Спосіб одержання похідних бензоксазоламіна або бензотиазоламіна, або їх фармацевтично прийнятих солей, або їх стереоізомерів

# ф СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ РЕСПУБЛИН (19) SU,,,, 1428203 A3 (504 С 07 D 498/04, 513/04, А 61 К 31/415 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 3982357/23-04 (22) 12.11.85 (31) 677412 (32) 03.12.84 (33) US (46) 30.09.88. Бюл. » 36 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Реймонд Антуан Стокброекс, Марсель Геребернус Мария Льюикс и Франс Эдуард Жанссенс (BE) (53) 547.789.6.07(088.8) (56) Патент США * 4219559, кл. 424-267, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОКСАЗОПАМИНА ИЛИ БЕНЗОТИАЗОЛАМИНА, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ СТЕРЕ0И30МЕР0В (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных бензоксазоламина или бензотиазоламина общей формулы I L - X, где X - группа формулы где C-A ( ^A t -A 8 sA 4 ]^ формулы -СНгСН-СН=СН-, -N=:CH-CH=CH-, -CHrN-CHsCH-, -CHrCH-NrCH-, -CHSCH-CHTN-, которые могут быть моно- или дизамещены галогеном, С 1428203 СНЧЖ(0 или >SOZ, Rg-H, арил -С, -Г й -алкил, Cj-C^-тіиклоалкил, фенил, замещенный фенилом или Cf-C$£ -алкипоксикарбонилом, R,o -H или С,-С й -алкил, Аг - фенил Сон может быть моно-, ди- или тризамещен С,-С 6 -алкилом, галогеном, CF^ » CN, С,-С 6 -алкилакгигруплой, С,-С6-алкилкарбонилом, NOj,, NH2 или аминокарбонилом), или их флрмацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров,обладающих антианокскческой активностью, что может быть использовано в медицине, Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений общих формул Н и LW, где Х L и X указаны; V - галоген или мезилатная группа, в присутствии карбоната щелочного металла или триэтиламина (при необходимости в присутствии иодида щелочного металла) в среде растворителя -И,М-диметилформамида, М^-диметилацетамида, 4-метил-2-пентанона или ацетона, при температуре от 60 °С до кипения реакционной смеси. Целевой продукт выделяют в виде основания или фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера. Новые вещества обладают антианоксической активностью при эффективной дозе ЕЛІІ? = 0,63 - 10 мг/кг (против > 40 мг/кг для известных соединений) и токсичности Л Д ^ М О мг/кг. 17 табл, 1 Изобретение относится к новым проэтиловый эфир 3-(метиламино)-1изводным бензоксазолз и бензотиазо-пиперидинкарбоновой кислоты ( 3 ) ; ла, обладающим пенными фармакологи-^ этиловый эфир цис-3-(фенилметокческими свойствами и которые могут си)-4- [(фенилметил)амияо]-1-пиперинайти применение в медицине. 5 динкарбоновой кислоты ( 4 ) ; Цель изобретения - способ получеэтиловый эфир 4-(бутиламино)-1— ния новых производных бензоксазола -пиперидин кар бо новой кислоты (5);* и бензотиазола, обладающих более вымонохлоргидрат этилового эфира сокой антианоксической активностью. цис-3-метокси-4-(метиламино)-Т-пипеНижеследующие примеры иллюстриру- ' " ридинкарбоновой кислоты; т. пл. 169,1 °С 0 смеси 56 ч . литийалюминийгидрида и -бромгєкеїш)окси]-3-фторбензола;' 1000 ч . тетрагидрофурана по каплям т . п л . 45 - 90°С/0,05 мм р т . с т . (107), добавляют раствор 359 ч . 2 - ( 2 , 5 - д и Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 4, с метилфенокси)пропановой кислоты в 1000 ч . тетрагндрофурана. После з а Следуя тем же методикам и испольвершения прибавления перемешивание зуя соответствующие исходные соедипродолжают при кипячении с обратным нения, получают также: холодильником в течение 1,5 ч . Р е а к [(6-бром~2-нафталенилокси)метил]10 ционную смесь охлаждают и разлагают оксиран (125)£ путем последовательного добавления (4-метилфенил) [4-(окснранилметок55 ч . воды, 45 ч . 15%-ного раствора си)фенил]метанон ( 1 2 6 ) , гидроокиси натрия и 190 ч . воды и [(2,6-диметилфенокси)метил]оксисодержимое перемешивают в течение ран, т . кип. 85-90 /0,2 мм р т . с т . ' 15 30 мин. После подкисления хлористово(127), дородной кислотой неорганическое в е [(2-бром-4-фторфенокси)метил]окщество отфильтровывают. Фильтрат высиран,' т . к и п . 105°С при 66,5 Па сушивают, фильтруют и упаривают. Ос(128). таток перегоняют, получая 73 ч , 2П р и м е р 16. К перемешиваемом му и охлаждаемому (температура 0 С) 20 ~(2,5-диметилфенокси)-1-пропанола, т . кип. 150°С/11 мм р т . с т . ( 1 3 1 ) . раствору ЬЗ ч . 2-фенилциклопропанП р и м е р 19. К перемешиваемой метанола в 378 ч . диэтилового эфира и охлаждаемой смеси 33,25 ч . 2 - ( ф е по каплям прибавляют 63 ч . трехбронилметокси)-1-пропанола и 20 ч . пиримистого фосфора. Температуру смеси доводят до комнатной т-ыпри постоянном 25 дина по каплям добавляют раствор 25,2 ч . метансульфонилхлорида в 8 ч . •перемешивании и содержимое продолжапиридина при 0-5°С. После завершения ют перемешивать в течение 30 мин прибавления перемешивание продолжапри комнатной температуре. Реакционют в течение 2 ч при комнатной темную смесь выливают в 90 ч . ледяной 30 пературе. Реакционную смесь выливаводы и слои разделяют. Органический ют на смесь льда и ледяной воды и слой промывают последовательно дважпродукт реакции экстрагируют трижды ды водой и один раз раствором бикархлороформом. Объединенные экстракты боната натрия, высушивают, фильтрувысушивают, фильтруют и упаривают. ют и упаривают. Остаток перегоняют, 35 Маслянистый остаток перегоняют, п о получая 67 ч . (74,5%) (1-бром-З-булучая 41 ч . метансульфонатного эфира • тенил)бензола; т . кип. 85-94*С/ 2- (фенилметокси) -1 -пропанола 'у т . кип • /0,4 мм І>Т. с т . ( 1 2 9 ) . 151-152°С/0,03 мм р т . с т . ( 1 3 2 ) . П р и м е р 17. Смешивают 32 ч . Подобным путем получают также: 1- Г(3~хдорпропил)тио]-4-фторбензола 5 метансульфонатный эфир 2-(Э-ме50 ч . перекиси водорода и 112,5 ч . 40 тилфенокси)-1-пропанола, т , к и п . ледяной уксусной кислоты, происходит 12О*С/О,ОО02 мм р т . с т . ( 1 3 3 ) ; экзотермическая реакция и температуметансульфонатный эфир 2 - ( 2 , 6 - д и ра повышается до *> 60 *С. Содержимое метилфенокси)-1-лропанола; т . к и п . перемешивают и кипятят с обратным с 1Ю С/0,0002 мм р т . с т . ( 1 3 4 ) ; холодильником в течение 1 ч» затем 4 метансульфонатный эфир - ( 3 , 5 - д и м е при, перемешивании охлаждают в т е ч е тилфенокси)-1-пропанола, т . кип. ние 3 ч . Охлажденную реакционную 115°С/0,000Д мм р т . с т . ( 1 3 5 ) ; смесь разлагают 500 ч . воды. Водяной слой отделяют и экстрагируют один метансульфонатный эфир 2 - ( 2 , 6 - д и раз диэтштовым эфиром. Объединенные 50 хлорфенокси)-1-пропанола^ т . кип. органические слои промывают водой, 120°С/0,0О2 мм р т . с т . ( 1 3 6 ) ; высушивают сульфатом натрия и упарип-толуолсульфонатный эфир 3,4-дивают. Остаток перекристаллизовывают гидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола^ из дииэопропилового эфира, получая т . пл. 59,4 V C ( 1 3 7 ) . после охлаждения до -20°С 18 ч . 1 £ ( 3 - 55 П р и м е р 20. Смесь 6,72 ч . -хлорпропил)сульфонил]-4-фторбензо4-фторфенола, 8,4 ч карбоната калия • ла ( 1 3 0 ) . и 200 ч 4-метилпентанона-2 а з е о т р о п П р и м е р 18. К перемешиваемой но перегоняют. Затем добавляют 17,1 ч, и кипящей с обратным холодильником 4,~(фенилметокси)циклогексилметан5 12 1428203 сульфоната и содержимое перемешивазуя смесь хлороформі ч петролейного ют и кипятят с обратным холодильником эфира (50:50 по объему) в качестве в течение двух дней, используя водоэлюента. отделитель. После охлаждения добавПервую фракцию (непрореагировавляют в2-пропандиола,' му) в качестве элюента. Чистые фракЫ]ъ = -10,08° (с * 0,5* в метано50 ции собирают и элюент упаривают. Осле) (146). таток превращают в (Х)-2-бутендиоатК перемешиваемой смеси 11 ч. (-)ную соль в ацетоне. Соль отфильтро(Ю-3-(4-фторфенокси)-1,2-пропандиовывают и высушивают, получая 4 ч. ла, 23,3 ч. пиридина и 240 ч. хло(49%) (2)-2-бутендиоата (1:1) N-[1роформа добавляют 12,3 ч. 4-метил55 " ІА-(3~хлорфенокси)бутил]-4-пиперибензолсульфонилхлорида. Смесь перединил]~М-метил-2-бензотиазоламина, мешивают в течение ночи при комнатт. пл. 138,6°С (1). ной температуре. Смесь промывают Аналогично получают соединения, последовательно подкисленной водой, приведенные в табл. 5. 15 1428203 Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 6. Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл, 7, 16 Аналогично после превращения продукта реакции в целевую кислотно-аддитивную соль получают также соединения, приведенные в табл. 8, Подобным путем получают также соеИспользуя аналогичные методики динения, приведенные в табл. 9. и соответствующие исходные соединеПодобным путем получают также: ния, получают также: (г)-2-бутендиоат (1:1) N-[i-f3моногидрат днхлоргидрата 1-бутил- 10 -(4-фторфенокси)-2-метилпролил]~4-N-(1-метилтиазоло [5,4-в]пирндин-2-пиперидинил]-1*-метил-2-бензотиазол-(1Н)-илиден)-4-пиперидинамина/ амина', т , пл. 143,6 С (168) j г. пл. 253,1°С (115), этандиоат (1:1) З-метокси-N- [1моногидрат дихлоргидрата N-(1-ме- [4-(4-метоксифенокси)бутил]-4-пипетилтиазоло [5,4-в]пиридин-2-(1Н)-ил- 15 ридинил]-К-метил-2-бензотиазоламина; иден)-1-(2-фенилэтил)-4-пнперидинамит. пл. 98,2°С (169); на; т. пл. 251,7°С (116), (г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Meмоногидрат (2)-2-бутендиоата (1:2) тил-2-(ЗН)-бензотиазолилнден)-1-СЗ~ 1 М-метил-N- [1 -(1-фенил-3-бутенил)-4-(3-метилфенокси)пропил]-4-пипери-пиперидинил]-2-бензотиазоламина,' 20 динамина; т . пл. 176,0°С (170)', т. пл. 101,7 °С (117), (2)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Meмоногидрат дихлоргидрата N-fi-ftтил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(4-(4-Аторфенокси)бутил]-3-пирролиди-феноксибу тип ) - 4-пипериди намина; нил]-РЛ-метил-2-бензотиаэоламина, т. пл. 187,6°С (171); т. пл. 152,5'с (118); 25 (г)-2-бутендиоат (1:2) 1-Г4-(3этандиоат (1:1) N- [1-Г4-(3-хлор-хлорфенокси)бутил]-N-(З-метил-2(ЗН)фенокси)бутил]-3-пирролидинил]-М-ме-бензотиазолилиден)-4-пиперндинамитил-2-бензотиазоламина; т.пл. 162,7 С на; т. пл. 164,6°С (172); (119); (г)-2-бутендиоат (1:2) 1-[4-(4этандиоат (1:1) N-MeTHn-N-fi-[3- 30 -фторфёнокси) бутилі -N- (, З-метил-2 ( ЗН)-(З-метилфенокси)пропил] -3-пирроли-бенэотиазолилиден)-4-пиперидинамина; динил]-2-бензотиазоламина, т. пл. 172,6вС (173); т. пл. 108,4*С (120), (2)-2-бутендиоат (1:2) 1-[4-(4этандиоат (1:1) N- [1~ХЗ-(3-фтор-метоксифенокси)бутил]-К-(3-метил-2фенокси)пропил]-3-пирролидинил]-Ы35 (ЗН)-бенз отиаз олилиден)-4-пиперидин-метил-2-бензотиазоламина; т.пл. амина; т. пл. 166,6 С С174)^ 137,О'с (121); (г)-2-бутендиоат (1:2) N-СЗ-меэтандиоат (1:1) N-Meran-N- fi — С — 4 тил-2(ЗН)-бензотиаз олилиден)-1-(3~ -феноксибутил)-3-пнрролидинил 3-2-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; -бензотиазолиламина; т.пл, 150,2°С 40 т. пл. 179,4°С (175); (122). 5-6poM-N- [1-[4-(4-фторфенокси)бутил ]-4-пиперидинил J-6-ме TOKCH-N-МЄПример 25. Смесь 5,04 ч. 1тил-2-бензотиазоламин,' т. пл. -(3-бромпропокси)-4-метилбензола, 124,6°С (176); 7,54 ч. (г)~2-бутендиоата (1:1) N(г)-2-бутендиоат (1:1) N - [ i - [ 3 45 -этил-И-(4-пиперидинил)-2-бензотиа-(3-фторфенокси)пропил]-4—пиперидизоламина, 5,3 ч. карбоната натрия, нил]-5-метокси—К-метил-2-бензотиа-' 0,1 ч. йодида калия и 180 ч. N.N-дизоламина; т . пл. 126,3 °С (177). метилформамида перемешивают и нагреПример 26. Смесь 2,3 ч, вают в течение ночи при 60°С. Реакци-- 50 Г2-(4-метоксифенил)этил]метансульфоонную смесь выливают в воду и проната, 4 ч . дибромгндрата N-(4-nHneдукт реакции экстрагируют толуолом., ридинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч . Экстракт промывают трижды водой, выкарбоната натрия, 0,1 ч«Йодида калия сушивают, фильтруют и упаривают. Оси 90 ч. Ы,М-диметилформамида перетаток кристаллизуют из иэопропанола, 5 5 мешивают в течение ночи при 70°С. получая 6 ч . (75%) Я-этил-Н-[1 - [ з Реакционную смесь выливают в воду -(4~метилфенокси)пропил]-4-пиперидии продукт реакции экстрагируют толуонил]-2-бензотиазоламина; т.пл. лом. Экстракт промывают водой, вы101,0°С (123). сушивают, фильтруют и упаривают. t j 0c I 428203 тзіок т^сгіі.тн^лпт из смеси иэопрогги-- ч ;\ липз^гтспилового эфира. Пролу:-~ pev--ij-fH сгфильтповывают и т, "л і- - ,3 С і ' 7 8 ) , Подобным пу и ем получают также: N- [!-,Г2-(4-мегоксифенил)этил/-4-липеридькил]~Г' ! -метил-2-бензотиазоламин; т, п л / 9 7 , 6 ° С (179)^ Ы-Г|-Г2-(4~метоксифенил)этил]-4-пиперчггинил]тиазсло(5,4-в]пиридин-2-амин; т. лл. 158,9 й С ( 1 8 0 ) . 15 П р и м е р 27= Смесь 4,3 ч . 1-(4-клорбутокск)- і -метоксибензола > 6,6 ч . (2)-2-бутендиоата N-Сфенилметил)-N-С4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч , карЭоната натрия, 0 , 1 ч , йодида калия и 90 ч, NjN-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 90^0. Реакідіонную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом, экстракт промывают в о - 25 дой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоятнук) соль в этаноле. Соль о т фильтровывают и высушивают, получая 5,6 ч . (60%) (Е)-2-бутендиоата ( 1 : 1 ) 30 К-[1-[4-(4-метоксифенокси)бутил]-4-пиперидинил]-^-(фенилметил)-2-бензотиазоламина; т . п л . 178,2 С ( 1 8 1 ) . Подобным путем получают также с о е динения, приведенные в т а б л . 10. Подобным путем получают также с о е динения, приведенные в табл. \\. 18 ле, используя смесь хлороформа иметанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, Остаток превращают в этандиоатную соль в изопропано** ле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 6 ч. (73%) этандиоата (1:1) цис-N- fi- [4-(4-хлорфенокси)бутил]-З-метокси-4-пиперидинил]-N-метил-2-бензотиазоламина, т.пл, 210,4 С (205). Подобным путем получают также соединения, приведенные в табл. 12. Подобным путем получают также: (г)-2-бутендиоат (1:1) Ы-метил-!*-Г2-[2-(фенилметокси)пропил}-4-пипе'ридинил]-2-бензотиазоламина; т. пл. 1*50,5°С (272); (1)-2-бутендиоат (1:1) Н-метил-Н- [1-(2-метил-3-феноксипропил)-4-пиперидинил]-2-бензотиазоламина\ т.пл. 177,0°С (273); (2)-2-бутендиоат (1:1) N-MeTHn-N- [1 -[ 2-(3-метилфенокси)пропил]-4-пиперидинил]-2-бензотиазоламина,* т.пл. 168,6°С (274); (2)-2-бутендиоат (1:1) N-[i-[2~(2,6-диметилфенокси)пропил]-4-пиперидинил]-М-метил-2-бензотиазопаминаіт. пл. 130,4°С (275), N- f1-f2-(2,6-диxлopфeнoкcи)пpoпил]-4-пипepидинилj-N-мeтил-2-бeнэотиазоламина; т. пл, 106,0 С (276), (2)-2-бутендиоат (1:1) N-[1-f2-(3,5-диметилфенокси)пропил}-Д-пилеридинилЗ-Ы-метил-2—бензотиазоламина;' т. пл. 172°С (277), Подобным путем получают также (Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-6eH(г)-2-бутендиоат (1:2) 1-[3-(3-фторлп эотиазолил)-8-[З-(3-фторфенокси)профенокси)пропил]-N-(3-метил-2-(ЗН)пил] -М-метил-8-азабицикло D,2,1]ок-бензогиазолилиден)—4-пиперидинамитан-3-аминаі' т. пл. 171,3°С (278)j' ка;* т . лл. 173,4°С ( 2 0 4 ) . этандиоат (1:1) (E)-N-метил-NП р и м е р 28. Смесь 5,5 ч . этандиоата ( 1 : 1 ) цис-N-(З-метокси-4- _ - [8-(3-фенил-2-пропенил)-8-азабицикло [3,2,1j-окт-3-кл]-2-бензотиазол-пиперидкнкл)-М-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 216,0°С (279); амина, 10,6 ч . карбоната натрия, (Е)-2-6утендиоат ( 1 : 1 ) N-(2-6eH0,1 ч . йодида калия и 200 ч . 4-мезотиазолил)^-метил-8-(4-фекоксибутилпентанона-2 перемешивают и кипятил)-8-азабицикло[3,2,1] октан-3-амитят с обратным холодильником в т е 5 0 на; т. пл. 158,0°С ( 2 8 0 ) ; чение 30 мин. После охлаждения до (г)-2-бутендиоат ( 1 : 1 ) цис-Ы-ме* 60 С добавляют 4,4 ч . 1-хлор-4-(4тил-К-[3-метил-1-(3-фекил-2-пропе-хлорбутокси)бензола. Содержимое п е нил)-4-пиперидинил]-2-бензотиазолремешивают с обратным холодильником амина; т . п л . 173,7°С ( 2 8 1 ) ; в течение 'ночи. После охлаждения добавляют воду и слои разделяют. Ор- 55 этандиоат ( 1 : 1 ) цис-Н-СЗ-метоксяганический слой высушивают, фильтру-1 - ( З-фенил-2-проп.е нил ) -4-пиперидиют и упаривают. Остаток очищают к о нил]-К-метил-2-бензотиазоламина; лоночной хроматографией на силикаге' т . пл. 230,2°С (282); • 19 1428203 этандиоат ( 1 : t ) М-(2-бензотиазо~ лил)-ї^-метил-8-(3-метилфенокси) пропил) -8-азабицикло [3,2,1]октан-3-амина,' т . пл. 183,3°С ( 2 8 3 ) ; этандиоат ( 1 : 1 ) Я-метил-і*)- Г і - ( 4 -феноксибутил)-3-пиперидинил]-2-бензотиазоламина, т . пл. 152,5°С (284); этандиоат ( 1 : 1 ) N- [1-[3-(3-фторфенокси)пропил]~3-пиперидинил]-N10 -метил-2-бензотиазоламина; т . пл. 164,5°С ( 2 8 5 ) ; Этандиоат ( 1 : 1 ) N-MeTHJi-N-[1-(3~ -фенил-2-пропенил)-3-пиперидинил]-2-бензотиазоламина; т . п л . 202,8 в С 15 (286); этандиоат ( 1 : 1 ) М-метил-1Ч-[*1-[з-(3-метилфенокси)пропил]-3-пиперидинил]-2-бензотиазоламина; т . пл. 151,3°С (287),' 20 этандиоат ( 1 : 1 ) N-[1-Г4-(4-метоксифенокси)бутил]-3-пиперидинил]-N-метил-2г-бензот**азоламина; т . пл. 152,3°С ( 2 8 8 ) ; этандиоат ( 1 : 1 ) N- [ ї - £ 4 - ( 4 - ф т о р - 25 фенилфенокси)бутил]-3-пиперидинил ] -і$-метил-2-бензотиазоламина; т . п л . 163,2°С (289)', N - f i - [3-('4-фторфенокси)-1-метилпропші}-4-пиперидинил]-Л-метил-230 -бензотиазоламина; т . пл, 115,0 С (290), (Е)-2-бутендиоат (1:1) N-[1-J>-(3-хлорфенокси)бутил3-З-пиперидинил]-М-метил-2-бензотиаэоламина,' 35 т. пл. 138,6еС (291); 4-метилбензолсульфонат (1:2) N-метил-N- [ -(З-фенил-2-пропенил)-31 -пирролидинил]-2-бензотиазол амина; т. пл. 198,8°С (292); 40 цис-4-(2-бензотиазоламина)-1-(3фенил-2-пропенил)-3-пиперидинол; т. пл. 198,3°С (293). П р и м е р 29. Смесь 3 ч. 1-бром-3-метилбутана, 3,7 ч. N-метил-**)-(4--пиперидинил)-1-бензотиазолами~ на, 4,2 ч. карбоната калия и 80 ч. ацетона перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливают в 50 воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в изопропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают, получая 5 ч. (77%) (Z)- 55 -2-бутендиоата (1:1) М-метил-N- [1-(3-метилбутил)-4-пиперидинил]-2-бензотиазоламина; т, пл. 197,2°С (294) . 20 П р и м е р 30. Смесь ? ч, ( 3 -хлор-1-пропенил)бензола, 2,6 ч. 2-Сметил-(4-ггиперидинил)амико]-5-бензотиазолола, 3,5 ч . триэтиламина и 90 ч, ?^,М~диметилформамкда перемешивают и нагревают в течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждаютвыливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь хлороформа и метанола ( 9 7 : 3 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 1 ч . (20%) (Е)-2-бутендиоат ( 1 : 1 ) 2-[метил [1-(3-фенил-2-пропенил)-4-пиперидинил]амино]-5-бенэотиазолола, т . пл. 228,4°С ( 2 9 5 ) . П р и м е р 3 1 . К перемешиваемой смеси 1 , 1 ч 50%-ной дисперсии гидрида натрия и 45 ч . М,М-метилформамида добавляют 3,1 ч . 3-Г4-(2-бензотиазолил)метиламино]-1-пиперидинпропанола и содержимое перемешивают и нагревают в течение 2 ч при *> 60 С. После охлаждения до 15 С добавляют 1,65 ч . хлоргидрата 4-хлорпиридина и перемешивание продолжают в течение ночи при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток -растворяют в воде и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, и с пользуя смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из д и іизопропилового эфира, получая после высушивания 1,5 ч . (38%) моногидрата N-MeTRn-N-[1- [3~(4-пиридинилокси)пропил ]-4-пиперидинил]-2-бенз отиаз оламина, т . пл. 96,3°С ( 2 9 6 ) . П р и м е р 32. Смесь 4,75 ч . циклопентанона, 4,1 ч . N-(1-метилэтил) -N-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина в 200 ч . метанола гидрируют при обычном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч . 10%-ного палладия на у г л е . После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают с помощью фильтра Гифло и фильтрат упаривают. Остаток очищают коло f» f. 21 1428203 22 ночной хроматографией с силикагелем, этандиоат ( 1 : 1 ) 3 - [ ( 2 - б е н з о т и а используч смесь хлороформа и метанозолил)метиламино]-сА-(феноксиметил)ла (98,5 : 1,5 по объему) в качест-8-азабицикло [3,2,1] октан-8-этанола, ее элюента. Чистые фракции собирают т . п л . 188,6°С (396), и элюент упаривают. Остаток превраэтандиоат ( 1 : 1 ) 3- [(2-бензотиащают в (7.)-2-бутендиоатнута соль в эолил)метиламино]-о(- [(4-фторфенокизопропаполе. Соль отфильтровывают си)метил]-1'-пиперидинэтанола; и высушивают, получая 3,9 ч . (56,6%) т. пл. 182,7°С (397), (2)-2-бугондиоата ( 1 : 1 ) N-(1-циклоэтандиоат ( 1 : 1 ) 3-Г(2-бензотиазо10 пентил-4-пиперидинил)-^-(1-метиллил)-метиламино]-о(- Г(З-хлорфенокси)этил)-2-6ензотиазоламина; т . шт. метилJ-1-пиперидинэтанола; т . пл. t78 > 5°G ( 2 9 7 ) . 172,9°С ( 3 9 8 ) , Подобным путем получают также с о е этандиоат ( 1 : 1 ) 3 - £ ( 2 - б е н з о т и а з о динения, приведенные в табл. 14, 15 лил)метиламино]-d-(феноксиметил)-1Подобным путем получают также: -пиперидинэтанола," т . пл. 180,2 С цис-4- [4- [(2-бензотиазолил)метил(399); амино ~]~ 1 -пиперидинил ]-1 - (4-фторфеэтандиоат ( 1 : 1 ) 3 - £ ( 2 - б е н э о т и а з о нил]диклогексанкарбонитрил; т . п л . лил)метиламино]-4- (3-хлорфенокси)184,7'С (316); 20 метил]-1-пирролидинэтанола;' т . пл, (цис + TpaHc)-N-[1-[4-(4-фторфе' 158,5°С ( 4 0 0 ) ; нокси)циклогексил]-4-пиперидинил]< - [(3-хлорфенпкси)метил]-4-(тиа< -Ы-метил-2-бензотиазоламин; т . пл. золо [5,4-в]пиридин-2-иламино)-1-пи198,4°С (317); перидинэтанол; т . пл. 127,4°С цис-4- [4- [(2-бензотиазолил)метил- 25 (401); амино]-1-пиперидинил]-1-(4-фторфедихлоргидрат (А) - 4-(2-бензоксанил)циклогексанкарбонитрил," т . п л . золиламино)-і-(2,3-дигидро-1,4-бен199,6°С ( 3 1 8 ) , зодиоксин-2-ил)-1 -пиперидинэтанола;1 N- П"(Ш-индол-3-илметил)-4-пипет. пл. 229,8°С (402), ридинил]~М-метил--2-бензотиазоламин, полугидрат дихлоргидрата (В)-4т . л л . 178,3°С ( 3 1 9 ) . -(2-беизоксазолиламино)-с4-(2 ) 3-дигидП р и м е р 3 3 . Смесь 2,5 ч . ро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пипериС(4-фторфенокси)метил]оксирана,3,7 ч . динэтанола; т . пл. 245,3 С (403),' Ы-метил-1^-(4-пиперидинил)-2--бензо— дихлоргидрат 4- [(2-бензоксазотиазоламина, 45 ч, толуола и 40 ч . лил)метиламино]-^-(4-метоксифенил)35 -1-пиперидннэтанола; т . пл. 231,1 С метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение (404); 24 ч . Реакционную смесь упаривают. 4-метилбензолсульфонат (1:2) 3Остаток превращают в хлористоводо-[(2-бензотиаэолил)метиламино]-