Піримідинові похідні

1. Сполука формули (І): H N N (R1)p N NC (R2 ) q N 3 R R4 2 (19) 1 3 75084 4 N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С3-8циклоалкілу, феабо R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким вонілу або гетероциклічної групи, де М може бути ни пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, необов'язково заміщений біля атома вуглецю однеобов'язково заміщене біля атома вуглецю одним ним або декількома Р, і де, якщо вказана гетероабо декількома М, де, якщо вказане гетероциклічциклічна група містить групу -NH-, то атом азоту не кільце містить групу -NH-, то атом азоту може може бути необов'язково заміщений групою, виббути необов'язково заміщений групою, вибраною раною з Т; з Q; Р, Х і V незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, М незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкоксикарбонілу, С3-8циклоалкілу або гетерометилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, циклічної групи, де М може бути необов'язково метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламізаміщений біля атома вуглецю групою, вибраною з но, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, NР; метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,NР і Х незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, NQ вибраний з С1-4алкілу, С1-4алкілсульфонілу або метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метиС1-4алкоксикарбонілу, де G може бути необов'язлсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульково заміщений біля атома вуглецю одним або фонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nдекількома X; метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nабо її фармацевтичнo прийнятна сіль, або in vivo диметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або гідролізований складний ефір. N-метил-N-етилсульфамоїлу; і 6. Сполука формули (І) за п. 1, де: G, Q, Т і Z незалежно вибрані з С1-4алкілу, р дорівнює 0; С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, R2 являє собою сульфамоїл, мезил, етилсульфоС1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, ніл, N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, 2-етоксіетилсульфоніл, пропілсульфоніл, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксика3-ізопропіламінопропілсульфоніл, рбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу, де G, Q і Т 4-ізопропіламінобутилсульфоніл, можуть бути необов'язково заміщені біля атома N-(тетрагідрофур-2-илметил)сульфамоїл, вуглецю одним або декількома X; N-(пірид-3-илметил)сульфамоїл, або її фармацевтичнo прийнятна сіль або in vivo N-(пірид-2-илметил)сульфамоїл, гідролізований складний ефір. N-(1,4-діоксан-2-илметил)сульфамоїл, 2. Сполука формули (І) за п. 1, де р дорівнює 0, N-(метил)сульфамоїл, або її фармацевтичнo прийнятна сіль, або in vivo N-(2-метоксіетил)сульфамоїл, гідролізований складний ефір. N-(2-етилтіоетил)сульфамоїл, 3. Сполука формули (І) за п. 1 або 2, де R2 являє N-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, собою сульфамоїл або групу В-Е-, де: N-(2-піперидиноетил)сульфамоїл, В вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу N-(2-пірид-2-илетил)сульфамоїл, N-(2-піролідин-1або (гетероциклічна група) С1-6алкілу, де В може ілетил)сульфамоїл, бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю N-(2-імідазол-4-илетил)сульфамоїл, одним або декількома D, і де, якщо вказана гетеN-(2-iзoпpoпiлaмiнoeтил)cyльфaмoїл, роциклічна група містить групу -NH-, то атом азоту N-(2-мeзилeтил)cyльфaмoїл, може бути необов'язково заміщений групою, вибN-[2-(2-гідроксіетоксі)етил]сульфамоїл, раною з G; N-[2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл, Е являє собою -S(O)r або - N(Rа)SO2, де Ra являє N-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, собою водень або С1-6алкіл і r дорівнює 2; N-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл, D незалежно вибраний з галогену, ціано, гідрокси, N-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, аміно, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N-(2-ацетамідоетил)сульфамоїл, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно і N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, С1-6алкілS(O)а, де а дорівнює 0-2, і де D може бути N-[(5-метил-1,3,4-триазол-2-іл)етил]сульфамоїл, необов'язково заміщений біля атома вуглецю груN-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, пою, вибраною з V; N-(2-ціаноетил)сульфамоїл, V вибраний з гідрокси і диметиламіно; і N-(2-діетиламіноетил)-N-(метил)сульфамоїл, G вибраний з С1-4алкілу; N-(2-метоксіетил)-N-(метил)сульфамоїл, або її фармацевтично прийнятна сіль, або in vivo N-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, гідролізований складний ефір. N-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл, 4. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де q N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, дорівнює 1, або її фармацевтично прийнятна сіль, N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл, або in vivo гідролізований складний ефір. N-(3-імідазол-1-ілпропіл)сульфамоїл, 5. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, де N-(2-гідроксі-3-амінопропіл)сульфамоїл, 3 3 R являє собою водень або С1-6алкіл, і де R може N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл, бути необов'язково заміщений одним або декільN-(3-етоксипропіл)сульфамоїл, кома М; і N-[3-(2-диметиламіноетил)пропіл]сульфамоїл, R4 являє собою С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл N-(3-морфолінопропіл)сульфамоїл, або С3-8циклоалкіл, де R4 може бути необов'язково N-(2-гідроксипропіл)сульфамоїл, заміщений одним або декількома М; N-(2-гідрокси-3-піперидинопропіл)сульфамоїл, N-(3-піперидинопропіл)-N-(метил)сульфамоїл, 5 75084 6 N-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-[4N-(пентил)сульфамоїл, (етилсульфоніл)аніліно]піримідину; N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4N-(аліл)сульфамоїл або мезиланіліно)піримідину; N-(2-пропініл)сульфамоїл; 5-ціано-4-етиламіно-2-[4-(N2 q дорівнює 1, a R знаходиться в параположенні метилсульфамоїл)аніліно] піримідину; по відношенню до аміногрупи в аніліні формули (І); 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(2і метоксіетил)-NR3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким вони (метил)сульфамоїл]аніліно}піримідину і пов'язані, утворюють ізобутиламіно, етиламіно, 25-ціано-4-(етиламіно)-2-(4фторетиламіно, 3-етоксипропіламіно, бутиламіно, етилсульфоніланіліно)піримідину; 2,2,2-трифторетиламіно, 3-морфолінопропіламіно, або їх фармацевтично прийнятної солі, або in vivo циклопропіламіно, циклопропілметиламіно, циклогідролізованого складного гексиламіно, тетрагідрофур-2-илметил, 2ефіру. диметиламіноетиламіно, ціанометиламіно, пірид8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку 3-илметиламіно, бутоксикарбонілметиламіно, 2формули (І) або її фармацевтичнo прийнятну сіль, (метоксикарбоніл)етиламіно, 2-гідроксіетиламіно, або in vivo гідролізований складний ефір за будьметиламіно, 2-пропініламіно, 2-метоксіетиламіно, яким з пп. 1-7, в поєднанні з фармацевтично при2-імідазол-4-ілетиламіно, йнятним розріджувачем або носієм для застосу2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно, вання при лікуванні раку. 2,3-дигідроксипропіламіно, 2,2-диметилдіоксолан9. Сполука формули (І) або її фармацевтичнo при4-ілметиламіно, пропіламіно, N-метил-N-аліламіно, йнятна сіль, або in vivo гідролізований складний N-метил-N-етоксикарбонілметиламіно, N-метил-Nефір за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як (2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, N-метил-N-(2лікарського засобу. метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно, N-етил10. Застосування сполуки формули (І) або її фарN-циклогексиламіно, N-метил-N-(2,2,2мацевтичнo прийнятної солі або in vivo гідролізотрифторетил)аміно, N-метил-N-(2-пропініл)аміно, ваного складного ефіру за будь-яким з пп. 1-7 у морфоліно, 2,6-диметилморфоліно, 3,5виготовленні лікарського засобу для інгібування диметилпіперидино, піперидино, 4-(2клітинного циклу (інгібування проліферації клітин) метоксіетил)піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, у теплокровної тварини, такої як людина. 4-ізопропілпіперазин-1-іл, 11. Спосіб інгібування клітинного циклу (інгібуван4-етилсульфонілпіперазин-1-іл, ня проліферації клітин) у теплокровної тварини, 4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл, такої як людина, що потребує такого лікування, де 4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-іл і вказаний спосіб передбачає введення вказаній 3-гідроксипіролідин-1-іл; тварині ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, або in vivo або її фармацевтично прийнятної солі, або in vivo гідролізований складний ефір. гідролізованого складного ефіру за будь-яким з пп. 7. Сполука формули (І), вибрана з: 1-7. 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(412. Фармацевтична композиція, яка містить сполумезиланіліно)піримідину; ку формули (І) або її фармацевтичнo прийнятну 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2сіль, або in vivo гідролізований складний ефір за метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; будь-яким з пп. 1-7, в поєднанні з фармацевтично 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(3прийнятним розріджувачем або носієм, яка викометоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину; ристовується для інгібування клітинного циклу 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(2(інгібування проліферації клітин) у теплокровної метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідину; тварини, такої як людина. 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину; Даний винахід відноситься до піримідинових похідних або до їх фармацевтично прийнятних солей або in vivo гідролізованих складних ефірів, які мають активність, направлену на інгібування клітинного циклу, і відповідно до цього є ефективними інгібіторами проліферації клітин (таких як ракові клітини), і тому вони можуть бути використані в способах лікування людини або тварини. Даний винахід також відноситься до способів одержання вказаних піримідинових похідних, до фармацевтичних композицій, що містять ці похідні, і до їх застосування у виготовленні лікарських засобів для інгібування проліферації клітин у теплокровної тварини, такої як людина. Сімейство внутрішньоклітинних білків, що називаються циклінами, відіграє центральну роль в клітинному циклі. Синтез і деградація циклінів жорстко регулюється, так, що рівень їх експресії варіюється протягом клітинного циклу. Цикліни зв'язуються з циклін-залежними сериновими/треоніновими кіназами (CDK), і це зв'язування відіграє важливу роль в стимуляції активності CDK (таких як CDK1, CDK2, CDK4 і/або CDK6) в клітині. Хоча точно невідомо, яким чином всі ці фактори поєднуються для регуляції CDK 7 75084 8 активності, однак, баланс між двома цими фактоліл містить групу -NH-, то атом азоту може бути рами визначає здатність даної клітини продовжунеобов'язково заміщений групою, вибраною з Z; вати свій життєвий цикл. або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким Нещодавнє об'єднання досліджень, направлевони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, них на онкогени і гени супресії пухлин, привело до необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним ідентифікації регуляції початку клітинного циклу як або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічключової контрольної точки мітогенезу в пухлинах. не кільце містить групу -NH-, то атом азоту може Крім того, очевидно, що CDK є більш пізніми учасбути необов'язково заміщений групою, вибраною никами ряду шляхів передачі сигналу онкогенами. з Q; Порушення CDK-активності шляхом активації цикВ вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, лінів і/або делеції ендогенних інгібіторів є, очевидС2-6алкінілу, С3-8циклоалкілу, С3-8циклоалкіл но, важливою зв'язуючою ланкою між мітогенними С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, шляхами передачі сигналу і проліферацією пухфенілС1-6алкілу або (гетероциклічна линних клітин. група)С1-6алкілу, де В може бути необов'язково У зв'язку з цим було встановлено, що інгібітор заміщений біля атома вуглецю одним або декількіназ, що беруть участь в клітинному циклі, зокрекома D, і де, якщо вказана гетероциклічна група ма, інгібітори CDK2, CDK4 і/або CDK6 (які діють в містить групу -NH-, то атом азоту може бути неS-фазі, G1-S-фазі і G1-S-фазі, відповідно) повинен обов'язково заміщений групою, вибраною з G; діяти як селективний інгібітор проліферації клітин, Ε являє собою -С(О)-, -N(Rа)C(O)-, -C(O)N(Rа)-, таких як ракові клітини ссавців. -S(O)r-, -SO2N(Ra)- або -N(Ra)SO2-, де Ra являє Даний винахід оснований на несподіваному собою водень або С1-6алкіл, необов'язково замівиявленні того факту, що деякі піримідинові сполущений одним або декількома D, і r дорівнює 1-2; ки селективно інгібують дію кіназ CDK2, CDK4 і D незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, CDK6 на клітинний цикл, і тому мають здатність гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, інгібувати проліферацію клітин. Передбачається, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, що ця властивість має важливе значення для лікуС1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, вання патологічних станів, асоційованих з поруС1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, шенням клітинних циклів і проліферації клітин, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, таких як рак (тверді пухлини і лейкоз), фібропроN-(С1-6алкіл)карбамоїлу, ліферативні розлади і розлади, асоційовані з поN,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(O)a, де а рушенням диференціювання клітин, псоріаз, ревдорівнює 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, матоїдний артрит, саркома Капоши, гемангіома, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу і гостра і хронічна нефропатія, атерома, атеросклеN,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, де D може бути нероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворюобов'язково заміщений біля атома вуглецю одним вання, гострі і хронічні запальні захворювання, або декількома V; хвороби кісток і очні хвороби з проліферацією суΜ незалежно вибраний з галогену, нітро, ціадин сітківки. но, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, Відповідно до цього, даний винахід відноситькарбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, ся до сполуки формули (І): С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює 0-2, С1-6лкоксикарбонілу, N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С3-8циклоалкілу, фенілу або гетероциклічної групи, де Μ може бути необов'язково заміщений у атому вуглецю одним або декількома Р, і де, якщо вказана гетероциклічде: на група містить групу -ΝΗ-, то атом азоту може 1 R являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, бути необов'язково заміщений групою, вибраною з аміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С1-6алкіл, Т; С2-6алкеніл або С2-6алкініл; Р, X, і V незалежно вибрані з галогену, нітро, р=0-4, де R1 можуть бути однаковими або різціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, ними; аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоR2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е-; їлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацеq=0-2, де R2 можуть бути однаковими або різтокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діеними, і де p+q=1-5; тиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, ΝR3 являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, Ν,Ν3 С2-6алкініл або С3-8циклоалкіл, де R може бути диметилкарбамоїлу, Ν,Ν-діетилкарбамоїлу, Nнеобов'язково заміщений біля атома вуглецю одметил-N-етилкарбамошу, метилтіо, етилтіо, метиним або декількома М; лсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсуль4 R являє собою С1-6алкил, С2-6алкеніл, фонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, ΝС2-6алкініл, С3-8циклоалкіл або гетероцикліл, метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Ν4 де R може бути необов'язково заміщений одним диметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або або декількома М, і де, якщо вказаний гетероцикN-метил-N-етилсульфамоїлу; і 9 75084 10 G, Q, Τ і Ζ незалежно вибрані з С1-4алкілу, на -С(О)-, а атом сірки в кільці може бути необоС1-4лканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, в'язково окислений з утворенням S-оксидів. Більш С1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, переважною "гетероциклічною групою" є тетрагідN-(С1-6алкіл)карбамоїлу, рофурил, піридил, піролідиноніл, морфоліно, іміN,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикадазоліл, піперидиніл або піролідиніл. Особливо рбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу, де G, Q і Τ переважною "гетероциклічною групою" є тетрагідможуть бути необов'язково заміщені у атома вугрофурил або морфоліно. У іншому аспекті даного лецю одним або декількома X; винаходу конкретною "гетероциклічною групою" є або до її фармацевтично прийнятної солі або морфоліно, тетрагідрофурил, піперидиніл, піридо in vivo гідролізованого складного ефіру. дил, імідазоліл, піперазиніл, піролідиніл, триазоУ описі даної заявки термін "алкіл" означає ліл, діоксаніл і діоксоланіл. прямі і розгалужені алкільні групи, але він може Якщо R3 і R4 взяті разом з атомом азоту, з також означати і окремі алкільні групи, такі як яким вони пов'язані, утворюють гетероциклічне "пропіл", які є специфічними тільки для прямого кільце, то вказане "гетероциклічне кільце" являє ланцюга. Так, наприклад, термін "С1-6алкіл" вклюсобою насичене, частково насичене або повністю чає С1-4алкіл, С1-3алкіл, пропіл, ізопропіл і третненасичене моно- або біциклічне кільце, що місбутил. Однак даний термін означає також окремі тить 4-12 атомів, з яких, принаймні, один атом явалкільні групи, такі як "пропіл", які є специфічними ляє собою азот, з яким пов'язані R3 і R4, а іншими тільки для прямого ланцюга, і окремі розгалужені атомами є або всі атоми вуглецю, або атоми вугалкільні групи, такі як "ізопрпіл", які є специфічнилецю і 1-3 гетероатоми, вибрані з азоту, сірки або ми тальки для розгалуженого ланцюга. Аналогічне кисню, де група -СН2- може бути необов'язково визначення відноситься також і до інших радиказамінена -С(О)-, а атом азоту в кільці може необолів, наприклад, термін "фенілС1-6алкіл" включає в'язково нести С1-6алкільну групу і утворювати чефенілС1-4алкіл, бензил, 1-фенілетил і 2-фенілетил. твертинну сполуку, або атом азоту і/або атом сірки Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. в кільці можуть бути необов'язково окислені з Якщо вказано, що необов'язкові замісники виутворенням N- і/або S-оксиду. При цьому потрібно брані з "однієї або декількох" груп, то мається на зазначити, що якщо R3 і R4, взяті разом з атомом увазі, що це поняття включає всі замісники, вибраазоту, з яким вони пов'язані, утворюють "гетероцині з двох або декількох конкретних груп. клічне кільце", то цей атом азоту не є кватернізоТермін "гетероциклічна група" означає насиваним, тобто утворюється нейтральна сполука. чене, частково насичене або ненасичене моноВідповідними прикладами такої "гетероциклічної або біциклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з групи" є азетидиніл, морфоліно, піперидил, піпераяких, щонайменше, один атом вибраний з азоту, зиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопісірки або кисню, і які, якщо не обумовлено особперазиніл, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоливо, можуть бути зв'язані з вуглецем або з азоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолідиніл і том, де група -СН2-може бути необов'язково замітриазоліл. Переважною "гетероциклічною групою" нена -С(О)-, а атом азоту в кільці може є морфоліно. необов'язково нести С1-6алкільну групу і утворюваУ іншому аспекті даного винаходу переважною ти четвертинну сполуку, або атом азоту і/або атом "гетероциклічною групою" є морфоліно, піперидисірки в кільці можуть бути необов'язково окислені з но, піролідин-1-іл або піперазин-1-іл. утворенням N-оксиду і/або S-оксидів. Відповідними Термін "гетероцикліл" означає насичене моноприкладами таких "гетероциклічних груп" є морабо біциклічне кільце, що містить 4-12 атомів, з фоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, ізотіаяких, принаймні, один атом вибраний з азоту, сірки золіл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бензодіоксоліл, або кисню, і які, якщо не обумовлено особливо, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, можуть бути пов'язані з вуглецем або з азотом, де тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5група -СН2- може бути необов'язково замінена діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, С(О)-, а атом сірки в кільці може бути необов'язкопіримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, Nво окислений з утворенням S-оксиду(ів). Прикламетилпіроліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2-піролідон, дами "гетероциклілу" є морфолініл, піперидил, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолін-N-оксид. піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфолі"Гетероциклічна група" переважно являє собою ніл, 1,1-діоксотіоморфолініл, гомопіперазиніл, тетнасичене, частково насичене або ненасичене морагідропіраніл, 2-піролідон і 4-тіазолідон. У одному но- або біциклічне кільце, що містить 5 або 6 атоз аспектів даного винаходу термін "гетероцикліл" мів, з яких, принаймні, один вибраний з азоту, сірявляє собою насичене моноциклічне кільце, що ки або кисню, і, якщо не обумовлено особливо, містить 5 або 6 атомів, з яких, принаймні, один може бути пов'язаний з вуглецем або азотом, груатом вибраний з азоту, сірки або кисню, і, якщо не па -СН2-може бути необов'язково замінена -С(О)-, обумовлено особливо, може бути пов'язаний з а атом сірки в кільці може бути необов'язково окивуглецем або азотом, група -СН2-може бути неслений з утворенням S-оксидів. У іншому аспекті обов'язково замінена -С(О)-, а атом сірки в кільці даного винаходу, термін "гетероциклічна група" може бути необов'язково окислений з утворенням переважно означає насичене, частково насичене S-оксиду(ів). У іншому аспекті даного винаходу або ненасичене моноциклічне кільце, що містить 5 термін "гетероцикліл" означає тетрагідрофурил. або 6 атомів, з яких, принаймні, один вибраний з Прикладом "С1-6алканоїлокси" є ацетокси. азоту, сірки або кисню, і, якщо не обумовлено осоПриклади "С1-6алкоксикарбонілу" включають бливо, може бути пов'язаний з вуглецем або азоС1-4алкоксикарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикартом, група -СН2- може бути необов'язково замінебоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Приклади 11 75084 12 "С1-6алкокси" включають метокси, етокси і пропокциклоалкоксикарбонілоксиС1-6алкілові ефіри, на8 си. Приклади "С1-6алканоїламіно" включають форприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3мамідо, ацетамідо і пропіоніламіно. Приклади " діоксолен-2-онілметилові ефіри, наприклад, 5С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює 0-2" включають метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С1-6алкілсульфоніл, метилтіо, етилтіо, метил, суС1-6алкоксикарбонілоксіетилові ефіри, наприклад, льфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. 1-метоксикарбонілоксіетил, і такі ефіри можуть Приклади "С1-6алкілS(О)r, де r дорівнює 1-2" вклюбути утворені біля будь-якої карбоксигрупи сполук чають метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і даного винаходу. етилсульфоніл. Приклади "С1-6алканоїлу" включаIn vivo гідролізовані складні ефіри сполуки фоють С1-4алканоїл, пропіоніл і ацетил. Приклади "Nрмули (І), що містять гідроксигрупу, включають С1-6алкіламіно" включають метиламіно і етиламіно. складні ефіри неорганічних кислот, такі як ефіри Приклади "N,N(С1-6алкіл)2аміно" включають ди-Nфосфорної кислоти і -ацилоксіалкілові ефіри, метиламіно, ді-(N-етил)аміно і N-етил-Nспоріднені сполуки, які внаслідок in vivo-гідролізу метиламіно. Прикладами "С2-6алкенілу" є вініл, складного ефіру розкладаються з утворенням виаліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-6алкінілу" є етихідної гідроксигрупи. Приклади ніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "Nацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиме(С1-6алкіл)сульфамоїлу" є N-(метил)сульфамоїл і токси і 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. ВідповіN-(етил)сульфамоїл. Прикладами дні групи, що утворюють in vivo гідролізований "N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу" є N,Nскладний ефір біля гідроксигрупи, включають ал(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-Nканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і (етил)сульфамоїл. Прикладами фенілацетил, алкоксикарбоніл (з утворенням ефі"N-(С1-6алкіл)карбамоїлу" є N-(С1-4алкіл)карбамоїл, рів алкілкарбонової кислоти), діалкілкарбамоїл і Nметиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикла(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (з утворендами "N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу" є ням карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацеN-(С1-4алкіл)2карбамоїл, диметиламінокарбоніл і тил. Приклади замісників у бензоїлу включають метилетиламінокарбоніл. Прикладами морфоліно і піперазин-1-іл, пов'язані з атомом "С3-8циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циказоту в кільці за допомогою метиленової групи в лопропіл і циклогексил. Приклади "(гетероциклічна положенні 3 або 4 даного бензоїльного кільця. група)С1-6алкілу" включають піридилметил, 3Деякі сполуки формули (І) можуть мати хіраморфолінопропіл і 2-піримид-2-ілетил. Прикладальні центри і/або геометричні ізомерні центри (Е- і ми "С3-8циклоалкілС1-6алкілу" є циклопропілетил, Z-ізомери), і при цьому потрібно зазначити, що циклобутилметил, 2-циклопропілпропіл і циклогекданий винахід відноситься до всіх вказаних оптичсилетил. них ізомерів, діастереоізомерів і геометричних Відповідною фармацевтично прийнятною сілізомерів, які мають CDK-інгібуючу активність. лю сполуки даного винаходу є, наприклад, кислотДаний винахід відноситься до будь-якої і до но-адитивна сіль сполуки даного винаходу, яка є всіх таутомерних форм сполук формули (І), які досить основною, наприклад, кислотно-адитивна мають CDK-інгібуючу активність. сіль, утворена, наприклад, неорганічною або оргаПотрібно також зазначити, що деякі сполуки нічною кислотою, наприклад, хлористоводневою, формули (І) можуть бути присутніми у сольватовабромистоводневою, сірчаною, фосфорною, триній, а також в несольватованій формах, таких як фтороцтовою, лимонною або малеїновою кислонаприклад, гідратовані форми. Потрібно зазначитою. Крім того, відповідною фармацевтично прити, що даний винахід відноситься до всіх вказаних йнятною сіллю сполуки даного винаходу, яка є сольватованих форм, які мають CZK-інгібуючу досить кислотною, є сіль лужного металу, наприактивність. клад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного Відповідно до іншого аспекту даний винахід металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, амовідноситься до сполуки формули (І): нієва сіль або сіль, утворена органічною основою, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль, утворена метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис(2-гідроксіетил)аміном. Сполуки формули (І) можуть бути введені у формі проліків, які розкладаються в організмі людини або тварини з утворенням сполуки формули (І). Приклади проліків включають in vivo гідролізовані складні ефіри сполуки формули (І). де: In vivo гідролізованим складним ефіром сполуR1 являє собою галоген, нітро, ціано, гідрокси, ки формули (І), що містить карбокси- або гідроксиаміно, карбокси, карбамоїл, меркапто, С1-6алкіл, групу, є, наприклад, фармацевтично прийнятний С2-6алкеніл або С2-6алкініл; складний ефір, який гідролізується в організмі люp=0-4, де R1 можуть бути однаковими або різдини або тварини з утворенням вихідної кислоти ними; або спирту. Відповідний фармацевтично прийнятR2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е-; ний складний ефір для карбокси включає С1q=0-2, де R2 можуть бути однаковими або різ6алкоксиметилові ефіри, наприклад, метоксименими, і де p+q=1-5; тил, С1-6алканоїлоксиметилові ефіри, наприклад, R3 являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, півалоїлоксиметил, фталідилові складні ефіри, С3 13 75084 14 С2-6алкініл або С3-8циклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, їлу, метилу, етилу, метокси, етокси, ацетилу, ацеС2-6алкеніл, С2-6алкініл або С3-8циклоалкіл можуть токси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діебути необов'язково заміщені одним або декількотиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, Nма М; метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, Ν,ΝR4 являє собою С1-6алкіл, С2-6алкеніл, диметилкарбамоїлу, Ν,Ν-діетилкарбамоїлу, NС2-6алкініл або С3-8циклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, метил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метиС2-6алкеніл, С2-6алкініл або С3-8циклоалкіл можуть лсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульбути необов'язково заміщені одним або декількофонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nма М; метилсульфамоїлу, Ν-етилсульфамоїлу, Ν,Νабо R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким диметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, N-метил-N-етилсульфамоїлу; необов'язкове заміщене біля атома вуглецю одним G, Q і Τ незалежно вибрані з С1-4алкілу, або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічС1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, не кільце міститьгрупу -NH-, то атом азоту може С1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, бути необов'язково заміщений групою, вибраною N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, з Q; N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикаВ вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, рбонілу, бензоїлу і фенілсульфонілу; і/або С2-6алкінілу, С3-8циклоалкілу, С3-8циклоалкіл до ЇЇ фармацевтично прийнятної солі або до in С1-6алкілу, фенілу, гетероциклічної групи, vivo гідролізованого складного ефіру. фенілС1-6алкілу або (гетероциклічна група) Переважні значення для R1, R2, R3, R4, p і q С1-6алкілу, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, визначені нижче. Вказані значення можуть бути С2-6алкініл, використані, де це необхідно, в будь-яких визнаС3-8циклоалкіл, С3-8циклоалкілС1-6алкіл, феніл, ченнях, в формулі винаходу або у варіантах здійсгетероциклічна група, фенілС1-6алкіл або (гетеронення винаходу, визначених вище або нижче. циклічна група)С1-6алкіл можуть бути необов'язкоR1 переважно являє собою галоген або во заміщені біля атома вуглецю одним або декільС1-2алкіл. кома D, і де, якщо вказана гетероциклічна група Більш переважно, R1 являє собою фтор, хлор містить групу -NH-, то атом азоту може бути неабо метил. обов'язково заміщений групою, вибраною з G; Зокрема, R1 являє собою фтор або хлор. Ε являє собою -С(О)-, -N(Ra)C(O)-, -C(O)N(Ra)-, Переважно, ρ дорівнює 0-2, де R1 можуть бути a a a -S(O)r, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-, де R являє сооднаковими або різними. бою водень або С1-6алкіл, необов'язково заміщеБільш переважно, p дорівнює 0 або 1. ний одним або декількома D, і r дорівнює 1-2; У одному з аспектів даного винаходу ρ переD незалежно вибраний з галогену, нітро, ціано, важно дорівнює 0. гідрокси, трифторметилу, трифторметокси, аміно, У іншому аспекті даного винаходу ρ переважно карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, дорівнює 1. С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, У ще одному аспекті даного винаходу ρ переС1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, важно дорівнює 2, де R1 можуть бути однаковими N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, або різними. N-(С1-6алкіл)карбамоїлу, Переважно, якщо ρ дорівнює 1, a R1 знахоN,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а диться в метаположенні по відношенню до аміногдорівнює 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, рупи аніліну формули (І). N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу і R2 переважно являє собою сульфамоїл або N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, де D може бути негрупу B-Ε-, де: обов'язково заміщений біля атома вуглецю груВ вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, пою, вибраною з V; С3-8циклоалкілу, С3-8циклоалкілС1-6алкілу, Μ незалежно вибраний з галогену, нітро, ціафенілС1-6алкілу або (гетероциклічна но, гідрокси, трифтсрметокси, аміне, карбокси, група)С1-6алкілу, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-6алкілу, С3-8циклоалкіл, С3-8циклоалкілС1-6алкіл, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, С1-6алкокси, фенілС1-6алкіл або (гетероциклічна група)С1-6алкіл С1-6алканоїлу, С1-6алканоїлокси, N-(С1-6алкіл)аміно, можуть бути необов'язково заміщені біля атома N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алканоїламіно, вуглецю одним або декількома D, і де, якщо вкаN-(С1-6алкіл)карбамоїлу, зана гетероциклічна група містить групу -NH-, то N,N-(С1-6алкіл)2карбамоїлу, С1-6алкілS(О)а, де а атом азоту може бути необов'язково заміщений дорівнює 0-2, С1-6алкоксикарбонілу, групою, вибраною з G; N-(С1-6алкіл)сульфамоїлу, Ε являє собою -N(Ra)SO2-, де Ra являє собою N,N-(С1-6алкіл)2сульфамоїлу, С3-8циклоалкілу, феводень; нілу або гетероциклічної групи, де Μ може бути D незалежно вибраний з галогену, гідрокси, необов'язково заміщений біля атома вуглецю груС1-6алкокси або N-(С1-6алкіл)аміно, пою, вибраною з Р, і де у випадку, якщо вказана N,N-(С1-6алкіл)2аміно; і гетероциклічна група містить групу -ΝΗ-, то атом G являє собою С1-4алкіл. азоту може бути необов'язково заміщений групою, Більш переважно, R2 являє собою сульфамоїл вибраною з Т; і або групу B-Ε-, де: Ρ і V незалежно вибрані з галогену, нітро, ціаВ вибраний з С1-6алкілу або (гетероциклічна но, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, група)С1-6балкілу, де вказані С1-6алкіл або (гетероаміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоциклічна група)С1-6алкіл можуть бути необов'язко 15 75084 16 во заміщені біля атома вуглецю одним або декільетилтіоетил)сульфамоїл, кома D; N-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, N-(2Ε являє собою -N(Ra)SO2-, де Ra являє собою пiперидиноетил)сульфамоїл, водень; N-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, D незалежно вибраний з гідрокси або N-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамоїл, N-(С1-6алкіл)аміно. N-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, Зокрема, R2 вибраний з сульфамоїлу, N-(3N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, N-(2гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїлу, мезилетил)сульфамоїл, N-(3-(N-ізопропіламіно)пропіл)сульфамоїлу N-[2-(2-гідроксіетоксі)етил]сульфамоїл, або N-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїлу. N-[2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл, У іншому аспекті даного винаходу R2 переважN-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, N-(2но являє собою сульфамоїл або групу В-Е; діетиламіноетил)сульфамоїл, В вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, N-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, N-(2С2-6алкінілу або (гетероциклічна група)С1-6алкілу, ацетамідоетил)сульфамоїл, де В може бути необов'язково заміщений біля N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, атома вуглецю одним або декількома D, і де, якщо N-2-[(5-метил-1,3,4-триазол-2вказана гетероциклічна група містить групу -NH-, іл)етил]сульфамоїл, то атом азоту може бути необов'язково заміщений N-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, N-(2групою, вибраною з G; ціаноетил)сульфамоїл, Ε являє собою -S(O)r- або -N(Ra)SO2-, де Ra N-(2-діетиламіноетил)-N-(метил)сульфамоїл, являє собою водень або С1-6алкіл і r дорівнює 2; N-(2-метоксіетил)-N-(метил)сульфамоїл, D незалежно вибраний з галогену, ціано, гідN-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, рокси, аміно, С1-6алкілу, С1-6алкокси, N-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, С1-6алканоїламіну і С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює 0N-(3-метоксипропіл)сульфамоіл, 2, і де D може бути необов'язково заміщений біля N-(3-імідазоліл-1-ілпропіл)сульфамоїл, атома вуглецю групою, вибраною з V; N-(2-гідроксі-3-амінопропіл)сульфамоїл, V вибраний з гідрокси і диметиламіно; і N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл, N-(3G вибраний з С1-4алкілу. етоксипропіл)сульфамоїл, У іншому аспекті даного винаходу, більш пеN-[3-(2-диметиламіноетил)пропіл]сульфамоїл, реважно, R2 являє собою сульфамоїл або групу ВN-(3-морфолінопропіл)сульфамоїл, N-(2Е-; гідроксипропіл)сульфамоїл, В вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, N-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамоїл, 2,2-диметилпропілу, пентилу, алілу, 2-пропінілу, N-(3-піперидинопропіл)-N-(метил)сульфамоїл, піролідин-2-ілметилу, пірид-3-ілметилу, 1,4N-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, Nдіоксан-2-ілметилу, пірид-2-ілметилу, 2(пентил)сульфамоїл, морфоліноетилу, 2-1,3,4-триазол-2-ілетилу, 2N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, Nпіперидиноетилу, 2-пірид-2-ілетилу, 2-пірид-4(аліл)сульфамоїл або ілетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 2-імідазол-4-іл етиN-(2-пропініл)сульфамоїл. лу, 3-імідазол-1-ілпропілу, 3-морфолінопропілу, 3Переважно, Ε являє собою -NHSO2-. піперидинопропілу або тетрагідрофур-2-ілметилу, У іншому аспекті даного винаходу Ε переважде В може бути необов'язково заміщений біля но являє собою -NHSO2-, -N(Me)SO2- або -SO2-. атома вуглецю одним або декількома D, і де, якщо Переважно q дорівнює 0 або 1. вказана гетероциклічна група містить групу -NH-, У одному з аспектів даного винаходу q перето атом азоту може бути необов'язково заміщений важно дорівнює 0. групою, вибраною з G; У іншому аспекті даного винаходу q переважно Ε являє собою -S(O)r або -N(Ra)SO2-, де Ra явдорівнює 1. ляє собою водень або С1-6алкіл і r дорівнює 2; У ще одному аспекті даного винаходу q переD незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокважно дорівнює 2; де R2 можуть бути однаковими си, аміно, метилу, метокси, етокси, ізопропіламіно, або різними. диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, етилтіо і Переважно, p+q=1 або 2. мезилу, де D може бути необов'язково заміщений Більш переважно, p+q=1. біля атома вуглецю групою, вибраною з V; Переважно, якщо q дорівнює 1, то R2 знахоV вибраний з гідрокси і диметиламіно; і диться в мета- або параположенні по відношенню G вибраний з етилу. до аміногрупи в аніліні формули (І). У іншому аспекті даного винаходу R2, зокрема, Більш переважно, якщо q дорівнює 1, то R2 являє собою сульфамоїл, мезил, етилсульфоніл, знаходиться в параположенні по відношенню до 2-етоксіетилфульфоніл, пропілсульфоніл, аміногрупи в аніліні формули (І). 3-ізопропіламінопропілсульфоніл, 4Переважно, R3 являє собою водень, С1-6алкіл, ізопропіламінобутилсульфоніл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл, де вказані С1-6алкіл, N-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоіл, С2-6алкеніл або С2-6алкініл можуть бути необов'язN-(пірид-3-ілметил)сульфамоїл, N-(пірид-2ково заміщені одним або декількома М; і ілметил)сульфамоїл, R4 являє собою С1-6алкіл, С2-6алкеніл або N-(1,4-діоксан-2-ілметил)сульфамоїл, NС2-6алкініл, де вказані С1-6алкіл, С2-6алкеніл або (метил)сульфамоїл, С2-6алкініл можуть бути необов'язково заміщені N-(2-метоксіетил)сульфамоїл, N-(2одним або декількома М; 17 75084 18 або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким R4 являє собою метил, етил, бутил, ізобутил, вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, пропіл, аліл, 2-пропініл, циклопропіл або циклогекнеобов'язково заміщене біля атома вуглецю одним сил, де R4 може бути необов'язково заміщений або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічодним або декількома М; не кільце містить групу -NH-, то атом азоту може або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким бути необов'язково заміщений групою, вибраною вони пов'язані, утворюють морфоліно, піперидино, з Q. піролідин-1-іл або піперазин-1-іл, необов'язково Більш переважно, R3 являє собою водень або заміщені біля атома вуглецю одним або декількоС1-6алкіл, де вказаний Смалкій може бути необома М, де вказані піперазин-1-іл може бути необов'язково заміщений одним або декількома М; і в'язково заміщений біля атома азоту групою, вибR4 являє собою С1-6алкіл або С2-6алкеніл, де раною з Q; вказані С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути неΜ незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокобов'язково заміщені одним або декількома М; си, метилу, метокси, етокси, диметиламіно, метокабо R і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким сикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, циклопропілу, тетрагідрофурилу, піридилу, імідаде золілу, діоксоланілу або морфоліно, де Μ може Μ незалежно вибраний з галогену, ціано, бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонілу або гетероциклігрупою, вибраною з Р; чної групи. Ρ і X незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і Зокрема, R3 являє собою водень або С1-4алкіл; Q вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, етилсуі льфонілу або етоксикарбонілу, де G може бути R4 являє собою С1-4алкіл або С2-4алкеніл, де необов'язково заміщений біля атома вуглецю одвказані С1-4алкіл або С2-4акеніл можуть бути неним або декількома X. обов'язково заміщені одним або декількома М; Зокрема, R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким яким вони пов'язані, утворюють ізобутиламіно, вони пов'язані, утворюють морфоліно, де етиламіно, 2-фторетиламіно, 3-етоксипропіламіно, Μ незалежно вибраний з фтору, ціано, метокбутиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, 3си, етокси, етоксикарбонілу або морфоліно. морфолінопропіламіно, циклопропіламіно, циклопБільш переважно, R3 і R4, взяті разом з атомом ропілметиламіно, циклогексиламіно, тетрагідроазоту, з яким вони пов'язані, утворюють морфоліфур-2-іламіно, 2-диметиламіноетиламіно, ціаномено, ізобутиламіно, етиламіно, 2-фторетиламіно, 3тиламіно, пірид-3-ілметиламіно, етоксипропіламіно, бутиламіно, (Nбутоксикарбонілметиламіно, 2метил)аліламіно, (N(метоксикарбоніл)етиламіно, 2-гідроксіетиламіно, метил)етоксикарбонілметиламіно, (N-метил)-2метиламіно, 2-пропініламіно, 2-метоксіетиламіно, ціаноетиламіно, Ν,Ν-діетиламіно, (N-метил)-22-імідазол-4-ілетиламіно, 2-(2метоксіетиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, N,N-дігідроксіетоксі)етиламіно, 2,3(2-ціаноетил)аміно або 3-морфолінопропіламіно. дигідроксипропіламіно, 2,2-диметилдіоксолан-4У іншому аспекті даного винаходу R3 переважілметиламіно, пропіламіно, N-метил-N-аліламіно, но являє собою водень або С1-6алкіл, де R3 може N-метил-N-етоксикарбонілметиламіно, N-метил-Nбути необов'язково заміщений одним або декіль(2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, N-метил-N-(2кома М; і метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно, N-етилR4 являє собою С1-6алкіл, С2-6алкеніл, N-циклогексиламіно, N-метил-N-(2,2,2С2-6алкініл або С3-8циклоалкіл, де R4 може бути трифторетил)аміно, N-метил-N-(2-пропініл)аміно, необов'язково заміщений одним або декількома М; морфоліно, 2,6-диметилморфоліно, 3,5або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким диметилпіперидино, піперидино, 4-(2вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, метоксіетил)піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним 4-ізопропілпіперазин-1-іл, 4або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічетилсульфонілпіперазин-1-іл, 4не кільце містить групу -NH-, то атом азоту може етоксикарбонілпіперазин-1-іл, 4-(2бути необов'язково заміщений групою, вибраною гідроксіетил)піперазин-1-іл і 3-гідроксипіролідин-1з Q; іл. Μ незалежно вибраний з галогену, ціано, гідТому в одному аспекті даний винахід віднорокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, ситься до сполуки формули (І), описаної вище, де: N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алкоксикарбонілу, p дорівнює 0; С3-8циклоалкілу або гетероциклічної групи, де Μ R2 являє собою сульфамоїл або групу B-Ε, де може бути необов'язково заміщений біля атома В вибраний з С1-6алкілу або (гетероциклічна вуглецю групою, вибраною з Ρ; група)С1-6алкілу, де вказані С1-6алкіл або (гетероΡ і X незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і циклічна група)С1-6алкіл необов'язково заміщені Q вибраний з С1-4алкілу, С1-4алкілсульфонілу біля атома вуглецю одним або декількома D; a a або С1-4алкоксикарбонілу, де G може бути необоΕ являє собою -N(R )SO2-, де R являє собою в'язково заміщений біля атома вуглецю одним або водень; декількома X. D незалежно вибраний з гідрокси або У іншому аспекті даного винаходу більш переN-(С1-6алкіл)аміно; важно R3 являє собою водень, метил або етил, де q дорівнює 1; R3 може бути необов'язково заміщений одним або R3 являє собою водень або С1-6алкіл, де вкадекількома М;і заний С1-6алкіл може бути необов'язково заміще 19 75084 20 ний одним або декількома М; і Q; R4 являє собою С1-6алкіл або С2-6алкеніл, де Μ незалежно вибраний з галогену, ціано, гідвказані С1-6алкіл або С2-6алкеніл можуть бути нерокси, С1-6алкілу, С1-6алкокси, обов'язково заміщені одним або декількома М; N,N-(С1-6алкіл)2аміно, С1-6алкоксикарбонілу, або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким С3-8циклоалкілу або гетероциклічної групи, де Μ вони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, може бути необов'язково заміщений біля атома де вуглецю групою, вибраною з Р; Μ незалежно вибраний з галогену, ціано, Ρ і X незалежно вибрані з гідрокси і метокси; С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонілу або гетероцикліQ вибраний з С1-4алкілу, С1-4алкілсульфонілу чної групи; або С1-4алкоксикарбонілу, де G може бути необоабо до її фармацевтично прийнятної солі або в'язково заміщений біля атома вуглецю одним або in vivo гідролізованого складного ефіру. декількома X; Тому в іншому аспекті даний винахід відноабо до її фармацевтично прийнятної солі або ситься до сполуки формули (І), описаної вище, де: до in vivo гідролізованого складного ефіру. p дорівнює 0; Тому в наступному додатковому аспекті даний R2 являє собою сульфамоїл, N-(3-гідрокси-2,2винахід відноситься до сполуки формули (І) (опидиметилпропіл)сульфамоїл, N-(3-(Nсаної вище), де: ізопротламіно)протл)сульфамоїл або Np дорівнює 0; (тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл; R2 являє собою сульфамоїл або групу В-Е; q дорівнює 1; В вибраний з метилу, етилу, пропілу, бутилу, R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким во2,2-диметилпропілу, пентилу, алілу, 2-пропінілу, ни пов'язані, утворюють морфоліно, ізобутиламіно, піролідин-2-ілметилу, пірид-3-ілметилу, 1,4етиламіно, 2-фторетиламіно, 3-етоксипропіламіно, діоксан-2-ілметилу, пірид-2-ілметилу, 2бутиламіно, (N-метил)аліламіно, (Nморфоліноетилу, 2-1,3,4-триазол-2-ілетилу, 2метил)етоксикарбонілметиламіно, (N-метил)-2піперидиноетилу, 2-пірид-2-ілетилу, 2-пірид-4ціаноетиламіно, Ν,Ν-діетиламіно, (N-метил)-2ілетилу, 2-піролідин-1-ілетилу, 2-імідазол-4-іл етиметоксіетиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, N,N-ділу, 2-імідазол-1-ілпропілу, 3-морфолінопропілу, 3(2-ціаноетил)аміно або 3-морфолінопропіламіно; піперидинопропілу або тетрагідрофур-2-ілметилу, або до її фармацевтично прийнятної солі або де В може бути необов'язково заміщений біля in vivo гідролізованого складного ефіру. атома вуглецю одним або декількома D, і де, якщо Тому в наступному аспекті даний винахід відвказана гетероциклічна група містить групу -NH-, носиться до сполуки формули (І) (описаної вище), то атом азоту може бути необов'язково заміщений де: групою, вибраною з G; p дорівнює 0; Ε являє собою -S(O)r або -N(Ra)SO2-, де Ra явУ іншому аспекті даного винаходу R2 переважляє собою водень або С1-6алкіл і r дорівнює 2; но являє собою сульфамоїл або групу В-Е; D незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокВ вибраний з С1-6алкілу, С2-6алкенілу, си, аміно, метилу, метокси, етокси, ізопропіламіно, С2-6алкінілу або (гетероциклічна група)С1-6алкілу, диметиламіно, діетиламіно, ацетамідо, етилтіо і де В може бути необов'язково заміщений біля мезилу, де D може бути необов'язково заміщений атома вуглецю одним або декількома D, і де, якщо біля атома вуглецю групою, вибраною з V; вказана гетероциклічна група містить групу -NH-, V вибраний з гідрокси і диметиламіно; то атом азоту може бути необов'язково заміщений G вибраний з етилу; групою, вибраною з G; q дорівнює 1; Ε являє собою -S(O)r- або -N(Ra)SO2-, де Ra R3 являє собою водень, метил або етил, де R3 являє собою водень або С1-6алкіл і r дорівнює 2; може бути необов'язково заміщений одним або D незалежно вибраний з галогену, ціано, гіддекількома М; і рокси, аміно, С1-6алкілу, С1-6aлкокси, R4 являє собою метил, етил, бутил, ізобутил, N-(С1-6алкіл)аміно, N,N-(С1-6алкіл)2аміно, пропіл, аліл, 2-пропініл, циклопропіл або циклогекС1-6алканоїламіно і С1-6алкілS(О)а, де а дорівнює 0сил, де R4 може бути необов'язково заміщений 2, і де D може бути необов'язково заміщений біля одним або декількома М; атома вуглецю групою, вибраною з V; або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким V вибраний з гідрокси і диметиламіно; вони пов'язані, утворюють морфоліно, піперидино, G вибраний з С1-4алкілу; піролідин-1-іл або піперазин-1-іл, необов'язково q дорівнює 1; заміщені біля атома вуглецю одним або декількоR3 являє собою водень або С1-6алкіл, де R3 ма М, де вказаний піперазин-1-іл може бути неможе бути необов'язково заміщений одним або обов'язково заміщений біля атома азоту групою, декількома М; і вибраною з Q; R4 являє собою С1-6алкіл, С2-6алкеніл, Μ незалежно вибраний з фтору, ціано, гідрокС2-6алкініл або С3-8циклоалкіл, де R4 може бути си, метилу, метокси, етокси, диметиламіно, метокнеобов'язково заміщений одним або декількома М; сикарбонілу, етоксикарбонілу, бутоксикарбонілу, або R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким циклопропілу, тетрагідрофурилу, піридилу, імідавони пов'язані, утворюють гетероциклічне кільце, золілу, діоксоланілу або морфоліно, де Μ може необов'язково заміщене біля атома вуглецю одним бути необов'язково заміщений біля атома вуглецю або декількома М, де, якщо вказане гетероциклічгрупою, вибраною з Р; не кільце містить групу -ΝΗ-, то атом азоту може Ρ і X незалежно вибрані з гідрокси і метокси; і бути необов'язково заміщений групою, вибраною з Q вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, етил 21 75084 22 сульфонілу або етоксикарбонілу, де G може бути ропілметиламіно, циклогексиламіно, тетрагідронеобов'язково заміщений біля атома вуглецю одфур-2-ілметил, 2-диметиламіноетиламіно, ціаноним або декількома X; метиламіно, пірид-3-ілметиламіно, бутоксикарбоабо до її фармацевтично прийнятної солі або нілметиламіно, 2-(метоксикарбоніл)етиламіно, 2до in vivo гідролізованого складного ефіру. гідроксіетиламіно, метиламіно, 2-пропініламіно, 2Тому в іншому додатковому аспекті даний виметоксіетиламіно, 2-імідазол-4-ілетиламіно, 2-(2нахід відноситься до сполуки формули (І) (вказаної гідроксіетоксі)етиламіно, 2,3вище), де: дигідроксипропіламіно, 2,2-диметилдіоксолан-4p дорівнює 0; ілметиламіно, пропіламіно, N-метил-N-аліламіно, R2 являє собою сульфамоїл, мезил, етилсуN-метил-N-етоксикарбонілметиламіно, N-метил-Nльфоніл, (2-ціаноетил)аміно, діетиламіно, N-метил-N-(22-етоксіетилсульфоніл, пропілсульфоніл, метоксіетил)аміно, біс-(2-ціаноетил)аміно, N-етил3-ізопропіламінопропілсульфоніл, 4№циклогексиламіно, N-метил-N-(2,2,2ізопропіламінобутилсульфоніл, трифторетил)аміно, N-метил-N-(2-пропініл)аміно, N-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл, морфоліно, 2,6-диметилморфоліно, 3,5N-(пірид-3-ілметил)сульфамоїл, N-(пірид-2диметилпіперидино, піперидино, 4-(2ілметил)сульфамоїл, метоксіетил)піперазин-1-іл, 4-метилпіперазин-1-іл, N-(1,4-діоксан-2-ілметил)сульфамоїл, N4-ізопропілпіперазин-1-іл, 4(метил)сульфамоїл, етилсульфонілпіперазин-1-іл, 4N-(2-метоксіетил)сульфамоїл, N-(2етоксикарбонілпіперазин-і-іл, 4-(2етилтіоетил)сульфамоїл, гідроксіетил)піперазин-1-іл і 3-гідроксипіролідин-1N-(2-морфоліноетил)сульфамоїл, N-(2іл; піперидиноетил)сульфамоїл, або до її фармацевтично прийнятної солі або N-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, in vivo гідролізованого складного ефіру. N-(2-піролідин-1-ілетил)сульфамоїл, У іншому аспекті даного винаходу сполуками N-(2-імідазол-4-ілетил)сульфамоїл, даного винаходу є будь-які сполуки прикладів 1-17 N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл, N-(2або їх фармацевтично прийнятна сіль або in vivo мезилетил)сульфамоїл, гідролізований складний ефір. N-[2-(2-гідроксіетоксі)етил]сульфамоїл, У іншому аспекті даного винаходу сполуками N-[2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл, даного винаходу є будь-які сполуки прикладів або N-(2-пірид-2-ілетил)сульфамоїл, N-(2їх фармацевтично прийнятна сіль або їх in vivo діетиламіноетил)сульфамоїл, гідролізований складний ефір. N-(2-пірид-4-ілетил)сульфамоїл, N-(2У додатковому аспекті даного винаходу переацетамідоетил)сульфамоїл, важними сполуками є сполуки прикладів 24, 38, 58, N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл, 59, 60, 63, 67, 73, 95 або 126 або їх фармацевтичN-2-[(5-метил-1,3,4-триазол-2но прийнятна сіль або їх in vivo гідролізований іл)етил]сульфамоїл, складний ефір. N-(2-гідроксіетил)сульфамоїл, N-(2У переважних аспектах даний винахід відноціаноетил)сульфамоїл, ситься до сполуки формули (І) або до її фармацеN-(2-діетиламіноетил)-N-(метил)сульфамоїл, втично прийнятної солі. N-(2-метоксіетил)-N-(метил)сульфамоїл, У іншому аспекті даний винахід відноситься до N-(2,2,2-трифторетил)сульфамоїл, способу одержання сполуки формули (І) або її фаN-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл, рмацевтично прийнятної солі або in vivo гідролізоN-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл, ваного складного ефіру, причому вказаний спосіб N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл, (де R1, R2, R3, R4, p і q, якщо не обумовлено особN-(3-імідазол-1-ілпропіл)сульфамоїл, ливо, визначені в формулі (І)) передбачає: N-(2-гідроксі-3-амінопропіл)сульфамоїл, а) взаємодію піримідину формули (II): N-(3-гідроксипропіл)сульфамоїл, N-(3етоксипропіл)сульфамоїл, N-[3-(2-диметиламіноетил)пропіл]сульфамоїл, N-(3-морфолінопропіл)сульфамоїл, N-(2гідроксипропіл)сульфамоїл, N-(2-гідроксі-3-піперидинопропіл)сульфамоїл, N-(3-піперидинопропіл)-N-(метил)сульфамоїл, N-(2-гідроксибутил)сульфамоїл, N(пентил)сульфамоїл, N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл, Nде L являє собою групу, що замінюється, з (аліл)сульфамоїл або N-(2-пропініл)сульфамоїл; аніліном формули (III): 2 q дорівнює 1, і R знаходиться в параположенні по відношенню до аміногрупи в аніліні формули (І); і R3 і R4, взяті разом з атомом азоту, з яким вони пов'язані, утворюють ізобутиламіно, етиламіно, 2-фторетиламіно, 3-етоксипропіламіно, бутиламіно, 2,2,2-трифторетиламіно, 3морфолінопропіламіно, циклопропіламіно, циклоп 23 b) взаємодію піримідину формули (IV): де L являє собою групу, що замінюється, з аміном формули (V): або c) взаємодію сполуки формули (VI): зі сполукою формули (VII): де Т являє собою О або S, Ra можуть бути однаковими або різними і вибрані з С1-6алкілу; d) для сполуки формули (1), де R2 являє собою сульфамоїл або групу B-Ε і Ε являє собою NHSO2-, взаємодію піримідину формули (VIII): де X являє собою групу, що замінюється, з аміном формули (IX): e) перетворення сполуки формули (X): 75084 24 де Rb являє собою водень або трет-бутил, в сполуку формули (І); і потім, якщо необхідно: (і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); (іі) видалення будь-яких захисних груп; (ііі) одержання фармацевтично прийнятної солі або in vivo гідролізованого складного ефіру. L являє собою групу, що замінюється, і звичайно L являє собою, наприклад, галоген, (необов'язково заміщений)арилокси або сульфонілоксигрупу, наприклад, хлор, бром, фенокси, метансульфонілокси або толуол-4сульфонілоксигрупу. X являє собою групу, що замінюється, і відповідним значенням X є, наприклад, галоген, наприклад, фтор, хлор або бром. Переважно, X являє собою фтор. Переважно, Τ являє собою S. Конкретні умови для вказаних вище реакцій описані нижче. а) і b) Піримідини формули (II) і аніліни формули (III) і піримідини формули (IV) і аміни формули (V) можуть бути разом піддані взаємодії: (і) в присутності відповідного розчинника, наприклад, кетону, такого як ацетон, або спирту, такого як етанол або бутанол, або ароматичного вуглеводню, такого як толуол або Nметилпіролідин, необов'язково в присутності відповідної кислоти, наприклад, неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота або сірчана кислота, або органічної кислоти, такої як оцтова кислота або мурашина кислота (або відповідна кислота Льюїса), і при температурі в межах від 0°С до температури дефлегмації, переважно, при температурі дефлегмації; або (іі) в стандартних умовах Бухвальда [наприклад, див., J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 і 6066], наприклад, в присутності ацетату паладію, у відповідному розчиннику, наприклад, ароматичному розчиннику, такому як толуол, бензол або ксилол, з відповідною основою, наприклад, неорганічною основою, такою як карбонат цезію, або органічною основою, такою як трет-бутоксид калію, в присутності відповідного ліганду, такого як 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, і при температурі в межах від 25 до 80°С. Піримідини формули (II) і (IV) і аніліни формули (III) і аміни формули (V) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, або вони можуть бути одержані стандартними способами, відомими в даній області. с) Сполуки формули (VI) і сполуки формули (VII) разом піддають взаємодії в прийнятному розчиннику, такому як N-метилпіролідинон або бутанол, при температурі в межах 100-200°С, а переважно, в межах 150-170°С. Дану реакцію 25 75084 26 переважно проводять в присутності відповідної де Ar являє собою необов'язково заміщений основи, такої як, наприклад, метоксид натрію або арил, наприклад, феніл. карбонат калію. Сполуки формул (Ха) і (Хс) є комерційно досСполуки формул (VI) і (VII) є комерційно доступними сполуками, або вони описані в літературі, тупними сполуками, або вони описані в літературі, або вони можуть бути одержані стандартними або вони можуть бути одержані стандартними способами, відомими в даній області. способами, відомими в даній області. При цьому потрібно зазначити, що в сполуках d) Сполуки формули (VIII) і сполуки формули даного винаходу деякі з різних замісників в кільці (IX) можуть бути разом піддані взаємодії в присутможуть бути введені стандартними реакціями ності основи, наприклад, неорганічної основи, таароматичного заміщення, або вони можуть утвокої як карбонат цезію, в присутності інертного розрені стандартними модифікаціями функціональних чинника, такого як толуол або тетрагідрофуран, груп, або до, або безпосередньо після проведення або в присутності органічної основи, такої як надвказаних вище реакцій, і такі реакції входять в лишок сполуки (IX), і при температурі в межах 25один з аспектів даного винаходу, що відносяться 80°С. до способу. Вказаними реакціями і модифікаціями Сполуки формули (VIII), де X являє собою є, наприклад, введення замісника за реакцією фтор, можуть бути одержані згідно з наступною ароматичного заміщення, відновлення замісників, схемою: алкілування замісників і окислення замісників. Реагенти і реакційні умови для кожної реакції добре відомі в даній області хімії. Конкретні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення нітрогрупи з використанням концентрованої азотної кислоти, введення ацильної групи з використанням, наприклад, ацилгалогеніду і кислоти Льюїса (такий як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафтса; введення алкільної групи з використанням алкілгалогеніду і кислоти Льюїса (таСполуки формули (Vllla) і (IX) є комерційно докий як трихлорид алюмінію) в умовах Фриделяступними сполуками, або вони описані в літератуКрафтса; і введення галогену. Конкретні приклади рі, або вони можуть бути одержані стандартними модифікацій включають відновлення нітрогрупи в способами, відомими в даній області. аміногрупу, наприклад, каталітичним гідруванням e) Сполуки формули (X) можуть бути разом в присутності нікелевого каталізатора або обробперетворені в сполуки формули (1) в стандартних кою залізом в присутності хлористоводневої кисумовах, наприклад, в присутності трифтороцтовоb лоти при нагріванні; і окислення алкілтіо до алкілго ангідриду (де R являє собою водень) або тіонісульфінілу або алкілсульфонілу. лхлориду, при температурі в межах 25-100°С. Потрібно також зазначити, що в деяких вказаСполуки формули (X) можуть бути одержані них тут реакціях може виявитися необхідвідповідно до схеми 1 або схеми 2: ним/бажаним захист яких-небудь реакційноздатних груп в даних сполуках. Приклади, де необхідний або бажаний захист і відповідні методи захисту відомі фахівцям в даній області. Стандартні захисні групи можуть бути використані відповідно до стандартної практики [для ілюстрації див., T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]. Таким чином, якщо реагентами є такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, то в деяких вказаних тут реакціях може виявитися бажаним захист даних груп. Відповідною захисною групою для аміно або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або третбутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. У разі використання вказаних вище захисних груп умови зняття захисту можуть варіюватися в залежності від даної захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна, або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути видалені, наприклад, гідролізом з використанням відповідної основи, такої як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, обробкою 27 75084 28 відповідною кислотою, такою як хлористоводнева, роль. сірчана або фосфорна кислота, або трифтороцтоУ кожну ямку додавали приблизно 0,2мкл часва кислота, а арилметоксикарбонільна група, така тково очищеного ферменту СОК2/цикліну Ε (кільяк бензилоксикарбонільна група, може бути видакість залежить від ферментативної активності), лена, наприклад, гідруванням в присутності катарозведеного в 25мкл буфера для інкубування, а лізатора, такого як паладій на вугіллі, або обробпотім додавали 20мкл суміші GST-Rb/ATP/АТР33 кою кислотою Льюїса, наприклад, (що містить 0,5мкг GST-Rb і 0,2мкМ АТР і 0,14мкКi трис(трифторацетатом) бору. Відповідною альте[ -33-Ρ]-аденозинтрифосфату в буфері для інкубурнативною захисною групою для первинної аміновання), і одержану суміш злегка струшували, а групи є, наприклад, фталоїльна група, яка може потім інкубували при кімнатній температурі протябути видалена обробкою алкіламіном, наприклад, гом 60 хвилин. диметиламінопропіламіном або гідразином. Потім в кожну ямку додавали 150мкл розчину Відповідною захисною групою для гідроксигрудля припинення реакції, що містить (0,8мг/ямку пи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алкаPVT-сфер з білком A, SPA (Amersham)), 20пМ/ямку ноїльна група, така як ацетил, ароїльна група, накролячого імуноглобуліну IgG проти глутатіонприклад, бензоїл, або арилметильна група, трансферази (одержаного від Molecular Probes), наприклад, бензил. У разі використання вказаних бімМ EDTA і 50мМ HEPES, pH 7,5, що містить вище захисних груп умови зняття захисту можуть 0,05% азиду натрію. варіюватися в залежності від захисної групи, що Планшети герметично закривали матеріалом використовується. Так, наприклад, ацильна група, для заклеювання планшетів Topseal-S, потім затака як алканоїльна група, або ароїльна група молишали на дві години і центрифугували при жуть бути видалені, наприклад, гідролізом з вико2500об./хв., 1124 x g, протягом 5 хвилин. Планшеристанням відповідної основи, такої як гідроксид ти зчитували на лічильнику Topcount, кожну ямку лужного металу, наприклад, гідроксид літію або протягом 30 секунд. натрил. Альтернативно, арилметильна група, така Буфер для інкубування, що використовується як бензильна група, може бути видалена, напридля розведення ферменту і субстратних сумішей, клад, гідруванням в присутності каталізатора, тамістив 50мМ HEPES, pH 7,5, 10мМ МnСІ2, 1мМ кого як паладій на вугіллі. DTT, 100мкМ ванадату натрію, 100мкМ NaF, 10мМ Відповідною захисною групою для карбоксиггліцерофосфату натрію, BSA (кінцева концентрарупи є, наприклад, етерифікуюча група, наприція 1мг/мл). клад, метильна або етильна група, яка може бути Тестований субстрат видалена, наприклад, гідролізом з використанням У даному аналізі використали тільки частину основи, такої як гідроксид натрію; або, наприклад, білка ретинобластоми [Science 1987 Маr 13; 235 трет-бутильна група, яка може бути видалена, (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R. Hong F., наприклад, обробкою кислотою, наприклад, оргаYoung L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.], приєднаного до нічною кислотою, такою як трифтороцтова кислоGST-мітки. Потім здійснювали ПЛР гена ретинобта, або, наприклад, бензильна група, яка може ластоми, що кодує амінокислоти 379-928 (одержабути видалена, наприклад, гідруванням в присутного з плазміди ретинобластоми АТСС pLRbRNL), ності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. і цю послідовність клонували в гібридний вектор Захисні групи можуть бути видалені на будьpGEX 2T [Smith D. В. & Johnson, K.S. Gene 67, 31 якій зі стадій синтезу, що звичайно використову(1988)], що містить промотор tac для експресії, що ються, стандартними методами, добре відомими в викликається, внутрішній ген lac Iq для викорисданій області хімії. тання в будь-якому хазяїні Е. соlі і кодуючу обЯк указано вище, сполуки даного винаходу ласть для розщеплення тромбіну (одержаний від мають активність, яка інгібує проліферацію клітин, Pharmacia Biotech), який був використаний для така як протиракова активність, яка, очевидно, ампліфікації амінокислот 792-928. Цю послідовзумовлена CDK-інгібуючою активністю даної споність знов клонували у pGEX 2T. луки. Ці властивості можуть бути оцінені, наприОдержану таким чином послідовність 792-928 клад, з використанням описаної нижче методики. ретинобластоми експресували в Е. соlі (клітини Аналіз BL21 (DE3) pLysS) з використанням стандартної Були використані наступні скорочення: техніки експресії, що викликається, і очищали як HEPES - N-[2-гідроксіетил]піперазин-N'-[2описано нижче. етансульфонова кислота] Пасту Е. соlі ресуспендували в 10мл/г буфера DTT - дитіотреїтол NETN (50мМ Tris, pH 7,5, 120мМ NaCl, імМ EDTA, PMSF - фенілметилсульфонілфторид. 0,5% об./об. NP-40, 1мМ PMSF, 1мкг/мл лейпептиВказані сполуки були протестовані в in vitro кіну, 1мкг/мл апротиніну і 1мкг/мл пепстатину) і обназному аналізі в 96-ямковому планшеті з викориробляли ультразвуком протягом 2 45 секунд на станням набору для сцинтиляційного проксималь100мл гомогенату. Після центрифугування суперного аналізу (SPA, одержаним від Amersham) для натант завантажували на колонку з 10мл глутатівимірювання включення [ -33-Ρ]он-сефарози (Pharmacia Biotech, Herts, UK) і проаденозинтрифосфату в тестований субстрат (GSTмивали буфером NETN. Після промивання білок ретинобластоми; GST-Rb). У кожну ямку кіназним буфером (50мМ HEPES, pH 7,5, 10мМ вміщували сполуку (розведену в ДМСО і у воді до МnСІ2, 1мМ DTT, 1мМ PMSF, 1мкг/мл лейпептину, потрібних концентрацій), що тестується, а в конт1мкг/мл апротиніну і 1мкг/мл пепстатину) білок рольну ямку вміщували або росковітин як контроелюювали 50мМ відновленого глутатіону в кіназльний інгібітор, або ДМСО як позитивний контному буфері. Фракції, що містять GST-Rb(792-927) 29 75084 30 об'єднували і протягом ночі діалізували проти кіразом з цикліном А або цикліном Ε [див. EMBL peг. назного буфера. Кінцевий продукт аналізували за №М73812], і більш докладні описи даних аналізів допомогою електрофорезу в ПААГ (поліакриламіприводяться в [публікації Міжнародної заявки РСТ дному гелі) з додецилсульфатом натрію (ДСН) з № WO 99/212845, у відповідних розділах "Біохімічвикористанням 8-16% Tris-гліцинових гелів (Novex, на і біологічна оцінка", які приводяться в даному San Diego, USA). описі як посилання]. CDK2 і циклін Е Хоча фармакологічні властивості сполук форВідкриті рамки зчитування CDK2 і цикліну Ε мули (І) варіюються із зміною структури, однак, в виділяли за допомогою ПЛР із зворотною транскосновному, активність сполук формули (І) може риптазою з використанням клітин HeLa і активовабути продемонстрована при концентраціях IC50 ної Т-клітинної мРНК як матриці, а потім клонували або при дозах в межах від 250мкМ до 1нМ. в експресуючий вектор, що походить від комахи При тестуванні у вказаному вище in vitropVL1393 (одержаний від Invitrogen 1995, каталожаналізі, СОК2-інгібуюча активність сполуки прикний номер V13 92-20). Потім CDK2 і циклін Ε підладу 1, яку вимірювали як ІС50, становила давали подвійній експресії [з використанням станІС50=0,148мкМ. дартної техніки коінфікування вірусом Baculogold] In vivo-активність сполук даного винаходу мов системі клітин комахи SF21 (комерційно доступні же бути визначена стандартними методами, наклітини Spodoptera Frugiperda, одержані з тканини приклад, шляхом вимірювання інгібування клітиняєчника совки трав'яної). ного зростання і оцінки цитотоксичності. Приклад продукування цикліну E/CDK2 Інгібування клітинного зростання може бути У наведеному нижче прикладі детально опивиміряне шляхом фарбування клітин сульфоросано продукування цикліну E/CDK2 в клітинах даміном В (SRB), флуоресцентним барвником, SF21 (в Т100 + 10% FBS (TCS) + 0,2% Плюроніка) який забарвлює білки, і тому може бути викорисз подвійною множинністю зараження (m.о.і.=3) для таний для оцінки кількості білка (тобто клітин) в кожного вірусу цикліну Ε і CDK2. ямці [див., Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI Клітини SF21, культивовані в ролер-флаконах preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol. 10:1-12]. Так, наприклад, докладний до щільності 2,33 106клітин/мл, використали для опис вимірювання інгібування клітинного зростанінокуляції 10 500мл клітинної культури в ролерня приводиться нижче. флаконах з щільністю клітин 0,2 106клітин/мл. Ці Клітини висівали в 96-ямкові планшети у відролер-флакони інкубували на ролерному стенді повідне середовище в об'ємі 100мкл, яке являло при 28°С. собою модифіковане за способом Дульбекко сеЧерез 3 дні (72 години) клітини підраховували, редовище Ігла для MCF-7, SK-UT-1B і SK-UT-1. і їх середнє число для 2 флаконів становило Клітини залишали на ніч для зв'язування, а потім 1,86 106клітин/мл (99% життєздатних клітин). Пододавали інгібуючі сполуки в різних концентраціях тім культури інфікували двома вірусами при при максимальній концентрації 1% ДМСО (об./об.). m.о.і.=3 для кожного вірусу. Перед додаванням дози сполуки контрольний Перед додаванням в культури ці віруси змішупланшет оцінювали на число клітин. Клітини інкували разом і культури знов вміщували на ролербували при 37°С (5% СО2) протягом трьох днів. ний стенд при 28°С. Після закінчення трьох днів в планшети додаЧерез 2 дні (48год.) після інфікування збирали вали ТСА до кінцевої концентрації 16% (об./об.). 5 літрів культури. Загальне число клітин при кожПотім планшети інкубували при 4°С протягом 1 ному збиранні становило 1,58 106клітин/мл (99% години, супернатант видаляли і планшети промижиттєздатних клітин). Дані клітини центрифугували вали водопровідною водою. Після сушіння протяпри 2500об./хв., 30хв., 4°С на центрифузі Heraeus гом 30 хвилин при 37°С додавали 100мкл барвниOmniiuge 2.0 RS в 250-мл партіях. Супернатант ка SRB (0,4% SRB в 1% оцтовій кислоті). відкидали. Надлишок SRB видаляли і планшети промивали Часткове спільне очищення CDK2 і цикліну Ε 1% оцтовою кислотою. Пов'язаний з білком SRB Клітини SF21 ресуспендували в буфері для лісолюбілізували в 10мМ Tris, pH 7,5, і струшували зису (50мМ Iris, pH 8,2, 10мМ MgCl2, 1мМ DTT, протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. OD 10мМ гліцерофосфату, 0,1мМ ортованадату на(оптичну щільність) зчитували при 540нм, і за гратрію, 0,1мМ NaF, 1мМ PMSF, 1мкг/мл лейпептину і фіком залежності 1/2 log концентрації інгібітора від 1мкг/мл апротиніну) і гомогенізували протягом 2 оптичної щільності визначали концентрацію, яка хвилин в 10-мілілітровому гомогеніаторі Даунса. давала 50%-не інгібування клітинного росту. КонПісля центрифугування супернатант завантажувацентрацію сполуки, яка знижувала оптичну щільли на аніонообмінну колонку Porоs HQ/M 1.4/100 ність до величини, нижче величини, одержаної при (ΡΕ Biosystem, Hertford, UK). CDK2 і циклін Е співисіванні клітин на початку експерименту, визнально елюювали, починаючи з градієнта 0-1Μ NaCl чали як ступінь токсичності. (пропускаючи в буфері для лізису без інгібіторів Звичайно значення ІС50 для сполук даного випротеази) в 20 об'ємах колонки. Спільне елююнаходу при їх тестуванні в аналізі з використанням вання контролювали за допомогою Вестерн-блотSRB складали в межах від 1мМ до 1нМ. аналізу з використанням антитіл проти CDK2 і Відповідно до іншого аспекту даний винахід проти цикліну Ε (Santa Cruz Biotechnology, відноситься до фармацевтичної композиції, що California, US). містить піримідинову сполуку формули (І) або її Аналогічним чином можуть бути розроблені фармацевтично прийнятну сіль або in vivo гідроліаналізи для оцінки інгібування CDK4 і CDK6. CDK2 зований складний ефір, визначені вище, в поєд(EMBL реєст. №Х62071) може бути використана 31 75084 32 нанні з фармацевтично прийнятним розріджуваКрім того, очікується, що сполуки даного винаходу чем або носієм. будуть володіти активністю проти ряду лейкозів, Вказана композиція може бути виготовлена у лімфоїдних злоякісних пухлин і твердих пухлин, формі, відповідній для перорального введення, таких як карциноми і саркоми в тканинах, таких як наприклад, у формі таблетки або капсули; для печінка, нирки, передміхурова залоза і підшлункопарентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньова залоза. Зокрема, передбачається, що такі сповенні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньосулуки даного винаходу переважно сповільнюють динні ін'єкції або вливання) у формі стерильного зростання первинних пухлин і рецидивів твердих розчину, суспензії або емульсії; для місцевого запухлин, наприклад, товстої кишки, молочної залостосування у формі мазі або крему; або для рекзи, передміхурової залози, легень і шкіри. Більш тального введення у формі супозиторію. конкретно, передбачається, що такі сполуки даноВзагалі кажучи, вказані вище композиції мого винаходу або їх фармацевтично прийнятні солі жуть бути виготовлені стандартним способом з або in vivo гідролізований складний ефір інгібують використанням стандартних носіїв. зростання первинних пухлин і рецидивів твердих Сполуки формули (І), в основному, вводять пухлин, яке асоціюється з дією CDK, а зокрема, теплокровній тварині у вигляді разової лікарської тих пухлин, зростання і розмноження яких значною форми в дозі, що становить 5-5000мг на квадратмірою залежить від CDK, включаючи, наприклад, ний метр поверхні тіла тварини, тобто приблизно деякі пухлини товстої кишки, молочної залози, 0,1-100мг/кг, і така концентрація звичайно забезпередміхурової залози, легень, вульви і шкіри. печує терапевтично ефективну дозу. Разова ліКрім того, очікується, що сполуки даного винакарська форма, така як таблетка або капсула, звиходу будуть мати активність проти інших захворючайно містить, наприклад, 1-250мг активного вань широкого ряду, асоційованих з проліфераціінгредієнта. Переважна добова доза становить 1єю клітин, включаючи, лейкоз, 50мг/кг. Однак, за необхідністю, вказана добова фібропроліферативні розлади і розлади, асоційодоза може варіюватися в залежності від хазяїна, вані з порушенням диференціювання клітин, псощо піддається лікуванню, від конкретного способу ріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемавведення і від тяжкості захворювання, що піддангіому, гостру і хронічну нефропатію, атерому, ється лікуванню. Відповідно до цього оптимальна атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні доза може бути визначена фахівцем, який лікує захворювання, гострі і хронічні запальні захворюданого конкретного пацієнта. вання, хвороби кісток і очні хвороби з проліфераВідповідно до наступного аспекту даний винацією судин сітківки. хід відноситься до сполуки формули (І) або до її Таким чином, відповідно до даного аспекту фармацевтично прийнятної солі або до in vivo гідданий винахід відноситься до визначеної тут споролізованого складного ефіру, визначених вище, луки формули (І) або до її фармацевтично прийняякі можуть бути використані в способі терапевтичтної солі або in vivo гідролізованого складного ного лікування людини або тварини. ефіру, що використовується з метою виготовлення Було виявлено, що сполуки даного винаходу лікарського засобу; і до застосування сполуки фоабо їх фармацевтично прийнятна сіль або in vivo рмули (І) або її фармацевтично прийнятної солі гідролізований складний ефір є ефективними інгіабо in vivo гідролізованого складного ефіру, визнабіторами клітинного циклу (інгібіторами проліфечених вище, при виготовленні лікарського засобу з рації клітин), властивості яких, ймовірно, зумовлені метою продукування ефекту інгібування клітинного їх CDK-інгібуючими властивостями. Відповідно до циклу (інгібування проліферації клітин) у теплокцього передбачається, що сполуки даного винахоровної тварини, такої як людина. Зокрема, вказаду можуть бути використані для лікування захвоний інгібуючий ефект продукується шляхом запобірювань або патологічних станів, опосередкованих гання початку або подальшому розвитку клітини, частково або тільки ферментами CDK, тобто вкатобто її проходження через S-фазу, і шляхом інгізані сполуки можуть бути використані для продубування CDK2, CDK4 і/або CDK6, а особливо кування CDK-інгібуючого ефекту у теплокровної CDK2. тварини, яка потребує такого лікування. Таким Відповідно до наступного аспекту даний виначином, сполуки даного винаходу дозволяють здійхід відноситься до сполуки формули (І) або до її снювати спосіб лікування, направлений на проліфармацевтично прийнятної солі або in vivo гідроферацію злоякісних клітин і характеризується інгілізованого складного ефіру, визначених вище, і які буванням ферментів CDK, тобто вказані сполуки використовуються для лікування ракових захвоможуть бути використані для продукування антипрювань (твердих пухлин і лейкозу), фібропроліфероліферативного ефекту, опосередкованого тільки ративних розладів і розладів, асоційованих з поабо частково інгібуванням CDK. Передбачається, рушенням диференціювання клітин, псоріазу, що вказані сполуки даного винаходу мають широревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангікий спектр протиракових властивостей, оскільки оми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеCDK беруть участь в багатьох процесах, що виросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних кликають найбільш поширені ракові захворювання захворювань, гострих і хронічних запальних залюдини, такі як лейкоз і рак молочної залози, лехворювань, хвороб кісток і очних хвороб з пролігень, товстої кишки, прямої кишки, шлунка, передферацією судин сітківки, а особливо для лікування міхурової залози, сечового міхура, підшлункової рака. залози і яєчника. Тому очікується, що сполука даВідповідно до наступного аспекту даний винаного винаходу буде мати протиракову активність хід відноситься до способу продукування ефекту відносно перерахованих ракових захворювань. інгібування клітинного циклу (інгібування проліфе 33 75084 34 рації клітин) у теплокровної тварини, такої як люартриту, саркоми Капоши, гемангіоми, гострої і дина, що потребує такого лікування, де вказаний хронічної нефропатії, атероми, атеросклерозу, спосіб передбачає введення даній тварині ефекартеріального рестенозу, аутоімунних захворютивної кількості сполуки, описаної безпосередньо вань, гострих і хронічних запальних захворювань, вище. Зокрема, вказаний інгібуючий ефект полягає хвороб кісток і очних хвороб з проліферацією сув запобіганні початку або подальшому розвитку дин сітківки, у теплокровної тварини, такої як люклітини, тобто її проходження через S-фазу, і зудина. мовлений інгібуванням CDK2, CDK4 і/або CDK6, а У ще одному аспекті даний винахід відноситьособливо CDK2. ся до фармацевтичної композиції, яка містить споВідповідно до іншого аспекту даний винахід луку формули (І) або її фармацевтично прийнятну відноситься до способу продукування ефекту інгісіль або in vivo гідролізований складний ефір, вибування клітинного циклу (інгібування проліферазначені вище, в поєднанні з фармацевтично приції клітин) у теплокровної тварини, такої як людийнятним розріджувачем або носієм, і яка може на, що потребує такого лікування, де вказаний бути використана для лікування раку у теплокровспосіб передбачає введення даній тварині ефекної тварини, такої як людина. тивної кількості описаної вище сполуки формули Попередження початку синтезу ДНК шляхом (І) або її фармацевтично прийнятної солі або in інгібування головної S-фази, в якій ініціюється акvivo гідролізованого складного ефіру. Зокрема, тивність такого ферменту, як CDK2, може бути інгібуючий ефект полягає в запобіганні початку або також використане для захисту нормальних клітин подальшому розвитку клітини, тобто її проходженорганізму від токсичного впливу цикл-специфічних ня через S-фазу, і зумовлений інгібуванням CDK2, фармацевтичних агентів. Інгібування CDK2 або 4 CDK4 і/або CDK6, а особливо CDK2. попереджає проходження нормальними клітинами Відповідно до додаткового аспекту даний виподальших стадій клітинного циклу, що повинно нахід відноситься до способу лікування ракових обмежувати токсичний вплив цикл-специфічних захворювань (твердих пухлин і лейкозів), фібропфармацевтичних агентів, які діють в S-фазі, G2роліферативних розладів і розладів, асоційованих фазі або в фазі мітозу. Такий захист може забезз порушенням диференціювання клітин, псоріазу, печувати попередження випадання волосся, звиревматоїдного артриту, саркоми Капоши, гемангічайно асоційоване з дією вказаних агентів. оми, гострої і хронічної нефропатії, атероми, атеТому в іншому аспекті даний винахід відноросклерозу, артеріального рестенозу, аутоімунних ситься до визначеної тут сполуки формули (І) або захворювань, гострих і хронічних запальних задо її фармацевтично прийнятної солі або in vivo хворювань, хвороб кісток і очних хвороб з пролігідролізованого складного ефіру, що використовуферацією судин сітківки, у теплокровної тварини, ється як агент для захисту клітин. такої як людина, що потребує такого лікування, де Тому в наступному аспекті даний винахід відвказаний спосіб передбачає введення даній тваноситься до визначеної тут сполуки формули (І) рині ефективної кількості описаної вище сполуки або до її фармацевтично прийнятної солі або in формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі vivo гідролізованого складного ефіру, що викорисабо in vivo гідролізованого складного ефіру, опитовується для попередження випадання волосся саних вище. при лікуванні злоякісних захворювань фармацевЗокрема, даний винахід відноситься до спосотичними агентами. бу лікування ракових захворювань у теплокровної Приклади фармацевтичних агентів для лікутварини, такої як людина, що потребує такого лівання злоякісних захворювань, які, як відомо, викування, де вказаний спосіб передбачає введення кликають випадання волосся, включають алкілуючі даній тварині ефективної кількості сполуки формуагенти, такі як іфосфамід і циклофосфамід; антили (І) або її фармацевтично прийнятної солі або in метаболіти, такі як метотрексат, 5-фторурацил, vivo гідролізованого складного ефіру, описаних гемцитабін і цитарабін; вінкаалкалоїди і їх аналоги, вище. такі як вінкристин, вінбластин, віндезин, вінорелУ ще одному аспекті даний винахід відноситьбін; таксани, такі як паклітаксел і доцетаксел; інгіся до фармацевтичної композиції, яка містить спобітори топоізомерази І, такі як іринтотекан і тополуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну текан; цитотоксичні антибіотики, такі як сіль або in vivo гідролізований складний ефір, видоксорубіцин, даунорубіцин, мітоксантрон, актизначені вище, в поєднанні з фармацевтично приноміцин-D і мітоміцин; і інші агенти, такі як етопойнятним розріджувачем або носієм, і яка може зид і третиноїн. бути використана для продукування ефекту інгібуУ іншому аспекті даного винаходу сполука фовання клітинного циклу (проліферації клітин) у термули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або плокровної тварини, такої як людина. in vivo гідролізований складний ефір можуть бути У іншому аспекті даний винахід відноситься до введені в поєднанні з одним або декількома вкафармацевтичної композиції, яка містить сполуку заними вище фармацевтичними агентами. У цьоформули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль му випадку сполука формули (І) може бути введеабо in vivo гідролізований складний ефір, визначена системними або несистемними способами. ні вище, в поєднанні з фармацевтично прийнятним Зокрема, сполука формули (І) може бути введена розріджувачем або носієм, і яка може бути викоринесистемними способами, наприклад, шляхом стана для лікування ракових захворювань (твермісцевого введення. дих пухлин і лейкозів), фібропроліферативних роТому, в іншому варіанті здійснення, даний визладів і розладів, асоційованих з порушенням нахід відноситься до способу попередження випадиференціювання клітин, псоріазу, ревматоїдного дання волосся при лікуванні одного або декількох 35 75084 36 злоякісних захворювань фармацевтичними агенпроліферацією клітин, повинен варіюватися в затами у теплокровної тварини, такої як людина, де лежності від хазяїна, що піддається лікуванню, від вказаний спосіб передбачає введення даній тваконкретного способу введення і від тяжкості зарині ефективної кількості сполуки формули (І) або хворювання, що піддається лікуванню. Передбаїї фармацевтично прийнятної солі або in vivo гідчається, що разова доза повинна знаходиться в ролізованого складного ефіру. межах, наприклад, 1-100мг/кг, переважно, 1У іншому варіанті здійснення даний винахід ві50мг/кг. дноситься до способу попередження випадання CDK-інгібуюча активність, визначена вище, волосся при лікуванні одного або декількох злоякіможе бути реалізована шляхом окремої терапії, сних захворювань фармацевтичними агентами у або вона може бути реалізована шляхом введентеплокровної тварини, такої як людина, де вказаня, крім сполуки даного винаходу, однієї або декіний спосіб передбачає введення даній тварині лькох інших речовин, і/або шляхом здійснення ефективної кількості сполуки формули (І) або її додаткової терапії. Таке комбіноване лікування фармацевтично прийнятної солі або in vivo гідроможе бути здійснене шляхом одночасного, почерлізованого складного ефіру при одночасному, погового або роздільного введення окремих компочерговому або роздільному введенні ефективної нентів, що використовуються в даній терапії. У кількості вказаного фармацевтичного агента. області клінічної онкології звичайно практикується Відповідно до іншого аспекту даний винахід використання комбінації різних форм для лікуванвідноситься до фармацевтичної композиції для ня конкретного ракового пацієнта. У клінічній онкопопередження випадання волосся при лікуванні логії, іншим(и) компонентом(ами) такої комбіновазлоякісних захворювань фармацевтичними агенної терапії можуть бути: хірургічні операції, тами, де вказана композиція містить сполуку форпроменева терапія і хіміотерапія. У вказаній хіміомули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або терапії можуть бути використані терапевтичні агеin vivo гідролізований складний ефір і вказаний нти трьох головних категорій: фармацевтичний агент в поєднанні з фармацевти(і) інші агенти, що інгібують клітинний цикл, які чно прийнятним розріджувачем або носієм. діють відповідно до тих же самих механізмів або Відповідно до іншого аспекту даний винахід механізмів, які відрізняються від тих, за якими дівідноситься до набору, що містить сполуку форють сполуки, визначені вище; мули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або (іі) цитостатичні агенти, такі як антиестрогени in vivo гідролізований складний ефір і фармацев(наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, тичний агент для лікування злоякісних захворюдролоксифен, іодоксифен), прогестогени (напривань, який, як відомо, викликає випадання волосклад, ацетат мегестролу), інгібітори ароматази ся. (наприклад, анастрозол, летразол, воразол, ексеВідповідно до іншого аспекту даний винахід местан), антипрогестогени, антиандрогени (напривідноситься до набору, що містить: клад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ацетат a) сполуку формули (І) або її фармацевтично ципротерону), агоністи і антагоністи LHRH (наприприйнятну сіль або in vivo гідролізований складний клад, ацетат гозереліну, лупролід), інгібітори тесефір, в першій разовій лікарській формі; тостерон-5 -дигідроредуктази (наприклад, фінасb) фармацевтичний агент для лікування злоятерид), антиінвазивні агенти (наприклад, інгібітори кісних захворювань, які, як відомо, викликають металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори випадання волосся, у другій разовій лікарській функції рецептора урокінази, що є активатором формі; і плазміногену) і інгібітори функції факторів росту c) місткість для першої і другої лікарських (такими факторами росту є, наприклад, інгібітори форм. тромбоцитарного фактора росту і гепатоцитарного Відповідно до іншого варіанту даний винахід фактора росту, включаючи антитіла проти фактовідноситься до застосування сполуки формули (І) рів росту, антитіла проти рецепторів факторів росабо її фармацевтично прийнятної солі або in vivo ту, інгібітори тирозинкінази і інгібітори сегідролізованого складного ефіру у виготовленні рин/треонінкіназ); лікарського засобу для попередження випадання (ііі) антипроліферативні/протипухлинні лікарволосся при лікуванні злоякісних захворювань ські засоби і їх комбінації, що використовуються в фармацевтичними агентами. клінічній онкології, такі як антиметаболіти (наприВідповідно до іншого аспекту даний винахід клад, антифолати, такі як метотрексат, фторопівідноситься до комбінованого лікування для поперимідини, такі як аналоги 5-фторурацилу, пурину і редження випадання волосся, яке передбачає аденозину, арабінозид цитозину); протипухлинні введення ефективної кількості сполуки формули (І) антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як докабо її фармацевтично прийнятної солі або in vivo сорубіцин, дауноміцин, епірубіцин і ідарубіцин, гідролізованого складного ефіру, необов'язково в мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); похідні поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджуплатини (наприклад, цисплатин, карбоплатин); вачем або носієм, при одночасному, почерговому алкілуючі агенти (наприклад, азотистий іприт, меабо роздільному введенні теплокровній тварині, лфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамід, такій як людина, ефективної кількості фармацевіфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа); антимітотитичного агента для лікування злоякісних захворючні агенти (наприклад, вінкаалкалоїди, такі як вінквань. ристин, і таксоїди, такі як таксол, таксотер); інгібіЯк вказувалося вище, розмір дози, необхідної тори топоізомерази (наприклад, для терапевтичного або профілактичного лікуванепіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, ня конкретного захворювання, асоційованого з амсакрин, топотекан). Відповідно до даного аспек 37 75084 38 ту даний винахід відноситься до фармацевтичного чення; при цьому використовуються одиниці і симпродукту, який містить сполуку формули (І), визнаволи в системі СІ; чену вище, і іншу протипухлинну речовину, визна(іх) відношення розчинників виражені у величену вище, і який використовується для комбіночинах об'єм:об'єм (об./об.); і ваного лікування раку. (х) мас-спектри були одержані хімічною іонізаКрім застосування у терапії, сполуки формули цією (XI) з енергією електронів 70 електронвольт (І) і їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути шляхом прямого опромінення проби, де вказану також використані як фармакологічні засоби для іонізацію здійснювали електронним ударом (ЕІ), розробки і стандартизації in vitro і in vivo тестбомбардуванням швидкими атомами (FAB) або систем, що застосовуються для оцінки дії інгібітоелектронапилюванням (ESP); при цьому приворів активності клітинного циклу у лабораторних дяться величини для m/z; і, в основному, реєструтварин, таких як кішки, собаки, кролики, мавпи, валися тільки іони, які мали масу вихідного іона; і щури і миші, і що є частиною досліджень для поякщо не обумовлено особливо, то утворювався шуку нових терапевтичних агентів. мас-іон (МН)+; У вказаних вище інших фармацевтичних ком(хі) якщо не обумовлено особливо, то сполуки, позиціях, процесах, методах, застосуваннях і варіщо містять асиметрично заміщений атом вуглецю антах виготовлення лікарських засобів можуть і/або сірки, не розділяли; бути також використані альтернативні і переважні (хіі) в тому випадку, якщо синтез, що описуєтьваріанти описаних тут сполук даного винаходу. ся, був аналогічний синтезу, описаному в попереПриклади дньому прикладі, то кількості, що використовуютьДаний винахід проілюстрований на описаних ся, мали мілімолярне відношення, еквівалентне нижче, але не обмежуючих, прикладах, в яких, відношенням, що використовуються в попередякщо не обумовлено особливо: ньому прикладі; (і) температури дані в градусах Цельсія (°С); (xvi) були використані наступні скорочення: процедури здійснюють при кімнатній температурі ТГФ тетрагідрофуран або при температурі навколишнього середовища, ВР вихідна речовина тобто, при температурі в межах 18-25°С; NMP N-метилпіролідон (іі) органічні розчини сушать над безводним ДХМ дихлорметан сульфатом магнію; випаровування розчинника ДМСО диметилсульфоксид здійснюють на роторному випарнику при зниженоПриклад 1 му тиску (600-4000 паскаль; 4,5-30мм рт.ст.) при 5-Ціано-4-морфоліно-2-(4-[N-(3температурі бані до 60°С; ізопропіламінопро(ііі) термін "хроматографія" означає флешпіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин хроматографію на силікагелі; тонкошарову хрома2-Хлор-5-ціано-4-морфолінопіримідин (метод тографію (ТШХ) здійснюють на пластинах з силіка55; 425мг, 1,90ммоль), 4-[N-(3гелем; ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]анілін (метод 1; (iv) в основному, за ходом реакції спостеріга514мг, 1,90ммоль) і 1М ефірний розчин хлористого ють з допомогою ТШХ, а час реакції приводиться водню (189мкл, 3,79ммоль) в 2-бутанолі (2мл) налише для ілюстрації; грівали при 95°С протягом 15 годин. Суміш зали(ν) кінцеві продукти мають задовільні спектри шали для охолоджування, додавали двоокис крепротонного ядерного магнітного резонансу (ЯМР) мнію і леткі речовини випаровували. Залишок і/або дані мас-спектрів; очищали хроматографією, елююючи сумішшю (vi) виходи приведені лише для ілюстрації і ДХМ/метанольний розчин аміаку (100:0), із збільявляють собою, необов'язково, виходи, які можуть шенням полярності до (92:8), і одержаний продукт бути одержані трудомісткими способами виділенперекристалізовували з метанолу, одержуючи вканя; причому, якщо були потрібні великі кількості зану в заголовку сполуку (164мг, 19%). ЯМР: 0,89 продукту, то стадії одержання повторювали; (д, 6Н), 1,44 (м, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,76 (vii) дані ЯМР, якщо вони вказані, приведені у (т, 2Н), 3,68-3,74 (м, 4Н), 3,83-3,90 (м, 4Н), 7,69 (д, формі дельта-величин для головних характерних 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,49 (с, 1Н), m/z: 460. протонів, виражені в мільйонних частках (м.ч.) по Приклади 2-11 відношенню до тетраметилсилану (ТМС), що виВідповідно до методики прикладу 1, з викорискористовується як внутрішній стандарт, і визначені танням 4-[N-(3-ізопропіламінопропіл)сульфамоїл] при 300МГц з використанням пердейтеродиметиланіліну (метод 1) і відповідного вихідного 4сульфоксиду (ДМСО-d6), що використовується як заміщеного піримідинового продукту, одержували розчинник, якщо не обумовлено особливо; наступні сполуки. (viii) хімічні символи мають своє звичайне зна 39 Пр. 75084 40 Назва сполуки ЯМР m/z BP 0,86 (д, 6Н), 0,90 (д, 6Н), 1,44 (м, 2Н), 1,99 (м, 1Н), 2,40 (т, 2Н), 2,56 5-ціано-4-(2-метил-пропіл-аміно)-2-{4-[N-(3Мет. 2 (м, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,23 (т, 2Н), 446 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 57 7,66 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,97 (м, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,13 (шир.с,1Н) 0,89 (д, 6Н), 1,17 (т, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,76 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(3Мет. 3 (т, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 418 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 56 7,84 (шир.т, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,38 (c, 1Н), 10,13 (шир. с, 1Н) 0,90 (д, 6Н), 1,44 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,57 (м,1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,69 5-ціано-4-(2-фторетил-аміно)-2-{4-[N-(3(м, 1Н), 3,78 (м, 1Н),4,53 (т, 1Н), Мет. 4 436 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 4,69 (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,88 (д, 58 2Н), 7,98 (м, 1Н), 8,42 (с,1Н), 10,16 (шир.с, 1Н) 0,89 (д, 6Н),1,09 (т, 3Н), 1,44 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,36 5-ціано-4-(3-етоксі-пропіламіно)-2-{4-[N-(3(м, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,36-3,53 (м, Мет. 5 476 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 6Н), 7,67 (д, 2Н), 7,83 (т, 1Н) 7,94 59 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н) 0,86-0,94 (м,9Н), 1,34 (м, 2Н), 1,46 (м, 2Н),1,57 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 5-ціано-4-бутиламіно-2-{4[N-(32,58 (м, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 3,41 (м, Мет. 6 446 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 7,93 60 (д, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,14 (шир.с, 1Н) 0,89 (д, 6Н),1,44 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,57(м, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,25 5-ціано-4-(N-(метил)аліламіно)-2-{4[N-(3Мет. 7 (с,3Н), 4,34 (д, 2Н), 5,19 (м, 2Н), 444 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 61 5,90 (м, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 10,18 (шир.с,1Н) 0,89 (д, 6Н), 1,14 (т, 3Н), 1,45 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,76 5-ціано-4-(N-(метил)етоксикарбонілметиламіно)-2-(4-[N-(3- (т, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 4,09 (кв, Мет. 8 490 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н),4,50 (с, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 62 7,79(д, 2Н), 8,49 (с, 1Н), 10,24 (шир.с, 1Н) 0,89 (д, 6Н),1,44 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,77 (т, 2Н), 2,93 5-ціано-4-(N-(метил)-2-ціаноетиламіно)-2-{4-[N-(3Мет. 9 (т, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,99 (т, 2Н), 457 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 63 7,70 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н) 8,49 (с, 1Н), 10,24(шир.с, 1Н), 0,93 (д, 6Н), 1,21 (т, 6Н), 1,51 (м, 5-ціано-4-діетиламіно-2-{4-[N-(32Н), 2,49 (м, 2Н), 2,65-2,80, (м, 3Н), Мет. 10 446 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 3,69 (м, 4Н), 7,69 (д, 2Н), 7,88 (д, 64 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,14 (шир.с, 1Н) 0,89 (д,6Н), 1,46 (м, 2Н), 2,41 (т, 2Н),2,56 (м, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 3,25 5-ціано-4-(N-метил)-2-метоксіетиламіно)-2-{4-[N-(3Мет. 11 (с, 3Н), 3,31 (с, 3Н), 3,59 (т, 2Н), 462 ізопропіламінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 65 3,90 (т, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 10,17 (шир.с, 1Н) Приклад 12 5-ціано-4-(3-морфолінопропіламіно)-2-{4-[N(тетрагідрофур-2ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2-Хлор-5-ціано-4-(3морфолінопропіламіно)піримідин (метод 66; 525мг, 1,87ммоль), 4-[N-(тетрагідрофур-2ілметил)сульфамоїл]анілін (метод 2; 430мг, 1,68ммоль) і 1М ефірний розчин хлористого водню (1,87мл, 1,87ммоль) в 2-бутанолі (3мл) нагрівали при 95°С протягом 3 годин. Суміш залишали для охолоджування, одержаний осад відфільтровували і промивали етилацетатом. Неочищену тверду речовину очищали хроматографією, елююючи сумішшю ДХМ/метанольний розчин аміаку (100:0) із збільшенням полярності до (97:3). Одержаний продукт перекристалізовували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (111мг). ЯМР: 41 75084 42 1,50 (м, 1Н), 1,67-1,88 (м, 5Н), 2,28-2,40 (м, 6Н), Відповідно до методики прикладу 12, з вико2,73 (т, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 3,51-3,60 (м, 5Н), 3,67 (м, ристанням 4-[N-(тетрагідрофур-21Н), 3,77 (м, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,91 (д, ілметил)сульфамоїл] аніліну (метод 2) і відповід2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н); ного вихідного 4-заміщеного піримідинового проm/z: 502. дукту, одержували наступні сполуки. Приклади 13-19 Пр. 13 14 15 16 17 18 19 Назва сполуки ЯМР m/z BP 1,24 (т, 6Н), 1,52 (м, 1Н),1,70-1,90 (м, 3Н), 5-ціано-4-(діетиламіно)-2-{4-[N-(тетрагідрофур-2- 2,75 (т, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,60-3,84 (м, 6Н), Мет. 431 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,56 (т, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,43 64 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 1,52 (м, 1н), 1,70-1,90 (м, 3Н), 2,00 (м, 1Н), 5-ціано-2-{4-[N-(тетрагідрофур-23,24 (т, 2Н), 3,58 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,78 Мет. ілметил)сульфамоїл]аніліно}-4-(2(кв, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,95 (д, 431 57 метилпропіламіно)піримідин 2Н), 8,02 (шир.т, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 1,52 (м, 1Н), 1,65-1,90 (м, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 5-ціано-4-[N-(метил)аліламіно]-2-{4-[N3,28 (с, 3Н), 3,58 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,79 Мет. (тетрагідрофур-2(кв, 1Н), 4,35 (д, 2Н), 5,24 (м, 2Н), 5,92 (м, 429 61 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,74 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 2,76 5-ціано-4-(2-фторетиламіно)-2-{4-[N(м, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,68 (м, 2Н), 3,78 Мет. (тетрагідрофур-2(м,2Н), 4,55 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 421 58 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,70 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 7,99 (т, 1Н), 8,42 (с,1Н), 10,19 (с,1Н) 1,52 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 5-Цiано-4-([N-(метил)-2-ціаноетиламіно]-2-{4-[N2,94 (т, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 3,57 (кв, 1Н), 3,68 Мет. (тетрагідрофур-2(кв, 1Н), 3,78 (кв, 1Н), 4,00 (т, 2Н), 7,54 (т, 442 63 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) 1,52 (м, 1Н), 1,70-1,90 (м, 3Н), 2,20 (с, 6Н), 5-ціано-4-[2-(диметиламіно)етиламіно)-2-{4-[N2,48 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,54 (м, 3Н), 3,68 Мет. (тетрагідрофур-2446 (кв, 1Н), 3,79 (квін, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,67 (м, 97 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 3Н), 7,93 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 10,16 (с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,68-1,88(м, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 5-ціано-4-(ціанометиламіно) -2-{4-[N- 3,54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,78 (квінтет, 1Н), Мет. (тетрагідрофур-24, 38 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,71 (д, 2Н), 7,94 414 100 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (д, 2Н), 8,45 (т, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н) Приклади 20-28 Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]аніліну Пр. 1 Назва сполуки 2 (метод 5) і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z BP 3 4 5 2,89 (кв, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,30 (2 x с, м, 5-ціано-4-[N-(метил)-2-метоксіетиламіно]-2-{4-[N-(28Н), 3,60 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 7,52 (т, Мет. 20 421 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 8,45 (с, 65 1Н), 10,18 (с,1Н) 1,15 (д, 6Н), 2,74-2,94(кв і м, 4Н), 3,18 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н цис і 5-ціано-4-(2,6-диметилморфоліно)-2-{4-[N-(2трансізомери), 3,98 (дд) і 4,08 (м) (цис і Мет. 21 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин(цис-ітранс447 трансізомери, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 7,53 98 ізомери) (шир.т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н) 1,15 (д, 6Н), 2,74 (м 2Н), 2,88 (кв, 2Н), 3,18 (с,3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 5-ціано-4-(цис-2,6-диметилморфоліно)-2-{4-[N-(2Мет. 22 4,52 (д, 2Н) 7,53 (шир.т, 1Н),7,72 (д, 447 метоксіетил)сульфамоїл] аніліно}піримідин 99 2Н), 7,84 (д,2Н), 8,51 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н) 43 75084 44 Продовження 1 2 3 4 5 0,89 (7Н, д + м),1,68 (м, 2Н), 1,81 (шир.д, 1Н),2,61 (т, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), Мет. 1 5-ціано-4-(3,5-диметилпіперидино)-2-{4-[N-(223 3,29 (м, 2Н), 4,60 (дхкв, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 445 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 101 7,71 (д, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 10,18 (с,1Н) 1,19 (т, 3Н), 2,88(м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,28 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2(м, 2Н), 3,45 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,70 (д, Мет. 24 377 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 7,86 (т, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 8,49 (с, 56 1Н), 10,14 (с, 1Н) 2,56 (м, 4Н), 2,50(м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,23 (с, 3Н), 3,27 (м, 2Н), 5-ціано-4-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1-іл]-2-{4-[N-(2Мет. 25 3,46 (м, 2Н), 3,86 (м, 4Н), 7,51 (т, 1Н), 476 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 102 7,72 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н) 2,20 (с, 3Н), 2,43(м, 4Н), 2,89 (м, 2Н), 5-ціано-2-{4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}- 3,15 (с,3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,87 (м, 4Н), Мет. 26 432 4-(4-метилпіперазин-1-іл)піримідин 7,50 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,84(д, 2Н), 8,49 103 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н) 0,99 (д, 6Н), 2,56(м, 4Н), 2,69 (м, 1Н), 5-ціано-4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-2-{4-[N-(22,89 (кв, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), Мет. 27 460 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 3,87 (м, 4Н), 7,52 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 104 7,84 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Η), 10,21 (с, 1Н) 1,21 (т, 3Н), 2,89 (кв, 2Н), 3,12 (кв, 2Н), 5-ціано-4-[4-(етилсульфоніл)піперазин-1-іл]-2-{4-[N- 3,17 (с, 3Н), 3,29 (м, 2Н), 3,36 (т, 4Н), Мет. 28 510 (2-метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 3,94 (т, 4Н), 7,51 (т, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 105 7,85 (д, 2Н), 8,54 (с,1Н), 10,30 (с, 1Н) 1 цис і трансізомери в суміші 80:20 (ЯМР) Приклади 29-34 Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-[N-(3Пр. Назва сполуки метоксипропіл)сульфамоїл]аніліну (метод 4) і відповідного вихідного 4-заміщеного піримідинового продукту, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z BP 1,22 (т, 3Н), 1,59 (м, 2Н), 2,78 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,28 (т, 2Н), 3,58 (м, 4Н), 5-ціано-4-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-{4-[N-(3Мет. 29 3,91 (м, 4Н), 4,08 (кв, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 504 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 106 7,74 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н) 1,60 (м, 2Н),2,78(м, 2Н), 2,95 (д, 3Н), 5-ціано-2-{4-[N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}- 3,16 (с,3Н), 3,29 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), Мет. 30 377 4-метиламінопіримідин 7,82 (м, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,98 (д, 2Н), 107 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 1,59 (м, 2Н),2,78(м, 2Н), 3,17 (с, 3Н), 5-ціано-2-{4-[N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}- 3,18 (т, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 4,15 (м, 2Н), Мет. 31 401 4-(2-пропініламіно)піримідин 7,40 (т, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 8,32 (т, 1Н), 108 8,48 (с, 1Н), 8,70 (д, 2H), 10,31 (с, 1Н) 1,54 (м, 2Н), 2,72 (м, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 5-ціано-4-ціанометиламіно-2-{4-[N-(33,22 (м,2Н), 4,36 (д, 2Н), 7,39 (т, 1Н), Мет. 32 402 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,68 (д, 2Н), 7,92 (т, 2Н), 8,42 (т, 1Н), 100 8,51 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н) 1,58 (м, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 5-ціано-2-{4-[N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}- 3,26 (м,2Н), 3,47 (с, 3Н), 4,70 (м, 2Н) Мет. 33 459 4-[N-(метил)-2,2,2-трифторетиламіно]піримідин 7,42 (т, 1Н), 7,72 (д, 2Н), 7,84 (т, 2Н), 109 8,59 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н) 1,57 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,24 (с & м, 3Н & 2Н), 3,52 (м, 2Н), 3,58 5-ціано-4-(2-метоксіетиламіно)-2-{4-[N-(3Мет. 34 (м, 2Н), 7,38 (шир.т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 421 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 110 7,84 (шир.т, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н) 45 75084 Приклади 35-39 Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 4-н-бутиламіно-2-хлор-5Пр. 35 36 37 38 Назва сполуки ціанопіримідину (метод 60) і відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z 0,90 (т, 3Н), 1,30 (м, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н) 3,30 (т, 2Н), 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(23,40 (м, 2Н), 5,00 (шир.с, 1Н), 7,50 404 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (шир.с, 1H), 7,70 (д, 2Н), 7,9 (д, 3Н), 8,40 (c, 1Н) 0,80 (т, 3Н), 0,90 (т, 3Н), 1,20 (м, 1Н), 1,30 (м, 4Н), 1,55 (м, 2Н) 2,70 (т, 2Н), 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(н3,40 (м, 2Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 416 пентил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 7,90 (д, 1Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) 0,90 (т, 3Н), 1,30 (м, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 2,75 (т, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,25 (т, 2Н), 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(33,40 (м, 2Н), 7,40 (шир.c 1Н), 7,65 (д, 418 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,10 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) 0,90 (т, 3Н), 1,35 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-(4-мезиланіліно)піримідин 345 7,95 (д, 2Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) Приклади 39-40 Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 2-хлор-5-ціано-4-(2,2,2Пр. Назва сполуки 39 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 40 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(2метоксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин Приклади 41-42 Відповідно до методики прикладу 12, з використанням 2-хлор-5-ціано-4-етиламінопіримідину Пр. Назва сполуки 5-ціано-4-етиламіно-2-(441 мезиланіліно)піримідин 421 46 5-ціано-4-етиламіно-2-[4-(Nалілсульфамоїл)аніліно]піримідин 1 BP Мет. 5 Мет. 8 Мет. 4 Комерц. доступ. трифторетиламіно)піримідину (метод 95) і відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z BP 1,55 (м, 2Н), 2,75 (кв, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,30 (т, 2Н), 4,22 (м, 2Н), 7,40 (т, Мет. 444 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (т, 4 1Н), 8,50 (с, 1Н) 2,90 (кв, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,30 (т, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,70 (д, Мет. 430 2Н), 7,85 (д, 2Н), 8,40 (т, 1Н), 8,50 (с, 5 1Н) (метод 56) і відповідної вихідної анілінової сполуки, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z 1,20 (т, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,00 317 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н) 1,18 (т, 3Н), 3,37 (д, 2Н), 3,50 (м, 2Н), (д, 1Н), 5,10 (д, 1Н), 5,63 (м, 1Н), (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 359 8,10 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 10,65 (шир.с, 1Н) Анілін - метод 6 Приклад 43 5-ціано-4-бутиламіно-2-{4-[N-(тетрагідрофур-2ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 4-Бутиламіно-5-N-трет-бутилкарбамоїл-2-{4[N-(тетрагідрофур-2ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (метод 67; 200мг, 0,40ммоль) в тіонілхлориді (1мл) нагрівали при 90°С протягом 12 годин. Суміш залишали для охолоджування, а потім випаровували на двоокисі кремнію. Залишок очищали хроматографією, елююючи сумішшю ДХМ/метанол (100:0) із збіль шенням полярності до (97:3). Продукт перекристалізовували з метанолу, одержуючи вказану в заголовку сполуку (33мг). ЯМР: 0,90 (т, 3Н), 1,34 (м, 2Н), 1,41-1,63 (м, 3Н), 1,66-1,88 (м, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 3,64 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,88 (шир.с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,13 (шир.с, 1Н); m/z: 431. Приклади 44-54 Відповідно до методики прикладу 43, з використанням вихідної 4-заміщеної амідопіримідинової сполуки, одержували наступні сполуки. 47 Пр. 75084 48 Назва сполуки ЯМР m/z BP 1,50 (м, 1Н), 1,68-1,89 (м, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N3,54 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 4,22 Мет. 441 (тетрагідрофур-2(м, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 7,69 (д, 2Н), 7,86 (д, 457 68 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 8,39 (т, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 10,31 (шир.с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,65-1,88 (м, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 5-ціано-4-[біс-(2-ціаноетил)аміно]-2-{4-[N2,95 (т, 4Н), 3,54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,77 Мет. 451,2 (тетрагідрофур-2(м, 1Н), 3,98-4,09 (м, 4Н), 7,52 (т, 1Н), 7,72 481 69 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (д, 2Н), 7,82 (д, 2Н), 8,54 (с, 1Н), 10,31 (шир.с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 1,50 (м, 1Н), 1,695-ціано-4-(циклопропіламіно)-2-{4-[N1,88 (м, 3Н), 2,73 (т, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 3,54 Мет. 463 (тетрапдрофур-2(м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 7,47 (т, 415 70 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 1Н), 7,69 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,20 (шир.с, 1Н) 0,02 (м, 2Н), 0,19 (м, 2Н), 0,91 (м, 1Н), 1,26 5-ціано-4-(циклопропілметиламіно)-2-{4-[N(м, 1Н), 1,44-1,64 (м, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,05 Мет. 473 (тетрагідрофур-2(т, 2Н), 3,31 (м, 1Н), 3,38-3,58 (м, 2Н), 7,29 429 71 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (т, 1Н), 7,44 (д, 2Н), 7,66 (д, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 9,93 (с, 1Н) 1,08-1,56 (м, 6Н), 1,60-1,93 (м, 8Н), 2,72 5-ціано-4-(циклогексиламіно)-2-{4-[N(шир.с, 2Н), 3, 54 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,77 Мет. 483 (тетрагідрофур-2(м, 1Н), 3,95 (шир.с, 1Н), 7,54 (шир.с, 1Н), 457 72 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,64 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,20 (шир.с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,63 (м, 1Н), 1,70-1,96 (м, 6Н), 5-ціано-4-(тетрагідрофур-2-іл-метиламіно)-2-{4- 2,73 (т, 2Н), 3,36-3,60 (м, 3Н), 3,64 (м, 2Н), Мет. 493 [N-(тетрагідрофур-23,77 (м, 2Н), 4,09 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,67 459 73 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (д, 2Н), 7,84 (т, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,65-1,87 (м, 3Н), 2,70 (м, 2Н), 5-ціано-4-(пірид-3-ілметиламіно)-2-{4-[N3,46-3,82 (м, 3Н), 4,63 (д, 2Н), 7,34 (м, 1Н), Мет. 504 (тетрагідрофур-27,50 (м, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,72 (м, 3Н), 8,4 (м, 466 74 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 8,50 (м, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 10Д4(шир.с, 1Н) 1,42 (м, 10Н), 2,73 (т, 2Н), 3,54 (м, 1Н), 3,65 5-ціано-4-(піперидино)-2-{4-[N-(тетрагідрофур-2(м, 1Н), 3,72-3,90 (м, 9Н), 7,50 (т, 1Н), 7,69 Мет. 4 51 ілметил)сульфамоїл] 443 (д, 3Н), 7,83 (д, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 10,15 75 аніліно}піримідин (шир.с, 1Н) 1,20 (т, 3Н), 1,25-1,86 (м, 14Н), 2,73 (т, 2Н), 5-ціано-4-[N-(етил)циклогексиламіно]-2-{4-[N3,48-3,80 (м, 5Н), 4,58 (м, 1Н), 7,54 (т, 1Н), Мет. 4 52 (тетрагідрофур-2485 7,68 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,13 76 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (шир.с, 1Н) 0,78 (т, 3Н), 1,20 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 1,645-ціано-4-(н-бутіоксикарбонілметиламіно)-2-{4-[N- 1,92 (м, 3Н), 3,73 (м, 2Н), 3,48-3,80 (м, 4Н), Мет. 535 (тетрагідрофур-24,00 (т, 2Н), 4,12 (д, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,65 489 77 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,23 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 10,22 (шир.с, 1Н) 1,50 (м, 1Н), 1,67-1,9 (м, 3Н), 2,70 (м, 4Н), 5-ціано-4-(2-метоксикарбонілметиламіно)-2-{4-[N3,48-3,80 (м, 6Н), 4,02 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), Мет. 5 54 (тетрагідрофур-2461 7,66 (д, 2Н), 7,89 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 8,95 78 ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (м, 1Н), 10,18 (шир.с, 1Н) 1 Реакційну суміш нагрівали при 90°С протягом 3 годин. При хроматографії елюювали сумішшю ізогексан/етилацетат (100:0) із збільшенням полярності до (0:100). 3 Реакційну суміш нагрівали при 90°С протягом 6 годин. 4 Реакційну суміш нагрівали при 95°С протягом 3 годин. 5 Реакційну суміш нагрівали при 95°С протягом 4 годин. 2 49 75084 50 Приклади 55-56 Відповідно до методики прикладу 1, 2-хлор-5-ціано-4-морфолінопіримідин (метод 55) обробляли відповідним аніліном, одержуючи наступні сполуки. Пр. Назва сполуки 55 5-ціано-4-морфоліно-2-(4сульфамоїланіліно)піримідин 56 5-ціано-4-морфоліно-2-{4-[N-(3-гідрокси-2,2диметилпропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин ЯМР m/z BP 3,70 (т, 4Н),3,86(м, 4Н), 720 (с, 359 Комерц. 2Н), 7,73 (д,2Н), 7,80 (д, 2Н), 8,50 (ΜΗ) доступн. (с,1Н),10,22 (с, 1Н) 0,73 (с, 6Н), 2,50 (д, 2Н), 3,07 (с, 1Н), 3,70 (т, 4Н), 3,87 (т, 4Н), 7,22 447 Мет. 3 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) Приклад 57 4-[4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-іл]-5-ціано-2{4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 4-[4-(2-Ацетоксіетилпіперазин-1-іл)]-5-ціано-2{4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин (метод 119; 290мг) розчиняли в метанолі (3мл), додавали 35% аміак (1,5мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Леткі речовини випаровували і залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю ДХМ/метанол (98:2) із збільшенням полярності до (95:5). Одержану тверду речовину розтирали зі сумішшю етилацетат/діетиловий ефір і відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (19мг). ЯМР: 1,55 (м, 2Н), 2,45 (2Н), 2,55 (шир.т, 4Н), 2,75 (кв, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 3,26 (2Н), 3,50 (кв, 2Н), 3,88 (шир.т, 4Н), 4,42 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н); m/z: 476. Приклад 58 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(2 метоксіетил)сульфамоїл]аніліно} піримідин 2-Хлор-5-ціано-4-циклопропіламінопіримідин (метод 96; 295мг, 1,28ммоль) розчиняли в гарячому 2-бутанолі (3мл). Потім додавали гарячий розчин 4-[N-(2-метоксіетил)сульфамоїл]аніліну (метод 5; 207мг, 0,90ммоль) в 2-бутанолі (3мл) і реакційну суміш перемішували і нагрівали при 90°С протягом 1 години. Потім реакційну суміш охолоджували і леткі речовини випаровували з одержанням твердої речовини. Твердий залишок розтирали з гарячим етилацетатом, охолоджували і одержану тверду речовину відфільтровували, одержуючи вказану в заголовку сполуку (270мг, 77%). ЯМР: 0,68 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,88 (м, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,12 (шир.с, 1Н) 8,41 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н); m/z: 389. Приклади 59-72 Відповідно до методики прикладу 58, з використанням вихідного 2-хлор-5-ціано-4циклопропіламінопіримідину (метод 96) і відповідного аніліну, одержували наступні сполуки. Пр. 1 ЯМР m/z 3 4 0,68 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 2,88 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 403 2Н), 8,05 (д, 2Н), 8,12 (шир.с, 1Н), 8,41(с, 1Н), 10,31 (с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,83 (м, 2Н), 1,08 (т, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 344 8,12 (д і с, 3Н), 8,41 (с, 1Н), 10,37 (шир.с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 0,90 (т, 3Н), 2,86 (м, 1Н), 3,28 (кв, 2Н), 3,46 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,10 (д, 388 2Н), 8,15 (шир.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 10,37 (шир.с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 2,86 (м, 1Н), 3,18 (м, 2Н), 358 7,79 (д, 2Н), 8,13 (с і д, 3Н), 8,42 (с, 1Н), 10,39 (шир.с, 1 Н) 0,63 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 0,88 (т, 3Н), 2,86 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 7,82 (д, 2Н), 330 8,10 (д, 2Н), 8,17 (шир.с, 1Н), 8,42 (с, 1Н,) 10,40 (шир.с, 1Н) Назва сполуки 2 59 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 60 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-[4(етилсульфоніл)аніліно}піримідин 61 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[(2етоксіетил)сульфоніл]аніліно}піримідин 62 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-[4(пропілсульфоніл)аніліно}піримідин 63 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4мезиланіліно)піримідин BP 5 Мет. 4 Посил1 Посил2 Посил1 Комерц. доступ 51 75084 52 Продовження 1 2 3 4 5 0,68 (м, 2Н), 0,82 (м, 8Н), 2,33 (м, 4Н), 2,68 (м, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 3,30 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[2Комерц. 64 (м, 2Н), 7,81 (д, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 415 (діетиламіно)етилсульфоніл]аніліно}піримідин доступ 8,14 (д, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 10,31 (с,1Н) 0,71 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 0,87 (т, 6Н), 2,38 (м, 6Н), 2,78 (м, 2Н), 2,88 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(265 (м, 1Н), 7,21 (шир.с, 1Н), 7,71 (д, 430 Мет. 17 діетиламіноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 8,08 (д і с, 3Н), 8,41 (с, 1Н), 10,24 (с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н), 0,93 (т, 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(26Н), 2,45 (м, 6Н), 2,70 (с, 3Н), 2,88 66 діетиламіноетил)-N(м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 444 Мет. 18 (метил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 8,09 (шир.с, 1Н), 8,14 (д, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,82 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,88 (м, 1Н), 3,08 (т, 2Н), 3,20 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[Н-(2-метоксіетил)-N67 (с, 3Н), 3,42 (т, 2Н), 7,68 (д, 2Н), 403 Мет. 16 (метил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 8,09 (д, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 10,38 (шир.с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,78 (м, 2Н), 1,30 (м, 2Н), 1,40 (м, 4Н), 2,18 (м, 4Н), 2,23 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-(4-{N-[2(т, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,85 (м, 1Н), 68 442 Мет. 7 (піперидино)етил]сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,19 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,08 (д, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 10,19 (шир.с, 1Н) 0,69 (м, 2Н), 0,82(м, 2Н), 1,18 (д, 6Н), 1,90 (шир.квін, 2Н), 2,90 (м, 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[33Н), 3,19(м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 7,30 69 415 Мет. 30 (ізопропіламіно)пропілсульфоніл]аніліно}піримідин (д, 2Н), 8,12 (шир.с, 1Н), 8,19(д, 2Н), 8,25-8,90 (шир.с, 1Н),8,41 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,82(м, 2Н), 1,20 (д, 6Н), 1,60 (м,2Н), 1,68 (м, 2Н), 2,83 5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[4(м, 3Н),3,17 (м, 1Н), 3,28 (м, 2Н), 70 429 Мет. 29 (ізопропіламіно)бутилсульфоніл]аніліно}піримідин 7,80(д, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,16 (д,2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,68 (шир.с,2Н), 10,34 (с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,81(м, 2Н), 1,21 (т, 1Н), 1,35 (м,1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,72 (м, 4Н),1,80 (м, 2Н), 2,78 (м, 4Н), гідрохлорид5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N-(371 2,86(м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 3,06 456 Мет. 19 піперидинопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину (м,1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,71 (д, 2Н),8,08 (д, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 9,92(шир.с, 1Н), 10,19 (шир.с, 1Н) 0,68 (м, 2Н), 0,82(м, 2Н), 1,37 (шир.м, 1Н), 1,73(м, 4Н), 1,92 гідрохлорид5-ціано-4-циклопропіламіно-2-{4-[N(шир.м, 5Н), 2,18(м, 4Н), 2,64 (с, 72 (метил)-N-(33Н), 2,83 (м,3Н), 2,98 (м, 4Н), 3,37 470 Мет. 20 піперидинопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідину (шир.т,2Н), 7,69 (д, 2Н), 8,08 (с, 1Н),8,13 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 9,96 (шир.с, 1Н), 10,28 (шир.с, 1Н) 1 2 Helv. Chim. Acta, 66(4) 1046-52 (1983) Kogyo Kagaku Zasshi, 62 825-8 (1959) Приклад 73 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-[N-(3метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-[(4 фторсульфоніл)аніліно]піримідин (метод 111; 50мг, 0,16ммоль), 3-метоксипропіламін (28мг, 0,31ммоль) і полімер, що несе 4(диметиламіно)піридин (поставляється Argonout 53 75084 54 Technologies Inc; 1,45ммоль/л) (218мг, 0,31ммоль) (м, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 7,35 в NMP (1мл) нагрівали при 100°С протягом 18 го(м, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,82 (м, 1Н), 7,94 (д, 2Н), 8,39 дин. Леткі речовини видаляли випаровуванням і (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), m/z: 391. залишок розтирали з ефіром. Одержану тверду Приклади 74-100 речовину очищали хроматографією із оберненою Відповідно до методики прикладу 73 5-ціано-4етиламіно-2-[(4-фторсульфоніл)аніліно]піримідин фазою (Waters xterra, колонка 19 50мм) (0,1% му(метод 111) обробляли відповідним аміном з одерашиної кислоти в градієнті 0-95% ацетонітрилу у ржанням наступних сполук. воді), одержуючи вказану в заголовку сполуку (16мг, 26%). ЯМР: 1,18 (т, 3Н), 1,57 (м, 2Н), 2,75 Пр. 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 Назва сполуки 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(3-етоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[1N-(3-імідазолілпропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-[3-(2-диметиламіноетоксі)пропіл]сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(3-морфолінопропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-піролідинілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-{N-[2-(1-етилпіролідин-2-іл)етил]сульфамоїл}аніліно)піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-піридин-2-ілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(піридин-3-ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-піперидиноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-діетиламіноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-піридин-4-ілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(піридин-2-ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-ацетамідоетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-ізопропіламіноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-диметиламіноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-морфоліноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(діоксан-2-ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(тетрагідрофур-2-ілметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-гідроксипропіл)сульфамоіл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-пропініл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(3-гідрокси-2,2-диметилпропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-[4-(N-метилсульфамоїл)аніліно]піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-(4-{N-[2-(2-гідроксіетил)етокси]сульфамоїл}аніліно)піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-гідроксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(5-гідроксипентил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-пдроксибутил)сульфамош]аніліно}піримідин 5-ціано-4-етиламіно-2-{4-[N-(2-ціаноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин Приклад 101 5-ціaнo-4-н-бyтилaмiнo-2-{4-[N(eтилтioeтил)cyльфaмoїлlaнiлiнo}пipимiдин 5-ціано-4-бутиламіно-2-[(4фторсульфоніл)аніліно]піримідин (метод 112; 200мг, 0,57ммоль), 2-(етилтіо)етиламін (480мг, 4,56ммоль), триетиламін (58мг, 0,57ммоль) і 4(диметиламіно)піридин (7мг, 0,06ммоль) в 1бутанолі (6мл) нагрівали при 95°С протягом 24 годин. Потім суміш залишали для охолоджування і розчинник видаляли випаровуванням. Одержаний Пр. 1 Назва сполуки 2 102 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(2морфоліноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 103 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(3-імідазол-1ілпропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин m/z: 405 427 448 446 416 430 424 410 430 418 424 410 404 404 390 432 419 403 377 418 405 333 407 363 405 391 377 залишок перекристалізовували з етанолу з одержанням вказаної в заголовку сполуки (130мг). ЯМР: 0,90 (т, 3Н), 1,10 (т, 3Н), 1,35 (м, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 2,40-2,60 (м, 4Н), 2,90 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,80-8,88 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н); m/z: 434. Приклади 102-108 Відповідно до методики прикладу 101, з використанням вихідного 5-ціано-4-бутиламіно-2-[(4фторсульфоніл)аніліно]піримідину (метод 112) і відповідних амінів, одержували наступні сполуки. ЯМР m/z 3 4 0,90 (т, 3Н), 1,35 (м,2Н),1,59 (м, 2Н), 2,30 (м, 6Н), 2,81 (т, 2Н), 3,39-3,60 (м, 6Н), 7,75 459 (д,2Н), 7,90 (м, 3Н), 8,39 (с, 1Н) 0,95 (т, 3Н), 1,35 (м,2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 454 6,81 (с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,50 (с,1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (м, 3Н), 8,39 (с, 1Н) 55 75084 56 Продовження 1 2 104 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(2пiперидиноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 105 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(2-пірид-2ілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 106 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(2-піролідин-1ілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 107 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(3-аміно-2гідроксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 108 3 4 0,95 (т, 3Н), 1,20-1,50 (м, 8Н), 1,55 (м, 2Н), 2,20 (шир.м,6Н), 2,80 (т, 2Н), 3,40 457 (кв, 2Н),7,25 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н) 0,95 (т, 3Н), 1,30 (м,2Н), 1,60 (м, 2Н), 2,80 (т, 3Н), 3,10 (м, 2Н), 3,40 (кв, 2Н), 7,20 451 (м,2Н),7,50 (шир.с, 1Н), 7,65 (м, 3Н), 7,90 (м, 3Н), 8,35 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н) 0,90 (т, 3Н), 1,35 (м,2Н), 1,60 (м, 6Н), 2,20-2,40 (м, 6Н), 2,80 (т, 2Н), 3,40 (кв, 443 2Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,9 (м, 3Н), 8,38 (с, 1Н) 0,90 (т, 3Н), 1,40 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 7,70 (д, 1Н), 419 7,90 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 10,15 (шир.с, 1Н) 0,90 (м, 9Н), 1,40 (м,2Н), 1,60 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 3,45 (кв, 2Н), 431 7,70 (д, 2Н), 7,9 (м, 3Н), 8,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н) 5-ціано-4-н-бутиламіно-2-{4-[N-(2ізопропіламіноетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин Приклад 109 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(2імідазо-4-ілетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-[(4фторсульфоніл)аніліно]піримідин (метод 113; 200мг, 0,53ммоль), гістамін (466мг, 4,24ммоль), триетиламін (54мг, 0,53ммоль) і 4(диметиламіно)піридин (7мг, 0,05ммоль) в 2бутанолі (6мл) нагрівали при 95°С протягом 48 годин. Потім суміш залишали для охолоджування і розчинник видаляли випаровуванням. Залишок Пр. перекристалізовували з етанолу з одержанням вказаної в заголовку сполуки (80мг). ЯМР: 2,70 (м, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н); m/z: 466. Приклади 110-114 Відповідно до методики прикладу 109, з використанням вихідного 5-ціано-4-(2,2,2трифторетиламіно)-2-[(4фторсульфоніл)аніліно]піримідину (метод 113) і відповідних амінів, одержували наступні сполуки. Назва сполуки 110 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(2мезилетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 111 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-(4-{N-[2-(2гідроксіетоксі)етил]сульфамоїл}аніліно)піримідин 112 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(3гідроксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 113 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(2-метил-1,3,4триазол-5-іл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 114 5-ціано-4-(2,2,2-трифторетиламіно)-2-{4-[N-(2гідроксіетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин Приклад 115 5-ціано-4-(2,3-дигідроксипропіламіно)-2-{4-[N(3-метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин Суспензію 2-хлор-4-(4-хлорфеноксі)-5ціанопіримідину (метод 115; 179мг, 0,68ммоль) і 4 ЯМР m/z 2,99 (с, 3Н), 3,00-3,40 (м, 7Н), 4,25 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 478 (шир.с, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 2,90 (кв, 2Н), 3,40-3,60 (м, 6Н), 4,25 (м, 2Н), 4,55 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,70 (д, 460 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н) 1,50 (м, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 4,30 (кв, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 7,40 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,90 (д,2Н), 8,40 430 (шир.с, 1Н), 8,55 (с,1Н), 10,40 (шир.с, 1Н) 2,20 (шир.м, 3Н), 2,75 (шир.м, 2Н), 3,00 (шир.м, 2Н), 4,20 (кв, 2Н), 7,50 481 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,90 (д,2Н), 8,40 (т, 1Н), 8,50 (с, 1Н) 2,80 (кв, 2Н), 3,40 (т, 2Н), 4,25 (м, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 415 8,40 (т, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 10,40 (шир.с, 1Н) [N-(3-метоксипропіл)сульфамоїл]аніліну (метод 4; 149мг, 0,61ммоль) в 2-бутанолі (6мл) нагрівали і перемішували при 50°С протягом 5 годин. Потім додавали 3-аміно-1,2-пропандіол (309мг, 3,4ммоль) і температуру підвищували до 90°С, 57 75084 58 після чого реакційну суміш перемішували при цій 2Н), 7,95 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н); m/z: температурі ще 18 годин. Розчинник видаляли 436. випаровуванням і тверду речовину, що залишилаПриклади 116-129 ся, перекристалізовували з етанолу з одержанням Відповідно до методики прикладу 115, з виковказаної в заголовку сполуки (104мг, 39%). ЯМР: ристанням вихідного 2-хлор-4-(4-хлорфенокси)-51,55 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), ціанопіримідину (метод 115), відповідного аніліно3,40 (м, 3Н), 3,60 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 4,70 (т, 1Н), сульфонамїду/сульфону (див. стовпчик ВР) і від5,85 (м, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, повідних амінів, одержували наступні сполуки. Пр. Назва сполуки ЯМР m/z BP 1,95 (шир.с, 2H), 2,90 (кв, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,60-3,90 5-ціано-4-(3-гідроксипірролідин-1-іл)-2-{4-[N-(2116 (шир.м, 4Н), 4,40 (шир.с, 1Н), 5,05 418 Мет. 5 метоксиметил)сульфамоїл]аніліно}піримідин (шир.с, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 1,55 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 5-ціано-4-[N-метил-N-(2-пропініл)аміно]-2-{4-[N-(33,25 (м, 2Н), 3,30 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 117 414 Мет. 4 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 4,50 (с, 2Н), 7,40 (т, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,50 (с, 1Н) 1,21 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н), 1,53 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 5-ціано-4-(2,2-диметилдіоксолан-4-ілметиламіно)-23,55 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,95 (м, 118 {4-[N-(3476 Мет. 4 1Н), 4,30 (м, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,65 (д, метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,9 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 1,65 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 3,35 (т, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 6,82 5-ціано-4-(2-імідазол-4-ілетиламіно)-2-{4-[N-(3(шир.с, 1Н), 7,02 (шир.с, 1Н), 7,50 (с, 119 456 Мет. 4 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 1Н), 7,55 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н) 1,60 (м, 2Н), 2,75 (кв, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,50 (м, 4Н), 3,60 5-ціано-4-[2-(2-гідроксіетоксі)етиламіно]-2-{4-[N-(3120 (шир.с, 4Н), 4,55 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 450 Мет. 4 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 7,65 (д, 2Н), 7,75 (шир.с, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 1,55 (м,2Н), 2,75 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,60 (м, 1 5-ціано-4-(2-гідроксіетиламіно)-2-{4-[N-(3121 406 Мет. 4 метоксипропіл)сульфамоїл]аніліно}піримідин 2Н), 4,75 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,65 (д, 2Н), 7,90 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 3,12 (с,3Н), 3,50 (м,2Н), 3,60 (м, 2Н), 5-ціано-4-(2-гідроксіетиламіно)-2-(4Комерц. 122 4,80 (т, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 333 мезиланіліно)піримідин доступ. 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 0,95 (д, 6Н), 2,00 (м, 1Н), 3,25 (м, 5-ціано-4-(ізобутиламіно)-2-(4Комерц. 123 2Н), 3,30 (с, 3Н), 7,80 (д, 2Н), 8,00 (д, 345 мезиланіліно)піримідин доступ. 2Н), 8,40 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) 0,30 (м, 2Н), 0,50 (м, 2Н), 1,20 (м,1Н), 5-ціано-4-(циклопропілметиламіно)-2-(4Комерц. 124 3,20 (с,3Н), 3,35 (м, 2Н), 7,85 (д, 2Н), 343 мезиланіліно)піримідин доступ. 8,00 (д, 3Н), 8,45 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н) 0,65 (м, 2Н), 0,80 (м, 2Н), 2,85 (м, 5-ціано-4-(циклопропіламіно)-2-{4-[N-(2,2,2125 1Н), 3,65 (м, 2Н), 7,70 (д, 2Н), 8,10 (д, 412 Мет. 9 трифторетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 3Н), 8,35 (шир.с, 1Н), 8,40 (с, 1Н) 1,10 (т, 3Н), 1,20 (т, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 5-ціано-4-(етиламіно)-2-(4126 3,45 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,90 (м, 331 Посил.2 етилсульфоніланіліно)піримідин 2Н), 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 1,20 (т, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 5-ціано-4-(етиламіно)-2-{4-[N-(2,2,2127 7,75 (д, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 400 Мет. 9 трифторетил)сульфамоїл]аніліно}піримідин 8,35 (м, 2Н) 2,90 (д, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 7,80 (д, 3Н), Комерц. 128 5-ціано-4-(метиламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 303 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) доступ. 0,90 (т, 3Н), 1,60 (м, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 129 5-ціано-4-(пропіламіно)-2-(4-мезиланіліно)піримідин 3,40 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,90 (т, 1Н), 331 Посил.2 8,00 (д, 2Н), 8,40 (с, 1Н) 1 У цьому випадку проміжний 2-аніліно-4-фенокси-5-ціанопіримідин виділяли і очищали перед обробкою етаноламіном. 2 59 Helv. Chirr. Acta, 66(4) 1046-52 (1983) 75084 60