Піроли, що виявляють гіполіпідемічну, гіпохолестеринемічну активність, спосіб їх одержання і фармацевтична композиція, що їх містить (варіанти), та їх використання у медицині

1. Сполуки формули (I): 2 (13) 1 3 76992 4 нолінільної, бензофуранільної груп, де замісники періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію на гетероарильній групі вибирають з галоїдних, у пацієнта, що потребує цього. (C1-C3)-алкільних груп; 11. Спосіб зниження глюкози крові, тригліцеридів, n означає ціле число 2; W означає O; Ar означає холестерину чи вільних жирних кислот у плазмі, незаміщену фенільну групу; R5 та R6 обидва ознаякий включає введення сполук, визначених у п. 2, 7 чають гідроген; X означає O; R означає алкіл, та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, краще, метил чи етил; Y означає O; Z означає окексципієнти чи сольват, що потребує цього. сиген чи –NH; R8 означає гідроген або алкільну 12. Спосіб за п. 11, у якому сполуку формули (I) групу, вибрану з метильної та етильної груп. вводять у комбінації з інгібітором HMG CoA2. Сполука за п. 1, у якій фармацевтично прийнятні редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холесолі є солями Li, Na, Ca, Mg, лізину, аргініну, гуаністираміном, холестиполом чи пробуколом, які модину, трометаміну, діетаноламіну, холіну, амонію, жуть бути введені одночасно чи протягом такого заміщеного амонію чи алюмінію. періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію 3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку у пацієнта, що потребує цього. формули (I): 13. Спосіб попередження чи лікування захворюR1 Y R5 вань, спричинених гіперліпідемією, гіперхолестеR2 R6 ринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною W N (CH2)n Ar ZR 8 толерантністю до глюкози, резистентністю до лепXR 7 R3 тину, інсулінорезистентністю, діабетичними усклаR4 дненнями, який включає введення ефективної (I) нетоксичної кількості сполуки формули (I), визнавизначену у п. 1, та фармацевтично прийнятний ченої у п. 1, пацієнту, що потребує цього. носій, розріджувач, ексципієнти чи сольват. 14. Спосіб за п. 13, у якому ускладнення є діабе4. Фармацевтична композиція за п. 3 у формі табтом типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, летки, капсули, порошку, гранул, сиропу, розчину дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атерочи суспензії. склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою 5. Фармацевтична композиція за п. 3 у комбінації з серця, серцево-судинними розладами, нирковими сульфонілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіозахворюваннями, мікроальбумінурією, гломерулотензину II, аспірином, інгібітором -глікозидази, нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним агентом посилення секреції інсуліну, інсуліном, синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабеінгібітором -ситостеролу, інгібітором HMG CoAтичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холесиндромом полікистозу яєчників (PCOS), деменцістираміном, холестиполом, пробуколом, що моєю, кінцевою стадією ниркового захворювання, жуть бути введені разом чи протягом такого періоостеопорозом, запальними хворобами кишечнику, ду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію у міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріоспацієнта, що потребує цього. клерозом, ксантомою чи раком. 6. Спосіб зниження глюкози плазми, тригліцеридів, 15. Спосіб попередження чи лікування захворюзагального холестерину, ЛНГ, ЛДНГ чи вільних вань, спричинених гіперліпідемією, гіперхолестежирних кислот у плазмі, необов’язково, з підвиринемією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною щенням рівнів холестерину ЛВГ, який включає толерантністю до глюкози, резистентністю до лепвведення сполуки формули (I), визначеної у п. 1, тину, інсулінорезистентністю чи захворюваннями, та фармацевтично прийнятного носія, розріджувау яких інсулінорезистентність є базовим патофізіоча, ексципієнтів чи сольвату, пацієнту, що потрелогічним механізмом, та лікування діабетичних бує цього. ускладнень, який включає введення ефективної 7. Спосіб за п. 6, у якому сполуку формули (I) ввонетоксичної кількості сполуки формули (I), визнадять у комбінації з інгібітором HMG CoA-редуктази, ченої у п. 1, та фармацевтично прийнятного носія, фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, розріджувача, ексципієнтів чи сольвату. холестиполом чи пробуколом, які можуть бути 16. Спосіб за п. 15, у якому захворювання є діабевведені одночасно чи протягом такого періоду чатом типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієндисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атерота, що потребує цього. склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою 8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку серця, серцево-судинними розладами, нирковими за п. 2 як активний інгредієнт та фармацевтично захворюваннями, мікроальбумінурією, гломерулоприйнятний носій, розріджувач, ексципієнти чи нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним сольват. синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, за п. 2, у формі таблетки, капсули, порошку, градисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, нул, сиропу, розчину чи суспензії. синдромом полікистозу яєчників (PCOS), деменці10. Фармацевтична композиція за п. 2, у комбінації єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, з сульфонілсечовиною, бігуанідом, інгібітором аностеопорозом, запальними хворобами кишечнику, гіотензину II, аспірином, інгібітором -глікозидази, міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріосагентом посилення секреції інсуліну, інсуліном, клерозом, ксантомою чи раком. інгібітором β-ситостеролу, інгібітором HMG CoA17. Сполука за п. 1, яка вибрана з: редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, холестиполом, пробуколом, які можуть бути введені одночасно чи протягом такого 5 76992 6 [(2R)-N(1S)]-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-N-(2-гідрокси-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фенілетил)пропанаміду, фармацевтично прийнятних солей та її складних [(2S)-N(1S)]-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2ефірів, фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-N-(2-гідрокси-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1фенілетил)пропанаміду, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}ефірів, 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1прийнятних солей та її складних ефірів, іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонової кислоти та (+)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}її фармацевтично прийнятних солей та її складних 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично ефірів, прийнятних солей та її складних ефірів, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}іл)етокси]феніл}-2-пропоксипропіонової кислоти та 2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично її фармацевтично прийнятних солей та її складних прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (±)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-пропоксипропіонової кислоти та фармацевтично прийнятних солей та її складних її фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (+)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-пропоксипропіонової кислоти та фармацевтично прийнятних солей та її складних її фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, 7 76992 8 (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислотита її прийнятних солей та її складних ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, циклогексилметоксифеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1циклогексилметоксифеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її фармацевтично прийнятних солей та її складних фармацевтично прийнятних солей та її складних ефірів, ефірів, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її циклогексилметоксифеніл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4ефірів, метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2 9 76992 10 (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5-іл)піролфармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бензилоксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5-іл)піролфармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5-іл)піролфармацевтично прийнятних солей та її складних 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та ефірів, її фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-бензилоксифеніл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, фармацевтично прийнятних солей та її складних (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1ефірів, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол-1фармацевтично прийнятних солей та її складних іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її ефірів, 11 76992 12 (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1щенні рівнів холестерину ЛВГ, який включає ввеіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її дення сполуки формули (I) за п. 17 та фармацевфармацевтично прийнятних солей та її складних тично прийнятний носій, розріджувач, ексципієнти ефірів, чи сольват, що потребує цього. (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-125. Спосіб зниження глюкози у плазмі, тригліцериіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її дів, загального холестерину, ЛНГ, ЛДНГ чи вільних фармацевтично прийнятних солей та її складних жирних кислотах у плазмі, необов’язково, при підефірів, вищенні рівнів холестерину ЛВГ, який включає (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1введення сполуки формули (I) за п. 19 та фармаіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її цевтично прийнятний носій, розріджувач, ексципіфармацевтично прийнятних солей та її складних єнти чи сольват, що потребує цього. ефірів, 26. Спосіб попередження чи лікування захворю(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1вань, викликаних гіперліпідемією, гіперхолестериіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її немією, гіперглікемією, ожирінням, порушеною фармацевтично прийнятних солей та її складних толерантністю до глюкози, резистентністю до лепефірів, тину, інсулінорезистентністю, або захворювань, у (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1яких інсулінорезистентність є базовим патофізіоіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її логічним механізмом, та лікування діабетичних фармацевтично прийнятних солей та її складних ускладнень, який включає введення ефективної ефірів, нетоксичної кількості сполуки формули (I), визна(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1ченої у п. 17, та фармацевтично прийнятного ноіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її сія, розріджувача, ексципієнтів чи сольвату. фармацевтично прийнятних солей та її складних 27. Спосіб за п. 26, у якому захворювання є діабеефірів, том типу 2, порушенням толерантності до глюкози, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атероіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою фармацевтично прийнятних солей та її складних серця, серцево-судинними розладами, нирковими ефірів, захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруло(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1нефритом, гломерулосклерозом, нефротичним іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабефармацевтично прийнятних солей та її складних тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, ефірів, дисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1синдромом полікистозу яєчників (PCOS), деменцііл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, фармацевтично прийнятних солей та її складних остеопорозом, запальними хворобами кишечнику, ефірів, міотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріос(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1клерозом, ксантомою чи раком. іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її 28. Спосіб за п. 26, у якому лікування включає фармацевтично прийнятних солей та її складних спільне введення сполуки формули (І) із сульфоефірів, нілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіотензину (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1ІІ, аспірином, інгібітором -глікозидази, агентом іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонової кислоти та її посилення секреції інсуліну, інсуліном, інгібітором фармацевтично прийнятних солей та її складних -ситостеролу, інгібітором HMG CoA-редуктази, ефірів. фібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, 18. Сполука за п. 17, у якій складний ефір є перехолестиполом чи пробуколом, які можуть бути важно метиловим чи етиловим складним ефіром. введені одночасно чи протягом такого періоду ча19. Сполука за п. 17, у якій фармацевтично прису, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієнйнятні солі є солями Li, Na, K, Ca, Mg, лізину, аргіта, що потребує цього. ніну, гуанідину та його похідних, трометаміну, діе29. Спосіб попередження чи лікування захворютаноламіну, холіну, амонію, заміщеного амонію чи вань у присутності таких станів, як гіперліпідемія, алюмінію. гіперхолестеринемія, гіперглікемія, ожиріння, по20. Фармацевтична композиція, яка містить сполурушена толерантність до глюкози, резистентність ку за п. 17 та фармацевтично прийнятний носій, до лептину, інсулінорезистентність, або захворюрозріджувачі чи ексципієнти або сольват. вань, у яких інсулінорезистентність є базовим па21. Фармацевтична композиція за п. 20 у формі тофізіологічним механізмом, та лікування діабетитаблетки, капсули, порошку, гранул, сиропу, розчних ускладнень, який включає введення чину чи суспензії. ефективної нетоксичної кількості сполуки формули 22. Фармацевтична композиція, яка містить сполу(І), визначеної у п. 19, пацієнту, що потребує ку за п. 19 та фармацевтично прийнятний носій, цього. розріджувачі чи ексципієнти або сольват. 30. Спосіб за п. 29, у якому захворювання є діабе23. Фармацевтична композиція за п. 22, у формі том типу 2, порушеною толерантністю до глюкози, таблетки, капсули, порошку, гранул, сиропу, роздисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, атерочину чи суспензії. склерозом, гіперліпідемією, ішемічною хворобою 24. Спосіб зниження глюкози у плазмі, тригліцерисерця, серцево-судинними розладами, нирковими дів, загального холестерину, ЛНГ, ЛДНГ чи вільних захворюваннями, мікроальбумінурією, гломеруложирних кислот у плазмі, необов’язково, при підвинефритом, гломерулосклерозом, нефротичним 13 76992 14 синдромом, гіпертонічним нефросклерозом, діабе38. Лікарський засіб для профілактики чи лікування тичною ретинопатією, діабетичною нефропатією, захворювань, викликаних гіперліпідемією, гіперходисфункцією ендотеліальних клітин, псоріазом, лестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, порусиндромом полікистозу яєчників (PCOS), деменцішеною толерантністю до глюкози, резистентністю єю, кінцевою стадією ниркового захворювання, до лептину, інсулінорезистентністю, чи захворюостеопорозом, запальними хворобами кишечнику, вань, у яких інсулінорезистентність є базовим паміотонічною дистрофією, панкреатитом, артеріостофізіологічним механізмом, та лікування діабетиклерозом, ксантомою чи раком. чних ускладнень, який містить ефективну 31. Спосіб за п. 29, у якому лікування включає нетоксичну кількість сполуки формули (I), визнаспільне введення сполуки формули (І) із сульфоченої у п. 1, та фармацевтично прийнятний носій, нілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіотензину розріджувач, ексципієнти чи сольват. 39. Лікарський засіб за п. 38, у якому захворюванІІ, аспірином, інгібітором -глікозидази, агентом ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до посилення секреції інсуліну, інсуліном, інгібітором глюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, -ситостеролу, інгібітором HMG CoA-редуктази, атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хвофібратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, робою серця, серцево-судинними розладами, нирхолестиполом чи пробуколом, які можуть бути ковими захворюваннями, мікроальбумінурією, введені одночасно чи протягом такого періоду чагломерулонефритом, гломерулосклерозом, нефсу, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієнротичним синдромом, гіпертонічним нефросклерота, що потребує цього. зом, діабетичною ретинопатією, діабетичною неф32. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у ропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, псоріазом, синдромом полікистозу яєчників ЛНГ, ЛДНГ чи вільних жирних кислотах у плазмі, (PCOS), деменцією, кінцевою стадією ниркового необов’язково, при підвищенні рівнів холестерину захворювання, остеопорозом, запальними хвороЛВГ, який містить введену сполуку формули (I) за бами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкреп. 1 та фармацевтично прийнятний носій, розріатитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком. джувач, ексципієнти чи сольват. 40. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у 33. Лікарський засіб за п. 32, який містить сполуку плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, формули (I) у комбінації з інгібітором HMG CoAЛНГ, ЛДНГ чи вільних жирних кислот у плазмі, нередуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холеобов’язково, при підвищенні рівнів холестерину стираміном, холестиполом чи пробуколом, які моЛВГ, який містить сполуку формули (I) за п. 17 та жуть бути введені одночасно чи протягом такого фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію ексципієнти чи сольват. у пацієнта, що потребує цього. 41. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у 34. Лікарський засіб для зниження рівнів глюкози у плазмі, тригліцеридів, загального холестерину, крові, тригліцеридів, холестерину чи вільних жирЛНГ, ЛДНГ чи вільних жирних кислот у плазмі, нених кислот у плазмі, який містить сполуки, визнаобов’язково, при підвищенні рівнів холестерину чені у п. 2, та фармацевтично прийнятний носій, ЛВГ, який містить сполуку формули (I) за п. 19 та розріджувач чи ексципієнти або сольват. фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, 35. Лікарський засіб за п. 34, який містить сполуку ексципієнти чи сольват. формули (І) у комбінації з інгібітором HMG CoA42. Лікарський засіб для профілактики чи лікування редуктази, фібратом, нікотиновою кислотою, холезахворювань, викликаних гіперліпідемією, гіперхостираміном, холестиполом чи пробуколом, які молестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, поружуть бути введені одночасно чи протягом такого шеною толерантністю до глюкози, резистентністю періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію до лептину, інсулінорезистентністю, чи захворюу пацієнта, що потребує цього. вань, у яких інсулінорезистентність є базовим па36. Лікарський засіб для профілактики чи лікування тофізіологічним механізмом, та лікування діабетизахворювань, викликаних гіперліпідемією, гіперхочних ускладнень, який містить ефективну лестеринемією, гіперглікемією, ожирінням, порунетоксичну кількість сполуки формули (I), визнашеною толерантністю до глюкози, резистентністю ченої у п. 17, та фармацевтично прийнятний нодо лептину, інсулінорезистентністю, діабетичними сій, розріджувач, ексципієнти чи сольват. ускладненнями, який містить ефективну нетоксич43. Лікарський засіб за п. 42, у якому захворюванну кількість сполуки формули (I), визначеної у п. 1. ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до 37. Лікарський засіб за п. 36, придатний для лікуглюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, вання ускладнень, які включають діабет типу 2, атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хвопорушену толерантність до глюкози, дисліпідемію, робою серця, серцево-судинними розладами, ниргіпертензію, ожиріння, атеросклероз, гіперліпідековими захворюваннями, мікроальбумінурією, мію, ішемічну хворобу серця, серцево-судинні рогломерулонефритом, гломерулосклерозом, нефзлади, ниркові захворювання, мікроальбумінурію, ротичним синдромом, гіпертонічним нефросклерогломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичзом, діабетичною ретинопатією, діабетичною нефний синдром, гіпертонічний нефросклероз, діаберопатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, тичну ретинопатію, діабетичну нефропатію, диспсоріазом, синдромом полікистозу яєчників функцію ендотеліальних клітин, псоріаз, синдром (PCOS), деменцією, кінцевою стадією ниркового полікистозу яєчників (PCOS), деменцію, кінцеву захворювання, остеопорозом, запальними хворостадію ниркового захворювання, остеопороз, забами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкрепальні хвороби кишечнику, міотонічну дистрофію, атитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком. панкреатит, артеріосклероз, ксантому чи рак. 15 76992 16 44. Лікарський засіб за п. 42, який містить комбіреції інсуліну, інсуліном, інгібітором націю сполуки формули (І) із сульфонілсечовиною, ситостеролу, інгібітором HMG CoA-редуктази, фіббігуанідом, інгібітором ангіотензину ІІ, аспірином, ратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, інгібітором -глікозидази, агентом посилення секхолестиполом чи пробуколом, які можуть бути реції інсуліну, інсуліном, інгібітором введені одночасно чи протягом такого періоду часу, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієнситостеролу, інгібітором HMG CoA-редуктази, фібта, що потребує цього. ратом, нікотиновою кислотою, холестираміном, 48. Використання сполук, фармацевтичних компохолестиполом чи пробуколом, які можуть бути зицій та лікарських засобів за пп. 1, 2, 3, 4, 5, 17, введені одночасно чи протягом такого періоду ча18, 19, 20, 21, 22, 23, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, су, щоб забезпечити їхню синергічну дію у пацієн40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 для профілактики чи та, що потребує цього. лікування захворювань, викликаних гіперліпідемі45. Лікарський засіб для профілактики чи лікування єю, гіперхолестеринемією, гіперглікемією, ожирінзахворювань, таких як гіперліпідемія, гіперхолесням, порушеною толерантністю до глюкози, резистеринемія, гіперглікемія, ожиріння, порушена тотентністю до лептину, інсулінорезистентністю, лерантність до глюкози, резистентність до лептидіабетичними ускладненнями. ну, інсулінорезистентність, чи захворювань, у яких 49. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1, інсулінорезистентність є базовим патофізіологічде усі визначення є такими, як було визначено у ним механізмом, та лікування діабетичних ускладп. 1, нень, який містить ефективну нетоксичну кількість R1 Y R5 сполуки формули (I), визначеної у п. 19. R2 R6 46. Лікарський засіб за п. 45, у якому захворюванW N (CH2)n Ar ня є діабетом типу 2, порушеною толерантністю до ZR 8 7 глюкози, дисліпідемією, гіпертензією, ожирінням, 3 XR R атеросклерозом, гіперліпідемією, ішемічною хвоR4 робою серця, серцево-судинними розладами, нир(I) ковими захворюваннями, мікроальбумінурією, який включає проведення реакції сполуки формугломерулонефритом, гломерулосклерозом, нефли (lc) ротичним синдромом, гіпертонічним нефросклероR1 R5 Y зом, діабетичною ретинопатією, діабетичною нефR6 R2 ропатією, дисфункцією ендотеліальних клітин, N (CH2)n L1+HW Ar (I) ZR8 псоріазом, синдромом полікистозу яєчників 3 XR7 (PCOS), деменцією, кінцевою стадією ниркового R (Ic) (Id) R4 захворювання, остеопорозом, запальними хворозі сполукою формули (Id), яка може бути рацемічбами кишечнику, міотонічною дистрофією, панкреною чи хіральною, де усі символи є такими, як буатитом, артеріосклерозом, ксантомою чи раком. ло визначено раніше, з одержанням сполуки зага47. Лікарський засіб за п. 45, який містить комбільної формули (І). націю сполуки формули (I) із сульфонілсечовиною, бігуанідом, інгібітором ангіотензину II, аспірином, інгібітором -глікозидази, агентом посилення сек Даний винахід стосується нових гіполіпідемічних та гіпохолестеринемічних сполук, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтично прийнятних композицій, що їх містять. Конкретніше, даний винахід стосується нових -арил- -заміщених пропіонових кислот загальної формули (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів, фармацевтичних композицій, що їх містять, застосування цих сполук у медицині та проміжних сполук, що використовуються в їхньому синтезі. Даний винахід також стосується способу одержання вищевказаних нових сполук, їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтично прийнятних сольватів та фармацевтичних композицій, що їх містять. Сполуки загальної формули (І) знижують чи модулюють рівні тригліцеридів та/або рівні холестерину та/або ліпопротеїдів низької густини (ЛНГ) та підвищують рівні ліпопротеїдів високої густини (ЛВГ) у плазмі і тому є корисними для лікування різних медичних станів, при яких таке зниження (та підвищення) є сприятливим. Так, воно може бути 17 76992 18 використане у лікуванні та/або профілактиці ожилення в усьому світі. Лікування спрямоване на ріння, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертензниження підвищених рівнів холестерину ЛНГ плазії, атеросклеротичних хворобливих явищ, рестезми, ліпопротеїдів низької густини тригліцеридів нозу судин, діабету та багатьох інших споріднених плазми з метою попередження чи зниження ризику станів. Сполуки загальної формули (І) є придатнивиникнення серцево-судинних захворювань. Детами для профілактики чи зниження ризику розвитку льно етіологія атеросклерозу та хвороб коронаратеросклерозу, який призводить до таких захвоної артерії обговорюється Ross and Glomset [New рювань та станів, як артеріосклеротичні серцевоEngl. J. Med., 295, 369-377 (1976)]. Холестерин судинні захворювання, інсульт, ішемічні хвороби плазми є звичайно етерифікованим різними ліпопсерця, цереброваскулярні захворювання, захворотеїнами плазми, і численні дослідження дозворювання периферичних судин та споріднені розляють зробити висновок про наявність обернено лади. пропорційного зв'язку між рівнем ЛВГ-холестерину Ці сполуки загальної формули (І) є корисними сироватки та ризиком виникнення серцеводля лікування та/або профілактики метаболічних судинного захворювання. Багато досліджень дарозладів, які загалом називають синдромом X. ють змогу припустити, що підвищений ризик заХарактерні ознаки синдрому X включають початхворювань коронарної артерії (ИБС) внаслідок кову інсулінорезистентність, за якою виникають підвищених рівнів ЛНГ та ЛДНГ-холестерину гіперінсулінемія, дисліпідемія та порушена толе[Stampfer et al., N. Engl. J. Med., 325, 373рантність до глюкози. Непереносимість глюкози 381(1991)]. Інші дослідження ілюструють захисну може призвести до інсуліннезалежного цукрового дію ЛВГ проти розвитку атеросклерозу. Таким чидіабету (NIDDM, діабет типу 2), що характеризуном, ЛВГ визнані критичним фактором при лікується гіперглікемією, яка без належного контролю ванні захворювань з підвищеними рівнями холесможе призвести до діабетичних ускладнень чи терину [Miller et al., Br. Med. J. 282, 1741метаболічних розладів, спричинених інсулінорези1744(1981); Picardo et al., Arteriosclerosis, 6, 434стентністю. Діабет вже не вважають зв'язаним 441 (1986); Macikinnon et al., J. Biol Chem. 261, лише з метаболізмом глюкози, він чинить вплив на 2548-2552 (1986)]. анатомічні та фізіологічні параметри, інтенсивність Діабет асоційований з рядом ускладнень і таякого змінюється у залежності стадії/тривалості та кож поражає велику популяцію. Ця хвороба звитяжкості діабетичного стану. Сполуки за даним чайно асоційована з іншими захворюваннями, тавинаходом є також корисними для профілактики, кими як ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія та припинення чи уповільнення розвитку або зниженстенокардія. Достовірно встановлено, що неналеня ризику вищезгаданих розладів разом з виклижне лікування може погіршити порушену толеранканими ними вторинними захворюваннями, такими тність до глюкози та інсулінорезистентність, тим як серцево-судинні захворювання, наприклад, арсамим призводячи до явного діабету. Крім того, теріосклероз, атеросклероз; діабетична ретинопапацієнти з інсулінорезистентністю та діабетом типу тія, діабетична невропатія та ниркові захворюван2 часто мають підвищені концентрації тригліцериня, включаючи діабетичну нефропатію, дів і низькі - ЛВГ-холестерину, і тому мають більгломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротичший ризик серцево-судинних захворювань. Сучасний синдром, гіпертонічний нефросклероз та кінна терапія цих захворювань включає цеву стадію ниркових захворювань, таких як міксульфонілсечовини та бігуаніди поряд з інсуліном. роальбумінурія та альбумінурія, що можуть бути Цей тип фармакотерапії може призвести до гіпогспричинені гіперглікемією чи гіперінсулінемією. лікемії у формі від слабкої до тяжкої, яка може Сполуки за даним винаходом можуть бути копризвести до коми або, у деяких випадках, виклирисними як інгібітори альдегідроредуктази, для кати смерть в результаті незадовільного глікемічполіпшення пізнавальної здатності при деменції, ного контролю цими лікарськими засобами. Недата у лікуванні та/або профілактиці таких розладів, внім додатком до лікарських засобів, що як псоріаз, синдром полікистозу яєчників (PCOS), використовуються у лікуванні діабету, є тіазолідирак, остеопороз, резистентність до лептину, запандіони, які є ліками, що сенсибілізують сприйнятлення та запальні хвороби кишечнику, ксантома, ливість до інсуліну. Тіазолідиндіони призначаютьпанкреатит, міотонічна дистрофія, дисфункція енся самі або у комбінації з іншими дотеліальних клітин та гіперліпідемія. антидіабетичними агентами, такими як троглітаСполуки за даним винаходом є корисними для зон, росиглітазон та ріоглітазон. Вони є корисними лікування зазначених тут хвороб, самі або у комбідля лікування діабету та ліпідного метаболізму, нації з одним чи кількома гіпоглікемічними, антигіале існує підозра, що вони є потенційними пухлиперглікемічними, гіполіпідемічними, гіполіпопротена-індукуючими агентами та викликають печінкову їнемічними агентами, антиоксидантами, дисфункцію, що може призвести до печінкової негіпотензивними засобами, такими як інгібітор HMGдостатності. Крім того, у дослідженнях кількох гліCoA-редуктази, фібрат, статини, глітазони, сультазонів на тваринах та/або людях спостерігалися фонілсезовини, інсулін, інгібітори α-глікозидази, серйозні небажані побічні ефекти, що включають нікотинова кислота, холестирамін, холестипол чи гіпертрофію серця, гемодилюцію та печінкову токпробукол і т.п. сичність і які були виявлені також у пізніших виПперліпідемія визнана важливим фактором пробуваннях на людях. Цей недолік вважається ризику у спричиненні серцево-судинних захворюідіосинкратичним. На сьогодні, існує потреба у вань, викликаних атеросклерозом. Атеросклероз безпечному та ефективному лікарському засобі та інші подібні захворювання периферичних судин для лікування інсулінорезистентності, діабету та впливають на якість життя великої частки насегіперліпідемії [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes: 19 76992 20 109(4), S548-9 (2001)]. (5), 350-366 (2000)]. Ожиріння є іншою великою медичною проблеАгоністи PPAR були визнані корисними у лімою, асоційованою з підвищеними захворюваніскуванні ожиріння (WO 97/36579). Було висунуте тю та смертністю. Воно є метаболічним розладом, припущення, що подвійні агоністи PPAR та бупри якому в організмі накопичується надлишок дуть корисними при синдромі X (WO 97/25042). жирів. Хоч його етіологія залишається незрозуміАгоністи PPAR та інгібітори HMG-CoA-редуктази лою, загальні ознаки включають приймання більвиявляють синергізм та засвідчують корисність цієї шої кількості калорій, ніж витрачається. Для борокомбінації при лікуванні атеросклерозу та ксантотьби з ожирінням використовувалися різні терапії, ми (ЕР 0753298). такі як дієтичне харчування, фізичні вправи, пригЛептин є білком, який після зв'язування з лепнічення апетиту, інгібування всмоктування жирів і тиновими рецепторами бере участь у посиланні т.д. Однак, потрібні більш ефективні терапії для сигналу нагодовування до гіпоталамуса. Тому релікування цієї аномалії, оскільки ожиріння є тісно зистентність до лептину призводить до надлишкозв'язаним з кількома захворюваннями, такими як вого прийому їжі, зниженого витрачання енергії, ішемічна хвороба серця, інсульт, діабет, подагра, ожиріння, порушеної толерантності до глюкози і остеоартрит, гіперліпідемія та знижена фертильдіабету [Science, 269, 543-46(1995)]. Повідомлялоність. Воно також призводить до соціальних та ся, що сенсибілізатори інсуліну знижують концентпсихологічних проблем. [Nature Reviews: Drug рацію лептину у плазмі [Proc. Natl. Acad. Sci. 93, Discovery. 1(4), 276-86 (2002)]. 5793-5796 (1996); WO 98/02159)]. Пероксисомальний проліфератор-активований Повідомлялося, що ряд сполук, які належать рецептор (PPAR) є членом сімейства рецепторів до β-арил-ос-оксипропіонових кислот та їхніх похістероїдних/ретиноїдних/тиреоїдних гормонів. дних, є корисними у лікуванні гіперліпідемії, гіперPPAR , PPAR та PPAR були ідентифіковані як холестеринемії та гіперглікемії [US 5306726, US субтипи PPAR. Часто публікуються великі огляди, 5985884, US 6054453, US 6130214, ЕР 903343, що стосуються PPAR та їхньої ролі у різних хворопублікації РСТ №№ WO 91/19702, WO 94/01420, бливих станах [Endocrine Reviews, 20(5), 649-688 WO 94/13650, WO 95/03038, WO 95/17394, WO (1999); J. Medicinal Chemistry, 43(4), 58-550 (2000); 96/04260, WO 96/04261, WO 96/33998, WO Cell, 55, 932-943 (1999); Nature, 405, 421-424 97/25042, WO 97/36579, WO 98/28534, WO (2000); Trends in Pharmacological Sci., 469-473 99/08501, WO 99/16758, WO 99/19313, (2000)]. Було знайдено, що активація PPAR відігWO99/20614, WO 00/23417, WO 00/23445, WO рає центральну роль в ініціації та регулюванні ди00/23451, WO 01/53257]. ференціації адипоцитів [Endocrinology 135, 798Метою даного винаходу є створення нових 800, (1994)] та енергетичному гомеостазі [Cell, 83, сполук, представлених загальною формулою (І), 803-812 (1995); Cell, 99, 239-242 (1999)]. Агоністи що використовуються як гіпохолестеринемічні, PPAR стимулюють термінальну диференціацію гіполіпідемічні, гіполіпопротеїнемічні, антигіпергліпрекурсорів адипоцитів і викликають морфологічні кемічні агенти за засоби проти ожиріння, які мота молекулярні зміни, характерні для більш дифежуть мати додатковий ефект зниження ваги тіла та ренційованого, менш злоякісного стану. Під час сприятливий ефект при лікуванні та/або профілакдиференціації адипоцитів індукуються кілька вузьтиці захворювань, викликаних гіперліпідемією, коспеціалізованих білків, які беруть участь у зберіхвороб, що класифікуються як синдром X, та атеганні та метаболізмі ліпідів. Прийнято вважати, що росклерозу. Основною метою даного винаходу є створення активація PPAR приводить до експресії гена білнових β-арил-а-заміщених пропіонових кислот, ка-активатора катаболітних генів (CAP) [Cell представлених загальною формулою (І), їхніх поbiology, 95, 14751-14756, (1998)], однак, точний хідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, шлях від активації PPAR до змін у метаболізмі їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх фарглюкози і зниження інсулінорезистентності у м'язах мацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевтизалишається незрозумілим. PPAR бере участь у чно прийнятних сольватів та фармацевтичних стимулюванні β-оксидації жирних кислот [Trends композицій, що їх містять, або їхніх сумішей. Endocrine. Metabolism, 4, 291-296 (1993)], призвоІншою метою даного винаходу є створення дячи до зниження рівнів вільних жирних кислот, нових -арил- -заміщених пропіонових кислот, що циркулюють у плазмі [Current Biol, 5, 618-621 представлених загальною формулою (І), їхніх по(1995)]. Нещодавно, було висунуте припущення хідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних форм, про роль активації PPAR у термінальній дифереїхніх стереоізомерів, їхніх фармацевтично прийнянціації прекурсорів адипоцитів у лікуванні раку тних солей, їхніх фармацевтично прийнятних со[Cell, 79, 1147-1156 (1994); Cell, 377-389 (1996); льватів та фармацевтичних композицій, що їх місMolecular Cell, 465-470 (1998); Carcinogenesis, тять, або їхніх сумішей, які виявляють підвищену 1949-1953 (1998); Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 237-241 активність без токсичних ефектів чи зі зниженим (1997); Cancer Research, 58, 3344-3352 (1998)]. токсичним ефектом. Оскільки PPAR стійко експресується дефкими Ще іншою метою даного винаходу є створення клітинами, агоністи PPAR дали б змогу здійснюспособу одержання нових -арил- -заміщених вати нетоксичну хіміотерапію. Зростає кількість пропіонових кислот, представлених загальною доказів того, що агоністи PPAR можуть також формулою (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх впливати на серцево-судинну систему через рецетаутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх фаптори PPAR, а також безпосередньо шляхом мормацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевдулювання функції стінок судин [Med. Res. Rev., 20 тично прийнятних сольватів. 21 76992 22 Ще іншою метою даного винаходу є створення карбонільної, арилоксикарбонільної, циклоалкілокфармацевтичних композицій, що містять сполуки сикарбонільної, алкіламінокарбонільної, ариламізагальної формули (І), їхні похідні, їхні аналоги, нокарбонільної чи ацильної груп; їхні таутомерні форми, їхні стереоізомери, їхні Υ позначає О чи S; поліморфи, їхні фармацевтично прийнятні солі, Ζ позначає Ο, S чи NR10, де R10 позначає гідїхні фармацевтично прийнятні сольвати чи їхні роген або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з суміші у поєднанні з придатними носіями, розчин(С1-С6)-алкільної, арильної, ар-(С1-С6)-алкільної, никами, розріджувачами та іншими середовищагідрокси-(С1-С6)-алкільної, аміно-(С1-С6)-алкільної, ми, що звичайно використовуються для виготовгетероарильної чи гетероар-(С1-С6)-алкільної груп; лення таких композицій. R8 позначає гідроген, заміщені чи незаміщені Іншою метою даного винаходу є створення групи, вибрані з лінійних чи розгалужених (С1-С6)способу одержання проміжних сполук, що викориалкільних, арильних, ар-(С1-С6)-алкільних, гетеростовуються у цьому способі. арильних, гетероар-(С1-С6)-алкільних, гетероцикЗгідно до вищесказаного, даний винахід стосулічних, гетероциклілалкільних, гідроксіалкільних, ється сполук загальної формули (І), алкоксіалкільних чи алкіламіноалкільних груп; R10 та R8 разом можуть утворювати 5- чи 6членну заміщену чи незаміщену гетероциклічну кільцеву структуру, що містить один чи кілька гетероатомів, вибраних з О, N чи S. Різні групи, радикали та замісники, згадані будь-де в описі, є такими, як описано нижче, якщо не буде вказано інше: Термін "алкіл" у тому значенні, що використовується тут, сам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний чи розгалужений радикал, що містить від одного до дванадцяти атомів карїхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх таутомерних бону, такий як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нформ, їхніх стереоізомерів, їхніх поліморфів, їхніх бутил, втор-бутил, трет-бутил, аміл, т-аміл, нфармацевтично прийнятних солей, їхніх фармацепентил, н-гексил, ізогексил, гептил, октил і т.п. 2 3 втично прийнятних сольватів, у якій R та R позТермін "алкеніл" у тому значенні, що викорис1 4 начають гідроген, a R та R можуть бути однакотовується тут, сам чи у комбінації з іншими радивими чи різними і незалежно позначають калами, позначає лінійний чи розгалужений радигідроген, галоїдалкіл, пергалоїдалкіл, нітрогрукал, що містить від одного до дванадцяти атомів пу, ціаногрупу, форміл, карбону, такий як вініл, аліл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3лінійного чи розгалуженого (С1-С6)-алкілу, лінійногексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 3го чи розгалуженого (С2-С6)-алкенілу, лінійного чи гептеніл, 4-гептеніл, 5-гептеніл, 6-гептеніл і т.п. розгалуженого (С2-С6)-алкінілу, (С3-С7)Термін "алкеніл" включає дієни та триєни з лінійциклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, арилу, аралкіними та розгалуженими ланцюгами. лу, гетероциклілу, гетероарилу, гетероцикліл-(С1Термін "алкініл" у тому значенні, що викорисС6)-алкілу, гетероар-(С1-С6)-алкілу, ацил, ацилоктовується тут, сам чи у комбінації з іншими радисигрупу, калами, позначає лінійний чи розгалужений радикарбонову кислоти та її похідні, таких як склакал, що містить від одного до дванадцяти атомів дні ефіри та аміди, карбону, такий як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1гідроксіалкіл, аміноалкіл, монозаміщений чи бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2дизаміщений аміноалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалпентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 3кіл, аралкоксіалкіл, гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т.п. Термін "алкі(С1-С6)-алкілтіогрупу, тіо-(С1-С66)-алкіл, арилтініл" включає ди- та триєни. огрупу, Термін "цикло-(С3-С7)-алкіл" у тому значенні, похідні сульфенільної та сульфонільної груп, що використовується тут, сам чи у комбінації з сульфонову кислоту та її похідні, іншими радикалами, позначає радикал, що містить n позначає ціле число 2, від трьох до семі атомів карбону, такий як циклоп9 9 W позначає О, S чи NR , де R позначає гідроропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, цикген, (С1-С6)-алкільну чи арильну групи; логептил і т.п. Аr позначає заміщену чи незаміщену двовалеТермін "цикло-(С3-С7)-алкеніл" у тому значенні, нтну ізольовану чи конденсовану ароматичну, гещо використовується тут, сам чи у комбінації з тероароматичну групу; іншими радикалами, позначає радикал, що містить R5 та R6 позначають обидва гідроген чи разом від трьох до семі атомів карбону, такий як циклопутворюють звзок; ропеніл, 1-циклобутеніл, 2-циклобутеніл, 1X позначає О чи S; циклопентеніл, 2-циклопентеніл, 3-циклопентеніл, R позначає гідроген, перфлюор-(С1-С12)-алкіл, 1-циклогексеніл, 2-циклогексеніл 3-циклогексеніл, заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійних чи 1-циклогептеніл, циклогептадієніл, циклогептатрирозгалужених (С1-С12)-алкільної, цикло-(С3-С6)єніл і т.п. алкільної, арильної, ар-(С1-С12)-алкільної, гетероаТермін "алкокси" у тому значенні, що викорисрильної, гетероар-(С1-С12)-алкільної, гетероциклічтовується тут, сам чи у комбінації з іншими радиної, алкоксіалкільної, арилоксіалкільної, алкоксикалами, позначає алкільний радикал, як було ви 23 76992 24 значено вище, приєднаний безпосередньо до атоніл і т.п.; приклади частково насичених гетероцикму оксигену, такий як метокси, етокси, н-пропокси, лічних радикалів включають дигідротіофен, дигідізопропокси, н-бутокси, т-бутокси, ізобутокси, пенропіран, дигідрофуран, дигідротіазол і т.п. тилокси, гексилокси і т.п. Термін "гетероарил" чи "гетероароматичний" у Термін "алкенокси" у тому значенні, що викотому значенні, що використовується тут, сам чи у ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ракомбінації з іншими радикалами, позначає неободикалами, позначає алкенільний радикал, як було в'язково заміщені ненасичені 5-6-членні гетероцивизначено вище, приєднаний до атому оксигену, клічні радикали, що містять один чи кілька гетеротакий як вінілокси, алілокси, бутенокси, пентенокатомів, вибраних з О, N чи S, приєднаних до си, гексенокси і т.п. арильної групи, такі як піридил, тієніл, фурил, піТермін "цикло-(С3-С7)-алкокси" у тому значенроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, ні, що використовується тут, сам чи у комбінації з оксадіазоліл, тетразоліл, бензопіраніл, бензофуіншими радикалами, позначає радикал, що містить раніл, бензотієніл, індолініл, індоліл, хінолініл, півід трьох до семі атомів карбону, такий як циклопримідиніл, піразоліл, хіназолініл, піримідоніл, бенропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, цикзоксазиніл, бензоксазиноніл, бензотіазиніл, логексилокси, циклогептилокси і т.п. бензотіазиноніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, Термін "галоїд" чи "галоген" у тому значенні, бензімідазоліл і т.п. що використовується тут, сам чи у комбінації з Термін "гетероцикліл-(С1-С12)-алкіл" у тому іншими радикалами, такій як "галоїдалкіл", "пергазначенні, що використовується тут, сам чи у комбілоїдалкіл" і т.д., позначає флюор, хлор, бром чи нації з іншими радикалами, позначає гетероциклійод. Термін "галоїдалкіл" позначає алкільний рачну групу, як визначено вище, заміщену алкільною дикал, як визначено вище, заміщений одним чи групою, що містить від одного до дванадцяти атокількома атомами галогену, такий як пергалоїдалмів карбону, таку як піролідиналкіл, піперидиналкіл, краще, перфлюор-(С1-С6)-алкіл, такий як флюкіл, морфоліналкіл, тіоморфоліналкіл, оксазолінаорметил, дифлюорметил, трифлюорметил, флюолкіл і т.п., яка може бути заміщеною. Термін ретил, дифлюоретил, трифлюоретил, моно- чи "гетероаралкіл" у тому значенні, що використовуполігалоїдзаміщені метильну, етильну, пропільну, ється тут, сам чи у комбінації з іншими радикалабутильну, пентильну чи гексильну групи. Термін ми, позначає гетероарильну групу, як визначено "галоїдалкокси" позначає галоїдалкіл, як визначевище, приєднану до лінійного чи розралуженого но вище, безпосередньо приєднаний до атому насиченого вуглецевого ланцюга, що містить 1-6 оксигену, такий як флюорметокси, хлорметокси, атомів карбону, таку як (2-фурил)метил, (3флюоретокси, хлоретоксигрупи і т.п. Термін "перфурил)метил, (2-тієніл)метил, (3-тієніл)метил, (2галоїдалкокси" позначає пергалоїдалкільний радипіридил)метил, 1-метил-1-(2-піримідил)етил і т.п. кал, як визначено вище, безпосередньо приєднаТерміни "гетероарилокси", "гетероаралкокси", "гений до атому оксигену, такий як тероциклокси", "гетероциклалкокси" позначають трифлюорметокси, трифлюоретокси і т.п. гетероарильну, гетероарилалкільну, гетероциклічТермін "арил" чи "ароматичний" у тому знану та гетероциклалкільну групи, відповідно, як виченні, що використовується тут, сам чи у комбіназначено вище, приєднані до атому оксигену. ції з іншими радикалами, стосується необов'язково Термін "ацил" у тому значенні, що використозаміщеної ароматичної системи, що містить одне, вується тут, сам чи у комбінації з іншими радикадва чи три кільця, у якій вказані кільця можуть бути лами, стосується радикала, що містить від одного з'єднані разом через місточкові зв'язки або можуть до восьми атомів карбону, такого як форміл, ацебути конденсованими, такої як феніл, нафтил, теттил, пропаноїл, бутаноїл, ізобутаноїл, пентаноїл, рагідронафтил, індан, біфеніл і т.п. Термін "аралгексаноїл, гептаноїл, бензоїл і т.п., який може бути кіл" позначає алкільну групу, як визначено вище, заміщеним. приєднану до арилу, таку як бензил, фенетил, наТермін "ацилокси" у тому значенні, що викорифтилметил і т.п. Термін "арилокси" позначає аристовується тут, сам чи у комбінації з іншими радильний радикал, як визначено вище, приєднаний до калами, стосується ацильного радикала, як визнаалкоксигрупи, такий як фенокси, нафтилокси і т.п., чено вище, безпосередньо приєднаного до атому який може бути заміщеним. Термін "аралкокси" оксигену, такого як ацетилокси, пропіонілокси, бупозначає арилалкільний фрагмент, як визначено таноїлокси, ізобутаноїлокси, бензоїлокси і т.п. вище, такий як бензилокси, фенетилокси, нафтилТермін "ациламіно" у тому значенні, що викометилокси, фенілпропілокси і т.п., який може бути ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими разаміщеним. Термін "гетероцикліл" чи "гетероциклідикалами, позначає ацильну групу, як визначено чний" у тому значенні, що використовується тут, раніше, приєднану до аміногрупи, і може позначасам чи у комбінації з іншими радикалами, має ти CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, C4H9CONH, включати насичені, частково насичені та ненасиC6H5CONH і т.п., які можуть бути заміщеними. чені кільцеві радикали, з гетероатомами, вибраТермін "монозаміщена аміногрупа" у тому знаними з нітрогену, сульфуру та оксигену. Приклади ченні, що використовується тут, сам чи у комбінанасичених гетероциклічних радикалів включають ції з іншими радикалами, позначає аміногрупу, азиридиніл, азетидиніл, бензотіазоліл, піролідиніл, заміщену однією групою, вибраною з (С1-С6)імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 2алкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеоксопіперидиніл, 4-оксопіперидиніл, 2ної арильної чи арилалкільної груп. Приклади мооксопіперазиніл, 3-оксопіперазиніл, морфолініл, ноалкіламіногрупи включають метиламін, етилатіоморфолініл, 2-оксоморфолініл, азепініл, діазепімін, н-пропіламін, н-бутиламін, н-пентиламін і т.п., ніл, оксапініл, тіазепініл, оксазолідиніл, тіазолідиякі можуть бути заміщеними. 25 76992 26 Термін "дизаміщена аміногрупа" у тому знаалкільним радикалом та двома алкільними радиченні, що використовується тут, сам чи у комбінакалами, відповідно. Кращим є "нижчий алкіламіноції з іншими радикалами, позначає аміногрупу, карбоніл", який має (С1-С6)-нижчі алкільні радиказаміщену двома радикалами, які можуть бути одли, як описано вище, приєднані до наковими чи різними, вибраними з (С1-С6)амінокарбонільного радикала. Терміни "Nалкільної, заміщеної алкільної, арильної, заміщеариламінокарбоніл" та "N-алкіл-Nної арильної чи арилалкільної груп, таку як димеариламінокарбоніл" позначають амінокарбонільнітиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, фенілмерадикали, заміщені, відповідно, одним арильним тиламіно і т.п., яка може бути заміщеною. радикалом або одним алкільним та одним арильТермін "ариламіно" у тому значенні, що виконим радикалами. Термін "амінокарбонілалкіл" ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими равключає алкільні радикали, заміщені амінокарбодикалами, стосується арильної групи, як визначенільними радикалами. но вище, зв'язану через аміногрупу, що має Термін "гідроксіалкіл" у тому значенні, що вивільний валентний зв'язок від атома нітрогену, користовується тут, сам чи у комбінації з іншими такої як феніламіно, нафтиламіно, N-метиланіліно радикалами, стосується алкільної групи, як визнаі т.п., яка маже бути заміщеною. чено вище, заміщеної одним чи кількома гідрокси Термін "аралкіламіно" у тому значенні, що вирадикалами, такими як гідроксиметил, гідроксіекористовується тут, сам чи у комбінації з іншими тил, гідроксипропіл, гідроксибутил, гідроксипентил, радикалами, позначає арилалкільну групу, як вигідрокси гексил і т.п. значено вище, зв'язану через аміногрупу, що має Термін "аміноалкіл" у тому значенні, що виковільний валентний зв'язок від атома нітрогену, ристовується тут, сам чи у комбінації з іншими ранаприклад, бензиламіно, фенетиламіно, 3дикалами, позначає аміно (-NH2) фрагмент, приєфенілпропіламіно, 1-нафтилметиламіно, 2-(1днаний до алкільного радикала, як визначено нафтил)етиламіно і т.п., яка може бути заміщеною. вище, що може бути заміщеним, такий як моно- та Термін "оксо" чи "карбоніл" у тому значенні, дизаміщений аміноалкіл. Термін "алкіламіно" у що використовується тут, сам (-С=О-) чи у комбітому значенні, що використовується тут, сам чи у нації з іншими радикалами, такій як "алкілкарбокомбінації з іншими радикалами, позначає алкільніл", позначає карбонільний радикал (-С=О), заміний радикал, як визначено вище, приєднаний до щений алкільним радикалом, таким як ацил чи аміногрупи, що може бути заміщеним, такий як алканоїл, як описано вище. моно- та дизаміщена алкіламіногрупа. Термін "карбонова кислот" у тому значенні, що Термін "алкоксіалкіл" у тому значенні, що вивикористовується тут, сам чи у комбінації з іншими користовується тут, сам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає групу -СООН і включає порадикалами має включати алкоксигрупу, як визнахідні карбонових кислот, такі як складні ефіри та чено вище, приєднану до алкільної групи, таку як аміди. Термін "складний ефір" у тому значенні, що метоксиметил, етоксиметил, метоксіетил, етоксіевикористовується тут, сам чи у комбінації з іншими тил і т.п. Термін "арилоксіалкіл" у тому значенні, радикалами, позначає групу -СОО- і включає похіщо використовується тут, сам чи у комбінації з дні карбонових кислот, у яких складноєфірні фраіншими радикалами, включає феноксиметил, нафгменти є алкоксикарбонілом, таким як метоксикартилоксиметил і т.п. Термін "аралкоксіалкіл" у тому боніл, етоксикарбоніл і т.п., що може бути значенні, що використовується тут, сам чи у комбізаміщеним; арилоксикарбонільну групу, таку як нації з іншими радикалами, включає феноксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл і т.п., що С6Н5СН2ОСН2, С6Н5СН2ОСН2СН і т.п. може бути заміщеною; аралкоксикарбонільну груТермін "(С1-С12)-алкілтіо" чи "(С1-С6)-алкілтіо" у пу, таку як бензилоксикарбоніл, фенетилоксикартому значенні, що використовується тут, сам чи у боніл, нафтилметоксикарбоніл і т.п., що може бути комбінації з іншими радикалами, позначає лінійний заміщеною; гетероарилоксикарбоніл, гетероаралчи розгалужений чи циклічний моновалентний закоксикарбоніл, де гетероарильна група є визначемісник, який включає алкільну групу, що містить ною вище, що можуть бути заміщеними; гетероцивід одного до дванадцяти атомів карбону, як виклоксикарбоніл, де гетероциклічна група значено вище, зв'язану через двовалентний атом визначена раніше, що може бути заміщеним. сульфуру, який має вільний валентний зв'язок у Термін "амід" у тому значенні, що використоатома сульфуру, такий як метилтіо, етилтіо, пропівується тут, сам чи у комбінації з іншими радикалтіо, бутилтіо, пентилтіо і т.п. Прикладами циклічлами, позначає амінокарбонільний радикал (H2Nних алкілтіогруп є циклопропілтіо, циклобутилтіо, C=O-), де аміногрупа є моно- чи дизаміщеною або циклопентилтіо, циклогексилтіо і т.п., що можуть незаміщеною, такий як метиламід, диметиламід, бути заміщеними. етиламід, діетиламід і т.п. Термін "амінокарбоніл" Термін "тіо-(С1-С12)-алкіл" чи "тіо-(С1-С6)-алкіл" використовується тут сам чи у комбінації з іншими у тому значенні, що використовується тут, сам чи у радикалами, у складі інших термінів, таких як "амікомбінації з іншими радикалами, позначає алкільнокарбонілалкіл", "н-алкіламінокарбоніл", "Nну групу, як визначено вище, приєднану до групи ариламінокарбоніл", "Ν,Ν-діалкіламінокарбоніл", формули -SR', де R' позначає гідроген, алкільну чи "N-алкіл-N-ариламінокарбоніл", "N-алкіл-Nарильну групу, наприклад, тіометил, метилтіомегідроксіамінокарбоніл" та "N-алкіл-Nтил, фенілтіометил і т.п., що може бути заміщегідроксіамінокарбонілалкіл", заміщених чи незаміною. щених. Терміни "N-алкіламінокарбоніл" та "Ν,ΝТермін "арилтіо" у тому значенні, що викорисдіалкіламінокарбоніл" позначають амінокарбонільтовується тут, сам чи у комбінації з іншими радині радикали, як визначено вище, заміщені одним калами, стосується арильної групи, як визначено 27 76992 28 вище, зв'язану через двовалентний атом сульфуметиламіносульфоніл, N-етиламіносульфоніл, ру, що має вільний валентний зв'язок у атома суΝ,Ν-диметиламіносульфоніл, N-метил-Nльфуру, такої як фенілтіо, нафтилтіо і т.п. етиламіносульфоніл і т.п.; N-ариламіносульфоніл Термін "(С1-С12)-алкоксикарбоніламіно" у тому та N-алкіл-N-ариламіносульфонільні групи, де сузначенні, що використовується тут, сам чи у комбільфоніламіногрупа є заміщеною одним арильним нації з іншими радикалами, позначає алкоксикаррадикалом або одним алкільним та одним арильбонільну групу, як визначено вище, приєднану до ним радикалами; -SO3R, де R позначає алкільну, аміногрупи, таку як метоксикарбоніламіно, етоксиарильну, аралкільну групу, як визначено вище, що карбоніламіно і т.п. Термін "арилоксикарбоніламіможуть бути заміщеними. но" у тому значенні, що використовується тут, сам Термін "заміщений", що використовується у чи у комбінації з іншими радикалами, позначає комбінації з іншими радикалами, має включати арилоксикарбонільну групу, як визначено вище, придатні замісники на даному радикалі, такі як приєднану до аміногрупу, таку як C6H5OCONH, заміщений алкіл, заміщений алкеніл, заміщений C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5, алкініл, заміщений циклоалкіл, заміщений арил і С6Н4(СН3О)СОNН, C6H4(OCH3)OCONH і т.п. Термін т.д., згадані будь-де в даному описі. Придатні за"аралкоксикарбоніламіно" у тому значенні, що вимісники включають, без обмеження, самі чи у комкористовується тут, сам чи у комбінації з іншими бінації з іншими радикалами, такі радикали, як радикалами, позначає аралкоксикарбонільну гругідроксил, оксо, галоїд, тіо, нітро, аміно, ціано, фопу, як визначено вище, приєднану до аміногрупи рміл, амідино, гуанідино, гідразино, алкіл, галоїдаC6H5CH2OCONH, C6H5CH2CH2CH2OCONH, лкіл, пергалоїдалкіл, алкокси, галоїдалкокси, перC6H5CH2OCONHCH3, C6H5CH2OCONC2H5, галоїдалкокси, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, С6Н4(СН3)СН2ОСОNН, С6Н4(ОСН3)СН2ОСОNН і циклоалкеніл, біциклоалкіл, біциклоалкеніл, алкокт.п. си, алкенокси, циклоалкокси, арил, арилокси, араТермін "амінокарбоніламіно", "алкіламінокарлкіл, аралкокси, гетероцикл, гетероарил, гетероцибоніламіно", "діалкіламінокарбоніламіно" у тому клалкіл, гетероаралкіл, гетероарилокси, значенні, що використовується тут, сам чи у комбігетероаралкокси, гетероциклокси, гетероциклалконації з іншими радикалами, позначає карбоніламікси, гетероциклалкоксіацил, ацил, ацилокси, ациногрупу (-CONH2), приєднану до аміногрупи (NH2), ламіно, монозаміщену чи дизаміщену аміногрупу, алкіламіногрупи чи діалкіламіногрупи, відповідно, ариламіно, аралкіламіно, карбонову кислоту та її де алкільну групу було визначено вище. похідні, такі як складні ефіри та аміди, карбонілаТермін "алкоксіаміно" у тому значенні, що виміно, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкоксіалкіл, арикористовується тут, сам чи у комбінації з іншими локсіалкіл, аралкоксіалкіл, алкілтіо, тіоалкіл, арилрадикалами, позначає алкоксигрупу, як визначено тіо, алкоксикарбоніламіно, арилоксикарбоніламіно, вище, приєднану до аміногрупи. Термін "гідроксіааралкілоксикарбоніламіно, амінокарбоніламіно, міно" у тому значенні, що використовується тут, алкіламінокарбоніламіно, алкоксіаміно, гідроксисам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає ламіно, сульфенільні похідні, сульфонільні похідні, фрагмент -NHOH, і може бути заміщеним. сульфонову кислоту та її похідні. Термін "сульфеніл" чи "сульфеніл та його поГрупи R1Б R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 та хідні" у тому значенні, що використовується тут, Аr можуть бути заміщеними, де термін "заміщесам чи у комбінації з іншими радикалами, позначає ний" включає радикали, як визначено вище, чи бівалентну групу -SO- чи RSO, де R є заміщеним будь-яку іншу групу, згадану в даному описі. чи незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, Деякі з визначених вище термінівможуть зугетероциклом і т.п. стрічатись у визначеній вище формулі (І) більше Термін "сульфоніл" чи "сульфони та їхні похідодного разу, і у таких випадках, кожний такий терні" у тому значенні, що використовується тут, сам мін може бути визначеним незалежно від інших. чи у комбінації з іншими радикалами, в іншому Краще, R8 позначає (С1-С6)-алкіл, аралкіл чи терміні, такому як алкілсульфоніл, позначає двогідроген; Ζ позначає О чи ΝΗ чи N-(С1-С3)-алкіл; Υ валентний радикал -SO2- чи RSO2-, де R є заміщепозначає атом О; X позначає атом О чи S; R позною чи незаміщеною групою, вибраною з алкілу, начає необов'язково заміщену групу, вибрану з арилу, гетероарилу, гетероциклу і т.п. "Алкілсульлінійного чи розгалуженого (С1-С6)-алкільного, фоніл" позначає алкільні радикали, як визначено аралкільного чи арильного радикалів; кожний з R5 вище, приєднані до сульфонільного радикала, такі та R6 позначає атом Н, або R5 та R6 разом можуть як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульпозначати зв'язок; Аr позначає двовалентну феніфоніл і т.п. Термін "арилсульфоніл" у тому значенльну групу чи нафтильну групу, необов'язково, ні, що використовується тут, сам чи у комбінації з заміщені; W позначає атом О чи S; n позначає ціле іншими радикалами, позначає арильні радикали, число 2; R2, R3 позначають гідроген, a R1, R4 позяк визначено вище, приєднані до сульфонільного начають форміл, пергалоїдалкіл, заміщену чи нерадикала, такі як феніл сул ьфоніл і т.п. заміщену групу, вибрану з (С1-С6)-алкілу, аралкілу, Термін "сульфонова кислота чи її похідні", у (С3-С6)-циклоалкілу, арилу, гетероциклу, гетероатому значенні, що використовується тут, сам чи у рилу, гетероциклалкілу, гетероаралкілу, алкілтіо, комбінації з іншими радикалами, позначає групу арилтіо, ацилу, алкоксикарбонілу, арилоксикарбоSO3H та її похідні, такі як сульфоніламіно нілу, карбонової кислоти та її похідних. (SO2NH2); N-алкіламіносульфонільний та Ν,ΝЩе краще, R8 позначає (С1-С3)-алкіл, аралкіл діалкіламіносульфонільний радикали, де сульфочи гідроген; Ζ позначає атом О; Υ позначає атом ніламіногрупа є заміщеною однією та двома алкіО; X позначає атом О; R7 позначає лінійний чи льними групами, відповідно, таку як Nрозгалужений (С1-С6)-алкіл, необов'язково замі 29 76992 30 щений одним чи кількома атомами галогену; R5 та (-)-3-{4-[2-(2,4-диметилпірол-1R6 позначають кожен атом гідрогену; Аr позначає іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її двовалентну фенільну групу, необов'язково заміфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, щену галогеном, лінійну чи розгалужену алкільну, (±)-3-{4-[2-(2-етилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2лінійну чи розгалужену алкоксигрупи; W позначає етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично 2 3 атом О; n позначає ціле число 2; R , R позначаприйнятні солі та її складні ефіри, 1 4 ють кожен атом гідрогену, a R , R можуть бути (+)-3-{4-[2-(2-етилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2однаковими чи різними і позначають необов'язково етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично заміщену групу, вибрану з (С1-С6)-алкілу, особлиприйнятні солі та її складні ефіри, во, (С1-С4)-алкілу, таку як метильну, етильну, про(-)-3-{4-[2-(2-етилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2пільну, бутильну групи; аралкільну групу, таку як етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично бензил, фенетил; гідроксіалкіл, особливо, гідрокприйнятні солі та її складні ефіри, симетил; аміноалкіл, особливо, амінометил; арил, (±)-3-{4-[2-(2-формілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2особливо, феніл, необов'язково заміщений однією етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично чи кількома групами, такими як галоїд, нітро, ціано, прийнятні солі та її складні ефіри, алкіл, алкеніл, феніл, алкокси, 1,2-метилендіокси, (+)-3-{4-[2-(2-формілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2гетероциклалкіл, гетероаралкіл, арилокси, аралкіл, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично алкілтіо, тіоалкіл, гідрокси, алкілкарбонілокси, гаприйнятні солі та її складні ефіри, логен, аміно, ациламіно, алкіламіно, ацил, ацилок(-)-3-{4-[2-(2-формілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2си, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, арилтіо, алкілетоксипропіонову кислоту та її фармацевтично тіо, арилсульфеніл, арилсульфоніл, карбонову прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її похідні; гетероциклічну, (С3-С6)(±)-3-{4-[2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2циклоалкільну групи; необов'язково заміщену геетоксипропіонову кислоту та її фармацевтично тероарильну групу, особливо, фурильну, тієнільну, прийнятні солі та її складні ефіри, хінолільну, бензофурильну, бензотієнільну, піри(+)-3-{4-[2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2дильну групи; за іншим варіантом, R1, R2, R3 позетоксипропіонову кислоту та її фармацевтично начають атом гідрогену, a R4 позначає необов'язприйнятні солі та її складні ефіри, ково заміщену групу, вибрану з арильної, 1,2(-)-3-{4-[2-(2-ацетилпірол-1-іл)етокси]феніл}-2метилендіоксифенільної, гетероарильної, такої як етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фурил, піридил, тієніл, бензофураніл, бензотіофеприйнятні солі та її складні ефіри, ніл і т.п.; (С1-С4)-алкільної, алкілтіо, алкокси та (±)-3-{4-[2-(2-етил-5-метилпірол-1ацильної груп. іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її Фармацевтично прийнятні солі, що утворюють фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, частину даного винаходу, мають визначати, без (+)-3-{4-[2-(2-етил-5-метилпірол-1обмеження, солі фрагмента карбонової кислоти, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її такі як солі лужних металів, такі як солі Li, Na та К; фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, солі лужноземельних металів, такі як солі Са та (-)-3-{4-[2-(2-етил-5-метилпірол-1Мg; солі органічних основ, таких як лізин, аргінін, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її гуанідин та їхні похідні, що можуть бути необов'язфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ково заміщеними, діетаноламіну, холін, тромета(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-пропілпірол-1міну і т.п.; амонієві чи заміщені амонієві солі та іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її солі алюмінію. Солі можуть бути кислотнофармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, адитивними солями, які охоплюють, без обмежен(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-пропілпірол-1ня, сульфати, бісульфати, нітрати, фосфати, періл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її хлорати, борати, солі галоїдводневих кислот, ацефармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, тати, тартрати, малеінати, фумарати, малеати, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-пропілпірол-1цитрати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її бензоати, саліцилати, гідроксинфтоати, бензолсуфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, льфонати, аскорбати, гліцерофосфати, кетоглута(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1рати і т.п. Фармацевтично прийнятні сольвати моіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її жуть бути гідратами чи включати інші розчинники фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, кристалізації, такі як спирти. (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1Особливо корисні сполуки за даним винахоіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її дом включають: фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, [(2R)-N(1S)]-2-eтoкcи-3-{4-[2-(5-мeтил-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-н-бутилпірол-1фeнiлпipoл-1-iл)eтoкcи]фeнiл}-N-(2-гідрокси-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілетил)пропанамід, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, [(2S)-N(1S)]-2-етокси-3-{4-[2-(5-метил-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-N-(2-гідрокси-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілетил)пропанамід, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(2,4-диметилпірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(2,4-диметилпірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1 іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, 31 76992 32 (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-бромфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-метоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-пропокси-пропіонову кислоту та іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її її фармацевтично прийнятні солі та її складні фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-пропокси-пропіонову кислоту та фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, її фармацевтично прийнятні солі та її складні (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-флюорфеніл)пірол-1ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-пропоксипропіонову кислоту та (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1її фармацевтично прийнятні солі та її складні іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-3-фенілпірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-3-фенілпірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-хлорфеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-3-фенілпірол-1(±)-3-{4-[2-(4-метил-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(4-метил-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(4-метил-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метилфеніл)пірол-1(±)-3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2,3-дифенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метилфеніл)пірол-1(±)-3-{4-[2-(2,5-діізопропілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(2,5-діізопропілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(2,5-діізопропілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(2-метилфеніл)пірол-1(±)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-ізопропіл-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)3-{4-[2-(5-метил-2-(4-метоксифеніл)пірол-1(±)-3-(4-{2-[2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}-феніл)-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично 33 76992 34 прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1(+)-3-(4-{2-[2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}-феніл)-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-(4-{2-[2-(4-флюорфеніл)-5-ізопропіл-4фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фенілкарбамоїлпірол-1-іл]етокси}-феніл)-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-1етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(2-метилтіопірол-1-іл)етокси]феніл}(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-фуран-2-іл)пірол-12-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(2-метилтіопірол-1-іл)етокси]феніл}(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(фуран-2-іл)пірол-12-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(2-метилтіопірол-1-іл)етокси]феніл}(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-22-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її (±)-3-{4-[2-(2,5-діетилпірол-1-іл)етокси]феніл}складні ефіри, 2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (+)3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2-іл)піролприйнятні солі та її складні ефіри, 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (+)-3-{4-[2-(2,5-діетилпірол-1-іл)етокси]феніл}фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, 2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилфуран-2прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову (-)-3-{4-[2-(2,5-діетилпірол-1-іл)етокси]феніл}кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її 2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол(±)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол(+)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-тіометилфеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-етил-2-фенілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1(±)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-ціанофеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-етил-2-(2-фенілетил)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифеніл)пірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифеніл)пірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-феноксифеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3-метоксифеніл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфоніл)(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпірол-11'Н-[2,2']біпіроліл-1-іл])етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексил-пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфоніл)іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її 1'Н-[2,2']біпіроліл-1-іл])етокси]феніл}-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклогексилпірол-1прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-1'-(толуол-4-сульфоніл)фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, 1'Н-[2,2']біпіроліл-1-іл])етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-біфенілпірол-1етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4 35 76992 36 диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3,4фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2диметоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4фенілсульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2метансульфінілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4метансульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)3-{4-[2-(5-метил-2-(4(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4циклогексилметоксифеніл)пірол-1ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4циклогексилметоксифеніл)пірол-1ацетиламінофеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин-1циклогексилметоксифеніл)пірол-1ілетокси)феніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси]феніл}(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин-12-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично ілетокси)феніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (+)-3-{4-[2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси}феніл}прийнятні солі та її складні ефіри, 2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-(2-піперидин-1-ілприйнятні солі та її складні ефіри, етокси)феніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(2-бензоїлпірол-1-іл)етокси]феніл}-2етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично етоксипропіонову кислоту таїї фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-11-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-вінілоксифеніл)пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-циклопропілпірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)піролфенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-21-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(41-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензофуран-2-іл)пірол-1прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фенілсульфонілфеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(±)-3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5 37 76992 38 фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову (±)-3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5(+)-3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(3,5-диметил-2-фенілпірол-1(-)-3-{4-[2-(3-карбоксиметил-2-метил-5іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(тіофен-2-іл)пірол-1іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(бензо[1,3]діоксол-5бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її прийнятні солі та її складні ефіри, складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(нафталін-1-іл)-пірол-1прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-гідроксифеніл)пірол-1бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(2-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(3етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично бензилоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (+)-3-{4-[2-(2-фенілпірол-1-іл)етокси]феніл}-2прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)піролприйнятні солі та її складні ефіри, 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-{4-[2-(2-фенілпІрол-1-іл)етокси]феніл}-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2прийнятні солі та її складні ефіри, іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)піролкислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-бромтіофен-2-іл)пірол(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)пірол1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її 1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-хлортіофен-2-іл)піролізопропоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-21-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, прийнятні солі та її складні ефіри, (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її ізопропоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1прийнятні солі та її складні ефіри, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ізопропоксифеніл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(4-етоксифеніл)пірол-1етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її прийнятні солі та її складні ефіри, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, 39 76992 40 (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2іл)етокси]феніл}-2-етоксипроп-2-енову кислоту та іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову її фармацевтично прийнятні солі та її складні кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її ефіри. складні ефіри, Знаки (+) та (-) на початку назви чи перед но(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2мером сполуки мають позначати правообертальні іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову чи лівообертальні ізомерт сполуки. Вони можуть кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її містити лише один оптичний ізомер чи різну кільскладні ефіри, кість іншого оптичного ізомеру, так що сумарний (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(5-метилтіофен-2знак обертання площі поляризації світла може іл)пірол-1-іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову бути (+) чи (-) у залежності від обставин. Знак (±) кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її на початку назви чи номера сполуки має позначаскладні ефіри, ти рацемічну суміш двох енантіомерів з майже (±)-3-{4-[2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1нульовим обертанням площі поляризації світла. іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її Термін "та її складні ефіри" включає похідні складфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, них ефірів карбонової кислоти, як визначено рані(+)-3-{4-[2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1ше, краще, метилові чи етилові складні ефіри. Даіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її ний винахід охоплює використання не лише сполук фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, за даним винаходом, представлених формулою (-)-3-{4-[2-(2,3-диметил-5-феніл)пірол-1(І), але також продуктів метаболізму цих сполук, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її що утворюються in vivo, для лікування захворюфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, вань, згаданих будь-де в даному описі. (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1Даний винахід пропонує також способи одеріл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її жання нових сполук, представлених загальною фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, формулою (І), їхніх таутомерних форм, їхніх похід(+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1них, їхніх аналогів, їхніх стереоізомерів, їхніх фаріл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її мацевтично прийнятних солей та їхніх фармацевфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, тично прийнятних сольватів, де R1, R2, R3, R4, R5, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(хінолін-2-іл)пірол-1R6, R7, R8, W, Φ, Υ, Ζ, Аr та n мають визначені виіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її ще значення. Ці способи описані нижче, включафармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ючи: (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1Шлях 1: іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-4-іл)пірол-1іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, Реакція сполуки загальної формули (Іа), у якій (±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1усі символи є такими, як визначено раніше, зі споіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її лукою формули (Іb), що може бути оптично активфармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, ною чи рацемічною, у якій усі символи є такими, як (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-1визначено раніше, з одержанням сполуки загальіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її ної формули (І), може бути проведена шляхом фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, циклізації за Паалом-Кнорром [РааІ С. Вег., 1885, (-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-2-іл)пірол-118, 367; Knorr, L, Ber., 1885, 18, 299]. Реакція може іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її бути проведена нерозведеною чи у присутності фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, розчинника чи їхньої суміші, такого як тетрагідро(±)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1фуран, гексан, циклогексан, толуол, метанол, етаіл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її нол, гептан, петролейний ефір, ксилол, бензол, фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2-дихлоретан, (+)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1ізопропанол, діоксан, циклогексан, ацетонітрил і іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її т.п. Температура реакції може змінюватися від 0°С фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, до температури кипіння зі зворотним холодильни(-)-3-{4-[2-(5-метил-2-(піридин-3-іл)пірол-1ком використаного розчинника (розчинників). Вода, іл)етокси]феніл}-2-етоксипропіонову кислоту та її що утворюється, може видалятися за допомогою фармацевтично прийнятні солі та її складні ефіри, водяного сепаратора Діна-Старка чи водопогли(Е/Z)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1наючого агента, такого як молекулярні сита. Реакіл)етокси]феніл}-2-етоксипроп-2-енову кислоту та ція може бути проведена без використання чи у її фармацевтично прийнятні солі та її складні присутності інертної атмосфери, такої як N2, He чи ефіри, Аr. Реакція може бути проведена у кислотних умо(Е)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1вах, створених, такими кислотами, як оцтова кисіл)етокси]феніл}-2-етоксипроп-2-енову кислоту та лота, пропіонова кислота, масляна кислота, ізомаїї фармацевтично прийнятні солі та її складні сляна кислота, півалінова кислота, пефіри, толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова (Z)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілпірол-1кислота, бензолсульфонова кислота, трифлюоро 41 76992 42 цтова кислота, хлороцтова кислота, хлорпропіонотані в кількості від 0,05 до 2 еквівалентів. Може ва кислота, фенілоцтова кислота, фенілпропіонова бути використана температура реакції в інтервалі кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, від 0°С до температури кипіння розчинника зі звобензойна кислота, галогенована бензойна кислоротним холодильником, краще, від 20°С до 80°С. та, толуїлова кислота і т.п. Можуть бути викорисТривалість реакції може змінюватися від 0,5 до тані також мінеральні кислоти, такі як НСІ чи НВr. 24год., краще, від 0,5 до 12 годин. Час реакції може змінюватися від 5 хвилин до 72 Шлях 4: годин, краще, від 1 до 48 годин. Шлях 2: Реакція сполуки формули (Іc), де усі символи є такими, як було визначено раніше, a L1 позначає відхідну групу, таку як атом галогену, птолуолсульфонат, метансульфонат, трифлюорметансульфонат і т.п., зі сполукою формули (Id), яка може бути оптично активною чи рацемічною, де W позначає О чи S, а всі інші символи мають визначені раніше значення, з одержанням сполуки загальної формули (І). Ця реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ацетон, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, DME (диметиловий ефір етиленгліколю), бензол, толуол, петролейний ефір, гептан, гексан, 2-бутанон, ксилол, спирт, такий як метанол, етанол, пропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол, пентанол і т.п., чи їхньої суміші. У цій реакції може бути використана основа, така як карбонат лужного металу, такий як К2СО3, Nа2СО3, СsСО3 і т.п., чи гідроксид лужного металу, такий як NaOH, КОН і т.п. Якщо використаний розчинник є апротонним чи не містить карбонільної групи, то може бути використаний гідрид лужного металу, такий як NaH, КН. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від 0°С до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника (розчинників), і час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Шлях 3: Реакція сполуки загальної формули (Іе), де усі символи є такими, як було визначено раніше, a W позначає атом оксигену, зі сполукою загальної формули (Id), що може бути оптично активною чи рацемічною, де W позначає О чи S, а всі інші символи мають визначені раніше значення, може бути проведена з використанням агента сполучення, такого як DCC, EDC, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, такий як РРh3/DEAD чи РРh3/DIAD і т.п. Може підтримуватися інертна атмосфера з використанням N2, Аr чи Не. Може бути використаний розчинник, такий як тетрагідрофуран, діоксан, DME, толуол, дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець, ацетонітрил і т.п. Сполуки, такі як 4-диметиламінопіридин, гідроксибензотриазол і т.д., можуть бути викорис Реакція сполуки загальної формули (Ih), у якій всі символи були визначені раніше, зі сполукою формули (Іі), у якій всі символи були визначені раніше, a R позначає (С1-С8)-алкіл, з одержанням сполуки формули (І), де R5 та R6 позначають зв'язок, а всі інші символи мають визначені раніше значення, може бути проведена в умовах проведення реакції Віттіга-Хорнера, у присутності основи, такої як гідриди лужних металів, такі як NaH чи КН, алкоксиди лужних металів, такі як NaOMe, NaOEt, К+трет-ВuО, чи їхньої суміші, літійорганічних сполук, таких як CH3Li, BuLi, втор-BuLi, LDA (діізопропіламід літію) і т.п. Може бути використаний апротонний розчинник, такий як ТГФ, діоксан, ДМФ, ДМСО, DME і т.п. чи їхня суміш. НМРА сприяє протіканню реакції, але є несуттєвим. Реакція може бути проведена при температурі в інтервалі від -80°С до 100°С, краще, від 0°С до 30°С. Реакція протікає більш ефективно в безводних та інертних умовах. Сполука формули (І), у якій R5 та R6 позначають зв'язок, може бути відновлена до сполуки загальної формули (І), у якій кожний з R5 та R6 позначає атом гідрогену, шляхом проведення реакції з газоподібним гідрогеном у присутності каталізатора, такого як 5-10% Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni Ренея і т.п., причому може бути використано 5100%мас/мас, каталізатора чи їхньої суміші. Тиск газоподібного гідрогену може складати від однієї атмосфери до 0,65МПа (80psi). Придатними розчинниками є спирти, такі як етанол, метанол і т.п., етилацетат, ТГФ, діоксан, оцтова кислота і т.п. Для цього процесу відновлення може бути використана температура, що знаходитися в інтервалі від 20°С до 80°С. Для цього процесу відновлення може бути використана також система метал-розчинник. така як магній у спирту чи амальгама натрію у спирту. Згідно з ознакою даного винаходу, пропонується проміжна сполука формули (Ih): у якій R2 та R3 позначають гідроген, a R1, R4 можуть бути однаковими чи різними і позначають гідроген, галоїдалкіл, пергалоїдалкіл, нітро, ціано, форміл, або заміщені чи незаміщені групи, вибрані з лінійного чи розгалуженого (С1-С6)-алкілу, ліній 43 76992 44 ного чи розгалуженого (С2-С6)-алкенілу, лінійного чи розгалуженого (С2-С6)-алкінілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С3-С7)-циклоалкенілу, арилу, аралкілу, гетероциклу, гетероарилу, гетероцикл-(С1-С6)алкілу, гетероар-(С1-С6)-алкілу, ацилу, ацилокси, карбонової кислоти та її похідних, таких як складні ефіри та аміди, гідроксіалкілу, аміноалкілу, моноде R1-R4, n та W мають вказані вище значення, заміщеного чи дизаміщеного аміноалкілу, алкоксізі сполукою формули (Ik), де Аr має вказані вище алкілу, арилоксіалкілу, аралкоксіалкілу, (С1-С6)значення, a L2 позначає атом галогену, такий як алкілтіо, тіо-(С1-С6)-алкілу, арилтіо, похідних суфлюор, хлор, бром чи йод. Реакція сполуки форльфенільної та сульфонільної груп, сульфонової мули (Іе) зі сполукою формули (Ik) з одержанням кислоти та її похідних, n позначає ціле число 2, W сполуки формули (Ih) може бути проведена у припозначає О, S чи NR9, де R9 позначає гідроген, (С1сутності розчинників, таких як ТГФ, ДМФ, ДМСО, С6)-алкільну чи арильну групи, Аr позначає заміDME і т.п. Можуть бути використані суміші розчинщену чи незаміщену двовалентну ізольовану чи ників. Може підтримуватися інертна атмосфера за конденсовану ароматичну гетероароматичну допомогою інертних газів, таких як N2, Аr чи Не. групу. Реакція може бути здійснена у присутності основи, Згідно з іншою ознакою даного винаходу, протакої як К2СО3, Nа2СО3, NaH чи їхніх сумішей. Тепонується спосіб одержання проміжної сполуки мпература реакції може змінюватися від 20°С до загальної формули (Ih), як визначено вище, який 150°С, краще, в інтервалі від 30°С до 100°С. Тривключає проведення реакції сполуки загальної валість реакції може змінюватися в інтервалі від 1 формули (Іс): до 24 годин, краще, від 2 до 6 годин. Реакція сполуки загальної формули (Іе), у якій W позначає О, а всі інші символи мають визначені раніше значення, зі сполукою формули (Ij) може бути проведена з використанням придатних агентів сполучення, таких як дициклогексилсечовина, триарилфосфін/діалкілазадикарбоксилат, такий як РРh3/DEAD і т.п. Реакція може бути проведена у присутності розчинників, таких як ТГФ, DME, де R1-R4, n мають вказані вище значення, a L1 СН2СІ2, СНСІ3, толуол, ацетонітрил, чотирихлорипозначає атом галогену, такий як хлор, бром чи стий вуглець і т.п. Може підтримуватися інертна йод, або відхідну групу, таку як метансульфонат, атмосфера за допомогою інертних газів, таких як трифлюорметансульфонат, п-толуолсульфонат і N2, Аr чи Не. Реакція може бути здійснена у присут.п., зі сполукою формули (Ij), де Аr та W мають тності DMAP, НОВТ, які можуть бути використані в вказані вище значення. діапазоні від 0,05 до 2 еквівалентів, краще, від Реакція сполуки формули (Іс) зі сполукою фо0,25 до 1 еквівалента. Температура реакції може рмули (Ij) з одержанням сполуки формули (In) мозмінюватися від 0°С до 100°С, краще, в інтервалі же бути проведена у присутності розчинника, таковід 20°С до 80°С. Тривалість реакції може змінюго як ацетон, ТГФ, ДМСО, діоксан, 2-бутанон, ватися від 0,5 до 24 годин, краще, від 6 до 12 гоацетонітрил, ДМФ, DME, бензол, толуол, ксилол, дин. спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутаВ іншому варіанті втілення даного винаходу, нол, ізобутанол, трет-бутанол, пентанол і т.п., чи пропонується спосіб одержання сполуки загальної їхньої суміші. Можуть бути використані основи, такі формули (Іс), який включає проведення реакції як карбонати лужних металів, такі як К2СО3, сполуки загальної формули (Іа), у якій R1-R4 мають Nа2СО3, Cs2CO3 і т.п., гідроксиди лужних металів, вказані вище значення, такі як NaOH, КОН і т.п., чи їхні суміші. Можуть бути використані гідриди лужних металів, такі як NaH, KH і т.п., у випадках, коли використаний розчинник є апротонним та не містить карбонільної групи. Температура реакції може змінюватися від 20°С до температури кипіння зі зворотним холодильником використаного розчинника (розчинників), а час реакції може змінюватися від 1 до 48 годин. Може підтримуватися інертна атмосфера за допомогою інертних газів, таких як N2, Аr чи Не. За іншим варіантом, проміжна сполука загальної формули (Ih) може бути також одержана шляхом проведення реакції сполуки загальної формули (Іе): із заміщеною аміносполукою (Іm), у якій всі символи мають вказані вище значення, з одержанням проміжної сполуки загальної формули (Іс). У ще іншому варіанті втілення даного винаходу, пропонується спосіб одержання сполуки загальної формули (Іе), який включає проведення реакції сполуки загальної формули (Іа), у якій R1-R4 мають вказані вище значення, 45 76992 46 n має визначені вище значення. Реакція сполуки загальної формули (In) з (Іо) або (Ір) може бути проведена у розчинниках, таких як спирт, такий як метанол, етанол, ізопропанол і т.п., ТГФ, діоксан, ДМСО, ДМФ, ацетонітрил, гептан, бензол, толуол, ксилол і т.п. Реакція може із заміщеною аміносполукою (II), у якій всі сибути проведена у присутності основ, таких як NaH, мволи мають вказані вище значення, з одержанКH, Nа2СО3, К2СО3, NaOH, КОН, LiNH2, NaNH2 і т.п. ням проміжної сполуки загальної формули (Іе). Може бути використаний каталізатор фазового Реакції сполук загальної формули (Іа) зі споперенесення, такий як галогенід тетрабутиламолукою загальної формули (II) чи сполукою загальнію, гідроксид тетрабутиламонію (ТВАН) і т.п. Темної формули (Іm) можуть бути проведені нерозвепература реакції може змінюватися від 0°С до теденими чи у присутності розчинників чи їхньої мператури кипіння зі зворотним холодильником суміші, таких як тетрагідрофуран, гексан, толуол, використаного розчинника. Реакція може бути метанол, етанол, гептан, петролейний ефір, ксипроведена у присутності інертної атмосфери, такої лол, бензол, етилацетат, трет-бутилацетат, 1,2як N2, He чи Аr. дихлоретан, ізопропанол,трет-бутанол, діоксан, За іншим варіантом втілення даного винаходу, циклогексан, ацетонітрил і т.п. Температура реакпропонується спосіб одержання сполуки загальної ції може змінюватися від 0°С до температури киформули (Іе), у якій R1-R4 та n мають вказані вище піння зі зворотним холодильником використаного значення, a W позначає О, який включає відноврозчинника (розчинників). Вода, що утворюється, лення відповідної кислоти. може видалятися за допомогою водяного сепаратора Діна-Старка чи засобами поглинання води, такими як молекулярні сита. Реакція може бути проведена у присутності інертної атмосфери, такої як N2, He чи Аr. Реакція може бути проведена у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, пропіонова кислот, масляна кислота, ізомасляна кислота, півалінова кислота, п-толуолсульфонова Відновлення сполуки загальної формули (Iq) кислота, камфорсульфонова кислота, бензолсуможе бути проведене у присутності розчинників чи льфонова кислота, трифлюороцтова кислота, хлоїхньої суміші, таких як тетрагідрофуран, діоксан, роцтова кислота, хлорпропіонова кислота, феніефір і т.п. Температура реакції може змінюватися лоцтова кислота, фенілпропіонова кислот, від 0°С до температури кипіння зі зворотним холомалонова кислота, бурштинова кислота, бензойна дильником використаного розчинника (розчинникислота, галогенована бензойна кислота, толуїлоків). Реакція може бути проведена у присутності ва кислота і т.п. інертної атмосфери, такої як N2, Не чи Аr. Може У ще іншому варіанті втілення даного винахобути використаний придатний відновний агент, ду, пропонується альтернативний спосіб одержантакий як боргідрид натрію/йод, диборан та його ня сполуки загальної формули (Іс), який включає похідні, LiAIH4 і т.п. проведення реакції сполуки загальної формули Сполука загальної формули (Iq) може бути (In), у якій R1-R4 мають вказані вище значення, одержана за реакцією сполуки загальної формули (In) зі сполукою L1(CH2)n-1COOR, де L1 та R мають вказані вище значення, з наступним гідролізом складноефірної групи до кислоти з використанням звичайних методів. Сполуки за даним винаходом мають центри асиметрії та існують у виді рацематів чи рацемічзі сполукою формули (Іо), у якій Li та L2 можуть них сумішей, а також як індивідуальні діастереобути однаковими чи різними і позначають відхідні мери будь-якого з можливих ізомерів, включаючи групи, такі як атом галогену, такий як СІ, Вr чи І, оптичні ізомери, які включені до даного винаходу. метансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., а n має Стереоізомери сполук за даним винаходом мовказані вище значення. жуть бути одержані одним чи кількома з описаних У ще іншому варіанті втілення даного винахонижче способів: ду, пропонується альтернативний спосіб одержані. Один чи кілька з реагентів можуть бути виконя сполуки загальної формули (Іе), який включає ристані у формі їхніх окремих ізомерів. Наприклад, проведення реакції сполуки загальної формули сполуки (1b) чи (1d) можуть бути чистими стереоі(In), у якій R1-R4 мають вказані вище значення, зомерами. іі. У процесі відновлення можуть бути використані оптично чисті каталізатори чи хіральні ліганди разом з металевими каталізаторами. Металевий каталізатор може бути родієм, рутенієм, індієм і т.п. Хіральні ліганди можуть бути, краще, хіральними фосфінами. [Principles of Asymmetric зі сполукою формули (Ір), у якій L2 позначає synthesis, J.E. Baldwin Ed., Teтpahedron series, відхідні групи, такі як атом галогену, такий як СІ, Вr Volume 14, сторінки 311-316]. чи І, метансульфонат, п-толуолсульфонат і т.п., а iii. Суміш стереоізомерів може бути розділена 47 76992 48 у звичайний спосіб, такий як мікробне розділення, сид магнію і т.п. Можуть бути використані розчинрозділення одержаних діастереомерних солей за ники, такі як вода, ацетон, простий ефір, ТГФ, медопомогою хіральних кислот чи хіральних основ. танол, етанол, т-бутанол, 2-бутанон, діоксан, проХіральними кислотами можуть бути винна кислота, панол, бутанол, ізопропанол, діізопропіловий ефір, мигдалева кислота, молочна кислота, камфорсутрет-бутиловий ефір чи їхні суміші. Можуть бути льфонова кислота, амінокислоти і т.п. Хіральними використані органічні основи, такі як лізин, аргінін, основами можуть бути алкалоїди хінного дерева, метилбензиламін, етаноламін, діетаноламін, трометамін, холін, гуанідин та їхні похідні. Кислотно(+)- чи (-)-бруцин, -метилбензиламін, (+)- чи (-)адитивні солі, у тих випадках, коли вони є застософенілгліцинол, ефедрин, аміноцукри, такі як глювними, можуть бути одержані шляхом обробки козаміни, чи основна амінокислота, така як лізин, кислотами, такими як винна кислота, мигдалева аргінін і т.п. кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, моiv. Розділення суміші стереоізомерів може булочна кислота, малеїнова кислота, саліцилова ти також здійснене хімічними методами шляхом кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, дериватизації сполуки хіральною сполукою, такою бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова як хіральні аміни, хіральні кислоти, хіральні амінокислота, оксинафтойна кислота, метансульфонова спирти, амінокислоти у 1:1 суміші діастереомерів, кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, буршпісля чого діастереомери можуть бути розділені тинова кислота, пальмітинова кислота, хлористозвичайними методами фракційної кристалізації, воднева кислота, бромистоводнева кислота, сірхроматографії і т.п. з подальшим відщепленням чана кислота, азотна кислота і т.п., у розчинниках, похідних [Jaques et al. "Enentiomers, Racemates таких як вода, спирти, прості ефіри, етилацетат, and Resolution", Wiley Interscience, 1981, R.A. діоксан, ТГФ, ацетонітрил, ДМФ чи нижчий алкілSheldon, in "Chirotechnology", Marcel Dekker, Inc. кетон, такий як ацетон, чи їхні суміші. NY, Basel, 1993, 173-204 та наведені посилання, Інший аспект даного винаходу включає фарA.N. Collins, G.N. Sheldrack and J. Crosby, in мацевтичну композицію, що містить як активний "Chirality in Industry II", John Wiley & Sons, Inc, інгредієнт щонайменше одну зі сполук загальної 1997, 81-98 та наведені посилання, E.L. Eliel and формули (І), їхніх похідних, їхніх аналогів, їхніх S.H. Wilen, in "Stereochemistry of Organic таутомерних форм, їхніх стереоізомерів, їхніх фаCompound", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 297-464 рмацевтично прийнятних солей, їхніх фармацевта наведені посилання]. тично прийнятних сольватів разом з фармацевтиСлід вважати, що у будь-якій з описаних вище чно застосовними носіями, розріджувачами і т.п. реакцій будь-яка реакційноздатна група може бути Фармацевтичні композиції, що містять сполуку захищеною у відповідності до звичайної хімічної за даним винаходом, можуть бути виготовлені у практики. Придатними захисними групами у будьзвичайний спосіб, наприклад, як описано у книзі: якій з описаних вище реакцій є ті, що звичайно [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, використовуються в цій області техніки. Способи 19th Ed., 1995]. Композиції можуть знаходитись у утворення та видалення таких захисних груп є звичайних формах, таких як капсули, таблетки, звичайними способами, придатними для застосупорошки, розчини, суспензії, сиропи, аерозолі чи вання у молекулі, яку захищають. [Див.: T.W. засоби для локального застосування. Вони можуть Greene and P.G.M. Wuts "Protective groups in містити придатні тверді чи рідкі носії чи знаходиOrganic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd тись у придатному стерильному середовищі для Ed., 201-245, а також наведені посилання]. одержання розчинів чи суспензій для ін'єкції. КомСлід вважати, що описаний вище синтез спопозиції можуть містити від 0,5 до 20%, краще, від луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної 0,5 до 10%мас., активної сполуки, а решту скласолі та/або її фармацевтично прийнятного сольвадають фармацевтично прийнятні носії, ексципієнту є стереоселективною процедурою, і що сполука ти, розріджувачі, розчинники і т.п. формули (І) є ізольованим стереоізомером. КраТипові композиції, що містять сполуку формуще, сполука формули (І) має форму суміші, що ли (І) чи її фармацевтично прийнятну кислотномістить менш ніж 50%мас/мас. її рацемічного ізоадитивну сіль, є асоційованими з фармацевтично меру, і має чистоту, наприклад 80-100%, краще, прийнятними ексципієнтами, що можуть бути носі90-100%, наприклад 90-95%, ще краще, 95-100%, єм чи розріджувачем, або можуть бути розбавлені наприклад, має оптичну чистоту 95%, 96%, 97%, носієм, або включені усередину носія, який може 98%, 99% та 99,99%. мати форму капсули, саше, паперового чи іншого Краще, сполуки формули (І), чи їхні фармацеконтейнера. Якщо носій є розріджувачем, він може втично прийнятні солі та/або їхні фармацевтично бути твердим, напівтвердим чи рідким матеріалом, прийнятні сольвати знаходяться у оптично чистій що виконую роль носія, ексципієнтів чи середовиформі. ща для активної сполуки. Активна сполука може Абсолютна стереохімія сполук може бути вибути адсорбована на зернистому твердому носії, значена з використанням звичайних методів, таких наприклад, у саше. Деякими придатними носіями є як рентгенівська кристалографія. вода, сольові розчини, спирти, поліетиленгліколі, Фармацевтично прийнятні солі, що є частиною полігідроксіетоксилована рицинова олія, арахісова даного винаходу, можуть бути одержані шляхом олія, оливкова, желатин, лактоза, каолін, сахарообробки сполуки формули (І) 1-6 еквівалентами за, циклодекстрин, амілоза, стеарат магнію, тальк, основи, такої як гідрид натрію, метоксид натрію, желатин, агар-агар, пектин, гуміарабік, стеаринова етоксид натрію, гідроксид натрію, трет-бутоксид кислота чи нижчі алкільні ефіри целюлози, кремнікалію, гідроксид кальцію, ацетат кальцію, хлорид єва кислота, жирні кислоти, аміни жирних кислот, кальцію, гідроксид магнію, хлорид магнію, алкок 49 76992 50 моногліцериди та дигліцериди жирних кислот, Целюлоза, мікрокристалічна 70,0мг складні ефіри пентаеритриту та жирних кислот, Модифікована целюлозна смола 7,5мг поліоксіетилен, гідроксиметилцелюлоза та полівіСтеарат магнію ad. нілпіролідон. Аналогічно, носій чи розріджувач Покриття: може включати будь-який відомий фахівцям матеНРМС (гідроксипропілметилцелюлоза), ріал з уповільненим виділенням, такий як гліцериприблизно 9,0мг лмоностеарат чи гліцерилдистеарат, сам чи у су*Mywacett 9-40 Τ, приблизно 0,9мг міші з воском. Композиції можуть також включати може містити: змочувальні агенти, емульгувальні та суспендува* Ацилований моногліцерид, що використовульні агенти, консерванти, підсолоджувальні агенти ється як пластифікатор для плівкового покритчи смакові агенти. Композиції за даним винаходом тя. можуть бути виготовлені таким чином, щоб забезСполуки загальної формули (І) чи їхні компопечувати швидке, уповільнене чи затримане вивізиції є корисними для лікування та/або профілакльнення активного інгредієнта після введення патики захворювань, спричинених метаболічними цієнту з використанням процедур, відомих розладами, такими як гіперліпідемія, інсулінорезифахівцям. стентність, резистентність до лептину, гіперглікеФармацевтичні композиції можуть бути стеримія, ожиріння чи запалення. лізовані та змішані, якщо бажано, з допоміжними Ці сполуки є придатними для лікування гіперагентами, емульгаторами, буферами та/або забахолестеринемії, сімейної гіперхолестеринемії, гірвлюючими речовинами і т.п., які не реагують з пертригліцеридемії, діабету типу 2, дисліпідемія, активною сполукою з погіршенням її властивостей. розлади, асоційовані з синдромом X, такі як гіперШлях введення може бути будь-яким шляхом, тензія, ожиріння, інсулінорезистентність, ішемічна що ефективно доставляє активний лікарський захвороба серця, атеросклероз, ксантома, інсульт, сіб до потрібної чи бажаної ділянки дії, таким як захворювання периферичних судин та споріднені оральний, назальний, трансдермальний, легенерозлади, діабетичні ускладнення, деякі ниркові вий чи парентеральний, наприклад, ректальній, у захворювання, такі як гломерулонефрит, гломеруформі депо, підшкірний, внутрішньовенний, інтралосклероз, нефротичний синдром, гіпертонічний уретральний, внутрішньом'язовий, інтраназальний, нефросклероз, ретинопатія, нефропатія, псоріаз, у формі очного розчину чи мазі, краще, оральним синдром полікистозу яєчників, остеопороз, запашляхом. льні хвороби кишечнику, міотонічна дистрофія, Якщо для перорального введення використоартеріосклероз, ксантома, панкреатит, та для лікувується твердий носій, то препарат може бути вання раку. таблетованим, поміщеним до твердої желатинової Сполуки за винаходом можуть бути введені капсули у формі порошку чи гранул, або він може ссавцю, особливо, людині, що потребує такого мати форму пастилки чи льодяника. Якщо викорилікування, профілактики, усунення чи полегшення стовується рідкий носій, то препарат може мати симптомів або поліпшення стану при згаданих виформу сиропу, емульсії, м'яких желатинових капще захворюваннях. сул чи стерильної рідини для ін'єкцій, такої як водСполуки за даним винаходом є ефективними в на чи неводна рідка суспензія чи розчин. широкому інтервалі доз, однак, точна доза, шлях При назальному введенні препарат може місвведення та форма композиції залежать від сутити сполуку формули (І), розчинену чи суспендоб'єкта, якого лікують, і визначаються лікарем чи вану у рідкому носії, зокрема, у водному носії, для ветеринаром, відповідальним за лікування суб'єкзастосування у аерозолях. Носій може містити та. Загалом, можуть бути використані дози від домішки, такі як солюбілізатор, наприклад, пропіблизько 0,025 до близько 200мг, краще, від близьленгліколь, поверхнево-активні речовини, засіб ко 0,1 до близько 100мг, на добу. Загалом, дозопосилення адсорбції, такий як лецитин (фосфативана лікарська форма включає як активний інгредилхолін) чи циклодекстрин, або консервант, такий дієнт приблизно від 0,01 до 100мг сполуки як парабени. формули (І) разом з фармацевтично прийнятним Для парентерального застосування особливо носієм. Звичайно придатні дозовані лікарські форпридатними є розчини чи суспензії для ін'єкцій, ми для назального, перорального, трансдермалькраще, водні розчини з активною сполукою, розчиного чи легеневого введення включають від блиненою у полігідроксилованій рициновій олії. зько 0,001мг до близько 100мг, краще, від 0,01мг Таблетки, драже чи капсули, що містять тальк до близько 50мг, активного інгредієнта, змішаного та/або вуглеводень як носій чи зв'язуюче і т.п., є з фармацевтично прийнятним носієм чи розріджуособливо придатними для орального застосуванвачем. ня. Краще, носії для таблеток, драже чи капсул В іншому аспекті даного винаходу пропонуєтьвключають лактозу, кукурудзяний крохмаль та/або ся спосіб лікування та/або профілактики згаданих картопляний крохмаль. Сироп чи еліксир можуть вище захворювань. бути використані у тих випадках, коли потрібний У ще іншому аспекті даного винаходу передпідсолоджений носій. бачене використання однієї чи кількох сполук заТипова таблетка, що може бути виготовлена гальної формули (І) або фармацевтично прийнятзвичайним таблетуванням, них солей для виготовлення лікарського засобу, Серцевина: що їх містить, для лікування та/або профілактики Активна сполука (у формі вільної спозахворювань, згаданих в цьому документі. луки и її солі) 5,0мг Ще іншим аспектом даного винаходу є викориКолоїдний діоксид силіцію 1,5мг стання сполуки за даним винаходом самої чи у 51 76992 комбінації зі статинами, глітазонами, бігуанідами, інгібіторами ангіотензину II, аспірином, засобом посилення секреції інсуліну, інгібітором ситостеролу, сульфонілсечовинами, інсуліном, похідними фібринової кислоти, нікотиновою кислотою, холестираміном, холестиполом чи пробуколом, інгібіторами -глікозидази чи антиоксидантами, які можуть вводитися разом з нею чи на протязі такого періоду часу, щоб виявлявся синергічний ефект. Винахід пояснюється детально наведеними нижче прикладами, які надані лише для ілюстрації і тому не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Спектральні дані 1Н ЯМР, наведені у таблицях (див. нижче), є записаними за допомогою 300-МГц спектрометра (Bruker AVANCE-300) та даються за шкалою . Якщо не вказано інше, то як розчинник для ЯМР використовувався CDCI3, а як внутрішній стандарт - тетраметилсилан. Синтез 1 Одержання 1-(2-гідроксіетил)-5-етил-2-феніл1Н-піролу (Сполука №17): Суміш 1-фенілгексан-1,4-діону (5г), етаноламіну (1,6г) та півалінової кислоти (2,15г) у суміші розчинників, що містить нгептан:тетрагідрофуран:толуол (4:1:1, 50мл), кип'ятять зі зворотним холодильником при перемішуванні при температурі 110-120°С. Воду, що утворюється під час реакції, видаляють азеотропно протягом 3-4 годин. Реакційну суміш охолоджують та розчинник видаляють. Одержаний залишок розчиняють у дихлорметані (50мл), промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (50мл), водою (50мл), а потім розсолом (50мл), осушають (Na2SO4) та розчинник упарюють. Сирову сполуку одержують у вигляді маслянистої маси. Сирову речовину використовують на наступній стадії без очищення. У спосіб, аналогічний описаному у Синтезі 1, були одержані з відповідно заміщених дикетонів сполуки загальної формули (Іе), вказані у Таблиці 1. Такі дикетони можуть бути синтезовані різними шляхами, описаними в літературі. 52 53 76992 54 55 76992 56 Синтез 2 1-(2-гідроксіетил)-2-етил-1 №51) Η-пірол (сполука Суміш, що містить 1-(2-брометил)-2-ацетил1Н-пірол (8,2г), етиленгліколь (45мл), гранули 85% гідроксиду калію (8,91г) та 80% гідразингідрат (6,76мл), перемішують при 200°С протягом приблизно 1,5год. при одночасній відгонці летких матеріалів. Одержаний продукт екстрагують етилацетатом (2 100мл). Шар етилацетату промивають водою (100мл), осушають над сульфатом натрію, фільтрують та випарюють. Одержаний сировий продукт очищають хроматографією на колонці (силікагель 100-200), використовуючи як елюент етилацетат:петр.ефір (8:2) і одержуючи 2,2г названої у заголовку сполуки. Таблиця 2 Сп. № 51 Замісники на пірольному кільц у (1е) R1 R2 R3 R4 С2Н5 Η Η Η Мол. вага = 139 Вихід = 42% 1 Η: 1,26 (3Н, т, J=6,0Гц), 2,59 (2Н, кв, J=7,62Гц, J2=7,44Гц), 3,84 (2Н, т, J=5,4Гц), 3,98 (2Н, т, J=5,35Гц), 5,92-5,93 (1Н, м), 6,11 (1Н, т, J=3,12Гц), 6,65 (1Н, т, J=2,22Гц) Синтез 3 1-(2-Брометил)-1Н-пірол-2-карбальдегід лука №52): (спо Суміш 2-формілпіролу (1г), гідроксиду калію (2,3г) та сухого ДМСО (20мл) перемішують під атмосферою азоту. Додають по краплях 1,2диброметан (7,9г) при 20-25°С та перемішують до закінчення реакції. Додають воду (50мл) і реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром (3 50мл). Об'єднані органічні шари промивають водою (30мл), а потім розсолом (30мл) і осушають над Na2SO4. Розчинник упарюють і одержану сполуку очищають хроматографією на колонці (силікагель 100-200), використовуючи як елюент етилацетат.тексан (2:8) і одержуючи названу у заголовку сполуку. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 3, одержують такі сполуки формули (Іс) (наведені у Таблиці 3) з відповідно заміщених похідних піролу. Останні можуть бути синтезовані різними шляхами, описаними в літературі. 57 76992 58 Таблиця 3 Сп. № 52 53 54 Замісники на пірольному кільці у (Іс) R1 R2 R3 R4 СНО Η Η Η Мол. вага = 202 Вихід = 47% 1 Н: 3,65 (2Н, т, J=6Гц), 4,65 (2Н, т, J=6Гц), 6,33 (1Η, м), 6,95-7,05 (2Н, м), 9,5 (1Н, м) СОСН3 Η Η Η Мол. вага = 216 Вихід = 32% 1 Н: 2,44 (3Н, с), 3,67 (2Η, т, J=6Гц), 4,65 (2Η, т, J=6Гц), 6,16-6,18 (1Н, м), 6,94 (1Н, т, J=6Гц), 7,01-7,03 (1Η, м) -COPh Η Η Η Мол. вага = 277 Вихід = 66% 1 Н: 3,79 (2Н, т, J=6,08Гц), 4,75 (2Η, т, J=6,12Гц), 6,22 (1Н, дд, J1=2,57Гц, J2=2,53Гц), 6,825 (1Н, дд, J1=1,64Гц, J2=1,67Гц), 7,06-7,08 (1H, м), 7,45-7,80 (5Н, м) Синтез 4 Одержання 1-(2-гідроксіетил)-2-метилтіо-1Нпіролу (сполука №55): До суміші гідроксиду калію (7,9г) та сухого ДМСО (90мл) додають по краплях 2-тіометилпірол (4г) при 20-25°С при перемішуванні під атмосферою азоту. Перемішування триває 1год. при 2025°С. Додають по краплях етилбромацетат (11,85г) при 20-25°С і продовжують перемішування протягом 2 год. До реакційної суміші додають демінералізовану (DM) воду (100мл) і встановлюють кислотний рН (рН=3) за допомогою 20% НСІ (30мл). Реакційну суміш екстрагують діетиловим ефіром (2 50мл). Об'єднані органічні екстракти промивають DM-водою (50мл), насиченим розсолом (50мл) та осушають над Na2SO4. Розчинник упарюють, одержуючи 2-тіометилпірол-1-ілоцтову кислоту (4,5г). До суспензії боргідриду натрію (1,77г) у тетрагідрофурані (50мл) додають по краплях 2тіометилпірол-1-ілоцтову кислоту (4г), розчинену у ТГФ (50мл) при 20°С-25°С протягом 10-15хв. під атмосферою азоту. Після припинення виділення газоподібного гідрогену реакційну суміш охолоджують до 5-10°С, додають по краплях йод (5,94г), розчинений у ТГФ (20мл), при 5°С-10°С та перемішують ще протягом 2 годин при 20°С-25°С. Реакційну суміш виливають у суміш охолодженого льодом розчину КОН (10мл) та DM-води (50мл). Розчин екстрагують етилацетатом (2 50мл). Органічні екстракти промивають водою (30мл), розсолом (30мл) та осушають над Na2SO4. Розчинник упарюють при зниженому тиску, одержуючи названу у заголовку сполуку. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 4, одержують такі сполуки формули (Іе) (наведені у Таблиці 4) з відповідно заміщеного піролу. Останній може бути синтезований різними шляха ми, описаними в літературі. Синтез 5 Одержання метил-2-(5-етил-2-феніл-1Н-пірол1-іл)етансульфонату (Сполука №80): До розчину сполуки 17 (4,0г у 30мл дихлорметану), одержаної у Синтезі 1, додають триетиламін (2,75мл), а потім додають метансульфонілхлорид (2,1г) при 0°С. Реакційну суміш перемішують при 0°С протягом 1год. під атмосферою азоту. Суміш нагрівають до температури приблизно 20-25°С та витримують при цій температурі протягом приблизно 2год. (контроль методом тонкошарової хроматографії (ТШХ)). Після завершення реакції додають воду (30мл) і органічний шар відокремлюють. Суміш was промивають насиченим розчином бікарбонату натрію (20мл), водою (20мл), а потім розсолом (20мл) та осушають над Na2SO4. Органічний 59 76992 шар концентрують при зниженому тиску. Сирову речовину використовують на наступній стадії без очищення. У спосіб, аналогічний до описаного у Синтезі 5, одержують такі сполуки формули (Іс) (наведені у Таблиці 5) з відповідно заміщених похідних піролу (Іе), описаних раніше. 60