Селективні модулятори рецепторів естрогенів

1. Сполука формули I: 2 3 81117 O S O N O O (b) , де t та v є 0, 1 або 2, за умови, що сума t+v має дорівнювати 2; R2 є C1-C6-алкіл; C1-C6-алкоксигрупа; NR4R4; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; R3 є C1-C6-алкіл або феніл; R3a та R4 незалежно у кожному випадку є H, C1-C6алкіл або феніл; X є O, CH 2 або CO; X1 є O або NR5; R5 є H або C1-C6-алкіл; R8 є H або метил, за умови, що якщо r є 1 або 2, то R8 має бути H та якщо r є 0, то R8 має бути метилом; та Y є CH2CH2 або CH=CH; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 2. Сполука за п. 1, де m є 2 та r є 1 або 2; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 3. Сполука за п. 1 або п. 2, де R2 є C1-C6-алкіл, NHCH3 або феніл та група -SO2R1 не комбінується з фенілом, до якого вона приєднана, з утворенням фрагменту формули (a) або формули (b); або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де n є 0; q є 0 або 1; група -SO2R1 займає пара-положення у фенілі, до якого вона приєднана; R0 є OH, CF3, фтор, хлор, метил або етил; R1 є метил, етил, нпропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або CF3; R2 є C1-C6-алкіл або феніл; та Y є CH=CH; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де X та X1 є O; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де q є 0; R1 є метил, етил, циклопропіл або CF3; та Y є CH=CH; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, вибрана з групи, до якої входять: O N SO 2 Me O HO , O N 4 SO 2 CF3 HO , O N O SO 2 Et HO , O N O SO 2 Me O O , O N O SO 2 HO , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 8. Сполука, яка відповідає формулі: O N SO 2 Me O HO , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 9. Сполука, яка відповідає формулі: O N SO 2 Et O HO , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 10. Сполука, яка відповідає формулі: O N SO2 Me O O O O , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 11. Сполука, яка відповідає формулі: SO2 Me O O , 5 81117 O N SO u SO 2 Me O O O , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 12. Сполука, яка відповідає формулі: O N SO 2 CF3 O HO , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 13. Сполука, яка відповідає формулі: O N SO 2 O HO , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, яка є гідрохлоридом. 15. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою для застосування при лікуванні ендометриту та/або лейоміоми матки. 16. Сполука формули II: (CH 2)r N (CH2)2 X 2 1' R 6 8 X R 6 O Y [SOm R ]n SOuR 1 0 (R )q II , де: m, q, r та u незалежно один від одного є 0, 1 або 2; n є 0 або 1; R0 незалежно у кожному випадку є OH, CF3, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-алкоксигрупа; R1 та R1’ незалежно один від одного є C1-C6-алкіл, C1-C6-алкоксигрупа, NR3R3a, CF3 або CH2CF3; або, якщо n та q є 0, то група -SOuR1 може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з’єднана, утворювати фрагмент формули (с) або формули (d): (CH 2)t SO u (CH 2)v (c), (d) , де t та v є 0, 1 або 2, за умови, що сума t+v має дорівнювати 2; R2 є C1-C6-алкіл; C1-C6-алкоксигрупа; NR4R4; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; R3 є C1-C6-алкіл або феніл; R3a та R4 незалежно у кожному випадку є H, C1-C6алкіл або феніл; R6 є H, C1-C 6-алкіл, бензил або COR2; R7 є H, C1-C 6-алкіл або CO2(C1-C6-алкіл); R8 є H або метил, за умови, що коли r є 1 або 2, то R8 має бути H та коли r є 0, то R 8 має бути метилом; X є O, CH 2 або CO; X2 є O або NR7; Y є CH2CH2 або CH=CH; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою; за умови, що u може бути тільки 2, якщо R6 є C1C6-алкіл або бензил; або сіль такої сполуки з кислотою. 17. Сполука за п. 16 або сіль такої сполуки з кислотою, де r є 1 або 2; та a) якщо n є 0 та група SOuR1 та R0 у комбінації з фенільним циклом, з яким вони з’єднані, утворюють фрагмент формули (c) або формули (d), то u є 2; та b) якщо n є 1, то обидва m та u є 0, обидва є 1 або обидва є 2. 18. Сполука за п. 16 або п. 17, де група -SOuR1 не комбінується з фенілом, до якого вона приєднана, з утворенням фрагмента формули (c) або формули (d) та займає пара-положення у згаданому фенілі, до якого вона приєднана; n є 0; q є 0 або 1; R0 є OH, CF3, фтор, хлор, метил або етил; R1 є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або CF3; R2 є C1-C6-алкіл або феніл; X та X1 є O; та Y є CH=CH; або сіль такої сполуки з кислотою. 19. Сполука за будь-яким із пп. 16-18, де q є 0; R1 є метил, етил, циклопропіл або CF3; та Y є CH=CH; або сіль такої сполуки з кислотою. 20. Сполука за будь-яким із пп. 16-19, вибрана з групи, до якої входять: O N SO 2 Me O Me O N , O O Me O SO 2 Et , 7 N 81117 SO 2 CF3 Me O N R3 є C1-C6-алкіл або феніл; R3a та R4 незалежно у кожному випадку є H, C1-C6алкіл або феніл; X є O, CH 2 або CO; X1є O або NR5; R5 є H або C1-C6-алкіл; R8 є H або метил, за умови, що якщо r є 1 або 2, то R8 має бути H та якщо r є 0, то R8 має бути метилом; та Y є S; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 23. Сполука формули II: (CH 2)r O O , O SO 2 O Me O , або сіль такої сполуки з кислотою. 21. Сполука, яка відповідає формулі: Me O N SO 2 N O Me N (CH2)2 R 1 1' 8 X R O Y 8 2 X R , або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою. 22. Сполука формули I: (CH 2)r X X 1' R HO N (CH 2)2 8 [SOm R ]n SO 2R 1 0 (R )q I, де: m, q та r незалежно один від одного є 0, 1 або 2; n є 0 або 1; R є H або COR2; R0 незалежно у кожному випадку є OH, CF3, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-алкоксигрупа; R1 є метил, етил, циклопропіл або CF3; R1’ незалежно один від одного є C1-C6-алкіл, C1-C6алкоксигрупа, NR3R3a, CF3 або CH2CF3; або, якщо n та q є 0, то гр упа -SO2R1 може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з’єднана, утворювати фрагмент формули (a) або формули (b): (CH 2)t SO 2 (CH 2)v (a), O S O (b) , де t та v є 0, 1 або 2, за умови, що сума t+v має дорівнювати 2; R2 є C1-C6-алкіл; C1-C6-алкоксигрупа; NR4R4; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; 6 O Y [SOm R ]n SOuR 1 0 (R )q II , де: m, q, r та u незалежно один від одного є 0, 1 або 2; n є 0 або 1; R0 незалежно у кожному випадку є OH, CF3, галоген, C1-C6-алкіл або C1-C6-алкоксигрупа; R1 є метил, етил, циклопропіл або CF3; R1’ незалежно один від одного є C1-C6-алкіл, C1-C6алкоксигрупа, NR3R3a, CF3 або CH2CF3; або, якщо n та q є 0, то гр упа -SOuR1 може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з’єднана, утворювати фрагмент формули (с) або формули (d): (CH 2)t SO u (CH 2)v (c), SO u (d) , де t та v є 0, 1 або 2, за умови, що сума t+v має дорівнювати 2; R2 є C1-C6-алкіл; C1-C6-алкоксигрупа; NR4R4; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; R3 є C1-C6-алкіл або феніл; R3a та R4 незалежно у кожному випадку є H, C1-C6алкіл або феніл; R6 є H, C1-C 6-алкіл, бензил або COR2; R7 є H, C1-C 6-алкіл або CO2(C1-C6-алкіл); R8 є H або метил, за умови, що коли r є 1 або 2, то R8 має бути H та коли r є 0, то R 8 має бути метилом; X є O, CH 2 або CO; X2 є O або NR7; Y є S; або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки з кислотою; 9 81117 за умови, що u може бути тільки 2, якщо R6 є C1C6-алкіл або бензил; або сіль такої сполуки з кислотою; та за додаткової умови, що сполука формули II не відповідає жодній з таких формул: 10 N (CH2)2 O O Me O N (CH2)2 S Me S або O O HO Лейоміома (лейоміоми) матки (фіброзне захворювання матки) є клінічною проблемою, відомою під численними назвами, в тому числі як фіброз матки, гіпертрофія матки, лейоміома матки, гіпертрофія міометрія, матковий фіброз та фіброзний метрит. По суті, фіброз матки є хворобливим станом, при якому має місце невідповідне відкладення фіброзної тканини на стінках матки. Цей стан є причиною дисменореї та неплідності жінок. Ендометрит є станом тяжкої дисменореї, яка супроводжується сильними болями, кровиливами у масу ендометрія або очеревинну порожнину та часто призводить до неплідності. Причинами таких симптомів, очевидно, є ектопічні пухлини ендометрію, які невідповідним чином реагують на нормальну гормональну регуляцію та знаходяться у невідповідних тканинах. Внаслідок цього невідповідного розташування пухлин ендометрію, у цій тканині, очевидно, ініціюються локальні реакції, подібні до запальних, що спричиняють інфільтрацію макрофагів та послідовність подій, які призводять до ініціювання болісної реакції. Наявні дані свідчать, що причиною фіброзу матки та ендометриту є неадекватна реакція фіброзної тканини та/або тканини ендометрію на естрогени. За останнє десятиріччя з'я вилися численні публікації, де описано селективні модулятори рецепторів естрогенів (SERM), [наприклад, патенти США №5,484,795, №5,484,798, №5,510,358, №5,998,401 та міжнародна заявка WO 96/09040]. Взагалі кажучи, з'ясовано, що значна кількість цих SERM виявляють сприятливу активність як агоністи естрогенів у кістковій та серцево-судинній системах у сполученні з паралельною сприятливою активністю як антагоністи естрогену умолочних залозах. Невелика підгрупа таких сполук, які є особливо корисними, виявляють активність як агоністи естрогенів у матці. Деякі сполуки з таким профілем SERM є особливо перспективними з точки зору лікування фіброзного захворювання матки та/або ендометриту. Проте клінічному застосуванню таких сполук з ефектом SERM для лікування фіброзного S S Me . захворювання матки та/або ендометриту, зокрема, у жінок у передклімактеричному періоді, перешкоджає здатність згаданих сполук до спричинення значних ефектів стимулювання яєчників. Тому на даний час існує нагальна потреба у нових сполуках з ефектом SERM, які діють як антагоністи естрогенів у матці, але не стимулюють значною мірою яєчники. Цей винахід стосується сполуки формули І: де: m, q та r незалежно один від одного є 0, 1 або 2; n є 0 або 1; R є N або COR2; R0 незалежно у кожному випадку є ОН, CF3, галоген, С1-С6-алкіл або С1-С6-алкоксигрупа; R1 та R1' незалежно один від одного є С 1-С6алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, NR3R3a, CF3 або CH2CF3; або, якщо n та q є 0, то гр упа -SO2R1 може у комбінації з фенільним циклом, з яким вона з'єднана, утворювати фрагмент формули (а) або формули (b): де t та ν є 0, 1 або 2, за умови, що сума t+v має дорівнювати 2; R2 є С1-С6-алкіл; С1-С6-алкоксигрупа; NR4R4; феноксигрупа; або феніл, факультативно заміщений галогеном; R3 є С1-С6-алкіл або феніл; R3a та R4 незалежно у кожному випадку є Н, С1-С6-алкіл або феніл; X є О, СН2 або CO; 11 81117 X1 є О або NR5; R5 є N або С 1-С6-алкіл; R8 є N або метил, за умови, що якщо r є 1 або 2, то R8 має бути N та якщо r є 0, то R8 має бути метилом; та Υ є S, СН2СН2 або СН=СН; або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою. Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки з кислотою та фармацевтично прийнятний носій. За іншим варіантом, фармацевтична композиція за цим винаходом може бути пристосована для використання при лікуванні ендометриту та/або фіброзу матки. Цей винахід стосується також способів лікування ендометриту та/або фіброзу матки із застосуванням сполуки формули І або фармацевтично прийнятною сіллю такої сполуки з кислотою. Крім того, цей винахід стосується сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою для використання при лікуванні ендометриту та/або фіброзу матки. Далі, цей винахід стосується застосування сполуки формули І або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою для виготовлення лікарського засобу для лікування ендометриту та/або фіброзу матки. Крім того, цей винахід стосується сполуки формули II: де: m, n, q, r, R0, R1, R1' , R8 та X та Υ відповідають визначенням, поданим вище для сполуки формули І; u є 0, 1 або 2; R6 є Н, С1-С6-алкіл, бензил або COR2, причому R2 відповідає визначенню, поданому вище для сполуки формули І; X2 є О або NR7; та R7 є Н, С1-С6-алкіл або СО2(С1-С6-алкіл); за умови, що u може бути тільки 2, якщо R 6 є С1-С6алкіл або бензил; або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки з кислотою; за умови, що сполука формули II не відповідає жодній з таких формул: корисної, наприклад, як хімічний проміжний продукт для сполуки формули І. 12 Для цілей цього винаходу, розкритого та заявленого в цьому документі, вказані нижче терміни мають такі визначення. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод. Термін "С1-С6-алкіл" означає вуглеводневий радикал нормальної, розгалуженої або циклічної будови, який містить від одного до шести вуглецевих атомів, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, гексил, циклогексил тощо. Такі групи, як циклобутилметиленіл, також охоплюються терміном "С1-С6-алкіл". Термін "С1-С6-алкіл" стосується конкретно таких груп: метил, етил, нпропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропілметил та циклобутил. Термін "С1-С6-алкокси(група)"означає С1-С6-алкіл, приєднаний до рештимолекули через кисневий місток. Термін "фармацевтично прийнятний", застосований в цьому описі як прикметник, означає "практично нешкідливий". Сполуки за цим винаходом (варіанти здійснення винаходу), яким віддається перевага Деякі сполуки за цим винаходом становлять особливий інтерес, і їм віддається перевага. Нижче перелічені кілька груп ознак сполук, яким віддається перевага. Слід мати на увазі, що кожна ознака з кожної групи може бути комбінована з іншими ознаками кожної групи з метою утворення додаткових груп сполук, яким віддається перевага. a) m є 0 або 2; b) m є 0; c) m є 2; d) n є 0; е) n є 1; f) q є 0 або 1; g) q є 0; h) r є 1; і) r є 2; j) R є H; k) R є COR2; 1) R0 є ОН, метоксигрупа, CF3, фтор, хлор, метил або етил; m) R0 є ОН, СF3 , фтор, хлор, метил або етил; n) R 0 є CF3 або фтор; о) група -SO 2R1 займає пара-положення у фенілі, до якого вона приєднана; р) група -SO2R1 не комбінується з фенілом, до якого вона приєднана, з утворенням фрагмента формули (а) або формули (b); q) R 1 є С1-С4-алкіл або CF3; r) R1 є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил або CF3; s) R 1 є метил, етил, циклопропіл або CF3; t) R1 є метил, етил або CF3; u) R 1 є метил; ν) R1 є етил; w) R 1 є циклопропіл; χ) R1 є CF3; у) R1' є С1-С4-алкіл або CF3; z) R 1' є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, циклобутил або CF3; 13 81117 аа) R1' є метил, етил, циклопропіл або CF3; bb) R1' є метил, етил або CF3; сс) R1' є метил; dd) R1' є етил; ее) R1' є циклопропіл; ff) R1' є CF 3; gg) R2 є С1-С6-алкіл або феніл; hh) R2 є С1-С6-алкіл, NHCH3 або феніл; іі) R2 є С1-С4-алкіл, NHCH3 або феніл; jj) R5 є Н, метил або етил; kk) R5 є Н; U) X є О; mm) X1 є О; nn) X1 є NR5; оо) Υ є S; рр) Υ є СН=СН; qq) Ye CH2CH2; rr) сполука формули І є гідрохлорид. Синтез Сполуки формули І можна одержати, як описано у поданих нижче Схемах, Підготовчих синтезах та Прикладах. За Схемою 1, сполуку формули IV вводять в реакцію зі сполукою формули III у звичайних умовах проведення реакцій Сузукі (Suzuki) або Штілле (Stille), тобто один із замісників "А" або "D" є групою складного ефіру борної кислоти або етилстанану, а інший є відщеплюваною групою, наприклад, хлором, бромом або йодом або сульфонатом, наприклад, трифторметилсульфонатом. Якщо R6 є алкіл (переважно метил) або бензил, то згадані групи R6 можна відщепити у стандартних умовах (дивись, наприклад, описані нижче процедури або останнє видання монографії Гріні [Greene, Protective Groups in Organic 14 Synthesis, John Wiley & Sons, New York, N. Y.]), і одержати сполуку формули І, де R є Н. Якщо u є 0 або 1, то продукт приєднання можна окиснити у стандартних умовах (ди вись подані нижче описи підготовчих синтезів) з одержанням відповідного моно-або біс-сульфону формули І(а), де m=2. Зі сполук формули І або І(а), де R є Н, можна потім одержати подальші похідні з метою одержання сполуки формули І, де R є COR2. За Схемою 2, сполуку формули І(b) одержують, проводячи спочатку реакцію сполуки формули VI (одержаної, [як описано у патенті США №5,929,090], включеному до цього опису шляхом посилання) зі сполукою формули VIII у стандартних умовах нуклеофільного заміщення, і одержують цільову сполуку, з якої шляхом відщеплення захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати сполуку формули І(b). Сполуку формули І(с) можна також одержати зі сполуки формули V, як показано на Схемі 2. Сполуку формули VII можна одержати, проводячи спочатку реакцію сполуки формули V з основою з подальшим приєднанням 4-фторбензальдегіду. Одержаний альдегід можна перетворити у відповідну гідроксильну або сульфонільну сполуку формули VII шля хом проведення реакції, наприклад, спочатку з пероксидом водню, а потім з моногідратом перборату натрію. Одержану сполуку формули VII можна потім ввести в реакцію зі сполукою формули VIII у стандартних умовах нуклеофільного заміщення і одержати цільову сполуку, з якої шляхом відщеплення захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати сполуку формули І(с). 15 81117 Схема 3 ілюструє альтернативний спосіб одержання сполуки формули І, де R1 та R1' є незалежно один від одного С 1-С6-алкіл, CF3 або CH2CF3 та група SO2R1 не поєднується з групою R0. Сполуку формули IX (одержану аналогічно до реакції сполуки формули III зі сполукою формули IV, як описано у Схемі 1) можна ввести в реакцію з тіоалкоголятом формули HSR1a, де R1a є С1-С6алкіл, CF3 або CH2CF3, наприклад, із метантіолятом натрію, в результаті якої відбувається заміна замісника (замісників) "Lg". Група "Lg" у сполуці формули IX є замісником, який активує феніл, до якого він приєднаний, стосовно до нуклеофільного ароматичного заміщення. Одержаний простий тіоефір формули X можна потім окиснити до відповідного сульфону або сульфоксиду, з якого шляхом відщеплення захисних груп та утворення подальших похідних, як описано вище, можна одержати сполуку формули I(d). Якщо у сполуку формули IV потрібно ввести більше одного замісника Lg, то методологію Схеми 3 можна застосувати, зокрема, для одержання сполуки формули І(е), де n є 1 та m є 0 або 1. Сполуки формули III, формули IV та формули VIII можна одержати, як показано нижче, або за методиками, аналогічними відомим у галузі. Сполуки формули V можна одержати за методиками, аналогічними описаним [у патенті США №5,929,090], або як описано нижче. Сполуки формули HSR1a, як правило, є наявними на ринку або можуть бути одержані за методиками, легко доступними для пересічного фахівця у галузі органічного синтезу. Загальні особливості експериментів Мас-спектри з іонізацією електророзпиленням одержують, наприклад, на приладі Finnigan LCQ Duo із застосуванням суміші 50% ацетонітрилу, 25% метанолу та 25% 2мМ водного розчину ацетату амонію як рухомої фази. Препаративну рідинну хроматографію високої ефективності (РХВЕ) виконують, наприклад, на системі Gilson Preparative System із застосуванням програмного забезпечення Unipoint Software та детектування на двох довжинах хвиль (220нм та 254нм), а також мас-спектрометра Finnigan aQa MS. Як стаціонарну фазу можна застосовувати колонку ODS-AQ 20мм´250мм із розміром частинок сорбенту 15мкм. Як елюент застосовують бінарну систему розчину А (0,1% 16 трифтороцтової кислоти (TFA), 1% ізопропілового спирту (ІРА) у воді) та розчину В (0,05% TFA, 1% ІРА в ацетонітрилі). Стандартним способом є застосування градієнта 30-95% В, якщо не зазначено інше. Сполуки, очищені цим способом, виділяють у вигляді солей з TFA. Препаративну РХВЕ можна виконувати також на системі Biotage ParallelFlex із відповідним детектуванням на двох довжинах хвиль та програмним забезпеченням. Як нерухому фазу застосовують колонку Xterra 30мм´150мм або 19мм´250мм із розміром частинок сорбенту 10мкм; як рухому фазу А-10мМ NH4+HCOO/10мМ NH4OH та як рухому фазу В-100% ацетонітрил. Підготовчий синтез 1 6-метокси-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси]-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти До диметилформаміду (DMF, 250мл) при температурі навколишнього середовища додавали 6-метоксинафталін-2-ол (20г, 114,8ммоль), а потім N-бромсукцинімід (NBS, 21,5г, 120ммоль) протягом 30хв. Через 45хв. розбавляли суміш водою (800мл), збирали і сушили осад, одержуючи 25,5г (87%) 1-бром-6-метокси-нафталін-2-олу. Додавали 1-бром-6-метокси-нафталін-2-ол (66,7г, 264ммоль), карбонат калію (K2СО3, 40,0г, 290ммоль) та бензилбромід (49,6г, 290ммоль) до DMF (800мл). Перемішували суміш при температурі навколишнього середовища протягом 1год. Додавали воду (400мл) для осадження продукту. Осад відділяли і промивали на фільтрі гептаном (3´125мл), після чого сушили, одержуючи 83,7г 2-бензилокси-1-бром-6-метоксинафталіну (86,2%). Змішували толуол (200мл), 2-бензилокси-1бром-6-метокси-нафталін (30г, 87,4ммоль), 4-(2піперидин-1-іл-етокси)фенол (23,2г, 105ммоль) та карбонат цезію 34,4г, 105ммоль), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Видаляли частину толуолу (100мл). Додавали до реакційної суміші етилацетат (390мг, 4,37ммоль) та комплекс міді з трифлатом (трифторметансульфонатом) бензолу (2,20г, 4,37ммоль), і перемішували протягом 5хв. Видаляли розчинник дистиляцією, і нагрівали залишок при 174°С протягом 1,5год. Залишок розчиняли у суміші етилацетату (200мл) та водного розчину НСI (1-н., 90мл). Відділяли органічний шар і концентрували його, одержуючи залишок. Хроматографували залишок на колонці і одержували 12,4г 1-{2-[4-(2-бензилокси-6метоксинафталін-1-ілокси)-фенокси]етил}піперидину (30%). Додавали 1-{2-[4-(2-бензилокси-6-метоксинафталін-1-ілокси)-фенокси]-етил}-піперидин (12,4г, 25,5ммоль) до суміші метанолу з етилацетатом (1:1, 490мл) і нагрівали для утворення розчину. Відстороняли джерело тепла, і додавали форміат амонію (4,83г, 76,6ммоль) та Pd(OH)2 на вугіллі (20% (мас), 1,58г, 1,12ммоль). Нагрівали суміш зі зворотним холодильником протягом 50хв., після чого фільтрували. Концентрували фільтрат, одержуючи 9,9г 6метокси-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси]нафталін-2-олу (98,5%). 17 81117 Охолоджували ди хлорметан (290мл), триетиламін (3,08г, 30,4ммоль) та 6-метокси-1-[4(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси]-нафталін-2-ол (9,2г, 23,4ммоль) до -50°С і додавали ангідрид трифторметансульфокислоти (7,26г, 25,7ммоль). Перемішували одержану суміш при -50°С протягом 2год., після чого давали суміші нагрітися до кімнатної температури, а потім перемішували ще протягом 1год. Додавали розеол (150мл), і відділяли органічний шар. Промивали органічну фазу розчином NaHCO3, потім сушили і концентрували, одержуючи залишок. Цей залишок кристалізували з діетилового ефіру-гексану, і одержували 11,2г вказаної в заголовку сполуки (90,9%). Підготовчий синтез 2 6-гідрокси-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси]-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти До розчину сполуки, одержаної у Підготовчому синтезі 1 (1,07г, 2,04ммоль), у ди хлорметані (20мл) додавали 2Μ розчин хлороводню в діетиловому ефірі (1,5мл, 3ммоль), і видаляли розчинник у вакуумі. Розчиняли одержаний гідрохлорид у дихлорметані (40мл), і охолоджували на льодяній бані. Додавали трибромід бору (0,58мл, 6,12ммоль), перемішували протягом 3,5год., нагрівали до температури навколишнього середовища та перемішували протягом 15хв., охолоджували на льодяній бані і гасили охолодженим льодом насиченим розчином бікарбонату натрію. Водний шар екстрагували дихлорметаном, об'єднували органічні шари та сушили над сульфатом магнію, видаляли розчинник у вакуумі, і хроматографували залишок на силікагелі, застосовуючи як елюент суміші дихлорметан/метанол, і одержували 990мг вказаної в заголовку сполуки (95%). Підготовчий синтез 3 6-бензилокси-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)фенокси]-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти Змішували 6-гідрокси-1-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)-фенокси]-нафталін-2-іловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти (247мг, 0,48ммоль), трифенілфосфін (190мг, 0,725ммоль), бензиловий спирт (0,075мл, 0,725ммоль) та тетрагідрофуран (5мл) у колбі, вміщеній у льодяну баню. Додавали діізопропілазодикарбоксилат (0,14мл, 0,725ммоль), перемішували протягом 1год., нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 30хв. Розбавляли суміш етилацетатом і промивали 50% насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом магнію, і видаляли розчинник у вакуумі. Хроматографували залишок на силікагелі, застосовуючи як елюент суміші дихлорметан/метанол, і одержували 213мг вказаної в заголовку сполуки (73%). Приклад 1 1-(2-{4-[2-(4-метансульфоніл-феніл)-6метокси-нафталін-1-ілокси]-фенокси}-етил)піперидин 18 Змішували 4-(метансульфоніл)фенілборну кислоту (6,8г, 34ммоль), сполуку з Підготовчого синтезу 1 (6,6г, 12,6ммоль), фторид цезію (17,2г, 113ммоль) та ацетонітрил (130мл) у висушеній над полум'ям колбі місткістю 500мл, обладнаній зворотним холодильником. В окремій колбі змішували ацетат паладію (II) (283мг, 1,26ммоль) та трициклогексилфосфін (530мг, 1,9ммоль). Додавали ацетонітрил (65мл), і обробляли ультразвуком протягом 10хв. в атмосфері азоту. Додавали суспензію каталізаторів до суміші субстратів та нагрівали на масляній бані з температурою 90°С протягом 30хв. Охолоджували суспензію до кімнатної температури і фільтр ували через шар целіту. Промивали целіт етилацетатом та промивали фільтрат сумішшю води з насиченим водним розчином Na2CO3 (50:50), насиченим водним розчином NH4CI та розсолом. Органічний шар сушили (Na2SO4), фільтрували і випарювали, одержуючи 10г неочищеного продукту. Цей неочищений продукт обробляли розчином 1% метанолу (МеОН) в СН2СІ2 та видаляли одержану домішку у ви гляді білої твердої речовини (400мг) фільтруванням. Фільтрат концентрували та попередньо адсорбували неочищений продукт на силікагелі. Хроматографували залишок на колонці з SiO2, елююючи продукт метанолом (від 0% до 10%) у дихлорметані, і одержували 5,2г вказаної в заголовку сполуки (78%). Концентрували неочищені фракції, випарювали і перекристалізовували з етилацетату, одержуючи додатково 1,2г вказаної в заголовку сполуки (18%). Мас-спектр (іонне розпилення): m/z=532,3 (M+H). Приклад 2 Гідрохлорид 1-(2-{4-[2-(4-метансульфонілфеніл)-6-метокси-нафталін-1-ілокси]-фенокси}етил)-піперидину Продукт із Прикладу 1 (6,4г, 12,1ммоль) розчиняли у суміші етилацетату, ди хлорметану та метанолу (300мл; 2,5:2,5:1). Охолоджували одержаний розчин на льодяній бані та обробляли 2Μ НСI в діетиловому ефірі (9,1мл, 18,2ммоль). Розчин концентрували у вакуумі та сушили при 50°С (тиск