Фуразанобензимідазоли як проліки для лікування пухлинних або аутоімунних захворювань

Реферат: Сполука формули (II) R 1 HN N N N N O O R Z 2 , (II) UA 106763 C2 (12) UA 106763 C2 де Z являє собою , двовалентний бензольний залишок, який незаміщений або заміщений одним або двома додатковими замісниками, незалежно вибраними з нижчого алкілу, гало-нижчого алкілу, гідрокси-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу, ацилокси-нижчого алкілу, фенілу, гідрокси, нижчого алкокси, гідрокси-нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкокси, фенілнижчого алкокси, нижчого алкілкарбонілокси, аміно, моно(нижчий алкіл)аміно, ди(нижчий алкіл)аміно, моно(нижчий алкеніл)аміно, ди(нижчий алкеніл)аміно, нижчого алкоксикарбоніламіно, нижчого алкілкарбоніламіно, заміщеного аміно, де два суміжні замісники на азоті утворюють разом з азотом гетероцикліл, нижчого алкілкарбонілу, карбокси, нижчого алкоксикарбонілу, ціано, галогену і нітро; або де два суміжні замісники можуть являти собою метилендіокси; або двовалентний піридиновий залишок (Z=N), який незаміщений або заміщений додатково нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкокси-нижчим алкокси, аміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, нижчого алкенілу й алкілкарбонілу, гало-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу або галогену; 1 R являє собою водень, нижчий алкілкарбоніл, гідрокси-нижчий алкіл або ціано-нижчий алкіл; і 2 R являє собою групу, вибрану з: O N H CH3 HN O NH2 , N H O NH2 або її фармацевтично прийнятні солі. i H2N NH2 ; UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід стосується проліків заміщених фуразанобензимідазолів, способів їх одержання й фармацевтичних композиціям, які їх містять, їх застосування необов'язково в комбінації з однією або декількома іншими фармацевтично активними сполуками для лікування пухлинних захворювань і аутоімунних захворювань. Злоякісне новоутворення є однією з основних причин летальних наслідків у людей. Незважаючи на те, що розроблені різні лікарські засоби для лікування пухлинних захворювань і доступні такі техніки, як хірургія й променева терапія, усе ще існує потреба в альтернативних і поліпшених способах лікування пухлинних захворювань. Аутоімунні захворювання зв'язані з аномальною проліферацією лімфоїдних клітин у результаті порушень завершення активації й росту лімфоцитів. Часто такі захворювання зв'язані із запаленням, таким як ревматоїдний артрит, інсулін-незалежним цукровим діабетом, розсіяним склерозом, системним червоним вовчаком і іншими. Лікування таких захворювань засноване на протизапальних й імуносупресорних лікарських засобах, які в багатьох випадках проявляють важкі побічні дії. Тому існує потреба в альтернативних лікарських засобах з новим типом дії, що проявляють менше побічних дій. Апоптоз представляє собою термін, що використовується для опису каскаду клітинних подій, які приводять до запрограмованої клітинної загибелі. Існують різні шляхи апоптозу, деякі з них були описані, у той час як інші ще слід вивчити. Якщо порушена рівновага між діленням клітин і апоптозом, то можуть розвиватися небезпечні для життя захворювання, такі як злоякісне новоутворення, аутоімунні порушення, нейродегенеративні й серцево-судинні захворювання. В останні роки було встановлено, що запрограмована клітинна загибель (апоптоз) є важливою для здоров'я багатоклітинного організму відносно ділення клітин. За допомогою багаторазового ділення клітин і диференціації при розвитку або відновленні тканини, створюються надлишкові або навіть небезпечні клітини. Для підтримання гомеостазу тканини ці клітини повинні бути вилучені або знищені. Точна взаємодія між ростом клітин і апоптозом в організмі відображена в комплексному молекулярному балансі, який визначає, чи буде індивідуальна клітина здійснювати ділення, зупинятися в клітинному циклі або здійснювати запрограмовану клітинну загибель. Порушення регуляції проліферації клітин, або відсутність відповідної загибелі клітин, характеризується різними клінічними наслідками. Різні захворювання, зв'язані з таким порушенням регуляції, включають гіперпроліферацію, запалення, реконструкцію й відновлення тканини. Близькими показаннями в цій категорії є злоякісні новоутворення, рестеноз, неоінтимальна гіперплазія, ангіогенез, ендометріоз, лімфопроліферативні порушення, патології, зв'язані із трансплантацією (відторгнення трансплантата), поліпоз, втрата неавральної функції у випадку реконструкції тканини й інші. Такі клітини можуть втрачати нормальний регуляторний контроль над ділення клітини, і також можуть не зазнати відповідної клітинної загибелі. Оскільки апоптоз інгібується або вповільнюється при більшості типів проліферативних, пухлинних захворюваннях, то індукція апоптозу є альтернативою для лікування злоякісного новоутворення, особливо при типах злоякісних новоутворень, які проявляють стійкість до класичної хіміотерапії, опромінення й імунотерапії (Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman and Dive, ред., Blackwell Publishing, 1999). Також при аутоімунних захворюваннях і захворюваннях і патологіях, зв'язаних із трансплантацією, сполуки, які індукують апоптоз, можна використовувати для відновлення процесів нормальної клітинної загибелі й, отже, можна усувати симптоми й можна виліковувати захворювання. Іншими застосуваннями сполук, які індукують апоптоз, може бути рестеноз, тобто нагромадження судинних гладеньких м'язових клітин у стінках артерій, і хронічні інфекції, які викликаються бактеріями й вірусами, що важко піддаються знищенню, які інфікують клітини. Крім того, апоптоз можна індукувати або відновлювати в епітеліальних клітинах, в ендотеліальних клітинах, у м'язових клітинах, і в інших клітинах, які втратили контакт із позаклітинним матриксом. Ці клітини потенційно здатні колонізувати інші органи й, отже, можуть перетворюватися в патології, такі як неоплазії, ендометріоз і інші. В WO2004/103994 описані сполуки фуразанобензимідазолу формули (I) 1 UA 106763 C2 1 3 R 2 R R 4 R N 5 N R N N O N 6 R 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 X R 6 (I) де R, R -R і X мають відомі широко визначені значення як індуктори апоптозу в злоякісних клітинах. У цьому джерелі також описано, що ці сполуки можуть вводитися у формі проліків, які розпадаються в організмі людини або тварини з утворенням відповідної сполуки формули (I) і вказано, що серед інших типів проліків, аміди амінокислот, що зустрічаються в природі, наприклад, аміди, утворені з кислотної функціональної групи амінокислоти й підходящих аміногруп сполуки формули (I), придатні як проліки. Водна розчинність фуразанобензимідазолів, таких як описані в WO2004/103994, у цілому є низькою. Це становить проблему для приготування фармацевтичних композицій, особливо композицій для парентерального введення. У посиланні передбачається тільки дуже загальне застосування водного розчину водорозчинної солі сполук формули (I) для парентерального введення. Зараз було показано, що вибрані аміди, що мають походження з фуразанобензимідазолів вищевказаної формули (I), де R представляє собою арильну або гетероарильну групу, заміщену принаймні однією аміногрупою, і природну амінокислоту вибирають із гліцину (Gly), аланіну (Ala) і лізину (Lys), проявляють суттєво поліпшену розчинність у воді й розщеплюються in vivo на вихідний ароматичний або гетероароматичний амін, у такий спосіб діючи як проліки. Підвищення розчинності у воді полегшує приготування фармацевтичних композицій і зменшує потребу в наповнювачах, що підсилюють розчинність, у порівнянні з вихідним лікарським засобом. Це є специфічною перевагою, оскільки ці наповнювачі можуть викликати небажані токсичні ефекти (Excipient Toxicity and Safety; Weiner, Myra L.; Kotkoskie, Lois A.; Ред. (2000), Видавництво: Dekker, New York, USA. Pharmacological effects of formulation vehicles: implications for cancer chemotherapy; ten Tije, Albert J.; Verweij, Jaap; Loos, Walter J.; Sparreboom, Alex; Clinical Pharmacokinetics (2003), 42(7), 665-685). Специфічно для лікарського засобу, що має походження з лізину (Lys), спостерігається дуже сильне підвищення розчинності в надзвичайно широкому діапазоні рН і навіть при слабокислих умовах. Ці специфічні властивості розчинності похідного лізину навіть при більш високих значеннях рН забезпечують дуже гарну пластичність для приготування фармацевтично прийнятних композицій. Крім того, у фармакокінетичних дослідженнях на мишах було виявлено, що амідні проліки, отримані із гліцину (Gly), аланіну (Ala) і лізину (Lys), забезпечують суттєво більш високу експозицію тварин для вихідного лікарського засобу (виражається як значення AUC (площа під кривою)), у порівнянні із проліками, отриманими з інших природних амінокислот. Наприклад, значення AUC є більш ніж на 50 відсотків вище в порівнянні зі значеннями AUC, виявленими після введення амідних проліків, отриманих з інших дуже подібних природних амінокислот, таких як аспарагін (Asn), серин (Ser), глутамін (Gln) або аргінін (Arg). Додатково, було виявлено, що специфічні проліки, похідне Lys, згідно із Прикладом 1 цієї заявки, є краще переносимими, забезпечуючи більш тривалу експозицію пухлин лікарським засобом і мають більш високу ефективність на моделях пухлин у тварин при максимально переносимій дозі в порівнянні з такою відповідного вихідного лікарського засобу. Ці несподівані ефектитакож свідчать про більш високу ефективність цих проліків для лікування пухлинних захворювань і аутоімунних захворювань. При повному аналізі крові в умовах in vitro, амінокислотне похідне аміду, отримане з аміногрупи на фуразановому кільці, перетворюється менш ефективно у вихідний лікарський засіб у порівнянні з відповідним похідним з амінокислотним амідом, що є замісником залишку R у вищевказаній формулі (I). Це вказує на те, що не всі аміди, отримані з аміногрупи сполуки формули (I) і природної амінокислоти, є однаково добре придатними як проліки. У літературі описані різні інші типи амінових проліків (наприклад, A.L. Simplicio, J.M. Clancy, J.F. Gilmer, Molecules 2008, 13, 519-546; Prodrugs: Challenges and Rewards, [в: Biotechnol.: Pharm. Aspects, 2007; 5(Pt.2)] V.J. Stella, R.T. Borchardt, M.J. Hageman, R. Oliyai, H. Maag, J. W. 2 UA 106763 C2 5 Tilley, Редактори, USA. 2007, сторінки 102-131, Видавництво: (Springer, New York, N. Y.); J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Järvinen, J. Savolainen, Nature Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255-270). Проте, не кожні потенційні проліки в достатній мірі перетворюється у вихідний лікарський засіб в кожному випадку, що ілюструється за допомогою амідинового й сульфаматного похідного фуразанобензимідазолів, які не забезпечують рівнів у плазмі крові вихідного лікарського засобу, що піддаються кількісному визначенню, після введення в дослідженнях на тваринах. Це додатково підкреслює потребу в ідентифікації для даного лікарського засобу підходящих проліків, що комбінують усі необхідні властивості. Таким чином, даний винахід стосується сполук формули (II) 10 1 R HN N N N O N O (II) 2 z R де z 15 20 25 30 представляє собою двовалентний бензольний залишок, який незаміщений або заміщений одним або двома додатковими замісниками, незалежно вибраними з нижчого алкілу, гало-нижчого алкілу, гідрокси-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу, ацилокси-нижчого алкілу, фенілу, гідрокси, нижчого алкокси, гідрокси-нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкокси, фенілнижчого алкокси, нижчого алкілкарбонілокси, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно, нижчого алкоксикарбоніламіно, нижчого алкілкарбоніламіно, заміщеного аміно, де два суміжні замісники на азоті утворюють разом з азотом гетероцикліл, нижчого алкілкарбонілу, карбокси, нижчого алкоксикарбонілу, ціано, галогену, і нітро; або де два суміжні замісники можуть представляти собою метилендіокси; або двовалентний піридиновий залишок (Z=N), який незаміщений або заміщений додатково нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчим алкокси-нижчим алкокси, аміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, нижчого алкенілу й алкілкарбонілу, гало-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу, або галогену; 1 R представляє собою водень, нижчий алкілкарбоніл, гідрокси-нижчий алкіл або ціанонижчий алкіл; і 2 R представляє собою групу, вибрану з: O N H CH3 HN O NH2 , N H O NH2 ,і H2 N NH2 ; 35 і її фармацевтично прийнятні солі. Фуразанобензимідазоли формули (II) являють собою проліки з поліпшеною розчинністю у воді й розщеплюються в умовах in vivo, забезпечуючи відповідний вихідний лікарський засіб формули (I-II): 40 3 UA 106763 C2 1 1 R R HN N N HN N O N O N N in vivo розщеплення O (II) (I-II) 2 z R N O N z NH2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де R і Z мають значення, аналогічні до вказаних у формулі (II). Сполуки також розщеплюються в клітинних дослідженнях і цільній крові. Фуразанобензимідазоли формули (II), отже, мають медичні застосування, аналогічні до відповідних вихідних лікарських засобів, які докладно описані в WO2004/103994. Зокрема, сполуки формули (II) селективно індукують апоптоз у ракових клітинах і можуть застосовуватися для лікування пухлинних і аутоімунних захворювань. Таким чином, винахід також стосується сполук формули (II) для застосування як лікарські засоби. Винахід також стосується способів синтезу таких сполук, фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули (II), застосування сполук формули (II) для приготування фармацевтичної композиції для лікування пухлинних і аутоімунних захворювань, і способів лікування пухлинних і аутоімунних захворювань, використовуючи такі сполуки формули (II) або фармацевтичні композиції, що містять вказані сполуки. Для цілей даного опису, префікс "нижчий" означає радикал, що має від 1 аж до, і який включає максимально 7, особливо від 1 аж до, і який включає максимально 4 атоми вуглецю, дані радикали є або лінійними або розгалуженими з одним або множинними розгалуженнями. Якщо форма множини використовується для сполук, солей, і т.д., то це означає, що також охоплюється єдина сполука, сіль, або ін. Подвійні зв'язки в принципі можуть мати E- або Z-конфігурацію. Отже, сполуки згідно із даним винаходом можуть існувати у вигляді ізомерних сумішей або індивідуальних ізомерів. Якщо не вказано, то маються на увазі обидві ізомерні форми. Будь-який асиметричний атом вуглецю, не вказаний у формулі (II), що має специфічну конфігурацію, може бути представлений в (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації, переважно в (R)- або (S)-конфігурації. Таким чином, сполуки можуть бути присутні у вигляді сумішей ізомерів або у вигляді чистих ізомерів, переважно у вигляді енантіомер-чистих стереoізомерів. Винахід також стосується можливих таутомерів сполук формули (II). Нижчий алкіл переважно має 1-4 атоми вуглецю і представляє собою бутил, такий як нбутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пропіл, такий як н-пропіл або ізопропіл, етил або метил. Переважно нижчий алкіл представляє собою метил або етил. Циклоалкіл переважно має 3-7 кільцевих атомів, і може бути незаміщений або заміщений, наприклад, нижчим алкілом або нижчим алкокси. Циклоалкіл представляє собою, наприклад, циклогексил, циклопентил, або метилциклопентил. Арил представляє собою моно- або біциклічну спряжену кільцеву ароматичну групу з 5-10 атомами вуглецю, таку як феніл, 1-нафтил або 2-нафтил, або також частково насичене біциклічне спряжене кільце, що містить фенільну групу, таке як інданіл, дигідро- або тетрагідронафтил. Якщо z представляє собою двовалентний бензольний залишок і додатково містить замісники, то вони переважно являють собою нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкокси, аміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, нижчого алкенілу й алкілкарбонілу, метилендіокси, гало-нижчого алкілу, нижчого алкоксинижчого алкілу або галогену, більш переважно нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого 4 UA 106763 C2 5 10 алкокси-нижчого алкокси, метилендіокси, гало-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу або галогену. Двовалентний бензольний залишок переважно представляє собою 1,4-фенілен. Гетероарил представляє собою ароматичну групу, що містить принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню й сірки, і є моно- або біциклічним. Моноциклічний гетероарил включає 5 або 6 членні гетероарильні групи, що містять 1, 2, 3 або 4 гетероатомів, вибраних з азоту, сірки й кисню. Біциклічний гетероарил включає 9 або 10 членні спряжені кільцеві гетероарильні групи. Приклади гетероарилу включають піроліл, тієніл, фурил, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, бензо-спряжені похідні таких моноциклічних гетероарильних груп, такі як індоліл, бензимідазоліл або бензофурил, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, або пуриніл. якщо z 15 20 представляє собою двовалентну піридинову групу й додатково містить замісники, то вони переважно являють собою нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкокси, аміно, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з нижчого алкілу, нижчого алкенілу й алкілкарбонілу, гало-нижчого алкілу, нижчого алкокси-нижчого алкілу, або галогену, більш переважно нижчого алкокси, аміно або галогену. Переважно, двовалентна піридинова група представляє собою групу формули N 25 30 35 40 45 50 . Гетероцикліл означає переважно насичене, частково насичене або ненасичене, моно- або біциклічне кільце, що містить 4-10 атомів, що включає один, два або три гетероатоми, вибраних з азоту, кисню й сірки, яке може, якщо спеціально не вказане інакше, бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, де кільцевий атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з нижчого алкілу, аміно-нижчого алкілу, арил, арил-нижчого алкілу й ацилу, і кільцевий атом вуглецю може бути заміщений нижчим алкілом, аміно-нижчим алкілом, арилом, арил-нижчим алкілом, гетероарилом, нижчим алкокси, гідрокси або оксо. Прикладами гетероциклілу є піролідиніл, оксазолідиніл, тіазoлідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, діоксоланіл і тетрагідропіраніл. Ацил означає, наприклад, нижчий-алкілкарбоніл, циклогексилкарбоніл, арилкарбоніл, арилнижчий алкілкарбоніл, або гетероарилкарбоніл. Ацил переважно представляє собою нижчий алкілкарбоніл, зокрема пропіоніл або ацетил. Гідрокси-нижчий алкіл переважно представляє собою гідроксиметил, 2-гідроксіетил або 2гідрокси-2-пропіл. Ціано-нижчий алкіл означає переважно ціанометил і ціаноетил. Гало-нижчий алкіл переважно представляє собою фтор-нижчий алкіл, особливо трифторметил, 3,3,3-трифторетил або пентафторетил. Галоген представляє собою фтор, хлор, бром або йод. Нижчий алкокси особливо представляє собою метокси, етокси, ізопропілокси, або третбутилокси. Солі головним чином являють собою фармацевтично прийнятні солі. Такі солі утворюються, наприклад, як солі приєднання кислот, переважно з органічними або неорганічними кислотами, зі сполук формули (II) з основним атомом азоту. Підходящі неорганічні солі являють собою, наприклад, галогенові кислоти, такі як солярна кислота, сірчана кислота, або фосфорна кислота. Підходящі органічні кислоти являють собою, наприклад, карбонові, фосфонові, сульфонові або сульфамінові кислоти, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, октанову кислоту, деканову кислоту, додеканову кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, фумарову кислоту, янтарну кислоту, адипінову кислоту, пімелінову кислоту, суберинову кислоту, азелаїнову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, амінокислоти, такі як глутамінова кислота або аспарагінова кислота, малеїнову кислоту, гідроксималеїнову кислоту, 5 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилмалеїнову кислоту, циклогексанкарбонову кислоту, адамантанкарбонову кислоту, бензойну кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, фталеву кислоту, фенілоцтову кислоту, мигдалеву кислоту, коричну кислоту, метан- або етан-сульфонову кислоту, 2-гідроксіетансульфонову кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, 2-нафталінсульфонову кислоту, 1,5-нафталін-дисульфонову кислоту, 2-, 3- або 4метилбензолсульфонову кислоту, метилсірчану кислоту, етилсірчану кислоту, додецилсірчану кислоту, N-циклогексилсульфамінову кислоту, N-метил-, N-етил- або N-пропіл-сульфамінову кислоту, або інші органічні протонні кислоти, такі як аскорбінова кислота. Для виділення або очищення також представляється можливим використовувати фармацевтично неприйнятні солі, наприклад, пікрати або перхлорати. Для терапевтичного застосування, застосовуються тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (якщо застосовуються у формі фармацевтичних препаратів), і вони в такий спосіб є переважними. Враховуючи тісний взаємозв'язок між новими сполуками у вільній формі й сполуками у формі їх солей, включаючи ті солі, які можна використовувати як проміжні сполуки, наприклад, для очищення або ідентифікації нових сполук, будь-яке посилання на вільні сполуки раніше в даному винаході й надалі мається на увазі як також яке стосується відповідних солей, у відповідних випадках і засобах. Сполуки формули (II) можуть застосовуватися аналогічним чином, як і відповідні вихідні лікарські засоби. Таким чином, винахід також стосується сполук формули (II), як визначено вище, для застосування як лікарські засоби, зокрема для лікування пухлинного захворювання, аутоімунного захворювання, патології, зв'язаної із трансплантацією, та/або дегенеративного захворювання, зокрема для лікування сóлідного пухлинного захворювання. Сполуки формули (II) відповідно до винаходу проявляють терапевтичну ефективність, особливо по відношенню до пухлинних захворювань і аутоімунних захворювань. Зокрема, сполуки відповідно до винаходу активні по відношенню до злоякісних новоутворень, наприклад, епітеліальних пухлин, плоскоклітинних пухлин, пухлин базальних клітин, папілом перехідних клітин і карцином, аденом і аденокарцином, пухлин яєчників і придатків шкіри, мукоепідермоїдних пухлин, кістозних пухлин, слизеутворюючих і серозних пухлин, протокових, долькових і медулярних пухлин, пухлин ацинарних клітин, комплексних епітеліальних пухлин, специфічних гонадних пухлин, парагангліом і гломусних пухлин, родимок і меланом, пухлин м'яких тканин і сарком, фіброматозних пухлин, міксоматозних пухлин, ліпоматозних пухлин, міоматозних пухлин, комплексних змішаних і стромальних пухлин, фіброепітеліальних пухлин, синовіально-подібних пухлин, мезотеліальних пухлин, пухлин стовбурових клітин, трофобластичних пухлин, мезонефром, пухлин кровоносних судин, пухлин лімфатичних судин, кісткових і хонроматозних пухлин, гігантоклітинних пухлин, різних кісткових пухлин, одонтогенних пухлин, гліом, нейроепітеліоматозних пухлин, менінгіом, шванном, зернистоклітинних пухлин і альвеолярних сарком м'яких тканин, ходжкінських і не-ходжкінських лімфом, іншим лімфоретикулярних пухлин, плазмоцитом, пухлин гладеньких клітин, імунопроліферативних захворюванням, лейкозів, різних мієлопроліферативних порушень, лімфопроліферативних порушень і мієлодиспластичних синдромів. Зокрема, сполука формули (II) відповідно до винаходу проявляє терапевтичну ефективність особливо по відношенню до сóлідних пухлинних захворювань, наприклад, епітеліальних пухлин, плоскоклітинних пухлин, пухлин базальних клітин, папілом перехідних клітин і карцином, аденом і аденокарцином, пухлин яєчників і придатків шкіри, мукоепідермоїдних пухлин, кістозних пухлин, слизеутворюючих і серозних пухлин, протокових, долькових і медулярних пухлин, пухлин ацинарних клітин, комплексних епітеліальних пухлин, специфічних гонадних пухлин, парагангліом і гломусних пухлин, родимок і меланом, пухлин м'яких тканин і сарком, фіброматозних пухлин, міксоматозних пухлин, ліпоматозних пухлин, міоматозних пухлин, комплексних змішаних і стромальних пухлин, фіброепітеліальних пухлин, синовіально-подібних пухлин, мезотеліальних пухлин, пухлин стовбурових клітин, трофобластичних пухлин, мезонефром, пухлин кровоносних судин, пухлин лімфатичних судин, кісткових і хондроматозних пухлин, гігантоклітинних пухлин, різних кісткових пухлин, одонтогенних пухлин, гліом, нейроепітеліоматозних пухлин, менінгіом, шванном, зернистоклітинних пухлин і альвеолярних сарком м'яких тканин. Сполуки відповідно до винаходу також є активними по відношенню до аутоімунних захворювань, наприклад, по відношенню до системного, дискоїдного або підгострого шкірного червоного вовчаку, ревматоїдного артриту, антифосфоліпідного синдрому, CREST, прогресуючого системного склерозу, змішаного захворювання сполучної тканини (синдром Шарпа), синдрому Рейтера, ювенільного артриту, хвороби холодових аглютинінів, спадкової кріоглобулінемії змішаного типу, ревматичної атаки, анкілозуючого спондиліту, хронічного 6 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліартиту, важкої міастенії, розсіяному склерозу, хронічної запальної деміелінізуючої полінейропатії, гострого ідіопатичного поліневриту, дерматоміозиту/ поліміозиту, аутоімунної гемолітичної анемії, тромбоцитопенічної пурпурі, нейтропенії, цукрового діабету I типу, тиреоїдиту (включаючи тиреоїдит Хашимота й дифузійний тиреотоксичний зоб), хвороби Адісона, полігландулярного синдрому, пухирчатки (звичайної, ексфоліативної, себорейної й вегетуючої), бульозного й рубцевого пемфігоїду, пемфігоїду вагітних, тонічного бульозного епідермолізу, Iga залежного лінійного дерматозу, склеротичного атрофічного лишаю, хвороби Дюринга, звичайного псоріазу, каплеподібного, генералізованого пустульозного й локалізованого пустульозного псоріазу, вітіліго, вогнищевої алопеції, первинного біліарного цирозу, аутоімунного гепатиту, усіх форм гломерулонефриту, легеневої геморагії (синдрому Гудпасчера), Iga нефропатії, перніціозної анемії й аутоімунного гастриту, запального захворювання кишечнику (включаючи виразковий коліт і хвороба Крона), синдрому Бехчета, целіакії-спру, аутоімунного увеїту, аутоімунного міокардиту, гранулематозного орхіту, асперматогенезу без орхіту, ідіопатичного й вторинного фіброзу легенів, запальних захворювань з можливостями аутоімунного патогенезу, таких як гангренозна піодермія, червоний лишай, саркоїдоз (включаючи Лофгрена й шкірного/підшкірного типу), анулярної гранульоми, алергічної імунологічної реакції I і IV типу, бронхіальної астми, сінного нежитю, атопічного, контактного й повітряно-крапельного дерматиту, васкуліту великих судин (гігантоклітинного й Такаясу артеріїту), васкуліту судин середнього діаметра (нодозного поліартеріїту, хвороби Кавасакі), васкуліту дрібних судин (гранулематозу Вегенера, синдрому Черга-страусс, мікроскопічного полангііту, пурпури Шенлейна-геноха, спадкового кріоглобулінемічного васкуліту, шкірного лейкокластичного ангіїту), гіперчутливості, токсичного епідермального некролізу (синдрому Стівенса - Джонсона, багатоформної еритеми), захворювань внаслідок побічних дій лікарських засобів, усіх форм шкірних, органо-специфічних і системних ефектів наслідок типу I-VI (класифікація Кумбса) імунологічних форм реакції, патологій, зв'язаних із трансплантацією, таких як гостра й хронічна реакція "трансплантат проти хазяїна" і "хазяїн проти трансплантата ", включаючи всі органі (шкіру, серце, нирки, кістковий мозок, очі, печінку, селезінку, легені, м'язи, центральну й периферичну нервову систему, сполучну тканину, кістки, кровоносний і лімфатичні судини, сечостатеву систему, вухо, хрящі, первинну й вторинну лімфатичну систему, включаючи кістковий мозок, лімфатичні вузли, тимус, шлунково-кишковий тракт, включаючи ротоглотку, стравохід, шлунок, тонкий кишечник, ободову кишку, і пряму кишку, включаючи частини вищевказаних органів аж до рівня й субструктур одиничної клітини, наприклад, стовбурові клітини). Сполуку формули (II) можна вводити окремо або в комбінації з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, можлива комбінована терапія у формі змішаних комбінацій, або введення сполуки відповідно до винаходу й одного або декількох інших терапевтичних засобів поетапно або незалежно один від одного, або комбіноване введення фіксованих комбінацій і одного або декількох інших терапевтичних засобів. Сполука формули (II) може, крім того або додатково, вводитися особливо для лікування пухлин у комбінації з хіміотерапією, променевою терапією, імунотерапією, хірургічним втручанням, або комбінацією цих методів. Також можливо тривала терапія як ад'ювантна терапії в контексті інших терапевтичних стратегій, як описано вище. Іншими можливими лікуваннями є терапія для підтримки стану пацієнта після регресії пухлини, або навіть хемопревентивна терапія, наприклад, у пацієнтів у групі ризику. Особливо переважним є застосування сполук формули (II) у комбінації із променевою терапією. Терапевтичні агенти для можливих комбінацій являють собою особливо одну або декілька цитостатичних або цитотоксичних сполук, наприклад, хіміотерапевтичний засіб або декілька засобів, вибраних із групи, що включає ідарубіцин, цитарабін, інтерферон, гідроксисечовина, бісульфан, або інгібітор біосинтезу поліаміну, інгібітор протеїнкінази, особливо серин/треонін протеїнкінази, такої як протеїнкінази C, або тирозин-протеїнкінази, такої як тирозинкіназа рецептора фактора росту епідермісу, цитокін, негативний регулятор росту, такий як TGF-ß або IFN-ß, інгібітор ароматази, класичний цитостатик, інгібітор взаємодії SH2 домену з фосфорилованим білком, інгібітор Bcl-2 і модулятори представників Bcl-2 сімейства, такі як Bax, Bid, Bad, Bim, Nip3 і BH3-лише білки Сполука відповідно до винаходу застосовується не тільки для (профілактичного й переважно терапевтичного) лікування людей, але також і для лікування інших теплокровних тварин, наприклад, комерційно використовуваних тварин, наприклад, гризунів, таких як миші, кролики або щури, або морські свинки. Така сполука також може використовуватися як зразок для порівняння, що надає можливість порівняння з іншими сполуками. Короткий опис фігур 7 UA 106763 C2 5 10 На Фіг. 1 представлене порівняння протипухлинної активності лізин-проліків відповідно до прикладу 1 і відповідного вихідного лікарського засобу в ксенотрансплантатах SW480 раку ободової і прямої кишки після внутрішньовенного введення один раз на тиждень. На Фіг. 2 представлене порівняння протипухлинної активності вказаних сполук у ксенотрансплантатах SW480 раку ободової і прямої кишки після внутрішньовенного введення три рази на тиждень. У групах переважних сполук формули (II), вказаних у даній заявці далі, можна коректно використовувати визначення замісників із загальних визначень, вказаних у даній заявці раніше, наприклад, для заміни більш загальних визначень на більш специфічні визначення або особливо на визначення, охарактеризовані як переважні. Специфічний варіант здійснення винаходу представляє собою сполуки формули (II) як такі, тобто не у формі солі. А саме, було виявлено, що форма солі не є необхідною для забезпечення достатньої розчинності сполук у водному середовищі. Це представляє собою 2 окремий випадок для сполуки формули (II), де R представляє собою групу формули 15 HN O H2 N 20 NH2 . Ці сполуки вже дуже добре розчинні у водному середовищі, що має значення рН у діапазоні від 6,5 до 5. Переважними є сполуки формули (II), де група z представляє собою 1,4-фенілен або групу формули 25 N 30 . Іншої переважною групою сполук формули (II) є сполуки, у яких 1 R представляє собою водень або ціано-нижчий алкіл, зокрема ціаноетил. Подальшим особливо переважним вибором сполук формули (II) є сполуки формул N N N HN N HN N N N O N N N O N HN N O N N O N O O N H O NH2 N H N H O NH2 NH2 H2 N , , 8 O , UA 106763 C2 N N N HN N HN N N N O N N N O N HN N O N N N O O O N N N O N H NH2 O N H NH2 NH2 , O N H H2 N , , H2 N N H2 N N N N N O N N N O H2 N N O N N N O O O O N H NH2 O N H NH2 NH2 , O N H і H2 N , особливо сполуки формул 5 N N N HN N HN N N N N O N N O N HN O N N O N N O O N H O NH2 N H , Більш переважною є сполука, що має формулу 9 N H O O NH2 NH2 і H2 N . UA 106763 C2 N HN N N O N N O O N H NH2 H2 N 5 і її фармацевтично прийнятні солі, наприклад, гідрохлоридна сіль. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути отримані за допомогою способів, відомих per se, зокрема, способу, де сполуку формули (I-II) 1 R HN N N N O N O (I-II) NH2 z 1 де R і Z мають значення, вказані у формулі (II), і де група 10 z 15 необов'язково може бути додатково заміщена одним або двома додатковими замісниками, як визначено вище, або похідну такої сполуки, що включає функціональні групи в захищеній формі, або її сіль, 1. ацилюють з амінокислотою формули (III) O 10 R HO HN 11 R (III) 20 де 10 R вибирають із водню (Gly); метилу (Ala) і захищеного амінобутилу (Lys) і 11 R представляє собою підходящу амінозахисну групу, і 10 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) будь-які захисні групи в захищеному похідному утвореної сполуки видаляють, одержуючи сполуку формули (II) і, при необхідності, (3) вказану сполуку формули (II) перетворюють у сіль, як описано вище, або сіль сполуки формули (II) перетворюють у відповідну вільну сполуку формули (II) або в іншу сіль, та/або суміш ізомерних продуктів сполуки розділяють на окремі ізомери. Ацилування сполуки формули (I-II) з амінокислотою формули (III) здійснюють за допомогою способу, відомого per se, звичайно в присутності підходящого полярного або диполярного апротонного розчинника, з охолодженням або нагріванням при необхідності, наприклад, при температурі в інтервалі від приблизно мінус 80C до приблизно плюс 150C, більш переважно від мінус 30 °C до плюс 120 °C, особливо в інтервалі від приблизно близько 0C до температури флегми використовуваного розчинника. Необов'язково додають підходящу основу, зокрема, ароматичну основу, таке як піридин або колідин або третинну амінову основу, таку як триетиламін або діізопропілетиламін, або неорганічну основну сіль, наприклад, карбонат калію або натрію. Ацилування можна здійснювати в умовах, використовуваних для утворення аміду, відомих per se у хімії пептидів, наприклад, з активуючими засобами для карбокси групи, такими як карбодііміди, такі як N, N'-діетил-, N, N'-дипропіл-, N, N'-діізопропіл-, N, N'дициклогексилкарбодіімід і N-(3-диметиламіноізопропіл)-n'-етилкарбодіімід-гідрохлорид (EDC), або з такими агентами, так 1-гідроксибензотриазол (Hobt), гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис (диметиламіно)-фосфонію (BOP), гексафторфосфат O-(7-аза-бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметил-уронію (HATU), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-піридил)-1,1,3,3тетраметилуронію (TPTU), необов'язково в присутності підходящих основ, каталізаторів або співреагентів. Карбокси група також може бути активована у вигляді ацил галогеніду, переважно у вигляді ацил хлориду, наприклад, шляхом взаємодії з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом, або у вигляді симетричного або асиметричного ангідриду, наприклад, шляхом взаємодії з галогенo форміатами, такими як етил хлорформіат, необов'язково в присутності підходящих основ, каталізаторів або співреагентів. Якщо одна або декілька інших функціональних груп, наприклад, карбокси, гідрокси або аміно, є або потребують захисту в сполуці формули (I-II) або (III), оскільки вони можуть брати участь у реакції, то використовують такі захисні групи, які звичайно використовуються при синтезі амідів, таких як, зокрема, пептидних сполук, цефалоспоринів, пеніцилінів, похідних нуклеїнових кислот і цукрів, які відомі фахівцям у даній галузі техніки. Підходящі захисні групи для аміногруп являють собою, наприклад, t-бутил карбамат, бензил карбамат або 9флуоренілметил карбамат. Захисні групи можуть уже бути присутні у попередниках і повинні захищати вказані функціональні групи від небажаних вторинних реакцій, таких як алкілування, ацилування, етерифікація, естерифікація, окиснення, сольволіз, і подібні реакції. Характеристикою захисних груп є те, що вони самі легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, піддаються видаленню, звичайно шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або також шляхом ферментативної активності, наприклад, в умовах, аналогічних до фізіологічних умов, і що вони не присутні в кінцевих продуктах. Фахівцям відомо, або легко може бути встановлено, які захисні групи придатні для реакцій, вказаних раніше в даній заявці й надалі. Захист таких функціональних груп за допомогою таких захисних груп, самі захисні групи, і реакції їх видалення описані, наприклад, у стандартних довідкових допомогах із синтезу пептидів і в спеціальних підручниках для захисних груп, таких як J. F. W. Mcomie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London і New York 1973, в "Methoden der organischen Chemie" (Методи органічної хімії), Houben-weyl, 4-е видання, Том 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, і в T. W. Greene, G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 2006. На додаткових стадіях способу, які здійснюються при необхідності, функціональні групи вихідних сполук, які не повинні брати участь у реакції, можуть знаходитися в незахищеній формі або можуть бути захищені, наприклад, за допомогою однієї або декількох захисних груп, вказаних раніше в даній заявці для "захисних груп". Після цього захисні групи повністю або частково віддаляються відповідно до одного з методів, описаних у даній заявці. Солі сполуки формули (II) із солеутворюючою групою можуть бути приготовлені за допомогою способу, відомого per se. Отже, можуть бути отримані солі приєднання кислот сполук формули (II) шляхом обробки з кислотою або з підходящим аніонообмінним реагентом. Соли звичайно можуть бути перетворені у вільні сполуки, наприклад, для солей приєднання кислот шляхом обробки з підходящими лужними агентами, наприклад, з карбонатами лужних металів, гідрокарбонатами лужних металів, або гідроксидами лужних металів, звичайно 11 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 карбонатом калію або гідроксидом натрію. Слід підкреслити, що реакції, аналогічні до перетворень, вказаних у даному розділі, також можуть здійснюватися на рівні підходящих проміжних сполук. Усі стадії способів, описаних у даній заявці, можуть здійснюватися у відомих умовах реакції, переважно в тих, які специфічно вказані, при відсутності або звичайно в присутності розчинників або розріджувачів, переважно таких, які є інертними для використовуваних реагентів і здатні їх розчиняти, при відсутності або в присутності каталізаторів, конденсуючих засобів або + нейтралізучих засобів, наприклад, іонообмінників, звичайно катіонообмінників, наприклад, в H формі, залежно від типу реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній, або підвищеній температурі, наприклад, в інтервалі від (мінус 100)°C до приблизно 190 °C, переважно від приблизно (мінус 80)°C до приблизно 150 °C, наприклад, при (мінус 80) до 60 °C, при (мінус 20) до 40 °C, при кімнатній температурі, або при температурі кипіння використовуваного розчинника, при атмосферному тиску або в запечатаній посудині, якщо це є підходящим, під тиском, та/або в інертній атмосфері, наприклад, аргону або азоту. Солі можуть бути присутні у всіх вихідних сполуках і проміжних сполуках, якщо вони містять солеутворюючі групи. Солі також можуть бути присутні при здійсненні реакції таких сполук, за умови, що здійснення реакції при цьому не порушується. На всіх стадіях реакцій, ізомерні суміші, які зустрічаються, можуть бути розділені на їх окремі ізомери, наприклад, діастереомери або енантіомери, або на будь-які суміші ізомерів, наприклад, рацемати або діастереомерні суміші. У переважному варіанті здійснення, сполуки формули (II) готують відповідно до або аналогічно до способів і стадій способів, описаних у прикладах. Сполуки формули (II), включаючи їх солі, також можуть бути представлені у формі гідратів або сольватів. Вихідні речовини формули (I-II) і (III) відомі й або є комерційно доступними або можуть бути синтезовані аналогічно до або відповідно до способів, які відомі в даній галузі техніки. Приготування сполук формули (I-II) описане, наприклад, в WO2004/103994 і може бути здійснене, наприклад, відповідно до наступної загальної схеми реакції: 12 UA 106763 C2 N N N N H N H H 2N N N N OH N N O N H Br O O R 1 HN O O z z O NH O NH 2 z N NH N N O N H O R 1 R HN N N N N O N 1 HN N N O N O O O z z NH O NH 2 (I-II) Сполуки формули (II) також можуть бути приготовлені, як показано для відповідних лізинамідних проліків на наступній схемі реакцій, де "Cbz" означає бензилоксикарбоніл: 5 R 1 HN O O O z N Br z N H NH 2 z HN O CbzN NCbz R CbzN O NCbz 1 R HN N N O z 10 N N O N O CbzN 1 HN N N O N N N O N H N H z O NCbz H 2N N H O NH 2 Цей спосіб можна використовувати не тільки для приготування сполук згідно з даною формулою (II), але сприятливо також можна використовувати для приготування пролікарських амідів сполук формули (I), як визначено в WO2004/103994, з амінокислотою, що зустрічається в 13 UA 106763 C2 5 природі, в цілому, наприклад, пролікарські аміди сполук формули (I-II), як визначено вище, із вказаними амінокислотами, тобто, наприклад, із гліцином, аланіном, аргініном, аспарагіном, аспарагіновою кислотою, цистеїном, глутаміном, глутаміновою кислотою, гістидином, ізолейцином, лейцином, лізином, метоніном, фенілаланіном, проліном, серином, треоніном, трипрофаном, тирозином або валіном. Таким чином, винахід також стосується способу одержання сполуки формули (II-G): 1 R HN N N O N N O (II-G) 2-G z 10 R або її солі, який включає стадії: (a) взаємодію сполуки формули O z NH 2 15 с похідним альфа-аміно кислоти формули: O HO 20 захищена амінокислота у присутності активуючого засобу і необов'язково в присутності підходящих основ, каталізаторів або співреагентів, переважно в присутності гексафторфосфату O-(7азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (HATU) і 2,4,6-колідину, одержуючи сполуку формули: O O z N H захищена амінокислота (b) взаємодію продукту зі стадії (a) із бромуючим засобом, таким як бром або бромід міді, переважно бромід міді, одержуючи бром-сполуку формули: Br O O z 25 N H захищена амінокислота (c) взаємодію вказаного бром-сполуки, отриманої на стадії (b), зі сполукою формули: 14 UA 106763 C2 R 1 HN N N N N H O у присутності основи, наприклад, карбонату калію, одержуючи сполуку формули: 1 R HN N N N O N O O z 5 N H захищена амінокислота (d) видалення будь-яких присутніх захисних груп із групи "захищена амінокислота", одержуючи сполуку формули (II-G) і, необов'язково, (e) перетворення вказаної сполуки формули (II-G) у її сіль, 1 де у формулах R і z мають одне зі значень, вказаних у даній заявці вище, O 2-g 10 15 20 25 30 N H амінокислота R представляє собою групу формули "Амінокислота" представляє собою залишок, що має походження із природної альфаамінокислоти шляхом видалення карбоксильної групи з альфа-вуглецевого атома вказаної амінокислоти, і "захищена амінокислота" означає таку ж амінокислоту, як і "Амінокислота", первинні аміногрупи й, при необхідності, також інші функціональні групи вказаної амінокислоти, захищені, проте підходящою захисною групою. Підходящі захисні групи відомі фахівцям у даній галузі техніки й описані, наприклад, в "Protective Groups in Organic Synthesis." Третє видання, ред. Theodora W. Greene і Peter G. M. Wuts. John Wiley & Sons, New York. 1999. xxi+779 pp. 16 × 24 cm. ISBN 0-471-16019-9 Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули (II) у як активний компонент або інгредієнт і які можна використовувати особливо як лікарський засіб, зокрема для лікування захворювань, вказаних вище. Особливо переважними є композиції для ентерального введення, такого як назальне, букальне, ректальне або, особливо, оральне введення, або для парентерального введення, такого як внутрішньовенне, внутрішьонм'язове або підшкірне введення, теплокровною тваринам, особливо людям. Композиції включають активний інгредієнт, переважно разом з фармацевтично прийнятним носієм. Дозування активного інгредієнта залежить від захворювання, що піддається лікуванню, і від видів, віку, ваги тіла, і індивідуального стану, індивідуальних фармакокінетичних даних, і способу введення. Винахід також стосується фармацевтичних композицій для застосування в способі профілактичного або особливо терапевтичного лікування організму людину або тварину, зокрема в способі лікування пухлинного захворювання, аутоімунного захворювання, патології, зв'язаної із трансплантацією, та/або дегенеративного захворювання, особливо тих, які вказані вище. 15 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також стосується способів і застосувань сполук формули (II) для приготування фармацевтичних препаратів, які містять сполуки формули (II) або їх солі як фармацевтично активний компонент. Даний винахід також стосується застосування сполук формули (II) у депо-системах у місцевій доставки лікарського засобу, таких як біорозкладні полімери. Також є переважною фармацевтична композиція для профілактичного або особливо терапевтичного лікування пухлинного захворювання, аутоімунного захворювання, патології, зв'язаної із трансплантацією, та/або дегенеративного захворювання, в теплокровної тварини, особливо людини або ссавця, що потребує такого лікування, яка містить сполуку формули (II) як активний компонент в кількості, яка є профілактично або особливо терапевтично активною по відношенню до вказаних захворювань. Фармацевтичні композиції містять від приблизно 1 % до приблизно 95 % активного інгредієнта. Форми для однократного введення переважно містять від приблизно 20 % до приблизно 90 % активного інгредієнта й форми, які не призначені для однократного введення, переважно містять від приблизно 5 % до приблизно 20 % активного інгредієнта. Стандартні дозовані форми являють собою, наприклад, покриті оболонкою таблетки й таблетки без оболонки, ампули, флакони, супозиторії, або капсули. Іншими дозованими формами є, наприклад, мазі, креми, пасти, піни, настойки, губні помади, краплі, спреї, дисперсії й ін. Прикладами є капсули, що містять від приблизно 0,01 г до приблизно 1,0 г активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом готують за допомогою способу, відомого per se, наприклад, за допомогою звичайного змішування, гранулювання, нанесення оболонки, розчинення або процесів ліофілізації. Особливо переважним є застосування розчинів активного інгредієнта, особливо водних розчинів, зокрема ізотонічних водних розчинів, які, наприклад, у випадку ліофілізованих композицій, що містять активний інгредієнт окремо або разом з носієм, наприклад, манітом, можуть бути приготовлені перед використанням. Фармацевтичні композиції можуть стерилізуватися та/або можуть містити наповнювачі, наприклад, консерванти, стабілізатори, що змочують агенти та/або емульсифікатори, солюбілізатори, солі для регуляції осмотичного тиску та/або буфери й готують за допомогою способу, відомого per se, наприклад, шляхом загальноприйнятих процесів розчинення й ліофілізації. Вказані розчини або суспензії можуть містити агенти, що підвищують в'язкість, звичайно натрій карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, декстран, полівінілпіролідон, або желатини, або також солюбілізатори,  наприклад, Tween 80 (поліоксіетилен(20)сорбітан моно-олеат). Приготування препаратів для ін'єкцій звичайно здійснюють у стерильних умовах, таких як заповнення, наприклад, в ампули або флакони, і запечатування контейнерів. Підходящі носії особливо являють собою заповнювачі, такі як цукри, наприклад, лактоза, сахароза, маніт або сорбіт, препарати целюлози, та/або фосфати кальцію, наприклад, трикальцій фосфат або кальцій гідрофосфат, а також сполучні, такі як крохмалі, наприклад, кукурудзяний, пшеничний, рисовий або картопляний крохмаль, метилцелюлозу, гідроксипропіл метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, та/або полівінілпіролідон, та/або, при необхідності, дезінтегратори, такі як вищевказані крохмалі, також карбоксиметилкрохмаль, перехрестно-зшитий полівінілпіролідон, альгінову кислоту або її сіль, таку як альгінат натрію. Додаткові наповнювачі являють собою особливо стабілізатори потоку й замаслювачі, наприклад, кремнієва кислота, тальк, стеаринова кислота або її солі, такі як стеарат магнію або кальцію, та/або поліетиленгліколь, або їх похідні. Ядра таблеток можуть бути покриті підходящими, необов'язково кишковорозчинними оболонками, шляхом застосування, зокрема, концентрованих розчинів цукрів, які можуть містити гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, або розчинів для нанесення покриттів у підходящих органічних розчинниках або сумішах розчинників, або, для приготування кишковорозчинних покриттів, розчинів підходящих препаратів целюлози, таких як фталат ацетилцелюлози або фталат гідроксипропілметилцелюлози. Барвники або пігменти можна додавати до таблеток або покриттів для таблеток, наприклад, для ідентифікації або для вказівки різних доз активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення також включають тверді капсули, що складаються із желатину, а також м'які, запечатані капсули, що складаються із желатину й пластифікатору, такого як гліцерин або сорбіт. Тверді капсули можуть містити активний інгредієнт у формі гранул, наприклад, у суміші з заповнювачами, такими як кукурудзяний крохмаль, сполучні, та/або речовинами, що сприяють ковзанню, такими як тальк або стеарат 16 UA 106763 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 магнію, і необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах, активний інгредієнт переважно розчинений або суспендований у підходящих рідких наповнювачах, таких як жирні масла, парафінове масло або рідкі поліетиленгліколі або складні ефіри жирних кислот і етилен або пропілен гліколю, до яких можуть бути додані стабілізатори й детергенти, наприклад, типу складного ефіру жирної кислоти й поліоксіетилен сорбітану. Фармацевтичні композиції, що підходять для ректального введення, являють собою, наприклад, супозиторії, які складаються з комбінації активного інгредієнта й основи супозиторію. Підходящими основами супозиторіїв є, наприклад, природні або синтетичні тригліцериди, граничні вуглеводні, поліетиленгліколи або вищі алканоли. Для парентерального введення, надзвичайно придатні водні розчини активного інгредієнта у водорозчинній формі, наприклад, водорозчинної солі, або водні суспензії для ін'єкцій, які містять речовини, що підвищують в'язкість, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлозу, сорбіт та/або декстран, і, при необхідності, стабілізатори. Активний інгредієнт, необов'язково разом з наповнювачами, також можуть бути представлені у формі ліофілізату й можуть бути перетворені в розчин перед парентеральним введенням шляхом додавання підходящих розчинників. Розчини, які використовуються, наприклад, для парентерального введення, також можуть застосовуватися у вигляді розчинів для інфузії. Переважними консервантами є, наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, або бактерицидні препарати, такі як сорбінова кислота або бензойна кислота. Даний винахід також стосується способу лікування пухлинного захворювання, аутоімунного захворювання, патології, зв'язаної із трансплантацією, та/або дегенеративного захворювання, який включає введення сполуки формули (II) або її фармацевтично прийнятної солі, де радикали й символи мають значення, як вказано вище для формули (II), у кількості, ефективній по відношенню до вказаного захворювання, теплокровній тварині, яка потребує такого лікування. Сполуки формули (II) можуть вводитися як такі або особливо у формі фармацевтичних композицій, профілактично або терапевтично, переважно в кількості, ефективній по відношенню до вказаного захворювання, теплокровній тварині, наприклад, людині, яка потребує такого лікування. У випадку індивідуума, що має вагу тіла близько 70 кг добова доза, що вводиться, становить від приблизно 0,01 г до приблизно 5 г, переважно від приблизно 0,05 г до приблизно 1,5 г, сполуки згідно із даним винаходом. Даний винахід особливо стосується також застосування сполуки формули (II), або її фармацевтично прийнятної солі, особливо сполуки формули (II), яка, як вказано, є переважною, або її фармацевтично прийнятної сіль, як таких або у формі фармацевтичного препарату принаймні з одним фармацевтично прийнятним носієм для терапевтичного й також профілактичного лікування одного або декількох захворювань, вказаних у даній заявці вище, зокрема пухлинного захворювання, аутоімунного захворювання, патології, зв'язаної із трансплантацією, та/або дегенеративного захворювання. Переважна дозована кількість, сполука, і приготування фармацевтичних препаратів (лікарських засобів), які будуть використовуватися в кожному конкретному випадку, описані вище. Наступні приклади служать для ілюстрації винаходу, не обмежуючи об'єм винаходу. Приклади Скорочення: Cbz = бензилоксикарбоніл, DIPEA=N, N-діізопропіл-n-етиламін, DMAP=N, Nдиметиламінопіридин, ДМФА = N, N-диметилформамід, ДМСО = диметилсульфоксид, екв = еквівалент, ESI = електророзпилювальна іонізація, HATU = гексафторфосфат O-(7азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію, ТГФ = тетрагідрофуран. Усі реагенти й розчинники були звичайної якості й використовувалися без додаткового очищення, якщо спеціально не вказане інакше. Вказані температури являли собою температури зовнішніх бань, якщо спеціально не вказане інакше. Мас-спектри (ESI-MС) записували на спектрометрі Waters Micromass ZQ, спектрометрі Varian 1200L Quadrupole MС або спектрометрі Agileant 1100 LC/MSD. ЯМР спектри одержували за допомогою спектрометра Bruker Avance 400 МГц або спектрометра Varian Mercury Plus 400 МГц, використовуючи ДМСО-d6, CDСl3, ацетон-d6, CD3OD, D2O як розчинник. Хімічні зсуви (δ) виражали у вигляді част. на млн. Приклад 1 (A) Синтез 3-(4-{1-[2-(4-аміно-феніл)-2-оксо-етил]-1H-бензоімідазол-2-іл}-фуразан-3-іламіно)пропіонітрилу 60 17 UA 106763 C2 N N N N H N H H 2N N N N OH N N O N H O O CN Br O HN N O NH 2 NH O O NH N H O N N O CN CN HN HN N N N N O N O N N N O O O NH NH 2 O Бензиловий ефір (4-ацетил-феніл)-карбамінової кислоти O O O NH 2 NH O 5 10 15 До перемішуваного розчину 10 г 4-аміноацетофенону (74 ммоль, 1 екв.) у суміші 60 мл води й 100 мл діоксану при 0 °C, додавали 12,43 г NaНСО3 (148 ммоль, 2 екв.) і 15,3 г бензил хлорформіату (85 ммоль, 1,15 екв., чистота 95 %). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин і потім концентрували при зниженому тиску для видалення діоксану. Суспензію розводили за допомогою 70 мл води й 150 мл етилацетату. Фази розділяли й органічний шар промивали за допомогою 2 × 50 мл соляного розчину, висушували над Na2SO4, фільтрували й концентрували при зниженому тиску, одержуючи 19,5 г продукту у вигляді твердої речовини. MС (ESI+): 270 [M+H]. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) част. на млн: 10,18 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 2,51 (s, 3H). Бензиловий ефір [4-(2-бром-ацетил)-феніл]-карбамінової кислоти 18 UA 106763 C2 O O O NH O O 5 10 15 Br NH O Суміш 18,5 г бензилового ефіру (4-ацетил-феніл)-карбамінової кислоти (95 %, 65,3 ммоль, 1 екв.) і 30,7 г Cubr2 (138 ммоль, 2,1 екв.) в 740 мл етанолу нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури, суміш фільтрували й залишок промивали за допомогою 2000 мл етилацетату. Кислотні (рН