), 1,98 ( , J=11,5 , 1 ), 1,72 ( , 4 ). 4-(2 4-(1-1 1-(43,3 ) 18 . -3 -2 )-10 -3 13 (100 , CDC 3) 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63,42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [( +1)+)], )1 (400 , -d6) 9,78 ( . , ), 8,1 ( . , ), 7,73 ( , J=1,5 , 1 ), 7,66 ( , J=8,0, 1,5 , 1 ), 7,53 ( , J=8,0 , 1 ), 3,39-3,01 (10 ), 2,21 ( , 1 ), 2,04 ( , J=11,0 , 1 ), 1,66 ( , ). GCMS m/e 292 ( +) . . . C13H18N2O2HCl 1/2 , 54,07; , 6,47; N, 8,51. ; , 53,98; H,6,72;N, 8,12. 41 5,13[9.3.1.02,10.04,8 -2,4(8),9-6( , , Quallich, G. J.; Morrissey, P. M. Synthesis 1993, 5153, 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10.) 1 (400 , -d6) 10,42 ( , ), 9,88 ( . , ), 7,52 ( . , 1 ), 7,15 ( , 1 ), 6,79 ( , 1 ), 3,41 ( , J=5,0 , 2 ), 3,35-3,13 ( , 4 ), 2,93 ( , 2 ), 2,12 ( , 1 ), 1,95 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 215,2 [( +1)+]. 42 6-5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,8( : Nachman, R. J J. Het. Chem. 1982,1545.) 2,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- )(317 , 1,11 ) (10 ), (269 , 1,66 ) 60° 18 . , ) 1 2 2 (50 (3x10 ). , (50% EtO ) (130 ). , , , 9 . 1 (400 , -d6) 11,78 ( , ), 9,56 ( . , ), 7,63 ( . , ), 7,24 ( , 1 ), 7,07 ( , 1 ), 3,26 ( . , 2 ), 3,16 ( . , J=9,5 , 1 ), 2,93 ( . , 1 ), 2,18 ( , 1 ), 1,97 ( , J=11,0 , 1 ). APCI MS m/e 217,2 [( +1)+]. 43 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5( Gnmewald, G. L; Paradkar, V. M.; Pazhenchevsky, .; Pleiss. . .; Sail, D. J.; Seibel, W. L.; Reitz, T. J. J. Org. Chem. 1983, 48, 2321-2327. Grunewald, G. L; Markovich, K. M.; Sail, D. J. J. Med. Chem. 1987, 30, 2191-2208.) , , , 1 2, 2-6. 1 (400 , CD3OD) 7,67-7,50 (3 ), 3,65 ( . , 1 ), 3,49-3,42 ( , 2H), 3,29 ( , 1 ), 3,28-3,16 ( , ), 2,42 ( , 1 ), 218 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 228,2 [( +1)+]. ( ) . 275-277° . . . C12H12F3N.HC .1,3H2O: , 53,44; , 5,11; , 5,19. , 53,73; , 4,83; , 5,16. 44 -3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5) 5-1,4-1,45-1,4-1,4(Eisch, J. J. ; Burlinson, N. . J. Amer. Chem. Soc. 1976, 9.8, 753-761. Paquette, L. .; Cottrell, D. M.; Snow, R. A. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 3723-3733.) (9,37 , 385 ) (1000 ) 2 3 , , N2, , N2. , . 2,6 ( (0,3 ), (24,24 , 367 ) 2,6(~1 ) ) 3 EtMgBr (0,3 ). (88,0 , 367 ). (~4 ). ~15 . . (1,5 .). , ~1 ( GCMS SM ). 2 1 (4x150 ). (Na2SO4), (70 ). (200 ) (200 ) . Na 3 (150 ), (9,0 21,0 ), 5-1,4-1,4.( Rf 0,63). ) 5-1,2,3,4-1,4-2,35-1,4-1,4(20 ) NN(17,61 , 130 ) (90 ) (13 ). OsO4 (0,2 , 2,5% 2 , 0,02 ). 144 (5 ) NaHSO3 (3 ) 1,2 . , 100% EtOAc (13,73 ). MS m/e 301,1 [( -1)+] ) 10-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,55-1,2,3,4-1,4-2,3(8,33 , 27,6 ) Et3NBnCl (10 ) (25 ) (75 ), (6,17 , 29,0 ). 2 1,5 DCE (2 40 ). (4 30 ) , 2 NaCl (30 ). , (3,16 , 29,0 ), 2 . 88,0 ) . - 10 . DCE (150 ). (0° ) Na2CO3 (100 2 2 (3 50 ) ). NaHB(OAc)3 (18,72 , 2 1 , NaCl (50 ), . (6,3 , 61%). ( 5% EtOAc/ . . 0,10). 1 (400 , CDC 3) 7,61 ( , J= 80 , 1 ), 7,28-7,22 ( , 3 ), 7,13 ( , J=8,0 , 1 ), 6,98-6,94 ( , 3 ), 3,58 ( , J=14,2 , 2 ), 3,26 ( . , 1 ), 3,21 ( . , 1 ), 3,04 ( . , J=10,2 , 1 ), 2,83 ( . , J=10,2 , ), 2,47 ( , J=10,0 , 1 ), 2,39 ( , J=10,0 , 1 ), 2,34 ( , 1 ), 1,72 ( , J=10,5 , 1 ) APCI MS m/e 376,0 [( +1)+]. D) 10-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5( : Miyaura, .; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.) 10-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(375,3 , 1,0 ), (785 , 8,0 ) (183 , 1,5 ) 10/1 EtO (5 ). 2 (3 /N3), (0) (57,5 , 0,05 ) 90° 18 . , Et2O 2 (3x50 ). (50 ), (MgSO4), (180 , 55%). ( 4% EtOAc/ Rf 0,18). GCMS m/e 325 ( )+. ) 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5, , , 2D. ( 10% 2 2 (NH3) . . 0,30). ( ) 1 (400 , CDC 3) 7,46-7,15 (8 ), 3,17 ( . , 1 ), 3,01 ( , 2 ), 2,93 ( , J=13,0 , 1 ), 2,72 ( , J=10,5, 2,5 , 1 ), 2,63 ( , J=10,5, 2,5 , 1 ), 2,41 ( , 1 ), 1, 91 ( , J=10,5 , 1 ). APCI MS m/e 236,2 [( +1)+] ( ) . 262-265° . . . C17H17N.HCl. 1/3 2 ; , 73,26; , 6,86; , 5,19. , 73,50; , 6,77; , 5,04. 45 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5A) 10-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(30 , 7,99 ) (40 ) -78° -BuLi (3,84 2,5 , 9,59 ). 10 (4,61 , 20,0 ). ~1,2 . NaHCO3, 5 ., EtOAc (3 50 ) . 30% t2 1 NaOH (4x50 ). l 8, EtOAc (4x25 ), (Na2SO4) . , 3% EtOAc/ 5% 2 l2 , .( 25% EtOAc/ Rf 0,60). B) 10-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(140 , 0,48 ), (5 ), NN(64,5 , 0,48 ) 1 . .( 25% EtOAc/ . . 0,18). 1 (400 , CDC 3) 7,18-7,15 (3 ), 7,04 ( , J=8,0, 7,0 , 1 ), 6,95 ( , 2 ), 6,75 ( , J=7,0 , 1 ), 6,59 ( , J=8,0, 1,0 , 1 ), 3,53 ( . , ), 3,51 ( , J=14,0 , 2 ), 3,28 ( . , 1 ), 3,06 ( . , 1 ), 2,91 , J=8,5, 1,5 , 1 ), 2,79 ( , J=8,5, 1,5, 1,5 , 1 ), 2,42 ( , J=11,0 , 1 ), 2,39 ( , J=11,0 , 1 ), 2,23 ( , ), 1,65 ( , J=10,5 , 1 ). APCI MS m/e 266,5 [( +1)+]. ) 3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,510-3-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5(160 , 0,60 ) , , , ID, 1 (400 , CDC 3) 7,15 ( , J=8,0, 7,5 , 1 ), 6,84 ( , J=7,5 , 1 ), 6,76 ( , J=8,0 , 1 ), 3,51 . , 1 ), 3,33-3,25 (3 ), 3,16 ( , J=12,0 , 1 ), 3,09 ( , J=12,0 , 1 ), 2,29 ( , 1 ), 2,02 ( , J=11,0 , 1 ). APCI MS m/e 175,8 [( +1)+], ( ) . 253-255° . 46 4,5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5, , , 1 2, 2,4,5. 1 (400 , CDC 3) 7,31 ( , J=8,5 , 2 ), 3,48-3,13 (6 ), 2,38 ( , 1 ), 2,11 ( , J=11,5 , 1 ). APCI MS m/e 196,2 [( +1)+] ( ) . 301-303° . . . C11H11N.HCl. 1/6 2 : , 56,30; , 5,30; N, 5,97. , 56,66; , 5,41; N,5,96. 47 6-5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,82,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- ), , , 30 Goldstein, S. W.; Dambek, P. J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335. 1 (400 , CDC 3) 7,64 ( , 1 ), 7,62 ( , 1 ), 3,48 ( , J=2,5 , 2 ), 3,41 ( , J=12,0 , 2 ), 3,20 (2 ), 3,01 ( ., 3=1,5 , 2 ), 2,45 ( , 1 ), 2,17 ( , J=11,5 , 1 ), 1,42 ( , J=7,5 , 3 ). APCI MS m/e 229,2 [( +1)+]. 48 6-5-7,13[9.3.1.02,10.04,8 -2(10),3,6,82,2,2-1-(4-5-10[6.3.1.02,7 -2(7),3,5-10- ), , ,

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Azapolycyclic compounds condensed with aryl

Назва патенту російською

Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/498, A61P 1/00, A61P 25/14, A61P 25/08, C07D 221/22, C07D 513/08, A61P 43/00, C07D 498/08, A61P 25/04, A61P 9/00, C07D 471/18, C07D 471/08, A61P 25/30, C07D 221/24, A61P 25/16, A61K 31/439, A61P 1/04, A61P 9/12, A61P 25/36, A61P 25/24, A61P 25/20, A61P 25/32, A61P 25/18, A61P 25/34, A61P 25/22, A61P 25/28, A61P 3/04

Мітки: сполуки, азаполіциклічні, залежності, зниження, композиція, нікотинової, лікування, спосіб, арилом, фармацевтична, конденсовані

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/31-66825-azapoliciklichni-spoluki-kondensovani-z-arilom-farmacevtichna-kompoziciya-sposib-likuvannya-ta-sposib-znizhennya-nikotinovo-zalezhnosti.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Азаполіциклічні сполуки, конденсовані з арилом, фармацевтична композиція, спосіб лікування та спосіб зниження нікотинової залежності</a>

Подібні патенти