Похідні октагідропіроло[3,4-c]піролу та їх аналоги як інгібітори аутотаксину

Реферат: 1 2 У винаході запропоновані нові сполуки, які мають загальну формулу (І), де R , Y, A, W, R , m, n, р і q є такими, як розкрито в даному винаході, композиції, які містять ці сполуки, і способи застосування цих сполук. p Y R 1 m N A q n R 2 W (I) p( Y R 1 ) N q( ) R ( )m A ( )n W 2 UA 115354 C2 (12) UA 115354 C2 UA 115354 C2 5 10 Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для терапії або профілактики у ссавця, і, зокрема, до інгібіторів аутотаксину (ATX; від англ. "autotaxin"), що є інгібіторами продукування лізофосфатидної кислоти (ЛФК або LPA; від англ. "lysophosphatidic acid") і, отже, модуляторами рівнів ЛФК і асоційованої передачі сигналу, для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, патологічних станів дихальної системи, судинних і серцево-судинних патологічних станів, фібротичних захворювань, раку, очних патологічних станів, метаболічних патологічних станів, холестатичного свербіння та інших форм хронічного свербіння, а також гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. У даному винаході запропоновані нові сполуки формули (I) 2 p( ) R ( )m Y R 15 20 25 30 35 40 45 50 1 A N q( ) W ( )n (I), де 1 R позначає заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксиалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений нафтил, заміщений нафтилалкіл, заміщений нафтилоксиалкіл, заміщений нафтилалкеніл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений індоліл, заміщений хіноліл, заміщений ізохіноліл, заміщений 2,3-дигідро-1H-ізоіндол-2-іл, заміщений 1Hіндол-2-іл або заміщений бензофуран-2-іл, де заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений феноксиалкіл, заміщений фенілциклоалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений фенілалкініл, заміщений нафтил, заміщений нафтилалкіл, заміщений нафтилоксиалкіл, заміщений нафтилалкеніл, заміщений піридиніл, заміщений піридинілалкіл, заміщений піридинілалкеніл, заміщений піридинілалкініл, заміщений тіофеніл, заміщений тіофенілалкіл, заміщений тіофенілалкеніл, заміщений тіофенілалкініл, заміщений індоліл, заміщений хіноліл, заміщений ізохіноліл, заміщений 2,37 8 дигідро-1H-ізоіндол-2-іл, заміщений 1H-індол-2-іл і заміщений бензофуран-2-іл заміщені R , R і 9 R; 2 R позначає заміщений феніл, заміщений піридиніл, заміщений піроліл, оксодигідропіридиніл або заміщений тіофеніл, де заміщений феніл, заміщений піридиніл, 10 11 12 заміщені піроліл і заміщений тіофеніл заміщені R , R і R ; O S 5 N N N N Y позначає -OC(O)-, -NR C(O)-, -C(O)-, -S(O)2-, або ; A позначає -N- або CH-; 6 3 4 W позначає -O-, -S-, -NR -, -C(O)-, -S(O)2- або -CR R -; 3 4 R і R незалежно вибрані з H, атома галогену, алкілу і циклоалкілу; 5 6 R і R незалежно вибрані з H, алкілу і циклоалкілу; 7 8 9 R, R і R незалежно вибрані з H, алкілу, гідроксиалкілу, галогеналкілу, гідроксигалогеналкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, циклоалкілалкокси, циклоалкокси, циклоалкоксиалкілу, циклоалкілалкоксиалкілу, алкокси, алкоксиалкілу, галогеналкокси, алкоксигалогеналкілу, алкоксиалкокси, алкоксиалкоксиалкілу, фенілу, заміщеного фенілу, піридинілу, заміщеного піридинілу, атома галогену, гідрокси, ціано, алкілсульфанілу, галогеналкілсульфанілу, циклоалкілсульфанілу, алкілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, циклоалкілсульфінілу, алкілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, циклоалкілсульфонілу, заміщеного аміносульфонілу, заміщеного аміно і заміщеного аміноалкілу, де заміщений аміносульфоніл, заміщений аміно і заміщений аміноалкіл заміщені атомом азоту, що має від одного до двох замісників, незалежно вибраних з H, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксиалкілу, алкоксиалкілу, алкілкарбонілу і циклоалкілкарбонілу, і де заміщений феніл і заміщений піридиніл необов'язково заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з алкілу, атома галогену, галогеналкілу, алкокси і галогеналкокси, де 7 8 9 щонайменше один з R , R і R позначає не H; 10 R позначає заміщений аміносульфоніл, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, заміщений аміно, карбокси, ціано, гідрокси або тетразоліл, де заміщений 1 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аміно заміщений на атомі азоту замісниками в кількості від одного до двох, незалежно вибраними з H, алкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гідроксиалкілу і алкоксиалкілу; 11 12 R і R незалежно вибрані з H, алкілу, циклоалкілу, алкокси, атома галогену і галогеналкілу; m, n, p і q незалежно вибрані з 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятні солі. Аутотаксин (ATX) є ферментом, що секретується, також званим ектонуклеотидпірофосфатазою/фосфодіестеразою 2 або лізофосфоліпазою D, який важливий для перетворення лізофосфатидилхоліну (ЛФХ) в біологічно активну сигнальну молекулу лізофосфатидної кислоти (ЛФК). Показано, що рівні ЛФК в плазмі добре узгоджуються з активністю ATX, і, отже, ATX вважають важливим джерелом позаклітинної ЛФК. Ранні експерименти з прототипним інгібітором ATX показали, що така сполука здатна інгібувати активність синтезу ЛФК в плазмі мишей. Робота, проведена в 1970-і і ранні 1980-і роки, продемонструвала, що ЛФК може викликати широку різноманітність клітинних відповідей, що включають скорочення гладком'язових клітин, активацію тромбоцитів, проліферацію клітин, хемотаксис та інші відповіді. Дії ЛФК опосередковані передачею сигналу на декілька рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR; від англ. "G protein coupled receptors"); перші члени цього сімейства рецепторів були спочатку позначені як рецептори Edg (рецептори гена диференціювання ендотеліальних клітин; від англ. "endothelial cell differentiation gene") або гена-1 вентрикулярної зони (vzg-1; від англ. "ventricular zone gene-1"), але в даний час їх називають рецепторами ЛФК. Прототипна група тепер складається з LPA1/Edg-2/vzg-1, LPA2/Edg-4 і LPA3/Edg-7. Недавно описано три додаткові рецептори ЛФК LPA4/p2y9/GPR23, LPA5/GPR92 і LPA6/p2y5, що мають ближчу спорідненість з нуклеотид-селективними пуринергічними рецепторами, чим з прототипними рецепторами LPA1-3. Вісь передачі сигналу ATX-ЛФК залучена в широкий ряд фізіологічних і патофізіологічних функцій, що включають, наприклад, функцію нервової системи, розвиток кровоносних судин, серцево-судинну фізіологію, репродуктивну функцію, функцію імунної системи, хронічні запалення, метастази і прогрес пухлини, фіброз органів, а також ожиріння та/або інші метаболічні захворювання, такі як цукровий діабет. Таким чином, підвищена активність ATX та/або підвищені рівні ЛФК, змінена експресія рецептора ЛФК і змінені відповіді на ЛФК можуть вносити внесок до виникнення, прогресу та/або результату ряду різних патофізіологічних станів, пов'язаних з віссю ATX/ЛФК. Відповідно до винаходу сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можна застосовувати для лікування або профілактики захворювань, розладів або станів, пов'язаних з активністю аутотаксину та/або з біологічною активністю лізофосфатидної кислоти (ЛФК). Сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри за даним винаходом інгібують активність аутотаксину і, отже, інгібують продукування ЛФК і модулюють рівні ЛФК і асоційовану передачу сигналу. Інгібітори аутотаксину, розкриті в даному винаході, корисні як засоби для лікування або попередження захворювань або патологічних станів, при яких активність ATX та/або передача сигналу LPA бере участь, залучена в етіологію або патологію захворювання або інакше пов'язана щонайменше з одним симптомом цього захворювання. Вісь ATX-ЛФК залучена, наприклад, в ангіогенез, хронічне запалення, аутоімунні захворювання, фібротичні захворювання, рак, а також метастази і прогрес пухлини, очні патологічні стани, метаболічні патологічні стани, такі як ожиріння та/або цукровий діабет, такі стани, як холестатичне свербіння або інші форми хронічного свербіння, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантата органу. Об'єктами даного винаходу є сполуки формули (I) та їх згадані вище солі і складні ефіри, а також їх застосування як терапевтично активних речовин, спосіб одержання цих сполук, проміжні сполуки, фармацевтичні композиції, лікарські засоби, що містять дані сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, застосування цих сполук, солей або складних ефірів для лікування або профілактики розладів або патологічних станів, пов'язаних з активністю ATX та/або з біологічною активністю лізофосфатидної кислоти (ЛФК), зокрема, при лікуванні або профілактиці патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, патологічних станів дихальної системи, судинних і серцево-судинних патологічних станів, фібротичних захворювань, раку, очних патологічних станів, метаболічних патологічних станів, холестатичного свербіння та інших форм хронічного свербіння та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу, і застосування цих сполук, солей або складних ефірів для одержаннялікарських засобів для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, патологічних станів дихальної системи, судинних і серцево-судинних патологічних станів, фібротичних захворювань, раку, очних патологічних 2 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 станів, метаболічних патологічних станів, холестатичного свербіння та інших форм хронічного свербіння і гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. Термін "алкеніл" означає одновалентну нормальну або розгалужену вуглеводневу групу з атомів вуглецю в кількості від 2 до 7, що містить щонайменше один подвійний зв'язок. У конкретних втіленнях винаходу алкеніл має від 2 до 4 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок. Приклади алкенілу включають етеніл, пропеніл, проп-2-еніл, ізопропеніл, нбутеніл та ізобутеніл. Конкретна алкенільна група є етенілом. Термін "алкокси" означає групу формули -O-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкоксигрупи включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси і третбутокси. Конкретна алкоксигрупа включає ізопропокси. Термін "алкоксиалкокси" означає алкоксигрупу, де щонайменше один з атомів водню алкоксигрупи заміщений іншою алкоксигрупою. Приклади алкоксиалкоксигрупи включають метоксиметокси, етоксиметокси, метоксиетокси, етоксиетокси, метоксипропокси і етоксипропокси. Конкретні алкоксиалкоксигрупи включають метоксиметокси і метоксиетокси. Термін "алкоксиалкоксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений алкоксиалкоксигрупою. Приклади алкоксиалкоксиалкільної групи включають метоксиметоксиметил, етоксиметоксиметил, метоксиетоксиметил, етоксиетоксиметил, метоксипропоксиметил, етоксипропоксиметил, метоксиметоксиетил, етоксиметоксиетил, метоксиетоксиетил, етоксиетоксиетил, метоксипропоксиетил і етоксипропоксиетил. Термін "алкоксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений алкоксигрупою. Ілюстративні алкоксиалкільні групи включають метоксиметил, етоксиметил, метоксиетил, етоксиетил, метоксипропіл, етоксипропіл і ізопропоксиметил. Конкретна алкоксиалкільна група включає метоксиметил, метоксиетил і ізопропоксиметил. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу формули -C(O)-R', де R' позначає алкоксигрупу. Приклади алкоксикарбонільних груп включають групи формули -C(O)-R', де R' позначає метокси або етокси. Конкретні алкоксикарбонільні групи включають групи формули -C(O)-R', де R' позначає метокси. Термін "алкоксигалогеналкіл" означає галогеналкільну групу, де щонайменше один з атомів водню галогеналкільної групи заміщений алкоксигрупою. Ілюстративні алкоксигалогеналкільні групи включають метокситрифторетил, етокситрифторетил, метокситрифторпропіл і етокситрифторпропіл. Термін "алкіл" означає одновалентну нормальну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з атомів вуглецю в кількості від 1 до 12. У конкретних втіленнях винаходу алкіл має від 1 до 7 атомів вуглецю, і в конкретніших втіленнях винаходу від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил і пентил. Конкретні алкільні групи включають метил, етил, пропіл і ізопропіл. Конкретніша алкільна група є метилом. Термін "алкілкарбоніл" означає групу формули -C(O)-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілкарбонільних груп включають групи формули -C(O)-R', де R' позначає метил або етил. Конкретні алкілкарбонільні групи включають групи формули -C(O)-R', де R' позначає метил. Термін "алкілкарбоніламіно" означає групу формули -NH-C(O)-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілкарбоніламіногруп включають групи формули -NH-C(O)-R', де R' позначає метил або етил. Конкретні алкілкарбоніламіногрупи включають групи формули -NH-C(O)-R', де R' позначає метил. Термін "алкілсульфаніл" означає групу формули -S-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілсульфанільних груп включають групи формули -S-R', де R' позначає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфанільні групи включають групу формули -S-R', де R' позначає метил. Термін "алкілсульфініл" означає групу формули -S(O)-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілсульфінільних груп включають групи формули -S(O)-R', де R' позначає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфінільні групи включають групу формули -S(O)-R', де R' позначає метил. Термін “алкілсульфоніл” означає групу формули -S(O)2-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілсульфонільних груп включають групи формули -S(O)2-R', де R' позначає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил. Конкретні алкілсульфонільні групи включають групу формули -S(O)2-R', де R' позначає метил. 3 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "алкілсульфоніламіно" означає групу формули -NH-S(O)2-R', де R' позначає алкільну групу. Приклади алкілсульфоніламіногруп включають групи формули -NH-S(O)2-R', де R' позначає метил або етил. Конкретні алкілсульфоніламіногрупи включають групи формули -NHS(O)2-R', де R' позначає метил. Термін "аміно" означає групу -NH2. Термін "аміноалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений аміногрупою. Приклади аміноалкілу включають амінометил, аміноетил, аміно1-метил-етил, амінопропіл, амінометилпропіл і амінопропіл. Конкретними прикладами є амінометил і аміноетил. Термін "аміносульфоніл" означає групу -S(O)2-NH2. Термін "карбоніл" означає групу -C(O) -. Термін "карбокси" означає групу -COOH. Термін "ціано" означає групу -C≡N. Термін "циклоалкокси" означає групу формули -O-R', де R' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкоксигрупи включають циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси і циклооктилокси. Конкретна циклоалкоксигрупа є циклопропокси. Термін "циклоалкоксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкоксигрупою. Приклади циклоалкоксиалкільних груп включають циклопропоксиметил, циклопропоксиетил, циклобутоксиметил, циклобутоксиетил, циклопентилоксиметил, циклопентилоксиетил, циклогексилоксиметил, циклогексилоксиетил, циклогептилоксиметил, циклогептилоксиетил, циклооктилоксиметил і циклооктилоксиетил. Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з кільцевих атомів вуглецю в кількості від 3 до 10. У конкретних втіленнях винаходу циклоалкіл означає одновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з кільцевих атомів вуглецю в кількості від 3 до 8. Біцикл означає кільцеву систему, що складається з двох насичених карбоциклів, що мають два загальні атоми вуглецю. Прикладами моноциклічного циклоалкілу є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічного циклоалкілу є біцикло[2.2.1]гептаніл або біцикло[2.2.2]октаніл. Конкретні моноциклічні циклоалкільні групи є циклопропілом, циклобутанілом, циклопентилом і циклогексилом. Конкретніша моноциклічна циклоалкільна група є циклопропілом. Термін "циклоалкілалкокси" означає алкоксигрупу, де щонайменше один з атомів водню алкоксигрупи заміщений циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкокси включають циклопропілметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси, циклогептилметокси і циклооктилметокси. Термін "циклоалкілалкоксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкілалкоксигрупою. Приклади циклоалкілалкоксиалкілу включають циклопропілметоксиметил, циклопропілметоксиетил, циклобутилметоксиметил, циклобутилметоксиетил, циклопентилметоксиетил, циклопентилметоксиетил, циклогексилметоксиметил, циклогексилметоксиетил, циклогептилметоксиметил, циклогептилметоксиетил, циклооктилметоксиметил і циклооктилметоксиетил. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкілу включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклопропілбутил, циклобутилпропіл, 2-циклопропілбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилетил, біцикло[4.1.0]гептанілметил, біцикло[4.1.0]гептанілетил, біцикло[2.2.2]октанілметил, біцикло[2.2.2]октанілетил, адамантанілметил і адамантанілетил. Конкретними прикладами циклоалкілалкілу є циклогексилметил, циклогексилетил, біцикло[4.1.0]гептанілметил, біцикло[4.1.0]гептанілетил, біцикло[2.2.2]октанілметил, біцикло[2.2.2]октанілетил, адамантанілметил і адамантанілетил. Наступними конкретними прикладами циклоалкілалкілу є циклогексилметил, циклогексилетил, біцикло[4.1.0]гептанілметил, біцикло[2.2.2]октанілметил, адамантанілметил і адамантанілетил. Термін "циклоалкілкарбоніл" означає групу формули -C(O)-R', де R' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілкарбонільних груп включають групи формули -C(O)-R', де R' позначає циклопропіл. Термін "циклоалкілсульфаніл" означає групу формули -S-R', де R' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфанільних груп включають групи формули -S-R', де R' позначає циклопропіл. 4 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "циклоалкілсульфініл" означає групу формули -S(O)-R', де R' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфінільних груп включають групи формули -S(O)-R', де R' позначає циклопропіл. Термін "циклоалкілсульфоніл" означає групу формули -S(O)2-R', де R' позначає циклоалкільну групу. Приклади циклоалкілсульфонільних груп включають групи формули S(O)2-R', де R' позначає циклопропіл. Термін "галогеналкокси" означає алкоксигрупу, де щонайменше один з атомів водню алкоксигрупи заміщений однаковими або різними атомами галогену. Термін "пергалогеналкокси" означає алкоксигрупу, де всі атоми водню алкоксигрупи заміщені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галогеналкокси включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторетокси, трифторметилетокси, трифтордиметилетокси і пентафторетокси. Конкретна галогеналкоксигрупа є трифторметокси. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений однаковими або різними атомами галогену. Термін "пергалогеналкіл" означає алкільну групу, де всі атоми водню алкільної групи заміщені однаковими або різними атомами галогену. Приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторетил, трифторметилетил і пентафторетил. Конкретна галогеналкільна група є трифторметилом. Термін "галогеналкілсульфаніл" означає групу формули -S-R', де R' позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфанільних груп включають групи формули -SR', де R' позначає трифторметил. Термін "галогеналкілсульфініл" означає групу формули -S(O)-R', де R' позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфінільних груп включають групи формули S(O)-R', де R' позначає трифторметил. Термін "галогеналкілсульфоніл" означає групу формули -S(O)2-R', де R' позначає галогеналкільну групу. Приклади галогеналкілсульфонільних груп включають групи формули S(O)2-R', де R' позначає трифторметил. Терміни "атом галогену" і "галоген" в даному описі використовують взаємозамінно, і вони означають атом фтору, хлору, брому або йоду. Конкретними атомами галогену є атоми хлору і фтору. Термін "гідрокси" означає групу -OH. Термін "гідроксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений гідроксигрупою. Приклади гідроксиалкілу включають гідроксиметил, гідроксиетил, гідрокси-1-метил-етил, гідроксипропіл, гідроксиметилпропіл і дигідроксипропіл. Конкретними прикладами є гідроксиметил і гідроксиетил. Термін "гідроксигалогеналкіл" означає галогеналкільну групу, де щонайменше один з атомів водню галогеналкільної групи заміщений гідроксигрупою. Ілюстративні гідроксигалогеналкільні групи включають гідрокситрифторетил і гідрокситрифторпропіл. Конкретні гідроксигалогеналкільні групи включають гідрокситрифторетил. Термін "нафтилалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи заміщений нафтилом. Конкретна нафтилалкенільна група є нафтилетенілом. Термін "нафтилалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений нафтилом. Конкретні нафтилалкільні групи є нафтилметилом, нафтилетилом і нафтилпропілом. Термін "нафтилоксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений нафтилоксигрупою. Ілюстративні нафтилоксиалкілгрупи включають нафтилоксиметил, нафтилоксиетил і нафтилоксипропіл. Термін "фенокси" означає групу формули -O-R', де R' позначає феніл. Термін "феноксиалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений феноксигрупою. Ілюстративні феноксиалкільні групи включають феноксиметил, феноксиетил і феноксипропіл. Конкретна феноксиалкільна група є феноксиметилом. Термін "фенілалкеніл" означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи заміщений фенілом. Конкретна фенілалкенільна група є фенілетенілом. Термін "фенілалкіл" означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений фенілом. Конкретні фенілалкільні групи є бензилом, фенетилом і фенілпропілом. Конкретнішими фенілалкільними групами є бензил і фенетил. Конкретніша фенілалкільная група є бензилом. Термін "фенілалкініл" означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи заміщений фенілом. Конкретна фенілалкінільна група є фенілетинілом. 5 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “фенілциклоалкіл” означає циклоалкільну групу, де щонайменше один з атомів водню циклоалкільної групи заміщений фенілом. Конкретна фенілциклоалкільна група є фенілциклопропілом. Термін “піридинілалкеніл” означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи заміщений піридинілом. Конкретна піридинілалкенільна група є піридинілетенілом. Термін “піридинілалкіл” означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений піридинілом. Конкретні піридинілалкільні групи є піридинілметилом, піридинілетилом і піридинілпропілом. Конкретніша піридинілалкільна група є піридинілетилом. Термін “піридинілалкініл” означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи заміщений піридинілом. Конкретна піридинілалкінільна група є піридинілетинілом. Термін “тіофенілалкеніл” означає алкенільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкенільної групи заміщений тіофенілом. Конкретна тіофенілалкенільна група є тіофенілетенілом. Термін “тіофенілалкіл” означає алкільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкільної групи заміщений тіофенілом. Конкретні тіофенілалкільні групи є тіофенілметилом, тіофенілетилом і тіофенілпропілом. Конкретніша тіофенілалкільна група є тіофенілметилом. Термін “тіофенілалкініл” означає алкінільну групу, де щонайменше один з атомів водню алкінільної групи заміщений тіофенілом. Конкретна тіофенілалкінільна група є тіофенілетинілом. Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот, і що не є ні біологічно, ні інакше небажаними. Ці солі утворюють з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромисто-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібне, зокрема, соляна кислота, і з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, Nацетилцистеїн і тому подібне. Крім того, ці солі можуть бути одержані шляхом приєднання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, утворені з неорганічної основи, включають, але не обмежені ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію і тому подібне. Солі, утворені з органічних основ, включають, але не обмежені ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, лізин, аргінін, Nетилпіперидин, піперидин, поліімінні смоли і тому подібне. Конкретними фармацевтично прийнятними солями сполук формули (I) є солі натрію і калію. "Фармацевтично прийнятні складні ефіри" означають, що сполуки загальної формули (I) можуть бути дериватизовані за функціональними групами з одержанням похідних, здатних до зворотного перетворення в початкові сполуки in vivo. Приклади таких сполук включають фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні складноефірні похідні, такі як метоксиметилові ефіри, метилтіометилові ефіри і півалоїлоксиметилові ефіри. Крім того, будь-які фізіологічно прийнятні еквіваленти сполук загальної формули (I), подібні метаболічно лабільним складним ефірам, здатні до утворення початкових сполук загальної формули (I) in vivo, знаходяться в межах об'єму даного винаходу. Термін "захисна група" (PG; від англ. "protecting group") в значенні, традиційно пов'язаному з даним значенням в хімії органічного синтезу, означає групу, селективно блокуючу реакційний сайт в багатофункціональній сполуці, так що хімічну реакцію можна проводити селективно на іншому незахищеному реакційному сайті. Захисні групи можуть бути видалені у відповідний момент. Ілюстративними захисними групами є аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи. Конкретні захисні групи є трет-бутоксикарбонільною (Boc), бензилоксикарбонільною (Cbz), флуоренілметоксикарбонільною (Fmoc) і бензильною (Bn) групою. Конкретніші захисні групи є трет-бутоксикарбонільною (Boc) і флуоренілметоксикарбонільною (Fmoc) групою. Конкретніша захисна група є третбутоксикарбонільною (Boc) групою. Скорочення мкМ означає мікромоль і еквівалентно символу µM. Скорочення мкл означає мікролітр і еквівалентно символу µl. Скорочення мкг означає мікрограм і еквівалентно символу µg. 6 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки формули (I) можуть містити декілька асиметричних центрів, і можуть знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чистих діастереоізомерів, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Згідно правилу Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом вуглецю може мати "R" або "S" конфігурацію. Втілення даного винаходу також є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, та їх фармацевтично прийнятними солями або складними ефірами, зокрема, сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, та їх фармацевтично прийнятними солями, конкретніше сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході. Інше втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному 1 винаході, де R позначає заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений нафтил, заміщений індоліл, заміщений хіноліл, або заміщений ізохіноліл, де заміщений феніл, заміщений фенілалкіл, заміщений фенілалкеніл, заміщений нафтил, 7 8 9 заміщений індоліл, заміщені хіноліл і заміщений ізохіноліл заміщені R , R і R . Конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному 1 7 8 9 винаході, де R позначає фенілалкіл, заміщений R , R і R . У наступному втіленні даного винаходу знаходяться сполуки згідно формулі (I), як розкрито 1 в даному винаході, де R позначає 3,5-дихлорбензил, 4-трифторметоксибензил або 4трифторметоксифенілетил. Даний винахід також відноситься до сполук згідно формулі (I), як розкрито в даному 1 винаході, де R позначає заміщений феніл або заміщений піридиніл, де заміщений феніл і 10 11 12 заміщений піридиніл заміщені R , R і R . Конкретніше втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному 2 10 11 12 винаході, де R позначає феніл, заміщений R , R і R . Інше втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному 2 винаході, де R позначає 4-аміносульфонілфеніл, 3-фтор-4-аміносульфонілфеніл, 3аміносульфонілпіридин-6-іл або 2-аміносульфонілпіридин-5-іл. Інше втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де Y позначає -OC(O)- або -C(O)-. Конкретніше втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де A позначає -N-. Втілення даного винаходу також є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де W позначає -C(O)- або -S(O)2-. Інше втілення даного винаходу також є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де W позначає -C(O)-. Інше втілення даного винаходу також є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному 7 8 9 винаході, де R , R і R незалежно вибрані з H, алкокси, галогеналкокси, атома галогену, 7 8 алкілсульфонілу і фенілу, заміщеного одним атомом галогену, і де щонайменше один з R , R і 9 R позначає не H. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 7 даному винаході, де R позначає алкокси, галогеналкокси, атом галогену або феніл, заміщений одним атомом галогену. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 7 даному винаході, де R позначає галогеналкокси або атом галогену. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 8 даному винаході, де R позначає H, атом галогену або алкілсульфоніл. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 8 даному винаході, де R позначає H або атом галогену. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 9 даному винаході, де R позначає H. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 10 даному винаході, де R позначає аміносульфоніл. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 11 12 даному винаході, де R і R незалежно вибрані з H, алкілу і атома галогену. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 11 12 даному винаході, де R і R незалежно вибрані з H і атома галогену. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де m і n дорівнюють 1. 7 UA 115354 C2 Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, де m, n, p і q дорівнюють 1. Наступне конкретне втілення даного винаходу є сполуками згідно формулі (I), як розкрито в 2 даному винаході, де R позначає 4-аміносульфонілфеніл, і що мають формулу (Ia). NH2 O S O p( Y 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R ) N q( ) ( )m A ( )n W (Ia) Конкретні приклади сполук формули (I), як розкрито в даному винаході, вибрані з наступних сполук: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоїл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-гідроксипіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гідроксибензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин-5(6H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-сульфамоїлтіофен-2-карбоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H) -карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-амінобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-амінопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ціанобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(метоксикарбоніл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; 4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-трифторметокси-феніл)-акрилоїл]-октагідро-піроло[3,4-d]азепін-2карбоніл}-бензолсульфонамід; (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(1-метил-4-сульфамоїл-1H-пірол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(1-метил-5-сульфамоїл-1H-пірол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-гідрокси-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-гідрокси-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ацетамідобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-ацетамідопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоїлфенілсульфоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; 8 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1H-тетразол-5-іл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; 4-((3aR,6aS)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбоніл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл) бензойна кислота; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамідо)піколіноїл)гексагідропіроло[3,4c]пірол-2(1H) -карбоксилат; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 3хлор-5-метансульфоніл-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 2фтор-4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; 4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметоксифеніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-трифторметоксифеніл)-акрилоїл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(4-ізопропокси-нафталін-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-трифтор-етокси)-ізохінолін-3-карбоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол2-карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1H-індол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4c]пірол-2-карбоніл]-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(4-ізопропокси-хінолін-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-[(3aS,6aR)-5-(4'-хлор-дифеніл-4-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол2-карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)феніл)пропаноїл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2карбоніл) бензолсульфонамід; (+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин5(6H)-карбоксилат; (-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин5(6H)-карбоксилат; та їх фармацевтично прийнятні солі. Конкретні приклади сполук формули (I) також вибрані з наступних сполук: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоїл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-гідроксипіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-гідроксибензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин-5(6H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-сульфамоїлтіофен-2-карбоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-амінобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-амінопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ціанобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(метоксикарбоніл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; 9 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-трифторметокси-феніл)-акрилоїл]-октагідро-піроло[3,4-d]азепін-2карбоніл}-бензолсульфонамід; (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(1-метил-4-сульфамоїл-1H-пірол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(1-метил-5-сульфамоїл-1H-пірол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-гідрокси-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-гідрокси-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-ацетамідобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-ацетамідопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоїлфенілсульфоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-(1H-тетразол-5-іл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат; 4-((3aR,6aS)-5-((3,5-дихлорбензилокси)карбоніл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2карбоніл)бензойна кислота; (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-(метилсульфонамідо)піколіноїл)гексагідропіроло[3,4c]пірол-2(1H)-карбоксилат; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 3хлор-5-метансульфоніл-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 2фтор-4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aR,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; 4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-трифторметокси-феніл)-акрилоїл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(4-ізопропокси-нафталін-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-трифтор-етокси)-ізохінолін-3-карбоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол2-карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(1-метил-5-трифторметокси-1H-індол-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4c]пірол-2-карбоніл]-бензолсульфонамід; 4-[(3aR,6aS)-5-(4-ізопропокси-хінолін-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-[(3aS,6aR)-5-(4'-хлор-дифеніл-4-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл]бензолсульфонамід; 4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-фтор-4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол2-карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; 4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-фтор-4-(трифторметокси)феніл)пропаноїл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2карбоніл)бензолсульфонамід; (+)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин5(6H)-карбоксилат; 10 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (-)-транс-3,5-дихлорбензил-2-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4-c]піридин5(6H)-карбоксилат; (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; Амід 5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-піридин-2-сульфонової кислоти; 5-((3aS,6aS)-5-(4-етоксихінолін-2-карбоніл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2-карбоніл) піридин-2сульфонамід; (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; та їх фармацевтичні прийнятні солі. Наступні конкретні приклади сполук формули (I) вибрані з наступних сполук: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; 4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; та їх фармацевтичні прийнятні солі. Наступні конкретні приклади сполук формули (I) також вибрані з наступних сполук: (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил 5-(4-сульфамоїлбензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат; (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір; (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір; 4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси-феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбоніл}-бензолсульфонамід; (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий ефір; та їх фармацевтичні прийнятні солі. Способи одержання сполук формули (I), як розкрито в даному винаході, також є об'єктом винаходу. Одержання сполук формули (I) за даним винаходом може бути виконано послідовними або конвергентними шляхами синтезу. Синтези за винаходом представлені на наведених нижче загальних схемах. Навички, необхідні для проведення реакції і очищення одержаних в результаті продуктів, відомі фахівцям в даній області техніки. У тому випадку, коли в процесі реакції одержують суміш енантіомерів або діастереоізомерів, ці енантіомери або діастереоізомери можна розділити способами, розкритими в даному винаході, або відомими фахівцям в даній області техніки такими як, наприклад, (хіральна) хроматографія або кристалізація. Замісники і індекси, використовувані в даному описі способів, мають значення, приведене в даному описі. 11 UA 115354 C2 Сполуки загальної формули (I) можна синтезувати з амінного попередника 1 і відповідних реагентів, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. ( )m ( )p A HN 2 W 1 ( )n ( )q 5 R Наприклад, амін 1 піддають взаємодії з відповідним складним ефіром хлорформіатом 1 формули R –O–C(O)–Cl (2) або зі складним ефіром імідазол-1-карбоксилатом формули (3) з одержанням сполуки формули (I), де Y позначає –OC(O)–. O R 1 O N 3 N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Складні ефіри хлорформіати 2 є у продажу, або їх можна синтезувати з відповідного спирту 1 формули R -OH шляхом взаємодії з фосгеном або еквівалентом фосгену (наприклад, з дифосгеном, трифосгеном), як описано в літературі. 1 Складні ефіри імідазол-1-карбоксилати 3 синтезують з відповідних спиртів формули R -OH шляхом взаємодії з 1,1'-карбонілдіімідазолом. Цю реакцію проводять при кімнатній температурі в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або ацетонітрил. Складні ефіри імідазол-1-карбоксилати 3 в характерному випадку не виділяють, а безпосередньо піддають взаємодії з амінами 1, як описано вище. 1 Спирти формули R -OH є у продажу або можуть бути одержані способами, розкритими в даному винаході або відомими в даній області техніки. Альтернативно амін 1 піддають взаємодії з відповідним аміном N-(хлоркарбоніл) формули 1 7 5 1 R –N(R )–C(O)–Cl (4), або у випадку, де R позначає H, з ізоціанатом формули R –NCO (5) с 5 одержанням сполук формули (I), де Y позначає –NR C(O)–. 1 5 N-(Хлоркарбоніл)аміни (4) синтезують з відповідних амінів формули R -N(R )H шляхом взаємодії з фосгеном або еквівалентом фосгену, як описано в літературі. 1 Ізоціанати 5 є у продажу або можуть бути одержані з відповідних амінів формули R -NH2 шляхом взаємодії з фосгеном або еквівалентом фосгену (наприклад, з дифосгеном, трифосгеном, 1,1'-карбонілдіімідазолом) з використанням умов, описаних в літературі. 1 Альтернативно амін 1 піддають взаємодії з відповідною карбоновою кислотою формули R COOH (6) з одержанням сполуки формули (I), де Y позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, такого як 1,1'-карбонілдіімідазол, N,N'-дициклогексилкарбодіімід, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодіімиду гідрохлорид, O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат або бром-трис-піролідинo-фосфонію гексафторфосфат, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, N-метилпіролідин та їх суміші, при температурах від -40 °C до 80 °C в присутності або у відсутність основи, такої їяк триетиламін, діізопропілетиламін, 4-метилморфолін та/або 4-(диметиламіно)піридин. Амін 1 можна також піддавати взаємодії з відповідними ацилуючими реагентами такими як 1 хлорангідриди формули R –COCl (7) з одержанням сполук формули (I), де Y позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або N,Nдиметилформамід, у присутності основи, такої як триетиламін або 4-метилморфолін, при температурах від 0 °C до 80 °C. Карбонові кислоти (6) і ацилгалогеніди (7) є у продажу або можуть бути одержані, як розкрито в даному винаході або описано в літературі. 1 Альтернативно амін 1 піддають взаємодії з відповідним сульфонілхлоридом формули R – SO2Cl (8) з одержанням сполук формули (I), де Y позначає -S(O2)-. Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Сульфонілхлориди (8) є у продажу, або їх можна синтезувати, як розкрито в даному винаході або описано в літературі. 12 UA 115354 C2 Альтернативно амін 1 піддають взаємодії з відповідним хлор-оксадіазольним реагентом загальної формули 9, або з оксадіазолоновим реагентом 10 з одержанням сполуки формули (I), O де Y позначає N N . R O 1 Cl R 1 O N N 5 10 15 N N H 9 O 10 У випадку, де сполуки формули (I) одержують з аміну 1 і хлор-оксадіазолу 9, цю реакцію проводять у присутності основи, наприклад, карбонату калію, триетиламіну або 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену, в розчиннику, такому як толуол, етанол, N,N-диметилформамід або 1,4-діоксан, при температурах від 20 °C до 150 °C. У випадку, де сполуки формули (I) одержують з аміну 1 і оксадіазолону 10, цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, наприклад, бензотриазол-1-іл-окси-трис(диметиламіно)-фосфонію гексафторфосфату, і основи, наприклад, діізопропілетиламіну або 4метилморфоліну, в розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, при температурах від 20 °C до 100 °C, як описано в літературі. Оксадіазолони 10 є у продажу або можуть бути одержані, як описано в літературі. Хлороксадіазоли 9 є у продажу або можуть бути одержані з відповідних оксадіазолонів шляхом взаємодії з відповідним галогенуючим реагентом, наприклад, з оксихлоридом фосфору та/або пентахлоридом фосфору, при температурах від 60 °C до 120 °C. Альтернативно амін 1 піддають взаємодії з відповідним галогентіадіазольним реагентом загальної формули 11 (X=Cl або Br) або з тіазолтіоновим реагентом 12 з одержанням сполук (I), S 20 де Y позначає N N . S 1 R 1 X R S N N 25 30 N N H 11 12 У випадку, де сполуки формули (I) одержують з аміну 1 і галоген-тіадіазолу 11, цю реакцію проводять у присутності основи, наприклад, карбонату калію, триетиламіну або 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену, в розчиннику, такому як толуол, етанол, N,N-диметилформамід або 1,4-діоксан, при температурах від 20 °C до 150 °C. У випадку, де сполуки формули (I) одержують з аміну 1 і тіадіазолтіону 12, цю реакцію проводять в розчиннику, такому як етанол або N,N-диметилформамід, при температурах від 20 °C до 100 °C, як описано в літературі. Тіадіазолтіони 12 є у продажу або можуть бути одержані, як описано в літературі. Галогентіадіазоли 11 є у продажу або можуть бути одержані, як описано в літературі. Аміни загальної формули 1 синтезують з відповідним чином захищених попередників 13. ( )p PG 40 ( )m A N ( )q 35 S R W 2 13 ( )n Відповідними захисними групами (PG; від англ. "protective groups") є трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і заміщений бензилоксикарбоніл, такий як 3,5-дихлорбензилоксикарбоніл. Видалення захисту проміжних сполук 13 може бути виконано, використовуючи способи і реагенти, відомі в даній області техніки. Наприклад, у випадку, де PG є необов'язково заміщеним бензилоксикарбонілом, видалення захисту може бути виконане шляхом гідрогенізації при тиску від 1 бар до 100 бар у присутності відповідного каталізатора, такого як паладій на активованому вугіллі, при температурах від 20 °C до 150 °C в розчинниках, таких як метанол або етанол. 13 UA 115354 C2 5 Альтернативно у випадку, де PG є трет-бутоксикарбонілом, видалення захисту може бути виконане у присутності відповідної кислоти, наприклад, соляної кислоти або трифтороцтової кислоти, в розчиннику, такому як вода, 2-пропанол, дихлорметан або 1,4-діоксан, при температурах від 0 °C до 30 °C. Проміжні сполуки 13, де A позначає N, представлені загальною структурою 13A. ( )m ( )p PG N N PG 25 30 35 40 45 13A ( )m NH N 14 ( )n ( )q 20 W PG є відповідною захисною групою, наприклад, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і заміщений бензилоксикарбоніл, такий як 3,5-дихлорбензилоксикарбоніл. Проміжні сполуки 13A можуть бути одержані з амінних попередників загальної формули 14 шляхом взаємодії з відповідними реагентами, використовуючи способи, добре відомі в даній області техніки. ( )p 15 2 ( )n ( )q 10 R Наприклад, сполуки 14 піддають взаємодії з алкілуючими агентами загальної формули X– 3 4 2 CR R –R (15), де X позначає групу, що заміщується, таку як Cl, Br, I або OSO2CH3, з 3 4 одержанням сполуки 13A, де W позначає -CR R -. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід, у присутності основи, наприклад, триетиламіну або карбонату калію, при температурах від 0 °C до 100 °C. 3 4 4 Альтернативно для сполук формули 13A, де W позначає -CR R -, R позначає атом водню, 3 алкіл або циклоалкіл, і R позначає H, амін 14 піддають взаємодії з альдегідами або кетонами 4 2 загальної формули R –C(O)–R (16) у реакції відновного амінування, що приводить до сполук 13A. Цю реакцію проводять у присутності відповідного поновлюючого агента, наприклад, боргідриду натрію або триацетоксиборгідриду натрію, в розчиннику, такому як метанол, оцтова кислота, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або їх суміші, при температурах від 0 °C до 50 °C. 2 Альтернативно амін 14 піддають взаємодії з відповідною карбоновою кислотою формули R COOH (17) з одержанням сполук формули 13A, де W позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, такого як 1,1'-карбонілдіімідазол, N,N’-дициклогексилкарбодіімід, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодііміду гідрохлорид, O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’тетраметилуронію гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат або бром-трис-піролідинo-фосфонію гексафторфосфат, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, Nметилпіролідинон та їх суміші, при температурах від -40 °C до 80 °C в присутності або у відсутність основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, 4-метилморфолін та/або 4(диметиламіно)піридин. 2 Альтернативно амін 14 піддають взаємодії з відповідним сульфонілхлоридом формули R – SO2Cl (18) з одержанням сполук формули 13A, де W позначає -S(O2)-. Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Аміни 14, алкілуючі агенти 15, альдегіди/кетони 16, карбонові кислоти 17, сульфонілхлориди 18 і аміни 22 є у продажу, або їх можна синтезувати, як описано в літературі або в експериментальному розділі. Проміжні сполуки 13, де A позначає C-H, представлені загальною формулою 13B, де PG є відповідною захисною групою, наприклад, трет-бутоксикарбонілом, бензилоксикарбонілом і заміщеним бензилоксикарбонілом, таким як 3,5-дихлорбензилоксикарбоніл. ( )m ( )p PG R W N 2 13B ( )n ( )q 6 Сполуку 13B, де W позначає -NR -, одержують з кетону 19 шляхом взаємодії з аміном 6 2 формули HN(R )R (20) у присутності відповідного поновлюючого агента, наприклад, боргідриду 14 UA 115354 C2 натрію або триацетоксиборгідриду натрію, в розчиннику, такому як метанол, оцтова кислота, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або їх суміші, при температурах від 0 °C до 50 °C. ( )p PG O N ( )q 5 ( )m 19 ( )n Кетони 19 і аміни 20 є у продажу або можуть бути одержані, як описано в літературі. Сполуку 13B, де W позначає -O- або -S-, одержують із спирту 21, використовуючи способи і реагенти, відомі в даній області техніки. ( )p PG ( )m OH N ( )q 21 ( )n 2 10 15 20 25 Наприклад, спирт 24 піддають взаємодії при кімнатній температурі з фенолом HO–R або 2 тіофенолом HS–R у присутності трифенілфосфіну і діалкілазодикарбоксилату, наприклад, діізопропілазодикарбоксилату або діетилазодикарбоксилату, в розчиннику, такому як толуол, дихлорметан або тетрагідрофуран, з одержанням 13B, де W позначає -O- або -S-. Альтернативно спирт 21 перетворюють у відповідний метансульфонат, використовуючи метансульфонілхлорид у присутності основи, наприклад, триетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, при температурах від -20 °C до +30 °C, і в результаті 2 2 обробки проміжного метансульфонату фенолом HO–R або тіофенолом HS–R у присутності основи, наприклад, карбонату калію, в розчиннику, такому як N,N-диметилформамід або ацетонітрил, при температурах від 20 °C до 100 °C одержують сполуку 13B, де W позначає -Oабо -S-. Сполуку 13B, де W позначає -SO2-, одержують із сполуки 13B, де W позначає -S-, шляхом окислення відповідним реагентом, наприклад, пероксидом водню або 3-хлорпербензойною кислотою, в розчиннику, такому як мурашина кислота, оцтова кислота або дихлорметан, при температурах від 0 °C до 50 °C. Спирти 21 одержують з кетонів 19 з використанням відповідного поновлюючого агента, наприклад, боргідриду натрію, в розчиннику, такому як метанол, при температурах від 0 °C до 50 °C. Сполуки формули (I), де A позначає N, можуть бути одержані з амінних попередників загальної формули 22 шляхом взаємодії з відповідними реагентами з використанням способів, відомих в даній області техніки. ( )p NH Y N 1 R 30 35 40 45 ( )m ( )q 22 ( )n Наприклад, амін формули 22 піддають взаємодії з алкілуючими агентами загальної 3 4 2 формули X–CR R –R (15), де X позначає групу, що заміщується, таку як Cl, Br, I або OSO2CH3, з 3 4 одержанням сполук формули (I), де A позначає N, і W позначає -CR R -. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або N,N-диметилформамід, у присутності основи, наприклад, триетиламіну або карбонату калію, при температурах від 0 °C до 100 °C. Альтернативно амін формули 22 піддають взаємодії з альдегідами або кетонами загальної 4 2 формули R –C(O)–R (16) у реакції відновного амінування, формули (I), що приводить до 3 4 4 сполук, де A позначає N, W позначає -CR R -, R позначає атом водню, алкіл або циклоалкіл, і 3 R позначає H. Цю реакцію проводять у присутності відповідного поновлюючого агента, наприклад, боргідриду натрію або триацетоксиборгідриду натрію, в розчиннику, такому як метанол, оцтова кислота, тетрагідрофуран, 1,2-дихлоретан або їх суміші, при температурах від 0 °C до 50 °C. Альтернативно амін 22 піддають взаємодії з відповідною карбоновою кислотою формули 2 R –COOH (17) з одержанням сполук формули (I), де A позначає N, і W позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, такого як 1,1'-карбонілдіімідазол, N,N’дициклогексилкарбодіімід, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодііміду гідрохлорид, O(бензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-іл)N,N,N’,N’-тетраметилуронію гексафторфосфат або бром-трис-піролідинo-фосфонію гексафторфосфат, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,Nдиметилформамід, N-метилпіролідинон та їх суміші, при температурах від -40 °C до 80 °C в 15 UA 115354 C2 5 10 присутності або у відсутність основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, 4метилморфолін та/або 4-(диметиламіно)піридин. 2 Альтернативно амін 22 піддають взаємодії з відповідним сульфонілхлоридом формули R – SO2Cl (18) з одержанням сполук (I), де A позначає N, і W позначає -S(O2)-. Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,Nдиметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Аміни 22 можна синтезувати з їх трет-бутилкарбаматних похідних формули 23 шляхом видалення захисної групи карбамату. Видалення захисту може бути виконане у присутності відповідної кислоти, наприклад, соляної кислоти або трифтороцтової кислоти, в розчиннику, такому як вода, 2-пропанол, дихлорметан або 1,4-діоксан, при температурах від 0 °C до 30 °C. ( )m ( )p N Y N 1 R 15 35 40 45 ( )m O N ( )q 30 23 O Трет-Бутилкарбамати 23 можна синтезувати з амінних попередників формули 24 і відповідних реагентів з використанням способів, добре відомих в даній області техніки. HN 25 ( )n ( )q ( )p 20 O ( )n 24 O Наприклад, амін формули 24 піддають взаємодії з відповідним складним ефіром 1 хлорформіатом формули R –O–C(O)–Cl (2) або з складним ефіром імідазол-1-карбоксилатом формули (3) з одержанням сполук формули 23, де Y позначає -OC(O)-. Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, в присутності або у відсутність основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Альтернативно амін формули 24 піддають взаємодії з відповідним аміном N-(хлоркарбоніл) 1 7 7 формули R –N(R )–C(O)–Cl (4) з одержанням сполук формули 23, де Y позначає -NR C(O)-, або 1 7 з ізоціанатом формули R –NCO (5) з одержанням сполук формули 28, де Y позначає - NR C(O)-, 5 і R позначає H. Альтернативно амін 24 піддають взаємодії з відповідною карбоновою кислотою формули 1 R –COOH (6) з одержанням сполук формули 23, де Y позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, такого як 1,1'-карбонілдіімідазол, N,N’-дициклогексилкарбодіімід, 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодііміду гідрохлорид, O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію гексафторфосфат, O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфат або бром-трис-піролідинo-фосфонію гексафторфосфат, в апротонних розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, Nметилпіролідинон та їх суміші, при температурах від -40 °C до 80 °C в присутності або у відсутність основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін, 4-метилморфолін та/або 4(диметиламіно)піридин. Амін 24 можна також піддавати взаємодії з відповідними ацилуючими агентами такими як 1 хлорангідриди формули R –COCl (7), з одержанням сполук формули 23, де Y позначає -C(O)-. Цю реакцію проводять в розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран або N,Nдиметилформамід, у присутності основи, такої як триетиламін або 4-метилморфолін, при температурах від 0 °C до 80 °C. 1 Альтернативно амін 24 піддають взаємодії з відповідним сульфонілхлоридом формули R – SO2Cl (8) з одержанням сполук формули 23, де Y позначає -S(O2)-. Цю реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, тетрагідрофуран, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, ацетон, вода або їх суміші, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, діізопропілетиламіну, піридину, гідрокарбонату калію, карбонату калію, при температурах від 0 °C до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. 16 UA 115354 C2 Альтернативно амін 24 піддають взаємодії з відповідним хлор-оксадіазольним реагентом загальної формули 9 або з оксадіазолоновим реагентом 10 з одержанням сполук формули 23, O 5 10 N N де Y позначає . У випадку, де сполуку 23 одержують з аміну 24 і хлор-оксадіазолу 9, цю реакцію проводять у присутності основи, наприклад, карбонату калію, триетиламіну або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец7-ену, в розчиннику, такому як толуол, етанол, N,N-диметилформамід або 1,4-діоксан, при температурах від 20 °C до 150 °C. У випадку, де сполуку 23 одержують з аміну 24 і оксадіазолону 10, цю реакцію проводять у присутності агента сполучення, наприклад, бензотриазол-1-іл-окси-трис-(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфату, і основи, наприклад, діізопропілетиламіну або 4метилморфоліну, в розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, при температурах від 20 °C до 100 °C, як описано в літературі. Альтернативно амін 24 піддають взаємодії з відповідним галоген-тіадіазольним реагентом загальної формули 11 (X позначає Cl або Br) або з тіазолтіоновим реагентом 12 з одержанням S 15 20 25 30 N N сполук формули 23, де Y позначає . У випадку, де сполуку 23 одержують з аміну 24 і галоген-тіадіазолу 11, цю реакцію проводять у присутності основи, наприклад, карбонатукалію, триетиламіну або 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену, в розчиннику, такому як толуол, етанол, N,N-диметилформамід або 1,4-діоксан, при температурах від 20 °C до 150 °C. У випадку, де сполуку 23 одержують з аміну 24 і тіазолтіону 12, цю реакцію проводять в розчиннику, такому як етанол або N,N-диметилформамід, при температурах від 20 °C до 100 °C, як описано в літературі. Альтернативно амін 24 ацилують галогеналканоїлгалогенідом, наприклад, бромацетилхлоридом, у присутності основи, наприклад, триетиламіну, в розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, при температурах від -78 °C до +20 °C з одержанням відповідної галогеналканамідної проміжної сполуки, яка у присутності основи, наприклад, карбонату калію або карбонату цезію, в розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, зазнає реакцію нуклеофільного заміщення із заміщеним фенолом з одержанням сполук формули 28, 1 де Y позначає -C(O)-, і R позначає заміщений феноксиалкіл. Аміни формули 24 є у продажу або можуть бути одержані, як описано в літературі або в експериментальному розділі. Втілення даного винаходу також є способом одержання сполуки формули (I), як визначено вище, що включає взаємодію сполуки формули (II) у присутності сполуки формули (III): O 1 R O p( 2 R ( )m ) A ( )n HN q( ) N (III) N W Y 1 R (II) 35 40 45 p( ) N q( ) 2 R ( )m A ( )n W (I) де R , R , A, W, m, n, p і q є такими, як визначено вище, Y позначає -OC(O)зокрема, у присутності агента сполучення, такого як O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N’,N’тетраметилуронію гексафторфосфат, в розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, у присутності основи, такої як 4-метилморфолін, і при температурі, яка складає від -78 °C до температури утворення флегми, зокрема, від -10 °C до кімнатної температури. Об'єктом даного винаходу також є сполука згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, вживана як терапевтично активна речовина. Об'єктом даного винаходу також є фармацевтична композиція, яка містить сполуку згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, і терапевтично інертний носій. Об'єктом винаходу є застосування сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів 1 2 17 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, патологічних станів дихальної системи, судинних і серцево-судинних патологічних станів, фібротичних захворювань, раку, очних патологічних станів, метаболічних патологічних станів, холестатичного свербіння та інших форм хронічного свербіння та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. Патологічні стани нирок включають без обмеження гостре пошкодження нирки і хронічне захворювання нирок з протеїнурією і без протеїнурії, що включає термінальну стадію ниркової недостатності (ESRD; від англ. "end-stage renal disease"). Детальніше ці стани включають понижений кліренс креатиніну і понижену швидкість клубочкової фільтрації, мікроальбумінурію, альбумінурію і протеїнурію, гломерулосклероз з розширенням ретикулярного мезангіального матриксу із значним підвищеним вмістом паренхіматозних клітин або без підвищеного вмісту паренхіматозних клітин (зокрема, діабетичну нефропатію і амілоїдоз), фокальний тромбоз клубочкових капілярів (зокрема, тромботичні мікроангіопатії), обширний фібриноїдний некроз, ішемічні пошкодження, злоякісний нефросклероз (такий як ішемічна ретракція, понижений нирковий кровообіг і ниркова артеріопатія), набухання і проліферацію інтракапілярних (ендотеліальних і мезангіальних) та/або екстракапілярних клітин (серповидних клітин), як при нозологічних формах гломерулонефриту, фокальний сегментарний гломерулосклероз, IgAнефропатію, васкуліти/системні захворювання, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантата нирки. Патологічні стани печінки включають без обмеження цироз печінки, застійну гепатопатію, холестатичне захворювання печінки, що включає свербіння, неалкогольний стеатогепатіт, а також гостре і хронічне відторгнення трансплантата печінки. Запальні стани включають без обмеження артрит, остеоартрит, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, порушення евакуації і тому подібне, а також запальні захворювання дихальних шляхів, такі як ідіопатичний легеневий фіброз (IPF; від англ. "idiopathic pulmonary fibrosis"), хронічну обструктивну хворобу легенів (ХОХЛ) або хронічну бронхіальну астму. Крім того, патологічні стани дихальної системи включають без обмеження інші дифузні захворювання легеневої паренхіми різних етіологий, що включають ятрогенний фіброз, викликаний лікарськими засобами, професійний фіброз та/або фіброз, викликаний зовнішніми умовами, системні захворювання і васкуліти, гранулематозні захворювання (саркоїдоз, алергічний альвеоліт), колагеноз судин, альвеолярний протеїноз, гранулематоз клітин Лангерганса, лімфангіолейоміоматоз, спадкові захворювання (синдром Германського-Пудлака, склероз туберози, нейрофіброматоз, розлади метаболічного накопичення, сімейне інтерстиціальне захворювання легенів), фіброз, викликаний опромінюванням, силікоз, легеневий фіброз, викликаний асбестозом, або гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Патологічні стани нервової системи включають без обмеження нейропатичну біль, шизофренію, запалення нервів (наприклад, астрогліоз), периферичні та/або автономні (діабетичні) нейропатії і тому подібне. Судинні патологічні стани включають без обмеження атеросклероз, тромботичне судинне захворювання, а також тромботичні мікроангіопатії, проліфератівну артеріопатію (таку як набряклі міоінтимальні клітини, оточені слизотвірним позаклітинним матриксом і вузликовими потовщеннями), атеросклероз, понижену податливість судин (таку як ригідність, понижену податливість шлуночків і понижену податливість судин), ендотеліальну дисфункцію і тому подібне. Серцево-судинні патологічні стани включають без обмеження гострий коронарний синдром, коронарну хворобу серця, інфаркт міокарду, артеріальну і легеневу гіпертензію, серцеву аритмію, таку як фібриляція передсердя, удар та інше пошкодження судин. Фібротичні захворювання включають без обмеження фіброз міокарду і судин, фіброз нирки, фіброз печінки, фіброз легенів, фіброз шкіри, склеродерму та інкапсулюючий перитоніт. У конкретному втіленні винаходу сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можна застосовувати для лікування або профілактики фіброзу органу або шкіри. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є тубулоінтерстиціальним фіброзом або гломерулосклерозом нирки. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є неалкогольним стеатозом печінки, фіброзом печінки або цирозом печінки. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є ідіопатичним легеневим фіброзом. Рак і метастази раку включають без обмеження рак молочної залози, рак яєчника, рак легені, рак передміхурової залози, мезотеліому, гліому, печінково-клітинний рак, шлунковокишкові раки та їх прогрес і метастатичну агресивність. 18 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Очні патологічні стани включають, але не обмежені ними, проліферативну і не проліферативну (діабетичну) ретинопатію, суху і вологу вікову макулярну дегенерацію (ВМД), набряк макули, оклюзію центральної артерії/вени сітківки, травматичне пошкодження, глаукому і тому подібне. Метаболічні патологічні стани включають, але не обмежені ними, ожиріння і діабет. В іншому втіленні винаходу сполуки формули (I) або їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри можна застосовувати для лікування або профілактики холестатичного або не холестатичного хронічного свербіння. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, фібротичних захворювань та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки і фібротичних захворювань. Конкретним втіленням даного винаходу є сполука згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, фібротичних захворювань та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. Конкретним втіленням даного винаходу є сполука згідно формулі (I), для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки і фібротичних захворювань. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, фібротичних захворювань та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки і фібротичних захворювань. Об'єктом винаходу також є спосіб лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки, запальних станів, патологічних станів нервової системи, фібротичних захворювань та гострого і хронічного відторгнення трансплантата органу, де даний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході. Об'єктом винаходу також є спосіб лікування або профілактики патологічних станів нирок, патологічних станів печінки і фібротичних захворювань, де даний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки згідно формулі (I), як розкрито в даному винаході. У конкретному втіленні винаходу патологічний стан нирок вибраний з групи, що складається з гострого пошкодження нирок, хронічного захворювання нирок, діабетичної нефропатії, гострого відторгнення трансплантата нирки і хронічної алотрансплантантної нефропатії. В іншому конкретному втіленні винаходу патологічним станом нирок є гостре пошкодження нирки. В іншому конкретному втіленні винаходу патологічним станом нирок є хронічне захворювання нирок. У додатковому конкретному втіленні винаходу патологічний стан нирок є діабетичною нефропатією. В іншому конкретному втіленні винаходу патологічним станом нирок є гостре відторгнення трансплантата нирки. В іншому конкретному втіленні винаходу патологічний стан нирок є хронічною алотрансплантатною нефропатією. У конкретному втіленні винаходу патологічним станом печінки є гостре і хронічне відторгнення трансплантата печінки. У конкретному втіленні винаходу запальним станом є артрит. У конкретному втіленні винаходу патологічним станом нервової системи є нейропатичний біль. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є інкапсулюючим перитонітом. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є ідіопатичним легеневим фіброзом. В іншому втіленні винаходу фібротичне захворювання є неалкогольним стеатозом печінки, фіброзом печінки або цирозом печінки. 19 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Втілення даного винаходу також є сполуками формули (I), як розкрито в даному винаході, одержаними згідно будь-якому з розкритих способів. Методи аналізу Одержання повнорозмірної людини ATX з His-міткою і без His-мітки Клонування аутотаксину (ATX - ENPP2): кДНК одержували з комерційної сумарної РНК гемопоетичних клітин людини і використовували як матрицю в полімеразній ланцюговій реакції (ПЛР), що перекривається, для одержання повнорозмірної відкритої рамки зчитування (ВРЗ) ENPP2 людини, такої, що включає або не включає мітку 3’-6xHis. Ці повнорозмірні вставки клонували у векторі pcDNA3.1v5-His TOPO (Invitrogen). Були підтверджені послідовності ДНК декількох окремих клонів. ДНК з коректного повнорозмірного клона використовувала для трансфекції клітин Hek293 для підтвердження експресії білка. Послідовність кодованого білка ENPP2 відповідає послідовності з бази даних Swissprot, номер входу Q13822, що включає або не включає додаткову C-кінцеву мітку 6xHis. Ферментація ATX: Рекомбінантний білок продукували шляхом великомасштабної транзієнтної трансфекції в біореакторах об'ємом 20 л з контрольованим механічним перемішуванням (Sartorius). В процесі зростання і трансфекції клітин температуру, швидкість мішалки, pH і концентрацію розчиненого кисню підтримували при 37 °C, 120 об./хв., 7,1 і 30% розчиненого кисню (DO) відповідно. Клітини FreeStyle 293-F (Invitrogen) культивували в суспензії в середовищі FreeStyle 293 (Invitrogen) і трансфікували приблизно при 1-1,5x10E6 клітин/мл описаними вище плазмідними ДНК, використовуючи X-tremeGENE Ro-1539 (комерційний препарат, Roche Diagnostics) як агент комплексоутворення. Клітини підживлювали концентрованим живильним розчином (J Immunol Methods 194 (1996), 19, 1-199 (page 193)), індукували бутиратом натрію (2 мМ) через 72 г після трансфекції і збирали через 96 г після трансфекції. Експресію аналізували за допомогою Вестерн-блотингу, ферментативного аналізу та/або аналітичної афінній хроматографії на іммобілізованних іонах металів (IMAC; від англ. "Immobilized Metal Affinity Chromatography"). Після охолоджування суспензії клітин до 4 °C в проточному теплообміннику відділення клітин і стерильне фільтрування супернатанту проводили шляхом фільтрування через пристрої Zeta Plus 60M02, що фільтрували, E16 (Cuno) і Sartopore 2 XLG (Sartorius). До очищення супернатант зберігали при 4 °C. Очищення ATX: 20 літрів супернатанту культури кондиціонували для ультрафільтрації шляхом додавання Бридж 35 до кінцевої концентрації 0,02% і шляхом доведення pH до 7,0, використовуючи 1 M HCl. Потім супернатант спочатку піддавали мікрофільтрації через поліефірсульфоновий (ПЕС) фільтр з відкритими каналами 0,2 мкм Ultran-pilot (Whatman), а потім концентрували до 1 літра через сітчастий ПЕС фільтр Ultran-Pilot Screen Channel PES з порогом відсікання молекулярної маси 30 кДа (Whatman). Перед хроматографією IMAC додавали NiSO4 до кінцевої концентрації 1 мМ. Потім освітлений супернатант наносили на колонку HisTrap (GE Healthcare), заздалегідь урівноважену в наступному буфері: 50 мМ Na2HPO4 pH 7,0, 0,5 M NaCl, 10% гліцерин, 0,3% 3-[(3-холанідопропіл)диметиламоній]-1пропансульфонат (CHAPS; від англ. "3-[(3-cholandiopropyl)dimethylammonio]-1propanesulphonate"), 0,02% NaN3. Колонку промивали ступінчасто тим же буфером, що містить 20 мМ, 40 мМ і 50 мМ імідазолу відповідно. Після цього білок елюювали з використанням лінійного градієнта до 0,5 M імідазолу в 15 об'ємах колонки. Фракції, що містять ATX, об'єднували і концентрували, використовуючи комірку Amicon, обладнану фільтраційною ПЕС мембраною 30 кДа. Білок додатково очищали ексклюзійною хроматографією на препаративній колонці Superdex S-200 (XK 26/100) (GE Healthcare) в наступному буфері: 20 мМ біцин pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% гліцерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3. Кінцевий вихід білка після очищення складав 5-10 мг ATX на літр супернатанту культури. Білок зберігали при -80 °C. Аналіз інгібування ферменту ATX людини Інгібування ATX вимірювали за допомогою аналізу з гасінням флуоресценції, використовуючи специфічно мічений аналог субстрата (субстрат MR121). Для одержання даного субстрата MR121 BOC- і TBS-захищений (R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-аміно-етокси)-етокси]етокси}-етокси)-пропіоніламіно]-етокси}-гідрокси-фосфорилокси)-2-гідрокси-пропіловий ефір 6аміно-гексанової кислоти (Ferguson et al., Org Lett 2006, 8 (10), 2023) мітили флуорофором MR121 (CAS 185308-24-1, 1-(3-карбоксипропіл)-11-етил-1,2,3,4,8,9,10,11-октагідро-дипіридо[3,2b:2',3'-i]феноксазин-13-іум) з боку вільного аміну, що є етаноламіном, а потім після видалення захисту послідовно мітили триптофаном з боку аміногексанової кислоти. Робочі розчини для аналізу готували, як описано нижче: Аналітичний буфер (50 мМ Трис-HCl, 140 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 0,01% Тритон-X-100, pH 8,0; 20 UA 115354 C2 5 10 15 Розчин ATX: Початковий розчин ATX (людини, His-мічений) (1,08 мг/мл в буфері: 20 мМ біцин, pH 8,5, 0,15 M NaCl, 10% гліцерин, 0,3% CHAPS, 0,02% NaN3), розведений до 1,4-2,5x кінцевої концентрації в аналітичному буфері; Розчин субстрату MR121: Початковий розчин субстрата MR121 (800 мкм субстрат MR121 в диметилсульфоксиді (ДМСО)), розведений до 1,4-2,5x кінцевої концентрації в аналітичному буфері. Тестовані сполуки (10 мМ початковий розчин в ДМСО, 8 мкл) одержували в 384-лункових планшетах для зразків (Corning Costar #3655) і розводили 8 мкл ДМСО. Серійні розведення по рядах готували шляхом перенесення 8 мкл розчину сполуки в наступний ряд аж до ряду O планшета. Розчини сполуки і контролю перемішували п'ять разів, і 2 мкл переносили в 384лункові аналітичні планшети (Corning Costar # 3702). Потім додавали 15 мкл 41,7 нМ розчину ATX (кінцева концентрація 30 нМ), перемішували п'ять разів, а потім інкубували протягом 15 хвилин при 30 °C. Додавали 10 мкл MR121 розчину субстрата MR121 (кінцева концентрація 1 мкМ), перемішували 30 разів, а потім інкубували протягом 15 хвилин при 30 °C. Потім вимірювали флуоресценцію кожні 2 хвилини протягом 1 години (мультимодальний зчитуючий пристрій видимого світла для планшетів Perkin Elmer; інтенсивність світла: 2,5%; час експозиції: 1,4 сек., фільтр: Fluo_630/690 нм), і значення IC50 обчислювали на основі результатів зчитування. Приклад 1 1,01 1,02 1,03 1,04 1,05 1,06 1,07 1,08 1,09 1,10 1,11 1,12 1,13 1,14 1,15 1,16 IC50 (мкМ) 1,156 0,293 0,444 0,007 0,008 0,004 0,255 6,108 1,1995 0,118 0,002 0,001 0,44 0,001 0,064 0,0585 0,001 Приклад 1,17 1,18 1,19 1,20 1,21 1,22 1,23 1,24 1,25 1,26 2 2,01 3 4 5 6 7 IC50 (мкМ) 0,025 0,013 0,004 0,019 0,118 0,007 0,004 0,012 0,002 0,01 0,342 1,5 0,031 0,573 1,3445 0,6225 0,0145 Приклад 7,01 7,02 7,03 8 8,01 8,02 8,03 8,04 8,05 8,06 8,07 8,08 8,09 9A 9B IC50 (мкМ) 0,001 0,003 0,004 0,0085 0,0075 0,014 0,0055 0,1665 0,093 0,003 0,001 0,0015 0,001 0,004 0,005 20 25 30 35 40 Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, як розкрито в даному винаході, мають значення IC50 від 0,00001 мкМ до 1000 мкМ, конкретні сполуки мають значення IC50 від 0,0005 мкМ до 500 мкМ, конкретніші сполуки мають значення IC50 від 0,0005 мкМ до 50 мкМ, конкретніші сполуки мають значення IC50 від 0,0005 мкМ до 5 мкМ. Ці результати одержані шляхом використання описаного вище ферментативного аналізу. Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Ці фармацевтичні препарати можна вводити всередину, як, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв) або ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Проте, введення може бути також виконане парентерально, наприклад, внутрішньом'язово або внутрішньовенно (наприклад, у формі ін'єкційних розчинів). Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для одержання таблеток, таблеток з покриттям, драже і твердих желатинових капсул. В якості таких ад'ювантів для таблеток, драже і твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т. д. Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, віск, жири, напівтверді і рідкі поліоли і т. д. Відповідними ад'ювантами для одержання розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза і т. д. 21 UA 115354 C2 5 10 15 20 25 Відповідними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т. д. Відповідними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверджені масла, віск, жири, напівтверді або рідкі поліоли і т. д. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що збільшують в'язкість, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскуючі агенти або антиоксиданти. Ці препарати можуть також містити інші терапевтично значущі речовини. Дозування може варіювати в широких межах і буде, звичайно, відрегульоване за індивідуальними потребами у кожному конкретному випадку. Як правило, у разі перорального введення доцільне добове дозування від приблизно 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від приблизно 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно розділене на 1-3 окремих дози, яке може складатися, наприклад, з однакових кількостей. Проте, зрозуміло, що верхня межа, приведена в даному винаході, може бути перевищена, коли це вважають показаним. Далі винахід проілюстрований Прикладами, що не мають обмежуючого характеру. У тому випадку, коли препаративні приклади одержують у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можна розділити способами, розкритими в даному винаході, або способами, відомими фахівцям в даній області техніки, такими як, наприклад, хіральна хроматографія або кристалізація. ПРИКЛАДИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Всі приклади і проміжні сполуки були одержані в атмосфері азоту, якщо не вказане інше. Скорочення: aq. = водний розчин; CAS-RN = реєстраційний номер в журналі Кемікал Абстрактс (від англ. "Chemical Abstracts Service Registry Number"); МС = мас-спектр; sat. = насичений розчин. Приклад 1 (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил-5-(4-(N-метилсульфамоїл)бензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H) -карбоксилат O Cl H N O Cl 30 35 40 O N H S O NH O До розчину (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-карбоксилату гідрохлориду (проміжна сполука 1; 40 мг, 114 мкмоль), 4-метилморфоліну (57,5 мг, 569 мкмоль) і 4-(N-метилсульфамоїл)бензойної кислоти (24,5 мг, 114 мкмоль) в N,N-диметилформаміді (2 мл) додавали O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію гексафторфосфату (43,3 мг, 114 мкмоль) при 0 °C, потім реакційній суміші давали можливість досягти кімнатної температури протягом 16 г. Після розподілу між етилацетатом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію органічний шар промивали водою і соляним розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували. В результаті хроматографії (силікагель; градієнт етилацетат-метанол) одержали сполуку, зазначену в заголовку (58 мг, 99%). Біла піна, МС: + 512,3 (M+H) . Наступні приклади були одержані відповідно до прикладу 1 шляхом заміни (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил-гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-карбоксилату гідрохлориду відповідним аміном і 4-(N-метилсульфамоїл)бензойну кислоту відповідною карбоновою кислотою. 22 UA 115354 C2 Пр. Систематична назва Амін/карбонова кислота (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5гідроксипіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат O Cl H N 1.01 N HO N H O N H O Cl O Cl H N O O N S H O O Cl H N O Cl O S NH2 O S N (3aS,7aS)-3,5-дихлорбензилгексагідро-1H-піроло[3,4512,5 c]піридин-5(6H)-карбоксилату (M+H) гідрохлорид (проміжна сполука + 1.1)/4-сульфамоїлбензойна кислота NH2 O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5сульфамоїлтіофен-2карбоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат 1.04 (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол435,2 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) + (проміжна сполука 1)/4гідроксибензойна кислота Cl O транс-3,5-дихлорбензил-2-(4сульфамоїлбензоїл)гексагідро-1H-піроло[3,4c]піридин-5(6H)-карбоксилат 1.03 (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол436,2 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) + (проміжна сполука 1)/5гідроксипіколінова кислота Cl O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4гідроксибензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат O Cl H 1.02 N HO МС, m/e (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол504,3 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) (проміжна сполука 1)/5- + сульфамоїлтіофен-2-карбонова кислота H O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4сульфамоїлбензоїл)гексагідропіроло[3,4c]пірол-2(1H)-карбоксилат O Cl 1.05 H N O Cl N O H S O NH2 O 23 (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол498,3 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) + (проміжна сполука 1)/4сульфамоїлбензойна кислота UA 115354 C2 Пр. Систематична назва Амін/карбонова кислота (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4амінобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат O Cl H 1.06 N H2N N H (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол434,4 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) + (проміжна сполука 1)/4амінобензойна кислота O Cl O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5амінопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат O Cl H N 1.07 N H2N N H O Cl O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4ціанобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилат O Cl H 1.08 N N N H O Cl O N H O O H2N S O H F N (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол435,4 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) (проміжна сполука 1)/5- + амінопиколинової кислоти гідрохлорид (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол444,2 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) + (проміжна сполука 1)/4ціанобензойна кислота O (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил 5-(4(метоксикарбоніл)бензоїл) гексагідропіроло[3,4c]пірол-2(1H)-карбоксилат O Cl H 1.09 N O O N Cl H O O 4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-трифторметоксифеніл)-акрилоїл]-октагідро-піроло[3,4-d]азепін2-карбоніл}-бензолсульфонамід 1.10 МС, m/e F F (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол477,2 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M+H) (проміжна сполука 1)/4- + (метоксикарбоніл)бензойна кислота (E)-1-((3aR,8aS)октагідропіроло[3,4-d]азепін6(7H)-іл)-3-(4538,5 (трифторметокси)феніл)проп-2- (M+H) + ен-1-ону гідрохлорид (проміжна сполука 2)/4сульфамоїлбензойна кислота O (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)(3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової c]пірол-2-карбонової кислоти 4кислоті 4-трифторметокси-бензиловий ефір трифторметокси-бензилового O 532,5 ефиру гідрохлорид (проміжна H 1.11 (M+H) F сполука 1.2)/3-фтор-4- + N O O сульфамоїлбензойна кислота F F S N O (CAS-RN H2N H O F 244606-37-9) O 24 UA 115354 C2 Пр. Систематична назва Амін/карбонова кислота МС, m/e (3aS,6aS)-5-(6-оксо-1,6-дигідро-піридин-3карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси- (3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4бензиловий ефир c]пірол-2-карбонової кислоті 4трифторметокси-бензилового 452,5 O 1.12 ефиру гідрохлорид (проміжна (M+H) H + F HN N сполука 1.2)/6-оксо-1,6O дигідропіридин-3-карбонова F F O N O кислота H O (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової (3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір c]пірол-2-карбонової кислоти 4O трифторметокси-бензилового 515,5 N H 1.13 ефиру гідрохлорид (проміжна (M+H) F N + O сполука 1.2)/5O F сульфамоїлпіколінова кислота S F N O NH2 H (CAS-RN 1308677-67-9) O O (3aS,6aS)-5-(1-метил-4-сульфамоїл-1H-пірол-2карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2(3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4карбонової кислоти 4-трифторметокси- c]пірол-2-карбонової кислоти 4бензиловий ефір трифторметокси-бензилового 517,5 O ефиру гідрохлорид (проміжна 1.14 (M+H) H N F сполука 1.2)/1-метил-4- + N O сульфамоїл-1H-пірол-2F карбонова кислота (CAS-RN F N O O H S 878218-38-3) O H2N O (3aS,6aS)-5-(1-метил-5-сульфамоїл-1H-пірол-2(3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4карбоніл)-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2карбонової кислоти 4-трифторметокси- c]пірол-2-карбонової кислоті 4бензиловий ефір трифторметокси-бензилового 517,5 O ефіра гідрохлорид (проміжна 1.15 (M+H) H сполука 1.2)/1-метил-5- + O N F O сульфамоїл-1H-пірол-2F S NH2 карбоновая кислота (CAS-RN O N F N H 306936-62-9) O O (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)(3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоті 4-трифторметокси-бензиловий ефір c]пірол-2-карбонової кислоті 4O трифторметокси-бензилового 515,6 H 1.16 ефіру гідрохлорид (проміжна (M+H) F N N + O сполука 1.2)/6-сульфамоїлO F нікотинова кислота (CAS-RN S F N O NH2 H 285135-56-0) O O (3aS,6aS)-5-(5-гідрокси-піридин-2-карбоніл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір (3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4c]пірол-2-карбонової кислоти 4O 452,4 трифторметокси-бензилового H N 1.17 (M+H) F N ефіру гідрохлорид (проміжна + O сполука1.2)/5-гідроксипіколінова F F HO N O кислота H O 25 UA 115354 C2 Пр. Систематична назва Амін/карбонова кислота МС, m/e (3aS,6aS)-5-(4-гідрокси-бензоїл)-гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4трифторметокси-бензиловий ефір (3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4c]пірол-2-карбонової кислоти 4O 451,4 трифторметокси-бензилового H 1.18 (M+H) F N ефіру гідрохлорид (проміжна + O сполука 1.2)/4-гідроксибензойна F F HO N O кислота H O (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової (3aS,6aS)-гексагідро-піроло[3,4кислоти 4-трифторметокси-бензиловий ефір c]пірол-2-карбонової кислоті 4трифторметокси-бензилового 530,3 1.19 ефіру гідрохлорид (проміжна (M-H) сполука 1.2)/2-фтор-4сульфамоїлбензойна кислота (CAS-RN 714968-42-0) Амід 5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-трифторметокси- 1-((3aS,6aS)феніл)-пропіоніл]-гексагідро-піроло[3,4-c]пірол- гексагідропіроло[3,4-c]пірол2-карбоніл}-піридин-2-сульфонової кислоті 2(1H)-іл)-3-(4513,3 (трифторметокси)феніл)пропан1.20 (M+H) 1-ону дигідрохлорид (проміжна + сполука 2.2)/6сульфамоїлнікотинова кислота (CAS-RN 285135-56-0) 5-((3aS,6aS)-5-(4-етоксихінолін-2карбоніл)октагідропіроло[3,4-c]пірол-2карбоніл)піридин-2-сульфонамід (4-етоксихінолін-2-іл)((3aS,6aS)гексагідропіроло[3,4-c]пірол496,2 2(1H)-іл)метанон гідрохлорид (M+H) (проміжна сполука 2.1)/6- + сульфамоїлнікотинова кислота (CAS-RN 285135-56-0) 1.21 (3aS,6aS)-5-(3-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової (3aS,6aS)-4-ціано-2кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметилпіваламідобензил пропіоніламіно)-бензиловий ефір гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H)-карбоксилату гідрохлорид 570,3 1.22 (проміжна сполука 1.3)/3-фтор-4- (M-H) сульфамоїлбензойна кислота (CAS-RN 244606-37-9) 26 UA 115354 C2 Пр. Систематична назва Амін/карбонова кислота МС, m/e (3aS,6aS)-5-(6-сульфамоїл-піридин-3-карбоніл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоті 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)- (3aS,6aS)-4-ціано-2бензиловий ефір піваламідобензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол553,3 1.23 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M-H) (проміжна сполука 1.3)/6сульфамоїлнікотинова кислота (CAS-RN 285135-56-0) (3aS,6aS)-5-(4-сульфамоїл-бензоїл)-гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоті 4-ціано2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)-бензиловий (3aS,6aS)-4-ціано-2ефір піваламідобензил гексагідропіроло[3,4-c]пірол552,3 1.24 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M-H) (проміжна сполука 1.3)/4сульфамоїлбензойна кислота (3aS,6aS)-5-(2-фтор-4-сульфамоїл-бензоїл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоті 4-ціано-2-(2,2-диметил-пропіоніламіно)- (3aS,6aS)-4-ціано-2бензиловий ефір піваламідобензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол570,4 1.25 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M-H) (проміжна сполука 1.3)/2-фтор-4сульфамоїлбензойна кислота (CAS-RN 714968-42-0) (3aS,6aS)-5-(5-сульфамоїл-піридин-2-карбоніл)гексагідро-піроло[3,4-c]пірол-2-карбонової кислоти 4-ціано-2-(2,2-диметил- (3aS,6aS)-4-ціано-2пропіоніламіно)-бензиловий ефір пиваламідобензилгексагідропіроло[3,4-c]пірол553,3 1.26 2(1H)-карбоксилату гідрохлорид (M-H) (проміжна сполука 1.3)/5сульфамоїлпіколінова кислота (CAS-RN 1308677-67-9) 27 UA 115354 C2 Приклад 2 (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил карбоксилат 5-(4-ацетамідобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H) O O N N H Cl H N H O Cl O 5 10 15 Ацетилхлорид (8,7 мг, 110 мкмоль) додавали при 0 °C до суспензії (3aR,6aS)-3,5дихлорбензил-5-(4-амінобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-карбоксилату (приклад 1.06; 40 мг, 92,1 мкмоль) і триетиламіну (28,0 мг, 276 мкмоль) в дихлорметані (1 мл). Крижану баню видаляли, потім через 90 хв додавали іншу частину ацетилхлориду (5,8 мг, 73 мкмоль), потім ще через 2 г реакційну суміш розподіляли між дихлорметаном і соляним розчином. Органічний шар висушували над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували. В результаті хроматографії (силікагель; градієнт етилацетат-метанол) одержали сполуку, зазначену в + заголовку (27 мг, 61%). Біла піна, МС: 476,4 (M+H) . Приклад 2.1 (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(5-ацетамідопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)карбоксилат O N O N N H Cl H H N O Cl O 20 Сполуку, зазначену в заголовку, було одержано за аналогією з прикладом 2 шляхом заміни (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(4-амінобензоїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-карбоксилату (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-5-(5-амінопіколіноїл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)+ карбоксилатом (приклад 1.07). Біла тверда речовина, МС: 477,4 (M+H) . Приклад 3 (3aR,6aS)-3,5-Дихлорбензил 5-(4-сульфамоїлфенілсульфоніл)гексагідропіроло[3,4-c]пірол2(1H) -карбоксилат O Cl O Cl H N H N O S O O S O 25 30 NH2 До суспензії (3aR,6aS)-3,5-дихлорбензил-гексагідропіроло[3,4-c]пірол-2(1H)-карбоксилату гідрохлориду (проміжна сполука 1; 50 мг, 142 мкмоль) і піридину (112 мг, 1,42 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали розчин 4-сульфамоїлбензол-1-сульфонілхлорид (32,7 мг, 128 мкмоль) в тетрагідрофурані (1 мл) при 0 °C, потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 г. Після розподілу між етилацетатом і насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію органічний шар промивали соляним розчином, висушували над сульфатом магнію, фільтрували і випаровували. Залишок розтирали в етилацетаті з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку (45 мг, 59%). Жовта тверда речовина,МС: 532,1 (M-H) . Приклад 4 28