Похідні 4-аміноазепан-3-ону як інгібітори протеаз та спосіб їх одержання

1. Сполука формули І: 2 3 74568 4 R5 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-610. Сполука за п. 9, де R5 вибраний із групи, що алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-6-циклоалкілскладається з С0-6-алкілу, С2-6-алканоїлу, Ar-С0-6-алкілу та Het-С0метилу, галогенованого метилу, C1-6-алкокси- та арилоксизаміщеного метилу, заміщеного гетеро6-алкілу; R6 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6циклом метилу; алкілу, Ar-С0-6-алкілу та Het-С0-6-алкілу; бутилу, арилзаміщеного бутилу; R7 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6ізопентилу; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-С0-6-алкілу, циклогексилу ; Het-С0-6-алкілу, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, бутенілу, арилзаміщеного бутенілу; R10OC(O)-, R10R13NC(O)- та R10R13NC(S)-; пентанонілу; R8 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6фенілу, фенілу, заміщеного одним або більше гаалкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, HetС0-6-алкілу логенами, фенілу, заміщеного однією або більше та ArС0-6-алкілу; C1-6-алкоксигрупами, фенілу, заміщеного однією R9 вибраний із групи, що складається з: С1-6або більше сульфонільними групами; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-С0-6-алкілу та бензилу; Het-С0-6-алкілу; нафтиленілу; R10 вибраний із групи, що складається з: С1-6бензо[1,3]діоксолілу; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-С0-6-алкілу та фуранілу, фуранілу, заміщеного галогеном, фураHet-С0-6-алкілу; нілу, заміщеного арилом; R11 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6тетрагідрофуранілу; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-С0-6-алкілу та бензофуранілу, бензофуранілу, заміщеного C1-6Het-С0-6-алкілу; алкоксигрупою, галогензаміщеного бензофуранілу, R12 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6бензофуранілу, заміщеного C1-6-алкілом; алкілу, Ar-С0-6-алкілу та Het-С0-6-алкілу; бензо[b]тіофенілу, бензо[b]тіофенілу, заміщеного R13 вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6C1-6-алкоксигрупою; алкілу, Ar-С0-6-алкілу та Het-С0-6-алкілу; хінолінілу; R' вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6хіноксалінілу; алкілу, Ar-С0-6-алкілу та Het-С0-6-алкілу; 1,8-нафтирідинілу; R'' вибраний із групи, що складається з: Н, С1-6індолілу, індолілу, заміщеного C1-6-алкілом; алкілу, Ar-С0-6-алкілу або Het-С0-6-алкілу; піридинілу, піридинілу, заміщеного C1-6-алкілом, R''' представляє С1-6-алкіл; 1-оксипіридинілу; Х вибраний із групи, що складається з: СН2, S та фуро[3,2-b]піридинілу, фуро[3,2-b]піридинілу, заО; та міщеного C1-6-алкілом; Z вибраний із групи, що складається з: С(О) та тіофенілу, тіофенілу, заміщеного C1-6-алкілом, гаСН2; логензаміщеного тіофенілу; n є цілим числом від 1 до 5; тієно[3,2-b]тіофенілу; та його фармацевтично прийнятні солі, гідрати та ізоксазолілу, ізоксазолілу, заміщеного C1-6-алкілом; сольвати. і 2. Сполука за п. 1, де R1 означає оксазолілу. 11. Сполука за п. 9, де R5 вибраний із групи, що O R' складається з: N 4-пентанонілу; 4 R нафтилен-2-ілу; бензо[1,3]діоксол-5-ілу; R3 . тетрагідрофуран-2-ілу; 3 3. Сполука за п. 1, де R вибраний із групи, що фуран-2-ілу; складається з: С1-6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6бензофуран-2-ілу; алкілу та Ar-С0-6-алкілу. бензо[b]тіофен-2-ілу; 4. Сполука за п. 3, де R3 вибраний із групи, що хінолін-2-ілу, хінолін-3-ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-6складається з: Н, метилу, етилу, н-пропілу, проп-2ілу та хінолін-8-ілу; ілу, н-бутилу, ізобутилу, бут-2-илу, циклопропілмехіноксалін-2-ілу; тилу, циклогексилметилу, 2-метансульфінілетилу, 1,8-нафтирідин-2-ілу; 1-гідроксіетилу, толуїлу, нафталін-2-ілметилу, беніндол-3-ілу, індол-5-ілу; зилоксиметилу та гідроксиметилу. піридин-2-ілу, піридин-5-ілу; 3 5. Сполука за п. 4, де R вибраний із групи, що фуро[3,2-b]піридин-2-ілу; складається з: толуїлу, ізобутилу та циклогексилтіофен-3-ілу; метилу. тієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; 3 6. Сполука за п. 5, де R є ізобутилом. ізоксазол-4-ілу; і 7. Сполука за п. 1, де R4 вибраний із групи, що оксазол-4-ілу. 5 5 5 5 складається з: R ОС(O)-, R C(O)-, R SO2-. 12. Сполука за п. 9, де R вибраний із групи, що 8. Сполука за п. 7, де R4 представляє R5C(O)-. складається з: 9. Сполука за п. 8, де R5 вибраний із групи, що трифторметилу, феноксиметилу, 4складається з: C1-6-алкілу, C2-6-алкенілу, C3-6фторфеноксиметилу, циклоалкіл-C0-6-алкілу, C2-6-алканоїлу, Ar-C0-62-тіофенілметилу; алкілу та Неt-C0-6-алкілу; 4-(4-метокси)фенілбутилу; 4,4-біс-(4-метоксифеніл)бут-3-енілу; 5 74568 6 3,4-дихлорфенілу, 4-фторфенілу, 3,41 R'' R диметоксифенілу, 3-бензилокси-4-метоксифенілу, N 4-метансульфонілфенілу; O 5-нітрофуран-2-ілу, 5-(4-нітрофеніл)фуран-2-ілу, 5(3-трифторметилфеніл)фуран-2-ілу, 5-бромфуран2-ілу, 5-(4-хлорфеніл)фуран-2-ілу; 5-(трет-бутиловий ефір 2-піперазин-4-карбонової N кислоти-етокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-морфоліноR''' R 2 , Ia 4-ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-піперазин-1де R''' означає цис-7-C1-6-алкіл. ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(230. Сполука за п. 29, де R''' представляє цис-7циклогексилетокси)бензофуран-2-ілу, 7метил. метоксибензофуран-2-ілу, 5-метоксибензофуран31. Сполука за п. 1,де R2 вибраний із групи, що 2-ілу, 5,6-диметоксибензофуран-2-ілу, 5складається з: Ar-C0-6-алкілу, R9C(O)-, R9SO2-, фторбензофуран-2-ілу, 5,6-дифторбензофуран-2R9R11NC(O)- і ілу, 3-метилбензофуран-2-ілу; R6 5,6-диметоксибензо[b]тіофен-2-ілу; Z N N-метиліндон-2-ілу; R7 1-оксипіридин-2-ілу, 2-метилпіридин-5-ілу; 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу; 5-метилтіофен-2-ілу, 4,5-дибромтіофен-2-ілу; 5-трет-бутил-3-метилтієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; 3,5-диметилізоксазол-4-ілу; 5-метил-2-фенілоксазол-4-ілу та 2-феніл-5трифторметилоксазол-4-ілу. 13. Сполука за п. 9, де R5 вибраний із групи, що складається з: 5-метоксибензофуран-2-ілу, бензо[b]тіофен-2-ілу, 3-метилбензофуран-2-ілу, тієно[3,2-b]тіофен-2-ілу, бензофуран-2-ілу, фуро[3,2b]піридин-2-ілу та 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу. 14. Сполука за п. 1, де R' вибраний із групи, що складається з Н та нафтален-2-ілметилу. 15. Сполука за п. 14, де R' являє собою Н. 16. Сполука за п. 1, де R'' являє собою Н. 17. Сполука за п. 1, де R''' вибраний із групи, що складається з: метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу та гексилу. 18. Сполука за п. 17, де R''' означає метил. 19. Сполука за п. 1, де R'' являє собою Н, та R''' представляє метил. 20. Сполука за п. 1, де R''' вибраний із групи, що складається з: 5-, 6- та 7-C1-6-алкілу. 21. Сполука за п. 20, де 5-, 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний із групи, що складається з: 5-, 6- або 7метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та гексилу. 22. Сполука за п. 21, де 5-, 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний із групи, що складається з: 5-, 6- та 7метилу. 23. Сполука за п. 20, де R''' вибраний із групи, що складається з 6- та 7-C1-6-алкілу. 24. Сполука за п. 23, де 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний із групи, що складається з: 6- або 7-метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та -гексилу. 25. Сполука за п. 24, де 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний із групи, що складається з: 6- та 7-метилу. 26. Сполука за п. 23, де R''' представляє 7-C1-6алкіл. 27. Сполука за п. 26, де 7-C1-6-алкіл вибраний із групи, що складається з: 7-метилу, -етилу, пропілу, -бутилу, -пентилу і -гексилу. 28. Сполука за п. 27, де 7-C1-6-алкіл є 7-метилом. 29. Сполука за п. 26, що має формулу Іа: R8 . 32. Сполука за п. 31, де R2 вибраний із групи, що складається з: Ar-C0-6-алкілу, R9C(O)- та R9SO2. 33. Сполука за п. 32, де R2 означає R9SO2. 34. Сполука за п. 31, де R6 являє собою Н. 35. Сполука за п. 31, де R7 означає R10OC(О) . 36. Сполука за п. 31, де R8 являє собою C1-6-алкіл. 37. Сполука за п. 36, де R8 являє собою ізобутил. 38. Сполука за п. 33, де R9 вибраний із групи, що складається з: C1-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C06-алкілу. 39. Сполука за п. 38, де R9 вибраний із групи, що складається з: метилу; етилу та C1-6-алкілзаміщеного етилу; бутилу та бутилу, заміщеного C1-6-алкілом; трет-бутилу; ізопентилу; фенілу, галогензаміщеного фенілу, C1-6алкоксифенілу, ціанофенілу; толуїлу, Het-заміщеного толуїлу; бензоїлу; нафтиленілу; бензо[1,3]діоксолілу; бензо[1,2,5]оксадіазолілу; піридинілу, 1-оксипіридинілу, C1-6-алкілпіридинілу; фуро[3,2-b]піридинілу, C1-6-алкілзаміщеного фуро[3,2-b]піридинілу; тіофенілу; тіазолілу; 1Н-імідазолілу, C1-6-алкілзаміщеного імідазолілу; 1Н-[1,2,4]триазолілу, C1-6-алкілзаміщеного 1Н[1,2,4]триазолілу; і хінолінілу. 40. Сполука за п. 39, де R9 вибраний із групи, що складається з: 2-циклогексилетилу; 3-метилбутилу; 3,4-дихлорфенілу, 4-бромфенілу, 2-фторфенілу, 4фторфенілу, 3-хлорфенілу, 4-хлорфенілу, 3метоксифенілу, 4-метоксифенілу, 3,4диметоксифенілу, 2-ціанофенілу; 2-бензоїлу; нафтилен-2-ілу; бензо[1,3]діоксол-5-ілу; бензо[1,2,5]оксадіазол-4-ілу; 7 74568 8 піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 1-оксипіридин-2-ілу, 1фуранілу, галогензаміщеного фуранілу, арилзаміоксипіридин-3-ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 6щеного фуранілу; метилпіридин-2-ілу; тетрагідрофуран-2-ілу; фуро[3,2-b]піридин-2-ілу, 3-метилфуро[3,2бензофуранілу, бензофуранілу, заміщеного C1-6b]піридин-2-ілу; алкоксигрупою, галогензаміщеного бензофуранілу, тіофен-2-ілу; бензофуранілу, заміщеного C1-6-алкілом; тіазол-2-ілу; бензо[b]тіофенілу, бензо[b]тіофенілу, заміщеного 1Н-імідазол-2-ілу, 1Н-імідазол-4-ілу, 1-метил-1НC1-6-алкоксигрупою; імідазол-2-ілу, 1-метил-1Н-імідазол-4-ілу; хінолінілу; 1Н-[1,2,4]триазол-3-ілу, 5-метил-1Н-[1,2,4]триазолхіноксалінілу; 3-ілу; 1,8-нафтирідинілу; та індолілу, індолілу, заміщеного C1-6-алкілом; хінолін-2-ілу. піридинілу, піридинілу, заміщеного C1-6-алкілом, 141. Сполука за п. 1, де: оксипіридинілу; R1 представляє фуро[3,2-b]піридинілу, фуро[3,2-b]піридинілу, заміщеного C1-6-алкілом; O R' тіофенілу, тіофенілу, заміщеного C1-6-алкілом, гаN логензаміщеного тіофенілу; 4 R тієно[3,2-b]тіофенілу, тієно[3,2-b]тіофенілу, заміщеного C1-6-алкілом; R3 ; ізоксазолілу, ізоксазолілу, заміщеного C1-6-алкілом; 2 R вибраний із групи, що складається з: Ar-C0-6і 9 9 9 11 алкілу, R C(O)-, R SO2-, R R NC(O)- і оксазолілу; та R6 R9 вибраний із групи, що складається з: Z N метилу; R7 етилу, C1-6-алкілзаміщеного етилу; бутилу, C1-6-алкілзаміщеного бутилу; R8 ; трет-бутилу; 3 R вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6ізопентилу; алкілу та Ar-C0-6-алкілу; фенілу, галогензаміщеного фенілу, C1-64 5 R вибраний із групи, що складається з: R OC(O), алкоксифенілу, ціанофенілу; R5C(O)- та R5SO2-; толуїлу, Het-заміщеного толуїлу; R5 вибраний із групи, що складається з: C1-6бензоїлу; алкілу, C2-6-алкенілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, нафтиленілу; C2-6-алканоїлу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; бензо[1,3]діоксолілу; 6 R означає Н; бензо[1,2,5]оксадіазолілу; R7 представляє R10OC(O); піридинілу, 1-оксипіридинілу, C1-6-алкілпіридинілу; 8 R являє собою C1-6-алкіл; тіофенілу; R' означає Н; і тіазолілу; R'' означає Н. 1Н-імідазолілу, C1-6-алкілзаміщеного імідазолілу; 42. Сполука за п. 41, де 1Н-[1,2,4]триазолілу, C1-6-алкілзаміщеного 1НR2 вибраний із групи, що складається з: Ar-C0-6[1,2,4]триазолілу; і 9 9 алкілу, R C(O)- і R SO2; хінолінілу. R3 вибраний із групи, що складається з: Н, метилу, 43. Сполука за п. 41, де R5 вибраний із групи, що етилу, н-пропілу, проп-2-ілу, н-бутилу, ізобутилу, складається з: бут-2-илу, циклопропілметилу, циклогексилметилу, 4-пентаноїлу; 2-метансульфінілетилу, 1-гідроксіетилу, толуїлу, нафтилен-2-ілу; нафталін-2-ілметилу, бензилоксиметилу та гідрокбензо[1,3]діоксол-5-ілу; симетилу; фуран-2-ілу; 4 5 R представляє R C(О)-; бензофуран-2-ілу; 5 R вибраний із групи, що складається з: метилу, бензо[b]тіофен-2-ілу; галогенованого метилу, C1-6-алкоксизаміщеного хінолін-2-ілу, хінолін-3-ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-6метилу, заміщеного гетероциклом метилу; ілу та хінолін-8-ілу; бутилу, арилзаміщеного бутилу; хіноксалін-2-ілу; ізопентилу; 1,8-нафтирідин-2-ілу; пентаноїлу; індол-3-ілу, індол-5-ілу; циклогексилу; піридин-2-ілу, піридин-5-ілу; бутенілу, арилзаміщеного бутенілу; фуро[3,2-b]піридин-2-ілу; фенілу, фенілу, заміщеного одним або більше гатіофен-3-ілу; логенами, фенілу, заміщеного однією або більше тієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; C1-6-алкокси- або арилоксигрупами, фенілу, заміізоксазол-4-ілу; і щеного однією або більше сульфонільними групаоксазол-4-ілу. ми; 44. Сполука за п. 41, де R5 вибраний із групи, що бензилу; складається з: нафтиленілу; трифторметилу, феноксиметилу, 4бензо[1,3]діоксолілу; фторфеноксиметилу, 9 74568 10 2-тіофенілметилу; R''' являє собою 7-C1-6-алкіл. 4-(4-метокси)фенілбутилу; 48. Сполука за п. 47, що має формулу Іа: 4,4-біс-(4-метоксифеніл)бут-3-енілу; R'' R1 3,4-дихлорфенілу, 4-фторфенілу, 3,4N диметоксифенілу, 3-бензилокси-4-метоксифенілу, O 4-метансульфонілфенілу; 5-нітрофуран-2-ілу, 5-(4-нітрофеніл)фуран-2-ілу, 5(3-трифторметилфеніл)фуран-2-ілу, 5-бромфуран2-ілу, 5-(4-хлорфеніл)фуран-2-ілу; N 5-(трет-бутиловий ефір 2-піперазин-4-карбонової R''' R 2 , Ia кислоти-етокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-морфоліноде R''' являє собою цис-7-C1-6-алкіл. 4-ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-піперазин-149. Сполука за п. 48, де R''' являє собою цис-7ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2метил; циклогексилетокси)бензофуран-2-ілу, 750. Сполука за п. 49, де R5 представляє бензофуметоксибензофуран-2-ілу, 5-метоксибензофуранран-2-іл. 2-ілу, 5,6-диметоксибензофуран-2-ілу, 551. Сполука за п. 50, де R9 представляє піридин-2фторбензофуран-2-ілу, 5,6-дифторбензофуран-2іл. ілу, 3-метилбензофуран-2-ілу; 52. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 5,6-диметоксибензо[b]тіофен-2-ілу; {(S)-3-метил-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридинN-метиліндол-2-ілу; 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 51-оксипіридин-2-ілу, 2-метилпіридин-5-ілу; метоксибензофуран-2-карбонової кислоти; 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу; {(S)-3-метил-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин5-метилтіофен-2-ілу, 4,5-дибромтіофен-2-ілу; 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 55-трет-бутил-3-метилтієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; метоксибензофуран-2-карбонової кислоти; 3,5-диметилізоксазол-4-ілу; {(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-25-метил-2-фенілоксазол-4-ілу та 2-феніл-5сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3трифторметилоксазол-4-ілу. метилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кис45. Сполука за п. 41, де R9 вибраний із групи, що лоти; складається з: {(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-22-циклогексилетилу; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-33-метилбутилу; метилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кис3,4-дихлорфенілу, 4-бромфенілу, 2-фторфенілу, 4лоти; фторфенілу, 3-хлорфенілу, 4-хлорфенілу, 3{(S)-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2метоксифенілу, 4-метоксифенілу, 3,4сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3диметоксифенілу, 2-ціанофенілу; метилбутил}амід 3-метилбензофуран-22-бензоїлу; карбонової кислоти; нафтилен-2-ілу; {(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2бензо[1,3]діоксол-5-ілу; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3бензо[1,2,5]оксадіазол-4-ілу; метилбутил}амід 3-метилбензофуран-2піридин-2-ілу, піридин-3-ілу, 1-оксипіридин-2-ілу, карбонової кислоти; 1-оксипіридин-3-ілу, 3-метилпіридин-2-ілу, 6{(S)-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2метилпіридин-2-ілу; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3тіофен-2-ілу; метилбутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2-карбонової тіазол-2-ілу; кислоти; 1H-імідазол-2-ілу, 1H-імідазол-4-ілу, 1-метил-1H{(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2імідазол-2-ілу, 1-метил-1H-імідазол-4-ілу; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-31H-[1,2,4]триазол-3-ілу, 5-метил-1Н-[1,2,4]триазолметилбутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2-карбонової 3-ілу; кислоти; та {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинхінолін-2-ілу. 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід бен46. Сполука за п. 41, де зофуран-2-каобонової кислоти; R2 представляє R9SO2; 3 {(S)-3-метил-1-[(4R,7S)-7-метил-3-оксо-1-(піридинR являє собою C1-6-алкіл; 4 5 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід бенR являє собою R C(O); зофуран-2-карбонової кислоти; R5 представляє Het-C0-6-алкіл; 9 {(S)-3-метил-1-[(4S,7S)-7-метил-3-оксо-1-(піридинR представляє Het-C0-6-алкіл; і R''' являє собою 72-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід бенC1-6-алкіл. зофуран-2-карбонової кислоти; 47. Сполука за п. 46, де: {(S)-3-метил-1-[(4R,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинR3 являє собою ізобутил; 5 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід бенR вибраний із групи, що складається з 5зофуран-2-карбонової кислоти; метоксибензофуран-2-ілу, бензо[b]тіофен-2-ілу, 3{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинметилбензофуран-2-ілу, тієно[3,2-b]тіофен-2-ілу, 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід фубензофуран-2-ілу, фуро[3,2-b]піридин-2-ілу та 3ро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти; метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинR9 вибраний із групи, що складається з піридин-22-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід ілу та 1-оксипіридин-2-ілу; і 11 74568 12 2,2,4-тридейтерофуро[3,2-b]піридин-2-карбонової циклогексилетаноїламіно)-4-метилпентанової кискислоти; лоти; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-22-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 3сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(3метилфуро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти; циклогексилпропаноїламіно)-4-метилпентанової {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинкислоти; 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-22,2,4-тридейтеро-3-метилфуро[3,2-b]піридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(4карбонової кислоти; циклогексилбутаноїламіно)-4-метилпентанової {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинкислоти; 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід хі[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2нолін-6-карбонової кислоти; сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(5{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинциклогексилпентаноїламіно)-4-метилпентанової 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід хікислоти; нолін-3-карбонової кислоти; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(5{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинтрифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-42-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 5ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової метоксибензофуран-2-карбонової кислоти; кислоти; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(52-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 3трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4метилбензофуран-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фторбензофуран-2{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинкарбонової кислоти; 2-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід тіє{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(5но(3,2-b]тіофен-2-карбонової кислоти; трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинілкарбамоїл] бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-22-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід хікарбонової кислоти; ноксалін-2-карбонової кислоти; {1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4бензофуран-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2{(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1карбонової кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4ki=0,05 нМ; ілкарбамоїл]бутил}амід тіофен-3-карбонової кис{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1лоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилбензофуран-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід фуран-2-карбонової кис{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1лоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової (піридин-2-сульфоніл)азепан-4кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-2-карбонової кис(піридин-2-сульфоніл)азепан-4лоти; ілкарбамоїл]етил}амід бензофуран-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід (піридин-2-сульфоніл)азепан-45,6-дифторбензофуран-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід фуран-2-карбонової кисло{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1ти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фтор-3(піридин-2-сульфоніл)азепан-4метилбензофуран-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід тіофен-3-карбонової кисло{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1ти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фторбензофуран-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід 3-метилфуро[3,2-b]піридин{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(12-карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-1-((4S,7R)-1-метансульфоніл-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилфуро[3,2оксоазепан-4-ілкарбамоїл)-3-метилбутил]амід b]]піридин-2-карбонової кислоти; (2R,4aR,8aR)-октагідробензо[1,4]діоксин-2{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4[(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо-1ілкарбамоїл]бутил}амід циклогексанкарбонової пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід фуран-2кислоти; карбонової кислоти; [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(2 13 74568 14 [(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо-1{1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід тіофен-3сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід карбонової кислоти; 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти; і [(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо-1[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід бензофусульфоніл)азепан-4-іл]амід 1-(3ран-2-карбонової кислоти; циклогексилпропаноїламі((4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3но)циклогексанкарбонової кислоти. оксоазепан-4-іл)амід 1-(353. Сполука за п. 52, що являє собою {(S)-3-метилциклогексилпропаноїламі1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2но)циклогексанкарбонової кислоти; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід бен[1-((4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3зофуран-2-карбонової кислоти. оксоазепан-4-ілкарбамоїл)циклогексил]амід бен54. Сполука формули II зофуран-2-карбонової кислоти; R'' R1 [(S)-3-метил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо-1N пропілазепан-4-ілкарбамоїл)бутил]амід бензофуOH ран-2-карбонової кислоти; бензиловий ефір (2R,5S)-5-((S)-2-третбутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-2метил-6-оксоазепан-1-карбонової кислоти; N R''' {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-1-(1-морфолін-4R 2 , II ілметаноїл)-3-оксоазепан-4де ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової R1 вибраний із групи, що складається з: кислоти; O O O [(4S,7R)-7-метил-1-(1-морфолін-4-ілметаноїл)-3R' оксоазепан-4-іл]амід (S)-2-(3N X циклогексилпропаноїламіно)-4-метилпентанової R4 R5 кислоти; R3 R3 R3 (тетрагідропіран-4-іл)амід (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1; ; та бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4R' O метилпентаноїламіно}-2-метил-6-оксоазепан-1N карбонової кислоти; метиловий ефір (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1R4 бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4( )n ; метилпентаноїламіно}-2-метил-6-оксоазепан-12 R вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6іл)метаноїл]аміно}-4-метилпентанової кислоти; алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-бензофуран-2Het-C0-6-алкілу, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-2, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, метил-6-оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанової кислоти; метиловий ефір (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуранC(O) N 2-ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанової кислоти; (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуран-2; ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4R6 метилпентанової кислоти; CH2 N Z N метиловий ефір (S)-4-метил-2-{[1-((2R,5S)-2R7 метил-5-{(S)-4-метил-2-[(1-хінолін-8ілметаноїл)аміно]пентаноїламіно}-6-оксоазепан-1R8 та ; іл)метаноїл]аміно}пентанової кислоти; 3 R вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6(S)-4-метил-2-{[1-((2R,5S)-2-метил-5-{(S)-4-метилалкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, C2-6-алкенілу, 2-[(1-хінолін-8-ілметаноїл)аміно]пентаноїламіно}-6C2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу, ArC0-6-алкілу, Ar-ArC0оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}пентанової кисло6-алкілу, Ar-HetC0-6-алкілу, Het-ArC0-6-алкілу та Hetти; HetC0-6-алкілу; метиловий ефір (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуранR3 та R' можуть бути зв'язані, утворюючи кільце 2-ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3піролідину, піперидину або морфоліну; оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4R4 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6метилпентанової кислоти; алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуран-2Неt-C0-6-алкілу, R5С(O)-, R5С(S)-, R5SO2-, R5OC(O)ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3, R5R12NC(O)-, R5R12NC(S)-; оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4R5 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6метилпентанової кислоти; алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, C3-6-циклоалкіл[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2C0-6-алкілу, C2-6-алкіноілу Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6сульфоніл)азепан-4-іл]амід (R)-2-біфеніл-3-іл-4алкілу; метилпентанової кислоти; 15 74568 16 R6 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-61 R'' R алкілу, Ar-C0-6-алкілу або Het-C0-6-алкілу; N 7 R вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6O алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, 10 10 10 Het-C0-6-алкілу, R C(O)-, R C(S)-, R SO2-, 10 10 13 10 13 R OC(O)-, R R NC(O)- та R R NC(S)-; R8 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6N алкілу, C2-6-алкенілу, C2-6-алкінілу, НеtC0-6-алкілу R''' R 2 , Ia та ArC0-6-алкілу; де R''' представляє цис-7-C1-6-алкіл. R9 вибраний із групи, що складається з: C1-667. Сполука за п. 66, де цис-7-C1-6-алкіл є цис-7алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та метилом. Het-C0-6-алкілу; 68. Сполука за п. 54, вибрана з групи, що включає: R10 вибраний із групи, що складається з: C1-63-метил-1-(піридин-2-сульфоніл)-2,3,4,7алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та тетрагідро-1H-азепін; Het-C0-6-алкілу; 5-метил-3-(піридин-2-сульфоніл)-8-окса-3R11 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6азабіцикло[5.1.0]октан; алкілу, C3-6-циклоалкіл-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та 4-азидо-5-метил-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-3Het-C0-6-алкілу; ол; R12 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-64-аміно-6-метил-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-3алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; ол; R13 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6трет-бутиловий ефір {(S)-1-[3-гідрокси-6-метил-1алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; (піридин-2-сульфоніл) азепан-4-ілкарбамоїл]-3R' вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6метилбутил}карбамінової кислоти; алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; {(S)-1-[3-гідрокси-6-метил-1-(піридин-2R'' вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3алкілу, Ar-C0-6-алкілу або Het-C0-6-алкілу; метилбутил}амід 5-метоксибензофуран-2R''' являє собою C1-6-алкіл; карбонової кислоти; Х вибраний із групи, що складається з: СН2, S та бензиловий ефір аліл(1-метилпент-4О; еніл)карбамінової кислоти; Z вибраний із групи, що складається з: С(О) та бензиловий ефір 2-метил-2,3,4,7-тетрагідроазепінСН2; 1-карбонової кислоти; n є цілим числом від 1 до 5; бензиловий ефір 4-метил-8-окса-3і її фармацевтично прийнятні солі, гідрати та сольазабіцикло[5.1.0]октан-3-карбонової кислоти; вати. бензиловий ефір 5-азидо-6-гідрокси-255. Сполука за п. 54, де R''' вибраний із групи, що метилазепан-1-карбонової кислоти; складається з: метилу, етилу, пропілу, бутилу, бензиловий ефір 5-аміно-6-гідрокси-2пентилу та гексилу. метилазепан-1-карбонової кислоти; 56. Сполука за п. 55, де R''' являє собою метил. бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-((S)-2-трет57. Сполука за п. 54, де R''' вибраний із групи, що бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)- 6складається з: 5-, 6- та 7-C1-6-алкілу. гідрокси-2-метилазепан-1-карбонової кислоти; 58. Сполука за п. 57, де 5-, 6- та 7-C1-6-алкіл виббензиловий ефір (2S,5R,6R)-5-((S)-2-третраний із групи, що складається з: 5-, 6- або 7бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-6метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та гідрокси-2-метилазепан-1-карбонової кислоти; гексилу. трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-гідрокси59. Сполука за п. 58, де 5-, 6- та 7-C1-6-алкіл виб7-метилазепан-4-ілкарбамоїл)-3раний із групи, що складається з: 5-, 6- та 7метилбутил]карбамінової кислоти; метилу. трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3R,4R,7S)-3-гідрокси60. Сполука за п. 57, де R''' вибраний із групи, що 7-метилазепан-4-ілкарбамоїл)-3складається з: 6- та 7-C1-6-алкілу. метилбутил]карбамінової кислоти; 61. Сполука за п. 60, де 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-1із групи, що складається з: 6- або 7-метилу, -етилу, бензолсульфоніл-3-гідрокси-7-метилазепан-4-пропілу, -бутилу, -пентилу та -гексилу. ілкарбамоїл)-3-метилбутил]карбамінової кислоти; 62. Сполука за п. 61, де 6- та 7-C1-6-алкіл вибраний трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3R,4R,7S)-1із групи, що складається з: 6- та 7-метилу. бензолсульфоніл-3-гідрокси-7-метилазепан-463. Сполука за п. 60, де R''' є 7-C1-6-алкілом. ілкарбамоїл)-3-метилбутил]карбамінової кислоти; 64. Сполука за п. 63, де 7-C1-6-алкіл вибраний із ((3S,4S,7R)-1-(2-піридин)сульфоніл-3-гідрокси-7групи, що складається з: 7-метилу, -етилу, метилазепан-4-іл)амід (S)-2-аміно-4пропілу, -бутилу, -пентилу та -гексилу. метилпентанової кислоти; 65. Сполука за п. 64, де 7-C1-6-алкіл є 7-метилом. ((3R,4R,7S)-1-(2-піридин)сульфоніл-3-гідрокси-766. Сполука за п. 63, що має формулу Іа: метилазепан-4-іл)амід (S)-2-аміно-4метилпентанової кислоти; {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-гідрокси-7-метил-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти; 17 74568 18 {(S)-1-[(3R,4R,7S)-3-гідрокси-7-метил-1-(піридин-2ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3кислоти; метилбутил}амід бензофуран-2-карбонової кисло(S)-3-метил-1-[(3R,4R,7R)-7-метил-3-гідрокси-1ти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4бензиловий ефір ((R)-1-метилпент-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової еніл)карбамінової кислоти; кислоти; бензиловий ефір аліл((R)-1-метилпент-4бензиловий ефір ((R)-2-йодо-1еніл)карбамінової кислоти; метилетил)карбамінової кислоти; бензиловий ефір 2-метил-2,3,4,7-тетрагідроазепінбензиловий ефір ((R)-1-метилпент-41-карбонової кислоти; еніл)карбамінової кислоти; бензиловий ефір (1S,4R,7R)-4-метил-8-окса-3бензиловий ефір аліл((R)-1-метилпент-4азабіцикло[5.1.0]октан-3-карбонової кислоти; еніл)карбамінової кислоти; бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-азидо-6-гідрокси-2бензиловий ефір 2-метил-2,3,4,7-тетрагідроазепінметилазепан-1-карбонової кислоти; 1-карбонової кислоти; бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-аміно-6-гідрокси-2бензиловий ефір (1S,4R,7R)-4-метил-8-окса-3метилазепан-1-карбонової кислоти; азабіцикло[5.1.0]октан-3-карбонової кислоти; бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-((S)-2-третбензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-азидо-6-гідрокси-2бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-6метилазепан-1-карбонової кислоти; гідрокси-2-метилазепан-1-карбонової кислоти; бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-аміно-6-гідрокси-2трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-гідроксиметилазепан-1-карбонової кислоти; 7-метилазепан-4-ілкарбамоїл)-3бензиловий ефір (2R,5S,6S)-5-((S)-2-третметилбутил]карбамінової кислоти; бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-6трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-2гідрокси-2-метилазепан-1-карбонової кислоти; піридинсульфоніл-3-гідрокси-7-метилазепан-4трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-3-гідроксиілкарбамоїл)-3-метилбутил]карбамінової кислоти; 7-метилазепан-4-ілкарбамоїл)-3((3S,4S,7R)-1-(2-піридин)сульфоніл-3-гідрокси-7метилбутил]карбамінової кислоти; метилазепан-4-іл)амід (S)-2-аміно-4трет-бутиловий ефір [(S)-1-((3S,4S,7R)-2метилпентанової кислоти; піридинсульфоніл-3-гідрокси-7-метилазепан-4{(S)-3-метил-1-[(3R,4R,6R)-6-метил-3-гідрокси-1ілкарбамоїл)-3-метилбутил]карбамінової кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4((3S,4S,7R)-1-(2-піридин)сульфоніл-3-гідрокси-7ілкарбамоїл]бутил}амід 5-метоксибензофуран-2метилазепан-4-іл)амід(S)-2-аміно-4карбонової кислоти; метилпентанової кислоти; {(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2{(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-гідрокси-7-метил-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кисметилбутил}амід фуро[3,2-b]піридин-2-карбонової лоти; кислоти; {(S)-1-[(3R,4R,6R)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2{(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридинсульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-32-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід фуметилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кисро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти; лоти; {(S)-1-[(3S,4S,7R)-3-гідрокси-7-метил-1-(піридин-2{(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2метилбутил}амід 3-метилбензофуран-2карбонової кислоти; карбонової кислоти; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин{(S)-1-[(3R,4R,6R)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-22-сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 3сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилфуро[3,2-b]-піридин-2-карбонової кислоти; метилбутил}амід 3-метилбензофуран-2{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1карбонової кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-1-[(3S,4S,6S)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-6-карбонової киссульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3лоти; метилбутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-1-[(3S,4R,6R)-6-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-3-карбонової киссульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3лоти; метилбутил}амід тієно [3,2-b]тіофен-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1ілкарбамоїл]бутил}амід 5-метоксибензофуран-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7S)-7-метил-3-гідрокси-1ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилбензофуран-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1кислоти; (піридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3-метил-1-[(3R,4R,7S)-7-метил-3-гідрокси-1ілкарбамоїл]бутил}амід тієно-[3,2-b]тіофен-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; 19 74568 20 {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід хіноксалін-2-карбонової {1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2кислоти; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1бензофуран-2-карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3,3-диметил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідроксиілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-21-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід тіофен-3-карбонової кис{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1лоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3,3-диметил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідроксиілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилбензофуран-21-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід фуран-2-карбонової кис{(S)-3-метил-1-[{3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1лоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-3,3-диметил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідроксиілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової 1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4кислоти; ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-2-карбонової кисгідрокси-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4лоти; ілкарбамоїл]етил}амід бензофуран-2-карбонової {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід 5,6-дифторбензофуран-2гідрокси-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід фуран-2-карбонової кисло{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1ти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фтор-3гідрокси-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4метилбензофуран-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід тіофен-3-карбонової кисло{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1ти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4{(S)-2-циклогексил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фторбензофуран-2гідрокси-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4карбонової кислоти; ілкарбамоїл]етил}амід 3-метилфуро[3,2-b]піридин{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(12-карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4[(S)-1-((3S,4S,7R)-1-метансульфоніл-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилфуро[3,2гідроксіазепан-4-ілкарбамоїл)-3-метилбутил]амід b]]піридин-2-карбонової кислоти; (2R,4aR,8aR)-октагідробензо[1,4]діоксин-2{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1карбонової кислоти; оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4[(S)-2-циклогексил-1-((3S,4S,7R)-7-метил-3ілкарбамоїл]бутил}амід циклогексанкарбонової гідрокси-1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід кислоти; фуран-2-карбонової кислоти; [(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1-оксипіридин-2[(S)-2-циклогексил-1-((3S,4S,7R)-7-метил-3сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(2гідрокси-1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід циклогексилетаноїламіно)-4-метилпентанової кистіофен-3-карбонової кислоти; лоти; [(S)-2-циклогексил-1-((3S,4S,7R)-7-метил-3[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1-оксипіридин-2гідрокси-1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(3бензофуран-2-карбонової кислоти; циклогексилпропаноїл-аміно)-4-метилпентанової ((3S,4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3кислоти; гідроксіазепан-4-іл)амід 1-(3[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1-оксипіридин-2циклогексилпропаноїламісульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(4но)циклогексанкарбонової кислоти; циклогексилбутаноїламіно)-4-метилпентанової [1-((3S,4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3кислоти; гідроксіазепан-4-ілкарбамоїл)циклогексил]амід [(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(1-оксипіридин-2бензофуран-2-карбонової кислоти; сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(5[(S)-3-метил-1-((3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1циклогексилпентаноїл-аміно)-4-метилпентанової пропілазепан-4-ілкарбамоїл)бутил]амід бензофукислоти; ран-2-карбонової кислоти; {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(5бензиловий ефір (2R,5S)-5-((3)-2-треттрифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4бутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-2ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової метил-6-гідроксіазепан-1-карбонової кислоти; кислоти; {(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-1-(1-морфолін{(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(54-ілметаноїл)-3-гідроксіазепан-4трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фторбензофуран-2кислоти; карбонової кислоти; [(3S,4S,7R)-7-метил-1-(1-морфолін-4-ілметаноїл){(S)-3-метил-1-[(3S,4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(53-гідроксіазепан-4-іл]амід (S)-2-(3трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4 21 74568 22 циклогексилпропаноїламіно)-4-метилпентанової {1-[(4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2кислоти; сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід (тетрагідропіран-4-іл)амід (2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(13-метилфуро-[3,2-b]-піридин-2-карбонової кислоти; бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4і метилпентаноїламіно}-2-метил-6-гідроксіазепан-1[(4S,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2карбонової кислоти; сульфоніл)азепан-4-іл]амід 1-(3метиловий ефір (3)-2-{[1-((2R,5S,6S)-5-{(S)-2-[(1циклогексилпропаноїламібензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4но)циклогексанкарбонової кислоти. метилпентаноїламіно}-2-метил-6-гідроксіазепан-169. Спосіб одержання сполуки за п. 1, що включає іл)метаноїл]аміно}-4-метилпентанової кислоти; в себе стадію окислювання відповідної сполуки за метиловийефір (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуранп. 54 окислювачем, з одержанням сполуки форму2-ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3ли І у вигляді суміші діастереомерів. 70. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що гідроксіазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанової кислоти; окислювачем є комплекс діоксиду сірки та піридиметиловий ефір (S)-4-метил-2-{[1-((2R,5S,6S)-2ну. 71. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що він метил-5-{(S)-4-метил-2-[(1-хінолін-8ілметаноїл)аміно]пентаноїламіно}-6додатково включає стадію розділення діастереогідроксіазепан-1-іл)метанол]аміно}пентанової кисмерів способами розділення. 72. Спосіб за п. 71, який відрізняється тим, що лоти; метиловий ефір (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуранспособи розділення являють собою високоефек2-ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3тивну рідинну хроматографію (ВЕРХ). 73. Спосіб за п. 69, який відрізняється тим, що гідроксіазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанової кислоти; додатково включає стадію дейтерування зазначе[(3R,4R,7R)-7-метил-3-гідрокси-1-(піридин-2них діастереомерів дейтеруючим агентом. 74. Спосіб за п. 73, який відрізняється тим, що сульфоніл)азепан-4-іл]амід 2-біфеніл-3-іл-4метилпентанової кислоти; дейтеруючим агентом є СD3ОD:Н2О (10:1) у триетиламіні. Даний винахід відноситься до інгібіторів протеаз, що представляють собою С1-6-алкіл-4аміноазепан-3-они, зокрема до таких інгібіторів цистеїн- та серин-протеаз, більш конкретно до сполук, що інгібують цистеїн-протеази, ще більш конкретно до сполук, що інгібують цистеїнпротеази суперсімейства папаїну, ще більш конкретно до сполук, що інгібують цистеїн-протеази сімейства катепсину, найбільш конкретно до сполук, що інгібують катепсин К. Такі сполуки, зокрема придатні для лікування захворювань, в які залучені цистеїн-протеази, особливо захворювань, пов'язаних з надмірною втратою кісткової або хрящової тканини, наприклад, остеопорозу, періодонтиту або артриту; та деяких паразитарних хвороб, наприклад, малярії. Катепсини є ферментами, що являють собою частину суперсімейства папаїну цистеїн-протеаз. У літературі описані катепсини В, Н, L, N та S. Нещодавно в патенті США №5501969 описаний поліпептид катепсину К та кДНК, що кодує цей поліпептид (названий у вказаній роботі катепсином О). Катепсин К був нещодавно експересований, очищений та охарактеризований. Bossard, Μ. J., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12517-12524; Drake, F. H., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 12511-12516; Bromme, D., et al., (1996) J. Biol. Chem. 271, 21262132. У літературі катепсин К також позначений різними найменуваннями: катепсином О або катепсином 02. Найбільш придатним позначенням вважається катепсин К. Катепсини функціонують у звичайному фізіологічному процесі деградації білків у тварин, вклю чаючи людину, наприклад, у деградації сполучної тканини. Однак результатом підвищених рівнів зазначених ферментів в організмі можуть бути патологічні стани, що приводять до хвороби. Таким чином, катепсини розглядалися як причинні фактори при різних станах хвороби, включаючи, але не обмежуючись цим, інфекції Pneumocystis carinii, Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei та Crithidia fusiculata; а також при шистосомозі, малярії, пухлинних метастазах, метахроматичній лейкодистрофії, м'язовій дистрофії, аміотрофії тощо. Див. міжнародну заявку на патент номер WO 94/04172, опубліковану 3 березня 1994р., та цитовані в зазначеній роботі посилання. Також дивись Європейську заявку на патент ЕР 0603873 A1 та цитовані в ній посилання. Дві бактеріальні цистеїнпротеази з P.gingivallis, названі гінгіпаїнами, були пов'язані з патогенезом гінгівіту. Potempa, J., et al. (1994) Perspectives in Drug Discovery and Design, 2, 445-458. Припускають, що катепсин К відіграє причинну роль при захворюваннях з надлишковою втратою кісткової та хрящової тканини. Кістка складається з білкового матрикса, в який включені кристали гідроксіапатиту у формі веретена або пластинки. Колаген типу І являє собою основний структурний білок кістки, що складає приблизно 90% білкового матрикса. 10% матрикса, що залишилися, складаються з великої кількості неколагенових білків, включаючи остеокальцин, протеоглікани, остеопонтин, остеонектин, тромбоспондин, фібронектин та кістковий сіалопротеїд. Скелетна кіста протягом життя в окремих вогнищах піддається повторному моделюванню. Зазначені вогнища, або одиниці 23 74568 24 повторного моделювання, піддаються циклу, що вань при надлишковій втраті кісткової тканини, складається з фази резорбції кістки з наступною включаючи, але не обмежуючись цим, остеопороз, фазою заміни кістки. захворювання ясен, таких, як гінгівіт та періодонРезорбція кісток здійснюється остеокластами, тит, хворобу Педжета, гіперкальціємію при злоякіщо являють собою багатоядерні клітини гематопосному процесі та хворобі обміну речовин у кістах. етичної лінії. Остеокласти прилипають до поверхні Також показано, що рівні катепсину К підвищені в кістки й утворюють зону щільного контакту з нахондрокластах синовіальної оболонки при остеоаступним широким утворенням гофрованої мемртриті. Таким чином, виборче інгібування катепсибрани на їхній апікальній поверхні (тобто резорбну К також може бути корисним при лікуванні зативній). Це створює закритий екстрацелюлярний хворювань, що супроводжуються надлишковою компартмент на поверхні кістки, в якому створюдеградацією хряща або матрикса, включаючи, але ється кисле середовище протонними насосами в не обмежуючись цим, остеоартрит та ревматоїдзібраній у складки мембрані, та в який остеокласт ний артрит. Неопластичні клітини метастазів звисекретує протеолітичні ферменти. Низьке значенчайно також експресують високі рівні протеолітичня pH компартмента розчиняє кристали гідроксіаних ферментів, що деградують навколишній патиту на поверхні кістки, у той час як протеолітиматрикс. Таким чином, виборче інгібування катепчні ферменти розщеплюють білковий матрикс. сину К також може бути корисним при лікуванні Таким чином, формується лакуна резорбції або деяких неопластичних захворювань. заглиблення. До кінця даної фази циклу остеоблаВідомі деякі інгібітори цистеїн-протеаз. Palmer, сти вистилають новий білковий матрикс, що зго(1995) J. Med. Chem., 38, 3193, описав декілька дом мінералізується. При деяких патологічних вінілсульфонів, що необоротно інгібують цистеїнстанах, таких як остеопороз та хвороба Педжета, протеази, такі як катепсини В, L, S, 02 та крузаїн. порушується нормальний баланс між резорбцією Також повідомлялося, що інші класи сполук, такі, та формуванням кісток, та має місце чиста втрата як альдегіди, нітрили, (Х-кетокарбонільні сполуки, кістки у кожному циклі. Зрештою це приводить до галогенметилкетони, діазометилкетони, (ацилокослаблення кістки й у результаті може привести до си)метилкетони, солі кетометилсульфонію та епопідвищеного ризику перелому при мінімальній ксисукцинільні сполуки інгібують цистеїн-протеази. травмі. Дивись, Palmer там же, та цитовані в зазначеній У декількох опублікованих дослідженнях покароботі посилання. зано, що інгібітори цистеїн-протеаз ефективні в У патенті США №4518528 описані пептидилфінгібуванні опосередкованої остеокластами резорторметилкетони як необоротні інгібітори цистеїнбції кісток, та показана як найважливіша роль циспротеази. В опублікованій міжнародній заявці на теїн-протеаз у резорбції кісток. Наприклад, патент WO 94/04172 та Європейських заявках на Delaisse, et al., Biochem. J., 1980, 192, 365, описапатент ЕР 0525420 AI, ЕР 0603873 AI та ЕР ли серію інгібіторів протеаз у системі органної ку0611756 А2 описані алкоксиметил- та меркаптомельтури кісток миші та висловили припущення про тилкетони, що інгібують цистеїн-протеази катепсите, що інгібітори цистеїн-протеаз (наприклад, леуни В, Η та L. У міжнародній заявці на патент пептин, Z-Phe-Ala-CHN2) запобігають резорбції PCT/US94/08868 та Європейській заявці на патент кістки, тоді як інгібітори серин-протеаз були нееЕР 0623592 АІ описані алкоксиметил- та меркапфективними. Delaisse, et al., Biochem. Biophys. тометилкетони, що інгібують цистеїн-протеазу ILRes. Commun., 1984, 125, 441, показали, що Е-64 1 -конвертазу. Алкоксиметил- та меркаптометилта леупептин також ефективні в запобіганні резоркетони також були описані як інгібітори серинбції кісток in vivo, що виміряно за різкими змінами протеази кініногенази [міжнародна заявка на павмісту кальцію в сироватці пацюків, які знаходятьтент PCT/GB91/01479]. ся на кальційдефіцитній дієті. Lerner, et al., J. Bone Азапептиди, що призначені для доставки азаMin. Res., 1992, 7, 433, показали, що цистатин, амінокислоти до активного сайту серин-протеаз, та ендогенний інгібітор цистеїн-протеаз, інгібує стиякі мають групу, що легко видаляється, описані мульовану РТН резорбцію кістки скріплення череElmore et al., Biochem. J., 1968, 107, 103, Garker et па в мишей. В інших дослідженнях, таких, як al., Biochem. J., 1974, 139, 555, Gray et al., Delaisse, et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill, et al., J. Cell. Tetrahedron, 1977, 33, 837, Gupton et al., J. Biol. Biochem., 1994, 56, 118, та Everts, et al., J. Cell. ehem., 1984, 259, 4279, Powers et al., J. Biol. Physiol., 1992, 150, 221, також повідомляється про Chem., 1984, 259, 4288, та відомо, що вони інгібукореляцію між інгібуванням активності цистеїнють серин-протеази. Крім того, у J. Med. Chem., протеаз та резорбції кісток. Tezuka, et al., J. Biol. 1992, 35, 4279 описані деякі складні ефіри азапепChem., 1994, 269, 1106, Inaoka, et al., Biochem. тидів як інгібітори цистеїн-протеаз. Biophys. Res. Commun., 1995, 206, 89 and Shi, et Антипаїн та леупептин описані як оборотні інal., FEBS Lett., 1995, 357, 129 розкрили, що при гібітори цистеїн-протеази в роботі McConnell et al., нормальних умовах катепсин К, цистеїн-протеаза, J. Med. Chem., 33, 86; а також представлені як інгіу великій кількості експресується в остеокластах бітори серин-протеази в Umezawa et al., 45 Meth. та може бути основною цистеїн-протеазою, присуEnzymol. 678. E64; і його синтетичні аналоги також тньою у даних клітинах. є добре відомими інгібіторами цистеїн-протеаз Численна виборча експресія катепсину К в [Barrett, Biochem. J., 201, 189, та Grinde, Biochem. остеокластах конкретно свідчить про те, що зазнаBiophys. Acta, 701, 328]. чений фермент важливий для резорбції кісток. 1,3-Діамідопропанони були описані як аналгеТаким чином, виборче інгібування катепсину К мотичні засоби в патентах США №4749792 та же забезпечувати ефективне лікування захворю4638010. 25 74568 26 Таким чином, ідентифікована велика кількість різноманітних за структурою інгібіторів протеаз. Однак зазначені відомі інгібітори вважаються непридатними як терапевтичні засоби для тварин, особливо людей, оскільки вони мають безліч недоліків. Зазначені недоліки включають відсутність вибірковості, цитотоксичність, погану розчинність та занадто швидкий кліренс плазми. Тому існує необхідність у способах лікування захворювань, де: що викликаються патологічними рівнями протеаз, R1 вибраний із групи, що складається з: особливо цистеїн-протеаз, більш конкретно катепсинів, найбільш конкретно катепсину К, та в нових сполуках-інгібіторах, придатних для таких способів. Автори даного винаходу в даний час відкрили новий клас С1-6-алкіл-4-аміноазепан-3-онових сполук, що є інгібіторами протеаз, найбільш конкретно R2 вибраний із групи, що складається з: Н, С1катепсину К. -алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, 6 Задачею даного винаходу є створення С1-6Het-C0-6-алкілу, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)алкіл-4-аміноазепан-3-он-карбонільних інгібіторів , R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, протеаз, зокрема таких інгібіторів цистеїн- та серин-протеаз, більш конкретно таких сполук, що інгібують цистеїн-протеази, ще більш конкретно таких сполук, як цистеїн-протеази суперсімейства папаїну, ще більш конкретно таких сполук, що інгіR3 вибраний із групи, що складається з: Н, С1бують цистеїн-протеази сімейства катепсину, най6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алкенілу, більш конкретно таких сполук, що інгібують катепС2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу, ArC0-6-алкілу, Ar-ArC0син К, та які придатні для лікування захворювань, 6-алкілу, Ar-HetC0-6-алкілу, HetArC0-6-алкілу та Hetякі можна терапевтично модифікувати за допомоHetC0-6-алкілу; гою зміни активності таких протеаз. R3 та R' можуть бути зв'язані, утворюючи кільВідповідно, у першому аспекті винахід відноце піролідину піперидину або морфоліну; ситься до сполуки згідно з формулою І. R4 вибраний із групи, що складається з: Н, С1В іншому аспекті даний винахід відноситься до 6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, ArC0-6-алкілу, фармацевтичної композиції, що містить сполуку Het-C0-6-алкілу, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)формули І та фармацевтично прийнятний носій, , R5R12NC(O)-, R5R12NC(S)-; розріджувач або ексципієнт. R5 вибраний із групи, що складається з: Н, C1У ще одному аспекті даний винахід відноситьC2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-66-алкілу, ся до проміжних сполук, придатних для одержання циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алканоїлу, Ar-C0-6сполук формули І. алкілу та Het-C0-6-алкілу; У ще одному аспекті даний винахід відноситьR6 вибраний із групи, що складається з: Н, C1ся до способу лікування захворювань, при якому 6-алкілу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; патологію захворювання можна модифікувати теR7 вибраний із групи, що складається з: Н, С1рапевтично шляхом інгібування протеаз, зокрема 6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, цистеїн та серин-протеаз, більш конкретно цистеHet-C0-6-алкілу, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, їн-протеаз, ще більш конкретно цистеїн-протеаз R10OC(O)-, R10R13NC(O)- та R10R13NC(S)-; суперсімейства папаїну, ще більш конкретно цисR8 вибраний із групи, що складається з: Н, С1теїн-протеаз сімейства катепсину, найбільш конк-алкілу, C2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу 6 ретно катепсину К. та ArC0-6-алкілу; У конкретному аспекті сполуки відповідно до R9 вибраний із групи, що складається з: С1-6даного винаходу особливо корисні для лікування алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та захворювань, що характеризуються втратою кістHet-C0-6-алкілу; кової тканини, таких як остеопороз, та захворюR10 вибраний із групи, що складається з: C1-6вання ясен, такі як гінгівіт або періодонтит, або алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та захворювань, що характеризуються надлишковою Het-C0-6-алкілу; деградацією хряща або матрикса, таких як остеоR11 вибраний із групи, що складається з: Н, C1артрит та ревматоїдний артрит; та для лікування 6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу деяких паразитарних хвороб, таких як малярія. та Het-C0-6-алкілу; Даний винахід відноситься до сполук формули R12 вибраний із групи, що складається з: Н, C1І: -алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; 6 13 R вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; R' вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6алкілу, Аг-С0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; R" вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, Ar-C0-6-алкілу або Het-C0-6-алкілу; R'" представляє C1-6-алкіл; 27 74568 28 X вибраний із групи, що складається з: СН2, S Het-C0-6-алкілу, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)та O; , R5R12NC(O)-, R5R12NC(S)-. Ζ вибраний із групи, що складається з: С(O) та R4 переважно вибраний із групи, що складаСН2; ється з: R5OC(O)-, R5C(O)- та R5SO2-. n є цілим числом від 1 до 5; Найбільш переважно R4 представляє R5C(O)-. 4 та їх фармацевтично прийнятних солей, гідраУ деяких варіантах R переважно являє собою тів і сольватів. метансульфоніл. У сполуках формули І, де R1 означає R5 вибраний із групи, що складається з: Н, С1С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-66-алкілу, циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алканоїлу, Ar-C0-6алкілу та Het-C0-6-алкілу. Переважно R5 вибраний із групи, що складається з: С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, Сз-6-циклоалкілС0-6-алкілу, С2-6-алканоїлу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C06-алкілу. 3 R вибраний із групи, що складається з: Н, C1Більш переважно та особливо у тому випадку, 6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алкенілу, коли R4 представляє R5C(O)-, R5 вибраний із груС2-6-алкінілу, Het-C0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Arпи, що складається з: метилу, зокрема галогеноArC0-6-алкілу, Ar-HetC0-6-алкілу, Het-ArC0-6-алкілу та ваного метилу, більш конкретно трифторметилу, Het-HetC0-6-алкілу. зокрема C1-6-алкокси- та арилоксизаміщеного ме3 Переважно R являє собою Ar-ArC0-6-алкіл, тилу, більш конкретно феноксиметилу, 4більш переважно 3-ізобутилбіфеніл. фторфеноксиметилу, зокрема заміщеного гетероУ сполуках формули І, де R1 означає циклом метилу, більш конкретно 2тіофенілметилу; бутилу, зокрема арилзаміщеного бутилу, більш конкретно 4-(4-метокси)фенілбутилу; ізопентилу; циклогексилу; пентанонілу, зокрема 4-пентанонілу; бутенілу, зокрема арилзаміщеного бутенілу, n переважно дорівнює 4, щоб одержати сполубільш конкретно 4,4-біс-(4-метоксифеніл)бут-3ки 1-аміно-1-ацилциклогексану. Кільце циклоалкілу енілу; може бути незаміщеним або заміщеним одним або фенілу, зокрема фенілу, заміщеного одним більше замісниками: C1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілабо більше галогенами, більш конкретно 3,4С0-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, HetC0дихлорфенілу та 4-фторфенілу, зокрема фенілу, 6-алкілом, ArC0-6-алкілом або галогеном. заміщеного однією або більше С1-6-алкокси- або Більш переважно кільце циклоалкілу незаміарилоксигрупами, більш конкретно 3,4щене. диметоксифенілу, 3-бензилокси-4-метоксифенілу, У сполуках формули І, де R1 означає зокрема фенілу, заміщеного однією або більше сульфонільними групами, більш конкретно 4метансульфонілфенілу; бензилу; нафтиленілу, зокрема нафтилен-2-ілу; бензо[1,3]діоксолілу, зокрема бензо[1,3]діоксол-5-ілу, фуранілу, зокрема фуран-2ілу, зокрема заміщеного фуранілу, такого як 5R3 вибраний із групи, що складається з: Н, C1нітрофуран-2-іл, 5-(4-нітрофеніл)фуран-2-іл, 5-(36-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алкенілу, трифторметилфеніл)-фуран-2-іл, більш конкретно С2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Ar-ArC0фуранілу, заміщеного галогеном, ще більш конк6-алкілу, Ar-HetC0-6-алкілу, HetArC0-6-алкілу та Hetретно 5-бромфуран-2-ілу, більш конкретно фураHetC0-6-алкілу. нілу, заміщеного арилом, ще більш конкретно 5-(4R3 переважно вибраний з групи, що складахлорфеніл)фуран-2-ілу; ється з: Н, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6тетрагідрофуранілу, зокрема тетрагідрофураналкілу та C1-6-алкілу. 2-ілу; 3 Більш переважно R вибраний із групи, що бензофуранілу, зокрема бензофуран-2-ілу та, складається з: Н, метилу, етилу, н-пропілу, проп-2зокрема бензофуранілу, заміщеного C1-6ілу, н-бутилу, ізобутилу, бут-2-ілу, циклопропілмеалкоксигрупою, більш конкретно 5-(трет-бутиловий тилу, циклогексилметилу, 2-метансульфінілетилу, ефір 2-піперазин-4-карбонової кислоти1-гідроксіетилу, толуїлу, нафтален-2-ілметилу, етокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-морфоліно-4бензилоксиметилу та гідроксиметилу. ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-піперазин-1Ще більш переважно R3 вибраний із групи, що ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2складає з: толуїлу, ізобутилу та циклогексилметициклогексилетокси)бензофуран-2-ілу; 7лу. метоксибензофуран-2-ілу, 5-метоксибензофуранНайбільш переважно R3 являє собою ізобутил. 2-ілу, 5,6-диметоксибензофуран-2-ілу, зокрема R4 вибраний із групи, що складається з: Н, C1галогензаміщеного бензофуранілу, більш конкрет6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, но 5-фторбензофуран-2-ілу, 5,6 29 74568 30 дифторбензофуран-2-ілу, зокрема бензофуранілу, заміщеного C1-6-алкілом, більш конкретно 3метилбензофуран-2-ілу; бензо[b]тіофенілу, зокрема бензо[b]тіофен-2ілу; зокрема бензо[b]тіофенілу, заміщеного C1-6алкоксигрупою, більш конкретно 5,6диметоксибензо[b]тіофен-2-ілу; хінолінілу, зокрема хінолін-2-ілу, хінолін-3-ілу, хінолін-4-ілу, хінолін-6-ілу та хінолін-8-ілу; хіноксалінілу, зокрема хіноксалін-2-ілу; 1,8-нафтирідинілу, зокрема 1,8-нафтирідин-2де R"' означає С1-6-алкіл, зокрема вибраний із ілу; групи, що складається з: метилу, етилу, пропілу, індолілу, зокрема індол-2-ілу, зокрема індол-6бутилу, пентилу та гексилу; ілу, індол-5-ілу, зокрема індолілу, заміщеного C1-6найбільш переважно цис-7-метил, що показаалкілом, більш конкретно N-метилiндол-2-iлу; ний у формулі Іа, де R'" означає метил. піридинілу, зокрема піридин-2-ілу, піридин-5У сполуках формули І, R2 вибраний із групи, ілу, зокрема 1-оксипіридин-2-ілу, зокрема піридищо складається з: Н, C1-6-алкілу, С3-6-циклоалкілнілу, заміщеного С1-6-алкілом, більш конкретно 2С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Het-C0-6-алкілу, R9C(O)-, метилпіридин-5-ілу; R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)-, R9R11NC(O)-, фуро[3,2-b]піридинілу, зокрема фуро[3,2R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, b]піридин-2-ілу та фуро[3,2-b]піридинілу, заміщеного С1-6-алкілом, зокрема 3-метилфуро[3,2b]піридин-2-ілу; тіофенілу, зокрема тіофен-3-ілу, зокрема тіофенілу, заміщеного C1-6-алкілом, більш конкретно 5-метилтіофен-2-ілу, зокрема галогензаміщеного тіофенілу, більш конкретно 4,5-дибромтіофен-2ілу; тієно[3,2-b]тіофену, зокрема тієно[3,2b]тіофен-2-ілу, більш конкретно тієно[3,2-b]тіофен2-ілу, заміщеного С1-6алкілом, більш конкретно 5трет-бутил-3-метилтієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; ізоксазолілу, зокрема ізоксазол-4-ілу, зокрема ізоксазолілу, заміщеного С1-6-алкілом, більш конкретно 3,5-диметилізоксазол-4-ілу; та оксазолілу, зокрема оксазол-4-ілу, більш конкретно 5-метил-2-фенілоксазол-4-ілу, 2-феніл-5трифторметилоксазол-4-ілу; У тому випадку, коли R4 представляє R5SO2, R5 переважно являє собою піридин-2-іл або 1оксопіридин-2-іл. R' вибраний із групи, що складається з: Н, C1-6алкілу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу. Переважно R' вибраний із групи, що складається з: Η та нафтилен-2-ілметилу. Найбільш переважно R' означає Н. R" вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу. Найбільш переважно R" означає Н. R'" представляє: C1-6-алкіл, зокрема вибраний із групи, що складається з: метилу, етилу, пропілу, бутилу, петилу та гексилу, більш переважно метилу; переважно 5-, 6- або 7-С1-6-алкіл, зокрема вибраний із групи, що складається з: 5-, 6- або 7метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та гексилу, більш переважно 5-, 6- або 7-метилу; більш переважно 6- або 7-С1-6-алкіл, зокрема вибраний із групи, що складається з: 6- або 7метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та гексилу, більш переважно 6- або 7-метилу; ще більш переважно цис-7-С1-6-алкіл, що показаний у формулі Іа: Переважно R2 вибраний із групи, що складається з: Аr-С0-6-алкілу, R9C(O)-, R9SO2, R9(R11)NSO2- та Більш переважно R2 вибраний із групи, що складається з: Ar-C0-6-алкілу, R9C(O)- та R9SO2. Найбільш переважно R2 означає R9SO2. У таких варіантах: R6 вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, Аr-С0-6-алкілу або Het-C0-6-алкілу, переважно Н. R7 вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Het-C0-6-алкілу, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, 10 10 13 10 13 7 R OC(O)-, R R NC(O)-, R R NC(S)-, R переважно представляє R10OC(O). R8 вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу та ArC0-6-алкілу; переважно C1-6-алкіл, більш переважно ізобутил. R9 вибраний із групи, що складається з: C1-6алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; Більш переважно R9 вибраний із групи, що складається з: метилу; етилу, зокрема C1-6-алкілзаміщеного етилу, більш конкретно 2-циклогексилетилу; бутилу, зокрема C1-6-алкілзаміщеного бутилу, більш конкретно 3-метилбутилу; трет-бутилу, зокрема у тому випадку, коли R2 є 9 R OC(O); ізопентилу; фенілу, зокрема галогензаміщеного фенілу, більш конкретно 3,4-дихлорфенілу, 4-бромфенілу, 2-фторфенілу, 4-фторфенілу, 3-хлорфенілу, 4хлорфенілу, зокрема С1-6-алкоксифенілу, більш 31 74568 32 конкретно 3-метоксифенілу, 4-метоксифенілу, 3,4R5C(O)-, R5SO2- та R5OC(O)-; диметоксифенілу, зокрема ціанофенілу, більш R5 вибраний із групи, що складається з: C1-6конкретно 2-ціанофенілу; алкілу, С2-6-алкенілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, толуїлу, зокрема Het-заміщеного толуїлу, С2-6-алканоїлу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; більш конкретно 3-(піридин-2-іл)толуїлу; R6 вибраний із групи, що складається з: Н, С1нафтиленілу, зокрема нафтилен-2-ілу; -алкілу, Аr-С0-6-алкілу або Het-Co-6-алкілу; 6 бензоїлу, зокрема 2-бензоїлу; R7 вибраний із групи, що складається з: Н, C1бензо[1,3]діоксолілу, зокрема бен6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, зо[1,3]діоксол-5-ілу; Het-C0-6-алкілу, R10C(O)-, R10C(S)-, R10SO2-, 10 10 13 10 13 бензо[1,2,5]оксадіазолілу, зокрема бенR OC(O)-, R R NC(O)- та R R NC(S)-; зо[1,2,5]оксадіазол-4-ілу; R8 вибраний із групи, що складається з: Н, С1піридинілу, зокрема піридин-2-ілу, піридин-36-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу ілу, зокрема 1-оксипіридинілу, більш конкретно 1та ArC0-6-алкілу; оксипіридин-2-ілу, 1-оксипіридин-3-ілу; зокрема C1R9 вибраний із групи, що складається з: C1-6більш конкретно 3алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та 6-алкілпіридинілу, метилпіридин-2-ілу, 6-метилпіридин-2-ілу, Het-C0-6-алкілу; тіофену, зокрема тіофен-2-ілу; R10 вибраний із групи, що складається з: C1-6тіазолілу, зокрема тіазол-2-ілу; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та 1Н-імідазолілу, зокрема 1Н-імідазол-2-ілу, 1НHet-C0-6-алкілу; імідазол-4-ілу, більш конкретно C1-6R11 вибраний із групи, що складається з: Н, C1алкілзаміщеного імідазолілу, ще більш конкретно 6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу 1-метил-1Н-імідазол-2-ілу, 1-метил-1Н-імідазол-4та Het-C0-6-алкілу; ілу; R12 вибраний із групи, що складається з: Н, C11Н-[1,2,4]триазолілу, зокрема 1Н6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; [1,2,4]триазол-3-ілу, більш конкретно C1-6R13 вибраний із групи, що складається з: Н, C1алкілзаміщеного 1Н-[1,2,4] триазолілу, ще 6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; більш конкретно 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3R' означає Н; ілу; та хінолінілу. R" означає Н; У тому випадку, коли R2 означає R9SO2, R9 R'" вибраний із групи, що складається з: найбільш переважно вибраний із групи, що склаC1-6-алкілу, зокрема вибраного з групи, що дається з: піридин-2-ілу та 1-оксипіридин-2-ілу. складається з: метилу, етилу, пропілу, бутилу, R10 вибраний із групи, що складається з: C1-6пентилу та гексилу, більш переважно метилу; алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу переважно 5-, 6- або 7-С1-6-алкілу, зокрема виабо Het-C0-6-алкілу; переважно C1-6-алкілу, Аr-С0-6браного з групи, що складається з: 5-, 6- або 7алкілу та Het-C0-6-алкілу. метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та Ζ вибраний із групи, що складається з: С(O) та гексилу, більш переважно 5-, 6- або -метилу; СН2. більш переважно 6- або 7-С1-6-алкілу, зокрема R2 також переважно представляє: вибраного з групи, що складається з: 6- або 7Н; метилу, -етилу, -пропілу, -бутилу, -пентилу та толуїл; гексилу, більш переважно 6- або 7-метилу; арилзаміщений етил, зокрема 2-фенілетил, 2ще більш переважно цис-7-С1-6-алкілу, що по[3-(піридин-2-іл)феніл]етил. казаний у формулі Іа: Переважні сполуки формули І, в яких R" являє собою Н, а R'" означає метил. Більш переважні сполуки формули І, в яких R1 представляє R2 вибраний із групи, що складається з: Н, C16-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Het-C0-6-алкілу, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O), R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, R3 вибраний із групи, що складається з: Н, C1-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу та Ar-C0-66 алкілу; R4 вибраний із групи, що складається з: де R'" означає C1-6-алкіл, зокрема вибраний із групи, що складається з: метилу, етилу, пропілу, бутилу, пентилу та гексилу; найбільш переважно цис-7-метилу, що показаний у формулі Іа де R'" означає метил; і Ζ вибраний із групи, що складається з: С(O) та СН2. 3 Особливо переважні такі сполуки, в яких R представляє ізобутил. Ще більш переважні сполуки формули І, де R1 означає 33 R2 вибраний із групи, що складається з: Ar-C09 9 9 6-алкілу, R C(O)-, R SO2-, R OC(O)- і R3 вибраний із групи, що складається з: Н, С1С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу та Ar-C0-66-алкілу, алкілу; R4 вибраний із групи, що складається з: R5OC(O)-, R5OC(O)- та R5SO2-; R5 вибраний із групи, що складається з: C1-6алкілу, С2-6-алкенілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алканоїлу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; 6 R означає Н; R7 представляє R10OC(O); R8 являє собою C1-6-алкіл; R9 вибраний із групи, що складається з: C1-6алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; R10 вибраний із групи, що складається з: C1-6алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; R11 вибраний із групи, що складається з: C1-6алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу; R' означає Н; R" означає Н; R"' є метилом, переважно 5-, 6- або 7метилом, більш переважно 6- або 7-метилом, найбільш переважно цис-7-метилом, що показаний у формулі Іа: R'" являє собою метил; та Ζ вибраний із групи, що складається з: С(O) та СН2. Ще більш переважні такі сполуки формули І, де R2 вибраний із групи, що складається з; Ar-C0-6алкілу, R9C(O)-, R9SO2. Ще більш переважні сполуки формули І, де: R1 означає 74568 34 R2 вибраний із групи, що складається з: Ar-C09 9 6-алкілу, R C(O)- та R SO2; 3 R вибраний із групи, що складається з; Н, метилу, етилу, н-пропілу, проп-2-ілу, н-бутилу, ізобутилу, бут-2-ілу, циклопропілметилу, циклогексилметилу, 2-метансульфінілетилу, 1-гідроксіетилу, толуїлу, нафтален-2-ілметилу, бензилоксиметилу та гідроксиметилу; R4 представляє R5C(O)-; R5 вибраний із групи, що складається з метилу, зокрема галогенованого метилу, більш конкретно трифторметилу, зокрема C1-6-алкокси- та арилоксизаміщеного метилу, більш конкретно феноксиметилу, 4-фторфеноксиметилу, зокрема заміщеного гетероциклом метилу, більш конкретно 2-тіофенілметилу; бутилу, зокрема арилзаміщеного бутилу, більш конкретно 4-(4-метокси)фенілбутилу; ізопентилу; циклогексилу; пентанонілу, зокрема 4-пентанонілу; бутенілу, зокрема арилзаміщеного бутенілу, більш конкретно 4,4-біс-(4-метоксифеніл)бут-3енілу; фенілу, зокрема фенілу, заміщеного одним або більше галогенами, більш конкретно 3,4дихлорфенілу та 4-фторфенілу, зокрема фенілу, заміщеного однією або більше C1-6-алкокси- або арилоксигрупами, більш конкретно 3,4диметоксифенілу, 3-бензилокси-4-метоксифенілу, зокрема фенілу, заміщеного однією або більше сульфонільними групами, більш конкретно 4метансульфонілфенілу; бензилу; нафтилен-2-ілу; бензо[1,3]діоксолілу, зокрема бензо[1,3]діоксол-5-ілу, фуранілу, зокрема фуран-2-ілу, зокрема заміщеного фуранілу, такого як 5-нітрофуран-2-іл, 5-(4нітрофеніл)фуран-2-іл, 5-(3-трифторметилфеніл)фуран-2-іл, більш конкретно фуранілу, заміщеного галогеном, ще більш конкретно 5-бромфуран-2ілу, більш конкретно фуранілу, заміщеного арилом, ще більш конкретно 5-(4-хлорфеніл)фуран-2ілу; тетрагідрофуран-2-ілу; бензофуранілу, зокрема бензофуран-2-ілу та, зокрема бензофуранілу, заміщеного С1-6алкоксигрупою, більш конкретно 5-(трет-бутиловий ефір 2-піперазин-4-карбонової кислотиетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-морфоліно-4-ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-піперазин-1-ілетокси)бензофуран-2-ілу, 5-(2-циклогексилетокси)бензофуран-2-ілу; 7-метоксибензофуран-2-ілу, 5метоксибензофуран-2-ілу, 5,6диметоксибензофуран-2-ілу, зокрема галогензаміщеного бензофуранілу, більш конкретно 5фторбензофуран-2-ілу, 5,6-дифторбензофуран-2ілу, зокрема бензофуранілу заміщеного С1-6алкілом, найбільш переважно 3-метилбензофуран2-ілу; бензо[b]тіофенілу, зокрема бензо[b]тіофен-2ілу; зокрема бензо[b]тіофенілу, заміщеного C1-6алкоксигрупою, більш конкретно 5,6диметоксибензо[b]тіофен-2-ілу; 35 74568 36 хінолінілу, зокрема хінолін-2-ілу, хінолін-3-ілу, ілу; хінолін-4-ілу, хінолін-6-ілу та хінолін-8-ілу; 1Н-[1,2,4]триазолілу, зокрема 1Нхіноксалінілу, зокрема хіноксалін-2-ілу; [1,2,4]триазол-3-ілу, більш конкретно C1-61,8-нафтирідинілу, зокрема 1,8-нафтирідин-2алкілзаміщеного 1Н-[1,2,4]триазолілу, ще більш ілу; конкретно 5-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-ілу; та індолілу, зокрема індол-2-ілу, зокрема індол-6хінолінілу; ілу, індол-5-ілу, зокрема індолілу, заміщеного C1-6R' означає Н; алкілом, більш конкретно 3-метиліндол-2-ілу; R" означає Н; і піридинілу, зокрема піридин-2-ілу, піридин-5R'" є метилом, переважно 5-, 6- або 7ілу, зокрема 1-оксипіридин-2-ілу, зокрема піридиметилом, більш переважно 6- або 7-метилом, найнілу, заміщеного С1-6-алкілом, більш конкретно 2більш переважно цис-7-метилом, що показаний у метилпіридин-5-ілу; формулі Іа: фуро[3,2-b]піридинілу, зокрема фуро[3,2b]піридин-2-ілу, та фуро[3,2-b]піридинілу, заміщеного C1-6-алкілом, зокрема 3-метилфуро[3,2b]піридин-2-ілу; тіофенілу, зокрема тіофен-3-ілу, зокрема тіофенілу, заміщеного C1-6-алкілом, більш конкретно 5-метилтіофен-2-ілу, зокрема галогензаміщеного тіофенілу, більш конкретно 4,5-дибромтіофен-2ілу; тієно[3,2-b]тіофену, зокрема тієно[3,2b]тіофен-2-ілу, більш конкретно тієно[3,2-b]тіофенде R'" являє собою метил. 2-ілу, заміщеного С1-6-алкілом, більш конкретно 5Ще більш переважні сполуки формули І, де: трет-бутил-3-метилтієно[3,2-b]тіофен-2-ілу; R1 означає ізоксазолілу, зокрема ізоксазол-4-ілу, зокрема ізоксазолілу, заміщеного C1-6-алкілом, більш конкретно 3,5-диметилізоксазол-4-ілу; та оксазолілу, зокрема оксазол-4-ілу, більш конкретно 5-метил-2-фенілоксазол-4-ілу, 2-феніл-5трифторметилоксазол-4-ілу; R9 вибраний із групи, що складається з: метилу; етилу, зокрема С1-6-алкілзаміщеного етилу, більш конкретно 2-циклогексилетилу; бутилу, зокрема C1-6-алкілбутилу, більш конкретно 3-метилбутилу; трет-бутилу, зокрема у тому випадку, коли R2 є 9 R OC(O); ізопентилу; фенілу, зокрема галогензаміщеного фенілу, більш конкретно 3,4-дихлорфенілу, 4-бромфенілу, 2-фторфенілу, 4-фторфенілу, 3-хлорфенілу, 4хлорфенілу, зокрема C1-6-алкоксифенілу, більш конкретно 3-метоксифенілу, 4-метоксифенілу, 3,4диметоксифенілу, зокрема ціанофенілу, більш конкретно 2-ціанофенілу; толуїлу, зокрема Het-заміщеного толуїлу, більш конкретно 3-(піридин-2-іл)толуїлу; нафтилену, зокрема нафтил-2-ену; бензоїлу, зокрема 2-бензоїлу; бензо[1,3]діоксолілу, зокрема бензо[1,3]діоксол-5-ілу; бензо[1,2,5]оксадіазолілу, зокрема бензо[1,2,5]оксадіазол-4-ілу; піридинілу, зокрема піридин-2-ілу, піридин-3ілу, зокрема 1-оксипіридинілу, більш конкретно 1оксипіридин-2-ілу, 1-оксипіридин-3-ілу; зокрема С1більш конкретно 36-алкілпіридинілу, метилпіридин-2-ілу, 6-метилпіридин-2-ілу, тіофенілу, зокрема тіофен-2-ілу; тіазолілу, зокрема тіазол-2-ілу; 1Н-імідазолілу, зокрема 1Н-імідазол-2-ілу (74), 1Н-імідазол-4-ілу, більш конкретно C1-6алкілзаміщеного імідазолілу, ще більш конкретно 1-метил-1Н-імідазол-2-ілу, 1-метил-1Н-імідазол-4 R2 представляє R9SO2; R3 являє собою C1-6-алкіл; R4 представляє R5C(O); R5 являє собою Het-C0-6-алкіл; R9 являє собою Het-C0-6-алкіл; R' означає Н; R" означає Н; і R"' вибраний із групи, що складається з: 5-, 6або 7-метилу, більш переважно 6- або 7-метилу, найбільш переважно цис-7-метилу, що показаний у формулі Іа: де R'" являє собою метил. Ще більш переважні сполуки формули І, де: R1 означає R2 представляє R9SO2; R3 являє собою ізобутил; 37 74568 38 R4 представляє R5C(O); R5 вибраний із групи, що складається з: 5метоксибензофуран-2-ілу, бензо[b]тіофен-2-ілу, 3метилбензофуран-2-ілу, тієно[3,2-b]тіофен-2-ілу, бензофуран-2-ілу, фуро[3,2-b]піридин-2-ілу та 3метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу; переважно бензофуран-2-ілу, фуро[3,2-b]піридин-2-ілу та 3метилфуро[3,2-b]піридин-2-ілу; найбільш переважно бензофуран-2-ілу. R9 вибраний із групи, що складається з: піри{(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2дин-2-ілу та 1-оксипіридин-2-ілу, переважно пірисульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3дин-2-ілу. метилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кисR' означає Н; лоти: R" означає Н; і R'" вибраний із групи, що складається з: 5-, 6або 7-метилу, більш переважно 6- або 7-метилу, найбільш переважно цис-7-метилу, що показаний у формулі Іа: {(S)-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід 3-метилбензофуран-2карбонової кислоти: де R'" являє собою метил. Сполуки формули І, вибрані з нижченаведеної групи, являють собою особливо переважні варіанти даного винаходу: {(S)-3-метил-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 5-метоксибензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-1-[(4R,6R)-6-мeтил-3-oкco-1-(пipидин-2cyльфoнiл)aзeпaн-4-iлкapбaмoїл]-3мeтилбyтил}aмiд 3-метилбензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4R,6R)-6-мeтил-3-oкco-1(пipидин-2-cyльфoніл)aзeпaн-4iлкapбaмoїл]бyтил}aмiд 5-метоксибензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2-карбонової кислоти: {(S)-1-[(4S,6S)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід бензо[b]тіофен-2-карбонової кислоти: {(S)-1-[(4R,6R)-6-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]-3метилбутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2-карбонової 39 кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4R,7S)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7S)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4R,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4 74568 ілкарбамоїл]бутил}амід карбонової кислоти: 40 фуро[3,2-b]піридин-2 {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 2,2,4-тридейтерофуро[3,2b]піридин-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-3(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилфуро[3,2b]піридин-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 2,2,4-тридейтеро-3метилфуро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-6-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-3-карбонової кис 41 74568 42 лоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 5-метоксибензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилбензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилбензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід хінолін-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 5,6-дифторбензофуран-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід хіноксалін-2-карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2карбонової кислоти: {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фтор-3-метилбензофуран-2-карбонової кислоти; {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4 43 ілкарбамоїл]бутил}амід карбонової кислоти: 74568 44 5-фторбензофуран-2 {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 3-метилфуро[3,2b]]піридин-2-карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1оксипіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід циклогексанкарбонової кислоти [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(2-циклогексилетаноїламіно)-4метилпентанової кислоти [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(3-циклогексилпропаноїламіно)-4метилпентанової кислоти [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(5-циклогексилпентаноїламіно)-4метилпентанової кислоти {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(5трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(5трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід 5-фторбензофуран-2карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(5трифторметилпіридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2карбонової кислоти {1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(1-оксипіридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (S)-2-(4циклогексилбутаноїламіно)-4-метилпентанової кислоти {(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід тіофен-3-карбонової кислоти 45 {(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід фуран-2-карбонової кислоти {(S)-3,3-диметил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід тієно[3,2-b]тіофен-2карбонової кислоти {(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]етил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти 74568 46 {(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]етил}амід 3-метилфуро[3,2-b]піридин2-карбонової кислоти {(S)-1-((4S,7R)-1-метансульфоніл-7-метил-3оксоазепан-4-ілкарбамоїл)-3-метилбутил]амід (2R,4aR,8aR)-октагідробензо[1,4]діоксин-2карбонової кислоти [(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід фуран-2карбонової кислоти [(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід тіофен-3карбонової кислоти {(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]етил}амід фуран-2-карбонової кислоти [(S)-2-циклогексил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо1-пропілазепан-4-ілкарбамоїл)етил]амід бензофуран-2-карбонової кислоти {(S)-2-циклогексил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо1-(пiридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]етил}амід тіофен-3-карбонової кислоти ((4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3 47 оксоазепан-4-іл)амід циклогексилпропаноїламіно)циклогексанкарбонової кислоти 1-(3 [1-((4S,7R)-1-циклогексилметил-7-метил-3оксоазепан-4-ілкарбамоїл)циклогексил]амід бензофуран-2-карбонової кислоти [(S)-3-метил-1-((4S,7R)-7-метил-3-оксо-1пропілазепан-4-ілкарбамоїл)бутил]амід бензофуран-2-карбонової кислоти 74568 карбонової кислоти 48 метиловий ефір (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4метилпентаноїламіно}-2-метил-6-оксоазепан-1іл)метаноїл]аміно}-4-метилпентанової кислоти (S)-2-{[1-((2R,5S)-5-{(S)-2-[(1-бензофуран-2ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-2метил-6-оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанова кислота бензиловий ефір (2R,5S)-5-((S)-2-тpeтбутоксикарбоніламіно-4-метилпентаноїламіно)-2метил-6-оксоазепан-1-карбонової кислоти метиловий ефір (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4метилпентаноїламіно}-3-оксоазепан-1іл)метаноїл]аміно}-4-метилпентанової кислоти {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-1-(1морфолін-4-ілметаноїл)-3-оксоазепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти (S)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1-бензофуран-2ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанова кислота [(4S,7R)-7-метил-1-(1-морфолін-4-ілметаноїл)3-оксоазепан-4-іл]амід (S)-2-(3циклогексилпропаноїламіно)-4-метилпентанової кислоти (тетрагідропіран-4-іл)амід (2R,5S)-5-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4метилпентаноїламіно}-2-метил-6-оксоазепан-1 метиловий ефір (S)-4-метил-2-{[1-((2R,5S)-2метил-5-{(S)-4-метил-2-[(1-хінолін-8ілметаноїл)аміно]пентаноїламіно}-6-оксоазепан-1іл)метаноїл]аміно}пентанової кислоти 49 74568 50 (S)-4-метил-2-{[1-((2R,5S)-2-метил-5-(S)-44R,5R-бензофуран-2-карбонової кислоти метил-2-[(1-хінолін-8ілметаноїл)аміно]пентаноїламіно}-6-оксоазепан-1іл)метаноїл]аміно}пентанова кислота {(S)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 4R,5Sбензофуран-2-карбонової кислоти: метиловий ефір (R)-2-{[1-(4-{(S)-2-[(1бензофуран-2-ілметаноїл)аміно]-4метилпентаноїламіно}-3-оксоазепан-1іл)метаноїл]аміно}-4-метилпентанової кислоти (S)-2-{[1-(4-{(5)-2-[(1-бензофуран-2ілметаноїл)аміно]-4-метилпентаноїламіно}-3оксоазепан-1-іл)метаноїл]аміно}-4метилпентанова кислота {(S)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 4,5(R,S)-бензофуран-2-карбонової кислоти: (S)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 4S,5Sбензофуран-2-карбонової кислоти: [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід (R)-2-біфеніл-3-іл-4метилпентанової кислоти: {1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]циклогексил}амід 3-метилфуро[3,2-b]піридин-2-карбонової кислоти; і [(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-іл]амід циклогексилпропаноїламіно)циклогексанкарбонової кислоти: 1-(3 Самим переважним варіантом даного винаходу є {(S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7-метил-3-оксо-1(піридин-2-сульфоніл}азепан-4ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової кислоти: (S)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід 4S,5Rбензофуран-2-карбонової кислоти {(S)-3-метил-1-[5-метил-3-оксо-1-(піридин-2сульфоніл)азепан-4-ілкарбамоїл]бутил}амід Конкретні типові сполуки відповідно до даного винаходу зазначені в прикладах 1-64. У порівнянні з відповідними сполуками з 5- та 6-членними кільцями, сполуки з 7-членним кільцем відповідно до даного винаходу структурно більш стабільні в альфа-вуглецевому центрі кетону. Даний винахід включає дейтеровані аналоги 51 74568 52 сполук відповідно до даного винаходу. Характерні Термін «водень» або «Н» включає всі його приклади таких дейтерованих сполук зазначені в можливі ізотопи, включаючи «дейтерій» або «D» прикладах 7, 9 та 11. Типовий шлях синтезу дейабо «2Н»; та «тритій» або «Т» або «3Н». терованих сполук відповідно до даного винаходу Мається на увазі, що «C1-6-алкіл» у використозазначений на схемі 4, приведеній нижче. Дейтевуваному тут значенні включає в себе заміщений ровані сполуки відповідно до даного винаходу вита незаміщений метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нявляють більш високу хіральну стабільність у побутил, ізобутил та трет-бутил, пентил, н-пентил, рівнянні з протонованим ізомером. ізопентил, неопентил та гексил, та їх прості аліфаВизначення тичні ізомери. C1-6-алкіл необов'язково може бути Даний винахід включає всі гідрати, сольвати, заміщений групою, вибраною з: OR14, C(O)R14, комплекси та проліки сполук відповідно до даного SR14, S(O)R14, NR142, R14NC(O)OR5, CO2R14, винаходу. Проліки являють собою будь-які коваCO2NR142, N(C=NH)NH2, Het, С3-6-циклоалкілу та лентно зв'язані сполуки, що вивільняють активні Ar; де R5 вибраний із групи, що складається з: Н, вихідні ліки відповідно до формули І in vivo. Якщо C1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-6в сполуці відповідно до даного винаходу є хіральциклоалкіл-С0-6-алкілу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6ний центр або інша форма ізомерного центра, маалкілу; і R14 вибраний із групи, що складається з: ється на увазі, що при цьому охоплені усі форми Н, С1-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу та Het-C0-6-алкілу. такого ізомеру або ізомерів, включаючи енантіоМається на увазі, що «С3-6-циклоалкіл» у викомери та діастереомери. Сполуки відповідно до ристовуваному тут значенні включає в себе заміданого винаходу, що містять хіральний центр, мощений або незаміщений циклопропан, циклобутан, жна використовувати у вигляді рацемічної суміші, циклопентан та циклогексан. суміші, збагаченої одним з енантіомерів, або ра«С2-6-алкеніл» у використовуваному тут знацемічну суміш можна розділити, використовуючи ченні означає алкільну групу, що має від 2 до 6 добре відомі способи, та можна використовувати атомів вуглецю, в якій простий вуглець-вуглецевий тільки окремий енантіомер. У тих випадках, коли зв'язок замінений подвійним вуглець-вуглецевим сполуки мають ненасичені подвійні вуглецьзв'язком. С2-6-алкеніл включає етилен, 1-пропен, 2вуглецеві зв'язки, в обсяг даного винаходу входять пропен, 1-бутен, 2-бутен, ізобутен та декілька ізояк цис-(Z), так і транс-(Е) ізомери. У тих випадках, мерних пентенів та гексенів. Включені як цис-, так і коли сполуки можуть існувати в таутомерних фортранси-ізомери. мах, таких як кето-енольні таутомери, кожна тауМається на увазі, що «С2-6-алканоїл» у викотомерна форма вважається включеною в обсяг ристовуваному тут значенні включає незаміщений даного винаходу незалежно від того, чи існує вона та заміщений ацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентав рівновазі, чи переважно в одній формі. ноїл та гексаноїл. Значення будь-якого замісника в якому б то не «С2-6-алкініл» означає алкільну групу, що має було положенні у формулі І або будь-якій її підфовід 2 до 6 атомів вуглецю, в якій один простий вугрмулі незалежно від свого значення або якоголець-вуглецевий зв'язок замінений потрійним вугнебудь іншого значення замісника в будь-якому лець-вуглецевим зв'язком. С2-6-алкініл включає іншому положенні, якщо не зазначено окремо. ацетилен, 1-пропін, 2-пропін, 1-бутин, 2-бутин, 3Щоб описати сполуки відповідно до даного вибутин та прості ізомери пентину та гексину. находу в даному описі використовуються скоро«Галоген» означає F, Сl,Вr та І. чення та символи, звичайно використовувані в «Аr» або «арил» означає феніл або нафтил, області пептидів та реагентів. В цілому, при скоронеобов'язково заміщений одним або більше Ph-C0ченні амінокислот дотримуються правил об'єдна6-алкілами; Het-C0-6-алкілами; C1-6-алкоксигрупами; ної комісії ІЮПАК-ІЮБ з біохімічної номенклатури, Ph-C0-6-алкоксигрупами; Het-C0-6-алкоксигрупами; як описано в Eur. J. Biochem., 158, 9 (1984). OH, (CH2)1-6NR15R16; O(CH2)1-6NR15R16; C1-617 17 «Протеази» являють собою ферменти, які каалкілами, OR , N(R )2, SR17, CF3, NO2, CN, талізують розщеплення амідних зв'язків пептидів CO2R17, CON(R17), F, СІ, Вr або І; де R15 та R16 та білків через нуклеофільне заміщення в аміднопредставляють Η, C1-6-алкіл, Ph-C0-6-алкіл, нафму зв'язку, в остаточному підсумку приводячи до тил-С0-6-алкіл або Het-C0-6-алкіл; та R17 означає гідролізу. Такі протеази включають: цистеїнфеніл, нафтил або C1-6-алкіл. протеази, серин-протеази, аспарагін-протеази та «Ar-Ar» означає арил, ковалентно зв'язаний із металопротеази. Сполуки відповідно до даного другим арилом. Приклади «Ar-Ar» включають бівинаходу здатні зв'язуватися з ферментом більш феніл або нафтил-феніл або феніл-нафтил. міцно, чим субстрат, і, в цілому, не піддаються У використовуваному тут значенні «Het» або відщепленню після того, як фермент здійснив ка«гетероциклічний» являє собою стабільне 5- - 7таліз атаки нуклеофілом. Тому дані сполуки конкучленне моноциклічне, стабільне 7- - 10-членне рентно перешкоджають розпізнаванню та гідролізу біциклічне або стабільне 11- - 8-членне трициклічпротеазами природних субстратів, і тим самим не гетероциклічне кільце, що є або насиченим або діють як інгібітори. ненасиченим, та яке складається з атомів вуглецю Термін «амінокислота» у використовуваному та із від одного до трьох гетероатомів, вибраних із тут значенні відноситься до D- або L-ізомерів алагрупи, що складається з N, O та S, і в якому гетеніну, аргініну, аспарагіну, аспарагінової кислоти, роатоми азоту сірки необов'язково можу бути окицистеїну, глутаміну, глутамінової кислоти, гліцину, слені, та гетероатом азоту необов'язково може гістидину, ізолейцину, лейцину, лізину, метіоніну, бути кватернизований, і включає будь-яку біцикліфенілаланіну, проліну, серину, треоніну, трипточну групу, в якій кожне з охарактеризованих вище фану, тирозину та валіну. гетероциклічних кілець сконденсовано з бензоль 53 74568 54 ним кільцем. Гетероциклічне кільце може бути кислоти та ТГФ відноситься до тетрагідрофурану. зв'язане у будь-якого гетероатому або атому вугСпособи одержання лецю, у результаті чого створюється стабільна Сполуки загальної формули можна одержати структура, та може бути необов'язково заміщене способом, аналогічним способам, показаним на одним або двома групами, вибраними з С0-6Аr, C1схемах 1-8. 17 17 17 17 6-алкілу, OR , N(R )2, SR , CF3, NO2, CN, CO2R , CON(R17), F, СІ, Вr та І, де R17 представляє феніл, нафтил або C1-6-алкіл. Приклади таких гетероциклів включають піперидиніл, піперазиніл, 2оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразоліл, піразолідиніл, імідазоліл, піридиніл, 1-оксопіридиніл, піразиніл, оксазолідиніл, оксазолініл, оксазоліл, ізоксазоліл, морфолініл, тіазолідиніл, тіазолініл, тіазоліл, хінуклідиніл, індоліл, хінолініл, хіноксалініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, бензоксазоліл, фураніл, бензофураніл, тіофеніл, бензо[b]тіофеніл, тієно[3,2-b]тіофеніл, бензо[1,3]діоксоліл, 1,8-нафтирідиніл, піраніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тієніл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон та оксадіазоліл, а також триазоліл, тіадіазоліл, Етиловий ефір 2-метилпент-4-енової кислоти оксадіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, піридазиніл, перетворюють у N-2-піридинсульфонілазапін шляпіримідиніл, триазиніл та тетразиніл, які доступні хом відновлення до альдегіду, відновлювального завдяки хімічному синтезу та є стабільними. Терамінування аліламіном, сульфонілування 2мін «гетероатом» у використовуваному тут знапіридилсульфонілхлоридом та реакції метатезиса ченні відноситься до кисню, азоту та сірки. олефіну з каталізатором Граббса. Епоксидування «Ar-Het» означає арильну групу, ковалентно mСРВА дає суміш епоксидів, що розділяються зв'язану з гетероциклом. Приклади «Ar-Het» вклюхроматографією на колонці. Син-епоксид перетвочають фенілпіперидин, фенілпіперазин, феніл-2рюють в аміноспирт шляхом розкриття кільця за оксопіперазин, нафтилпіперидин, нафтилпіперадопомогою азиду натрію з наступним відновлензин та нафтил-2-оксопіперазин. ням трифенілфосфіном. Ацилювання вільного «Het-Ar» означає гетероцикл, ковалентно зв'яаміну Вос-лейцином та зв’язувальним реагентом, заний з арильною групою. Приклади таких «Hetтаким як HBTU або EDC, з наступним видаленням Ar» включають піперидинілфеніл, піперазинілфезахисної Вос-групи за допомогою НСl та ацилюніл, 2-оксопіперазинілфеніл, піперидинілнафтил, вання за допомогою ряду ароматичних карбонових піперазинілнафтил та 2-оксопіперазинілнафтил. кислот та зв’язувальних реагентів, таких як HBTU «Het-Het» означає гетероцикл, ковалентно або EDC, дає проміжні спирти. Кінцеве окислюзв'язаний із другим гетероциклом. Приклади таких вання періодинаном Десс-Мартіна та ВЕРХ дає «Het-Het» включають бипіридин, піридинілпіперинеобхідні кетони. дин, піридинілпіперазин, піридиніл-2оксопіперазин, тіофенілпіперидин, тіофенілпіперазин та тіофеніл-2-оксопіперазин. Тут та далі термін C0 означає відсутність безпосередньо наступної замісної групи; наприклад, у фрагменті ArC0-6-алкіл у тому випадку, коли C0 дорівнює 0, замісник являє собою Аr, наприклад, феніл. Навпаки, коли фрагмент ArC0-6-алкіл ідентифікують як конкретну ароматичну групу, наприклад, феніл, мається на увазі, що значення С дорівнює 0. Деякі групи радикалів приведені тут у скороченні. t-Bu відноситься до радикала трет-бутилу, Вос відноситься до радикала третбутилоксикарбонілу, Fmoc відноситься до радикала флуоренілметоксикарбонілу, Ph відноситься до 5-Гексен-2-он перетворюють у Nфенільного радикала, Cbz відноситься до бензикарбобензилоксіазапін за допомогою відновлювалоксикарбонільному радикала. льного амінування аліламіном, захисту за допомоДеякі реагенти дані тут у скороченні. m-СРВА гою карбобензилоксихлориду та реакції метатезивідноситься до 3-хлорпероксибензойної кислоти, са олефіну каталізатором Граббса. Епоксидування EDC відноситься до N-етил-N mСРВА дає суміш епоксидів, що розділяються (диметиламінопропіл)карбодііміду, ДМФА віднохроматографією на колонці. Кожен епоксид перетситься до диметилформаміду, ДМСО відноситься ворюють в аміноспирт шляхом розкриття епоксиддо диметилсульфоксиду, TEA відноситься до триного кільця за допомогою азиду натрію з наступетиламіну, ТФУ відноситься до трифтороцтової ним відновленням трифенілфосфіном. 55 74568 56 Ацилювання вільного аміну Вос-лейцином та ілкарбамоїл]бутил}амід бензофуран-2-карбонової зв’язувальним реагентом, таким як HBTU або кислоти, за допомогою обробки такою основою, як EDC, з наступним видаленням захисної Cbz-групи триетиламін, та перемішуванням протягом декільгідрогенолізом дає вторинні аміни, що, у свою черкох днів у дейтерованому протонному розчиннику, гу, сульфонують за допомогою 2такому як CD3OD:D2O. піридинсульфонілхлориду. Видалення захисних Вос-груп за допомогою НСl та ацилювання за допомогою ряду ароматичних карбонових кислот та зв’язувальних реагентів, таких як HBTU або EDC, дає проміжні спирти. Кінцеве окислювання періодинаном Десс-Мартіна та ВЕРХ дає необхідні кетони. Проміжна сполука (S)-3-циклогексил-N((3S,4S,7R)-3-гідрокси-7-метилазепан-4-іл)-2метилпропіонамід, що описаний на схемі 3 (з використанням Вос-циклогексилаланіну замість BocL-лейцину), піддають відновлювальному амінуванню альдегідом або кетоном, таким як пропіональдегід, потім обробляють агентом, що відновлює, таким як борогідрид натрію. Видалення захисної Вос-групи з наступним ацилюванням таким ацилюючим агентом, як 2фуранкарбонова кислота, HBTU, NMM, та кінцеве окислювання вторинноо спирту до кетону таким окислювачем, як триоксид сірки-піридин дає необхідні продукти. Карбобензилокси-D-аланінол (Cbz-D-аланінол) спочатку перетворюють у йодид, потім піддають реакції з алілом Гріньяра з мідним (І) каталізатором або з подібним аліл-металоорганічним реагентом. Потім амін алкілують алілйодидом. Потім використовують каталізатор Граббса, щоб утворити азапінове кільце шляхом метатезиса, що замикає кільце. Епоксидування алкена з наступним розділенням діастереомерів, за яким йде розкриття кільця епоксиду неосновного компонента за допомогою азиду натрію дає проміжний азидоспирт. Відновлення азиду з наступним ацилюванням аміну захищеною амінокислотою, такою як Вос-лейцин, з наступним видаленням захисної Cbz-групи дає проміжний вторинний амін, що потім сульфонують сульфонілхлоридом, таким як піридинсульфонілхлорид. Видалення захисної Восгрупи з наступним ацилюванням таким ацилюючим агентом, як хінолін-6-карбонова кислота, HBTU, NMM, та кінцеве окислювання вторинного спирту до кетону таким окислювачем, як триоксид сірки-піридин або періодинан Десс-Мартіна, дає необхідні продукти. Дейтеровані інгібітори можна одержати з вихідних інгібіторів, таких як (S)-3-метил-1-[(4S,7R)-7метил-3-оксо-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4 Проміжна сполука складний трет-бутиловий ефір [(S)-1-((S)-3-гідроксіазепан-4-ілкарбамоїл)-3метилбутил] карбамінової кислоти, що представлений на схемі 3, ацилюють ізоціанатом, таким як складний метиловий ефір (S)-(-)-2-ізоціанат-4метилвалеріанової кислоти. Видалення захисної Вос-групи з наступним ацилюванням таким ацилюючим агентом, як бензофуран-2-карбонова кислота, HBTU, NMM, та заключне окислювання вторинного спирту до кетону таким окислювачем, як періодинан Десс-Мартіна або триоксид сіркипіридин, дає необхідні продукти. 57 Синтез С-5 метилазепінону, {(S)-3-метил-1-[5метил-3-оксо-1-(піридин-2-сульфоніл)азепан-4ілкарбамоїл]бутил}аміду 4,5(R,S)-бензофуран-2карбонової кислоти, (приклад 61) схематично представлений вище на схемі 7. Реакція приєднання Міхаеля нітрометану до етилкротонату 7-1 з наступним відновленням проміжного складного ефіру таким агентом, що відновлює, як гідрид діізобутилалюмінію (Dibal-H), дає альдегід 7-2. Відновлювальне амінування 7-2 Nбензилетаноламіном у присутності агента, що відновлює, такого як триацетоксиборогідрид натрію, дає нітроспирт 7-3. Окислювання 7-3 з використанням звичайного в даній галузі окислювача, такого як ДМСО та оксалілхлорид, з наступною обробкою неочищеного проміжного альдегіду такою основою, як триетиламін, дає нітроальдольну реакцію з одержанням азепанолу 7-4. Відновлювання нітрогрупи цинком у присутності соляної кислоти з наступним зв'язуванням отриманого в результаті аміну з N-Вос-лейцином у присутності звичайного в даній галузі зв^язувального агента, такого як EDC, дає проміжну сполуку 7-5. Відновлювальне видалення N-бензильного компонента газоподібним воднем у присутності такого каталізатора, як 10% Pd на куті, з наступним сульфонілуванням сульфонілхлоридом у присутності такої основи, як N-метилморфолін або триетиламін, дає проміжну сполуку сульфонамід 7-6. Видалення захисної NВос-групи в кислих умовах з наступним зв'язуванням отриманої в результаті солі аміну з бензофуран-2-карбоновою кислотою й окислювання спирту 74568 58 звичайним у даній галузі окислювачем, таким як комплекс триоксиду сірки та піридину періодинан Десс-Мартіна, дає кетон 7. Окремі діастереомери 7-7 можна розділити способами ВЕРХ, щоб одержати діастереомери 7-8, 7-9, 7-10 та 7-11. Проміжну сполуку складний бензиловий ефір (2R,5R,6R)-5-аміно-6-гідрокси-2-метилазепан-1карбонової кислоти (отриману з основного епоксиду на схемі 3) захищають за допомогою Восангідриду. Потім Cbz-групу видаляють шляхом гідрогенолізу. Потім виконують сульфонування 2піридинсульфонілхлоридом та Вос-групу видаляють соляною кислотою в діоксані. Потім первинний амін зв'язують з 2-біфеніл-3-іл-4-метилпентановою кислотою [як описано в J. Am. Chem. Soc. 1997, 120, 9114], потім вторинний спирт окисляють до кетону таким окислювачем, як періодинан ДессМартіна або триоксид сірки-піридин. Потім азепанон епімеризують з використанням триетиламіну в МеОН, щоб одержати суміш діастереомерів. Необхідну сполуку одержують розділенням діастереомерів з використанням хіральної ВЕРХ. Використовувані тут вихідні речовини й комерційно доступні амінокислоти одержують звичайними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі, які можна знайти у звичайних довідниках, таких як COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. l-VI (опублікованому WileyInterscience). Способи зв'язування для того, щоб у даному випадку утворити амідні зв'язки, як правило, добре відомі в даній галузі. Способи пептидного синтезу, у загальному вигляді викладені Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag, Berlin, 1984; E. Gross and J. Meienhofer, THE PEPTIDES, Vol. 1, 1-284 (1979); та J. M. Stewart and J. D. Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2d Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, 111., 1984. є загальними ілюстративними способами та включені тут як посилання. У методах синтезу для одержання сполук відповідно до даного винаходу часто використовують захисні групи для того, щоб захистити реакційноздатні функціональні групи або мінімізувати небажані побічні реакції. Такі захисні групи в загальному вигляді описані в Green, Т. W, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley and Sons, New York (1981). Термін «захисні групи амі 59 74568 60 ногрупи» у цілому відноситься до груп Вос, ацетискладати приблизно від 20мг до 1г на стандартну лу, бензоїлу, Fmoc та Cbz та їхніх похідних, що дозу. Фармацевтичні препарати готують за традивідомі в даній галузі. Способи приєднання та виційними для фармації способами, включаючи за далення захисних груп та заміни груп, що захищанеобхідності подрібнювання, змішування, гранують аміногрупу іншою групою, добре відомі. лювання та пресування для таблетованих форм; Кислотно-адитивні солі сполук формули І одеабо подрібнювання, змішування та наповнення ржують стандартним способом у придатному роздля форм у вигляді твердих желатинових капсул. чиннику з вихідної сполуки та надлишку кислоти, У тому випадку, коли використовують рідкий носій, такій як хлористоводнева, бромистоводнева, фтопрепарати будуть у формі сиропу, еліксиру, емуристоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, трильсії або водній або неводній суспензії. Таку рідку фтороцтова, малеїнова, бурштинова або метансукомпозицію можна вводити безпосередньо перольфонова. Деякі сполуки утворюють внутрішні солі рально або заповнювати в м'яку желатинову капабо цвітеріони, що можуть бути прийнятними. Касулу. тіонні солі одержують обробкою вихідної сполуки Для ректального введення сполуки відповідно надлишком лужного реагенту, такого як гідроксид, до даного винаходу також можна комбінувати з карбонат або алкоксид, що містить відповідний такими ексципієнтами, як олія какао, гліцерин, жекатіон; або за допомогою відповідного органічного латин або поліетиленгліколі, та формувати у супоаміну. Такі катіони як Li+, Na+, К+, Са++, Mg++ та зиторій. NH4+ є конкретними прикладами катіонів, що є Нові проміжні сполуки присутніми у фармацевтично прийнятних солях. Що стосується способів одержання сполук Галогеніди, сульфати, фосфати, алканоати (такі, формули І, зазначених вище на схемах 1-8, фахівяк ацетат та трифторацетат), бензоати та сульфоцю буде очевидно, що даний винахід включає в нати (такі, як мезилат) є прикладами аніонів, що є себе всі нові проміжні сполуки, необхідні для того, присутніми у фармацевтично прийнятних солях. щоб одержати сполуки формули І. Зокрема даний Даний винахід також відноситься до фармацевинахід відноситься до сполук формули II: втичної композиції, що містить сполуку відповідно до формули І і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Відповідно, сполуки формули І можна використовувати у виробництві лікарського засобу. Фармацевтичні композиції сполук формули І, отримані, як описано вище, можна приготувати у вигляді розчинів або ліофільно висушених порошків для парентерального введення. Порошки можна повторно розчинити додаванням придатного розріджувача або іншого фармацевтично прийнятного носія перед де використанням. Рідкі композиції можуть являти R1 вибраний із групи, що складається з: собою забуферений ізотонічний водний розчин. Прикладами придатних розріджувачів є нормальний ізотонічний розчин солі, стандартна 5% декстроза в воді або забуферений розчин ацетату R2 вибраний із групи, що складається з: Н, C1натрію або ацетату амонію. Така композиція особливо підходить для парентерального введення, 6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, Het-C0-6-алкілу, R9C(O)-, R9C(S)-, R9SO2-, R9OC(O)але також може бути використана для перораль, R9R11NC(O)-, R9R11NC(S)-, R9(R11)NSO2-, ного введення або знаходитися в дозуючому інгаляторі або розпилювачі для інсуфляції. Бажаним може бути додавання таких ексципієнтів, як поливінілпіролідон, желатин, гідроксицелюлоза, смола акації, поліетиленгліколь, маніт, хлорид натрію або цитрат натрію. R3 вибраний із групи, що складається з: Н, C1В альтернативному випадку дані сполуки мо6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, С2-6-алкенілу, жуть бути інкапсульовані, таблетовані або пригоС2-6-алкінілу, HetC0-6-алкілу, ArC0-6-алкілу, Ar-ArC0товлені у вигляді емульсії або сиропу для перора6-алкілу, Ar-HetC0-6-алкілу, Het-ArC0-6-алкілу та Hetльного введення. Можна додати фармацевтично HetC0-6-алкілу; прийнятні тверді або рідкі носії, щоб поліпшити R3 та R' можуть бути зв'язані, утворюючи кільабо стабілізувати композицію, або щоб полегшити це піролідину, піперидину або морфоліну; приготування композиції. Тверді носії включають R4 вибраний із групи, що складається з: Н, C1крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, 6-алкілу, С3-6-циклоалкіл-С0-6-алкілу, Ar-C0-6-алкілу, каолін, стеарат магнію або стеаринову кислоту, Het-C0-6-алкілу, R5C(O)-, R5C(S)-, R5SO2-, R5OC(O)тальк, пектин, смолу акації, агар або желатин. Рід, R5R12NC(O)-, R5R12NC(S)-; кі носії включають сироп, арахісову олію, маслиноR5 вибраний із групи, що складається з: Н, C1ву олію, сольовий розчин або воду. Носій також -алкілу, C2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-66 може включати в себе матеріал уповільненого циклоалкіл-С0-6-алкілу, Аr-С0-6-алкілу та Het-C0-6вивільнення, такий як гліцерилмоностеарат або алкілу; гліцерилдистеарат, як такий або з воском. КільR6 вибраний із групи, що складається з: Н, C1кість твердого носія варіює, але переважно буде