Похідні піперазину та піперидину

1. Похідні піперазину та піперидину формули (І) 2 3. Сполуки за п. 2, які відрізняються тим, що …Z є -N. 4. Сполуки за п. 3, які відрізняються тим, що Q метил. 5. Спосіб одержання сполук, вказаних у п. 1, при якому проводять реакцію сполуки формули (І), де Q - водень, зі сполукою формули Q-Гал, де Q метил або можливо фторований етил, можливо фторований циклопропілметил, а Гал - галоген. 6. Спосіб одержання сполук, вказаних у п. 1, де Z є -N, при якому проводять реакцію сполуки формули (II) (II) (11) UA (ІV) з похідним піперидону, можливо заміщеним R1 та/або R2, яке містить групу Q, з наступним зневоднюванням та зняттям захисту. 8. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку, вказану у п. 1, як діючу речовину. (19) , (І) де S1 - водень, галоген, алкіл(С1-3), CN, СF3, ОСF3, SCF3, алкокси(С 1-3), аміно-, моно- або діалкіл(С13)заміщена аміно- або гідроксигрупа, - …Z - =С або -N, R1 та R2 – незалежно Н або алкіл(С 1-3), або R1 та R2 разом можуть утворювати місток з 2 чи 3 атомів С, R4 - водень або алкіл(С1-3), Q - метил, етил, етил заміщений одним чи кількома атомами фтору, циклопропілметил, можливо заміщений одним чи кількома атомами фтору, та їхні солі й проліки. 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що S1, R1, R2 та R4 - водень, Q - метил або етил, Z має ті самі значення, що наведені у п. 1. , (III) де радикали мають такі самі значення, як у п. 1. 7. Спосіб одержання сполук, вказаних у п. 1, де Z є =С , при якому проводять реакцію сполуки формули (ІV) 71590 (13) зі сполукою формули (III) C2 1 3 71590 Винахід стосується нової групи похідних піперазину та ді-дегідропіперидіну, які посідають цікавих фармакологічних властивостей завдяки сполученню медіації часткового агонізму рецептора D2-допаміну та часткового агонізму рецептора 5НТ1A. Крім того, має місце спорідненість до адренергічних D2-рецепторів. З Європейської заявки 0189612 відомо, що похідні піперазину, в яких один атом азоту заміщено феніл-гетероциклічною групою, а другий атом азоту лишається незаміщеним, посідають психотропну активність. Далі, з Європейської заявки 0190472 відомо, що бензофуран- та бензодіоксол-піперазинові похідні, в яких заміщено другий атом азота піперазинової групи, також посідають психотропну активність. Нарешті, з Європейської заявки 0169148 відомо, що 1,3-дігідро-4-(1-етил-1,2,3,6тетрагідропіридін-4-іл)2Н-індол-2-один та подібні сполуки мають болезаспокійливі властивості. Нині несподівано встановлено, що невеличка група похідних піперазину та піперидіну формули (І) де S1 - водень, галоген, алкіл (1-3С), CN, CF3, OCF3, SCF3 , алкоксі(1-3С), аміно-, моно- або діалкіл(1-3С)заміщена аміно- або гідроксігрупа, X - NR3, S, СН2, О, SO або SO2, де R3 - Η або алкіл(1-3С), ...Z- =C або -N, R1 та R2 - незалежно Н або алкіл(1-3С), або R1 та R2 разом утворюють місток з 2 чи 3 атомів С, R4 - водень або алкіл(1-3С), Q - метил, етил, етил, заміщений одним чи кількома атомами фтору, циклопропілметил, можливо заміщений одним чи кількома атомами фтор у, за умови, що коли S1, R1, R2 та R4 - водень, ...Z- =C, a Q - етил, X не може представляти СН 2, та їхні солі й фармацевтичні напівфабрикати мають сполучення медіації часткового агонізму рецептора D2-допаміну та часткового агонізму рецептора 5-НТ1A. Перевага згідно з винаходом віддається сполукам формули (І), де S1, R1, R2 та R4 -водень, X кисень, ...Ζ та Q мають значення, що наведені вище, та їхнім солям. 4 Особливу перевагу мають сполуки, де S1, R1, R2 та R4 - водень, X - кисень, ....Z є -N , a Q - метил або етил, та їхні солі. Найприйнятнішою є сполука, де Q - метил. Сполуки за винаходом виявляють спорідненість як до D2-рецептора допаміну (інтервал Кі 7,58,5), так і до рецептора 5-НТ1A серотоніну (інтервал Кі 7,0-8,0), виміряних відомими методами (див., наприклад, Creese І, Schneider R. and Snyder S.H., [ 3Н-спіроперідол-рецептори допаміну в слизовій та мозку щурів, Eur. J. Pharmacol. 1997, 46: 377-381; Gozlan H., El Mestikawy S., Pichat L., Glowinsky J., Hamon M., 1983, Виявлення пресінаптичних рецепторів серотоніну за допомогою нового ліганду 3Н-РАТ, Nature, 1983, 305: 140-142). Ці сполуки виявляють перемінну активність як часткові антагоністи D2-рецепторів допаміну та, на подив, рецепторів 5-НТ1A. Ця активність замірювалася при утворенні аденілатциклази у клітинних лініях, що виражають ці клоновані рецептори (наприклад, D2-рецептори людини та рецептори 5НТ1A у клітинній лінії СНО за методиками, описаними у Solomon Y., Landos С, Rodbell Μ., 1974, Високоселективний аналіз аденілілциклази, Anal. Biochem., 1974, 58: 541-548 та Weiss S., Sebben M., Bockaert J.J., 1985, Регулювання за допомогою кортікотропін-пептиду вироблення міжклітинного циклічного АМФ у кортикальних нейтронах у первинній культурі, J. Neurochem., 1985, 45: 869-874). Оригінальне сполучення часткового агонізму D2-рецептора допаміну та часткового агонізму рецептора 5-НТ1A серотоніну призводить до несподівано широкої активності у кількох тваринних моделях, що дозволяє прогнозувати лікувальний ефект для психіатричних та/або неврологічних розладів. Ці сполуки показують несподівано високу ефективність у терапевтичній моделі для анксіолітиків/антидепресантів: моделі умовної ультразвукової вокалізації у щурів (див., наприклад, Molewijk H.E., Van der Poel A.M., Mos J., Van der Heyden J.A.M., Oli vier B. (1995), Обумовлені ультразвукові вокалізації у дорослих щурів як парадігма для скринінгу ліків проти панічних станів, Psychopharmacology, 1995, 117: 32-40). Активність цих сполук у даній моделі складала кілька мкг/кг, тобто набагато більша (у 100-3000 разів) порівняно зі сполуками, описаними у Європейських заявках 0190472 та 0398413. Крім того, ці сполуки також виявляються ефективними у моделях, що прогнозують антидепресивну дію у збільшених дозах (випробування примусовим плаванням, див., наприклад, Porsolt R.D., Anton G., Blavet N., Jalfre Μ., 1978, Поведінка відчаю у щурів: Нова модель, чутлива до фармакологічних антидепресантів, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47: 379-391 та диференційоване підсилення низьких рівнів реагування в моделях у щурів, наприклад, McGuire P.S., Seiden L.S., Вплив трициклічних антидепресантів на ефективність за умов моделі диференційованого підсилення низького рівня реакції в щурів, J. Pharmacol. Exp. Then, 5 71590 6 1980, 214: 635-641). Ці сполуки та їхні солі можуть вводитися до У більш високих дозах спостерігалася також організму звичайними способами із застосуванням дія на зразок антагоніста допаміну (антагонізм до допоміжних речовин, наприклад, рідких та твердих спричиненого апоморфіном скакання в мишів, (A) носіїв. Costall В., Naylor R.J., Nohria V., Диференційована Сполуки згідно з винаходом можна одержувадія типових та атипових агентів на два види повети способами, відомими для синтезу аналогічних дінки, спричинені апоморфіном у мишів, (В) Brit. J. сполук. Pharmacol.., 1978, 63: 381-382; придушення локоСполуки формули (І) можна одержати реакцімоторної активності див. File S.E., Hyde J.R.G., єю відповідної сполуки, де Q - водень, зі сполукою, Випробування неспокою, при якому розрізняються Q-Гал, де Q - метил (можливо фторований), етил дія бензодіазепінів та дія інших другорядних транабо (можливо фторований) циклопропілметил, а квілізаторів і стимуляторів, Pharmacol. Biochem. Гал - галоген, переважно йод. Цю реакцію можна Behav., 1979, 11: 65-79, та інгібування зумовленої провадити у розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, реакції уникання в щурів: Van der Heyden J.A.M., у присутності основи, наприклад, етилдіізопропиBradford L.D., Швидко набута зумовлена поведінка ламіну або триетиламіну. однобічного уникання в щурів та первинний скриВихідні сполуки, де Q - водень, а ...Z є -N, вінінг-тест для антипсихотиків: вплив інтенсивності домі або можуть бути одержані, як описано у Євшоку на характер уникання, Behav. Brain Res., ропейській заявці 0189612. Вихідні сполуки, де Q 1988, 31: 61-67). Про перші два види активності, А водень, а ...Z є =СН2, одержуються наступним чита В, вже повідомляли для часткових агоністів D2ном. рецептора допаміну Mewshaw et al., Bioorg. Med. Сполуки за винаходом, де ...Z є -N, можна таChem. Lett., 8 (1998) 2675. кож одержувати реакцією сполуки формули (II) Ці сполуки здаються придатними для лікування розладів або захворювань центральної нервової системи, спричинених розладами допамінергічної та/або серотонергічної систем, як от неспокійливі стани (всеосяжний неспокій, панічні стани, нав'язливі примусові розлади), депресія, аутізм, шизофренія, хвороба Паркінсона, розлади мислення та пам'я ті. зі сполукою формули (III) Придатними кислотами, з якими сполуки за винаходом можуть утворювати кислі додаткові солі, є, наприклад, соляна, сірчана, фосфорна, азотна, а також органічні кислоти: цитринова, фумарова, малеїнова, винна, оцтова, бензойна, р-толуолсуль фонова, метансульфонова та нафталінсуль фонова. Напівфабрикати являють собою сполуки форде значення позначок такі самі. Цю реакцію мули (І), де R4 - група, яка легко видаляється після можна провадити в органічному розчиннику, наприйому. Придатними є, наприклад, напівфабриприклад, хлорбензолі. кати, де N-R4 - одна з наступних гр уп: амідін, енаСполуки формули (І), де ...Z є =С, можна також мін, основа Манніха, похідне гідроксіметилену, одержувати за наступною схемою: похідне О-(ацілоксіметилен-карбамату), карбамат або енамінон. Вихідну сполук у для стадії (і) можна одержати за методикою, описаною в J. Org. Chem., 45 (1980), 4789, а стадію (іі) провадити за описом у J. Org. Chem., 47 (1982), 2804. Стадію (іі) провадять способом, відомим для хімічних реакцій цього типу, який роз'я снено у прикладі 3. Винахід пояснюється наступними прикладами. Приклад 1 1,28г (5ммолів) І-Н.НСІ суспендують у 25мл ацетонітрилу та 0,34мл (4,4ммоля) етилйодиду й додають 5мл діізопропілетилу. Одержану реакційну суміш перемішують та нагрівають із зворотним холодильником 18 годин в атмосфері азоту. Суміші дають охолонути до кімнатної температури, після чого додають невеличку кількість SіO2. Одержану суспензію концентрують у вакуумі до порошку, який засипають догори хроматографічної колонки, після чого провадять цикл хроматографії (SіO2, елюент СН2СІ2/МеОН 95/5), одержуючи 7 71590 8 0,55г білої твердої маси. Останню викристалізовусуміші повільно додають розчин 1,5мл (83ммоля) ють з ЕtOАс/Еон (приблизно 1/1), до якої додають Н2О у 50мл МеОН, а потім додають 100мг SiO2. 1,1 еквіваленту 1Μ HCl/EtOH. Кристали відфільтСуспензію випарюють насухо, одержаний порошок ровують, промивають відповідно ЕtOАс та діетивисипають догори хроматографічної колонки й лефіром і після сушки одержують 0,5г (вихід 42%) виконують цикл "миттєвої" хроматографії (SiO2, цільової солі НСI сполуки, де S1, R1, R2 та R4 - воперший елюент ЕtOАс, другий елюент Медень, X - кисень, ...Z є -N, a Q - етил, з точкою топОН/ЕtOАс/триетиламін 15/85/1), одержуючи 12,4г лення 280-282°С. темно-жовтої олії. Приклад 2 При перемішуванні 4,7г (15,5ммоля) одержа6,0г (40ммолів) сполуки формули (II), де S1 та ного продукту розчинюють у 100мл діоксану, після R4 - водень, а X - кисень, розчинюють у 150мл чого додають 100мл концентрованої НСI й нагріхлорбензолу, після чого додають 8,47г (44ммоля) вають одержану суміш зі зворотним холодильниN-метил-біс(хлоретил)амінмоногідрохлориду. Реаком 1 годину. Суміші дають дійти до кімнатної текційну суміш перемішують та нагрівають зі зворотмператури, а потім концентрують у вакуумі, ним холодильником. Воду, присутню у вихідних одержуючи тверду масу. Її суспендують та перематеріалах, видаляють пристроєм Діна-Старка. За мішують в ізопропанолі, відфільтровують твердий 44 години утворюється тверда маса, і суміш охопродукт і промивають його послідовно ЕtOАс, діелоджують до кімнатної температури. Рідку фазу тилефіром та гексаном. Після сушки залишається видаляють, залишок промивають толуолом і нагрі3,1г продукту, з них 1,5г суспендують в EtOH й вають зі зворотним холодильником в етанолі. Піснагрівають суспензію 1 годину зі зворотним хололя охолодження тверду масу фільтрують і потім дильником. Суміші дають охолонути до кімнатної очищують миттєвою колоночною хроматографією температури, фільтрують, осад промивають відпо(SiO2, елюент СН2СІ2/МеОН/NH4ОН = 97/2,5/0,5). відно абсолютним EtOH та діізопропілефіром. ПісОдержують 4,5г твердої маси, яку розчинюють у ля сушки одержують 1,1г (вихід 53%) цільової спо96% EtOH (біля 300мг), після чого додають при луки, де S1, R1, R2 та R4 - водень, X - кисень, ...Z є перемішуванні 2 еквіваленти 1Μ НСІ/МеОН. Почи=С, a Q - метил, 1Н-ЯМР (400мГц, D2O): 1 нають кристалізацію і після фільтрації та сушки Н -ЯМР (400мГц, D2O): d 2,96 (широкий, 2Н, одержують 4,15г (вихід 38%) гідрохлориду цільової Н-5); 3,04 (s, 3Н, Н-7); 3,3-4,3 (широкий, 4Н, Н-2, Нсполуки, де S1, R1, R2 та R4 - водень, X - кисень, 6); 6,4 (m, 1Н, Н-3); 7,14 (d, 1H, Н-8 або Н-10, ...Ζ є -Ν, a Q - метил, який можна видалити, з точJ=8Гц); 7,2 (d, 1H, Ρ-10 або Н-8, J=8Гц); 7,26 (t, 1Н, кою топлення 301,5-302,5°С. Н-9, J=8Гц), нумерація за нижченаведеною форПриклад 3 мулою: В інертній атмосфері 16,5г (78,2ммоля) N(трет.бутилоксікарбоніл)-мета-фтораніліну розчинюють у 230мл сухого те трагідрофурану (ТГФ), після чого охолоджують розчин до -75°С (суха крига, ацетон). Повільно додають при перемішуванні готовий розчин 1,5Μ трет.бутил-літію в гептані (біля 156ммолів, 2моль-еквіваленти), після чого реакційну суміш перемішують 0,5 години при 70°С, а потім ще 2 години при -25°С. Реакційну суміш знов охолоджують до -75°С і додають розчин 9,6мл Ν-метилпіперидону (78,2моля, 1мольеквівалент) у 25мл сухого ТГФ. Реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури та перемішують ще протягом 16 годин. Після того до Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601