Похідне пурину, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 Похідне пурину загальної формули 2 3 один з радикалів R або R вибраний із групи, яка 16 включає -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR , -С 13 10 (NH)N(H)C(O)OR -C(NH)N(H)C(O)R , 1 10 C(NH)N(H)S(O)2R , -C(NH)N(H)C(O)N(H)R , 3 2 а інший із радикалів R або R вибраний із групи, яка включає галоген, алкіл, галоалкіл, галоалкок•і її US, в якій 5-членне кільце центрального гетероциклічного фрагмента включає, принаймні, один додатковий C=N подвійний зв'язок, приєднаний до вуглецевого атома, який несе радикал R5, причому атом азоту, який приєднаний вказаним додатковим подвійним зв'язком, не несе радикала R , Де Z і Z незалежно являють собою -O-,-N(R )- або ОСН2-, R1 і R4 незалежно являють собою водень, галоген, алкіл, -OR10, -C(O)OR10, -C(O)N (R10)R11, N(R10)R11, -N(R10)C(O)R11 або -N(H)S(O)2R13, R і R являють собою галоген, алкіл галоалкіл, 10 галоалкокси, уреідо, ціано, гуанідино, -OR , C(NH)NH2, -C(NK)N(H)OR10, -C(NH)N(H)C(O)OR13, C(NH)N(H)C(O)Rf0, -C(NH)N(H)SfO)2R1 , 10 C(NH)N(H)C O)N(H)R , -C(O)N(R10)R , -R12C O)N(R10)R , -CH(OH)C(O)N(R10)R11, -N(R10)R11, R -N(R10)R11 -C(O)OR10, -R12-C(O)OR10, N(R10)C(O)R1 , (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), з умовою, що си, уреідо, ціано, гуанідино -OR , -C(NH)NH2, -С (NH)N(H)OR10, -C(O)N(R10)R11, -R12-C(O)N(R10)R11, CH(OH)C(O)N(R10)R11, -N(R10)R11 -R -N(R1°)R11, C(O)OR10, -R -C(O)OR10, -N(R10)C(O)R1\ (1, 2)тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), і навпаки, R5 являє собою водень, галоген, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, аралкіл, алкілтю, гідрокси, меркапто, алкокси або -N(R10)R11, R6 являє собою (C(R7) (R8))n-R9, (де п має значення в інтервалі 1-4), водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламшо, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом або діалкіламінокарбонілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом, діалкіламінокарбонілом), кожен R7 незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкшіл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоал•і ц -іт -і ц кіл цикпоалкілалкіл, -C(O)OR , -R -C(O)OR , R12-C(O)N(R10)R11, -C(O)-R12-N(R10)R1\ -R12C(O)R10, -R12-C(O)N(R10)N(Rt0)R11, -R12C R10)(OR10)R12-N(R10)R11, C(R10)(OR10)C(O)OR11, R -C(R10)(C(O)OR10)2, C(R 10 )(N(R^)R if )C(O)OR 10 , O(^K MINI К )r\ ) C ( O ) O R 1 0 , Л"! 1ҐІ - R 0 / 11 1 ) R R 1 2 0 1 2 . , , або кожен R незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену галоалкілу, галоалкокси OR 1 0 , SR 1 , 10 1 10 10 1 N(R )R , C(O)OR , C(O)N(R )R , S(O) 2 OR 1 0 і OP(O)(OR 1 0 ) 2 j, або кожен R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, 1ҐІ 1П 1 Ґ І І Ч галоалкілу, галоалкокси, OR , SR , N(R )R , C(O)OR 1 0 , C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , S(O) 2 OR 1 0 і 10 OP(O)(OR ) 2 V або кожен R являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, OR 1 0 , C(O)OR 1 0 , N(R 1 0 )R 1 1 , C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , S(O) 2 OR 1 0 та OP(O)(OR 1 0 ) 2 , або кожен R7 являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, 10 1 галоалкілу, галоалкокси, аралкілу OR , SR , 1 10 11 10 f 10 C(O)-OR , N(R )R , C(O)N(R )R , S ( O ) 2 O R T a OP(O)(OR 1 0 ) 2 V або кожен R являє собою адамантил (необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, OR 1 0 , SR 1 0 , C(O)OR 1 0 , N(R 1 0 )R 1 1 , 10 11 10 10 C(O)N(R )R , S(O) 2 OR 1 OP(O)(OR ) 2 ), або кожен R7 являє собою адамантилалкіл (в якому адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалкокси, OR 1 0 , SR 1 0 , C(O)OR 1 0 , N(R 1 0 )R 1 1 , C(O)-N(R 1 0 )R 1 1 , S(O) 2 OR 1 0 Ta OP(O)(OR 1 0 ) 2 ), кожен R8 незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл або арил, R9 являє собою -C(O)OR 1 0 або -C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , кожен R 10 і R 11 незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбоні 12 11 57746 лом або діалкіламшокарбонілом) або аралкіл (небокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, обов'язково заміщений галогеном, алкілом, аримоноалкіламшокарбонілом чи діалкіламінокарболом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіланілом) або аралкіл (необов'язково заміщений галоміно, моноалкіламшо, карбокси, геном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкілакарбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, мінокарбонілом чи діалкіламінокарбонілом), 12 моноалкіламшокарбонілом чи діалкіламшокарбоR являє собою прямий або розгалужений нілом), алкіленовий ланцюг, і 13 R являє собою алкіл, арил (необов'язково заміу вигляді індивідуального стереоізомера або їх щений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, арасуміші, або їх фармацевтично прийнятну сіль лкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, кар Даний винахід стосується похідних пурину та їх фармацевтично застосовних солей, які інгібують фермент, фактор Ха, внаслідок чого вони є корисними як коагулянти Крім того, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять названі ПОХІДНІ або їх фармацевтичне застосовні солі, а також способів їх застосування Фактор Ха є представником класу трипсиноподібних серин протеазних ферментів Як результат чергового зв'язування факторів Ха і Va з іонами кальцію та фосфоліпідом утворюється протромбшазний комплекс, що перетворює протромбін на тромбш В свою чергу, тромбш перетворює фібриноген на фібрин, який полімеризується з утворенням нерозчинного фібрину У процесі згортання крові, протромбшазний комплекс є точкою конвергенції внутрішнього (поверхнево активованого) і зовнішнього (тканинний фактор пошкодженої судини) шляхів (Biochemistry (1991), т ЗО, стор 10363, та Cell (1988), т 53, стор 505 - 518) Модель процесу коагулювання було додатково уточнено з відкриттям природи дії інгібітору шляху метаболізму тканинного фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), т 29, стор 159 - 161) TFPI являє собою мульти-доменовий серин-протеазний інгібітор, що циркулює, з трьома доменами Kunitz типу, який конкурує з фактором Va за фактор Ха Одразу ж після утворення, бінарний комплекс фактора Ха і TFPI стає потужним інгібітором комплексу фактора Vila та тканинного фактора Фактор Ха може активуватися двома різними комплексами, комплексом тканинний фактор-Vila в шляху "Ха бурст" і комплексом фактор IXa-VIIIA (TENasa) в шляху "стійкий Ха" системи крові Після пошкодження судини, шлях "Ха бурст" активується тканинним фактором (TF) Посилення регулювання процесу згортання крові має місце при збільшенні продукування фактора Ха шляхом "стійкого Ха" Зниження регулювання процесу згортання крові відбувається при утворенні комплексу фактора Xa-TFPI, який не лише вилучає фактор Ха, але також інгібує додатково утворення фактора по шляху "Ха бурст" Тому, насправді процес згортання крові регулюється фактором Ха Головна перевага інгібування фактора Ха порівняно з тромбшом для запобігання коагулюванню, полягає в ЦІЛЬОВІЙ дії фактора Ха, тоді як тромбш виконує численні функції Тромбш, не лише каталізує перетворення фібриногену на фібрин, фактора VIII на фактор VIIIA, фактора V на фактор Va, і фактора XI на ХІа, але також активує тромбоцити, являє собою моноцитний хемотактичний фактор і мітоген для лімфоцитів та клітин гладкого м'язу Тромбш активує протеїн С, який є in vivo анти-коагулянтним дезактиватором факторів Va і Villa, при зв'язуванні з тромбомодулшом В системі кровообігу, тромбш швидко дезактивується антитромбіном III (ATIII) і гепариновим софактором II (НСІІ) у реакції, що каталізується гепарином або іншими протеоглікан-зв'язаними глікозамшогліканами, тоді як тромбш в тканинах дезактивується протеазою, нексином Тромбш виконує свої функції клітинної активації через унікальний тромбшовий рецептор - "зв'язаний ліганд" (Cell (1991), т 64, стор 1057), який потребує наявності того самого сайта аніонного зв'язування і активного сайта, які використовуються у зв'язуванні та розщепленні фібриногену, а також у зв'язуванні тромбомодуліном і активації протеїну С Таким чином, різні групи in vivo молекулярних мішеней конкурують за зв'язування тромбшу і подальші протеолітичні події будуть мати різні фізіологічні наслідки залежно від того, який тип клітини і якій рецептор, модулятор, субстрат або інгібітор зв'язують тромбш Опубліковані дані, що стосуються білків типу антистазину і антикоагулянтного пептиду (ТАР), демонструють, що інгібітори фактора Ха є ефективними антикоагулянтами (Thrombosis and Haemostasis (1992), т 67, стор 371 - 376, і Science (1990), т 248, стор 593 - 596) Активний сайт фактора Ха може блокуватися інгібітором механістичного типу (mechanism-based) або інгібітором міцного зв'язування (інгібітор міцного зв'язування відрізняється від інгібітору механістичного типу відсутністю ковалентного зв'язку між ферментом та інгібітором) ВІДОМІ два типи інгібіторів механістичного типу, оборотні і необоротні інгібітори, які відрізняються один від одного за легкістю гідролізу зв'язку фермент-шпбітор (Thrombosis Res (1992), т 67, стор 221 - 231, та Trends Pharmacol Sci (1987), т 8, стор, 303 - 307) Ряд сполук гуанідину можуть служити прикладами інгібіторів стійкого зв'язування (Trombosis Res (1980), т 19, стор 339-349) Було також показано, що системи типу арил-сульфоніл-аргшшпіперидин-карбонова кислота є інгібіторами тромбшу, що міцно зв'язують (Biochem (1984), т 23, стор 85-90), як і ряд ариламідинвмісних сполук, які включають 3-амідинофеніларильні ПОХІДНІ (Throm 13 57746 14 10 12 bosis Res (1983), T 29 crop 635 - 642) і -R C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR 10 11 1 11 10 11 біс(амідино)бензил циклокетони (Trombosis Res C(O)N(R )R , -CH-(OH)C(p)-N(R °)R , -N(R )R , 12 10 11 12 (1980), T 17, crop 545 - 548) Однак, ці сполуки -R -N(R )R , -C(O)OR , -R -C(O)OR™ -N10 10 демонструють погану селективність відносно до (R )C(O)R , (1/2)-тетрапдропіримідиніл (необофактора Ха в'язково заміщений алкілом), (1/2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)В опублікованій заявці на європейський патент імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), 0 540 051 (Nagahara з співр) описано ароматичні 5 амідинові ПОХІДНІ, які, як зазначається, здатні виR являє собою водень, галоген, алкіл, циклоявляти сильну анти-коагулянтну дію по механізму алкіл, гало-алкіл, арил, аралкіл, алкілтю, гідрокси, 10 11 оборотного інгібування фактора Ха меркапто, алкокси, або -N(R )R , 6 7 8 9 Синтез а,аR являє собою (C(R ) (R )n)-R (де п має знабіс(амідинобензиліден)циклоал канонів та а,ачення в інтервалі 1 - 4), водень, алкіл, арил (небіс(амідинобензил)циклоал канонів описано в обов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідроPharmazie (1977), т 32, №3, стор 141 - 145 Ці кси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, сполуки розкрито, як інгібітори протеази серину моноалкіламшо, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом, або Цей винахід стосується сполук, або їх фармадіалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'язцевтично застосовним солям, які інгібують фактор ково заміщений галогеном, алкілом, арилом, алкоХа людини і, тому є корисними як фармакологічні кси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіагенти для лікування болісних станів, що характено, карбокси, алкоксикарбонілом, ризуються тромботичною активністю Згідно З ОДНИМ З аспектів, даний винахід стоамінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом, діасується сполук, вибраних (з групи, що відповідає лкіламшокарбонілом), таким формулам кожен R7 незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл алкшіл, галоалкіл, галоалкеніл, циклоалкіл циклоалкілалкіл, -C(O)OR10 -R12-C(O)OR10 -R12-C(O)N(R10)R11 C(O)-R12-N(R1°)R11, -R12-C(O)R™ -R 10 1 11 C(O)N(R )N(R °)R , -R -C(R10)(OR10)R12N(R10)R11, C(R10)(OR10)C(O)OR11, -R12C R10)(C(O)OR10)2, -C(R10)(N(R1°)R11)C(O)OR10, Rl2C(R10)(N(R10)R11)C(O)OR , C(R10)(OR10)R11, •IT R 1 2 1Г1 1 N ( R (Н) 1 - N ( R 0 T1 T ) R 1 0 1 1 - R - R 1П R , 2 1 - R 1 ) S ( O ) П 1 П 1 10 , ) C ( O ) R 1 N ( R 0 1 1 1 0 ) C ( N R 1 0 ) N ( R 1 0 ) R N ( R 1 0 ) C ( N R 1 0 ) N ( R 1 0 ) N ( R C ( R TO 1 0 ) ( N ( R 1ҐІ R - R (ПІ) R 1 - O ( R O S ( O ) 1 1 2 1 R R 0 0 1 1 0 0 1 2 0 , 1 1 0 t 0 R 1 2 - S ( O ) (IV) Де Z і Z , незалежно являють собою -O-,-N(R )або -ОСН2-, R1 і R4, незалежно являють собою водень галоген, алкіл, -OR10, -C(O)OR10, -C(O)N(Rl0)R , N(R10)R11, -N(R10)C(O)R11 або -N(H)S(O)2R13 R2 являє собою -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR10, C(NH)N(H)C(O)-O-R13, -C(NH)N(H)C(O)R1°, -C(NH) N(H)S(O)2R або -C(NH)N(H)C(O)N(H)R10 R3 являє собою галоген, алкіл, галоалкіл галоалкокси, уреідо, ціано, гуанідино, -OR1 , 2 N ( R 2 1 2 - P ( O ) ( O R ) R R 0 1 3 ) R 1 1 1 1 1 R 1 , 1 0 3 10 ) R 1 ) C ( O ) N ( R / \ / \ 0 1 3 1 ) R / 2 R 1 , 1 , - R 0 2 - N ( R 1ҐІ 1 ) C ( N R 1 1 - R 0 1 0 1 ) R , 1 0 ) N ( R , - R 1 1 - R 1 2 1 2 ) R - N ( R 1 1 1 0 1 2 1 1 1 1 1 0 1 2 2 2 - N ( R 1 1 ° - S ( O ) N ( R 1 0 1 0 1 ) C ( O ) R 0 1 0 1 0 1 2 ) 2 , - R 2 J R ) R 1 1 , - S ( O ) 1 R 2 1 2 O R 1 2 1 0 , 2 - S - S - S ( O ) R 1 , - S - R 1 2 , - S - R 1 2 , 1 2 - R 0 R i 1 - R , - S C ( S ) N ( R - S ( O ) O R 1 1 1 , . R - S - R 1 2 10 - C ( O ) O R , ) C ( O ) O R 1 2 ) - R - O P ( O ) ( O R - S - R , 0 ) S ( O ) R 1 Ґ І І 1 0 1 2 - R , 1 2 - R , - R R ) R , , 1 - S R ) C ( O ) O R 0 1 ) C ( N R T , - R 1 1 - R 1 0 1 - O N ( R b , 6 ) ( N ( R 1 ) R 2 1 S C ( O ) N ( R ™ ) R S ( O ) 0 1 ) R 0 0 ) C ( O ) O R 1 0 , 10 1ҐІ 0 i ) C ( O ) O R - C ( R 1 1 - R - N f R ) ( N ( R t 1 ) C ( O ) O R , - R ) , O R i ) R - P ( O ) ( O R - S - R C ( R N 2 1 1 - N ( R - N ( R 11 0 - R - R 2 N ( R ТІ 1 П 1 - N ( R 2 1 2 1 R 0 1 2 , 1 або кожен R7, незалежно являє собою арил (необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену галоалкілу, галоалкокси, OR10, SR10, N(R10)R , C(O)OR10, C(O)N(R10)R11, S(O)2OR101 OP(O)(OR10)2), або кожен R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу галоалкокси OR10, SR10, 10 n 1 10 11 10 N(R )R , ,10, C(O)OR °, C(O)N(R )R , S(O)2OR та OP(O)(ORIU)2), ,7 або кожен R' являє собою гетероцикліл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, OR1 , C(O)OR1 , N(R10)R1 , С (O)N(R10)R11, S(O)2OR10 та OP(O)(OR10)2, або кожен R7 являє собою гетероциклілалкіл 16 15 57746 (в якому гетероциклільний радикал необов'язково введенням сполуки цього винаходу заміщений одним чи більше замісниками, вибраЯкщо не застережено особливо, терміни, що ними з групи, яка складається з алкілу, галогену, вживаються у тексті опису і формули винаходу 10 1 галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, OR , SR , мають такі значення 10 10 11 10 1 10 C(O)OR , N(R )R , C(O)N(R )R , S(O)2OR та Термін "алкіл" означає одновалентний або 10 OP(O)(OR )2), двовалентний радикал з прямим або розгалуже7 ним ланцюгом, який складається виключно з вугабо кожен R являє собою адамантил (необолецю й водню, що не має ненасиченості і містить в'язково заміщений алкілом галогеном, галоалкі10 1 10 10 11 від одного до шести вуглецевих атомів, наприлом, галоалкокси, OR , SR , C(O)OR , N(R )R , 10 11 10 10 клад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізоC(O)N(R )R , S(O)2OR 1 OP(O)(OR )2), пропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилетил (третабо кожен R являє собою адамантилалкіл (в бутил) тощо якому адамантильний радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галоалкілом, галоалТермін "алкеніл" означає одновалентний або 10 10 10 10 11 кокси, OR , SR , C(O)OR , N(R )R , двовалентний радикал з прямим і розгалуженим 10 11 10 10 C(O)N(R )R , S(O)2OR Ta OP(O)(OR )2), ланцюгом, який складається, виключно, з вуглецю 8 та водню і містить, принаймні, один подвійний кожен R , незалежно, являє собою водень, алзв'язок і від одного до шести вуглецевих атомів, кіл, циклоалкіл або арил, наприклад, такий радикал, як етеніл, проп-1-еніл, R9 являє собою -C(O)OR10 або -C(O)N(R10)R11, бут-1-еніл, пент-1-еніл, пента-1,4-дієніл тощо кожен R10 і R11, незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галоТермін "алкшіл" означає одновалентний або геном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, амідвовалентний радикал з прямим і розгалуженим но, діалкіламшо, моноалкіламіно, кар-бокси, ланцюгом, який складається, виключно, з вуглецю алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкілаі водню, та містить, принаймні, один потрійний мінокарбонілом, або діалкіламшокарбонілом), або зв'язок і від одного до шести вуглецевих атомів, аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алякий являє собою, наприклад, етиніл, проп-1-иніл, кілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, бут-1-иніл, пент-1-иніл, пент-3-иніл, тощо діалкіламшо, моноалкіламіно, карбокси, алкоксиТермін "алкокси" означає радикал формули карбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарORa, де Ra, являє собою алкіл, що має названі бонілом, чи діалкіламшокарбонілом), вище значення, що являє собою, наприклад, метокси, н-пропокси, 1-метилетокси (ізо-пропокси), нR12 являє собою прямий або розгалужений албутокси, н-пентокси, 1,1-диметилетокси (треткіленовий ланцюг, а бутокси) тощо R13 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, Термін "алкокси карбоніл" означає радикал аралкокси, амшо, діалкіламіно, моноалкіламіно, формули -C(O)ORa, де Ra являє собою алкіл, що карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, має названі вище значення, наприклад, метоксимоноалкіламшокарбонілом, чи діалкіламшокарбокарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропок-сикарбоніл, ізонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений гапропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл тощо логеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралТермін "алкілен" означає двовалентний радикілом, амшо, діалкіламшо, моноалкіламіно, кал з прямим або розгалуженим ланцюгом, який карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, складається, виключно, з вуглецю і водню, не має моноалкіламшокарбонілом, чи діалкіламшокарбоненасиченості та містить від одного до шести вугнілом), лецевих атомів, що являє собою, наприклад, метилен, етилен, пропілен, н-бутилен тощо у вигляді індивідуального стереоізомера або суміші стереоізомерів, або їх фармацевтичне приТермін "алкілтю" означає радикал формули йнятних солей SRa, де Ra являє собою алкіл, що має наведені вище значення, який являє собою, наприклад, меЗгідно З ІНШИМ аспектом, даний винахід стосутилтю, етилтю, н-пропілтю, трет-бутилтю тощо ється композицій, корисних для лікування болісних станів людини, які характеризуються тромботичТермін "амідино" означає радикал -C(NH)-NH2 ною активністю, що включають терапевтично ефеТермін "амшокарбоніл" означає радикал ктивну КІЛЬКІСТЬ описаної вище сполуки винаходу, C(O)NH2або и фармацевтичне прийнятної солі, і фармацеТермш "арил" означає фенільний або нафтивтичне застосовний наповнювач льний радикал Згідно З ІНШИМ аспектом, даний винахід стосуТермін "аралкіл" означає радикал формули ється способу лікування людини у болісному стані, RaRb, де Ra, являє собою алкіл, що має наведені що характеризуються тромботичною активністю, вище значення, a Rt,, являє собою арил, що має який включає введення людині, яка потребує лікуподані вище значення, наприклад, бензил вання, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ описаної Термін "аралкокси" означає радикал формули вище сполуки винаходу ORC, де Rc являє собою аралкіл, що має наведені вище значення, наприклад, бензилокси тощо Згідно З ще одним аспектом, цей винахід стосується способу лікування болісного стану людиТермін "циклоалкіл" означає стабільний 3 - 7 ни, що послаблюється інгібуванням фактора Ха, членний моно-циклічний насичений радикал, який що включає введення людині, яка потребує лікускладається, виключно, з атомів вуглецю і водню, вання, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ описаної та являє собою, наприклад, циклопропіл, циклобувище сполуки винаходу тил, циклопентил, циклогексил, тощо Інший аспект даного винаходу включає спосіб Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільний інгібування фактора Ха людини in vitro або in vivo радикал, що має наведені вище значення, заміще 17 57746 ний зазначеними вище цикло-алкільними радикалами, що являє собою, наприклад, (циклобутил)метил, 2-(циклопентил)етил, 3(циклогексил)пропіл, тощо Термін "діалкіламіно" означає радикал формули -NRaRa, де кожен Ra, незалежно являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, що являє собою, наприклад, диметиламіно, метилетиламшо, діетиламіне, дипропіламіно, етилпропіламшо тощо Термін "діалкіламшокарбоніл" означає радикал формули -C(O)-NRaRa, де кожен Ra, незалежно являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, який являє собою, наприклад, диметиламшокарбоніл, метилетиламінокарбоніл, діетиламінокарбоніл, дипропіламшокарбоніл, етилпропіламшокарбоніл, тощо Термін "галоген" означає бром, йод, хлор або фтор Термін "галоалкіл" означає алкільний радикал, що має наведені вище значення, який заміщено одним чи більше атомами галогену, що являє собою, наприклад, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторетил, З-бром-2фторпропіл, 1-бромометил-2-брометил, тощо Термін "галоалкеніл" означає алкенільний радикал, що має наведені вище значення, який заміщено одним чи більше зазначеними вище атомами галогену, що являє собою, наприклад, 2дифторетеніл, 3-бром-2-фторпроп-1-еніл, тощо Термін "галоалкокси" означає радикал формули -ORf.fle Rfявляє собою галоалкіл, що має наведені вище значення, наприклад, трифторметокси, дифторметокси, трихлорметокси, 2-трифторетокси, 1-фторметил-2-фторетокси, З-бром-2фторпропокси, 1-бромметил-2-брометокси тощо Термін "гетероцикліл" означає стабільний 3 10 членний моноциклічний або біциклічний радикал, що може бути насиченим або ненасиченим, і який складається з атомів вуглецю і одного -трьох гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, де атоми азоту, вуглецю або сірки можуть бути, необов'язково, окисленими, а атом азоту, необов'язково, може бути кватернізованим Гетероциклільний радикал може бути приєднаним до основної структури за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю за умови, що в результаті одержується стабільна структура Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіпіролідиніл, 2-оксоазепшіл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, триазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуКЛІДИНІЛ, ізотіазолідиніл, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, ІНДОЛІ ніл, ІЗОІНДОЛІНІЛ, октапдроіндоліл, октапдроізош доліл, ХІНОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, декапдроізохшоліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрапдрофурил, тетрапдропіраніл, ТІЄНІЛ, бензотієніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон та оксадіазоліл Більш прийнятні гетероциКЛІЛЬНІ радикали даного винаходу являють собою 18 ІНДОЛІЛ, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, піридиніл ТІЄНІЛ, бен-зотієніл, фурил і 3,4-дипдро2,3-діоксо-1 (2Н)-піримідиніл Термін "гетероциклілалкіл" означає радикал формули -RaRg, де Rg являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, a Rg являє собою гетероциклільний радикал, який має наведені вище значення, що являє собою, наприклад, індолІНІЛметил або імідазолілметил тощо Термін "(1,2)-імідазоліл" означає імідазолільний радикал, приєднаний у положенні 1- або положенні 2Термін "(1,2)-імідазолшіл" означає 4,5дипдроімідазолільний радикал, приєднаний в положенні 1- або положенні 2 Термін "моноалкіламшо" означає радикал формули -NHRa, де Ra, являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, наприклад, такий радикал, як метиламшо, етиламшо, пропіламшотощо Термін "моноалкіламшокарбоніл" означає радикал формули C(O)NHRa, де Ra являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, наприклад, такий радикал, як метиламінекарбоніл, етиламшокарбоніл, пропіламінокарбоніл тощо Термін " (1,2)-тетрапдропіримідиніл" означає тетрапдропіримідиніл, приєднаний в положенні 1або положенні 2Термін "адамантилалкіл" означає радикал формули -RaRh, де Ra являє собою алкільний радикал, що має наведені вище значення, a Rh являє собою адамантильний радикал, наприклад, такий радикал, як адамантилметил, 2-адамантилетил, тощо Терміни "необов'язковий" або "необов'язково" означають, що описані далі події або випадки можуть, як мати, так і не мати місця, і що опис включає приклади, коли названа подія чи випадок мають місце і приклади, коли цього не відбувається Так, наприклад, фраза "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути або не бути заміщеним, і таке визначення включає як заміщені арильні радикали, так і незаміщені арильні радикали Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" означає такі солі, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільної основи, які не є небажаними в біологічному, або будь-якому іншому відношенні, які утворюються в присутності таких неорганічних кислот як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо і таких органічних кислот, як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропюнова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфокислота, етан сульфокислота, птолуолсульфокислота, саліцилова кислота, тощо Фраза "фармацевтичне застосовна сіль приєднання основи" означає ті солі, які зберігають 20 19 57746 біологічну ефеїсгивність і властивості вільних киссполуки формули (II), а сполуки формули (III) іденлот, які не є небажаними в біологічному або будьтичні до сполук формули (IV) якому іншому відношенні Такі солі одержують Номенклатура, що використовується в описі, внаслідок приєднання неорганічної основи або являє собою модифіковану номенклатуру органічної основи до вільної кислоти Солі, ЩО Є І U Р А С , де сполуки винаходу називаються похіПОХІДНИМИ неорганічних основ включають, але не дними пурину Так, наприклад, сполука винаходу, 1 2 обмежуються ними, солі натрію, калію, ЛІТІЮ, амощо її вибрано з формули (II), де обидва Z і Z яв1 10 10 нію кальцію, магнію, заліза, цинку, МІДІ марганцю, ляють собою -О-, R являє собою -OR , де R 2 3 алюмінію тощо Більш прийнятні неорганічні солі це феніл, R являє собою -C(NH)NH2, R являє 10 11 10 11 являють собою солі амонію, натрію, калію, кальцію собою -С (O)N(R ) R , де обидва R і R явля4 5 і магнію Солі, ЩО Є ПОХІДНИМИ органічних основ ють собою метил, R являє собою водень, R - це і9 включають, але не обмежуються ними, солі перетил, a R являє собою (C(R ) (R )n-R , де п дорів7 9 винних, вторинних і третинних амінів, заміщених нює 1, R являє собою водень, R - етил, a R явамінів, які включають заміщені аміни природного 1П 1П походження, циклічних амінів і основних іонообляє собою - C(O)OR , де R являє собою метил, мінних смол, як ізопропіламш, триметиламін, діетобто сполука формули тиламін, триетиламш, трипропіламш, етаноламш, 2-диметиламшоетанол, 2-діетиламшоетанол, триметамін, дициклогексиламш, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокат, пдрабамш, холін, етилендіамін, глюкозамш, метил глюкамш, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, Х-етилпіперидин, Н-Н поліамшові смоли тощо Особливо прийнятні органічні основи включають ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамш, дициклогексиламш, холін та кофеїн Термін "терапевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ" означає таку КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, яка, при и введенні людині, яка потребує лікування, є достатньою для лікування, як зазначається нижче, болісних станів, що характеризуються тромботичною активністю КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, що є "терапевтичне ефективною КІЛЬКІСТЮ" буде змінюватися залежно від природи сполуки, типу болісного стану та його тяжкості, а також віку пацієнта, що його потрібно лікувати, і може легко визначатись за допомогою узвичаєних методів фахівцем середнього рівня у цій галузі техніки на основі даного опису Терміни, що вживаються у тексті, "лікування" або "терапія", охоплюють лікування болісного стану людей, що характеризується тромботичною активністю, і включають (і) профілактику виникнення болісного стану у людей, у тих випадках, коли людина схильна до такого болісного стану, але діагноз такої хвороби у неї ще не поставлено, (м) пригнічення болісного стану, тобто купірування його розвитку, або (їм) послаблення болісного стану, тобто забезпечення регресу болісного стану Вихід у кожній з реакцій, описаних тут, виражено у відсотках від теоретичного виходу Сполуки винаходу, або їх фармацевтичне прийнятні солі, можуть мати в своїй структурі асиметричний атом вуглецю У зв'язку з цим, сполуки винаходу та їх фармацевтичне прийнятні солі можуть існувати у вигляді індивідуальних стереоізомерів, рацематів, та у вигляді сумішей енантюмерів й діастереомерів Всі такі індивідуальні стереоізомери, рацемати та їх суміші входять до обсягу цього винаходу Слід зазначити, що в цих випадках, коли R1 є таким самим замісником, як R3, R має те саме значення, що й R4, і Z1 та Z2 мають однакові значення, сполуки формули (І) є такими самим, як називається 2-(3диметиламшокарбонілфенокси)-6-(2-фенокси-4амідинофенокси)-(1-метоксикарбонілпропіл)-8етилпурином А Застосування Сполуки даного винаходу є інгібіторами фактора Ха і, тому є корисними для лікування болісних станів, що характеризуються тромботичною активністю, основаною на ролі фактора Ха у системі згортання крові (див вище розділ "Галузь техніки, якої стосується винахід") Основне головне призначення сполук винаходу полягає у профілактиці у пацієнтів групи довгочасного ризику після інфаркту міокарда Додаткові показання стосуються профілактики глибокого тромбофлебіту вен (DVT), після ортопедичної хірурги або профілактики окремих пацієнтів після скороминучих ішемічних нападів Сполуки цього винаходу можуть також використовуватись утих випадках, для яких останнім часом використовують кумарин, наприклад, у випадку DVT або інших типів хірургічного втручання, таких як шунтування коронарної артерії і підшкірна транслюмінарна коронарна анпопластика Сполуки винаходу також є корисними для лікування тромботичних ускладнень, пов'язаних з гострим промієлоцитним лейкозом, діабетом, множинними мієломами, дисемшованим внутрішньо судинним згортанням, пов'язаним з септичним шоком, блискавичної пурпури, пов'язаної з інфекцією, дихального дис-трес-синдрому дорослих, нестійкої стенокардії, та тромботичних ускладнень, пов'язаних з протезуванням аорти або судин Сполуки винаходу також профілактики тромботичних захворювань, особливо у пацієнтів з високим ризиком розвитку такого захворювання Крім цього, сполуки цього винаходу також застосовуються як in vitro діагностичні реагенти для 22 21 57746 селективного інгібування фактора Ха, що не судатково, може містити ІНШІ медичні агенти, фарпроводжується інгібуванням інших компонентів мацевтичні агенти, носи, ад'юванти тощо системи згортання крові Як правило, залежно від передбачуваного В Тестування способу введення, фармацевтичне прийнятні композиції містять від 1% до 99% ваг сполуки (сполук) Як основний бютест для демонстрування шпвинаходу, або и фармацевтичне прийнятної солі, і бувальної дії сполук винаходу щодо фактора Ха 99 - 1% ваг підхожого фармацевтичного ексипієнзастосовують простий хромогенний аналіз, в якому та Більш прийнятне, композиція містить 5 - 75% використовують лише протеазу серину, сполуку ваг сполуки (сполук) винаходу, або и фармацеввинаходу, що має випробуватись, субстрат і бутичне прийнятної солі, причому решту складають фер (див, наприклад, Thrombosis Res, (1979), т ПІДХОЖІ фармацевтичні ексипієнти 16, crop 245-254) Так, наприклад, в основному тесті можна використати чотири протеази серино Більш прийнятним способом введення є перотканини людини, вільний фактор Ха, протромбінаральне введення, з використанням узвичаєного зу, тромбін (II) і тканинний активатор плазміногену режиму прийому щоденних доз, що може регулю(tPA) Тест на ТРА з успіхом використовували раватися залежно від мірі тяжкості болісного стану, ніше для демонстрування небажаних побічних що підлягає лікуванню Фармацевтичне прийнятну ефектів при інгібуванні фіб-ринолітичного процесу композицію, що містить сполуку винаходу, або и (див, наприклад, J Med Cehem (1993), т 36, фармацевтичне прийнятну сіль, призначену для crop 314 - 319) Інший бютест, що використовутакого перорального введення одержують шляхом ється для демонстрування корисності сполук вивведення будь-яких традиційних ексципієнтів, нанаходу для інгібування фактора Ха, демонструє приклад, таких, як фармацевтичні типи маніту, активність випробовуваних сполук щодо вільного лактоза, крохмаль, попередньо желатинований фактора Ха у цитратній плазмі Так, наприклад, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, тальк, антикоагулянтну ефективність сполук винаходу ефірні ПОХІДНІ целюлози, глюкоза, сахароза, цитат, оцінюють з використанням протромбінового часу пропіл галат, тощо Такі композиції можуть мають (РТ), або часу частково активованого тромбопласформу розчинів, суспензій, таблеток, драже, каптину (аРТТ), тоді як селективність сполук винаходу сул, порошків, рецептур пролонгованої дії тощо перевіряють за допомогою тесту на.тромбшовий Більш прийнятне, такі композиції випускаються час згортання крові (ТСТ) Кореляція К| в головноу вигляді капсули, каплети (caplet) або таблетки і му ензимному тесті з К, для вільного фактора Ха в тому містять такий наповнювач, як лактоза, сахацитратній плазмі, дозволяє здійснити скринінг щороза, вторинний кислий фосфат кальцію, тощо, до сполук, які взаємодіють з іншими компонентами такий розпушувач, як натрій-кроскармелоза або її плазми або шактивуються ними Кореляція знаПОХІДНІ, такий змащувальний агент, як стеарат чень Кі з тривалістю РТ є обов'язковою in vitro демагнію тощо, і такий агент, що зв'язує, як крохмонстрацією того, що активність в аналізі на інгімаль, аравійська камедь, полівшілпіролідон, желабування вільного фактора Ха транслюється на тин, ефірні ПОХІДНІ целюлози тощо активність в клінічному аналізі на згортання крові Сполуки даного винаходу, або їх фармацевтиОкрім цього, тривалість РТ у цитратній плазмі мочне прийнятні солі, також можуть формуватись у же використовуватися для вимірювання тривалосвигляді супозиторієв з використанням, наприклад, ті дм в подальших фармакодинамічних досліджен0,5 - 50% активного інгредієнта, що перебуває у нях носи, який повільно розчиняється в організмі, наприклад такому, як полюксіетиленгліколі та поліДодаткову інформацію, що стосується тестів, етилен ГЛІКОЛІ (PEG), наприклад, PEG 1000 (96%) і які демонструють активність сполук винаходу моPEG 4000 (4%) жна знайти у роботах R Lottenberg e співр Methods in Fnzymology (1981), т 80, crop 341 - 361 та РІДКІ фармацевтичне прийнятні композиції Н Ohno з співр Trombosis Research (1980), т 19, можна, наприклад, одержати розчиненням, диспеcrop 579-588 ргуванням тощо сполуки винаходу (0,5 - 20%), або и фармацевтичне застосовної солі, і необов'язкоС Основні способи введення вих фармацевтичних ад'ювантів у такому носи, як, Введення сполук винаходу, або їх фармацевнаприклад, вода, фізіологічний розчин, водний тичне прийнятних солей, в чистому вигляді або у розчин декстрози, гліцерин, етанол тощо з отривигляді підхожої фармацевтичної композиції, може манням розчину або суспензії здійснюватись у будь-який прийнятний спосіб введення або за допомогою агентів, що використовуЯкщо бажано, фармацевтична композиція виються для аналогічних застосувань Так, напринаходу може також містити невеликі КІЛЬКОСТІ таклад, введення може здійснюватися перорально, ких допоміжних речовин, як змочувальні або емуназально, парентерально, місцеве, трансдермальгувальні агенти, буферні агенти, які змінюють льно, або ректальне, у вигляді твердої, напівтверзначення рН, антиокислювачі, тощо, наприклад, дої, люфілізованої порошкоподібної, або рідкої такі, як лимонна кислота, монолаурат сорбіту, дозованих форм, наприклад, у вигляді таблеток, олеат триетаноламшу, бутильований пдрокситосупозиторієв, пілюль, м'яких еластичних і твердих луол тощо желатинових капсул, порошків, розчинів, суспензій Існуючі способи одержання таких дозованих або аерозолів, тощо , більш прийнятне, в одиничформ ВІДОМІ або очевидні для фахівця у цій галузі, ній дозованій формі, ПІДХОЖІЙ для простого введив,, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciдення точних доз Композиції включають звичайences, 18 видання (Mack Publishing Company, ний фармацевтичний носій або ексципієнт, і Easton, Pennsylvania, 1990) У будь-якому випадку сполуку винаходу як активний агент, а також, докомпозиція, що застосовується, буде містити тера 23 З сполук, описаних вище у розділі "Стислий зміст винаходу", більш прийнятна група включає сполуки, де Z і Z 2 , незалежно являють собою - О або - ОСН 2 -, кожен з R1 і R4, незалежно являє собою водень, галоген або -OR , -R являє собою або С C(NH)NH 2 , -C(NH)N(H)S(O 2 )R , (NH)N(H)C(O)N(H) R 1 , R3 являє собою уреідо, гуанідине, -C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , N(R 1 0 )R 1 1 , C(O)OR 1 0 , N(R 1 0 )C(O)R 1 0 , (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R5 являє собою водень галоген, алкіл, галоалкіл, арил, або аралкіл, R являє собою алкіл, арил аралкіл або (C(R 7 )(R a ) n )-R 9 (де п дорівнює 1), R являє собою алкіл, -R 1 2 -C(O)OR 1 0 , -R 12 C(O)N(R1 0 )R 1 1 , -R 1 2 C(R 1 0 )(C(O)OR 1 0 ) 2 , -R 12 N(R 1 o )R 1 1 , -R 1 2 -N(R 1 0 )C NR 1 °)R 1 3 , -R 12 N R 1 0 )CfO)N(R 1 0 )R 1 1 , -R 1 2 N(R^°)C(NR 1 0 )N(R 1 0 )R 1 1 , R -OR 10 , -R-OP(O) (OR f o ) 2 , -R 1 2 -SR 1 0 , R 1 2 S(O) 2 R 1 3 , або R 7 являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, -OR 10 , -SR 10 , C(O)OR 1 0 , -N(R 1 0 )R 1 1 , -C (O)N(R 1 0 )R 1 1 , -S(O) 2 OR 1 0 та -OP(O)(OR °) 2 ), або R7 являє собою гетероциклілалкіл (в якому гетероциклільний радикал, необов'язково, заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, галогену, галоалкілу, галоалкокси, аралкілу, -OR1 , SR 1 0 , -C(O)OR 1 0 , -N(R 1 0 )R 1 1 , -C(O)N(R 1 6 )R 1 1 , 10 10 8 S(O) 2 OR та -OP(O)(OR ) 2 ), R незалежно являє собою алкіл, R9 являє собою -C(O)OR 1 0 або 1П 11 24 57746 певтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки винаходу, або и фармацевтичне прийнятної солі, призначену для лікування болісного стану, який полегшується інгібуванням фактора Ха згідно з методами даного винаходу Сполуки винаходу, або їх фармацевтичне прийнятні солі, вводять в терапевтичне ефективній КІЛЬКОСТІ, що буде змінюватися залежно від ряду чинників, що включають активність конкретної сполуки, що використовується, метаболічну тривалість та тривалість дії сполуки, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать пацієнта, дієту, вид і час введення, швидкість виділення, комбінацію ЛІКІВ, тяжкість конкретного болісного стану, та вид терапії, що застосовується для пацієнта Як правило, терапевтичне ефективна денна доза сполуки винаходу, або и фармацевтично прийнятної солі становить від 0,14мг до, приблизно, 14,3мг/кг ваги тіла на день, більш прийнятне, 0,7 - 10мг/кг ваги тіла на день, і найбільш прийнятне, 1,4 7,2мг/кг ваги тіла на день Так, наприклад, введення пацієнту вагою 70кг, інтервал сполуки винаходу, або и фармацевтично прийнятної солі, має становити від приблизно Юмг до 1,0г на день, більш прийнятне, від 50мг до приблизно, 700мг на день, і найбільш прийнятне, від 100мг до 500мг на день 1п 11 C(O)N(R )R , кожен з радикалів R і R , незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламшо, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламшокарбонілом, або діалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'яз ково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіла-мшо, моноалкіламшо, карбокси, алкоксикарбонілом, амшокар-бонілом, моноалкіламшо карбонілом, або діалкіламшокарбонілом), R 12 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, a R 13 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламшо, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламінокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкі-ламіно, моноалкіламшо, карбокси, алкоксикарбонілом, амшока-рбонілом, моноалкіламшокарбонілом, або діалкіламшокарбонілом) З зазначеної вище групи сполук, більш прийнятна підгрупа включає сполуки, де Z 1 і Z 2 , незалежно являють собою -О, R1 являє собою водень або -OR 10 , -R2 являє собою -C(NH)NH 2 , R 3 -являє собою 1П 11 -C(O)N(R )R , (1,2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 являє собою алкіл, або аралкіл, к 6 являє собою алкіл, аралкіл або R являє ( C ( R ) ( R ) - R , R Я В Л Я Є собою алкіл, -R127 8 9 7 n C ( O ) O R C ( R 1 N ( R 1 N ( R 1 0 O 1 0 , ) ( C ( O ) O R ) C ( N R 1 ) C ( N R 1 1П 0 - R O 1 ) R 0 1 ) S 1П 0 ) N ( R 1 2 - C ( O ) N ( R , 2 , - R - R 1 1 ҐІ 0 ) R 1 1 11 , 1 2 - N ( R 1 2 1 1 0 - N ( R 0 ) R 1 0 1 1 - R ) R 1 1 ) C ( O ) N ( R П - R 1 2 - O R 1 , 1 0 1ҐІ 0 , ) R 1 1 1 2 - R , 1 2 - R 1 2 - R 1 2 OP(O)(OR I U ) 2 , -R' -SR 1 , -R1 -S(O) 2 R , або R' являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галоалкілу, гідрокси, і ОР(О) (OR 1 0 ) 2 ), або R7 являє собою імідазолілалкіл або шдолілалкіл, R8 являє собою водень або алкіл, R9 являє собою -C(O)OR 1 0 або -C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , кожен з R 10 і R11, незалежно являє собою водень або алкіл, R 12 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, a R 13 являє собою алкіл або арил З цієї підгрупи сполук, більш прийнятний клас включає сполуки, де кожен з Z 1 і Z 2 , незалежно являють собою -О, R1 являє собою водень, -R2 являє собою -C(NH)NH 2 , R3 - являє собою 1П 11 C(O)N(R )R , (1/2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом, (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 являє собою алкіл R являє собою аралкіл або - (C(R 7 )(R 8 ) n )-R 9 , R являє собою алкіл, -R 1 2 -C(O)OR 1 0 , -R -C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , R 1 2 -C(R 1 0 )(CfO)OR 1 0 ) 2 , -R 1 2 -N(R 1 0 )R 1 1 , -R 12 10 10 13 12 10 10 11 N(R )C(NR )R , -R -N(R )C(O)N(R )R , -R 12 N(R 1 0 )C(NR 1 0 )N(R 1 0 )R 1 1 , -R 1 2 -OR 1 0 , -R 12 10 12 10 12 13 7 OP(O)(OR ) 2 , -R -SR , -R -S(O) 2 R , або R являє собою аралкіл (необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, галоалкілу, гідрокси, і OP(O)(OR 1 0 ) 2 ), або R 7 являє собою імідазолілалкіл чи шдолілалкіл, R8 являє собою водень або алкіл, R9 являє собою -C(O)OR 1 0 або -C(O)N(R 1 0 )R 1 1 , кожен з R 10 і R11, незалежно являє собою водень чи алкіл, R 12 являє собою нормальний або розгалу 25 26 57746 жений алкіленовий ланцюг, a R13 являє собою алкіл чи арил Більш прийнятний підклас з цього класу сполук, включає сполуки, де R3 являє собою 10 11 C(O)N(R )R , (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1,2)-імідазолшіл (необов'язково заміщений алкілом), R4 являє собою водень, R5 являє собою алкіл, R6 являє собою аралкіл або -(C(R7)(R8)n)-R9, R7 являє собою алкіл, -R12C(O)OR10, -R12-C(O)N(R10)R11, -R12C(R 10 )(C(O)OR 1 V -R12-N(R10)R11, -R12N(R1O)C(NR1O)R1S, -R12-N(R10)C(O)N(R10)R11, -R12N(R10)C(NR10)N(R10)R11, -R12-OR10, -R12OP(O)(OR10)2, -R12-SR10, -R12-S(O)2R13, R8 являє собою водень, R9 являє собою -C(O)OR10, кожен з 1 0 1 1 R та R , незалежно являє собою водень або алкіл, R12 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, a R13 являє собою алкіл чи арил Більш прийнятними сполуками такого підкласу є ті, де R3 являє собою -C(0)N(R10)R11, R4 являє собою водень, R5 являє собою метил або етил, R6 1П 11 являє собою бензил, a R і R незалежно являють собою водень чи метил Ще більш прийнятними сполуками цього підкласу є ті сполуки формули (І) або (II), де R3 являє собою -C(O)N(R10) R11, де кожен з R10 і R11 являє собою метил, R4 являє собою водень, R5 являє собою метил, a R6 являє собою бензил, а саме, 2(2-пдрокси-5-ціанофенокси)-(3диметиламшокарбоніл)фенокси-8-метил-9бензилпурин і 6-(2-пдрокси-5-ціанофенокси)-2-(3диметиламшокарбоніл)фенокси-8-метил-9бензилпурин Поданий нижче опис одержання сполук винаходу стосується отримання сполук формули (І) і (II) Однак зрозуміло, що аналогічні синтетичні методики можуть використовуватись і для одержання сполук формули (III) й (IV) Слід також мати на увазі, що у наведеному нижче описі, комбінації замісників і/або радикалів (наприклад, R7 і R8) в названих сполуках є допустими лише у тому випадку, коли такі комбінації дають СТІЙКІ сполуки А Одержання сполук формули (На) Сполуки формули (Па) являють собою такі сполуки формули (II), де обидва Z 1 і Z2 являють собою -О-, a R2 являє собою -C(NH)NH2 Такі сполуки можна одержати ЗГІДНО З поданою далі реакційною схемою 1, де R1 і R4, незалежно являють 1 0 1 0 собою водень, галоген, алкіл, OR , -C(O)OR , C(O)N(R10)R11, -N(R10)R11,, ц -N(R10)C(O)R10 або , 10 C(NH)NH2, 13-C(NH)N(H)OR10, - галоген, алкіл, гало( N(H)S(O)2R 11 R3 являє собою , 10 10 -R1210 1 10 C(O)N(R )R , CH(OH)C(O)N(R )R )R алкіл, галоалкокси, уреідо, ціано, гуанідино, -OR12 , 10 N(R1o)R11, -C(O)OR10, -R1 -C(O)OR10, -R 10 10 N(R )C(O)R , (1/2)-тетрапдропіримідиніл (необов'язково заміщений алкілом), (1,2)-імідазоліл (необов'язково заміщений алкілом), або (1/2)імідазолініл (необов'язково заміщений алкілом), R5 являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, арил, або аралкіл, R6 являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкі-лом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламшокарбонілом) , кожен з R ° і R11, незалежно являє собою водень, алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, аралкокси, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламшокарбонілом), R12 являє собою нормальний або розгалужений алкіленовий ланцюг, а R13 являє собою алкіл, арил (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, гідрокси, алкокси, зміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, чи діалкіламшокарбонілом), або аралкіл (необов'язково заміщений галогеном, алкілом, арилом, гідрокси, алкокси, аралкілом, аміно, діалкіламіно, моноалкіламіно, карбокси, алкоксикарбонілом, амінокарбонілом, моноалкіламінокарбонілом, або діалкіламшокарбонілом), a R14 являє собою алкіл РЕАКЦІЙНА СХ8МД 1 * ?*) (с)