Похідні n-фенпропілциклопентилзаміщеного глутараміду як інгібітори неп для лікування рсзж

1. Сполука формули (І), її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма C2 2 (19) 1 3 74630 4 або NR2R3; і С1-6алкілом, С1-6алкокси, гідрокси, меркапто, галоR7 є С1-4алкілом, карбоциклілом або гетероциклігеном, ціано, карбоциклілом або гетероциклілом; лом; або дві R8 групи на сусідніх атомах вуглецю разом р є 0, 1, 2 або 3; із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утвоХ є містком -(СH2)n- або -(CH2)q-O-(де Y є приєднарювати приконденсоване 5-або 6-членне карбоциним до кисню); де один або більша кількість атомів клічне або гетероциклічне кільце, необов'язково водню в містку Х може бути замінена, незалежно, заміщене С1-6алкілом, галогенС1-6алкілом, С1-4алкокси; гідрокси; гідроксиС1-3алкілом; С3-7циклоалкілом; карбоциклілом; гетероциклілом; С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, С1-6алкілтіо або або С1-4алкілом, необов'язково, заміщеним одним галогеном. або більшою кількістю атомів фтору або феніль9. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, них груп; n є 3, 4, 5, 6 або 7; і q є 2, 3, 4, 5 або 6; і її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліY є фенілом або піридилом, кожен з яких може буморф або пролікарська форма, в якій, R8 є карботи заміщений однією або більшою кількістю груп циклілом, а саме циклопентилом, циклопропілом, R8, які можуть бути однаковими або різними, де R8 циклогексилом або фенілом. є гідрокси; меркапто; галогеном; ціано; ацилом; 10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8, її фааміно; моно(С1-4алкіл)аміно; ди(С1-4алкіл)аміно; кармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф рбоциклілом або гетероциклілом (будь-який з яких або пролікарська форма, в якій, R8 є гетероцикліє, необов'язково, заміщеним С1-6алкілом, галолом, а саме піридилом, оксадіазолілом, піразолігенС1-6алкілом, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, лом або триазолілом. С1-6алкілтіо або галогеном); С1-6алкокси; фенокси; 11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-8, її фаС1-6алкілтіо; фенілтіо; або алкілом, необов'язково, рмацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф заміщеним С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, або пролікарська форма, в якій, коли Y є фенілом і С1-6алкілтіо, галогеном або фенілом; або дві R8 групи на сусідніх атомах вуглецю разом із дві R8 групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю утворюють приз'єднувальними атомами вуглецю можуть утворюконденсоване 5- або 6-членне карбоциклічне або вати приконденсоване 5-або 6-членне карбоциклігетероциклічне кільце, і конденсованими цикліччне або гетероциклічне кільце, необов'язково, заними системами є нафтил, хінолініл, ізохінолініл, міщене С1-6алкілом, галогенС1-6алкілом, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, С1-6алкокси, галогенС1-6алкокси, С1-6алкілтіо або дигідробензофураніл, бензоксазоліл, інданіл, бенгалогеном. зізотіазоліл і бензотіазоліл. 2. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично 12. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарприйнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма, в якій R1 є воднем, С1-6алкілом, ська форма, де сполукою є: С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-3алкілом, С1-6алкокси (2R)-2-{[1-({[3-(4С1-6алкокси С1-3алкілом або С1-6алкілом заміщеним метоксифефенілом. ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}пент 3. Сполука згідно з пунктом 2, її фармацевтично анова кислота (Приклад 16); прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікар3-{[1-({[3-(4ська форма, в якій R1 є воднем, С1-6алкілом, метоксифеС1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-3алкілом або ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]пропанова С1-6алкоксиС1-6алкоксиС1-3алкілом. кислота (Приклад 18); 4. Сполука згідно з пунктом 3, її фармацевтично 3-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікаріл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]пропанова ська форма, в якій R1 є С1-4алкілом або кислота (Приклад 21); С1-6алкоксиС1-3алкілом. 2-{[1-({[3-(45. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, хлорфеїї фармацевтично прийнятна сіль, сольват, полініл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4морф або пролікарська форма, формули Іа: метоксибутанова кислота (Приклад 15); 2-{[1-({[3-(4фторфе(Іа) ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4метоксибутанова кислота (Приклад 4); 6. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, 4-метокси-2-{[1-({[3-(4її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліметоксифеморф або пролікарська форма, в якій Х є -(СН2)n- і ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}бута де один або більша кількість атомів водню у містку нова кислота (Приклад 1); Х може бути замінена однією або більшою кількіс2-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5тю груп визначених у пункті 1. іл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил}метил}-47. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, метоксибутанова кислота (Приклад 11); її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, полі(2S)-2-{[1-({[3-(4морф або пролікарська форма, в якій, коли присухлорфетній, n є 3 або 4. ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-48. Сполука згідно з будь-яким з попередніх пунктів, метоксибутанова кислота (Приклад 22) і її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, полі(2S)-2-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-58 морф або пролікарська форма, в якій R є іл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4 5 74630 6 метоксибутанова кислота (Приклад 25). сол і ропіринол; 13. Сполука згідно з пунктом 1, її фармацевтично г) агоніст рецептору меланокортину або модуляприйнятна сіль, сольват, поліморф або пролікартор або підсилювач меланокортину, переважно ська форма, якою є (2S)-2-{[1-({[3-(4меланотан II, РТ-14, РТ-141; хлорфед) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С; ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4е) модулятор рецептору естрогену, агоністи естрометоксибутанова кислота (Приклад 22). гену і/або антагоністи естрогену, переважно рало14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-13, її ксифен, тиболон або лазофоксифен; фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліє) андроген, такий як андростерон, дегідроандросморф або пролікарська форма, для використання терон, тестостерон, андростандіон і синтетичний як медикаменту. андроген; і 15. Використання сполуки згідно з будь-яким з пож) оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, оестпередніх пунктів, її фармацевтично прийнятної сориол і синтетичний естроген, такий як оестроген лі, сольвату, поліморфу або пролікарської форми, бензоат. при виготовленні медикаменту для лікування або 25. Спосіб одержання сполуки загальної формупопередження стану для якого корисним є інгібули І вання нейтральної ендопептидази. 16. Використання згідно з пунктом 15, де станом є (I) сексуальна дисфункція у жінки або еректильна дисфункція у чоловіка. в якій R1, Х і Y є такими як визначено в будь-якому 17. Використання згідно з пунктом 16, де станом є з пунктів 1-13 або її солей, при якому здійснюють: розлад сексуального збудження у жінки. а) взаємодію сполуки формули II 18. Використання згідно з будь-яким з пунктів 1517, де сполуку вводять системно. 19. Використання згідно з пунктом 18, де сполуку вводять перорально. 20. Використання згідно з будь-яким з пунктів 1517, де сполуки вводять місцево. 21. Спосіб лікування або попередження стану, лікувальний ефект якого досягається за рахунок інгібування нейтральної ендопептидази у ссавця, при якому вводять згаданому ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки визначеної в будьякому з пунктів 1-13, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу або пролікарської форми. 22. Спосіб згідно з пунктом 21, де стан є визначеним в пункті 16 або 17. 23. Фармацевтична композиція, що містить сполуку визначену в будь-якому з пунктів 1-13, її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, поліморф або пролікарська форма разом з фармацевтично прийнятним екціпієнтом, розріджувачем або носієм. 24. Комбінація сполуки визначеної в будь-якому з пунктів 1-13 і одного або більшої кількості активних інгредієнтів вибраних з наступного переліку: а) інгібітор ФДЕ5, більш переважно 5-[2-етокси-5(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин7-он (силденафіл); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12агексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (ІС351); 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1f]-[1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); 5-[2-етокси-5(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3-d]піримідин-7-он; і 5-(5-ацетил-2бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3азетидиніл)-2,6-дигідро-7Нпіразоло[4,3d]піримідин-7-он і їх фармацевтично прийнятні солі; б) інгібітор NPY Y1; в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або селективний агоніст D2, D3 або D2/D3, такий як праміпек (II) в якій Prot є придатною захисною групою, з сполукою формули III Y-X-NH2 , (III) з одержанням сполуки формули IV; (IV) б) зняття захисту з сполуки формули IV з одержанням сполуки формули І; в) необов'язково, одержання солі. 26. Спосіб згідно з пунктом 25, що крім того, здійснюють асиметричне гідрування будь-якої з сполук формули XI, XII або XIII (XI) (XII) (XIII) в яких Q є замісником на С1-6алкільній групі визначеній для R1 в пункті 1 і Prot є придатною захисною групою, з одержанням сполуки формули Iiа (IIa) 27. Сполука формули IV (IV) 7 74630 в якій R1, Х і Y є такими як визначено в будь-якому групою. з пунктів 1-13 і в якій Prot є придатною захисною Винахід стосується інгібіторів ферменту - нейтральної ендопептидази (НЕП), їх використання, способів їх одержання, проміжних сполук, що використовуються при їх одержанні і композицій, що містять згадані інгібітори. Ці інгібітори мають користь в різних терапевтичних галузях, включаючи лікування сексуальних дисфункцій чоловіків і жінок, особливо сексуальної дисфункції у жінок (СДЖ), особливо, коли СДЖ є розладом сексуального збудження у жінок (РСЗЖ). НЕП інгібітори [описані в WO 91/07386 і WO 91/10644]. Використання НЕП інгібіторів для лікування СДЖ [описано в ЕР1 097 719-А1]. Згідно з першим аспектом, винахід забезпечує сполуку формули (І), її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, поліморфу або пролікарської форми; (I) в якій R1 є С1-6алкілом, який може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, які можуть бути однаковими або різними, і вибирають з наступного переліку: галоген, гідрокси, С1-6алкоски, гідроксиС1-6алкоски, С1-6алкоскиС1-6алкоски, карбоцикліл (переважно С3-7циклоалкілом, С3-7циклоалкенілом або фенілом), карбоциклілокси (переважно фенокси), С1-4алкоскикарбоциклілокси (переважно С1-4алкоскифенокси), гетероцикліл, гетероциклілокси, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7 і -СО2(С1-4алкіл); або R1 є карбоциклілом (переважно С3-7циклоалкілом або фенілом) або гетероциклілом, кожен з яких може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників з згаданого переліку, де замісники можуть бути однаковими або різними, і перелік яких включає С1-6алкіл; або R1 є воднем, С1-6алкоски, -NR2R3 або -NR4SO2R5; де R2 і R3, які можуть бути однаковими або різними, є карбоциклілом (переважно С3-7циклоалкілом або фенілом) або гетероциклілом (кожен з яких може бути заміщений С1-4алкілом, гідрокси або С1-4алкоски); або є воднем або С1-4алкілом; або R2 і R3 разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють піролідиніл, піперидино, морфоліно, піперазиніл або N-(С1-4алкіл)піперазиніл; R4 є воднем або С1-4алкілом; R5 є С1-4алкілом, CF3, карбоциклілом (переважно фенілом), С1-4алкіл карбоциклілом (переважно С1-4алкілфенілом), С1-4алкоскикарбоциклілом (переважно С1-4алкоскифенілом), гетероциклілом, С1-4алкоски або -NR2R3; R6 є С1-4алкілом, карбоциклілом (переважно фенілом), гетероциклілом або NR2R3; і R7 є С1-4алкілом, карбоциклілом (переважно С3-7циклоалкілом або фенілом) або гетероциклілом; 8 p є 0, 1, 2 або 3; X є містком -(СН2)n- або -(CH2)q-O- (де Υ є приєднаним до кисню); де один або більша кількість атомів водню в містку X може бути замінена, незалежно, С1-4алкоски; гідрокси; гідроксиС1-3алкілом; С3-7циклоалкілом; карбоциклілом; гетероциклілом; або С1-4алкілом, необов'язково, заміщеним одним або більшою кількістю атомів фтору або фенільних груп; n є 3, 4, 5, 6 або 7; і q є 2, 3, 4, 5 або 6; і Υ є фенілом або піридилом, кожен з яких може бути заміщений однією або більшою кількістю груп R8, які можуть бути однаковими або різними, де R8 є гідрокси; меркапто; галогеном; ціано; ацилом; аміно; моно(С1-4алкіл)аміно; ди(С1-4алкіл)аміно; карбоциклілом або гетероциклілом (будь-який з яких є, необов'язково, заміщеним С1-6валкілом, галогенС1-6алкілом, С1-6алкоски, галогенС1-6алкоски, С1-6алкілтіо або галогеном); С1-6алкоски; фенокси; С1-6алкілтіо; фенілтіо; або алкілом, необов'язково, заміщеним С1-6алкоски, галогенС1-6алкоски, С1-6алкілтіо, галогеном або фенілом; або дві R8 групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5-або 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково, заміщене С1-6алкілом, галогенС1-6алкілом, С1-6алкоски, галогенС1-6алкоски, С1-6алкілтіо або галогеном. Переважно R1 є воднем, С1-6алкілом, С1-6алкоски, С1-6алкоскиС1-6алкілом, С1-6алкоскиС1-6алкоскиС1-6алкілом або С1-6алкілом заміщеним фенілом. Більш переважно R1 є воднем, С1-6алкілом, С1-6алкоски, С1-6алкоскиС1-3алкілом (переважно метоксиС1-3алкілом) або С1-6алкоскиС1-6алкоскиС1-3алкілом (переважно метоксиетоксиметилом). Ще більш переважно R1 є С1-4алкілом (переважно пропілом) або С1-6алкоскиС1-3алкілом (переважно метоксиС1-3алкілом, більш переважно метоксиетилом). Переважною групою сполук є сполука формули Іа: (Ia) Переважно n є 3 або 4, більш переважно 3. Переважно q є 2 або 3, більш переважно 2. Переважно X є -(СН2)n-, де один або більша кількість атомів водню у зв'язку X може бути замінена однією або більшою кількістю груп зазначених для X в першому аспекті. Переважно R8 є С1-6алкілом, С1-6алкоски, гідрокси, меркапто, галогеном, ціано, карбоциклілом або гетероциклілом; або дві R8 групи на сусідніх атомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами вуглецю можуть утворювати приконденсоване 5або 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене Сі.6алкілом, галогенС1-6алкілом, С1-6алкоски, галогенС1-6алкоски, С1-6алкілтіо або галогеном. 9 74630 10Коли R8 є карбоциклілом, переважними груабо ароматичною. Прикладами гетероциклільних пами є циклопентил, циклопропіл, циклогексил або груп є фурил, тієніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, феніл. імідазоліл, діоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, імідаКоли R8 є гетероциклілом, переважними грузоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, пірапами є піридил, оксадіазоліл, піразоліл або тризолініл, піразолідиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оказоліл. садіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, піраніл, піридил, Коли Υ є фенілом і дві R8 групи на сусідніх піперидиніл, діоксаніл, морфоліно, дитіаніл, тіомоатомах вуглецю разом із з'єднувальними атомами рфоліно, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піпевуглецю утворюють приконденсоване 5-або 6разиніл, сульфоланіл, тетразоліл, триазиніл, азечленне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, пініл, оксазепініл, тіазепініл, діазепініл і тіазолініл. переважними конденсованими системами є нафКрім того, термін гетероцикліл включає конденсотил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, індазоліл, бенвані гетероциклільні групи, наприклад, бензімідазімідазоліл, бензізоксазоліл, дигідробензофураніл, золіл, бензоксазоліл, імідазопіридиніл, бензоксабензоксазоліл, інданіл, бензізотіазоліл і бензотіазиніл, бензотіазиніл, оксазолопіридиніл, золіл. Переважними сполуками винаходу є: бензофураніл, хінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, (2R)-2-{[1-({[3-(4-метоксифедигідрохіназолініл, бензотіазоліл, фталімідо, бенніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-пезофураніл, бензодіазепініл, індоліл і ізоіндоліл. нтанова кислота (Приклад 16), Термін гетероцикліл повинен інтерпретуватись по3-{[1-({[3-(4-метоксифедібно. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]пропанова Для запобігання повторень, якщо не вказано кислота (Приклад 18), інше, термін заміщений означає заміщений однією 3-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5або більшою кількістю визначених груп. У випадку іл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]-пропанова коли групи можуть бути вибрані з переліку альтеркислота (Приклад 21), нативних груп, групи, що вибираються, можуть бу2-{[1-({[3-(4-хлорфети однаковими або різними. ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4Для запобігання повторень, термін незалежно метоксибутанова кислота (Приклад 15), означає, що коли більше ніж один замісник вибра2-{[1-({[3-(4-фторфений з ряду можливих замісників, ці замісники моніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4жуть бути однаковим або різними. метоксибутанова кислота (Приклад 4), Фармацевтично або ветеринарно прийнят4-метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифеними солями сполук формули І, які містять основніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]-мений центр є, наприклад, нетоксичні кислотноадитил}бутанова кислота (Приклад 1), тивні солі утворені неорганічними кислотами, 2-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5такими як хлорводнева, бромводнева, йодводіл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4нева, сірчана і фосфорна кислота, з карбоновими метоксибутанова кислота (Приклад 11), кислотами або з органосульфоновими кислотами. (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфеПрикладами є НСІ, НВr, НІ, сульфатні або бісульніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4фатні, нітратні, фосфатні або гідрофосфатні, ацеметоксибутанова кислота (Приклад 22), і татні, бензоатні, сукцинатні, сахаратні, фумаратні, (2S)-2-{[1-({[3-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5малеатні, лактатні, циратні, тартратні, глюконатні, іл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]-метил}-4камсилатні, метансульфонатні, етансульфонатні, метоксибутанова кислота (Приклад 25). бензолсульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоаОсобливо переважною сполукою є (2S)-2-{[1тні солі. Сполуки винаходу також можуть забезпе({[3-(4-хлорфеніл)пропіл]аміно}-карбочувати фармацевтично і ветеринарно прийнятні ніл)циклопентил]метил)-4-метоксибутанова киссолі металів, зокрема, нетоксичні солі лужних лужлота (Приклад 22). ноземельних металів, з основами. Прикладами є Якщо не вказано інше, будь-яка алкільна група солі натрію, калію, алюмінію, кальцію, магнію, циможе бути розгалуженою або нерозгалуженою і нку, діоламіну, оламіну, етилендіаміну, трометамістить від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно від міну, холіну, мегуламіну і діетаноламіну. Для озна1-4 і особливо 1-3 атомів вуглецю. йомлення з придатними фармацевтичними солями Якщо не вказано інше, будь-яка карбоциклі[дивіться Berge et al., J.Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; льна група містить 3-8 кільцевих атомів, і може буP.L.Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 ти насиченим, ненасиченим або ароматичним. Пе(1986), 201-217; і Bighley et al., Encyclopedia of реважними насиченими карбоциклільними груPharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New пами є циклопропіл, циклопентил або циклогексил. York 1996, Volume 13, page 453-497]. Переважні ненасичені карбоциклільні групи місВ подальшому, сполуки, їх фармацевтично тять до 3 подвійних зв'язків. Переважною аромаприйнятні солі, їх сольвати і поліморфи, визначені тичною карбоциклільною групою є феніл. Термін в будь-якому з аспектів винаходу або переважних карбоциклічний повинен інтерпретуватись подібно. втіленнях (за винятком проміжних сполук в хімічНа додаток, термін карбоцикліл включає будь-яку них процесах) згадуються як "сполуки винаходу". кондененсовану комбінацію карбоциклільних груп, Фармацевтично прийнятними сольватами наприклад, нафтил, фенантрил, інданіл і інденіл. сполук винаходу є їх гідрати. Якщо не вказано інше, будь-яка гетероцикліСполуки винаходу і проміжні сполуки можуть льна група містить 5-7 кільцевих атомів до 4 з яких мати один або більшу кількість хіральних центрів і можуть бути гетероатомами, такими як азот, китому існувати у вигляді ряду стереоізомерних сень і сірка, і може бути насиченою, ненасиченою форм. Всі стереоізомери і їх суміш включені в ра 11 74630 12 мки представленого винаходу. Індивідуальні енантіомери можна одержати за (IX) допомогою різноманітних відомих для хіміка методик, таких як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) відповідного рацемату використовуючи придатний хіральний носій або за допомогою фракційної кристалізації діастереоізомерних солей (X) одержаних за допомогою реакції відповідного рацемату з придатною оптично-активною основою, в залежності від обставин. Переважною оптично-активною основою є псевдоефедрин (дивіться ПриЦі метаболіти утворюються, зокрема, коли R1 готування 69). є метоксиетилом і -XY є 3-(4-хлорфеніл)пропілом. Розділення діастереомерів можна здійснити за Винахід також стосується всіх придатних ізодопомогою загальновідомих методик, наприклад, топних варіацій сполук винаходу. Ізотопною варіаза допомогою фракційної кристалізації, хроматогцією є сполука, в якій, принаймні, один атом замірафії або ВЕРХ. нений атомом, що має теж саме атомне число, Сполуки винаходу можуть існувати у вигляді але атомну масу, що відрізняється від атомної маоднієї або більшої кількості таутомерних форм. Всі си, яка зазвичай зустрічається в природі. Притаутомери і їх суміші включені в рамки представкладами ізотопів, що можуть бути включені в споленого винаходу. луки винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, киНаприклад, заявлений 2-гідроксипіридиніл тасню, фосфору, сірки, фтору і хлору, такі як 2Н, 3Н, 13 кож буде перетворюватись у його таутомерну фоС, 14С, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F і 36СІ, відпорму, -піридоніл. відно. Деякі ізотопічні варіації винаходу, наприСпеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуклад, такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі міло, що деякі захищені похідні сполук винаходу, як 3Н і 14С, корисні при дослідженнях лікарських які можуть бути одержані до фінальної стадії знятпрепаратів і/або в якості субстратів для дослітя захисту, можуть не мати фармакологічної актидження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобвності самі по собі, але можуть, в деяких випадках, то, 3Н, і вуглець-14, тобто, 14С, ізотопи є особливо вводитись перорально або парентерально і після переважними, що обумовлено легкістю їх одерцього метаболізувати у тілі у сполуки винаходу, які жання і детектування. Крім того, заміщення важє фармакологічно активними. Такі похідні можуть чими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, мотому бути описані як "проліки". Крім того, деякі же мати деякі терапевтичні переваги, що обусполуки винаходу можуть виступати як проліки інмовлюється більшою метаболітичною стабільніших сполук винаходу. стю, наприклад, підвищується період напіврозВсі захищені похідні і проліки сполук винаходу кладу in vivo або зменшується доза, що включені в межі винаходу. Приклади придатних потребується, і, тому, в деяких випадках це може пролікарських форм сполук представленого винабути більш вигідніше. Ізотопічні варіації сполук виходу [описані в Drugs of Today, Volume 19, Number находу можна одержати використовуючи загаль9, 1983, pp.499-538 і в Topics in Chemistry, Chapter новідомі, такі як методи, що описані в Прикладах і 31, pp.306-316 і в "Design of Prodrugs" by H. Приготуваннях нижче, шляхом заміни неміченого Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (розкриття ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. яких включено сюди в якості посилання)]. Сполуки винаходу є інгібіторами цинкзалежної Спеціалісту цій галузі повинно бути зрозуміло, нейтральної ендопептидази EC.3.4.24.11., і пропощо деякі замісники, відомі спеціалісту в цій галузі нується, що сполуки винаходу будуть лікувати заяк "пρο-замісники", [наприклад, як описано хворювання приведені нижче. Цей фермент вклюН.Bundgaard in "Design of Prodrugs"] (розкриття чений в руйнування деяких біоактивних цього документу включено сюди в якості посиолігопептидів, розщепленні пептидних зв'язків на лання) можуть бути замінені прийнятними функціамінокінці гідрофобних амінокислотних залишків. ональними групами, коли функціональні групи Пептидами, що метаболізуються, є передсердечні присутні в сполуках винаходу. натрійуретичні пептиди (ПНП), бомбезин, брадикіПереважними проліками сполук винаходу є: нін, кальцитонін, гензалежний пептид, ендотеліни, естери, естери карбонатів, гемі-естери, естери енкефаліни, нейротензин, речовина Ρ і вазоактивфосфатів, нітроестери, сульфатоестери, сульфокний інтестинальний пептид. Деякі з цих пептидів сиди, аміди, карбамати, азо-сполуки, фосфорамають значну вазодилаторну і нейрогормональну міди, глікозиди, етери, ацеталі і кеталі. функцію, діуретичну і натрійуретичну активність Дослідження метаболізму пролікарського заабо медіюють поведінку. собу показують, що in vivo сполуки формули І моТаким чином, сполуки винаходу, інгібуючи жуть утворювати наступні сполуки, які також є інгінейтральну ендопептидазу ЕС.3.4.24.11. можуть біторами НЕП. підсилювати біологічну активність біоактивних пептидів. Таким чином, зокрема, сполуки корисні при лікуванні ряду розладів, включаючи гіпертензію, (VIII) легеневу гіпертензію, периферичне васкулярне захворювання, серцеву недостатність, стенокардію, ниркову недостатність, гостру ниркову недостатність, періодичний набряк, хворобу Меніерса, гіперальдостеронемію (первинну і вторинну) і гі 13 74630 14 перкальцинурію. Крім того, оскільки вони здатні пібажання, розлад сексуального збудження, роздсилювати дію ANF сполуки корисні при лікуванні лади оргазму і біль при статевому акті. Хоча споглаукоми. Завдяки їх здатності інгібувати нейтралуки винаходу будуть покращувати генітальну відльну ендопептидазу Е.С.3.4.24.11 сполуки винахоповідь на сексуальне стимулювання (як у розладі ду можуть мати активність в інших терапевтичних сексуального збудження у жінок), при цьому вони областях включаючи, наприклад, лікування менсттакож можуть зменшувати обумовлений цим біль, руальних розладів, передчасних пологів, прееклатурбування і дискомфорт обумовлені статевим акмпсії, ендометріозу і розладів репродуктивної систом і таким чином лікувати інші сексуальні розлади теми (особливо безплідності чоловіків і жінок, у жінок. синдрому полікістозу яєчників, відторгнення транГіпоактивне сексуальне бажанні присутнє яксплантату). Також сполуки винаходу будуть лікущо жінка не має або має мале бажання до сексу, і вати астму, запалення, лейкемію, біль, епілепсію, не має або має незначну кількість сексуальних афективні розлади, деменцію і геріатричні розладумок або фантазій. Цей тип СДЖ може бути види, ожиріння і гастроінтестинальні розлади (особкликаний низьким рівнем тестостерону, внаслідок ливо діарею і синдром подразненого кишечнику), природної менопаузи або хірургічної менопаузи. покращувати ранозагоєння (особливо діабетичних Іншими причинами є хвороба, медикаменти, втоі венозних виразок і мозольних абсцесів), септичма, депресія і тривога. ний шок, модулювати секрецію шлункової кислоти, Розлад сексуального збудження у жінок лікувати гіперренинанемію, кістозний фіброз, рес(РСЗЖ) характеризується неадекватно генітальтеноз, діабетичні ускладнення і атеросклероз. В ною відповіддю на сексуальне збудження. Генітапереважному втіленні сполуки винаходу є корислії не зазнають притоку крові, що характеризує ноними при лікуванні жінок і сексуальної дисфункції рмальне сексуальне збудження. Стінки вапни жінок. слабо змащуються, для того щоб статевий акт був Сполуки винаходу є особливо корисними при безболісним. Оргазм перешкоджається. Розлад лікуванні СДЖ (особливо РСЗЖ) і сексуальної дизбудження може бути спричинений зменшенням сфункції чоловіків (особливо ерективільної дисфурівню оестрогену при менопаузі або після наронкції у чоловіків (ЕДЧ)). дження дитини і під час лактації, також як і в наУ відповідності з винаходом, СДЖ можна вислідок хвороби, з васкулярними компонентами, тазначити як труднощі або нездатність жінки одеркими як діабет і атеросклероз. Іншими причинами, жати задоволення при сексуальному вираженні. що до цього приводять є лікування діуретиками, СДЖ є загальним терміном для декількох різномаантигістамінами, антидепресантами (наприклад нітних сексуальних розладів у жінок [Leiblum, S.R. SSRI) або антигіпертензивними агентами. (1998). Визначення класифікація сексуальних розСексуальні болі (наприклад диспареунія і вагіладів у жінок приведена в Int. J.Impotence Res., 10, нізм) характеризуються болем внаслідок статевого S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. акту і можуть бути викликані медикаментами, які (1999). Famale sexual dysfunction: Incidence, зменшують змащування, ендометріозом, запаленpathophysiology, evaluations і treatment options. ням тазу, запаленням кишок або проблемами сеUrology, 54, 385-391]. Жінка може мати недостатнє чоспускного тракту. бажання, складності із збудженням або оргазмом, Розповсюдженість СДЖ складно визначити, біль при статевому контакті або комбінацію цих оскільки термін охоплює декілька типів проблем, проблем. Деякі типи захворювань, лікувань, травм деякі з яких є складними у вимірюванні і визнаабо психологічних проблем можуть викликати ченні, і тому інтерес до лікування СДЖ є відносно СДЖ. Цілю терапії є лікування підтипів СДЖ, надновим. Багато сексуальних проблем жінок обумомірного бажання і розладів збудження. влені або безпосередньо з процесом старіння жіКатегорії СДЖ найкраще визначаються при нок або хронічними захворюваннями, такими як діпорівнянні їх з фазами нормальної сексуальної віабет і гіпертензія. дповіді жінки: бажання, збудження і оргазм Оскільки СДЖ містять декілька підтипів, що [Leiblum, S.R. (1998). Визначення і класифікація виражають симптоми на декількох фазах циклу сесексуальних розладів у жінок приведена в Int. ксуальної відповіді, існує не один вид терапії. ІсJ.Impotence Res., 10, S104-S106]. Бажання або лінуюче лікування СДЖ принципово сконцентровано бідо є шляхом сексуального вираження. Його прона психологічних проблемах або проблемах співявляння часто включають сексуальні думки або відношень. Поступово розвивається лікування при знаходженні в компанії цікавого партнеру, або СДЖ у більш клінічний бік, що ґрунтується на науколи жінки піддаються впливу інших еротичних кових дослідженнях цієї медичної проблеми. Не стимуляторів. Збудження є васкулярною відповсі сексуальні скарги жінок є фізіологічними з точки віддю на сексуальне стимулювання, важливим зору патофізіології, особливо для тих осіб, які мокомпонентом якого є генітальний прилив крові і жуть мати компонент васкулогенічної дисфункції включає збільшення змащуваності вагіни, розтягу(наприклад, РСЗЖ), що повністю охоплює всі секвання вагіни і збільшення генітальної сприйсуальні скарги. На сьогоднішній день відсутні ліняття/чутливості. Оргазмом є вивільненням сексукарські засоби для лікування СДЖ. Емпіричним ліального напруження, що є кульмінаційним куванням лікарськими засобами є введення моментом збудження. оестрогену (місцево або як замінююча гормонаОднак, СДЖ має місце коли жінка має неадекльна терапія), андрогени або психотропні лікарські ватну або незадоволену відповідь на будь-яку з засоби, такі як буспірон або тразодон. Ці види ліцих фаз, зазвичай бажання, збудження або оркування часто є незадовільними в наслідок низької газм. Категоріями СДЖ є гіпоактивне сексуальне ефективності або небажаних сторонніх ефектів. 15 74630 16 Оскільки виник інтерес до лікування СДЖ фаБез зв'язку з теорією, ми вважаємо, що нейрормакологічними шляхами, терапія включає наступептиди, такі як вазоактивний інтестинальний пеппні: психологічні рекомендації, змащувальні затид (VIP) є основним нейротрасмітерним кандидасоби, що продаються без рецепту, і досліджувані том у контролі відповіді на сексуальне збудження у кандидати, включаючи лікарські засоби, що викожінок, особливо у контролюванні генітального пористовуються для лікування інших станів. Цими току крові. VIP і інші нейропептиди деградумедикаментами є гормональні агенти, або тестосються/метаболізуються НЕП ЕС 3.4.24.11. Таким терон, або комбінації оестрогену і тестостерону і чином, НЕП інгібітори будуть потенційними ендонові васкулярні лікарські засоби, що мають покрагенними вазорелаксантами діючи на вивільнення щену ефективність при лікуванні еректильної дисVIP під час збудження. Це буде приводити до лікуфункції у жінок. Жоден з цих агентів не показав вання РСЗЖ, наприклад, завдяки збільшенню генізначної ефективності при лікуванні СДЖ. тального потоку крові і відповідно генітального Діагностичне і Статистичне Керівництво (DSM) притоку крові. Ми показали, що селективні інгібіIV Американської асоціації психіатрів дає наступне тори НЕП ЕС 3.4.24.11 збільшують стимульоване визначення розладу сексуального збудження у жітазовим нервом і VIP-індуковане збільшення вагінок (РСЗЖ): "постійна або рецидивна нездатність нального і кліторального потоку крові. Крім того, досягати або підтримувати до завершення сексуаселективні НЕП інгібітори збільшують VIP і нервольну активність адекватну змащувально-набухауопосередковане розслаблення виділених стінок чій відповіді на сексуальне збудження. Порушення вапни. повинні викликати вказані страждання або міжпарТаким чином, представлений винахід є користнерські складності. ними оскільки вони допомагають забезпечити заВідповіддю на збудження є звуження кровонособи для відновлення нормальної відповіді на сексних судин у тазу, вагінальне змащування і збільсуальне збудження, а саме, збільшують шення і набухання зовнішніх геніталій. Причини генітальний потік крові, що призводить до вагінарозладу визначаються страждання або міжпартльного, кліторального і губного притоку крові. Це нерськими складностями. буде призводи до збільшення вагінальної змащуРСЗЖ є високорозповсюдженим сексуальним ваності через трансдукцію плазми, збільшення варозладом, що впливає на жінок до-, під час- і після гінальної податливості і збільшення вагінальної менопаузи (+HRT). Це пов'язано з супутніми розчутливості. Однак, представлений винахід забезладами, такими як депресія, кардіоваскулярні запечує засоби для відновлення або надають силу хворювання, діабет і УГ розладами. нормальній сексуальній відповіді на збудження. Первинними наслідками РСЗЖ є недостатній Сексуальною дифункцією у чоловіків є еректиприток крові/набухання, недостатнє змащування і льна дисфункція у чоловіків, розлади еяколяції, недостатня насолоджувальна генітальна чутлитакі як передчасна еяколяція (ПЕ), аноргазмія (невість. Вторинним наслідком РСЗЖ є зменшення здатність досягти оргазму) і розлади бажання, такі сексуального бажання, або при статевому акті і як гіпоактивне сексуальне бажання (відсутність інскладності в досягненні оргазму. тересу до сексу). Нещодавно було запропоновано, що це є насПовинно бути зрозуміло, що всі посилання лідком васкулярних проблем для, принаймні, часстосовно лікування включають зцілююче, паліатитини пацієнтів з симптомами РСЗЖ [Goldstein et вне і профілактичне лікування. al., Int. J.Impot. Res., 10, S84-S90.1998] з даними Сполуки винаходу знайшли застосування в одержаними на тваринах, що підтверджують це наступних підпопуляціях пацієнтів з СДЖ: молоді припущення [Park et al., Int. J.Impot. Res., 9, 27жінки, жінки похилого віку, доменопаузальні, мено37,1997]. паузальні, постменопаузальні жінки з або без горЗасобами для лікування РСЗЖ, які знахомон заміщуючою терапією. дяться на стадії дослідження ефективності, є заСполуки винаходу знайшли застосування у соби, що використовуються для лікування еректипацієнтів з СДЖ, що виникають в наслідок: льної дисфункції у чоловіків, які промотують і) Васкулогенетичної етіології, наприклад, карциркулювання в геніталіях чоловіків. Вони вклюдіоваскулярних або атеросклеротичних захворючені в два типи рецептур, пероральні або сублінгвань, гіперхолестиринемії, куріння цигарок, діавальні медикаменти (Апоморфін, Фентоламін, інгібету, гіпертензії, радіації і перінеальної травми, бітори фосфодіетерази типу 5 (ФДЕ5), наприклад, травматичного ушкодження підвздошно-підчеревСилденафіл), і простагландин (PGE,) що ввоної васкулярної системи зовнішніх статевих оргадяться або призначаються трансуретрально чолонів. вікам і місцево в геніталії жінкам. іі) Нейрогенної етіології, такої як ушкодження Сполуки винаходу є корисними завдяки забезспинного мозку або захворювання центральної печенню засобів для відновлення нормального сенервової системи, включаючи розсіяний склероз, ксуального збудження, а саме шляхом збільшення діабет, Паркінсонізм, цереброваскулярні травми, генітальнго потоку крові, що призводить до вагінапериферична нейропатія, травма або радикальна льного, кліторного і губного приливу крові. Це приоперація на тазу. водить до збільшення вагінальної змащуваності ііі) Гормонально/ендокринної етіології, такі як через передачу плазмою, збільшення вагінального дисфункція гіпоталомічно/слизово/гонадної вісі, задоволення і збільшення генітальної чутливості. або дисфункція яєчок, дисфункція підшлункової Однак, сполуки винаходу забезпечують засоби, що залози, хірургічна або медична кастрація, дефіцит відновлюють або підсилюють нормальну сексуаандрогену, високі рівні циркулюючого пролактину, льну відповідь на збудження. наприклад, гіперпролактенемія, природна менопа 17 74630 18 уза, передчасне порушення овуляції, гіпер і гіпотіабо дихлорметані при температурі від кімнатної до роідизм. 90°С протягом 16-18 годин. iv) Психогенної етіології, такі як депресія, обНаступними особливо переважними умовами сессивно-компульсивний розлад, тривога, післяреакції є взаємодія II (1-1,5 еквіваленти) і 1,1'-карпологова депресія/"Бебі Блюз", емоціональні і робонілдіімідазолу (1-1,5 еквіваленти) в придатному динні проблеми, проявлення тривоги, родинні розчиннику (такому як тетрагідрофуран, ізопропісварки, дисфункціональні відношення, сексуальні лацетат або толуол) з наступним додаванням III фобії, релігійні обмеження або травматичний по(або її аміносолі, в якій у випадку органічної оспередній досвід. нови, такої як триетиламін або основа Хюніга, є ν) Сексуальні розлади викликані лікарськими присутнім) при температурі реакції від кімнатної засобами в наслідок терапії селективним інгібітотемператури до 90°С. ром повторного поглинання серотоніну (SSR) і іншими антидепресантами (трициклінами і основними транквілізаторами), анти-гіпертензивними терапіями, симпатолітичними препаратами, хронічна оральна контрацептивна терапія. Пацієнти з незначним або середнім ступенем ЕДЧ повинні одержати користь від лікування сполукою винаходу і пацієнти с серйозним ЕДЧ також можуть одержати користь. Однак, попередні дослідження вказують на те, що швидкість відповіді у пацієнтів з незначним, середнім і серйозним ЕДЧ Альтернативно, стадію конденсування кисбуде більшим в комбінації з інгібітором ФДЕ5. Нелота/амін можна провести через хлорид кислоти в значна, середня і серйозна ЕДЧ будуть термінами присутності надлишку акцептору кислоти, в придавідомими середньому спеціалісту в цій галузі, але тному розчиннику. Хлорид кислоти видна виділити більш детальну інформацію можна знайти в [The або він може бути одержаний in situ. Переважними Journal of Urology, vol 151, 54-61 (Jan 1994)]. умовами реакції є взаємодія хлориду кислоти II (1Сполуки винаходу знайшли використання в 1,1 еквіваленти), III (або її солі, 1-1,5 еквіваленти), наступних підпопуляціях пацієнтів ЕДЧ: психогентриетиламіну або N-метилморфоліну (1,4-10 еквіних, ендогенних, нейрогенних, артеріогенних, вивалентів), в дихлорметані при кімнатній темперакликаних ліками сексуальних розладах (лактогентурі протягом 24 годин. Сполуки формули II моних) і сексуальних розладах обумовлених жуть бути перетворені у хлорид кислоти in situ кавернозальними факторами, особливо веногеншляхом обробки оксалілхлоридом в дихлорметані ними випадками. Ці групи пацієнтів описані більш в присутності каталітичної кількості диметилфордетально в [Clinical Andrology vol 23, no.4, p.773маміду протягом 2 годин при кімнатній темпера782, і розділ 3 книги І. Eardley і K.Sethia "Erectile турі. Dysfunction-Current Investigation and Management, Способи зняття захисту з кислотної групи заопублікована Mosby-Wolfe]. лежить від захисної групи. Приклади методик заСполуки винаходу можна одержати відомим хисту/зняття захисту дивіться "Protective groups in чином з використанням різних шляхів. В наступних Organic synthesis", TW Greene and PGM Wutz. схемах реакції і потім, якщо не вказано інше, R1, n, Наприклад, коли Prot є трет-бутилом, умовами X і Υ є визначеними в першому аспекті. Ці способи зняття захисту є взаємодія IV з трифтороцтовою складають наступні аспекти винаходу. кислотою/дихлорметан (1:1-2,5 об'ємних), при кімУ всьому описі загальні формули позначені натній температурі протягом 2-18 годин, необов'яримськими цифрами І, II, III, IV і т.д. зково, в присутності поглинача карбокатіону, наПідгрупи загальних формул позначені як Іа, Іb, приклад анізолу (10 еквівалентів). Коли X або Υ Іс і т.д.....IVa, IVb, IVc і т.д. містять гідроксигрупу, може бути необхідним осноСполуки загальної формули І можна одержати вний гідроліз проміжного естеру трифтороцтової за допомогою реакції сполуки формули II (в якій кислоти. Альтернативна методика зняття захисту, Prot є придатною захисною групою) з аміном форколи Prot є трет-бутилом, включає обробку IV хломули III одержуючи сполуки формули IV після чого рводневою кислотою в дихлорметані при кімнатній піддають зняттю захисту (дивіться Схема 1). Петемпературі протягом 3 годин. Для усунення сумреважними умовами реакції для стадії конденсунівів, Prot є трет-бутилом дається в якості привання кислота/амін є реакція II з III (або з її аміно кладу і не призначений для обмеження трет-бутисіллю) в присутності активуючого агенту, необов'ялом. зково каталізатору, і надлишку кислотного акцепСпосіб згідно з Схемою 1 утворює наступний тора, в придатному розчиннику. Особливо переаспект винаходу. важними умовами проведення реакції є взаємодія Проміжні сполуки загальної формули IV є ноII (1-1,5 еквіваленти), III (або її сіллю 1-1,5 еквівавими. Відповідно до наступного аспекту, винахід ленти), в присутності 1-(3-диметиламінопропіл)-3забезпечує сполуку формули IV. етилкарбодііміду гідрохлориду (WSCDI) або Ν,Ν'Ряд сполук формули II є відомими з літератури дициклогексилкарбодііміду (DCC) (1,1-1,3 еквіва[дивіться ЕР274234-В1 і WO9113054]. Інші сполуки ленти), гідрату 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) формули II можна одержати аналогічним чином. або диметиламінопіридину (DMAP) (1,05-1,2 еквіСполуки загальної формули І і II, в яких R1 не є валенти), N-метилморфоліну (ΝΜΜ) або триетиводнем, мають хіральний центр на вуглеці приєдламіну (2,3-3 еквіваленти), в диметилформаміді наному до R1. Окремі енантіомери можуть бути 19 74630 20 одержані за допомогою різних методик відомих ральні сполуки формули II, в яких R1 є, необов'язспеціалістам в цій галузі, таким як, одержання відково, заміщеним С1-6алкілом (де Q є замісником на повідних оптично чистих проміжних сполук або С1-6алкільній групі визначеній для R1 в першому шляхом розділення. Переважним способом роздіаспекті), можна одержати асиметричним гідруванлення є використання (+)-псевдоефедринової солі ням сполуки формули XI, XII, або XIII відповідно за [дивіться WO9113054], Приклад 10 тут). реакційною схемою 1а. Альтернативно сполуки формули IIа, тобто хіабо 4-метилморфолін, одержуючи сполуки формули VI. Типовими умовами реакції є 1,0-1,5 еквіваленти арилгалоїду, 3 еквіваленти основи, 0,1 еквіваленти паладієвого каталізатору (переважно ацетату паладію (II)), 0,2 еквіваленти фосфінового ліганду (переважно три-о-толілфосфін) в 1,4-діоксані, ацетонітрилі або ДМФА (переважно ацетонітрилі) при температурі кипіння. Сполуки формули VI потім піддають каталітичному гідруванню одержуючи сполуки формули ІIIа. Типовими умовами гідрування є обробка VI нікелем Ренея в етанолі або метанолі при тиску 15-150 псі і 25 і 80°С. Переважно в етанолі при 30 псі і 25°С. Типовими умовами гідрування є обробка сполуки формули XI, XII або XIII [або її органічна або неорганічна сіль (наприклад, натрієва сіль)] з придатним асиметричним каталізатором гідрування при підвищеному тиску водню в придатному розчиннику. Переважні каталізатори містять один або більшу кількість хіральних лігандів, переважно хіральні фосфінові ліганди, скоординовані з придатним перехідним металом (наприклад родій, рутеній, іридій, паладій). Переважними каталізаторами є: [(R)-(+)-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилхлор(пара-цимен)]рутенію хлорид [J.Org. Chem. 1994, 59, 3064-76]; [(S)-3,3',4,4',5,5'-гексаметил(6,6'-дифеніл)-2,2'дііл]біс(дифенілфосфіно)рутенію біс(трифторацетат) [дивіться WO 01/94359]; [(R)-(-)-4,12-біс(діізопропілфосфіно)-[2,2]-парациклофано-(1,5-циклооктадіен)]родію (І) тетрафторборат [J.Am. Chem. Soc. 1997,119, 6207-6208]; [біс-((2S,5S)-2,5-диметил-1-фенілфосфолано)(1,5-циклооктадієн)]родію (І) тетрафторборат [Tetrahedron: Asymm., 1991, 2, 569-92]; і [(R)-(6,6'-диметоксибіфеніл-2,2'дііл)біс(дифенілфосфіно)]рутенію біс(трифторацетат) [ЕР398132]. Переважними умовами реакції є тиск водню до 150 псі і температура реакції від 0 до 100°С (переважно 50-60°С). Переважними розчинниками є протонні, такі як метанол або етанол. На схемі 1а, сполука формули (XIII) є переважним вихідним матеріалом. Спосіб схеми 1а складає наступний аспект винаходу. Альтернативно сполуки формули І і IV можна одержати безпосередньо шляхом асиметричного гідрування ненасичених сполук, що відповідають XI, XII і XIII. Сполуки формули ІIIа, тобто сполуки формули III, в яких X є -(СН2)3-, можуть бути одержані згідно з реакційної Схемою 2. Спочатку, сполуки формули V піддають реакції Хека з акрилонітрилом в присутності придатної каталітичної системи, такої як паладій і надлишок основи, такої як триетиламін Альтернативно сполуки формули VI можна одержати згідно реакційною схемою 3 за допомогою реакції сполуки VII з діетилціанометилфосфонатом. Типовими умовами реакції є взаємодія діетилціанометилфосфонату з придатною основою (наприклад гідрид натрію, літій хлорид/основа Хюніга або етоксид натрію) в придатному розчиннику при кімнатній температурі (наприклад дихлорметан, тетрагідрофуран або діетиловий етер) після чого додають сполуку формули VII. Альтернативно сполуки формули ІІІа можна одержати згідно з Схемою 4. Інші сполуки формули (III), (V), (VI) і (VII) або легко одержати з комерційних джерел; відомих в цій галузі; або можна одержати з сполук відомих з попереднього рівня техніки використовуючи способи відомі в цій галузі або використовуючи методики описані тут (дивіться розділ Приклади і Приготування). Всі з приведених вище реакцій і способів одержання нових вихідних сполук, що використовуються в попередніх методиках є загальновідомими. Прийнятні реагенти і умови реакцій для їх проведення або одержання, також як методики виділення бажаних продуктів будуть добре відомі 21 74630 22 спеціалісту в цій галузі з посиланням ча поперетилу, нітропрусід натрію (SNP), 3-морфоліносиддню літературу і Приклади і Приготування привенонімін, мольсидомін, S-нітрозо-N-ацетилпеніцилідені тут. амін (SNAP) S-нітрозо-N-глутатіон (SNO-GLU), NФармацевтично прийнятну сіль сполуки форгідрокси-L-аргінін, амілнітрат, лінсідомін, лінсідомін мули (І) можна легко одержати шляхом змішухлоргідрат, (SIN-1) S-нітрозо-N-цистеїн, діазенію вання разом розчинів сполуки формули (І) і бажадіолати, (NONOaти), 1,5-пентандинітрат, L-аргінен, ної кислоти або основи, як необхідно. Сіль можна женьшень, зізфі, молсидомін, Re-2047, похідні нітвиділити з розчину і зібрати фільтруванням або розильованого максизиліту, такі як NMI-678-11 і можна одержати після випарювання розчинника. NMI-937, [як описано в опублікованій заявці Сполуки винаходу [особливо (2S)-2-{[1-({[3-(4PCTWO 0012075]. хлорфеніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]ме4) Один або більша кількість відкривачів або тил}-4-метоксибутанова кислота (Приклад 22)] момодуляторів кальцієвих каналів. Придатними віджна об'єднувати з одним або більшою кількістю кривачами/модуляторами кальцієвих каналів для активних інгредієнтів вибраних з наступного перевикористання тут є нікорандил, кромокалін, левкліку: ромакалін, лемакалін, кліазоксид, міноксидил, ча1) Один або більша кількість природних або рібдотоксин, глубурид, 4-амінпіридин, ВаСІ2. синтетичних простагландинів або їх естерів. При5) Один або більша кількість допамінергічних датними простагландинами для використання тут агентів, переважно апоморфін або селективні D2, є сполуки, такі як алпростадил, простагландин Е1 D3 або D2/D3 агоністи, такі як праміпексол і ропірипростагландин Е0, 13, 14-дигідропростагландин нол [як заявлено в WO-0023056, PNU95666 (як заЕ1,простагландин Е2 епростинол, природні, синтеявлено в WO-0040226]. тичні і напівсинтетичні простагландини і їх похідні 6) Один або більша кількість вазодилаторних включаючи такі, [що описані в WO-00033825 і/або агентів. Придатними вазодилаторними агентами патенті US 6,037,346 опублікованому 14 березня для використання тут є німодепін, пінацидил, цик2000] всі з яких включені сюди як посилання, ланделат, ізокссуприн, хлорпрумазин галоперідол, PGE0, PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-гідрокси PGA1 Rec 15/2739, тразодон. 19-гідрокси-PGB1, PGE2, PGB2, 19-гідрокси-PGA2, 7) Один або більша кількість агоністів тромбо19-гідрокси-PGB2, PGE3α, карбопрост, трометамін, ксану А2. динопрост, трометамін, динопростон, ліпопрост, 8) Один або більша кількість агентів активних гемепрост, метенопрост, сульпростун, тіапрост і по відношенню ЦНС. моксисилат. 9) Один або більша кількість алкалоїдів ріжки. 2) Один або більша кількість антагоністів α-адПридатними алкалоїдами ріжки є [описані в патеренергічного рецептору, також відомих як α-адренті US 6,037,346 опублікованому 14 березня 2000] норецептори, або α-рецептори, або α-блокатори. і включають ацетергамін, бразерголін, бромергуПридатними сполуками придатними для викорисрид, ціанерголін, делоготрил, дизулергін, ергонотання тут є: блокатори α-адренергічних рецептовін малеат, ерготамін тартрат, етісуллергін, лергорів, [як описано в заявці РСТ WO99/30697 опублітрил, лизергід, мезулергін, меторголін, кованій 14 червня 1998], в якій, описуються αметерготамін, ніцерголін, перголід, пропізергід, адренергічні рецептори і опис якої включений сюпротергурид, тергурид. ди як посилання і включає, селективні блокатори 10) Один або більша кількість сполук, які моα1-адренорецептору або α2-адренорецептору і дулюють дію натрійуретичних факторів, зокрема, неселективні блокатори адренорецептору, придапредсердний натрійуретичний фактор (також відотними блокаторами α1-адренорецептору є: фенмий як предсердний натрійуретичний пептид), В толамін, фентоламін мезилат, тразодон, алтип і С тип натрійуретичних факторів, таких як інгіфузозин, індорамін, нафтопідил, тамсулозин, дапібітори або нейтральна ендопептидаза. празол, феноксибензамін, ідазоксан, ефераксан, 11) Один або більша кількість сполук, які інгійохімбін, алкалоїди раувольфії, Рекордаті 15/2739, бують ангілтензинперетворюючий фермент, такий SNAP 1069, SNAP 5089, RS 17053, SL 89,0591, дояк енаприл і комбіновані інгібітори ангіотензинпексазозин, теразозин, абаноквіл і празозин; α2-блоретворюючого ферменту і нейтральної ендопепкатори [з патенту US 6,037,346 14 березня 2000] тидази, такий як омапатрилат. дибенарнін, толазолін, тримазозин і дибенарнін; α12) Один або більша кількість антагоністів реадренергічні рецептори як описано [в патентах US: цептору ангіотензину, такий як лосартан. 4,188,390; 4,026,894; 3,511,836; 4,315,007; 13) Один або більша кількість субстратів NO3,527,761; 3,997,666; 2,503,059; 4,703,063; синтази, такий як L-аргінін. 3,381,009; 4,252,721 і 2,599,000] кожен з яких 14) Один або більша кількість блокаторів кавключений сюди як посилання; блокаторами α2льцієвих каналів, такий як амлодіпін. адренорецептору є: клонідин, параверін, параве15) Один або більша кількість антагоністів рерін гідрохлорид, необов'язково в присутності каріцепторів ендотелію і інгібіторів або ендотелінпереотонічного агенту такого як пірксамін. творюючого ферменту. 3) Один або більша кількість NO-донорів (NO16) Один або більша кількість агентів, що змеагоністів). Придатними NO-донорами корисними ншують рівень холестерину, таких як статини (натут є органічні нітрати, такі як моно-, ди або три-ніприклад аторвастатин/Lipitor - торгова назва) і фітрати або органічні естери нітратів, включаючи брати. тринітрат гліцерилу (також відомий як нітрогліце17) Один або більша кількість антитромбоцитрин), 5-мононітрат ізосорбіду, динітрат ізосорбіду, них і антитромботичних агентів, наприклад tPA, тетранітрат пентаеритритолу, тетранітрат еритриuPA, варфарін, хірудін і інші інгібітори тромбіну, 23 74630 24 гепарин, інгібітори тромбопластин активуючого 33) Один або більша кількість агоністів, антафактору. гоністів або модуляторів опіоїдних рецепторів, пе18) Один або більша кількість інсулін чутливих реважно агоністів рецептору ORL-1. агентів, таких як резулін і гіпоглікемічні агенти, такі 34) Один або більша кількість агоністів або як гліпізид. модуляторів рецепторів окситоцину/вазопресину, 19) L-DOPA або карбідопа. переважно селективних агоністів або модуляторів 20) Один або більша кількість інгібіторів ацеокситоцину. тилхолінестерази, такий як донезипіл. 35) Один або більша кількість інгібіторів ФДЕ, 21) Один або більша кількість стероїдніх або більш особливо інгібіторів ФДЕ2, 3, 4, 5, 7 або 8, нестероїдних протизапальних агентів. переважно інгібіторів ФДЕ2 або ФДЕ5 і найбільш 22) Один або більша кількість модуляторів репереважно інгібіторів ФДЕ5 (дивіться тут далі), цептору естрогену, і/або агоністів естрогену, і/або згадані інгібітори переважно мають ІС50 до відпоантагоністів естрогену, переважно ралоксифен, тівідного ферменту менше ніж 100 нМ. Придатними болон або ласофоксифен, (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2інгібіторами цГМФ ФДЕ5 для використання згідно з піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафпредставленим винаходом є: талін-2-ол і його фармацевтично прийнятні солі, піразоло[4,3-сі]піримідин-7-они [описані в ЕРодержання яких описано [в WO 96/21656]. А-0463756]; піразоло[4,3-d]піримідин-7-они [опи23) Один або більша кількість модуляторів касані в ЕР-А-0526004]; піразоло[4,3-d]піримідин-7набіноїдних рецепторів. они [описані в опублікованій міжнародній заявці на 24) Один або більша кількість інгібіторів NPY патент WO 93/06104]; ізомерні піразоло[3,4(нейропептид Y), більш особливо інгібітор NPY1 сІ]піримідин-4-они [описані в опублікованій міжнаабо NPY5, переважно інгібітор NPY1, переважно родній заявці на патент WO 93/07149]; хіназолін-4згаданий інгібітор NPY (включаючи NPY Y1 і NPY они [описані в опублікованій міжнародній заявці на Y5) має ІС50 менше ніж 100нМ, більш переважно патент WO 93/12095]; піридо[3,2-d]піримідин-4-они менше ніж 50нМ. Дослідження по визначенню інгі[описані в опублікованій міжнародній заявці на пабіторів NPY [приведені в WO-A-98/52890 (дивіться тент WO 94/05661]; пурин-6-они [описані в опублісторінку 96, рядки 2-28)]. кованій міжнародній заявці на патент WO 25) Один або більша кількість вазоактив94/00453]; піразоло[4,3-d]піримідин-7-они [описані ного інтестинального протеїну (VIP), міметичних в опублікованій міжнародній заявці на патент WO VIР, аналогів VIР, більш особливо, що медіюються 98/49166]; піразоло [4,3-d]піримідин-7-они [описані одним або більшою кількістю рецепторів VIP підв опублікованій міжнародній заявці на патент WO типів VPAC1, VPAC або РАСАР (гіпофізаоний пеп99/54333]; піразоло[4,3-d]піримідин-4-они [описані тид, що активує аденилатциклазу), один або бів ЕР-А-0995751]; піразоло[4,3-d]піримідин-7-они льша кількість агоністів рецептору VIP або [описані в опублікованій міжнародній заявці на пааналогів VIP (наприклад. Ro-125-1553) або VIP тент WO 00/24745]; піразоло[4,3-d]піримідин-4-они фрагментів, один або більша кількість антагоністів [описані в ЕР-А-0995750]; сполуки [описані в опубα-адренорецепторів з VIΡ (наприклад, Інвікорп, лікованій міжнародній заявці WO95/19978]; споАвіптаділ). луки [описані в опублікованій міжнародній заявці 26) Один або більша кількість агоністів рецепWO 99/24433] і сполуки [описані в опублікованій тору меланокортину або модуляторів або агентів, міжнародній заявці WO 93/07124]; піразоло[4,3що підсилюють, меланокортин, такий як меланоd]піримідин-7-они [описані в опублікованій міжнатан II, РТ-14, РТ-141 або сполуки, [що заявлені в родній заявці WO 01/27112]; піразоло[4,3WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WOd]піримідин-7-они [описані в опублікованій міжна00105401, WO-00058361, WO-001 14879, WO-001 родній заявці WO 01/27113]; сполуки [описані в 13112, WO-09954358]. ЕР-А-1092718] і сполуки [описані в ЕР-А-1092719]. 27) Один або більша кількість агоністів рецепНаступними придатними інгібіторами ФДЕ5 тору серотоніну, антагоніст або модуляторів, для використання згідно з представленим винахобільш особливо агоністів, антагоністів або модулядом є: 5-[2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульторів 5НТ1А (включаючи VML 670), 5НТ2А, 5НТ2С, фоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н5НТ3 і/або 5НТ6 рецепторів, включаючи такі, що піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (силденафіл) також [описані в WO-09902159, WO-00002550 і/або WOвідомий як 1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-про00028993]. піл-1Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл)-4-етоксифе28) Один або більша кількість андрогенів, таніл]сульфоніл]-4-метил піперазин [дивіться ЕР-Аких як андростерон, дегідроандростерон, тестос0463756]; 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1терон, андростандіон і синтетичні андрогени. метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,329) Один або більша кількість оестрогенів, таd]піримідин-7-он [дивіться ЕР-А-0526004]; 3-етилких як оестрадіол, оестрон, оестриол і синтетич5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-н-пропокний естроген, такий як оестроген бензоат. сифеніл]-2-(пирідин-2-іл)метил-2,6-дигідро-7Н-пі30) Один або більша кількість модуляторів разоло[4,3-d]піримідин-7-он [дивіться транспорту норадреналіну, допаміну і/або серотоWO98/49166]; 3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсуніну, таких як бупропіон, GW-320659. льфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2-(піри31) Один або більша кількість агоністів і/або дин-2-іл)метил-2,6-дигідро-7Н-піразол[4,3модуляторів пурінергічних рецепторів. d]піримідин-7-он [дивіться WO99/54333]; (+)-332) Один або більша кількість антагоністів реетил-5-[5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)-2-(2-мецептору нейрокініну (NK), включаючи такі, що опитокси-1(R)-метилетокси)піридин-3-іл]-2-метил-2,6сані [в WO-09964008]. дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он, також ві 25 74630 26 домий як 3-етил-5-{5-[4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4ніл]-2-([(1R)-2-метокси-1-метилетил]окси)піридинметоксибутанова кислота (Приклад 22)] можна пе3-іл}-2-метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3реважно об'єднувати з одним або більшою кількіd]піримідин-7-он [дивіться WO99/54333]; 5-[2-етостю активних інгредієнтів вибраних з наступного кси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3переліку: іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Н-піраа) інгібітор ФДЕ5, більш переважно 5-[2-етозоло[4,3-d]піримідин-7-он, також відомий як 1-{6кси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3оксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3-піридилd]піримідин-7-он (силденафіл); (6R, 12aR)сульфоніл}-4-етилпіперазин [дивіться WO 2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилен01/27113, Приклад 8]; 5-[2-ізо-Бутокси-5-(4-етилпіедіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індолперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(11,4-діон (ІС-351); 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1метилпіперидин-4-іл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3іл-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-іміd]піримідин-7-он [дивіться WO 01/27113, Приклад дазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); 5-[215]; 5-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоетокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридинніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-феніл-2,6-дигідро-7Н-пі3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Н-піраразоло[4,3-d]піримідин-7-он [дивіться WO золо[4,3-сІ]піримідин-7-он; і 5-(5-ацетил-2-бутокси01/27113, Приклад 66]; 5-(5-Ацетил-2-пропокси-33-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дипіридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6гідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он і їх фармадигідро-7Н-піразоло[4,3-сІ]піримідин-7-он [дивіться цевтично прийнятні солі; WO 01/27112, Приклад 124]; 5-(5-Ацетил-2-бутоб) інгібітор NPY Y1; кси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або 2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он [диселективний агоніст D2, D3 або D2/D3, такий як віться WO 01/27112, Приклад 132]; (6R,12аR)праміпексол і ропіринол; 2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метиленг) агоніст рецептору меланокортину або модудіоксифеніл)піразино-[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індоллятор або підсилювач меланокортину, переважно 1,4-діон (ІС-351), тобто сполуки прикладів 78 і 95 меланотан II, РТ-14, РТ-141; [опублікованої міжнародної заявки WO95/19978], д) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С; також як і сполуки прикладів 1, 3, 7 і 8; 2-[2-етоксиє) модулятор рецептору естрогену, агоністи 5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл]-5-меестрогену і/або антагоністи естрогену, переважно тил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он ралоксифен, тиболон або лазофоксифен; (варденафіл), також відомий як 1-[[3-(3,4-дигідроe) андроген, такий андростерон, дегідроанд5-метил-4-оксо-7-пропілімідазо[5,1-f]-астриазин-2ростерон, тестостерон, андростандіон і а синтетиіл)-4-етоксифеніл]сульфоніл]-4-етилпіперазин, чний андроген; і тобто сполуки прикладів 20, 19, 337 і 336 [опубліж) оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, кованої міжнародної заявки WO99/24433]; і спооестриол і синтетичний естроген, такий як оестролуки прикладів 11 [опублікованої міжнародної заген бензоат. явки WO93/07124 (EISAI)]; і сполуки 3 і 14 [з Rotella Для лікування ЕДЧ, сполуки винаходу [особD Ρ, J. Med. Chem., 2000, 43, 1257]. ливо (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфеІншими придатними інгібіторами ФДЕ5 є: 4ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4бром-5-(піридилметиламіно)-6-[3-(4-хлорфеметоксибутанова кислота (Приклад 22)] можна пеніл)пропокси]-3(2Н)піридазинон; 1-[4-[(1,3-бензодіреважно об'єднувати з одним або більшою кількіоксол-5-ілметил)аміно]-6-хлор-2-хіназолініл]-4-пістю активних інгредієнтів вибраних з наступного перидинкарбонова кислота, мононатрієва сіль; (+)переліку: цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагідро-2-[4-(трифтормеа) інгібітор ФДЕ5, більш переважно 5-[2-етотил)фенілметил-5-метил-циклокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1пент[4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он; фуразлоциметил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3лін; цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9аd]піримідин-7-он (силденафіл); (6R,12aR)октагідроциклопент[4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4-он; 32,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4-метиленацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропіліндол-6-карбокедіоксифеніл)-піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індолсилат; 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропіліндол-61,4-діон (ІС-351); 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1карбоксилат; 4-бром-5-(3-піридилметиламіно)-6-(3іл-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імі(4-хлорфеніл)пропокси)-3-(2Н)піридазинон; 1-медазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); 5-[2тил-5(5-морфоліноацетил-2-н-пропоксифеніл)-3-нетокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридинпропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-d)піримідин-73-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигідро-7Н-піраон; 1-[4-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно]-6золо[4,3-d]піримідин-7-он; і 5-(5-ацетил-2-бутоксихлор-2-хіназолініл]-4-піперидинкарбонова кислота, 3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-димононатрієва сіль; Pharmaprojects No.4516 (Glaxo гідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он і їх фармаWellcome); Pharmaprojects No.5051 (Bayer); цевтично прийнятні солі; Pharmaprojects No.5064 (Kyowa Hakko; [дивіться б) інгібітор NPY Y1; WO 96/26940]); Pharmaprojects No.5069 (Schering в) агоніст допаміну, такий як апоморфін або Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); [E-8010 і Еселективний агоніст D2, D3 або D2/D3, такий як 4010 (Eisai)]; Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer) і Schпраміпексол і ропіринол; 51866. г) агоніст рецептору меланокортину або модуДля лікування СДЖ, сполуки винаходу [особлятор або підсилювач меланокортину, переважно ливо (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфемеланотан II, РТ-14, РТ-141; 27 74630 28 д) агоніст, антагоніст або модулятор 5НТ2С. Наприклад, сполуки винаходу можуть вводиОсобливо переважними комбінаціями для літись перорально, букально або під язик у формі кування СДЖ є (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфетаблеток, капсул (включно з м'якими желатиноніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4вими капсулами), овулів, еліксирів, розчинів або метоксибутанова кислота (Приклад 22) і один або суспензій, які можуть містити ароматизатори або більша кількість активних інгредієнтів вибраних з барвники, для безпосереднього, уповільненого, наступного переліку: модифікованого, затриманого, комбінованого, кон5-[2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфотрольованого або пульсуючого вивільнення. Споніл)феніл]-1-метил-3-n-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піралуки винаходу також можуть бути введені у визоло[4,3-d]піримідин-7-он (силденафіл); гляді дозованих форм, які швидко диспергуються (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6або розчиняються. (3,4-метилендіоксифеніл)-піраДозовані форми з модифікованим вивільнення зино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (ІС-351); і пульсуючим вивільненням можуть містити екціпі2-[2-етокси-5-(4-етил-піперазин-1-іл-1-сульфоєнти, такі як ті що розкриті для дозованих форм з ніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо[5,1негайним вивільненням разом з додатковими екціf][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); пієнтами, що діють як модифікатори швидкості ви5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфовільнення, це є покриття і/або прострій, що вклюніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигічається в тіло. Модифікування швидкості дро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он; виділення, але не є особливо обмеженим, гідро5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридинуІ)-3-етил-2-(1ксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, натрій етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат d]піримідин-7-он; целюлози, поліетиленоксид, ксаетанова камедь, апоморфін; карбомер, співполімер амонійметакрилату, гідромеланотан II; вана касторова олія, карнаубський віск, парафіноРТ-141; вий віск, ацетатфталат целюлози, фтапат гідроласофоксифен; ксипропілметилцелюлози, співполімер ралоксифен; метакрилової кислоти і їх суміші. Дозовані форми з тіболон; модифікованим і пульсуючим вивільненням моандроген, такий як андростерон, дегідроанджуть містити один або комбінацію екціпієнтів, що ростерон, тестостерон, андростандіон і синтетичмодифікують швидкість вивільнення. Екціпієнти, ний андрогени; і що модифікують швидкість вивільнення можуть оестроген, такий як оестрадіол, оестрон, оестбути присутні в самій дозованій формі, тобто риол і синтетичний естроген, такий як оестроген складати матрицю, і/або на дозованій формі, тоббензоат. то, у вигляді поверхні або покриття. Особливо переважними комбінаціями для ліДозовані рецептури, що швидко диспергукування ЕДЧ є (2S)-2-{[1-({[3-(4-хлорфеються або розчиняються (ДРШДР) можуть містити ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}-4наступні інгредієнти: аспартам, ацесульфам калію, метоксибутанова кислота (Приклад 22) і один або лимонна кислота, натрій кроскармелоза, кросповібільша кількість активних інгредієнтів вибраних з дон, діаскорбінова кислота, етилакрилат, етилценаступного переліку: люлоза, желатин, гідроксипропілметилцелюлоза, 5-[2-етокси-5-(4-метил-1-піперазинілсульфостеарат магнію, маніт, метилметакрилат, м'ятний ніл)феніл]-1-метил-3-n-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піраароматизатор, поліетиленгліколь, силікагель, що золо[4,3-d]піримідин-7-он (силденафіл); димить, сіликагель, натрій крохмальгліколят, на(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6трій стеарилфумарат, сорбіт, ксиліт. Терміни дис(3,4-метилендіоксифепергуються або розчиняється, як тут використовуніл)піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон(ІСється, описує ДРШДР є залежним від розчинності 351); лікарського засобу, що використовується, тобто 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоколи лікарський засіб є нерозчинним, можна одерніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1жати дозовану форму, що швидко диспергується, і f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); коли лікарський засіб є розчинним, можна одер5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфожати дозовану форму, що швидко розчиняється. ніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дигіКомпозиції винаходу можна вводити за доподро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он; могою ін'єкції. Композицію можна сформувати для 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1парентерального, мукозального, внутрішньом'язоетил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3вого, внутрішньовенного, підшкірного, окулярного, d]піримідин-7-он; апоморфін; меланотан 11;і РТінтраокулярного або трансдермального введення. 141. В залежності від потреби, агент можна вводити в Якщо вводиться комбінація активних агентів, дозі від 0,01 до 30мг/кг ваги тіла, так від 0,1 до тоді вона може вводитись одночасно, окремо або 10мг/кг, більш переважно від 0,1 до 1мг/кг ваги тіпослідовно. ла. Сполуки винаходу можуть вводитись окремо, Термін "введення" включає вивільнення за доале при лікуванні людини вони звичайно ввопомогою вірусних або невірусних методик. Механідяться у сумішах з фармацевтично прийнятними зми вірусного вивільнення включають, але не обекціпієнтами, розріджувачами або носіями, вибрамежується, аденовірусні вектори, ними зважаючи на бажаний шлях введення та аденоасоційовані вірусні (AAV) вектори, вектори звичайну фармацевтичну практику. герпесу, ретровірусні вектори, лентівірусні вектори 29 74630 30 і бакуловірусні вектори. Механізми невірусного винатрій гліколяткрохмаль, натрій кроскармелоза та вільнення включають ліпідмедійоване трансфекудеякі складні силікати, а також зв'язуючі агенти, вання, ліпосоми, імуноліпосоми, ліпофектин, катітакі як полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцеонні фаціальні амфіфіли (CFAs) і їх комбінації. люлоза (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), Шляхами для таких механізмів вивільнення є, але сахароза, желатин і гуміарабік. Додатково можуть не обмежується, мукозальний, назальний, оральбути включені змащуючі агенти, такі як стеарат маний, парентеральний, гастроінтестинальний, місгнію, стеаринова кислота, гліцерилбегенат і тальк. цевий або сублінгвальний шляхи. Тверді композиції подібного типу можуть бути На додаток або як альтернатива, композиції також застосовані у якості наповнювачів в желати(або її частина компонентів) представленого винанових капсулах. Переважними ексціпієнтами є лаходу можуть вводитись за допомогою безпосередктоза, крохмаль, целюлоза, молочний цукор або ньої ін'єкції. На додаток або як альтернатива, комполіетиленгліколі з високою молекулярною масою. позиції (або її частина компонентів) Для водних суспензій та/або еліксирів сполуки випредставленого винаходу можуть вводитись міснаходу можуть бути об'єднані з різними підсолоцево (переважно, у геніталії). На додаток або як джувачами або ароматизаторами, барвниками, альтернатива, композиції (або її частина компонеемульгаторами та/або суспендуючими агентами, а нтів) представленого винаходу можуть вводитись також з розріджувачами, таким як вода, етанол, за допомогою інгаляції. На додаток або як альтерпропіленгліколь та гліцерин, та їх комбінаціями. натива, композиції (або її частина компонентів) Сполуки винаходу можуть також бути введені представленого винаходу можуть вводитись за парентерально, наприклад, внутрішньовенно, внудопомогою одного або більшої кількості шляхів: тіршньоартеріально, внутрішньочеревинно, інтрамукозальний шлях, наприклад, як назальний спрей текально, інтравентрикулярно, інтрауретрально, або аерозоль для інгаляції або як розчин, що ввоінтрастернально, інтракраніально, внутрішньом'ядиться пероральним шляхом, або парентеральним зово або підшкірно, або можуть бути введені влишляхом, де вивільнення відбувається з форми, що ванням. Крім того, вони можуть бути введені за вводиться за допомогою ін'єкції, таким як, напридопомогою імплантатів. Для парентерального клад, ректальним, офтальмологічним (включаючи введення їх краще використовувати у формі стевведення в скловидне тіло або інтракамерально), рильних водних розчинів, які можуть містити інші назальним, місцевим (включаючи букальне і субречовини, наприклад, достатню кількість солей лінгвальне), внутрішньоматковим, вагінальним або або глюкози, що робить розчин ізотонічним з кропарентеральним (включаючи, підшкірний, інтрапев'ю. Водні розчини повинні бути прийнятно забурітонеальний, внутрішньом'язовий, внутрішньоферовані (переважно до рівня рН3-9), якщо це невенний, інтрадермальний, внутрішньочерепний, обхідно. Приготування придатних парентеральних внутрішньотрахеальний і епідермальний) трансрецептур в стерильних умовах легко проводиться дермальний, інтраперітонеальний, внутрішньочешляхом стандартних фармацевтичних методик, репним, внутрішньоцеребровентикулярним, інтравідомих фахівцям у цій галузі. Парентеральні рецеребральним, внутрішньовагінальним, цептури можуть бути сформовані для негайного, внутрішньоматковим або парентеральним (наприуповільненого, модифікованого, тривалого, змішаклад, внутрішньовенним, внутрішньоспінальним, ного, контрольованого вивільнення і пульсуючого підшкірним, трансдермальним або внутрішньом'явивільнення. зовим) шляхом. Наступні рівні доз і інші рівні доз приведені для Як приклад, фармацевтичні композиції винасереднього суб'єкту, що має вагу від приблизно 65 ходу можна вводити у відповідності з режимом від до 70кг. Спеціаліст в цій галузі легко визначить рі1 до 10 разів на день, наприклад, один раз або вні доз, що необхідні для суб'єкта чия маса виходвічі на день. Специфічний рівень доз і частота дить за межі цього інтервалу, наприклад, діти і введення для будь-якого окремого пацієнту може люди похилого віку. змінюватись і буде залежати від різних факторів, Для перорального і парентерального введення включаючи активність окремої сполуки, що викопацієнтам, які є людьми, денний рівень дозування ристовується, метаболітична стабільність і час дії сполук винаходу або їх солей або сольватів звисполуки, вік, вага тіла, загальний стан, стать, дієта, чайно знаходиться у межах від 10 до 500мг (в одишлях і час введення, швидкість виділення, комбіничній або розподіленій дозах). нація лікарського засобу, складність стану і особОтже, наприклад таблетки або капсули сполук ливості суб'єкту, що лікується. винаходу, або їх солей, або сольватів можуть місТому, термін "введення" включає, але не обтити від 5мг до 1000мг, наприклад, від 5 до 500мг межується, вивільненням мукозальним шляхом, активної сполуки для одноразового введення, або наприклад, як назального спрею або аерозолю двічі, або більше разів, як придатно. Лікар у будьдля інгаляції або розчину, що вводиться через рот; якому випадку визначить ту дозу, яка буде найпарентеральним шляхом, де вивільнення відбувабільш прийнятною для кожного окремого пацієнта, ється з форми, що вводиться за допомогою ін'єкяка буде варіюватися в залежності від віку, ваги та ції, таким як, наприклад, внутрішньовенний, внутреакції окремого пацієнта. Вищенаведені дози є рішньом'язовий або підшкірний шлях. прикладами середнього випадку. Можуть мати міТакі таблетки можуть містити такі ексціпієнти сце індивідуальні випадки, коли вищий або нижчий як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цитрат нарівень доз є більш прийнятним і такі знаходяться в трію, карбонат кальцію, дигідрофосфат кальцію і межах цього винаходу. Фахівцю повинно бути зрогліцин, дизінтегратори, такі як крохмаль (перевазуміло, що при лікуванні деяких станів (включаючи жно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий), СДЖ і ЕДЧ), сполуки винаходу можуть використо 31 74630 32 вуватись в одиничній дозі на основі "яка потрібна" ліетиленгліколь, рідкий парафін, полісорбат 60, (тобто, як потрібно або бажано). цетилові естери восків, цетеариловий спирт, 2-окСполуки винаходу можуть вводитись інтранатилдодеканол, бензиловий спирт і вода. зально або шляхом інгаляції і зручно вводяться із Сполуки винаходу можуть також бути застосоінгалятора, що містить сухий порошок, або аеровані у комбінації з циклодекстрином. Циклодекстзольного спрею з герметичного контейнера, нарини відомі утворенням комплексів включення та сосу, пульверизатора або розпилювача із викорискомплексів невключення із молекулами лікарсьтанням придатного пропеланту, наприклад кого засобу. Утворення комплексу лікарський задихлордифторметану, трихлорфторметану, дихсіб-циклодекстрин може модифікувати розчинлортетрафторетану, гідрофторалкану, такого як ність, швидкість розчинення, біодоступність і/або 1,1,1,2-терафторетан (HFA 134A [товарний знак]) стійкість молекули лікарського засобу. Комплекси або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA лікарський засіб-циклодекстрин є, загалом, прида[товарний знак]), діоксид вуглецю або інші придатними для майже всіх дозованих форм і шляхів тні гази. У випадку аерозолю, який знаходиться під призначення. Як альтернатива утворенню комплетиском, дозована одиниця може бути визначена ксу з лікарським засобом, циклодекстрин може бушляхом забезпечення його клапаном, що вивільти застосований у якості допоміжної домішки, нанює визначену кількість. Герметичний контейнер, приклад, у якості носія, розріджувача або рознасос, пульверизатор або розпилювач може місчинника. У більшості випадків застосовують тити розчин або суспензію активної сполуки, наальфа-, бета- і гама-циклодекстрини, прийнятні приклад застосовуючи суміш етанолу та пропелаприклади [описані в WО-A-91/11172, WO-Aнту у якості розчинника, яка може додатково 94/02518 і WO-A-98/55148]. містити лубрикант, наприклад триолеат сорбіту. В переважному втіленні, сполуки винаходу виКапсули і картриджі (виготовлені, наприклад, з жевільнюються систематично (наприклад, орально, латину) для використання в інгаляторі або інсульбукально і сублінгвально), більш переважно орафлаторі можуть містити порошкоподібну суміш льно. Переважно таке системне (більш переважно сполуки згідно з даним винаходом і придатну пооральне) введення використовується для лікурошкоподібну основу, таку як лактоза або крохвання сексуальної дисфункції жінок, переважно маль. РСЗЖ. Аерозольні або сухі порошкові рецептури виТаким чином в особливо переважному втіготовлюють таким чином, щоб кожна доза, яка виленні, це забезпечує використання сполук винамірюється, або "пшик" містив від 1 до 50мг сполуки ходу у виготовленні медикаменту, що вивільнювинаходу для введення пацієнтові. Повна денна ється систематично (переважно, оральне доза аерозолю буде знаходитися в інтервалі від 1 вивільнення) для лікування або профілактики до 50мг, і може призначатися однією дозою, або, СДЖ, більш переважно РСЗЖ. як правило, розділена на декілька прийомів протяПереважною оральною рецептурою, що викогом дня. ристовується, є таблетки з негайним вивільненАльтернативно, сполуки винаходу можуть ням; або дозовані рецептури, що швидко диспервводитись у формі супозиторію або песарію, або гуються або розчиняються (ДРШРД). вони можуть призначатись місцево (переважно, у В наступному переважному втіленні, сполуки геніталії) у формі гелю, гідрогелю, лосьйону, розвинаходу вводяться місцево, переважно безпосечину, крему, мазі або присипки. Сполуки винаходу редньо у геніталії жінки, особливо вагіну. можуть призначатись дермально або трансдермаОскільки НЕП присутні у всьому тілі, є дуже льно, наприклад, у вигляді пластиру на шкіру. Вонеочікуванім, що сполуки винаходу можна вводити ни можуть також призначатись окулярним, пульсистематично і досягати терапевтичної відповіді в монарним або ректальним шляхами. геніталіях жінки без виникнення недопустимих (поДля офтальмологічного застосування, сполуки бічних) сторонніх ефектів. В ЕР 1 097 719-А1 і тваможуть бути виготовлені у формі тонкозмелених ринних моделях розкритих тут далі, ми показали, суспензій в ізотонічному, заданого рівня рН, стещо НЕП інгібітори, які вводились кроликам (in vivo) рильному сольовому розчині, або, переважно, у систематично підвищували генітальний потік крові, розчинах ізотонічному, заданого рівня рН, стеристатеве збудження (імітоване стимулюванням тальному соляному, необов'язково, у комбінації з зового нерву) без несприятливого впливу на карконсервантами, такими як бензилалконійхлорид. діоваскулярні параметри, такі як виникнення значАльтернативно, вони можуть бути виготовлені на ної гіпотензії або гіпертензії. основі мазі, такої як вазелін. Переважно сполуки винаходу вводяться для Для місцевого призначення на шкірі, сполуки лікування СДЖ у сексуально стимульованого пацівинаходу можуть бути виготовлені у формі мазі, єнту (у сексуальне стимулювання ми включаємо яка містить активну сполуку, суспендовану або ровізуальне, слухову або тактильне стимулювання). зчинену в, наприклад, суміші однієї або більшої кіСтимулювання може бути до, після або під час лькості наступних речовин: мінеральне масло, рідзгаданого введення. кий вазелін, медичний вазелін, пропіленгліколь, Таким чином, сполуки винаходу розширюють сполук поліоксиетилену поліоксипропілену, емульшляхи/механізми, що лежать в основі сексуальгованого воску і води. Альтернативно, вони можуть ного збудження яке опосередковане геніталіями бути виготовлені у формі придатного лосьйону або жінки і відновлюють або покращують сексуальне крему, суспендовані або розчинені у, наприклад, збудження у відповідь на сексуальне стимулюсуміші однієї або більшої кількості наступних речовання. вин: мінеральне масло, сорбіту моноетеарат, поТаким чином, переважне втілення забезпечує 33 74630 34 використання сполуки винаходу для одержання каменту для лікування або попередження гіпоакмедикаменту для лікування або профілактики тивного сексуального бажання, розладу сексуальСДЖ у пацієнтів, що стимулюються. ного збудження, розладу оргазму або болю при Для ветеринарного використання, сполука вистатевому акті, переважно, розладу сексуального находу вводиться у вигляді придатної рецептури у збудження, розладу оргазму або болю при статевідповідності з нормальною ветеринарною практивому акті, більш переважно, розладу сексуального кою і ветеринар визначить інтервал доз і шлях збудження. введення, який буде найбільш прийнятним для (ν) Спосіб лікування СДЖ або ЕДЧ у ссавця, окремої тварини. що полягає у лікуванні згаданого ссавця ефективНаступні приклади рецептур тільки розкриваною кількістю сполуки винаходу. ють і не обмежують границі винаходу. Термін "ак(vi) Фармацевтична композиція, для лікування тивний інгредієнт" означає сполуку винаходу. СДЖ або ЕДЧ, що містить сполуку винаходу разом Рецептура 1: Таблетку одержують використоз фармацевтично прийнятним наповнювачем, розвуючи наступні інгредієнти: ріджувачем або носієм. вага/мг (vii) Сполука винаходу для використання для Активний інгредієнт 250 лікування СДЖ або ЕДЧ. Целюлоза, мікрокристалічна 400 (viii) Використання сполуки винаходу у виробДіоксид кремнію, що димить 10 ництві медикаменту для лікування або попереСтеаринова кислота 5 Загалом 665 дження СДЖ або ЕДЧ. Винахід ілюструється наступними необмежуюкомпоненти змішували і пресували у таблетки. чими прикладами, в яких використовуються настуРецептура 2: Рецептури для внутрішньовенпні скорочення і визначення: ного введення можна одержати наступним чином: Активний інгредієнт Ізотонічний салін 100мг 1,000мл Типовими рецептурами корисними для введення сполуки винаходу місцево у геніталії є наступні: Рецептура 3: Спрей Активний інгредієнт (1,0%) в ізопропанолі (30%) і воді. Рецептура 4: Піна Активний інгредієнт, льодяна оцтова кислота, бензойна кислота, цетиловий спирт, метил парагідроксибензоат, фосфорна кислота, полівініловий спирт, пропіленгліколь, карбоксиметилцелюлоза натрій, стеаринова кислота, діетил стеарамід, ароматизатор ван Дюка №6301, очищена вода і ізобутан. Рецептура 5: Гель Активний інгредієнт, докюзат натрій ВР, ізопропіловий спирт ВР, пропіленгліколь, гідроксид натрію, карбомер 934Р, бензойна кислота і очищена вода. Рецептура 6: Крем Активний інгредієнт, бензойна кислота, цетиловий спирт, лаванда, сполука 13091, метилпарабен, пропілпарабен, пропіленгліколь, натрій карбоксиметилцелюлоза, натрій лаурилсульфат, стеаринова кислота, триетаноламін, льодяна оцтова кислота, касторова олія, гідроксид калію, сорбінова кислота і очищена вода. Рецептура 7: Песарій Активний інгредієнт, кетомакроголь 1000 ВР, лимонна кислота, ПЕГ 1500 і 1000 і очищена вода. Винахід додатково включає: (і) Фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм. (іі) Сполука винаходу для використання як медикаменту. (ііі) Використання сполуки винаходу як медикаменту для лікування або попередження стану, для якого корисна терапевтична користь може бути одержана шляхом інгібування нейтральної ендопептидази. (iv) Використання сполуки винаходу як меди Arbacel® ш Вос CDI δ д Δ DCCI DCM DMA ДМФА ДМСО ЕС+ EC Пр г HOBt ВЕРХ m/z хв МС ЯМР Прек Приг к с т Tf ТФО ТГФ ТШХ ТС+ WSCDI 1 фільтрувальний агент широкий трет-бутоксикарбоніл карбонілдіімідазол хімічний зсув дублет нагрівання дициклогексилкарбодіімід дихлорметан диметилацетамід Ν,Ν-диметилформамід диметилсульфоксид електроспрей іонізацій з позитивним скануванням електроспрей іонізацій з негативним скануванням Приклад годин 1-гідроксибензотриазол високоефективна рідинна хроматографія пік масспектру хвилин масспектр ядерний магнітний резонанс прекурсор Приготування квартет синглет триплет трифторметансульфоніл трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія термоспрей іонізація з позитивним скануванням гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду Н спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) у всіх випадках відповідали запропонованим структурам. Характеристичні хімічні зсуви (δ) приводили в мільйонних частках відносно тетраметилсилану використовуючи загальновідомі абревіатури для позначення основних піків: наприклад с, синглет; д, дублет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш, широкий. Використовували наступні скорочення для загальних розчинників: CDCI3, дейтерохлороформ; ДМСО, диметилсульфоксид. Скорочення псі означає фунти на квадратний дюйм і НРМС означає низькороздільну масспектроскопію. Коли використовувалась тонкошарова хроматографія (ТШХ), це означає що вона проводилась на ТШХ силікагелі використовуючи платівки з силікагелем 60 F254, Rf є відстанню, що про 35 74630 36 ходить сполука відокремлюючись від фронту роздо розбіжностей в зсувах відповідно до рівняння чинника на ТШХ платівці. Температури плавлення Брегга nλ=2dsinθ. Ці варіації викликані викорисвизначали використовуючи Perkin Elmer DSC7 натанням альтернативних довжин хвиль знаходяться гріваючи із швидкістю 20°С/хвилину). в межах представленого винаходу. Порошкову рентгенограму (ПРГ) знімали викоПриклад 1 ристовуючи Siemens D5000 порошковий рентгено4-Метокси-2-{[1-({[3-(4-метоксифедифрактометр споряджений автоматичним змінюніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}бувачем зразку, обладнаний тета-тета гоніометром, танова кислота щілинами, які автоматично змінюють розходження пучка, вторинним монохроматором та сцинтиляційним лічильником. Зразок одержували для аналізу шляхом внесення порошку на силіконовий дисковидний зразок підложки. Зразок піддавали ротації доти, поки він не був опромінений рентгеХлорид водню барботували крізь розчин третнівськими променями міді K-альфат (довжина хвибутилового естеру Приготування 1 (302мг, лі =1,5046 Ангстрем) з рентгенівською трубкою, 0,72ммоль) в дихлорметані (5мл) при 0°С протяяка працювала при 40кВ/мА. Аналіз проводили з гом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували у гоніометром пропускаючи в постадійному сканувакуумі і залишок азеотропували з дихлорметаном ванні з інтервалом 5 хвилин на 0,02° стадію в інодержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте тервалі два тета від 3° до 40°. В результатах табмасло, (233мг, 0,6ммоль, 82%); 1Н ЯМР (CDCI3 лиць "Кут 2-тета" залежить від міжплощинного 400мгц) δ: 1,4-1,55 (м, 2Η), 1,6-1,75 (м, 6Н), 1,75розташування кристалу і інтенсивності вираженої 1,85 (м, 2Н), 2,4-2,5 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Η), 3,2 (с, 3Н), як відсоток від найбільшого піку (І/І1). 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,4 (т, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 5,9 (т, 1Н), Кваліфікований кристалограф оцінить, що від6,8 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н); НРМС: m/z 390 (М-Н+); і носні інтенсивності піків можуть змінюватись заВРМС m/z 392,2430 (C22H33NO5 необхідно вдяки ряду факторів, таких як орієнтаційні ефекти 392,2432). кристалів в рентгенівському промені або чистота Наступні сполуки формули І (дивіться Табматеріалу, що аналізується або ступінь кристалічлицю 1) можна одержати за способами аналогічності зразка. Піки можуть змінюватись в зразку по ними способу Прикладу 1 з вказаного трет-бутивисоті, але розташування піків буде залишатись по лового естерного попередника. суті табульованим. Крім того, вимірювання з використанням різних довжин хвиль може приводити 37 74630 38 Продовження таблиці 1 39 74630 40 Продовження таблиці 1 41 74630 42 Продовження таблиці 1 43 74630 44 Продовження таблиці 1 Альтернативно Приклад 22 можна одержати наступним чином: (2S)-2-{[1-({[3-(4Хлорфеніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}метоксибутанова кислота До розчину продукту Приготування 22 (9,6г, 21,2ммоль) в дихлорметані (52мл) додавали трифтороцтову кислоту (16,3мл, 212ммоль) і одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3,75 годин в атмосфері N2. Потім до реакції додавали водний розчин карбонату натрію (95мл 10% ваг/об розчину) при перемішуванні до рН водного шару між рН2 і 3. Шари розділяли і органічний шар екстрагували водним розчином карбонатом натрію (2 20мл 10% ваг/об розчину). Водні шари об'єднували і потім додавали насичений водний розчин хлориду натрію (80мл), після чого 2-бутанон (40мл). Шари розділяли і водний шар знову екстрагували 2бутаноном (2 50мл). Об'єднані органічні розчини потім сушили азеотропною перегонкою при атмосферному тиску до об'єму 70мл внаслідок чого відбувалась кристалізація і суміш розводили 2бутаноном (70мл). Продукт потім збирали фільтруванням і сушили при 50°С протягом 65 годин у вакуумі одержуючи неочищену натрієву сіль вказаної в заголовку сполуки як білу тверду речовину (5,76г), що потім очищали кристалізацією як показано далі. До неочищеного продукту додава ли етилацетат (87мл) і етанол (13мл) і нерозчинний матеріал, що залишився, видаляли фільтруванням. Етанол потім видаляли азеотропною перегонкою при атмосферному тиску (видаляючи 110мл розчинника) і заміняли етилацетатом (145мл) внаслідок чого відбувалась кристалізація. Одержаний кристалічний продукт збирали фільтруванням у вакуумі одержуючи чисту натрієву сіль вказаного в заголовку продукту як білу кристалічну речовину (4,51г, 10,8ммоль, 51%); Тпл. (етилацетат) 214-216°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6 300МГц) δ: 1,26-1,58 (м, 8Н), 1,62-1,74 (м, 3Н), 1,74-1,86 (м, 1Н), 1,91-2,07 (м, 3Н), 2,57 (т, 2Н), 3,03 (к, 2Н), 3,10 (с, 3Н), 3,13-3,27 (м, 2Н), 7,22 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 9,16 (т, ш, 1Н); НРМС (ЕС негативна); 789 [2М-Н]-(35СІ), 394 [М-Н]-(35СІ). Для аналітичних цілей одержували вказаний в заголовку продукт (тобто вільну кислоту) шляхом розчинення цієї натрієвої солі у воді, підкислення 5Μ хлорводневою кислотою і екстрагування дихлорметаном. Видалення розчинника проводили шляхом продування азоту одержуючи зразок вказаного в заголовку продукту; 1Н ЯМР (ДМСО-d6 300МГц) δ: 1,22-1,80 (м, 11Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 1,96-2,08 (м, 1Н), 2,93-2,27 (м, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 3,03 (к, 2Н), 3,11 (с, ЗН), 3,16-3,25 (м, 2Н), 7,20 (д, 2Н), 7,30 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н); НРМС (ЕС негативна); 789[2Μ-Η]-(35СІ), 394 [М-Н]-(35СІ); ВЕРХ (колонка: ChiralPak AS (25 0,46см); рухома фаза: гексан/ІΡΑ/оцтова кислота (95/5/0,5об/об/об); 45 74630 46 швидкість потоку: 1,0мл/хв.; температура: кімната) Моногідрат на; об'єм, що вводиться: 20мкл; детектування: УФ До натрієвої солі Приклад 22 (200мг) додава220нм; Концентрація зразка: 1,0мг/мл одержували до 1мл 3,9% води в ізопропанолі. Одержану ли у рухомій фазі) Час утримання: неосновний суспензію перемішували протягом 12 днів після енантіомер 11,4хв. (5,7%), основний енантіомер чого видаляли фільтруванням. 14,3хв. (94,3%). Продукт мав наступні піки в ПРГ. Натрієві солі Прикладу 22 Кут 2-Тета Інтенсивність Кут 2-Тета Інтенсивність Кут 2-Тета Інтенсивність % Кут 2-Тета Інтенсивність ° % ° % ° ° % 3,552 30,8 17,708 13,5 22,881 35 30,672 15 7,154 8 17,93 29 23,141 23,2 30,952 17,5 9,526 3,1 18,313 12 23,478 15,1 31,437 15,7 10,359 15,7 18,545 23,9 24,088 13,9 31,788 13,9 10,608 14,3 18,811 14 24,313 12,6 32,114 24,6 11,03 5 19,7 34,2 24,588 22,7 32,998 13,3 12,369 3,7 19,978 100 25,013 25,8 33,375 18,8 12,939 13,2 20,273 90,6 25,514 29,9 33,815 14 13,233 12,3 20,627 51,9 25,987 25,5 34,266 14,4 13,835 14,2 20,829 29,4 27,107 18,2 35,705 15,7 14,345 37,9 20,926 28,4 27,395 30,6 35,989 14,1 14,887 16 21,443 52,7 27,869 19,2 36,514 16,7 15,16 16,8 21,611 41,6 28,716 21 38,151 14,6 16,372 24,9 21,881 21,2 28,788 19 38,925 17 16,813 6,9 22,174 24,3 28,989 27,2 39,091 19 17,203 22,1 22,472 47,1 30,232 13,4 39,961 13 17,408 32,7 Диференційну скануючу калориметрію (ДСК) проводили використовуючи пристрій Perkin Elmer DSC-7 споряджений автоматичним змінником зразків. Приблизно 3мг зразку акуратно зважували в 50 мікролітровій алюмінієвій чашці і закривали зажимаючи перфорованою кришкою. Зразки нагрівали із швидкістю 20°С/хвилину в інтервалі від 40°С до 300°С в потоці азоту. Дегідрування мало місце в інтервалі від 50 до 150°С і повне розплавлення відбувалось в інтервалі від 212 до 225°С. Спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що температура плавлення може виходити за межі цього інтервалу внаслідок домішок зразка. б) Безводна сіль Натрієва сіль Прикладу 22 мала наступні піки в ПРГ. Кут 2-Тета ° Інтенсивність Кут 2-Тета Інтенсивність Кут 2-Тета ° Інтенсивність Кут 2-Тета ° Інтенсивність % ° % % % 5,463 12,2 17,714 95,6 22,735 ЗО 28,926 23,8 6,654 100 18,083 31,7 23,36 56,5 29,802 23,5 7,546 66 18,64 28,8 24,126 31,9 30,454 30,7 9,336 31,3 18,902 82,4 24,388 45,2 30,885 29,2 10,953 9,7 19,696 40,1 24,72 25,8 31,48 21 11,571 55,9 20,406 33,9 25,298 26,7 32,66 16,8 12,56 10,9 20,502 31,8 25,579 20,4 34,027 23,1 13,287 22,9 20,683 45,4 26,718 17,6 34,494 17,6 15,125 33,6 20,942 31,5 27,151 24,2 36,011 19 15,667 60,3 21,559 92,6 27,46 22,7 36,997 17,4 16,403 17,2 21,898 66,2 27,737 20,2 38,704 21,2 17,024 62,2 22,274 36,6 28,56 27,1 39,961 18,7 Приготування Приготування 1 трет-Бутил 4-метокси-2-{[1-({[3-(4метоксифеніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]метил}бутаноат Продукт Приготування 68 (325мг, 1,08ммоль), продукт Приготування 73 (178мг, 1,08ммоль), HOBt (146мг, 1,08ммоль), WSCDI (207мг, 1,08ммоль) і триетиламін (0,3мл, 2,16ммоль) перемішували разом в дихлорметані (5мл) при кімнатній температурі протягом 14 годин. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (10мл) і промивали водою (2 20мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи дихлорметан, лотім 99:1 дихлорметангметанол, потім 98:2 дихлорметан:метанол (Rf 0,2) одержуючи продукт як жовте масло (267мг, 0,6ммоль); 47 74630 48 Н ЯМР (CDCI3 400мгц) δ: 1,4 (с, 9Н), 1,6 (м, сполуки загальної формули IV, де prot є трет5Н), 1,8 (м, 4Н), 2,0 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,6 (т, 2Н), бутилом, одержували за способами подібними 3,2 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н), 3,7 (с, 3Н), 5,7 (т, 1Н), 6,8 Приготуванню 1, з вказаних попередників (ди(д, 2Н), 7,0 (д, 2Н); НРМС: m/z 448 (М-Н+). віться Таблицю 2). Наступні Приклади формули (IVa), тобто, 1 49 74630 50 51 74630 52 53 74630 54 55 74630 56 57 Альтернативно, сполуку Приготування 22 одержували наступним чином: До розчину 1,1'-карбонілдіімідазолу (73,9г, 0,45моль) в азеотропно висушеному ізопропілацетаті (339мл) при перемішуванні при 60°С в атмосфері N2 протягом 1,5 годин додавали ізопропілацетатний розчин продукту Приготування 69. Транспортні лінії промивали схим ізопропілацетатом (50мл). Одержаний розчин потім перемішували при 60°С протягом ще 4,5 годин і потім реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин. До одержаного розчину додавали триетиламін (46,1г, 0,46моль), після чого 3-(4хлорфеніл)пропіламіну гідрохлорид [J.Med.Chem., 1996, 39, 4942-51] (94,3г, 0,46моль). Одержану суміш нагрівали при 60°С протягом 7 годин після чого охолоджували до кімнатної температури. Потім при перемішуванні до реакційної суміші додавали деіонізовану воду (100мл), після чого водну хлорводневу кислоту (190мл 5Μ розчину) до рН водного шару рН2-3. Водний шар відокремлювали і органічний шар промивали водним карбонатом калію (50мл 0,5Μ розчину). Водну фазу відокремлювали і органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл). Водний шар відокремлювали і органічну фазу концентрували перегонкою у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло (200,3г, 443ммоль, 98% вихід); 1Н ЯМР (CDCI3 300МГц) δ: 1,45 (с, 9Н), 1,45-1,56 (м, 1Н), 1,56-1,74 (м, 6Н), 1,74-2,11 (м, 7Н), 2,32-2,43 (м, 1Н), 2,64 (т, 2Η), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,30-3,38 (м, 2Н), 5,75-5,85 (м, ш, 1Н), 7,13 (д, 2Н),7,26 (д, 2Н); НРМС (ES позитивна): m/z 452 [М+Н]+ (35CI). 74630 58 Альтернативно 3-(4-хлорфеніл)пропіламін одержували наступним чином: До розчину, що перемішується, вихідного матеріалу стадії б) нижче (11,3г, 62ммоль) в тетрагідрофурані (500мл) додавали боран диметилсульфідний комплекс (30мл) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 12г. Реакційну суміш гасили метанолом (100мл), концентрували у вакуумі і кип'ятили протягом 4г в 3М НСІ (200мл). Водний шар концентрували до 50мл у вакуумі, осад відфільтровували і сушили при пониженому тиску одержуючи вказаний в заголовку продукт як білий порошок (10,1г, 59,7ммоль, 96%); 1Н ЯМР (400МГц, MeOD) δ: 1,9 (квін, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н). Одержання вихідних матеріалів а) Метил 3-(4-хлорфеніл)пропаноат До розчину, що перемішується, 3-(4хлорфеніл)пропанової кислоти (придбали у Maybridge) (14,5г, 77,1ммоль) в метанолі (400мл) додавали ацетилхлорид (50мл) і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 20г. Після цього реакційну суміш залишали охолоджуватись і концентрували при пониженому тиску. Залишок потім розчиняли в DCM (200мл) і промивали 1Μ розчином гідроксиду натрію (100мл). Органічний шар сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт як коричневе масло (15,7г, 77ммоль, 100%); 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 2,55 (т, 2Η), 2,9 (т, 2Η), 3,6 (с, 3Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). б) 3-(4-хлорфеніл)пропанамід Продукт з стадії а) вище (15г, 75,7ммоль) розчиняли в метанолі (400мл), охолоджували до 0°С і барботували крізь реакційну суміш аміак 59 74630 60 протягом 4 годин і реакцію залишали перемішу400МГц) δ: 1,4 (с, 9Н), 1,4-1,7 (м, 7Н), 1,75-1,95 ватись 3 дні. Розчинник видаляли при понижено(м, 2Н), 2,0-2,15 (м, 3Н), 2,3-2,4 (м, 1Н), 3,3 (с, му тиску і залишок розтирали з гарячим пента3Н), 3,3-3,4 (м, 2Н); НРМС: m/z 299 (Μ-Η+). ном. Тверду речовину, що залишилась, сушили у Альтернативно сполуку Приготування 68 вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт одержували наступним чином: 1 як білий порошок (11,32г, 61,8ммоль, 82%); Н До суміші гептану (41,2л) і води (30,9л) додаЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 2,45 (т, 2Η), 2,9 (т, 2Η), вали продукт стадії б) нижче (5,15кг, 12,9моль). 5,3 (шс, 1Н), 5,5 (шс, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,2 (д, 2Н). Розведену водну хлорводневу кислоту (2,6л Μ Приготування 67 розчину) додавали при перемішуванні до рН водтрет-Бутил [1-({[3-(4ного шару між рН2 і 3. Шари розділяли і водну ціанофефазу екстрагували гептаном (20,6л). Об'єднані ніл)пропіл]аміно}карбоніл)циклопентил]ацетат органічні розчини промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (15,5л) і концентрували перегонкою при атмосферному тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,90кг, 13,0моль, 100% вихід) як розчин в гептані (загальна вага розчину 44,0кг). Відбирали аліквоту і розчинник Продукт з Приготування 45 (44мг, 0,1ммоль) і видаляли у вакуумі одержуючи аналітичний зраCu(l)CN (13,4мг, 0,15ммоль) вносили в ДМФА зок; 1Н ЯМР (CDCI3 300МГц) δ: 1,42 (с, 9Н), 1,45(0,5мл) в атмосфері азоту і перемішували при 1,58 (м, 2Н), 1,58-1,70 (м, 5Н), 1,70-1,90 (м, 2Н), 130°С протягом 16г. Після цього, додавали ще 2,03-2,18 (м, 3Н), 2,32-2,46 (м, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 13мг Cu(l)CN і температуру піднімали до 145°С і 3,35 (т, 2Н); НРМС (El): m/z 244 [М-С4Н8]+, 227 [Мтримали протягом 16г. Після цього, до розчину С4Н9О]+, 199 [М-С4Н9О2С]+; ГХ (програма інжектододавали ще 26мг Cu(l)CN і нагрівали при 160°С ра: початкова температура 0°С, швидкість протягом 24г. Реакцію гасили додаючи воду і ор150°С/хв., кінцева температура 230°С; програма ганічну частину екстрагували ЕtOАс (50мл), пропечі: початкова температура 100°С, швидкість мивали насиченим водним розчином хлориду на10°С/хв., кінцева температура 230°С, кінцевий трію і сушили (MgSO4) і випарювали до жовтого час 10хв.; колонка, ВР-21 25 м 0,25мм масла. Це масло піддавали очистці препаративID 0,25мкм FT; детектор FID) ЧУ 16,1хв. ною ТШХ використовуючи 7:3 пентан:ЕtOАс як Одержання вихідних матеріалів елюент одержуючи вказаний в заголовку продукт, а) Неочищена 1-[2-(трет-бутоксикарбоніл)-41 6мг (16%); Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ:1,40 (с, 9Н), метоксибутил]циклопентанкарбонова кислота 1,45-1,49 (м, 2Н), 1,62-1,64 (м, 4Н), 1,79-1,83 (м, До розчину комерційно доступного літій діізо4Н), 1,94-2,00 (м, 2Н), 2,12-2,17 (м, 2Н), 2,65 (т, пропіламіду (9,63кг 2М розчину в тетрагідрофу2Н), 3,22-3,35 (м, 2Н), 5,65 (шс, 1Н), 7,23 (д, 2Н), ран/н-гептан/етилбензол, 23,7моль) в 1,27,54 (д, 2Н); НРМС: m/z (EC+) 407 (M+Na). диметоксиетані (25л) при -10°С в атмосфері N2 Приготування 68 додавали розчин 1-(3-трет-бутокси-31-[2-(трет-Бутоксикарбоніл)-4оксопропіл)циклопентанкарбонової кислоти метоксибутил]циклопентанкарбонова кислота [ЕР274234В1 - дивіться Приклад 35] (2,5кг, 10,3моль) в 1,2-диметоксиетані (12,5л) при перемішуванні протягом 4 годин підтримуючу температуру реакції на -10°С. Хедер промивали 1,2диметоксиетаном (2,5л) і цей розчин додавали до реакції. Реакційну суміш залишали перемішуватись при -10°С протягом 1,75 годин. До одержаРозчин трет-бутил 3-(1ного розчину додавали розчин 2карбоксициклопентил)пропаноату (12г, йодетилметилового етеру (2,73кг, 14,4моль) в 49,5ммоль) [дивіться ЕР274234В1, Приклад 35] в 1,2-диметоксиетані (10л) протягом 1,75 годин. сухому тетрагідрофурані (100мл) додавали до Реакцію перемішували при цій температурі пророзчину, що перемішується, літій діізопропіламіду тягом 4 годин і витримували при 20°С протягом 4 (130мл) в суміші гексану (52мл) і тетрагідрофурагодин. Після перемішування при цій температурі ну (200мл) при -78°С в атмосфері азоту. Через 1 протягом 8 годин реакцію гасили додаючи водний годину додавали розчин 2-брометилметилового хлорид амонію (25л 2,8Μ розчину), потім додаваетеру в тетрагідрофурані (100мл) підтримуючи ли етилацетат (12,5л). Потім при перемішуванні температуру при -78°С. Реакційну суміш залишадодавали водну хлорводневу кислоту (10л 5Μ ли нагріватись до кімнатної температури протярозчину) доводячи рН до 2-3. Дві фази змішували гом ночі. Суміш гасили водою (100мл) і підкислюі відокремлювали. Органічну фазу потім три рази вали до рН1 використовуючи 2М хлорводневу екстрагували водним розчином карбонату калію кислоту і екстрагували етилацетатом (2 150мл). (0,3Μ розчин; 37,5л, 12,5л і потім 6,25л). До об'єОб'єднані органічні екстракти сушили над сульднаних водних фаз додавали н-гептан (15,6л) і фатом магнію і концентрували у вакуумі одержуводною хлорводневою кислотою (14,5л 5Μ розючи неочищену кислоту, яку хроматографували чину) при перемішуванні доводили рН водного на силікагелі. Елюювали підвищуючи частину мешару до 2-3. Шари розділяли і водну фазу ексттанолу в дихлорметані (чистий дихлорметан до рагували н-гептаном (15,6л). Об'єднані органічні 1:50) одержуючи масло (7,7г, 25,6ммоль, 52%); Rf фази потім промивали насиченим водним розчи1 0,3 метанол, дихлорметан 1:20; Н ЯМР (CDCI3 ном хлориду натрію (3,1л) і потім концентрували