1,3-діоксолани з протикашльовою активністю

Даний винахід відноситься до (S)-3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолових циклічних ацеталей, які можуть використовува тися як протикашльові засоби і як проміжні продукти при одержанні леводропропізину та його солі. Винахід відноситься також до способу одержання вказаних ацеталей. Більш конкретно, даний винахід відноситься до (S)-2,2-замішених-1.3-діоксоланів формули (1): де: кожний з Ra та Rb, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, С1- С6-алкіл, феніл; або Ra та Rb разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-7-членне карбоциклічне кільце. Переважними сполуками формули (1) є сполуки, в яких Ra та Rb являють собою алкільні групи, що містять менше 6 атомів С. Переважно, Ra та Rb є однаковими; більш переважно, Ra та Rb являють собою метил або етил або разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють кільце, що містить від 5 до 6 атомів вуглецю. Винахід відноситься також до енантіомерно чистих моноосновних солей (S)-2,2-заміщених-1,3-діоксоланів формули (1) з фармацевтично прийнятними кислотами. Особливо переважними фармацевтично прийнятними кислотами є оцтова, пропіонова, бурштинова, фумарова, малеїнова, L-яблучна, D- і L-винна, D- і L-мигдалева, L- і D-камфорсульфонова кислоти. Особливо переважними сполуками за даним винаходом є S(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол малеат; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол L-тартрат; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол фумарат; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол D-10-камфорсульфонат. Сполуки за даним винаходом формули (1) одержують взаємодією фенілпіперазину з (R)-1,2гліцерилдіоксоланом формули (2): де X вибраний з групи, що включає СІ, Вr, І і відповідний складний сульфоновий ефір (R-SO3-), де R являє собою С1-С3-алкіл, трифторметил, феніл, п-толіл або п-метоксифеніл. Діоксолани формули (2) є відомими сполуками і/або можуть бути одержані відомими методами. Більш конкретно, складні сульфонові ефіри формули (2) (X=R-SO3-), одержують стандартними методами з використанням ангідриду або хлорангідриду алкіл- і/або арилсульфонової кислоти формули (3): R-SO3H (3) для етерифікації (R)-2,2- заміщеного-1,3-діоксолан-4-метанолу формули (4): де Ra та Rb приймають значення, визначені вище. 1,3-Діоксолан-4-метаноли формули (4) також є відомими сполуками, і їх одержання досить детально описане в літературі. Наприклад, вони можуть бути одержані ферментативним поділом рацематів формули (4) відповідно до способу, описаного в US 5190867 (02.03.1993) або, переважно, окислювальним розкладом 1,2;5,6-біс-діоксоланів D-маніту відповідно до способу, описаного Borsa et al., в ЕР 147847 (07.03.1990) і використаного для одержання (+)-1,2-ізопропіліден-sn-гліцерину (формула (4), де Ra та Rb являють собою метил) і його тозилату (формула (3), де Ra та Rb являють собою метил і R являє собою п-толіл). Зручні способи одержання 1,2;5,6-біс-діоксоланів D-маніту і відповідних D-гліцеральдегідацеталей можна знайти також в публікаціях J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) і Synthesis 587 (1992), де детально описане одержання 2,3-О-(3-пентиліден)-D-гліцеральдегіду з 55% виходами з D-маніту. 4-Галогенметилдіоксолани формули (2), де X являє собою СІ, Вr або І, в свою чергу, можуть бути одержані, виходячи з відповідних ефірів формули (2) (Х= RSO3-, де R приймає значення, визначені вище), взаємодією з відповідним галогенідом лужного або лужноземельного металу (Na, К або Са) в інертному розчиннику, вибраному з групи, що включає ацетон, метилетилкетон, тетрагідрофуран, діоксан, диметилсульфоксид, ацетонітрил, С1-С4-спирт та їх суміші. Альтернативно, діоксолани формули (2) (Х=Сl, Вr) можуть бути одержані введенням діоксоланових груп у відповідні 3-галоген-1,2-пропандіоли, як описано в ЕР 0930311 (21.07.1999). Особливо переважним є 3 хлорпропандіол. Переважними регентами введення ацетальних груп є формальдегід, ацетальдегід та бензальдегід, ацетон, діетилкетон, бензофенон, циклогексанон та ацеталі або їх прості фенольні ефіри, такі як 2,2-диметоксипропан, 2,2-диметоксіетан і 2-метоксипропен. Альтернативно, діоксолани формули (2) (Х=С 1, Вr) можуть бути одержані введенням ацетальної групи в хіральні епіхлоргідрини або епібромгідрини або відповідні хіральні 3-галогенпропандіоли за допомогою циклоалканону відповідно до способу, описаного для одержання (±)2-хлорметил-1,4-діоксаспіро[4,5]декану в FR 1552153 або описаними в більш загальному вигляді в публікаціях Blicke F.F. et al, J.A.C.S, 74, 1735 (1972) та ibidem, 76, 1226 (1954). Вказані хіральні епіхлоргідрини або епібромгідрини і відповідні 3-галогенпропандіоли, в свою чергу, являють собою доступні проміжні продукти, які можуть бути одержані, наприклад, кінетичним поділом відповідних рацематів [відповідно до публікації Furrow et al., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998 або, альтернативно, відповідно до публікації Т. Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391 (1980)], або ферментативним поділом (див. публікації Kasai N. et al., JP 02257895 (1990); CA.: 114,41064q, 1991). Фенілпіперазини алкілуються 1,2-гліцерилдіоксоланом формули (2) в стандартних умовах реакції перетворення вторинного аміну в третинний при використанні на кожний моль алкілуючого агента формули (2), щонайменше, одного моля або невеликого молярного надлишку фенілпіперазину в присутності, щонайменше, одного моля протиоснови. Протиоснова вибрана з групи, що включає тонко подрібнені неорганічні основи, такі як карбонати або гідрокарбонати лужних або лужноземельних металів (Na, К, Mg, Са), оксиди Са або Mg, третинні аміни, такі як триетиламін, диметил-або діетиланілін, ароматичні аміни, такі як піридин, піколін або етилметилпіридин і, якщо це бажано, безпосередньо фенілпіперазин, який потім може повторно циклізуватися з одержанням циклу. Реакцію алкілування можна провести при нагріванні, необов'язково в присутності інертних розчинників, таких як толуол і/або ксилол, які при кипінні розчинника будуть переважно зменшува ти тривалість реакції. Після завершення реакції алкілування будь-які нерозчинні речовини відфільтровують або видаляють центрифугуванням, потім органічні фази повторно промивають водою для простого видалення домішок і побічних продуктів і розчинник відганяють і одержують з високими виходами залишок, який складається з, по суті, чистого 1,3-діоксолану за даним винаходом формули (1), який виділяють прямою кристалізацією або одержанням солі бажаної фармацевтично прийнятної кислоти. Сполуки (1) та їх солі надзвичайно легко кристалізуються із звичайних розчинників: отже, спосіб за даним винаходом знижує до мінімуму будь-який ризик забруднення продукту слідовими кількостями гліцидолів і/або епігалогенгідринів як можливих домішок. Моноосновні солі сполук формули (1) одержують звичайними стандартними способами, такими як одержання солей з еквімолекулярними кількостями бажаної кислоти у відповідному розчиннику з подальшою кристалізацією одержаної солі. Крім того, сполуки за даним винаходом формули (1) і їх моноосновні солі є, по суті, позбавленими смаку і не мають залишковий гіркий присмак леводропропізину. Сполуки (1) є ефективними проліками леводропропізину, у водних розчинах яких 1,3-діоксолани формули (1) або їх солі перетворюються в леводропропізин в результаті гідролізу в теплому середовищі при молярному надлишку розбавленої мінеральної кислоти, такому як соляна кислота, або розчинних у воді карбонових кислот, таких як оцтова, малонова або лимонна кислоти. Сполуки формули (1) і водні розчини їх моноосновних солей є стабільними при фізіологічних значеннях pH. Сполуки за даним винаходом і їх солі мають протикашльову активність, що доведено результатами порівняльних біологічних випробувань при внутрішньовенному способі введення і в порівнянні з самим леводропропізином. Випробування проводилися на самцях морської свинки Dunkin-Hartley (4-6 тварин в кожній групі), їх обробляли аерозолем 0,0045% (г./об.) водного розчину капсацину (capsacin) [Lavezzo Α., Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992; Galileo L. et al., Br. J. Pharmacol., 112, 795-800, 1994] протягом 5 хвилин після внутрішньовенного введення 0,5мл розчину (-)-1,2-циклогексилідин-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу фумарату (DF 1689A, 10мг/кг), або, для порівняння, 0,5мл розчину леводропропізину (pH 4,5, 10мг/кг), або рівного об'єму сольового розчину (контроль). Кашель підраховувався протягом 4 хвилин обробки аерозолем капсицину, і таким чином були одержані докази значного інгібування (47,3%) відповіді на стимулювання кашлю в порівнянні з 43,6% інгібуванням, обчисленим для контрольної групи. Фактично, одержані наступні кількісні показники кашлю: 9,17±1,01 для контрольних тварин, 5,17±0,54 для тварин, оброблених леводропропізином, 4,84±0,54 для тварин, оброблених сполукою за винаходом DF 1689A. Протикашльова дія додатково характеризується тривалим ефектом: фактично, показники інгібування кашлю, стимульованого аерозольним введенням розчину капсацину, які дорівнюють 34,6 і 27,3%, були обчислені через 15 і 30 хвилин після внутрішньовенного введення. Сполуки формули (1) та їх солі можуть відповідним чином бути введені у вигляді аерозолю; дійсно, самці морської свинки Dunkin-Hartley, що зазнали обробки аерозолем 1% (мас/об.) водних розчинів сполуки DF 1689A і леводропропізину протягом 10 хвилин, показали значне зменшення кількості приступів кашлю, індукованих цими лікарськими засобами, в порівнянні з контролем (аерозоль сольового розчину), при приблизно 35% інгібіторної дії для обох лікарських засобів. Для застосування як протикашльових засобів сполуки (1) будуть вводитися в фармацевтичні композиції стандартними методами в поєднанні зі стандартними наповнювачами для введення пероральним, парентеральним способами або за допомогою аерозолю, наприклад, у вигляді капсул, таблеток, що не розкладаються в шлунку, сиропів, препаратів з виділенням, що контролюється, діючої речовини. Величина добової дози буде залежати від різних факторів, таких як частота і сила кашлю і загальний стан пацієнта (вік, стать і маса тіла). Добова доза для дорослого суб'єкта масою 60кг буде коливатися в інтервалі від 10мг до 1500мг сполук формули (1) на добу, при цьому необов'язково може бути розбита на декілька введень. Сполуки за даним винаходом можуть також вводитися дітям, навіть протягом тривалого періоду, в прийнятних дозах завдяки їх низькій токсичності. І нарешті, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як проміжні продукти при одержанні леводропропізину та його солі. Наведені далі приклади додатково ілюструють даний винахід. Приклад 1 До розчину 13,8г вологого 1,2;5,6-ди-О-(пентиліден)-D-маніту (одержаного відповідно до способу, описаного в публікації Synthesis, 587, 1992) в тетрагідрофурані (ТГФ), охолодженому до 20-25°С, протягом 10 хвилин додають суспензію періодату калію (7,95г) та бікарбонату калію (0,32г) у воді (50мл). Суміш енергійно перемішують протягом трьох годин, охолоджують до 5°С і фільтрують. Осаджений йодат калію промивають етилацетатом і дві об'єднані фази залишають нагріватися до кімнатної температури. Водну фазу обробляють NaCl і повторно екстрагують етилацетатом. До об'єднаних органічних фаз при енергійному перемішуванні додають розчин 3,2г NaBH4 і 1,88г броміду тетрабутиламонію в 120мл води. Суміш взаємодіє при кімнатній температурі протягом 3 годин, фази розділяють, водну фазу екстрагують етилацетатом (2x30мл), фільтрують, сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують у вакуумі. Одержаний маслянистий залишок відганяють при зниженому тиску з одержанням 7,12г 2,3-О-(3-пентиліден)-D-гліцерину, [a]D=±17,2 (EtOH). До розчину 6,45г одержаного спирту в етилацетаті (18мл) додають 6мл триетиламіну, потім при перемішуванні із зовнішнім охолоджуванням розчин 7,76г п-толуолсуль фохлориду в AcOEt (18мл). Суміш перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі, потім розбавляють водою (10мл), фази розділяють, промивають водою (3x10мл), суша ть над сульфатом натрію, фільтрують і випаровують досуха при зниженому тиску з одержанням 11,98г 2,3-О-(3-пентиліден)-D-гліцерину тозилату, [a]D= -4 (ДМФА). До розчину тозилату в н-бутанолі (70мл) послідовно додають при енергійному перемішуванні 4,5г тонко подрібненого карбонату натрію і 6мл фенілпіперазину. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні, потім залишають для взаємодії при температурі кипіння розчинника ще на 20 годин. Потім бутанол випаровують при зниженому тиску, залишок обробляють водою і повторно екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать і фільтрують, потім розчинник випаровують у вакуумі. Одержаний залишок кристалізують з водного метанолу з одержанням 8,95г S(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1іл)пропан-1,2-діолу, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, 1-(2,2-діетил-1,3-діоксолан-4-ілметил). Приклад 2 Відповідно до методики прикладу 1 при використанні 2,3-О-(2-пропіліден)-D-гліцерину тозилату одержують S(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, 1(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил). Приклад 3 До розчину 3,1г 2,3-О-(3-циклогексиліден)-D-гліцерину [a]D=+15,6 (EtOH) в дихлорметані (10мл) в атмосфері інертного газу додають 2,8мл триетиламіну і потім після охолоджування до приблизно 15°С по краплях розчин 1,44мл метансульфохлориду в 2мл дихлорметану, не допускаючи підвищення температури вище 30°С. Одержану суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім розбавляють крижаною водою. Органічну фазу відділяють, промивають водою, знебарвлюють активним вугіллям і випаровують у вакуумі з одержанням залишку 4,3г 2,3-O-(3-циклогексиліден)-D-гліцерину мезилату, [a]D =-3,3 (СНСl3). 1 Н ЯМР: δ 4.37(м, 1Н); δ 4.24 (м, 2Н); δ 4.1 (дд, 1Н, J1=8.7 Гц, J2=6.4 Гц); δ 3.8 (дд, 1H, J1=8.7 Гц); δ 3.1(c, 3Н); δ 1.7,1.3 (м, 10Η) До розчину мезилату в толуолі (16мл) додають до 5,45мл фенілпіперазину, суміш кип'ятять із зворотним холодильником до завершення реакції (приблизно 8 годин). Реакційну суміш охолоджують до приблизно 50°С, додають 10мл води і енергійно перемішують протягом, щонайменше, 10 хвилин. Фази розділяють і органічну фазу повторно промивають водою. Розчинник випаровують з одержанням густого масла, яке розчиняють в теплому ізопропанолі (15мл). Потім розчин повільно охолоджують для відділення твердого кристалічного S(-)1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу. Т. пл. 63-64°С, [a]D=-7,8 (1% МеОН). 1 Н ЯМР: δ 7.26(т, 2Н, J=7.4 Гц); δ 6.95(д, 2Н, J=8.9 Гц); δ 6.85(т, 1Η, J=7.28 Гц); δ 4.3 (м, 1Η, J=6.1 Гц); δ 4.1 (дд, 1Η, J1=8.0 Гц, J2=6.1 Гц); δ 3.65 (дд, 1Η, J1=8.0, J2=7.1 Гц); δ 3.2(т, 4Η, J=5.05 Гц); δ 2.9, 2.55 (м, 6Н); δ 1.7, 1.3 (м, 10Н) Приклад 4 Відповідно до методики, описаної у прикладах 1 і 2, взаємодією 1,3-діоксолану, вибраного з групи, що включає 2S-1,4-діоксаспіро[4.4]нонан-2-метанол п-толуолсульфонат; 2S-1,4-діоксаспіро[4.4]нонан-2-хлорметил; 2S-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-2-метанол трифторметансульфонат; 2S-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-2-хлорметил; 2S-1,4-діоксолан-4-хлорметил-2,2-диметмл; 2S-1,4-діоксолан-4-йодметил-2,2-диметил, з фенілпіперазином одержують такі сполуки: S(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; S(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол. Приклад 5 0,232г Фумарової кислоти при перемішуванні додають до розчину S-(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу (0,632г) в абсолютному етанолі (8мл). Суміш перемішують до повного розчинення речовин, потім розчинник випаровують у вакуумі і твердий залишок кристалізують з ацетону з одержанням твердого кристалічного S(-)-1,2-циклогексиліден-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу фумарату (DF1689A, 0,52г), т.пл. 162-164°С, [a]D=-15,7(c=1%;CH3OH). 1 H ЯМР: δ 7.5 (дд, 2Н, J1=8.7 J2=7.3); δ 7.2 (м, 3Н); δ 6.75(с, 2Н); δ 4.8 (м, 1H); δ 4.35 (дд, 1H, J1=8.9 Гц, J2=6.7Гц); δ 3.86 (дд, 1Н, J1=8.9 Гц, J 2=5,8 Гц); δ 3.6-3.4 (м, 10Н); δ 1.8-1.48 (м, 10Н) Приклад 6 Відповідно до способу одержання солі S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу і L-винної, малеїнової, D(+)-10-камфорсульфонової, L-мигдалевої кислот, одержують такі сполуки: S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол L-тартрат, т.пл. 130-132°С, [a]D=-9,7° (c=1%; МеОН); S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол малеат, т.пл. 160-162°С, [a]D=-23,6 (с=1%; СН3ОН); S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол, D(+)-10-камфорсульфонат, т.пл. 110115°С, [a]D -3,9 (с=1%; СН3ОН); S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол, L-манделат, [a]D =+26,8 (с=1%; СН3ОН). Приклад 7 Суспензію 3,5г S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу в 70мл водної оцтової кислоти (10% мас/об.) кип'я тять із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім в неї барботують пар для відгонки циклогексанону, який відділяють. Водну фазу нейтралізують до pH 7 додаванням 10% розчину NaOH, потім охолоджують до 5-10°С з одержанням 2,05г (-)3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропандіолу, т.пл. 102-103°С, [a]D=-23,5° (2,8% СН2Сl2). Приклад 8 Альтернативно, 0,35 моль-еквівалентів одного з 1,3-діоксолан-похідних, описаних в прикладах 1-4, а саме S(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу; S(-)-1,2-(циклопентиліден)-3-(4фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу; S(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-іл)пропан-1,2-діолу; S(-) 1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу, при перемішуванні додають частинами до 36% розчину соляної кислоти (36мл) в 45мл води; суспензію нагрівають до 80°С з одержанням прозорого розчину, який витримують при цій температурі протягом 30 хвилин, потім охолоджують до 20-25°С. Водну фазу екстрагують дихлорметаном (3x15мл), потім додають н-бутанол (0,5л). Двофазну суміш кип'ятять для відгонки азеотропної суміші вода:н-бутанол, виділяючи приблизно 300мл дистиляту, потім охолоджують для прискорення кристалізації (-)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропандіолу гідрохлориду (85г). Розчин гідрохлориду в 125мл води знебарвлюють активованим вугіллям (2,12г), нагріваючи до 50°С і витримуючи при цій температурі протягом 15 хвилин, фільтрують і потім нейтралізують додаванням водного розчину гідроксиду амонію (30% мас/мас). Розчин нагрівають до 50°С і ініціюють кристалізацію додаванням кристалів (-)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу. Суспензію залишають для мимовільного охолоджування, потім витримують протягом 2 годин при +2 - +4°С і фільтрують з одержанням 70-72г (-)3-(4фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу.