Гетероароматичні похідні фенілімідазолу як інгібітори ферменту pde10a

Реферат: Цей винахід стосується сполук, які є інгібіторами ферменту PDE10A. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу і фармацевтично прийнятний носій. Цим винаходом також пропонуються способи отримання сполук формули (І). Крім того, цей винахід стосується способу лікування суб'єкта, страждаючого нейродегенеративним розладом, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Цей винахід також стосується способу лікування суб'єкта, страждаючого наркотичною залежністю, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Цей винахід також стосується способу лікування суб'єкта, страждаючого психічним розладом, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). UA 108487 C2 (12) UA 108487 C2 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Цим винаходом пропонуються гетероароматичні сполуки, які є інгібіторами ферменту PDE10A, і як такі корисні при лікуванні нейродегенеративних і психічних розладів. Цим винаходом пропонуються також фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього винаходу, і способи лікування розладів з використанням сполук цього винаходу. Попередній рівень техніки У даному описі надаються посилання на різні публікації у їх повному обсязі. Таким чином, зміст публікацій включений в даний опис за допомогою посилання для повнішого опису рівня галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. Циклічні нуклеотиди циклічний аденозинмонофосфат (сAMP) і циклічний гуанозинмонофосфат (cGMP) - функціонують як вторинні внутріклітинні месенджери, що регулюють широкий спектр процесів в нейронах. Внутріклітинні сAMP і cGMP генеруються аденіл- і гуанілциклазами і розкладаються циклонуклеотид-фосфодіестеразами (PDE). Внутріклітинні рівні сAMP і cGMP регулюються внутріклітинною передачею сигналу, і стимуляція/репресія аденіл- і гуаніл-циклаз у відповідь на активацію GPCR є конкретно описаним шляхом регуляції концентрацій циклічних нуклеотидів (Antoni, F.A. Front. Neuroendocrinol. 2000, 21, 103-132). Рівні сAMP і cGMP, у свою чергу, регулюють активність сAMP- і cGMP-залежних кіназ, а також інших білків з елементами циклічних нуклеотидних відповідей, які через подальше фосфорилування білків і інші процеси регулюють ключові нейронні функції, такі як синаптична передача, нейронна диференціація і виживаність. Існує 21 ген фосфодіестерази, які можна підрозділити на 11 генних сімейств. Існує десять сімейств аденіліл-циклаз, два гуаніліл-циклаз і одинадцять фосфодіестераз. PDE являє собою клас внутріклітинних ферментів, які регулюють рівні сAMP і cGMP за допомогою гідролізу циклічних нуклеотидів у відповідні нуклеотидмонофосфати. Деякі PDE розкладають сAMP, деякі розкладають cGMP, а деякі розкладають як ті, так і інші. Більшість PDE широко експресовані і вони функціонують в багатьох тканинах, тоді як деякі є більш тканина-специфічними. Фосфодіестераза 10А (PDE10A) є фосфодіестеразою подвійної специфічності, яка може перетворювати як сAMP в АМР, так і cGMP в GMP (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; та Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). PDE10A експресована, головним чином, в нейронах в смугастому тілі, прилеглому ядрі і в нюховому горбику (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557; та Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126). Мишача PDE10А є першим ідентифікованим представником сімейства фосфодіестераз PDE10 (Fujishige, K. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445; та Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117), і були ідентифіковані сплайсовані на N-кінці варіанти генів щура і людини (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999, 261, 551-557; та Fujishige, K. et al. Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127). Існує високий ступінь гомології між видами. Але на відміну від інших PDE сімейств, PDE10 локалізована тільки у ссавців. мРНК для PDE10 високо експресована в чоловічій статевій залозі і в мозку (Fujishige, K. et al. Eur J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Soderling, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076; та Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117). Вказані дослідження показують, що експресія PDE10 в мозку є найвищою в смугастому тілі (хвіст і шкаралупа сочевицеподібного ядра), прилеглому ядрі і нюховому горбику. Пізніше був проведений аналіз конфігурації експресії мРНК PDE10A (Seeger, T.F. et al. Abst. Soc. Neurosci. 2000, 26, 345.10) і білка PDE10A (Menniti, F.S. et al. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001) в мозку гризунів. PDE10A експресується з високими рівнями середніми колючковими нейронами (medium spiny neurons-MSN) хвостових ядер, прилеглих ядер і відповідними нейронами нюхового горбика. Вони утворюють ядро базальної системи нервових вузлів. MSN грають ключову роль в кортико-базальній гангліально-таламо-кортикальній петлі, інтегруючи конвергентний кортикально/таламний вхід і посилаючи цю інтегровану інформацію назад в кортикальний шар. MSN експресує два функціональні класи нейронів: клас D1, експресуючий D1-дофамінові рецептори, і клас D2, експресуючий D2-дофамінові рецептори. Клас D1 нейронів є частиною "прямого" стріарного метаболічного шляху виходу, який вільно функціонує для посилення поведінкових відповідей. Клас D2 нейронів є частиною "непрямого" стріарного шляху виходу, який функціонує для пригнічення поведінкових відповідей, що конкурують з відповідями, яким сприяє "прямий" шлях. Ці конкуруючі провідні шляхи діють подібно до гальма і акселератора в автомобілі. У найпростішому уявленні обмежений рух при хворобі Паркінсона є результатом надактивності "непрямого" шляху, тоді як надмірний рух при таких розладах, як хвороба Хантінгтона, відображає підвищену активність прямого шляху метаболізму. PDE10A-регуляція 1 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проведення сигналів сАМР і/або cGMP в дендритному компартменті цих нейронів може бути залучена у фільтрацію кортико/таламного входу в MSN. Крім того, PDE10A може бути залучена в регуляцію вивільнення GABA в чорній речовині (substantia nigra) і середній частині сочевицеподібного ядра (globus pallidus) (Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126). Антагонізм дофамінового D2-рецептора чітко встановлений при лікуванні шизофренії. Починаючи з 1950-х років антагонізм дофамінового D2-рецептора був головною основою лікування психозу, і всі ефективні антипсихотичні лікарські засоби протидіють D2-рецепторам. Дія D2, ймовірно, проводиться, головним чином, через нейрони в смугастому тілі, прилеглому ядрі і нюховому горбику, оскільки ці ділянки сприймають найбільш щільні дофамінергічні проекції і мають найбільш сильну експресію D2-рецепторів (Konradi, C. and Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742). Агонізм дофамінових D2-рецепторів призводить до зниження рівнів сАМР в клітинах, де він експресується через аденілат-циклазне інгібування, і це є компонентом процесу проведення D2-сигналу (Stoof, J.C.; Kebabian J.W. Nature 1981, 294, 366368; та Neve, K.A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205). І навпаки, антагонізм D2-рецептора ефективно підвищує рівні сАМР, і цей результат міг би бути імітований інгібуванням сАМР розкладаючих фосфодіестераз. Більшість з 21 фосфодіестеразного гена широко експресована; отже, інгібування, ймовірно, має побічні ефекти. Оскільки PDE10A в даному контексті має бажаний профіль експресії з високою і відповідною специфічною експресією в нейронах в смугастому тілі, прилеглому ядрі і нюховому горбику, то інгібування PDE10A, ймовірно, має ефекти, аналогічні антагонізму D2рецептора, і, отже, має антипсихотичну дію. Хоча інгібування PDE10А, як очікується, частково імітує антагонізм D2-рецептора, можна чекати, що воно має інший профіль. D2-рецептор має, окрім сАМР, і інші компоненти проведення сигналу (Neve, K.A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165205), а тому інтерференція з сАМР через інгібування PDE10A може негативно модулювати, а не безпосередньо пригнічувати проведення дофамінового сигналу через D2-рецептори. Це може знижувати ризик екстрапірамідальних побічних ефектів, які спостерігалися при сильному антагонізмі D2. І навпроти, інгібування PDE10A може мати деякі ефекти, які не спостерігаються при антагонізмі D2-рецептора. PDE10A також експресована в стріарних нейронах, експресуючих D1-рецептор (Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126). Оскільки агонізм D1рецептора приводить до стимулювання аденілат-циклази і, як результат, до підвищення рівнів сАМР, то інгібування PDE10A, ймовірно, також має ефекти, які імітують агонізм D1-рецептора. І нарешті, інгібування PDE10A не тільки підвищуватиме рівні сАМР в клітинах, але, як може очікуватися, також підвищуватиме рівні cGMP, оскільки PDE10A є фосфодіестеразою з подвійною специфічністю. сGMP активує ряд цільових білків в клітинах, подібних сАМР, а також взаємодіє з шляхами проведення сАМР сигналу. Висновок: інгібування PDE10A, ймовірно, частково імітує антагонізм D2-рецептора і, отже, має антипсихотичну дію, але його профіль може відрізнятися від профілю, який спостерігається у класичних антагоністів D2-рецептора. Було показано, що папаверин, інгібітор PDE10A, є активним на деяких антипсихотичних моделях. Папаверин підсилював каталептичну дію антагоніста D2-рецептора галоперидолу у щурів, але сам по собі не викликав каталепсії (WO 03/093499). Папаверин знижував підвищену активність щурів, викликану РСР, тоді як зниження амфетамін-індукованої гіперактивності було незначним (WO 03/093499). Ці моделі показують, що інгібування PDE10A має класичний антипсихотичний потенціал, який є очікуваним з теоретичних міркувань. У WO 03/093499 додатково описано застосування селективних інгібіторів PDE10A для лікування асоційованих неврологічних і психічних розладів. Крім того, інгібування PDE10A повертає назад підгострі PCP-індуковані дефіцити уваги в зсувах нервових відповідей у щурів (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076). Дана модель підтверджує, що інгібування PDE10A може послаблювати когнітивні розлади, пов'язані з шизофренією. Розподіл PDE10A в тканинах показує, що інгібітори PDE10A можуть застосовуватися для підвищення рівнів сАМР і/або cGMP усередині клітин, які експресують фермент PDE10, зокрема нейронів, які включають базальні ганглії, і, отже, інгібітори PDE10A цього винаходу можуть застосовуватися при лікуванні різних асоційованих нейропсихіатричних станів, в яких задіяні базальні ганглії, таких як неврологічні і психічні розлади, шизофренія, біполярний розлад, обсесивно-компульсивний розлад і тому подібне, і можуть мати перевагу завдяки відсутності небажаних побічних ефектів, які асоціюються з терапевтичними лікарськими засобами, що існують на ринку в даний час. Крім того, дані останніх публікацій (WO 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) свідчать про те, що інгібітори PDE10A можуть бути корисними при лікуванні ожиріння та інсулін-незалежного цукрового 2 UA 108487 C2 40 діабету. Що стосується інгібіторів PDE10A, то в ЕР 1250923 описано застосування селективних інгібіторів PDE10 в цілому і, зокрема, папаверину для лікування деяких неврологічних і психічних розладів. У WO 05/113517 описані стереоспецифічні бензодіазепінові сполуки як інгібітори фосфодіестерази, зокрема 2 і 4 типів, і попередження і лікування патологій, в які залучені розлади центральної та/або периферичної нервової системи. У WO 02/88096 описані похідні бензодіазепіну і їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази, зокрема 4 типу, в галузі терапії. У WO 04/41258 описані похідні бензодіазепінону і їх застосування як інгібіторів фосфодіестерази, зокрема 2 типу, в галузі терапії. Піролодигідроізохіноліни і їх похідні описані як інгібітори PDE10 у WO 05/03129 і WO 05/02579. Піперидиніл-заміщені хіназоліни та ізохіноліни, які служать як інгібітори PDE10, описані в WO 05/82883. У WO 06/11040 описані заміщені похідні хіназоліну і ізохіноліну, які служать як інгібітори PDE10. У US 20050182079 описані заміщені тетрагідроізохінолінільні похідні хіназоліну і ізохіноліну, які служать як ефективні інгібітори фосфодіестерази (PDE). Зокрема, в US 20050182079 описані вказані сполуки, які є селективними інгібіторами PDE10. Аналогічно, в US 20060019975 описані піперидинові похідні хіназоліну і ізохіноліну, які служать як ефективні інгібітори фосфодіестерази (PDE). US 20060019975 також відноситься до сполук, які є селективними інгібіторами PDE10. У WO 06/028957 описані похідні цинноліну як інгібітори фосфодіестерази типу 10 для лікування психічних і неврологічних синдромів. Проте, в наведених вище публікаціях не описані сполуки цього винаходу, які за своєю структурою не відносяться до жодного з відомих інгібіторів PDE10 (Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158) та Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2009, 19, 1715-1725) і які, як було виявлено авторами цього винаходу, є високоактивними і селективними інгібіторами ферменту PDE10A. Сполуки цього винаходу можуть стати альтернативними сполуками лікарським засобам, що продаються в даний час для лікування нейродегенеративних і/або психічних розладів, які неоднаково ефективні для всіх пацієнтів. Тому все ще існує потреба в альтернативних способах лікування. Суть винаходу Завданням цього винаходу є надання сполук, які є селективними інгібіторами ферменту PDE10A. Додатковим завданням цього винаходу є надання сполук, які мають таку активність і які мають підвищену розчинність, метаболічну стабільність і/або біологічну доступність в порівнянні із сполуками попереднього рівня техніки. Ще одним завданням цього винаходу є надання ефективного лікування, зокрема тривалого лікування, пацієнту, яким є людина, без побічних ефектів, зазвичай пов'язаних з вживаними в даний час терапевтичними засобами для лікування неврологічних і психічних розладів. Інші завдання цього винаходу стануть зрозумілими із цього опису. Відповідно, в одному аспекті цей винахід відноситься до сполук формули I: 45 де HET1 являє собою гетероароматичну групу формули II, що містить від 2 до 4 атомів азоту: 5 10 15 20 25 30 35 3 UA 108487 C2 5 де Y може бути N або СН, Z може бути N або C, і, де HET1 необов'язково може бути заміщений за допомогою аж до трьох замісників R2, R3 і R4, індивідуально вибраних з H; C 1-C6 алкілу, такого як Me; галогену, такого як хлор та бром; ціано; галоген(C 1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; алкокси, такого як метокси, диметокси, етокси, метоксіетокси і етокси-метокси, і C1-C6 гідроксіалкілу, такого як CH2CH2OH, і де * позначає точку приєднання, де HET2 являє собою гетероароматичну групу формули III або формули IV: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де Y може бути N, S, O або СН, Х може бути N або СН, і де HET2 може бути необов'язково заміщений за допомогою аж до трьох замісників R5, R6 і R7, індивідуально вибраних з H; C 1-C6 алкілу, такого як Me; галогену, такого як хлор і бром; ціано; галоген(C 1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; алкокси, такого як метокси, диметокси, етокси, метоксіетокси і етокси-метокси, і C1-C6 гідроксіалкілу, такого як CH2CH2OH, і де * позначає точку приєднання, -L- являє собою сполучну ланку, вибрану з -S-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-, -CH=CH- і -С≡С-, R1 вибраний з Н, C1-C6 алкілу, такого як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, ізобутил; C1-C6 алкіл(C3-C8)циклоалкілу, такого як циклопропілметил; C1-C6 гідроксіалкілу, такого як гідроксіетил; CH2CN; CH2C(O)NH2; C1-C6 арилалкілу, такого як бензил і 4-хлорбензил; галоген(C1-C6)алкілу, такого як трифторметил, і C1-C6 алкілгетероциклоалкілу, такого як тетрагідропіран-4-ілметил і 2-морфолін-4-ілетил; і до їх таутомерів і фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, і до їх поліморфних форм. У окремих варіантах здійснення винаходу сполука формули I вибрана з конкретних сполук, розкритих в експериментальній частині даного опису. Винахід також відноситься до сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для використання як лікарського засобу. У ще одному аспекті винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт. Винахід також відноситься до застосування сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі для приготування лікарського засобу для лікування нейродегенеративного або психічного розладу. Крім того, в ще одному аспекті цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, страждаючого нейродегенеративним розладом, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. У ще одному аспекті цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, страждаючого психічним розладом, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. У ще одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування суб'єкта, страждаючого наркотичною залежністю, такою як хронічний алкоголізм, амфетамінова, кокаїнова або опіатна наркоманія. Докладний опис винаходу Визначення замісників Терміни "гало" і "галоген", коли використовуються в контексті цього винаходу, є взаємозамінними і відносяться до фтору, хлору, брому або йоду. Термін "C1-C6алкіл" відноситься до насиченого вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включно. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил і н-гексил. Вираз "C1-C6гідроксіалкіл" відноситься до C1C6алкільної групи, яку визначено вище, яка заміщена однією гідроксильною групою. Термін "галоген(C1-C6)алкіл" відноситься до C1-C6алкільної групи, яку визначено вище, яка заміщена, аж до трьох, атомами галогену, наприклад, до трифторметилу. Вираз "C1-C6алкокси" відноситься до насиченої алкоксигрупи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю, включно, з відкритою валентністю на 4 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 кисні. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, метокси, етокси, нбутокси, 2-метилпентокси і н-гексилокси. Термін "С3-С8циклоалкіл" зазвичай відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу або циклооктилу. Вираз "C 1-C6алкіл(С3С8)циклоалкіл" відноситься до С3-С8циклоалкілу, який визначено вище, який заміщений C 1C6алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ним, циклопропілметил. Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до чотири - восьмичленного кільця, що містить атоми вуглецю і, аж до трьох, атоми N, O або S, за умови, що чотири - восьмичленне кільце не містить суміжних атомів O або суміжних атомів S. Відкрита валентність знаходиться на гетероатомі або на атомі вуглецю. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, азетидиніл, оксетаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл і [1,4]діазепаніл. Термін "гідроксигетероциклоалкіл" відноситься до гетероциклоалкілу, який визначено вище, який заміщений однією гідроксильною групою. Термін "C1-C6алкілгетероциклоалкіл" відноситься до гетероциклоалкільної групи, яку визначено вище, яка заміщена C 1-C6алкільною групою. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, тетрагідропіран-4-ілметил і 2-морфолін-4-ілетил. Термін "арил" відноситься до фенільного кільця, необов'язково заміщеного галогеном, C 1C6алкілом, C1-C6алкокси або галоген(C1-C6)алкілом, які визначено вище. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, феніл і 4-хлорфеніл. Термін "C1-C6арилалкіл" відноситься до арилу, який визначено вище, який заміщений C 1C6алкілом з прямим або розгалуженим ланцюгом. Приклади таких груп включають, але не обмежуються тільки ними, бензил і 4-хлорбензил. Додатково, цей винахід також відноситься до певних варіантів здійснення цього винаходу, які описані нижче. У одному варіанті здійснення винаходу група HET1 являє собою гетероароматичну групу формули II, що містить 2 атоми азоту. У іншому варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою гетероароматичну групу формули II, що містить 3 атоми азоту. У ще одному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою гетероароматичну групу формули II, що містить 4 атоми азоту. Група HET1 переважно вибрана з представлених нижче гетероароматичних груп, де "*" означає точку приєднання: У ще одному варіанті здійснення винаходу гетероароматична група HET1 заміщена одним замісником R2, вибраним з Н; C1-C6алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C 1C6гідроксіалкілу, такого як СН2CН2OH. Алкокси, така як метокси. У ще одному варіанті здійснення винаходу група HET1 заміщена двома замісниками R2 і R3, незалежно вибраними з Н; C1-C6алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C 1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C1-C6гідроксіалкілу, такого як СН2CН2OH. У ще одному варіанті здійснення винаходу група HET1 заміщена трьома замісниками R2, R3 і R4, індивідуально вибраними з Н; C1-C6алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C 1 5 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C6гідроксіалкілу, такого як СН2CН2OH. У конкретному варіанті здійснення винаходу R2, R3 і R4 усі являють собою водень. У іншому варіанті здійснення винаходу щонайменше один з R2, R3 і R4 являє собою C 1-C6алкіл, такий як метил. У ще одному варіанті здійснення винаходу щонайменше один з R2, R3 і R4 являє собою галоген, такий як хлор або бром. Конкретні варіанти сполуки, для якої використовують радикал HET1, представлені нижче. У конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою імідазо[1,2-a]піримідин. У іншому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5a]піридин. У третьому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою імідазо[1,2a]піридин. У четвертому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою імідазо[4,5-b]піримідин. У п'ятому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою піразоло[1,5-a]піридин. У шостому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин. У сьомому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідин. У восьмому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин. У іншому конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5a]піримідин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою [1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-6-карбонітрил. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 1-метил-1H-бензімідазол. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 1-феніл-1H-бензімідазол. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 2-(6-хлор-бензімідазол-1-іл)етанол. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5,7-диметилімідазо[1,2-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5-хлор-імідазо[1,2-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5-метилімідазо[1,2-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5-трифторметилімідазо[1,2-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 6-бром-5,7диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 6-бром-7-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 6-хлор-8-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 6-хлорімідазо[1,2a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 7метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 8-метилімідазо[1,2-a]піридин. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою імідазо[1,2-a]піридин-7-карбонітрил. У ще одному конкретному варіанті здійснення винаходу HET1 являє собою 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин. Зазвичай HET1 являє собою 5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин, або [1,2,4]триазоло[1,5c]піримідин, або [1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули III, що містить 1 атом азоту. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули III, що містить 1 атом кисню. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули III, що містить 1 атом сірки. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули III, що містить 1 атом азоту і один атом сірки. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули IV, що містить 1 атом азоту. У одному варіанті здійснення цього винаходу HET2 являє собою гетероароматичну групу формули IV, що містить 2 атоми азоту. Переважно, група HET2 вибрана з наступних гетероароматичних груп, де "*" позначає точку приєднання: 6 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 У ще одному варіанті здійснення цього винаходу гетероароматична група HET2 заміщена одним замісником R5, вибраним з H; C1-C6 алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C 1-C6 гідроксіалкілу, такого як CH2CH2OH; алкокси, такого як метокси. У іншому варіанті здійснення цього винаходу група HET2 заміщена двома замісниками R5 і R6, індивідуально вибраними з H; C1-C6 алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C 1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C1-C6 гідроксіалкілу, такого як CH2CH2OH. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу група HET2 заміщена трьома замісниками R5, R6 і R7, індивідуально вибраними з H; C1-C6 алкілу, такого як метил; галогену, такого як хлор або бром; ціано; галоген(C1-C6)алкілу, такого як трифторметил; арилу, такого як феніл; і C1-C6 гідроксіалкілу, такого як CH2CH2OH. У конкретному варіанті здійснення цього винаходу R5, R6 і R7 - всі являють собою водень. У іншому варіанті здійснення цього винаходу щонайменше один з R5, R6 і R7 являє собою C 1-C6 алкіл, такий як метил. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу щонайменше один з R5, R6 і R7 являє собою галоген, такий як хлор або бром. У іншому варіанті здійснення цього винаходу -L- являє собою -S-CH2-. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу -L- являє собою -CH2-S-. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу -L- являє собою -CH2-CH2-. Нарешті, в ще одному варіанті здійснення цього винаходу L- являє собою -CH=CH- або -С≡С-. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу один або декілька атомів водню заміщено дейтерієм. Зокрема, атом водню замінений дейтерієм, коли R1 являє собою метил, і/або один або декілька замісників R1, R2 або R4 являють собою метил або метокси. Слід розуміти, що різні аспекти, варіанти здійснення, варіанти втілення і особливості цього винаходу можуть бути заявлені окремо або ж в будь-якій комбінації, як показують наступні приклади, що не обмежують цей винахід. У окремих варіантах здійснення цього винаходу сполуку формули I вибрано з наступних конкретних сполук, у формі вільної основи, одного або декількох її таутомерів або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Кожна із сполук складає окремий варіант здійснення цього винаходу: PDE10A IC50 (нМ) Хімічна назва 5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]імідазо[1,2a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 7 33 220 8,8 UA 108487 C2 Хімічна назва PDE10A IC50 (нМ) 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піридин-2-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 2-[(E)-2-(4-Фуран-2-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2a]піримідин 2-[(E)-2-(4-Фуран-2-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піразин-2-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-4-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 2-[(E)-2-(4-Фуран-3-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2a]піримідин 5,7-Диметил-2-{(E)-2-[1-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-1Н-імідазол-2іл]вініл}імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піримідин-5-іл-1Н-імідазол-2іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-{(E)-2-[1-метил-4-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1Н-імідазол-2іл]вініл}імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-{(E)-2-[4-тіофен-2-іл-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Німідазол-2-іл]вініл}імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-{2-[4-тіофен-2-іл-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Німідазол-2-іл]етил}імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-[2-(4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]імідазо[1,2-a]піримідин 2-{2-[1-(2-Фторетил)-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-{2-[1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2іл]етил}імідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]імідазо[1,2a]піримідин (S)-2-{2-[2-(5,7-Диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-іл)етил]-4-тіофен-2ілімідазол-1-іл}пропан-1-ол 1-{2-[2-(5,7-Диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-іл)етил]-4-тіофен-2-ілімідазол1-іл}-3-метоксипропан-2-ол 5,7-Диметил-2-[2-(1-пропіл-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]імідазо[1,2a]піримідин 2-[2-(1-Ізопропіл-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-5,7-диметилімідазо[1,2a]піримідин 2-[2-(1-Циклопентил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин 5,7-Диметил-2-{2-[1-(3-метилбутил)-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2іл]етил}імідазо[1,2-a]піримідин 2-[2-(1-Ізобутил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-5,7-диметилімідазо[1,2a]піримідин 2-{2-[1-(2-Метоксіетил)-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин 1-{2-[2-(5,7-Диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-іл)етил]-4-тіофен-2-іл-імідазол1-іл}-3-фтопропан-2-ол 2-{2-[1-(2-Метоксіетил)-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин 1-{2-[2-(5,7-Диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-іл)етил]-4-тіазол-5-ілімідазол-1іл}-3-метоксипропан-2-ол 1-(4-Хлорфеніл)-2-{2-[2-(5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-іл)етил]-4тіазол-5-іл-імідазол-1-іл}етанол не встановлено 8 25 25 340 97 180 56 140 не встановлено не встановлено не встановлено 81 9,6 7,6 62 36 45 8,8 7,9 3,4 160 46 6,8 12 130 14 210 58 5,7 UA 108487 C2 PDE10A IC50 (нМ) Хімічна назва 5-Метил-2-[2-(4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 8-Метил-2-[2-(4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин (S)-2-{2-[2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен-2ілімідазол-1-іл}пропан-1-ол 1-Метокси-3-{2-[2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол 5-Метил-2-{(E)-2-[4-(5-метилтіофен-2-іл)-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)1Н-імідазол-2-іл]вініл}-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 2-{(E)-2-(4-Фуран-2-іл)-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1Н-імідазол-2іл]вініл}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5-Метил-2-{2-[4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5-Метил-2-[2-(4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 5-Метил-2-[2-(4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 5-Метил-2-[2-(4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл]етил}-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 5-Метил-2-{2-[4-(4-метилтіофен-3-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-{(E)-2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]вініл}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 2-[(E)-2-(4-Фуран-3-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)вініл]-8метокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-{(E)-2-[1-метил-4-(4-метилтіофен-3-іл)-1Н-імідазол-2-іл]вініл}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 8-Метокси-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-2-{2-[1-метил-4-(4-метилтіофен-3-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Фтор-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин (R)-1-Хлор-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол 8-Фтор-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)вініл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 9 0,54 0,99 6,4 7,5 210 46 34 5,7 9,6 9,6 45 62 52 85 140 47 55 2,7 4,2 4,5 16 36 36 56 37 300 2,8 100 UA 108487 C2 PDE10A IC50 (нМ) Хімічна назва 8-Фтор-2-{(E)-2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]вініл}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Фтор-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Фтор-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин (S)-1-Диметиламіно-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]4-тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол (S)-1-Метиламіно-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол (S)-1-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен-2ілімідазол-1-іл}-3-піролідин-1-ілпропан-2-ол (S)-1-[(2-Гідроксіетил)метиламіно]-3-{2-[2-(5-метил-1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол (S)-1-Ізопропіламіно-3-{2-[2-(5-метил-1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]4-тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол (S)-1-Діетиламіно-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол (S)-4-Метиламіно-1-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4тіофен-2-ілімідазол-1-іл}бутан-2-ол (S)-1-(2-Гідроксіетиламіно)-3-{2-[2-(5-метил-1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2іл)етил]-4-тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол 3-[(((S)-2-Гідрокси-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропіл)метиламіно]пропіонітрил (S)-1-{2-[2-(5-Метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен-2ілімідазол-1-іл}-3-морфолін-4-ілпропан-2-ол [(((S)-2-Гідрокси-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропіл)метиламіно]ацетонітрил (S)-1-(Ізопропілметиламіно)-3-{2-[2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2іл)етил]-4-тіофен-2-ілімідазол-1-іл}пропан-2-ол 8-Метил-2-[2-(4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 5,7-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 8-Метокси-2-[2-(4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 8-Метокси-2-[2-(4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 8-Метокси-2-[2-(4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин 8-Метокси-2-{2-[4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 1-Метокси-3-{2-[2-(8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен2-ілімідазол-1-іл}-пропан-2-ол 5-Метил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5-Метил-2-[2-(1-пропіл-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5-Метил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 10 520 1,5 47 94 47 70 58 16 46 77 51 30 10000 14 8,8 97 64 44 62 270 28 120 8,4 9,2 15 49 71 75 UA 108487 C2 PDE10A IC50 (нМ) Хімічна назва 8-Метил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5-Метил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-пропіл-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-проп-2-ініл-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 4-{2-[2-(8-Метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)етил]-4-тіофен2-ілімідазол-1-іл}бутиронітрил 8-Метокси-5-метил-2-{2-[1-(2-морфолін-4-ілетил)-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол2-іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 8-Метокси-5-метил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 2-[2-(4-Фуран-3-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)етил]-8-метокси-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 8-Метокси-5-метил-2-{2-[1-метил-4-(4-метилтіофен-3-іл)-1Н-імідазол-2іл]етил}-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,7-Диметил-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл]етил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 2-[2-(4-Фуран-3-іл-1-метил-1Н-імідазол-2-іл)етил]-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 8-Метокси-5-метил-2-{2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1Н-імідазол-2іл)етил]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-4-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-тіазол-4-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піримідин-5-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 11 36 39 9,2 24 1,1 1 1,2 4,1 1,7 0,33 1,7 4 6,8 0,39 2,3 2,7 3,1 12 5,7 8,9 4,2 38 2,9 20 6,9 1,29 0,4 0,44 UA 108487 C2 PDE10A IC50 (нМ) Хімічна назва 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піразин-2-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5,8-Диметил-2-[2-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-імідазол-2-іл)етил][1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,52 0,55 Фармацевтично прийнятні солі Цей винахід включає також солі сполук, як правило, фармацевтично прийнятні солі. Такі солі включають фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Кислотно-адитивні солі включають солі неорганічних кислот, а також солі органічних кислот. Конкретні приклади відповідних неорганічних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, йодистоводневу, фосфорну, сірчану, сульфамінову, азотну і тому подібні кислоти. Конкретні приклади відповідних органічних кислот включають мурашину, оцтову, трихлороцтову, трифтороцтову, пропіонову, бензойну, коричну, лимонну, фумарову, гліколеву, ітаконову, молочну, метансульфонову, малеїнову, яблучну, малонову, мигдалеву, щавлеву, пікринову, піровиноградну, саліцилову, бурштинову, метансульфонову, етансульфонову, винну, аскорбінову, памову, біс-метиленсаліцилову, етандисульфонову, глюконову, цитраконову, аспаргінову, стеаринову, пальмітинову, EDTA, гліколеву, п-амінобензойну, глютамінову, бензолсульфонову, п-толуолсульфонову кислоти, теофіліноцтові кислоти, а також 8галогентеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін, і тому подібне. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислотно-адитивних солей включають фармацевтично прийнятні солі, перелічені в публікації Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, зміст якої включений в даний опис за допомогою посилання. Крім того, сполуки цього винаходу можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і тому подібне. Зазвичай сольватовані форми розглядаються як еквівалент несольватованим формам для цілей цього винаходу. Терапевтично ефективна кількість Як застосовується в цьому описі, термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, пом'якшення або часткового пригнічення клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичній дії, що включає введення вказаної сполуки. Кількість, достатню для забезпечення цього, визначають як "терапевтично ефективна кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежать від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від маси тіла і загального стану суб'єкта. Зрозуміло, що визначення відповідної дози можна проводити із застосуванням рутинних досліджень, шляхом створення матриці значень і перевірки різних точок цієї матриці, що входить в звичайні навики навченого лікаря. Як застосовується в цьому описі, терміни "лікування" і "лікувати" означають ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із станом, таким як захворювання або порушення. Термін повинен включати повний спектр способів лікування для даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активної сполуки для пом'якшення симптомів або ускладнень, для затримки розвитку захворювання, порушення або стану, для пом'якшення або полегшення симптомів і ускладнень і/або для лікування або усунення захворювання, розладу або стану, а також для профілактики стану, де "профілактика" має на увазі ведення пацієнта і догляд за ним з метою боротьби із захворюванням, патологічним станом або розладом, і де вказана профілактика включає введення активної сполуки, для запобігання появі симптомів або ускладнень. При цьому профілактичний (превентивний) і терапевтичний (лікувальний) підходи в лікуванні є двома окремими аспектами цього винаходу. Пацієнт, що підлягає лікуванню, є переважно ссавцем, зокрема людиною. Фармацевтичні композиції Цей винахід додатково відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Цей винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість однієї з конкретних сполук, розкритих в експериментальній частині даного опису, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Сполуки цього винаходу можуть вводитися самі по собі або у поєднанні з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами в разовій або множинних дозах. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути виготовлені змішуванням з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також з будь-якими іншими 12 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відомими ад'ювантами і ексципієнтами відповідно до стандартних методик, таких як ті, що th описані в Remington: The Science і Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтичні композиції можуть бути специфічно розробленими для введення будь-яким відповідним способом введення, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (включаючи трансбукальний і під'язиковий), трансдермальний, інтрацистернальний, інтраперитонеальний, вагінальний і парентеральний (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрівенний і внутрішньошкірний) способи введення. Очевидно, що спосіб введення залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, драже, пілюлі, пастили, порошки і гранули. Коли це прийнятно, тоді композиції можуть бути виготовлені з покриттями, такими як ентеросолюбільні покриття, або вони можуть бути виготовлені так, щоб забезпечити контрольоване вивільнення активного інгредієнта, такого як поступове або тривале вивільнення, відповідно до способів, відомих в даній галузі техніки. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи і еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії для ін'єкцій, а також стерильні порошки, призначені для отримання стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкції перед застосуванням. Інші відповідні форми для введення включають, але не обмежуються тільки ними, супозиторії, спреї, мазі, креми, гелі, лікарські форми для інгаляції, дермальні пластири і імпланти. Типові дозування для перорального введення знаходяться в інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день. Типові дозування для перорального введення також знаходяться в інтервалі від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла на день. Типові дозування для перорального введення також знаходяться в інтервалі від приблизно 0,05 до приблизно 10 мг/кг маси тіла на день. Дозування для перорального введення зазвичай вводяться в одній або декількох дозах, зазвичай від однієї до трьох доз на день. Конкретна доза залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, маси тіла і загального стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи і тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, а також інших чинників, очевидних для фахівця даної галузі техніки. Препарати також можуть бути представлені в стандартній лікарській формі за методами, відомими фахівцеві даної галузі техніки. Наприклад, типова стандартна лікарська форма для перорального введення може містити від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг, від приблизно 0,05 до приблизно 500 мг або від приблизно 0,5 мг до приблизно 200 мг. Для парентеральних способів введення, таких як внутрівенне, інтратекальне, внутрішньом'язове і аналогічні способи введення, типова доза складає близько половини дози, вживаної для перорального введення. Цей винахід також відноситься до способу приготування фармацевтичної композиції, який включає змішування терапевтично ефективної кількості сполуки формули I і щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія або розріджувача. У варіанті здійснення цього винаходу сполукою, використовуваною у вказаному вище способі, є одна з конкретних сполук, розкритих в експериментальній частині даного опису. Сполуки цього винаходу зазвичай використовуються у вигляді вільної основи або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Одним з таких прикладів є кислотно-адитивна сіль сполуки, що має корисні властивості вільної основи. Коли сполука формули I містить вільну основу, тоді такі солі отримують за стандартним способом шляхом обробки розчину або суспензії вільної основи формули I молярним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Конкретні приклади відповідних органічних і неорганічних кислот визначені вище. Для парентерального введення можуть використовуватися розчини сполук формули I в стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні Е або кунжутній або арахісовій олії. Такі водні розчини мають бути відповідним чином забуферені, якщо це необхідно, і рідкому розріджувачу спочатку надається ізотонічність за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Водні розчини особливо підходять для внутрівенного, внутрішньом'язового, підшкірного і інтраперитонеального введення. Сполуки формули I можуть бути легко введені у відоме стерильне водне середовище з використанням стандартних методик, відомих фахівцеві даної галузі. Відповідні фармацевтичні носії включають тверді інертні розріджувачі або наповнювачі, стерильні водні розчини і різні органічні розчинники. Приклади твердих носіїв включають 13 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лактозу, каолін, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, стеарат магнію, стеаринову кислоту і нижчі алкілові етери целюлози. Приклади рідких носіїв включають, але не обмежуються тільки ними, сироп, арахісову олію, оливкову олію, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен і воду. Аналогічно, носій або розріджувач може включати будь-який матеріал для сповільненого вивільнення, відомий в даній галузі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, сам по собі або в суміші з воском. Фармацевтичні композиції, отримані об'єднанням сполук формули I і фармацевтично прийнятного носія, потім легко вводяться в різні лікарські форми, відповідні для вказаних способів введення. Препарати можуть бути легко отримані в стандартній лікарській формі за способами, відомими в галузі фармації. Препарати цього винаходу, відповідні для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або пігулки, кожна з яких містить обумовлену кількість активного інгредієнта і, необов'язково, відповідний ексципієнт. Крім того, перорально доступні препарати можуть бути представлені у формі порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або емульсії типу "масло-у-воді" або "вода-в-маслі". Якщо для перорального введення використовується твердий носій, тоді препарат може бути представлений у вигляді пігулки, поміщеного в тверду желатинову капсулу порошку або гранул, або він може бути представлений у формі коржика або пастили. Кількість твердого носія змінюватиметься в широких межах, але знаходитиметься в інтервалі від приблизно 25 мг до приблизно 1 г на одиницю дози. Якщо використовується рідкий носій, то препарат може бути представлений у формі сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної рідини для ін'єкції, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. Фармацевтичні композиції цього винаходу можуть бути отримані за способами, традиційними для даної галузі техніки. Наприклад, пігулки можуть бути отримані змішуванням активного інгредієнта із звичайними ад'ювантами і/або розріджувачами і подальшим пресуванням суміші в стандартній таблетувальній машині, з отриманням пігулок. Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли і тому подібне. Можуть використовуватися будь-які інші ад'юванти або добавки, зазвичай використовувані для таких цілей, такі як барвники, смакові добавки, консерванти і так далі, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Лікування розладів Як вказано вище, сполуки формули I є інгібіторами ферменту PDE10A і як такі можуть застосовуватися для лікування пов'язаних з ним неврологічних і психічних розладів. Таким чином, винахід відноситься до сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, а також до фармацевтичної композиції, яка містить таку сполуку, для використання при лікуванні нейродегенеративного розладу, психічного розладу або наркоманії у ссавців, включаючи людей; де нейродегенеративний розлад вибраний з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, алкогольної деменції або деменції, пов'язаної з іншими наркотичними засобами, деменції, пов'язаної з внутрічерепними пухлинами або травмою мозку, деменції, пов'язаної з хворобою Хантінгтона або хворобою Паркінсона, абодеменції, пов'язаної зі СНІДом; делірію; амнестичного розладу; посттравматичного стресового розладу; вродженого недоумства; розладу навчання, наприклад, порушення читання, розладу навчання математиці або розладу навчання письмовому виразу думок; синдрому дефіциту уваги/гіперактивності та вікового зниження когнітивних функцій; та де психічний розлад вибраний з групи, що складається з шизофренії, наприклад, параноїдного, дезорганізованого, кататонічного, недиференційованого або резидуального типу; шизофреніформного розладу; шизоафективного розладу, наприклад, маревного типу або депресивного типу; маревного розладу; психотичного розладу, викликаного речовиною, наприклад психозу, викликаного алкоголем, амфетаміном, марихуаною, кокаїном, галюциногенами, леткими сполуками, опіоїдами або фенциклідином; розладу особистості параноїдного типу і розладу особистості шизоїдного типу; і де наркотична залежність являє собою хронічний алкоголізм, амфетамінову, кокаїнову або опіатну залежність. Сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами для лікування захворювань або станів, для яких можуть бути корисні сполуки цього винаходу, де комбінації лікарських засобів є безпечнішими або ефективнішими, ніж будь-який один лікарський засіб. Додатково, сполуки цього винаходу можуть використовуватися в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами, які лікують, попереджають, контролюють, полегшують або знижують ризик побічних ефектів або токсичність сполук цього винаходу. Отже, такі інші лікарські засоби можуть вводитися традиційним способом і в традиційно використовуваній кількості, одночасно 14 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або послідовно із сполуками цього винаходу. Відповідно, фармацевтичні композиції цього винаходу включають фармацевтичні композиції, які містять окрім сполук цього винаходу один або декілька інших активних інгредієнтів. Вказані комбінації можуть вводитися як частина стандартної лікарської форми комбінованого продукту або у вигляді набору або відповідно до схеми лікування, коли один або декілька додаткових лікарських засобів вводиться(яться) в окремих лікарських формах як частина схеми лікування. Цим винаходом пропонується спосіб лікування ссавця, включаючи людину, страждаючу нейродегенеративним розладом, вибраним з розладу пізнавальної здатності або розладу рухової здатності, де спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Цим винаходом пропонується також спосіб лікування нейродегенеративного розладу або стану у ссавця, включаючи людину, який включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули I, ефективної для інгібування PDE10. Цим винаходом пропонується також спосіб лікування суб'єкта, страждаючого психічним розладом, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Приклади психічних розладів, які можуть лікуватися відповідно до цього винаходу, включають, але не обмежуються тільки ними, шизофренію, наприклад, параноїдного, дезорганізованого, кататонічного, недиференційованого або резидуального типу; шизофреніформний розлад; шизоафективний розлад, наприклад маревного типу або депресивного типу; маревний розлад; психотичний розлад, викликаний речовиною, наприклад психоз, викликаний алкоголем, амфетаміном, марихуаною, кокаїном, галюциногенами, леткими сполуками, опіоїдами або фенциклідином; розлад особистості параноїдного типу; розлад особистості шизоїдного типу; і тривожний розлад вибраний з панічного розладу; агорафобії; специфічної фобії; соціальної фобії; обсесивно-компульсивного розладу; посттравматичного стресового розладу; гострого стресового розладу і генералізованого тривожного розладу. Було виявлено, що сполуки формули I або їх фармацевтично прийнятні солі можуть переважно вводитися в комбінації щонайменше з одним нейролептичним засобом (який може бути типовим або атиповим антипсихотичним засобом) для забезпечення покращеного лікування психічних розладів, таких як шизофренія. Комбінації, застосування і способи лікування цього винаходу можуть також забезпечувати переваги в лікуванні тих пацієнтів, які не відповідають адекватно на інші відомі способи лікування або є резистентними до них. Таким чином, цей винахід відноситься до способу лікування ссавця, страждаючого психічним розладом, таким як шизофренія, який включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули I, самої по собі або у вигляді комбінованої терапії разом щонайменше з одним нейролептичним засобом. Термін "нейролептичний засіб", коли використовується в даному описі, відноситься до лікарських засобів, що мають вплив на пізнавальну і поведінкову дію антипсихотичних лікарських засобів, які знижують сплутаність свідомості, марення, галюцинації, психомоторне збудження у пацієнтів з психозами. Нейролептичні засоби, відомі як основні транквілізатори і антипсихотичні лікарські засоби, включають також, але не обмежуються тільки ними, типові антипсихотичні лікарські засоби, такі як фентіазини, які у свою чергу підрозділяються на аліфатичні похідні, піперидини і піперазини, тіоксантени (наприклад, цисординол), бутирофенони (наприклад, галоперидол), дибензоксазепіни (наприклад, локсапін), дигідроіндолони (наприклад, моліндон), дифенілбутилпіперидини (наприклад, пімозид), і нетипові антипсихотичні лікарські засоби, такі як бензізоксазоли (наприклад, рисперидон), сертиндол, оланзапін, кветіапін, осанетант і зипрасидон. Особливо переважними нейролептичними засобами для використання в цьому винаході є сертиндол, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіпразол, галоперидол, клозапін, зипрасидон і осанетант. Цим винаходом забезпечується також спосіб лікування суб'єкта, страждаючого розладом пізнавальної здатності, вказаний спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Приклади розладів пізнавальної здатності, які можуть лікуватися за цим винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, хворобу Альцгеймера, мультиінфарктну деменцію, алкогольну деменцію або деменцію, пов'язану з іншими наркотичними речовинами, деменцію, пов'язану з внутрічерепними пухлинами або травмою мозку, деменцію, пов'язану з хворобою Хантінгтона або хворобою Паркінсона, або деменцію, пов'язану зі СНІДом; делірій; амнестичний розлад; посттравматичний стресовий розлад; вроджене недоумство; розлад навчання, наприклад, порушення читання, розлад навчання математиці або розлад навчання письмовому виразу думок; синдром дефіциту уваги/гіперактивності і вікове зниження когнітивних функцій. 15 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цим винаходом забезпечується також спосіб лікування розладу рухової функції, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Приклади розладів рухової функції, які можуть лікуватися за цим винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, хворобу Хатінгтона і дискінезію, пов'язану з терапевтичним лікуванням агоністами дофаміну. Цим винаходом забезпечується також спосіб лікування розладу рухової функції, вибраного з хвороби Паркінсона і синдрому втомлених ніг, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Цим винаходом забезпечується також спосіб лікування розладу настрою, який включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. Приклади розладів настрою і епізодів аномального настрою, які можуть лікуватися за цим винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, головний депресивний епізод слабкого, середнього і важкого типу, епізод маніакального або змішаного настрою, епізод гіпоманіакального настрою; депресивний епізод з типовими відмітними ознаками; депресивний епізод з меланхолійними відмітними ознаками; депресивний епізод з кататонічними відмітними ознаками; епізод післяродового розладу настрою; постінсультну депресію; глибокий депресивний розлад; дистимічний розлад; незначний депресивний розлад; передменструальний дисфоричний розлад; постпсихотичний депресивний розлад при шизофренії; глибокий депресивний розлад, накладений на психотичний розлад, такий як маревний розлад або шизофренія; біполярний розлад, наприклад, біполярний розлад I типу, біполярний розлад II типу і циклотимічний розлад. Слід розуміти, що розлад настрою є психічним розладом. Цей винахід відноситься також до способу лікування наркотичної залежності, наприклад, хронічного алкоголізму, амфетамінової, кокаїнової або опіатної наркоманії, у ссавця, включаючи людину, де вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули I, ефективної в лікуванні наркотичної залежності. Цей винахід відноситься також до способу лікування наркотичної залежності, наприклад, хронічного алкоголізму, амфетамінової, кокаїнової або опіатної наркоманії, у ссавця, включаючи людину, де вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули I, ефективної в інгібуванні PDE10. Термін "наркотична залежність", коли використовується в даному описі, означає патологічну потребу в наркотичному засобі і зазвичай характеризується мотиваційними порушеннями психічної рівноваги, такими як компульсивні спонуки приймати бажаний наркотичний засіб, і епізодами пристрасного бажання споживати наркотичний засіб. Наркотична залежність є достатньо патологічним станом, що широко вивчається. Розлад залежності включає прогрес розладу від гострого вживання наркотичних засобів до розвитку поведінки пошуку наркотичних засобів, сприйнятливості до рецидиву їх прийому і пониженої сповільненої здатності реагувати на природно-корисні стимули. Наприклад, в монографії Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), визначено три стадії залежності: захоплення/антиципація, пияцтво/інтоксикація і абстиненція/негативна емоційна реакція. Ці стадії характеризуються, відповідно, повсюдною постійною сильною потребою вживання і заклопотаністю в отриманні речовини; використанням більшої кількості речовини, ніж це необхідно для відчуття ефектів інтоксикації; і відчуття симптомів толерантності і абстиненції, а також зниження мотивації до нормальної життєдіяльності. Цим винаходом додатково забезпечується спосіб лікування розладу, який включає симптом дефіциту уваги і/або пізнавальної здатності, у ссавця, включаючи людину, де вказаний спосіб включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули I, ефективної в лікуванні вказаного розладу. Іншими розладами, які можуть бути піддані лікуванню за цим винаходом, є обсесивнокомпульсивні розлади, синдром Тауретта та інші тикові розлади. Термін "нейродегенеративний розлад або стан", коли використовується в даному описі і якщо не вказане інше, відноситься до розладу або стану, який викликаний дисфункцією і/або загибеллю нейронів центральної нервової системи. Лікуванню вказаних розладів і станів може сприяти введення засобу, який попереджає дисфункцію або загибель нейронів при ризику таких розладів або станів і/або підвищує функцію пошкоджених або здорових нейронів таким чином, що компенсує втрату функції, викликану дисфункцією або загибеллю нейронів підвищеного ризику. Термін "нейротрофічний засіб", як використовується в даному описі, відноситься до речовини або засобу, який має деякі з вказаних властивостей або всі вказані властивості. Приклади нейродегенеративних розладів і станів, які можуть лікуватися за цим винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона; деменцію, наприклад, деменцію при хворобі Альцгеймера, мультиінфарктну деменцію, деменцію, пов'язану зі СНІДом, лобно-скроневу деменцію; нейродегенерацію, пов'язану з 16 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 травмою мозку; нейродегенерацію, пов'язану з інсультом; нейродегенерацію, пов'язану з церебральним інфарктом; нейродегенерацію, викликану гіпоглікемією; нейродегенерацію, пов'язану з епілептичним нападом; нейродегенерацію, пов'язану з отруєнням нейротоксинами; і мультисистемну атрофію. У одному варіанті здійснення цього винаходу в нейродегенеративний розлад або стан залучена нейродегенерація стріарних середніх колючкових нейронів у ссавців, включаючи людину. У додатковому варіанті здійснення цього винаходу нейродегенеративний розлад або стан являє собою хворобу Хантінгтона. У ще одному варіанті здійснення винахід відноситься до способу лікування суб'єкта для зниження вмісту жиру в організмі, для зниження маси тіла або лікування інсулін-незалежного цукрового діабету (NIDDM), метаболічного синдрому або нетолерантності до глюкози, який включає введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули I. У переважних варіантах здійснення винаходу суб'єктом є людина, яка має надмірну масу або страждає ожирінням, і антагоніст вводиться перорально. У іншому переважному варіанті здійснення винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові другого терапевтичного засобу, переважно лікарського засобу для лікування ожиріння, наприклад, римонабанту, орлістату, сибутраміну, бромокриптину, ефедрину, лептину, псевдоефедрину, пептиду YY3-36 або їх аналогів. Термін "метаболічний синдром", коли використовується в даному описі, відноситься до констеляції станів, які приводять до високого ризику виникнення у людей захворювання коронарної артерії. Такі стани включають діабет 2 типу, ожиріння, високий кров'яний тиск і поганий ліпідний профіль з підвищеним вмістом LDL ("поганого") холестерину, низьким вмістом HDL ("хорошого") холестерину і підвищеним вмістом тригліцеридів. Всі такі стани пов'язані з високими рівнями вмісту інсуліну в крові. Основним порушенням при метаболічному синдромі є інсулінорезистентність в жировій тканині і м'язі. Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що цитуються в даному описі, включені в даний опис за допомогою посилання у повному їх обсязі і в тому ж ступені, неначебто кожна публікація була окремо вказана як введена в опис за допомогою посилання і внесена до опису у повному її обсязі (у максимальному ступені, дозволеному законом). Заголовки і підзаголовки використовуються в даному описі тільки для зручності і не повинні розглядатися як такі, що обмежують цей винахід будь-яким чином. Застосування будь-якого прикладу або всіх прикладів або виразів, що вказують на приклади (включаючи "наприклад" і "такий як"), в цьому описі призначено тільки для повнішого освітлення цього винаходу і не обмежує обсяг винаходу, якщо не вказане інше. Цитування і введення патентних документів виконане тільки для зручності і не відображує будь-якої оцінки обґрунтованості, патентоспроможності і/або наявності позовної сили вказаних патентних документів. Цей винахід включає всі модифікації і еквіваленти об'єктів, вказаних у формулі винаходу, що додається, наскільки це дозволено законом. Експериментальна частина Отримання сполук цього винаходу Сполуки загальної формули I за винаходом можуть бути отримані, як показано на наступних схемах реакцій. Якщо не вказане інше, на схемах реакції і в наступному обговоренні HET1, HET2, R1-R7, -L-, Z і Y є такими ж, як вони визначені вище. Сполуки загальної формули I, де -L- являє собою -S-CH2-, можуть бути отримані за реакцією приєднання нуклеофіла формули V або Va до електрофіла формули VI, де X являє собою групу, що видаляється, зокрема, Cl, Br, I, метансульфоніл, 4-толуолсульфоніл, як показано на схемі 1. У реакції між Va і VI алкілування атома сірки в сполуці Va за допомогою сполуки VI і замикання кільця з утворенням триазольного кільця відбуваються в одних і тих же реакційних умовах в одній реакційній посудині. Схема 1 17 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 Вказану реакцію, як правило, проводять в розчиннику, такому як 1-пропанол, толуол, диметилформамід (DMF (ДМФА)) або ацетонітрил, необов'язково у присутності карбонатної основи, такої як карбонат калію, або основи, що походить від третинного аміну, такої як триетиламін або діізопропілетиламін (DIPEA), при температурі в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 200 °C, необов'язково під тиском в закритій посудині. Інші відповідні розчинники включають бензол, хлороформ, діоксан, етилацетат, 2-пропанол і ксилол. Як альтернатива, можуть використовуватися суміші розчинників, такі як суміш толуолу/2-пропанолу. Сполуки формули V є або комерційно доступними, або можуть бути отримані так, як описано в літературі, див., наприклад, публікації: Brown et al. Aust. J Chem. 1978, 31, 397-404; Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804; Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172; Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291. Сполуки формули Va можуть бути отримані, як описано в WO 96/01826, з відповідних 1,2-діамінопіридинів за реакцією з тіокарбонілдіімідазолом у відповідному розчиннику, такому як хлороформ, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або +40 °C. Необхідні 1,2-діамінопіридини легко одержують з відповідних комерційно доступних 2-амінопіридинів за реакцією з відповідним реагентом N-амінування, таким як O-(мезитилсульфоніл)-гідроксиламін, у відповідному розчиннику, такому як хлороформ, при відповідній температурі, такій як 0 °C або кімнатна температура, див. WO 96/01826. 2-Галогенметил-4-(гетарил)-1H-імідазоли формули VI можуть бути отримані галогенуванням відповідних 2-гідроксиметил-4-(гетарил)-1H-імідазолів за допомогою відповідного реагенту, зокрема, тіонілхлориду, трихлориду фосфору або триброміду фосфору, необов'язково з використанням відповідного розчинника, такого як дихлорметан, з використанням способів, загальновідомих для хіміків-фахівців в даній галузі… Необхідні 2-гідроксиметил-4-(гетарил)-1Hімідазоли можуть бути отримані за способами, відомими в даній галузі (див., наприклад, Magdolen, P; Vasella, A., Helv. Chim. Acta 2005, 88, 2454-2469; Song, Z. et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 1859-1867). Сполуки формули I, де -L- являє собою -CH2-S-, можуть бути отримані за реакцією приєднання нуклеофіла формули XII до електрофіла формули XIII, як показано на схемі 2. Схема 2 18 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Вказану реакцію, як правило, проводять в розчиннику, такому як 1-пропанол, толуол, диметилформамід (DMF) або ацетонітрил, необов'язково у присутності карбонатної основи, такої як карбонат калію, або основи, що походить від третинного аміну, такої як триетиламін або діізопропілетиламін (DIPEA), при температурі в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 200 °C, необов'язково під тиском в закритій посудині. Інші відповідні розчинники включають бензол, хлороформ, діоксан, етилацетат, 2-пропанол і ксилол. Альтернативно, можуть використовуватися суміші розчинників, такі як суміш толуолу/2-пропанолу. Деякі електрофіли формули VIII є комерційно доступними, а багато інших відомо в даній галузі, див., наприклад, патент JP 59176277. Електрофіл VIII, де X являє собою групу, що видаляється, наприклад, Cl, Br, I, метансульфоніл, 4-толуолсульфоніл, можна також отримати перетворенням первинного спирту сполук формули VII у згадану групу, що видаляється, використовуючи способи, відомі хімікам-фахівцям в даній галузі. Вказані способи можна, наприклад, вибрати з взаємодії сполук формули VII з тіонілхлоридом, трихлоридом фосфору, трибромідом фосфору, метансульфонілхлоридом або 4-толуолсульфонілхлоридом, необов'язково у присутності відповідного розчинника, такого як дихлорметан або 1,2дихлоретан, і необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін або піридин. Альтернативно, електрофіли формули VIII можуть бути отримані за реакцією комерційно доступних ароматичних амінів формули IX з 1,3-дигалогенацетонами формули XI, наприклад, з 1,3-дихлорацетоном, у відповідному розчиннику, такому як 1,2-диметоксіетан або етанол, при відповідній температурі, такій як кімнатна температура або температура, при якій проводять кип'ятіння із зворотним холодильником. Деякі електрофіли формули VII комерційно доступні, а багато інших відомо з галузі техніки, див., наприклад, публікації: Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572. Альтернативно, спирти формули VII можна отримати взаємодією комерційно доступних ароматичних амінів формули IX з відповідним реагентом Nамінування, таким як O-(мезитилсульфоніл)гідроксиламін, у відповідному розчиннику, такому як хлороформ, при відповідній температурі, такій як 0 °C або кімнатна температура, див., WO 96/01826, з утворенням сполук формули X. Вказані сполуки формули X можна перетворити в сполуки формули VII за реакцією з метилгліколятом з подальшим відновленням метилового естеру до необхідного спирту, використовуючи відповідний відновник, такий як алюмогідрид літію, у відповідному розчиннику, такому як діетиловий етер або тетрагідрофуран, з використанням способів, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Сполуки формули XII або комерційно доступні, або можуть бути отримані, як описано в літературі, див., зокрема, Kjellin, G; Sandström, J. Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2879-2887; Laufer, S. A. et al. Synthesis 2008, 253-266. Сполуки формули I, де R1 не є воднем, можна отримати алкілуванням сполуки формули I, де R1 є воднем, алкілгалогенідом формули XIII, як показано на схемі 3. Схема 3 19 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 Вказану реакцію, як правило, проводять у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід, диметилацетамід або ацетонітрил, у присутності відповідної основи, такої як карбонатна основа, зокрема, карбонат калію, або основи, що походить від третинного аміну, наприклад, триетиламін або діізопропілетиламін (DIPEA), при температурі в діапазоні від приблизно 0 °C до приблизно 100 °C. Сполуки формули I, де -L- являє собою -CH=CH- або -СН2-СН2-, можна отримати, використовуючи послідовність реакцій, наведену на схемі 4. Схема 4 Детально, сполуки формули I, де -L- являє собою -СН2-СН2-, можна отримати, відновлюючи алкен формули I, де -L- являє собою -CH=CH-, шляхом гідрування з використанням каталізатора на основі перехідного металу, такого як металевий паладій, разом з джерелом водню, таким як газоподібний водень, гідрокарбонат амонію або циклогексадієн. Вказані алкени формули I, де -L- являє собою -CH=CH-, можуть бути отримані за реакцією Віттіга між сіллю фосфонію формули XIV і альдегідом формули XV у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, у присутності відповідної основи, такої як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен. Сіль фосфонію формули XIV легко одержують за реакцією сполук формули VIII (див. вище схему 2) з трифенілфосфіном з використанням методик, відомим хімікам-фахівцям в даній галузі. Альдегіди формули XV легко одержують окисненням спиртів формули VII (див. вище схему 2) з використанням методів, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі, наприклад, за реакцією спиртів формули VII з відповідним окиснювальним агентом, таким як періодинан Десса-Мартіна, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан або 1,2-дихлоретан. Сполуки формули I, де -L- являє собою -CH=CH- або -СН2-СН2-, можна також отримати, використовуючи послідовність реакцій, наведену на схемі 5. Схема 5 30 20 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 Детально, сполуки формули XVI можуть бути отримані за реакцією Віттіга між сіллю фосфонію формули XIV і альдегідом формули XV у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і у присутності відповідної основи, такої як 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен. Сіль фосфонію формули XIV легко одержують за реакцією сполук формули VIII (див. вище схему 2) з трифенілфосфіном з використанням методів, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі. Альдегіди формули XV легко одержують бромуванням комерційно доступних 1заміщених 1Н-імідазол-2-карбальдегідів і розділенням двох регіоізомерів, що утворилися, за способами, відомими хімікам-фахівцям в даній галузі, наприклад, за реакцією комерційно доступних 1-заміщених 1Н-імідазол-2-карбальдегідів з N-бромсукцинімідом у відповідному розчиннику, такому як диметилформамід. Сполуки формули I, де -L- являє собою -CH=CH-, можна отримати за реакцією сполук формули XVI з гетероароматичним реагентом олова формули XVIII (де x може означати, проте цим не обмежуючись, SnBu 3) з використанням методів приєднання, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі, зокрема, з використанням відповідного каталізатора, такого як Pd(PPh3)4, у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули I, де -L- являє собою -CH=CH-, можна також отримати за реакцією сполук формули XVI з гетероароматичними бороновими кислотами формули XVIII (де x може означати, проте цим не обмежуючись, B(OH) 2) з використанням методів приєднання, відомих хімікам-фахівцям в даній галузі, зокрема, з використанням відповідного каталізатора, такого як Pd(PPh3)4, відповідної основи, такої як трет-бутоксиду натрію, у відповідному розчиннику, такому як толуол. Сполуки формули I, де -L- являє собою -СН2-СН2-, можуть бути отримані відновленням алкена формули I, де -L- являє собою -CH=CH-, шляхом гідрування з використанням каталізатора на основі перехідного металу, такого як металевий паладій, разом з джерелом водню, таким як газоподібний водень, гідрокарбонат амонію або циклогексадієн. Сполуки формули I, де L позначає потрійний зв'язок, можна отримати за реакцією приєднання між імідазолілалкіном формули XX і гетероарилгалогенідом формули XIX або за зворотною реакцією приєднання, між гетероарилалкіном формули XXI і імідазолілгалогенідом формули XXII, як показано на схемі 6. Схема 6 21 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Вказану реакцію, як правило, проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і здійснюють її, змішуючи гетероарилгалогенід з гетероарилалкіном разом з відповідним каталізатором, наприклад, йодидом міді(I), з фосфіновим лігандом, зокрема, з дихлорметановим комплексом 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен-дихлорид паладію(II), і органічною основою, такою як триетиламін, а потім нагрівають реакційну суміш в герметичній посудині при 120 °C протягом 15 хвилин (в умовах мікрохвильового опромінювання). Цей винахід, описаний тут, далі проілюстрований наступними необмежувальними прикладами. Загальні методи Дані аналізу РХ-МС одержують з використанням одного з наступних методів. Метод А Використовують апарат PE Sciex API 150EX, забезпечений фотоіонізацією при атмосферному тиску, і РХ-систему Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: 4,6 × 30 мм Waters Symmetry C18 з розміром частинок 3,5 мкм; температура колонки: 60 °C; система розчинників: A = вода/трифтороцтова кислота (100:0,05), B = вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,035); елюювання з лінійним градієнтом: A:B = від 90:10 до 0:100 протягом 2,4 хвилини при витраті потоку 3,3 мл/хв. Метод B Використовують апарат PE Sciex API 300, забезпечений фотоіонізацією при атмосферному тиску, і систему Waters UPLC. Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 × 50 мм (Waters); температура колонки: 60 °C; система розчинників: A = вода/трифтороцтова кислота (100:0,05) і B = вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота (5:95:0,035); елюювання з лінійним градієнтом: A:B = від 90:10 до 0:100 протягом 1,0 хвилини при витраті потоку 1,2 мл/хв. Метод С Використовують апарат PE Sciex API 150EX, забезпечений фотоіонізацією при атмосферному тиску, і РХ систему Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Колонка: 4,6 × 30 мм Waters Symmetry C18 з розміром частинок 3,5 мкм; температура колонки: 60 °C; система розчинників: A = вода/трифтороцтова кислота (99,95:0,05) і B = метанол/трифтороцтова кислота (99,965:0,035); елюювання з лінійним градієнтом: A:B = від 83:17 до 0:100 протягом 2,4 хвилини при витраті потоку 3,0 мл/хв. Очищення з використанням препаративної РХ-МС проводять на апараті PE Sciex API 150EX з хімічною іонізацією при атмосферному тиску. Колонка: 50 × 20 мм YMC ODS-A з розміром частинок 5 мкм; елюювання з лінійним градієнтом: A:B = від 80:20 до 0:100 протягом 7 хвилин при витраті потоку 22,7 мл/хв. Збір фракцій проводять за допомогою МС детектора розділеного потоку. 1 Спектри H ЯМР записують при 500,13 МГц на апараті Bruker Avance AV500 або при 250,13 МГц на апараті Bruker Avance DPX250. Як внутрішній стандарт використовують ТМС. Значення хімічного зсуву виражають в м.д. (ppm). Для позначення мультиплетності ЯМР-сигналів використовують наступні абревіатури: c означає синглет, д означає дуплет, т означає триплет, кв означає квартет, квін означає квінтет, г означає гептет, дд означає дуплет дуплетів, дт означає дуплетний триплет, дкв означає квартет дуплетів, тт означає триплет триплетів, м означає мультиплет, уш.с означає розширений синглет, уш. означає розширений сигнал. Абревіатури відповідають ACS Styl Guide: "The ACS Styleguide-A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620. 22 UA 108487 C2 Отримання проміжних сполук 4-Бром-1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегід 5 10 Розчин 1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегіду (10 г, 90 ммоль) в звільненому від кисню DMF (ДМФА) (300 мл) обробляють N-бромсукцинімідом (17,8 г, 100 ммоль) і отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 6 днів. Додають воду (750 мл) і отриману суміш екстрагують за допомогою EtOAc (4 × 200 мл), екстракти об'єднують і сушать над Na 2SO4, фільтрують, а леткі речовини видаляють у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (н-гептан/EtOAc=4/1) і одержують вказану в заголовку сполуку + (7,33 г, 40 %) у вигляді твердої речовини білого кольору. РХ-МС: m/z=191,2 (MH ), tR=0,48 хв., 1 метод A. Спектр H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6): δ 9,62 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 3,92 (с, 3H). 4-Фуран-3-іл-1-метил-1H-імідазол-2-карбальдегід 15 20 25 30 У скляну посудину поміщають 4-бром-1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегід (567 мг, 3,0 ммоль), фуран-3-боронову кислоту (504 мг, 4,5 ммоль), 1,2-диметоксіетан (12 мл) і 1M розчин карбонату натрію (4,5 мл). З утвореної суспензії видаляють кисень, барботуючи через неї аргон, а потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (78 мг, 0,0675 ммоль), посудину герметизують, нагрівають до 120 °C і перемішують суспензію при вказаній температурі протягом 5 годин, а потім при 110 °C протягом 12 годин. До охолодженої суміші додають ТГФ (45 мл), а потім насичений сольовий розчин (15 мл). Органічний шар відокремлюють, а водний шар екстрагують за допомогою EtOAc (2 × 50 мл). Екстракти об'єднують, сушать над Na 2SO4, фільтрують і леткі речовини видаляють у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елююють в градієнті від н-гептан/EtOAc=3/1 до нгептан/EtOAc=1/1) і одержують вказану в заголовку сполуку (326 мг, 62 %) у вигляді твердої 1 речовини жовтого кольору. Спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,82 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,05 (с, 3H). Аналогічним чином одержують наступну проміжну сполуку: 1-Метил-4-тіофен-3-іл-1Н-імідазол-2-карбальдегід 1 Вихід 79 %, H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,73 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78-7,77 (м, 1H), 7,637,59 (м, 1H), 7,50-7,47 (м, 1H), 3,98 (с, 3H). 1-Метил-4-тіофен-2-іл-1Н-імідазол-2-карбальдегід 35 У скляну посудину поміщають 4-бром-1-метил-1Н-імідазол-2-карбальдегід (1420 мг, 7,5 ммоль), трибутил-(2-тієніл)станан (3,50 г, 9,38 ммоль), ДМФА (15 мл) і з утвореної суспензії 23 UA 108487 C2 5 10 15 видаляють кисень, барботуючи через неї аргон, а потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (216 мг, 0,1875 ммоль), посудину герметизують, нагрівають в мікрохвильовому реакторі при 160 °C протягом 30 хвилин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, додають EtOAc (50 мл), а потім додають насичений водний розчин бікарбонату натрію (25 мл). Органічний шар відокремлюють, а водний шар екстрагують за допомогою EtOAc (50 мл). Екстракти об'єднують, сушать над Na2SO4, фільтрують і леткі речовини видаляють у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (елююють в градієнті від н-гептан/EtOAc=4/1 до EtOAc (100 %) і одержують вказану в заголовку сполуку (730 мг, 51 %) у 1 вигляді твердої речовини жовтого кольору. Спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9,72 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,49-7,47 (м, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 3,95 (с, 3H). Аналогічним чином одержують наступні проміжні сполуки. 1-Метил-4-тіазол-5-іл-1Н-імідазол-2-карбальдегід 1 Вихід 50 %, спектр H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,75 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 3,98 (с, 3H). 1-Метил-4-піридин-3-іл-1Н-імідазол-2-карбальдегід 1 Вихід 38 %, спектр H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,79 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,52-8,48 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,18-8,15 (м, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 3,99 (с, 3H). 2-Хлорметил-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин 20 25 30 Розчин 2-аміно-4,6-диметилпіримідину (2,46 г, 20,0 ммоль) і 1,3-дихлор-2-пропанону (2,67 г, 21,0 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (20 мл) перемішують при 45 °C протягом ночі. Утворюється осад, і його збирають фільтруванням, а потім кип'ятять із зворотним холодильником в етанолі (15 мл) протягом 2 годин. Після охолоджування до кімнатної температури продукт осідає у вигляді білих голок, які збирають фільтруванням і сушать у вакуумі, отримуючи очищену 1 сполуку у вигляді гідрохлоридної солі (883 мг, 19 %). H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,84 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,84 (с, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,49 (с, 3H). Наступну проміжну сполуку одержують аналогічним чином, проте на першій стадії реакцію проводять при температурі 90 °C. 2-Хлорметилімідазо[1,2-a]піримідину гідрохлорид + Вихід 62 %, РХ-МС: m/z=168,2 (MH ), tR=0,13 хв., метод A. 2-Хлорметил-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин 35 24 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 До розчину 4,6-диметилпіримідин-2-іламіну (25 г, 200 ммоль) в 400 мл CH2Cl2 по краплях додають розчин гідроксиламін-2,4,6-триметилбензолсульфонату (105 г, 488 ммоль) в 300 мл CH2Cl2 при 0 °C і отриману суміш перемішують при 0 °C протягом 1 години, а потім фільтрують. Виділену тверду речовину промивають за допомогою CH2Cl2 (100 мл) і одержують 2,4,6триметилбензолсульфонат 1-аміно-4,6-диметил-1Н-піримідин-2-іліденамонію (40 г, вихід: 62 %). Суміш 2,4,6-триметилбензолсульфонату 1-аміно-4,6-диметил-1Н-піримідин-2-іліденамонію (40 г, 0,1 моль) і NaOH (10 г, 0,2 моль) в 500 мл EtOH перемішують при 50~60 °C протягом 1 години. Після додавання метилового естеру хлороцтової кислоти (16,6 г, 0,15 моль) отриману суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Концентрують при зменшеному тиску, залишок розбавляють водою (1000 мл) і екстрагують за допомогою CH2Cl2 (300 мл х 3). Органічні шари об'єднують і промивають насиченим сольовим розчином (200 мл), сушать над Na2SO4, фільтрують і концентрують у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/EtOAc=2/1) і одержують 2 г 21 хлорметил-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідину з виходом 9 %. H ЯМР (300 МГц, + ДМСО-d6): δ 8,55 (с, 1H), 6,25 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,95 (с, 3H). РХ-МС: m/z=196,9 (MH ), tR = (хвилини, метод A) = 0,52. Аналогічним чином одержують наступні проміжні сполуки. 7-Хлор-2-хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідин одержують з 6-хлор-2,5диметилпіримідин-4-іламіну, який одержують, як описано в Henze et al., J. Org. Chem. 1952, 17, + 1320-1327. Вихід 3,2 %. РХ-МС: m/z=231,5 (MH ), tR=1,13 хв., метод C. 2-Хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин одержують з 2-аміно-3,61 диметилпіразину. Вихід 60 %. Спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,91 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 2,91 + (с, 3H), 2,74 (с, 3H). РХ-МС: m/z=196,9 (MH ), tR=0,64 хв., метод A. 2-Хлорметил-5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 6-хлор-5-етил-2+ метилпіримідин-4-іламіну. Вихід 21 %. РХ-МС: m/z=245,0 (MH ), tR=0,72 хв., метод A. 2-Хлорметил-8-метокси-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 3-метокси-61 метилпіридин-2-іламіну. Вихід 64 %. Спектр H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7,11-7,08 (д, 1H), 7,01-6,98 (д, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 2,61 (с, 3H). 2-Хлорметилімідазо[1,2-a]піридин 30 35 40 45 Використовують методику, описану в Vanelle et al. Tetrahedron 1991, 47, 5173-5184. До розчину 1,3-дихлор-2-пропанону (2,69 г, 21,2 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (5 мл) додають 2амінопіридин і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. За цей час утворюється товстий шар осаду, який збирають фільтруванням. Осад кип'ятять із зворотним холодильником в абсолютному етанолі протягом 2 годин, після чого леткі речовини видаляють випаровуванням. Залишок розчиняють у воді (30 мл) і додають твердий NaHCO3, щоб нейтралізувати суміш. Утворюється білий осад і його збирають фільтруванням, промивають водою і сушать у вакуумі, отримуючи вказану в заголовку очищену сполуку у вигляді кремово1 білої твердої речовини (1,43 г, 42 %). Спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,08 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,58 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 1H), 6,80 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H). Аналогічним чином одержують наступну проміжну сполуку. 2-Хлорметил-8-метилімідазо[1,2-a]піридин 1 Вихід 53 %, спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 7,95 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,97 (дт, J=7,0 Гц, 1,1 Гц, 1H), 6,70 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,80 (с, 2H), 2,60 (с, 3H). 2-Хлорметил-5,7-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин 50 До розчину 0,79 г гідроксиду натрію в етанолі (20 мл) додають 2-іміно-4,6-диметил-2H 25 UA 108487 C2 5 10 15 20 піридин-1-іламін (1,7 г, 0,012 моль; отриманий при очищенні проміжної сполуки 10 за допомогою HPLC (ВЕРХ)). Перемішують при температурі 50-60 °C протягом 1 години, додають метилгліколят (1,4 г, 0,016 моль) і отриману суміш перемішують при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 6 годин. Розчинник видаляють при зниженому тиску, залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (етилацетат) і одержують (5,71 диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)-метанол (0,2 г, 10 %); спектр H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ 7,39 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,38 (т, J=6,3 Гц, 1H), 4,59 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 2,38 (с, 3H). Суміш вказаної сполуки (31 мг, 0,175 ммоль) і SOCl 2 (10 мл) в сухому CH2Cl2 (10 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник і надлишок SOCl2 випарюють у вакуумі і одержують вказану в заголовку сполуку у вигляді сирого продукту, який використовують для отримання кінцевих сполук без очищення або дослідження властивостей. Наступні сполуки відомі в цій галузі техніки. 2-Хлорметил-1-феніл-1H-бензімідазол (JP 59176277). 1-Метил-1,3-дигідробензімідазол-2-тіон (Wilde et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167172). 1-Феніл-1,3-дигідробензімідазол-2-тіон (Kidwai et al., J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291). [1,2,4]Триазоло[1,5-a]піримідин-2-тіон (Brown et al., Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404). 1,3-Дигідроімідазо[4,5-b]піридин-2-тіон (Yutilov et al., Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804). Піразоло[1,5-a]піридин-2-ілметанол (Tsuchiya, T.; Sashida, H., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; Konoshita, A., Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572). Отримання сполук цього винаходу Приклад 1 транс-5,8-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-бром-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піразин 25 30 35 40 45 50 Розчин 2-хлорметил-5,8-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразину (1,351 г, 6,87 ммоль) і трифенілфосфіну (1,80 г, 6,87 ммоль) в ацетонітрилі (150 мл) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчинники видаляють у вакуумі, а залишок суспендують в етері, фільтрують і сушать, отримуючи хлорид (5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин-2ілметил)трифенілфосфонію у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,412 г, 74,9 %). РХ-МС: + m/z=423,2 ([M-Cl] ), tR=0,86 хв., метод A. Розчин 4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-карбальдегіду (930 мг, 4,92 ммоль) в сухому ТГФ додають в атмосфері аргону до хлориду (5,8-диметил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піразин-2ілметил)трифенілфосфонію (2,26 г, 4,92 ммоль), а потім додають 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7ен (736 мкл, 4,92 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Додають воду (50 мл), а потім EtOAc (50 мл). Тверді речовини, що випали в осад, відфільтровують, промивають невеликою кількістю EtOAc і сушать при 40 °C протягом 12 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,36 г, 83 %) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. + РХ-МС: m/z=333,1 (MH ), tR=1,18 хв., метод C. Аналогічним чином одержують наступні сполуки. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-3-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з хлориду (5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2-ілметил)трифенілфосфонію і 1+ метил-4-тіофен-3-іл-1H-імідазол-2-карбальдегіду. Вихід 38 %, РХ-МС (MH ): m/z=336,5, tR (хв., метод A) = 0,49. 2-{2-[4-Бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин одержують з хлориду (5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин-2ілметил)трифенілфосфонію і 4-бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2+ карбальдегіду. Вихід 78 %, РХ-МС (MH ): m/z=450,0, tR (хв., метод A) = 0,66. 5-Метил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з хлориду (5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-ілметил)трифенілфосфонію і 1+ метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-карбальдегіду. Вихід 62 %, РХ-МС (MH ): m/z=322,1, tR (хв., 26 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 метод A) = 0,66. 8-Метил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з хлориду (8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-ілметил)трифенілфосфонію і 1+ метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-карбальдегіду. Вихід 62 %, РХ-МС (MH ): m/z=322,1, tR (хв., метод A) = 0,65. 2-[(E)-2-(1-Етил-4-піридин-3-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з хлориду (8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-ілметил)трифенілфосфонію і 1+ етил-4-піридин-3-іл-1H-імідазол-2-карбальдегіду. Вихід 61 %, РХ-МС (MH ): m/z=331,4, tR (хв., метод A) = 0,59. 8-Метил-2-[(E)-2-(1-пропіл-4-піридин-3-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з хлориду (8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-ілметил)трифенілфосфонію і 1+ пропіл-4-піридин-3-іл-1H-імідазол-2-карбальдегіду. Вихід 57 %, РХ-МС (MH ): m/z=345,4, tR (хв., метод A) = 0,67. Приклад 2 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин У скляну посудину поміщають 2-[2-(4-бром-1-метил-1Н-імідазол-2-іл) вініл]-5,7диметилімідазо[1,2-a]піримідин (150 мг, 0,45 ммоль), трибутил(2-тієніл)станан (226 мкл, 0,67 ммоль), ДМФА (4 мл) і з отриманої суспензії видаляють кисень, барботуючи аргон, а потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (26 мг, 0,05 ммоль), посудину герметизують і нагрівають в мікрохвильовому реакторі при 160 °C протягом 30 хвилин. Додають ТГФ (15 мл), а потім насичений водний розчин бікарбонату натрію (25 мл). Органічний шар відокремлюють, а водний шар екстрагують за допомогою ТГФ (15 мл). Екстракти об'єднують і сушать над Na 2SO4, фільтрують і леткі речовини видаляють у вакуумі. Залишок очищають колоночною хроматографією на силікагелі (EtOAc:Et3N, 95:5) і одержують вказану в заголовку сполуку (60 мг, 1 40 %) у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору. Спектр H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 8,10 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,49-7,41 (м, 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), + 6,83 (с, 1H), 3,79 (с, 3H), 2,60 (с, 3H), 2,49 (с, 3H). РХ-МС (MH ): m/z=336,4, tR (хв., метод A) = 0,51. Аналогічним чином одержують наступні сполуки. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піразин-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 2-(трибутилстаніл)піразину. Вихід 8,4 %, РХ-МС (MH ): m/z=332,0, tR (хв., метод B) = 0,30. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піридин-3-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + трибутил-(3-піридиніл)станану. Вихід 8,4 %, РХ-МС (MH ): m/z=331,2, tR (хв., метод B) = 0,26. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піридин-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 2-трибутилстанілпіридину. Вихід 8,4 %, РХ-МС (MH ): m/z=331,2, tR (хв., метод B) = 0,28. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-піридин-4-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 4-трибутилстанілпіридину. Вихід 8,4 %, РХ-МС (MH ): m/z=331,2, tR (хв., метод B) = 0,28. 2-[(E)-2-(4-Фуран-2-іл-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 2-трибутилстанілфурану. Вихід 8,7 %, РХ-МС (MH ): m/z=320,2, tR (хв., метод B) = 0,33. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 5-трибутилстанілтіазолу. Вихід 21 %, РХ-МС (MH ): m/z=337,0, tR (хв., метод B) = 0,31. 2-{(E)-2-[4-Фуран-2-іл-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-{(E)-2-[4-бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і 2-трибутилстанілфурану. Вихід + 29 %, РХ-МС (MН ): m/z=422,1, tR (хв., метод B) = 0,75. 27 UA 108487 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-{(E)-2-[4-Тіазол-5-іл-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-{(E)-2-[4-бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і 5-трибутилстанілтіазолу. Вихід + 35 %, РХ-МС (MH ): m/z=453,1. tR (хв., метод B) = 0,64. 8-Метокси-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метокси-[1,2,4]триазоло[1,5+ a]піридину і 5-трибутилстанілтіазолу. Вихід 41 %, РХ-МС (MH ): m/z=339,0. tR (хв., метод B) = 0,37. 8-Фтор-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5+ a]піридину і 5-трибутилстанілтіазолу. Вихід 40 %, РХ-МС (MH ): m/z=327,2. tR (хв., метод B) = 0,56. 8-Метокси-2-{(E)-2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метокси+ [1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і 5-метил-2-трибутилстанілфурану. Вихід 47 %, РХ-МС (MH ): m/z=336,4. tR (хв., метод B) = 0,47. 8-Метокси-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метокси+ [1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і трибутил-(2-тієніл)станану. Вихід 50 %, РХ-МС (MH ): m/z=338,1. tR (хв., метод B) = 0,46. 8-Метокси-5-метил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метокси-5-метил+ [1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і трибутил-(2-тієніл)станану. Вихід 58 %, РХ-МС (MH ): m/z=352,5. tR (хв., метод B) = 0,74. 5,7-Диметил-2-{(E)-2-[4-тіофен-2-іл-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2іл]вініл}імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-{(E)-2-[4-бром-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і трибутил-(2-тієніл)станану. Вихід + 61 %, РХ-МС (MH ): m/z=452,1. tR (хв., метод B) = 0,68. 8-Фтор-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5+ a]піридину і трибутил-(2-тієніл)станану. Вихід 78 %, РХ-МС (MH ): m/z=326,4. tR (хв., метод B) = 0,64. 8-Фтор-2-{(E)-2-[1-метил-4-(5-метилфуран-2-іл)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин одержують з 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-фтор+ [1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і 5-метил-(2-трибутилстаніл)фурану. Вихід 93 %, РХ-МС (MH ): m/z=324,3. tR (хв., метод B) = 0,68. 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіазол-5-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин одержують з 2-[2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-5,7-диметилімідазо[1,2-a]піримідину і + 4-трибутилстанілтіазолу. Вихід 8 %, РХ-МС (MH ): m/z=337,0. tR (хв., метод B) = 0,30. 5-Метил-2-{(E)-2-[4-(5-метилфуран-2-іл)-1-(2-триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2іл]вініл}-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин одержують з 2-{(E)-2-[4-бром-1-(2триметилсиланілетоксиметил)-1H-імідазол-2-іл]вініл}-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину і 5+ метил-(2-трибутилстаніл)фурану. Вихід 5 %, РХ-МС (MH ): m/z=436,2. tR (хв., метод B) = 0,77. Приклад 3 5,7-Диметил-2-[(E)-2-(1-метил-4-тіофен-2-іл-1H-імідазол-2-іл)вініл]імідазо[1,2-a]піримідин У скляну посудину поміщають 2-[(E)-2-(4-бром-1-метил-1H-імідазол-2-іл)вініл]-8-метокси[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин (67 мг, 0,20 ммоль), 4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)тіофен (67 мг, 0,30 ммоль), 1,2-диметоксіетан (0,8 мл), 1 M розчин карбонату натрію у воді (0,3 мл) і з отриманої суспензії видаляють кисень, барботуючи через неї аргон, а потім додають тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (5,2 мг, 0,0045 ммоль), посудину герметизують і нагрівають в мікрохвильовому реакторі при температурі 110 °C протягом 12 годин. Додають EtOAc (3 мл), а потім насичений сольовий розчин (2 мл). Органічний шар 28