Піримідини, які інгібують cdk-кінази, спосіб їх одержання і їх застосування як лікарських засобів

УКРАЇНА (19) UA (11) 78208 (13) C2 (51) МПК (2006) C07D 239/47 (2007.01) A61P 31/20 (2007.01) A61K 31/505 A61P 31/22 (2007.01) A61K 31/506 A61P 35/00 A61K 31/513 A61P 35/02 (2007.01) A61K 31/5377 (2007.01) A61P 37/00 A61K 31/5415 A61P 43/00 A61K 31/662 C07D 239/34 (2007.01) A61P 9/00 C07D 239/42 (2007.01) A61P 9/10 (2007.01) C07D 239/46 (2007.01) A61P 13/12 (2007.01) C07D 239/48 (2007.01) A61P 17/06 (2007.01) C07D 401/04 (2007.01) A61P 17/14 (2007.01) C07D 401/12 (2007.01) A61P 21/02 (2007.01) C07D 403/04 (2007.01) A61P 25/00 C07D 403/12 (2007.01) A61P 25/14 (2007.01) C07D 405/12 (2007.01) A61P 25/16 (2007.01) C07D 409/12 (2007.01) A61P 25/28 (2007.01) C07D 413/14 (2007.01) A61P 31/00 C07D 417/12 (2007.01) A61P 31/04 (2007.01) C07D 495/10 (2007.01) A61P 31/10 (2007.01) C07D 521/00 A61P 31/12 (2007.01) C07F 9/6512 (2007.01) A61P 31/18 (2007.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (13) 78208 (11) CD207267, CD207266 & "Oak Samples Product List" 8 October 2001 (2001-10-08) , OAK SAMPLES LTD. , 03680 KIEV-142, UKRAINE WO 02 04429 A (THOMAS ANDREW PETER ;ASTRAZENECA UK LTD (GB); HEATON DAVID WILLIAM) 17 January 2002 (2002-01-17) WO 98 33798 A (DOHERTY ANNETTE MARIAN ;DOBRUSIN ELLEN MYR A (US); WARNER LAMBERT C) 6 August 1998 (1998-08-06) Seite 47 4-Hydroxymethylverbindungen WO 00 53595 A (BREAULT GLORIA ANNE ;GAMES STEWART RUSSELL (GB); PEASE JANE ELIZAB) 14 September 2000 (2000-09-14) WO 01 14375 A (BEATTIE JOHN FRANKLIN ;BREAULT GLORIA ANNE (GB); JEWSBURY PHILLIP) 1 March 2001 (2001-03-01) WO 00 39101 A (BREAULT GLORIA ANNE ;PEASE JANET ELIZABETH (GB); ASTR AZENECA UK LT) 6 July 2000 (2000-07-06) WO 99 50251 A (CALVERT AL AN HILARY ;NOBLE MARTIN EDWARD MANTYL A (GB); BOYLE FR ANC) 7 October 1999 (1999-10-07) EP 0 310 550 A (CIBA GEIGY AG) 5 April 1989 (1989-04-05) DE 40 29 650 A (HOECHST AG) 26 March 1992 (1992-03-26) UA (21) 20031212505 (22) 23.05.2002 (24) 15.03.2007 (86) PCT/EP02/05669, 23.05.2002 (31) 101 27 581.1 (32) 29.05.2001 (33) DE (31) 102 12 098.6 (32) 11.03.2002 (33) DE (46) 15.03.2007, Бюл. № 3, 2007 р. (72) Брумбі Томас , DE, Яутелат Рольф , DE, Прін Олаф , DE, Шефер Мартіна , DE, Зімайстер Герхард , DE, Люкінг Ульріх , DE, Хуве Крістоф , DE (73) ШЕРІНГ АКЦІЄНГЕЗЕЛЛЬШАФТ, DE (56) DING, SHENG ET AL: "A Combinatorial Scaffold Approach toward Kinase-Directed Heterocycle Libraries" JOURNAL OF THE AMERIC AN CHEMICAL SOCIETY (2002), 124(8), 1594-1596, XP002210160 DATABASE CHEMC ATS 'Online! CHEMICAL ABSTR ACTS SER VICE, COLU MBUS, OHIO, US; 21 January 2002 (2002-01-21) DATABASE CHEMC ATS 'Online! CHEMICAL ABSTR ACTS SERVICES, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN XP002210162 Order Numbers 2 (19) 1 C2 (54) ПІРИМІДИНИ, ЯКІ ІНГІБУЮТЬ CDK-КІНАЗИ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ 3 78208 4 R8 DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! R8 Beilstein Institut zur Forderung der Chemischen R9 R9 * Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database * або N HN accession no. BRN 249340, 265505 XP002210163 & O R5 . NAITO, I. ETAL.: CHEM. PHAR M. BULL., vol. 6, R10 , 1958 Х означає кисень або групу -NH-, -N(С1-С3алкіл) JP 03 127790 A MORISHITA PH ARMACEUT CO або –ОС3-С10циклоалкіл, який може бути одно- або LTD) 30 May 1991 (1991-05-30) багатозаміщений ідентичними або різними гетероEP 0 224 339 A (IH ARA CHEMIC AL IND CO ;KU MIAI ароматичними залишками, або CHEMICAL INDUSTRY CO (JP)) 3 June 1987 (1987Х і R2 спільно утворюють С3-С10циклоалкільне кі06-03) льце, яке необов'язково може містити один або BOSCHELLI D H ET AL: "SYNTHESIS AND декілька гетероатомів і необов'язково може бути TYROSINE KINASE INHIBITOR Y ACTIVITY OF A одно- або багатозаміщене гідроксигрупою, С1SERIES OF 2-AMINO-8-H-PYRIDO2.3С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою або галогеном, DUPYRIMIDINES: IDENTIFIC ATION OF POTENT, А і В у кожному випадку незалежно один від одноSELECTIVE PLATELET-DERIVED GROWTH го означають водень, гідроксигрупу, С1-С3алкіл, FACTOR RECEPTOR TYROSINE KINASE С1-С6алкоксигрупу або групу -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, INHIBITORS-JOURNAL OF MEDICIN AL -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, С1CHEMISTR Y, AMERICAN CHEMIC AL SOCIETY. 3 4 7 С6aлкiлP(O)OR OR , -COR WASHINGTON, US, vol. 41, no. 22, 1998 або (57) 1. Сполуки загальної формули (І) H H O O O A * * N O N N OH OH , N , B N * N S , N OH OH X R1 (I) O , у якій R1 означає водень, галоген, С1-С6алкіл, нітрогрупу або гр упу -COR5, -ОСF3 , -(СН2)nR5, -S-CF3 або –SO2CF3 , R2 означає С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2С10алкініл або С3-С10циклоалкіл або означає одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, С1С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, С1-С6алкілу, -NН-(СН2)n-С3С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1С6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкоксі-С 1-С6алкілу, С1-С6алкоксі-С 1-С6алкоксіС1-С6алкілу, -NHC1-С6алкілу, -N(С1-С6алкілу)2, SO(С1-С6алкілу), -SO 2(С1-С6алкілу), С1С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5 , С1-С6алкілОАс, карбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СH2)n-арилу, -(СН2)n-гетероарилу, фeнiл-(CH2)n-R5, 5 6 (CH2)nPO3(R ) 2 і групи -R і –NR3R4С1-С10алкіл, С2С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою чергу необов'язково можуть бути одно- або багатозаміщені ідентичними або різними замісниками з числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи, гетероарилу, бензоксигрупи і групи –СF3 і –ОСF3, і кільце С3-С10циклоалкілу і С1С10алкіл необов'язково можуть бути перервані одним або декількома атомами азоту, кисню і/або сірки, і/або вказане кільце може бути перерване однією або декількома групами =С=O, і/або у вказаному кільці необов'язково можуть бути присутні один або декілька можливих подвійних зв'язків, або R2 означає групу O H3 C * N R2 O N * CH 3 N N N N OH * F F F , , OH * F F , O * N OH O O N OH N N N F * , , , OH OH O * O * N * O N N N OH N N N N O C H3 OH * OH , , , * O O * O OH N N N N O O , , , OH O * * N OH O O N N * O , O N O N O N OH , , 5 78208 6 заміщений ідентичними або різними замісниками з OH O O числа гідроксигрупи, O N * С1-С6алкоксигрупи, галогену, фенілу, -NR3R4 і феN N нілу, який у свою чергу може бути одно- або багаN N N тозаміщений ідентичними або різними замісникаO OCH ми з числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, , С1-С6алкоксигрупи, гало-С1-С6алкілу і гало-С 1, , OCH С6алкоксигрупи, С1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл або означає феніл, який у свою чергу може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з * N O N * O числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1OH OH , , С6алкоксигрупи, гало-С 1-С6алкілу і гало-С 1або С6алкоксигрупи, А і В спільно утворюють С 3-С10циклоалкільне кільR8, R9 і R10 у кожному випадку незалежно один від це, яке необов'язково може бути перерване одним одного означають водень, гідроксигрупу, С1або декількома атомами азоту, кисню і/або сірки, С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10алкініл, С3і/або може бути перерване однією або декількома С10циклоалкіл, арил, гетероарил або означають групами =С=O або =SO2, і/або необов'язково може одно- або багатозаміщений ідентичними або різмістити один або декілька можливих подвійних ними замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, зв'язків і необов'язково може бути одно- або багаС1-С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, тозаміщене ідентичними або різними замісниками ціаногрупи, С1-С6алкілу, NH-(СН2)n-С3з числа гідроксигрупи, галогену, С1С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, С6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1ціаногрупи, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С3С6алкоксі-С 1-С6алкілу, С1-С6алкоксі-С 1-С6алкоксіС10циклоалкілу, С1-С6алкоксі-С 1-С6алкілу, -NHС1С1-С6алкілу, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкілу)2, С6алкілу, -N(С1-С6алкілу)2, -SO(С1-С 6алкілу), SO(С1-С6алкілу), -SO 2(С1-С6алкілу), С17 3 4 5 SO2R , С1-С 6алканоїлу, -CONR R , -COR , С1С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5, С1-С6алкілОАс, 6 С6алкілОАс, фенілу і групи R , при цьому феніл у карбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СН2)n-арилу, свою чергу необов'язково може бути одно- або -(СН2)n-гетероарилу, феніл-(СН2)n-R5, 5 6 багатозаміщений ідентичними або різними заміс(CH2)nPO3(R ) 2 і групи -R і –NR3R4С1-С10алкіл, С2никами з числа галогену, гідроксигрупи, С1С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи і групи –СF3 і –ОСF3 , при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетеро3 4 R і R у кожному випадку незалежно один від одарил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою черного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, гу необов'язково можуть бути одно- або багатозаС1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2міщені ідентичними або різними замісниками з С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигручисла галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1пу, гідроксі-С 1-С6алкіл, дигідроксі-С 1-С6алкіл, гетеС6алкоксигрупи і групи –СF3 і –ОСF3, а кільце С3роарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарил-С1С10циклоалкілу і С1-С10алкіл необов'язково можуть С3алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою С 3бути перервані одним або декількома атомами С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одноазоту, кисню і/або сірки, і/або вказане кільце може або багатозаміщений ідентичними або різними бути перерване однією або декількома групами замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілокси=C=O, і/або у вказаному кільці необов'язково могрупи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1жуть бути присутні один або декілька можливих С6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у подвійних зв'язків, і свою чергу може бути одно- або багатозаміщений n означає 0-6, ідентичними або різними замісниками з числа гаа також їх ізомери, діастереомери, енантіомери і логену, С1-С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи і групи – солі. 3 4 3 4 SO2NR R , або означають групу -(CH2)nNR R , 2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій 3 4 CNHNH2 або –NR R , або R1 означає водень, галоген, С1-С6алкіл, нітрогрупу R3 і R4 спільно утворюють С 3-С10циклоалкільне або групу -COR5 , -ОСF 3, -(СH2) nR5, -S-CF 3 або – кільце, яке необов'язково може бути перерване SO2CF3 , одним або декількома атомами азоту, кисню і/або R2 означає С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2сірки, і/або може бути перерване однією або декіС10алкініл або С3-С10циклоалкіл або означає однолькома групами =С=O, і/або необов'язково може або багатозаміщений ідентичними або різними містити один або декілька можливих подвійних замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, С1зв'язків, С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, 5 R означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, С3ціаногрупи, С1-С6алкілу, -NH-(СН2)n-С3С6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1-С6алкілтіогрупу С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1або С1-С6алкоксигрупу, С6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С16 R означає гетероарил або С 3-С10циклоалкільне С6алкоксі-С 1-С6алкілу, С1-С6алкоксі-С 1-С6алкоксікільце, яке має вказане вище значення, С1-С6алкілу, -NHС1-С6алкілу, -N(С1-С6алкілу)2, 7 R означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С1SO(С1-С6алкілу), -SO 2(С1-С6алкілу), С1С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5 , С1-С6алкілОАс, С10циклоалкіл, який має вказане вище значення, карбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СH2)n-арилу, або групу –NR3R4, або означає одно- або багато-(СН2)n-гетероарилу, феніл-(СН2)n-R5, * OH * 3 3 OH 7 78208 (СH2)nРО3(R5) 2 і групи -R6 і –NR3R4С1-С10алкіл, С2С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетеро* арил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою чергу необов'язково можуть бути одно- або багатозаміщені ідентичними або різними замісниками з числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи, гетероарилу, бензоксигрупи і групи –СF3 і –ОСF3, і кільце С3-С10циклоалкілу і С1С10алкіл необов'язково можуть бути перервані одним або декількома атомами азоту, кисню і/або сірки, і/або вказане кільце може бути перерване однією або декількома групами =С=O, і/або у вказаному кільці необов'язково можуть бути присутні * один або декілька можливих подвійних зв'язків, O або R2 означає групу 8 OH R9 HN N N O O OH O * N * * O N N OH , OH , N S , OH OH O O H3 C * * N CH3 N O N * N N N OH F , F, F F OH * O * N OH * O N N , F , , OH OH * OH O O * N N N N N O N , , , F , * O N * * * N O , OH або А і В спільно можуть утворювати груп у HN N S R 7O 2 S N , O HN , R 7 O2 S N N H N O , O O , , HN N , SO 2 R7 , H N або N N N O S O , *-(CH2) n * N N N O * *-(CH2 )n , S , *-(CH 2) n N N N * O , , , N , SCH3 N N H N * N * O , , R3 і R4 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, С1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу, гідроксі-С 1-С6алкіл, дигідроксі-С 1-С6алкіл, гетероарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарил-С1С3алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою С 3С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілоксигрупи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1С6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у свою чергу може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа галогену, трифторметилу, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи і групи –SO2NR3R4, або означають груп у -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 або –NR3R4, або одну з гр уп *-(CH 2)n N OH N , N O , OH O N , O * CH3 O , , N OH O N N O O OH O N OH * OH N N O O N N . , Х означає кисень або групу -NH-, -N(С1-С3алкіл) або означає –ОС3-С10циклоалкіл, який може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними гетероароматичними залишками, або Х і R2 спільно утворюють С3-С10циклоалкільне кільце, яке необов'язково може містити один або декілька гетероатомів і необов'язково може бути одно- або багатозаміщене гідроксигрупою, С1С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою або галогеном, А і В у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, гідроксигрупу, С1-С3алкіл, С1-С6алкоксигрупу або груп у -S-СН3, -SO2-С2Н4OН, -СО-СН3, -S-CHF2, S(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2P(O)OR3OR4, -S-СF 3, -SO-СН3, -SO 2CF3, -SO2(CH2)n-N-R3R4, -SO 2-NR3R4, -SO2R7 , -СН-(ОН)-СН3 або O O O R 10 O OH * N O CH3 R5 O , , , R9 N OH N OCH3 * або O N R8 * * O O * R8 OH * *-( CH 2)n , O N , H 3C , S , 9 78208 10 СН(СН3)-С(СН3)-R5, -СН(СН3)-С(СН3)(С2Н5)-R5, СН(ОСН3)-СН2-R5, -CH2-CH(OH)-R5, -CH(OCH3)*-(CH 2) n N S * -(CH 2) n N або CHR5-CH3, -СН(СН3)-СН(ОН)-СН2-СН СН2, = , СН(С2Н5)-СН(ОН)-(СН2)n-СН3, -СН(СН3)-СН(ОН)H3C (СН2)n-СН3, -СН(СН3)-СН(ОН)-СН(СН3)2, , (СН2OАС)2 , -(CH2)n-R6 , -(СН2)n-(СF 2)n-СF 3, які необов'язково можуть бути заміщені С 1CH(CH2)n-(R5)2, -СН(СН3)-СО-NН2, -СН(СН2OН)С6алкілом, феніл, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH 2)nR5, -СН(СН2OН)R5 означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, С3СН(ОН)-феніл, -СН(СН2OН)-С2Н4-R5, -(СН2)n-С º СС6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1-С6алкілтіогрупу С(СН3)=СН-СОR5, -CH(Ph)-(CH2)n-R5, -(CH2)nабо С1-С6алкоксигрупу, 5 6 COR , -(CH2)nPO3(R5) 2, -(CH2)n-COR 5 , R означає групу CH((CH2)nOR5)CO-R5, -(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, O (CH2)nNH-COR5, -CH(CH2)nR5-(CH2)n-С3N N або С10циклоалкіл, -(СН2)n-С3-С10циклоалкіл, С3N N С10циклоалкіл, необов'язково одно- або багатозаH H , міщений ідентичними або різними замісниками з R7 означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С1числа гідроксигрупи, С1-С6алкілу і групи – 3 4 С6алкіл, -С2H4ОН, -NR R або груп у СОONH(CH2)nСН3, і –NR3R4 С1-С6алкіл, С3С10циклоалкіл, -(СН2)n-O-(CH2)n-R5, -(CH2)n-NR3R4, N СН(С3Н7)-(СН2)n-ОС(O)-(СН2)n-СН3, -(CH2)n-R5, С(СН3)2-(СН2)n-R5, -С(СН2)n(СН3)-(СН2)nR5, 5 , С(СН2)n-(СН2)nR , -СH(трет-бутил)-(СН2)n-R5 , O ССН3(С3Н7)-(СН2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, R8, R9 і R10 у кожному випадку незалежно один від CH(C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NH-Ph, одного означають водень, гідроксигрупу, С1СН((СН2)n(С3Н7))-(СН2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)nС6алкіл, С3-С6циклоалкіл або групу OC(O)-NH-Ph(OR 5)3, -NR3R4, -NH-(CH2)n-NR3R4, R5O (CH2)n-C*H-CH(R5)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-CO-NHN N N * * (CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-С1-С6алкіл або -(CH2)n, 5 , * , CO-NH-(CH2)n-CH-((CH2)nR )2, або означає С 3С10циклоалкіл, який заміщений групою HO OH OH * HO , * O HO HO , * O * O N , OH N OH O N OH , , OH N , , O O * O H2N O HO , (CH2 )n -* P N O , * , , -(CH2 )n , , * S * * H N , -(CH 2) n F, OCH3 N , , O H N , , -(C H2 )n * N * , , H N , -CH(CH3 ) -(C H2) n , N * N -(C H2) n N , , N O N , N -( CH2)n - (CH2) n , * N -NH-( CH 2 )2 )n , N N * N H , або означає групу O H2N O -(CH 2 )n CO N * або * , CH(CH 3) -CH(OH)-CH 2 , або групу , і n означає 0-6, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. 3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 або 2, у якій R1 означає водень, галоген, С1-С3алкіл або групу (СH2)nR5, R2 означає –СH(CH3)-(CH2)n-R5, -СН-(СН2OН)2, (СH2)n-R7, -СН(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C2H5)-(CH2)n-R5, -CH2-CN, -СН(СН3)СОСН 3, СН(СН3)-С(ОН)(СН3)2, -СН(СН(ОН)СН3)ОСН3, CH(C2H5)CO-R5, С2-С4алкініл, -(СH2)n-COR 5, (СH2)n-СО-С1-С6алкіл, -(СН2)n-С(ОН)(СН3)-феніл, (CH2) nO H , O S * - (CH2)n * O * NH N , , CH3 , O , * , * , O , Х означає кисень або групу -NH-, -N(С1-С3алкіл) або O O R2 означає групу , 11 78208 R8 R8 R9 * HN HN N O * , * N R 7 O2 S N OH , N S OH OH O O H 3C * * N CH3 N O N F N OH * F N N F , , F F * O O F , N * O N N N * N O , N , , , OH OH * O O N N N OH * * OH O * N O OCH3 N H N O N OH , * , *-(CH2 )n N N N O OH N H , R7 означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С1С6алкіл, -(СН2)nОН, -NR 3R4 або груп у N * або або , , OCH 3 N N O N OH N N N *-(CH2) n , які необов'язково можуть бути заміщені С 1С6алкілом, R5 означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, С3С6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1-С6алкілтіогрупу або С1-С6алкоксигрупу, R6 означає групу O O , , , , OH O N O N * S , H3C N O N H H3C S OH N O N O N N , SCH3 * * * N , OH * O O N * O *-(CH2) n , , , * N , O O O *-(CH2 )n * N OH N O , N , N N OH , , O CH3 S , , * O N O OH * *-(CH2) n O , N *-(CH 2)n OH , N * N N N O S * N OH * H N або , R3 і R4 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, С1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу, гідроксі-С 1-С6алкіл, дигідроксі-С 1-С6алкіл, гетероарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарил-С1С3алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою С 3С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілоксигрупи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1С6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у свою чергу може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа галогену, трифторметилу, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи і групи –SO2NR3R4, або означає груп у -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 або –NR3R4, або одну з гр уп *-(CH2 )n N SO2R 7 , , O N , HN N N OH * OH , O , O O N OH N H N O , OH O * HN , , А і В у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, гідроксигрупу, С11-С3алкіл, С1-С6алкоксигрупу або груп у -S-СН3, -SО2-С2Н4OН, -СО-СН3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2NR3R4, -СН2РО(ОС 2Н5) 2, -S-СF3 , -SO-СН3, -SO 2СF3, SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO 2-NR3R4, -SO2R7 , -СН(ОН)СН3, -СООН, -CH((CH2)nR5)2, -(CH2)nR5, -СОО-С 1С6алкіл, -CONR3R4 або O N , O , або Х і R2 спільно утворюють гр упу або O . R10 O N , O R5 N S R9 * або 12 R 7 O2 S N , або А і В спільно можуть утворювати груп у O , 13 78208 14 R8, R9 і R10 означають водень, гідроксигрупу, С1кемія, під аутоімунними захворюваннями маються С6алкіл або групу -(СН2)n-СООН, на увазі псоріаз, алопеція і множинний склероз, під і n означає 0-6, серцево-судинними захворюваннями маються на а також їх ізомери, діастереоізомери, енантіомери увазі стенози, артеріосклерози і рестенози, під і солі. інфекційними захворюваннями маються на увазі 4. Застосування сполуки загальної формули (Іа) викликані одноклітинними паразитами захворюD вання, під нефрологічними захворюваннями мається на увазі гломерулонефрит, під хронічними нейродегенеративними захворюваннями маються N N на увазі хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічX ний склероз, хвороба Паркінсона, СНІД-деменція і (I a) хвороба Альцгеймера, під гострими нейродегене1 R R2 , ративними захворюваннями маються на увазі різні у якій D означає галоген, а X, R1 і R2 мають вказані типи ішемії головного мозку і травми нервової сисдля загальної формули (І) значення, як проміжного теми, а під вірусними інфекціями маються на увазі продукту для одержання сполуки загальної форцитомегалія, герпес, гепатит В і С і ВІЛмули (І). захворювання. 5. Застосування сполук загальної формули (Іа) за 9. Лікарські засоби, які містять принаймні одну п. 4, у якій D означає хлор, а X, R1 і R2 мають вкасполуку за будь-яким з пп. 1-3. зані для загальної формули (І) значення. 10. Лікарські засоби за п. 9, призначені для ліку6. Фармацевтичні засоби, які містять сполуку загавання раку, аутоімунних захворювань, серцевольної формули (І), у якій судинних захворювань, інфекційних захворювань, R1 означає галоген або С1-С3алкіл, нефрологічних захворювань, нейродегенеративХ означає кисень або -NH, них захворювань і вірусних інфекцій. А означає водень, 11. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3 і лікарські засоВ означає гідроксигрупу, -СОалкіл-R7, -S-CHF2, би за п. 6 або 7 у сполученні з прийнятними речоS(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -S-CF3 або -СН-(ОН)винами і носіями, які використовуються для пригоСН3, або тування лікарських засобів. А і В незалежно один від одного можуть утворюва12. Застосування сполук загальної формули (І) за ти гр упу будь-яким з пп. 1-3 і фармацевтичних засобів за п. N 6 як інгібіторів циклінзалежних кіназ. HN S N або 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, , що кіназою є CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 або CDK9. R2, R3, R4, R7 і R8 мають вказані для загальної фо14. Застосування сполук загальної формули (І) за рмули (І) значення включаючи її ізомери, діастебудь-яким з пп. 1-3 і фармацевтичних засобів за п. реомери, енантіомери і солі. 7. Застосування сполук загальної формули (І) за 6 як інгібіторів глікоген-синтази-кінази (GSK-3р). будь-яким з пп. 1-3 для одержання лікарського 15. Застосування сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3 у формі фармацевтичного презасобу, призначеного для лікування раку, аутоімупарату, призначеного для ентерального, парентенних захворювань, викликаної хіміотерапевтичнирального або перорального введення. ми засобами алопеції і запалення слизової оболонки, серцево-судинних захворювань, інфекційних 16. Застосування засобу за п. 6 у формі фармацезахворювань, нефрологічних захворювань, хронічвтичного препарату, призначеного для ентерального, парентерального або перорального ввених і гострих нейродегенеративних захворювань і дення. вірусних ін фекцій. 8. Застосування за п. 7, яке відрізняється тим, що під раком маються на увазі солідні пухлини і лей Даний винахід стосується похідних піримідину, способу їх одержання, а також їх застосування як лікарського засобу для лікування різних захворювань. CDK-кінази (від англ. "cyclin-dependent kinase", циклінзалежні кінази) утворюють сімейство ферментів, які відіграють важливу роль у регуляції клітинного циклу і тим самим становлять особливий інтерес як об'єкт для розробки невеликих молекул, які їх інгібують. Вибірні інгібітори CDK-кіназ можуть використовуватися для лікування раку або інших захворювань, причиною яких є порушення проліферації клітин. Застосування піримідинів і їх аналогів як дію чих речовин уже відоме з різних літературних джерел, у яких, наприклад, описане застосування 2-анілінопіримідинів як фунгіцидів [DE 4029650] або застосування заміщених піримідинових похідних для лікування неврологічних або нейродегенеративних захворювань [WO 99/19305]. З літератури відомо також застосування найрізноманітніших піримідинових похідних як інгібіторів CDK-кіназ, наприклад біс(аніліно)піримідинових похідних [WO 00/12486], 2-аміно-4-заміщених піримідинів [WO 01/14375] пуринів (WO 99/02162), 5-ціано-піримідинів [WO 02/04429], анілінопіримідинів [WO 00/12486] і 2гідрокси-3-N,N-диметиламінопропоксипіримідинів 15 78208 16 [WO 00/39101]. X і R2 спільно утворюють С3-С10циклоалкільне В основу даного винаходу була покладена закільце, яке необов'язково може містити один або дача запропонувати сполуки, які мали б кращі декілька гетероатомів і необов'язково може бути властивості в порівнянні з уже відомими інгібітоодно- або багатозаміщене гідроксигрупою, С1рами. Запропоновані у винаході речовини мають С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою або галогеном, більш високу ефективність, оскільки вони виявляА і В у кожному випадку незалежно один від ють інгібуючу дію вже при їх застосуванні в наноодного означають водень, гідроксигрупу, С1молярному діапазоні концентрацій і в цьому відС3алкіл, С1-С6алкоксигрупу або гр упу -SR7, ношенні відрізняються від інших, уже відомих S(O)R7, -SO 2R7, -NHSO2R7 , -CH(OH)R7, -CR7(OH)інгібіторів CDK-кіназ, таких, наприклад, як оломоуR7, СгС6 С1-С6алкілР(О)OR3OR4, -COR 7 або цин і росковітин. При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули І у якій R1 означає водень, галоген, С1-С6алкіл, нітрогруп у або групу -COR 3, -OCF3, -(CH2) nR5, -S-CF3 або -SO2CF3, R2 означає С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2С10алкініл або С3-С10циклоалкіл або означає одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, С1С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, С1-С6алкілу, -NН-(СН2)n-С3С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1С6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1С6алкокси-С 1-С6алкілу, С1-С6алкокси-С 1С6алкокси-С 1-С6алкілу, -NHC1-С6алкілу, -N(С1С6алкілу)2, -SО(С1-С6алкілу), -SО2(С1-С 6алкілу), С1С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5, С1-С6алкілОАс, карбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СН2)n-арилу, -(СН2)n-гетероарилу, феніл-(СН2)n-R5, 5 6 (CH2)nPO3(R ) 2 і гр упи -R і -NR3R4 С1-С10алкіл, С2С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетероарил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою чергу необов'язково можуть бути одно- або багатозаміщені ідентичними або різними замісниками з числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи, гетероарилу, бензоксигрупи і групи -CF3 і -OCF3 і кільце С3-С10циклоалкілу і С 1С10алкіл необов'язково можуть бути перервані одним або декількома атомами азоту, кисню і/або сірки і/або вказане кільце може бути перерване однією або декількома групами =С=О і/або в вка заному кільці необов'язково можуть бути присутні один або декілька можливих подвійних зв'язків, або R2 означає групу X означає кисень або групу -NH-, -N(С1С3алкіл) або -ОС3-С10циклоалкіл, який може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними гетероароматичними залишками, або або А і В спільно утворюють С3-С10циклоалкільне кільце, яке необов'язково може бути перерване одним або декількома атомами азоту, кисню і/або сірки і/або може бути перерване однією або декількома групами =С=О або =SO2 і/або необов'язково може містити один або декілька можливих подвійних зв'язків і необов'язково може бути одноабо багатозаміщене ідентичними або різними замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, С1С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С3С10циклоалкілу, С1-С6алкокси-С 1-С6алкілу, -NНС1С6алкілу, -N(С1-С6алкілу)2, -SO(С1-С 6алкілу), SO2R7, С1-С 6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5, C1С6алкілОАс, фенілу і групи R6, при цьому феніл у свою чергу необов'язково може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа галогену, гідроксигрупи, С1С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи і групи -CF3 і -OCF3, R3 і R4 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, С1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу, гідрокси-С 1-С6алкіл, дигідрокси-С 1-С6алкіл, гетероарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарил-С1С3алкіл. необов'язково заміщений ціаногрупою С 3С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілоксигрупи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1С6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у 17 78208 18 свою чергу може бути одно- або багатозаміщений подвійних зв'язків, і ідентичними або різними замісниками з числа гаn означає 0-6, логену, С1-С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи і групи а також їх ізомери, діастереомери, енантіомеSO2NR3R4, або означають групу -(CH2)nNR3R4, ри і солі дозволяють усунути недоліки, властиві CNHNH2 або -NR 3R4 або відомим сполукам. R3 і R4 спільно утворюють С 3-С10циклоалкільне Під алкілом у контексті даного опису в кожнокільце, яке необов'язково може бути перерване му випадку мається на увазі алкільний залишок з одним або декількома атомами азоту, кисню і/або прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, насірки і/або може бути перерване однією або декіприклад, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, лькома групами =С=О і/або необов'язково може ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопенмістити один або декілька можливих подвійних тил, гексил, гептил, октил, ноніл і децил. зв'язків, Під алкоксигрупою у контексті даного опису в R5 означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, кожному випадку мається на увазі алкоксизалишок С3-С6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1з прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наС6алкілтіогрупу або С1-С6алкоксигрупу, приклад, як метилоксигрупа, етилоксигрупа, пропіR6 означає гетероарил або С 3локсигрупа, ізопропілоксигрупа, бутилоксигрупа, С10циклоалкільне кільце, яке має вказане вище ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа, третзначення, бутилоксигрупа, пентилоксигрупа, ізопентилоксигR7 означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С1рупа або гексилоксигрупа. С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С3Під алкілтіогрупою у контексті даного опису в С10циклоалкіл, який має вказане вище значення, кожному випадку мається на увазі алкілтіозалишок або групу -NR3R4 або означає одно- або багатозаз прямим або розгалуженим ланцюгом, такий, наміщений ідентичними або різними замісниками з приклад, як метилтіогрупа, етилтіогрупа, пропілтіочисла гідроксигрупи, група, ізопропілтіогрупа, бутилтіогр упа, ізобутилтіС1-С6алкоксигрупи, галогену, фенілу, -NR3R4 і огрупа, втор-бутилтіогр упа, трет-бутилтіогр упа, фенілу, який у свою чергу може бути одно- або пентилтіогрупа, ізопентилтіогрупа або гексилтіогбагатозаміщений ідентичними або різними замісрупа. никами з числа галогену, гідроксигрупи, С1Під циклоалкілом у контексті даного опису, як С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи, гало-С 1-С6алкілу і правило, маються на увазі моноциклічні алкільні гало-С1-С6алкоксигрупи, С1-С10алкіл, С2кільця, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопенС10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл або тил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклоозначає феніл, який у свою чергу може бути однононіл або циклодецил, а також біциклічні або триабо багатозаміщений ідентичними або різними циклічні кільця, такі, наприклад, як норборніл, замісниками з числа галогену, гідроксигрупи, С1адамантил і т.д. С6алкілу, С1-С6алкоксигрупи, гало-С 1-С6алкілу і Під кільцевими системами, у яких у кільці негало-С1-С6алкоксигрупи, обов'язково можуть бути присутні один або декільR8, R9 і R10 у кожному випадку незалежно один ка можливих подвійних зв'язків, маються на увазі, від одного означають водень, гідроксигрупу, С1наприклад, циклоалкенільні групи, такі як циклопС10алкіл, С2-С1Оалкеніл, С2-С10алкініл, С3ропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеС10циклоалкіл, арил, гетероарил або означають ніл і циклогептеніл, при цьому приєднання можлиодно- або багатозаміщений ідентичними або різве і через подвійний зв'язок, і через прості зв'язки. ними замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, Якщо попарно А і В, R3 і R4, а також X і R2 у С1-С6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, кожному випадку незалежно один від одного спіціаногрупи, С1-С6алкілу, -NН-(СН2)n-С3льно утворюють С 3-С10циклоалкільне кільце, яке С10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1необов'язково може бути перерване одним або С6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1декількома гетероатомами, такими як атоми азоту, С6алкокси-С 1-С6алкілу, С1-С6алкокси-С 1кисню і/або сірки, і/або може бути перерване одніС6алкокси-С 1-С6алкілу, -NНС1-С6алкілу, -N(С1єю або декількома групами =С=О і/або необов'яз С6алкілу)2, -SО(С1-С6алкілу), -SО2(С1-С 6алкілу), С1ково може містити один або декілька можливих С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5, С1-С6алкілОАс, подвійних зв'язків, то таке кільце може також мати карбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СН2)n-арилу, значення, вказані нижче для гетероарильного за-(СН2)n-гетероарилу, фeнiл-(CH2)n-R5, лишку, відповідно для гетероциклоалкілу і гетеро(CH2)nPO3(R5) 2 і гр упи -R6 і -NR3R4 С1-С10алкіл, С2циклоалкенілу. С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, Під галогеном у кожному випадку мається на при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетероувазі фтор, хлор, бром або йод. арил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою черАлкенільні замісники в кожному випадку мають гу необов'язково можуть бути одно- або багатозапрямий або розгалужений ланцюг і являють соміщені ідентичними або різними замісниками з бою, наприклад, такі залишки: вініл, пропен-1-іл, числа галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1пропен-2-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, бут-2-ен-1С6алкоксигрупи і групи -CF3 і -OCF3, а кільце С3іл, бут-2-ен-2-іл, 2-метилпроп-2-ен-1-іл, 2С10циклоалкілу і С1 С10алкіл необов'язково можуть метилпроп-1-ен-1-іл, бут-1-ен-3-іл, аліл. бути перервані одним або декількома атомами Під алкінілом у кожному випадку мається на азоту, кисню і/або сірки і/або вказане кільце може увазі алкінільний залишок з прямим або розгалубути перерване однією або декількома групами женим ланцюгом, який містить від 2 до 6, перева=С=О і/або в вказаному кільці необов'язково мо жно від 2 до 4 С-атомів. Як приклад при цьому жуть бути присутні один або декілька можливих можна назвати наступні залишки: ацетилен. про 19 78208 20 пін-1-іл, пропін-3-іл, бут-1-ин-1-іл, бут-1-ин-4-іл, ми кислотами, такими як соляна кислота, сірчана бут-2-ин-1-іл, бут-1-ин-3-іл і т.д. кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, Арильний залишок у кожному випадку має від винна кислота та ін. 3 до 12 атомів вуглецю й у кожному випадку може Особливо ефективні ті сполуки загальної фобути сконденсований з бензольним ядром. Як прирмули (І), у яких клад при цьому можна назвати циклопропеніл, R1 означає водень, галоген, С1-С6алкіл, нітроциклопентадієніл, феніл, тропіл, циклооктадієніл, груп у або групу -COR 5, -OCF3, -(CH2) nR5, -S-CF3 інденіл, нафтил, азуленіл, біфеніл, флуореніл, або -SO2CF3, антраценіл і т.д. R2 означає С 1-С10алкіл, С2-С10алкеніл, С2Гетероарильний залишок у кожному випадку С10алкініл або С3-С10циклоалкіл або означає одномає від 3 до 16 атомів у кільці і замість одного або або багатозаміщений ідентичними або різними декількох атомів вуглецю може містити в кільці замісниками з числа гідроксигрупи, галогену, С1відповідно один або декілька ідентичних або різС6алкоксигрупи, С1-С6алкілтіогрупи, аміногрупи, них гетероатомів, таких як кисень, азот або сірка, а ціаногрупи, С1-С6алкілу, -NН-(СН2)n-С3також може бути моно-, бі- або трициклічним і доС10циклоалкілу, С3-С10циклоалкілу, С1датково може бути в кожному випадку сконденсоС6гідроксіалкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1ваний з бензольним ядром. Як приклад при цьому С6алкокси-С 1-С6алкілу, С1-С6алкокси-С 1можна назвати тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, С6алкокси-С 1-С6алкілу, -NHC1-С6алкілу, -N(С1тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіаС6алкілу)2, -SО(С1-С6алкілу), -SО2(С1-С 6алкілу), С1золіл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл і т.д., а С6алканоїлу, -CONR 3R4, -COR 5, С1-С6алкілОАс, також їх бензопохідні, такі, наприклад, як бензокарбоксигрупи, арилу, гетероарилу, -(СН2)n-арилу, фураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензимідазо-(СН2)n-гетероарилу, феніл-(СН2)п-R5, 5 6 ліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл і т.д., або піри(CH2)nPO3(R )2 і гр упи -R і -NR3R4 С1-С10алкіл, С2дил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл і С10алкеніл, С2-С10алкініл або С 3-С10циклоалкіл, т.д. і їх бензопохідні, такі, наприклад, як хіноліл, при цьому феніл, С3-С10циклоалкіл, арил, гетероізохіноліл і т.д., або ж арил, -(СН2)n-арил і -(СН2)n-гетероарил у свою черазоциніл, індолізиніл, пуриніл і т.д. і їх бензогу необов'язково можуть бути одно- або багатозапохідні, або хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, міщені ідентичними або різними замісниками з фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридичисла галогену, гідроксигрупи, С1-С6алкілу, С1ніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, С6алкоксигрупи, гетероарилу, бензоксигрупи і груфенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, оксепініл і пи -CF3 і -OCF3 і кільце С3-С10циклоалкілу і С 1т.д. С10алкіл необов'язково можуть бути перервані Гетероциклоалкіл являє собою алкільне кільодним або декількома атомами азоту, кисню і/або це, яке містить від 3 до 12 атомів вуглецю, яке сірки і/або вказане кільце може бути перерване замість одного або декількох атомів вуглецю місоднією або декількома групами =C=O і/або в вкатить відповідно один або декілька ідентичних або заному кільці необов'язково можуть бути присутні різних гетероатомів, таких як кисень, сірка або один або декілька можливих подвійних зв'язків, азот. Як приклад гетероциклоалкільних залишків або можна назвати оксираніл, оксетаніл, азиридиніл, R2 означає групу азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідазолідиніл, піразолідиніл, діоксаніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, тритіаніл, хінуклідиніл і т.д. Гетероциклоалкеніл являє собою алкільне кільце, що містить від 3 до 12 атомів вуглецю, яке замість одного або декількох атомів вуглецю містить відповідно один або декілька ідентичних або X означає кисень або групу -NH-, -N(С1різних гетероатомів, таких, наприклад, як кисень, С3алкіл) або означає -OС3-С10циклоалкіл, який сірка або азот, і яке є частково насиченим. Як приможе бути одно- або багатозаміщений ідентичниклад гетероциклоалкенільних залишків можна нами або різними гетероароматичними залишками, звати піран, тіїн, дигідроазет і т.д. або Фізіологічно сумісні солі запропонованих у виX і R2 спільно утворюють С3-С10циклоалкільне наході сполук при наявності в них кислотної функкільце, яке необов'язково може містити один або ції можуть бути утворені з органічними і неорганічдекілька гетероатомів і необов'язково може бути ними основами, наприклад можна утворювати одно- або багатозаміщене гідроксигрупою, С1добре розчинні солі з лужними і лужноземельними С6алкілом, С1-С6алкоксигрупою або галогеном, металами, а також солі з N-метилглюкаміном, диА і В у кожному випадку незалежно один від метилглюкаміном, етилглюкаміном, лізином, 1,6одного означають водень, гідроксигрупу, С1гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, сарС3алкіл, С1-С6алкоксигрупу або групу -S-CH3, -SO2козином, серинолом, трисгідроксиметиламіномеC2H4-ОН, -СО-СН3, -S-CHF2, -Sтаном, амінопропандіолом, основою Совака і 1(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2P(O)OR3OR4, -Sаміно-2,3,4-бутантріолом. CF3, -SO-CH3, -SO 2CF3 , -SO2-(CH2)n-N-R3R4 , -SO2Фізіологічно сумісні солі запропонованих у виNR3R4, -SO2R 7, -CH-(OH)-CH 3 або наході сполук при наявності в них основної функції можуть бути утворені з органічними і неорганічни 21 78208 22 які необов'язково можуть бути заміщені С 1С6алкілом, R5 означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1С6алкілтіогрупу або С1-С6алкоксигрупу, R6 означає групу R7 означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С1С6алкіл, -С2Н4ОН, -NR JR4, або груп у або А і В спільно можуть утворювати гр упу R3 і R4 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, С1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу, гідрокси-С 1-С6алкіл, дигідрокси-С 1-С6алкіл, гетероарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарилС1-С3алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою С3-С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілоксигрупи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1С6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у свою чергу може бути одно- або багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа галогену, трифторметилу, С1-С6алкілу, С1С6алкоксигрупи і групи -SO2NR3R4, або означають груп у -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 або -NR3R4 або одну з груп R8, R9 і R10 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, гідроксигрупу, С1С6алкіл, С3-С6циклоалкіл або групу i n означає 0-6, а також їх ізомери, енантіомери, діастереомери і солі. Як найбільш ефективні зарекомендували себе ті сполуки загальної формули І, у якій R1 означає водень, галоген, С1-С3алкіл або груп у -(CH2)nR5 , R2 означає -CH(CH3)-(CH2)n-R5, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)nR7, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C 2H5)-(CH2)nR5, -CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)C(OH)(CH3)2, -СН(СН(ОН)СН3)ОСН3, -CH(C2H5)COR5, С2-С4алкініл, -(CH2)n-COR 5, -(СН2)n-СО-С1С6алкіл, -(СН2)n-С(ОН)(СН3)-феніл, -CH(CH3)C(CH3)-R5, -CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)-R5, -CH(OCH3)CH2-R5, -CH2-CH(OH)-R5, -CH(OCH 3)-CHR5-CH3, CH(CH3)-CH(OH)-CH 2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH)(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-(CH 2)n-CH3, CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAC)2 , -(CH2)n-R6, -(CH2)n-(CF2)n-CF 3, -CH(CH2)n-(R5)2 , -CH(CH3)-CONH2, -СН(СН2ОН)-феніл, -CH(CH2OH)-CH(OH) 23 78208 24 (CH2)nR5, -СН(СН2ОН)-СН(ОН)-феніл, -CH(CH2OH)або C2H4-R5, -(CH2)n-CºC-C(CH3)=CH-COR5, -CH(Ph)(CH2)n-R5, -(CH2)n-COR 5 , -(CH2)nPO 3(R5) 2, -(CH2)nX і R2 спільно утворюють груп у 5 5 5 COR , -CH((CH2)nOR )CO-R , (CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, -(CH2)nNH-COR5, СН(СН2)nR5-(СН2)nС3-С10циклоалкіл, -(СН2)n-С3С10циклоалкіл, С3-С10циклоалкіл, необов'язково одно- або багатозаміщений ідентичними або різА і В у кожному випадку незалежно один від ними замісниками з числа гідроксигрупи, С13 4 одного означають водень, гідроксигрупу, С1С6алкілу і групи -COONH(CH2)nCH3 і -NR R С1С3алкіл, С1-С6алкоксигрупу або групу -S-CH3, -SO2С6алкіл, С3-С10циклоалкіл, -(СН2)n-О-(CH2)n-R5, 3 4 C2H4-ОН, -СО-СН3, -S-CHF2, -S(CH2)n-NR R , -СН(С3Н7)-(СН2)nОС(О)-(СН2)n-СН3, (CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2PO(OC 2H5)2, -S-CF3, (CH2)n-R5, -C(CH3)2-(CH2)n-R5, -C(CH 2)n(CH3)-SO-CH3, -SO2CF3 , -SO2-(CH2) n-N-R3R4, -SO2(CH2)nR5, -C(CH2)n-(CH2)nR5. -СH(трет-бутил)5 5 NR3R4, -SO2R7, -CH(OH)-CH3, -COOH, (СН2)n-R , -CCH3(C3H7)-(CH2)nR , -CH(C3H7)-(CH2)n5 5 CH((CH2)nR5)2, -(CH2)nR5, -СОО-С 1-С 6алкіл, R , -CH(C3H7)-COR , -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NHCONR3R4 або Ph, -CH((CH 2)n(C3H7))-(CH2)nR5, -CH(C 3H7)-(CH2)n5 3 4 3 4 5 OC(O)-NH-Ph(OR )3, -NR R , -NH-(CH2)n-NR R , R (CH2)n-C*H-CH(R5)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-CO-NH(CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-C,-С6алкіл або -(CH2)nCO-NH-(CH2)n-CH-((CH2)nR5)2 або означає С 3С10циклоалкіл, який заміщений групою або означає групу або групу або А і В спільно можуть утворювати гр упу X означає кисень або групу -NH-, -N(С1С3алкіл) або або R2 означає групу R3 і R4 у кожному випадку незалежно один від одного означають водень, феніл, бензилоксигрупу, С1-С12алкіл, С1-С6алкоксигрупу, С2С4алкенілоксигрупу, С3-С6циклоалкіл, гідроксигрупу, гідрокси-С 1-С6алкіл, дигідрокси-С 1-С6алкіл, гетероарил, гетероцикло-С3-С10алкіл, гетероарил-С1С3алкіл, необов'язково заміщений ціаногрупою С 3С6циклоалкіл-С 1-С3алкіл або необов'язково одноабо багатозаміщений ідентичними або різними замісниками з числа фенілу, піридилу, фенілокси 25 78208 26 групи, С3-С6циклоалкілу, С1-С6алкілу і С1тивних захворюваннях, таких як хвороба ХантінгС6алкоксигрупи С 1-С6алкіл, при цьому феніл у тона, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Парсвою чергу може бути одно- або багатозаміщений кінсона, СНІД-деменція і хвороба Альцгеймера, ідентичними або різними замісниками з числа гапри гострих нейродегенеративних захворюваннях, логену, трифторм етилу, С1-С6алкілу, С1таких як різні типи ішемії головного мозку і травми С6алкоксигрупи і групи -SO2NR3R4, або означає нервової системи, а також при вірусних інфекціях, груп у -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 або -NR3R4 або одну таких, наприклад, як цитомегалія, герпес, гепатит з груп В і С і ВІЛ-захворювання. Цикл поділу клітин у еукаріот забезпечує дуплікацію геному і його розподіл по дочірніх клітинах і складається із скоординованої і регульованої послідовності подій. Клітинний цикл поділяється на чотири наступні періоди, які послідовно змінюють один одного. G1-період являє собою проміжок часу, який передує реплікації ДНК і протягом якого клітина росте і чутлива до зовнішніх подразників. У S-періоді в клітині відбувається реплікація її ДНК, а в G2-періоді клітина підготовлюється до переходу в мітоз. У процесі мітозу (М-період) відбувається відділення реплікованої ДНК і поділ клітини. "Рушійною силою" клітинного циклу служать циклінзалежні кінази (CDK), які утворюють сімейство серин-треонін-кіназ, для активації яких потрібно їх зв'язування з цикліном (Сус) як регуляторної субодиниці. У різні періоди клітинного циклу активякі необов'язково можуть бути заміщені С 1ні різні пари CDK/Cyc. Як приклад таких пар С6алкілом, CDK/Cyc, які мають важливе значення для основ5 R означає гідроксигрупу, феніл, С1-С6алкіл, ної функції клітинного циклу, можна назвати С3-С6циклоалкіл, бензоксигрупу, С1CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, С6алкілтіогрупу або С1-С6алкоксигрупу, CDK1/СусА і CDK1/СусВ. Деякі ферменти із сімей6 R означає групу ства CDK-кіназ виконують регуляторну функцію, впливаючи на активність вказаних вище CDKкіназ, що забезпечують перебіг клітинного циклу, тоді як в інших ферментів із сімейства CDK-кіназ ще не вдалося виявити яку-небудь певну функцію, яку вони виконують. Одна з числа таких кіназ, а саме, CDK5, відрізняється тим, що вона має ати7 пову регуляторну субодиницю (р35), яка відрізняR означає галоген, гідроксигрупу, феніл, С13 4 ється від циклінів, і виявляє максимальний рівень С6алкіл, -(CH2)nOH, -NR R або груп у активності в головному мозку. Входження в клітинний цикл і проходження через точку рестрикції ("restriction point"), яка для завершення процесу поділу, що розпочався, клітини "помічає" її як несприйнятливу в наступному до факторів росту, контролюється активністю комплеR8, R9 і R10 означають водень, гідроксигрупу, ксів CDK4(6)/CycD і CDK2/CycE. Найбільш важлиС1-С6алкіл або групу -(СН2)n-СООН вим субстратом цих комплексів CDK-кіназ є білок і ретинобластоми (Rb), який представляє собою n означає 0-6, продукт гена-супресора (антионкогена) ретиноба також їх ізомери, діастереоізомери, енантіоластоми. Білок Rb є транскрипційним білкоммери і солі. корепресором. Білок Rb разом з іншими, ще пракЗапропоновані у винаході сполуки інгібують в тично не виявленими механізмами зв'язує і інактиосновному циклінзалежні кінази, на чому засновавує фактори транскрипції E2F-THny, а також утвона також їх терапевтична дія, яка проявляється, рює транскрипційні репресорні комплекси з наприклад, при раку, такому як солідні пухлини і гістондеацетилазами (HDAC) [див. Zhang H.S. і ін., лейкемія, при аутоімунних захворюваннях, таких Exit from Gl and S phase of the cell cycle is regulated як псоріаз, алопеція і множинний склероз, при виby repressor complexes containing HDAC-Rbкликаній хіміотерапевтичними засобами алопеції і hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF, Cell 101, 2000, запаленні слизової оболонки, при серцевостор.79-89]. У результаті фосфорилювання білка судинних захворюваннях, таких як стенози, артеRb CDK-кіназами вивільняються зв'язані фактори ріосклерози і рестенози, при інфекційних захворютранскрипції E2F, що приводить до транскрипційваннях, таких, наприклад, як викликані одноклітинної активації генів, продукти яких необхідні для ними паразитами, такими як трипанасоми, синтезу ДНК і проходження через S-період. Крім токсоплазми або плазмодії, або грибами, при нецього фосфорилювання білка Rb приводить до фрологічних захворюваннях, таких, наприклад, як розкладання комплексів Rb-HDAC, у результаті гломерулонефрит, при хронічних нейродегенерачого активуються інші гени. Фосфорилювання біл 27 78208 28 ка Rb CDK-кіназами слід прирівняти до переходу знаходяться на переході від G1- до S-періоду і від через точку рестрикції. Для проходження через SG2- до М-періоду. Точка контролю в G1-періоді не період і для його завершення необхідна активність допускає початку синтезу ДНК клітиною, якщо вокомплексів CDK2/CycE і CDK2/CycA, наприклад на не одержує відповідного живлення, неправильфактори транскрипції E2F-типy втрачають активно взаємодіє з іншими клітинами або із субстратом ність у результаті фосфорилювання комплексом і пошкоджена її ДНК. Точка контролю на переході CDK2/CycE відразу ж після входження клітин у Sвід G2- до М-періоду забезпечує повну реплікацію період. Після завершення реплікації ДНК CDK1ДНК і формування мітотичного веретена ділення кіназа в комплексі з СусА або СусВ регулює входо входження клітини в мітоз. Точка контролю в дження в G2- і М-періоди і проходження через них G1-періоді активується продуктом гена р53, який (див. додане до опису креслення). представляє собою ген-супресор пухлинного росПеребіг циклу поділу клітини з урахуванням ту. Ген р53 активується після виявлення змін у його винятково важливого значення піддається метаболізмі або змін у геномній цілісності клітини і строгій регуляції і контролю. Ферменти, необхідні може ініціювати або зупинку клітинного циклу, або для перебігу клітинного циклу, повинні активува тиапоптоз. При цьому вирішальну роль відіграє ся у певний момент часу, а також знову втрачати транскрипційна активація експресії білка-інгібітора активність відразу ж після завершення відповідноCDK-кіназ, який є продуктом гена р21, геном р53. го періоду клітинного циклу. При виявленні ушкоІнша функція точки контролю в G1-періоді полягає джень ДНК або при процесі реплікації ДНК, який в активації ATM- і Chk1-кіназ після пошкодження ще не завершився, або формування веретена діДНК УФ-випроміненням або іонізуючим випромілення перебіг клітинного циклу припиняється віднюванням і в остаточному підсумку у фосфорилюповідними точками контролю ("checkpoints"). ванні і наступному протеолітичному розкладанні Активність CDK-кіназ прямо контролюється ріфосфа тази cdc25A [Mailand N. і ін., Rapid зними механізмами, такими як синтез і деградація destruction of human cdc25A in response to DNA циклінів, утворення комплексів CDK-кіназ з відпоdamage, Science 288, 2000, стор.1425-1429]. Насвідними циклінами, фосфорилювання і дефосфолідком цього є зупинка клітинного циклу, оскільки рилювання регуляторних треонінових і тирозинопри цьому не усувається інгібуюче фосфорилювих залишків і зв'язування природних інгібуючих вання CDK-кіназ. Після активації точки контролю білків. Якщо кількість білків - CDK-кіназ - у проліна переході від G2- до М-періоду, зумовленої поферуючій клітині залишається на відносно постійшкодженням ДНК, обидва розглянуті ви ще механіному рівні, то кількість окремих циклінів коливазми аналогічним чином задіються для зупинки кліється залежно від проходження клітинного циклу. тинного циклу. Так, наприклад, експресія цикліну CycD на ранній Порушення регуляції клітинного циклу і порустадії клітинного циклу, тобто в G1-періоді, стимушення функції точок контролю є характерною рилюється факторами росту, а експресія цикліну сою, яка властива пухлинним клітинкам. У більш СусЕ після проходження точки рестрикції індукуніж 90% людських пухлинних клітин шлях передачі ється за рахунок активації факторів транскрипції сигналу між CDK-кіназою і Rb-білком підданий муE2F-типy. Самі цикліни розкладаються в результатаціями. До подібних мутацій, які в остаточному ті опосередковуваного убіхітином протеолізу. Акпідсумку приводять до інактивуючого фосфорилютивність CDK-кіназ регулюється процесами активання Rb-білка, належить понадекспресія D- і Евуючого і інактивуючого фосфорилювання, циклінів у результаті ампліфікації генів або хромонаприклад CDK-активуючі кінази (САK) активують сомні транслокації, інактивуючі мутації або делеції CDK1-кіназу в результаті фосфорилювання її білків-інгібіторів CDK-кіназ, які є продуктами генів Thrl60/161, тоді як кінази із сімейства Weel/Mytl із сімейства p16, а також підвищений (р27) або інактивують CDK1-кіназу в результаті фосфоризнижений (CycD) рівень розкладу білка. До другої лювання її Thr14 і Туr15. Знову усун ути подібне групи генів, підданих мутаціями в пухлинних клітиінактивуюче фосфорилювання дозволяють фоснах, належать гени, які кодують компоненти точок фатази cdc25. Особливе значення має регуляція контролю. Так, зокрема, ген р53, який має важливе активності комплексів CDK/Cyc двома сімействами значення для точок контролю в G1-періоді і на пеприродних білків-інгібіторів CDK-кіназ (СK1), одне реході від G2- до М-періоду, є геном, який найз яких утворюють білкові продукти генів із сімейстбільш часто мутує у людських п ухлинах (близько ва р21 (р21, р27, р57), а інше - білкові продукти 50%). У пухлинних клітинах, які експресують прогенів із сімейства р16 (р15, р16, р18, р19). Білкові дукт гена р53 без мутації, цей ген часто інактивупродукти генів із сімейства р21 зв'язуються з комється внаслідок дуже високого рівня деградації плексами, утвореними кіназами CDK 1, 2, 4, 6 з білків. Аналогічним чином мутації відбуваються в циклінами, але інгібують лише комплекси, які місгенах, продуктами яких є інші необхідні для викотять CDK1- або CDK2-кіназу. Білкові продукти генання точками контролю їх функції білки, напринів із сімейства р16 є специфічними інгібіторами клад ATM-кінази (інактивуючі мутації) або фосфакомплексів, які містять CDK4- і СDK6-кінази. тази cdc25 (понадексперсія). Більш високий ступінь по відношенню до розЕкспериментальні дані переконливо свідчать глянутої ви ще комплексної безпосередньої регупро те, що комплекси CDK2/Cyc відіграють ключоляції активності CDK-кіназ займає регуляція на ву роль у ході клітинного циклу: (1) домінантнорівні так званих точок контролю. Такі точки контнегативні форми СОK2-кінази, так само як і трансролю забезпечують клітині можливість впорядкокрипційна репресія експресії СОK2-кінази антиваного проходження через окремі періоди її клісмисловими олігонуклеотидами викликають зупинтинного циклу. Найбільш важливі точки контролю ку клітинного циклу; (2) інактивація гена СусА у 29 78208 30 мишей приводить до їх загибелі; (3) порушення ми або їх компоненти. функції комплексу CDK2/CycA у клітинах під вплиДля перорального застосування придатні навом здатних проникати в клітину пептидів привосамперед таблетки, драже або капсули з тальком дить до селективного апоптозу пухлинних клітин і/або вуглеводневими носіями або зв'язуючими, [Chen Y.N.P. і ін., Selective killing of transformed такими, наприклад, як лактоза, кукурудзяний або cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists, картопляний крохмаль. Для перорального застоProc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 1999, стор.4325сування можуть також використовуватися рідкі 4329]. препарати, наприклад у вигляді мікстури, до якої Зміни в регуляції клітинного циклу відіграють необов'язково додана підсолоджувальна речопевну роль не тільки при онкологічних захворювина. ваннях. Так, зокрема, клітинний цикл активується Форми для ентерального, парентерального і цілим рядом вірусів, які викликають і не викликаперорального застосування також є об'єктом даноють трансформацію, для можливості їх розмного винаходу. ження в клітині-хазяїні. Помилкове входження в Дозування діючих речовин може змінюватися клітинний цикл у нормі постмітотичних клітин зв'язалежно від шляху введення, віку і ваги пацієнта, зують з різними нейродегенеративними захворютипу і тяжкості захворювання, яке підлягає лікуваннями. Відомості про механізми регуляції кліванню, й інших аналогічних факторів. Звичайно тинного циклу, її зміни при різних захворюваннях і добова доза становить від 0,5 до 1000мг, перевачисленні різноманітні підходи, спрямовані на розжно від 50 до 200мг і може бути розрахована на робку інгібіторів перебігу клітинного циклу і, зокреоднократний прийом на добу (разова доза) або на ма, CDK-кіназ, уже досить докладно описані в узаприйом двічі або більше разів на добу. гальненому вигляді в багатьох публікаціях [Sielecki Так само об'єктом даного винаходу є застосуΤ.Μ. і ін., Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful вання сполук загальної формули І для одержання targets in cell cycle regulation, J. Med. Chem. 43, лікарського засобу, призначеного для лікування 2000, стор.1-18; Fry D.W. і Garrett M.D., Inhibitors of раку, аутоімунних захворювань, серцево-судинних cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for захворювань, викликаної хіміотерапевтичними the treatment of cancer, Curr. Opin. Oncol. Endo. засобами алопеції і запалення слизової оболонки, Metab. Invest. Drugs 2, 2000, стор.40-59; Rosiania інфекційних захворювань, нефрологічних захвоG.R. і Chang Y.T., Targeting hyperproliferative рювань, хронічних і гострих нейродегенеративних disorders with cyclin dependent kinase inhibitors, захворювань і вірусних інфекцій, при цьому під Exp. Opin. Ther. Patents 10, 2000, стор.215-230; раком маються на увазі солідні пухлини і лейкемія, Meijer L. і ін., Properties and potential applications of під аутоімунними захворюваннями маються на chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases, увазі псоріаз, алопеція і множинний склероз, під Pharmacol. Ther. 82, 1999, стор.279-284; серцево-судинними захворюваннями маються на Senderowicz A.M. і Sausville E.A., Preclinical and увазі стенози, артеріосклерози і рестенози, під clinical development of cyclin-dependent kinase інфекційними захворюваннями маються на увазі modulators, J. Natl. Cancer Inst. 92, 2000, стор.376викликані одноклітинними паразитами захворю387]. вання, під нефрологічними захворюваннями маЗапропоновані у винаході сполуки для їх зається на увазі гломерулонефрит, під хронічними стосування як лікарських засобів переводять у нейродегенеративними захворюваннями маються форму фармацевтичного препарату, який разом з на увазі хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічдіючою речовиною містить також придатні для ний склероз, хвороба Паркінсона, СНІД-деменція і ентерального або парентерального застосування хвороба Альцгеймера, під гострими нейродегенефармацевтичні органічні або неорганічні інертні ративними захворюваннями маються на увазі різні носії, такі, наприклад, як вода, желатин, аравійська типи ішемії головного мозку і травми нервової сискамедь, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, теми, а під вірусними інфекціями маються на увазі рослинні олії, поліалкіленгліколи і т.д. Такі фармацитомегалія, герпес, гепатит В або С і ВІЛцевтичні препарати можуть бути представлені у захворювання. твердій формі, наприклад у вигляді таблеток, драОб'єктом даного винаходу є також лікарські же, супозиторіїв або капсул, або в рідкій формі, засоби, призначені для лікування описаних вище наприклад у ви гляді розчинів, суспензій або емузахворювань і які містять принаймні одну сполуку льсій. При необхідності фармацевтичні препарати загальної формули І, а також лікарські засоби в можуть містити також допоміжні речовини, такі як сполученні з прийнятними використовуваними для консерванти, стабілізатори, змочуючі агенти або їх приготування речовинами і носіями. емульгатори; солі для регулювання осмотичного Запропоновані у винаході сполуки загальної тиску або буфери. формули І є крім іншого високоефективними інгібіПодібні фармацевтичні препарати також є об'торами циклінзалежних кіназ, таких як CDK1, єктом даного винаходу. CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 і Для парентерального застосування придатні CDK9, а також глікоген-синтази-кінази (GSK-3b). насамперед розчини для ін'єкцій або суспензії, Якщо одержання вихідних сполук у наступнопереважно водні розчини активних сполук у полігіму описі не розглядається, то мається на увазі, що дроксіетоксилованій рициновій олії. такі сполуки відомі або їх можна одержувати анаЯк носії можна також використовувати поверхлогічно до відомих сполук або за представленими нево-активні допоміжні речовини, наприклад солі у даному описі методами. Так само існує також жовчних кислот, або фосфоліпіди тваринного або можливість проводити всі представлені в даному рослинного походження, їх суміші, а також ліпосоописі реакції в реакторах, які працюють за парале 31 78208 32 льною схемою, або за допомогою комбінованих Приклад 1 технічних прийомів. Одержання 5-бром-N2-(4Суміші ізомерів можна розділяти на індивідуадифторметилтіофеніл)-N4-2-протніл-2,4льні енантіомери, відповідно E/Z-ізомери за звипіримідиндіаміну (сполука 23) (синтез відповідно чайними методами, такими, наприклад, як кристадо схеми 1) лізація, хроматографія або солеутворення. 245мг (1ммоль) 2-хлор-N4-2Солі одержують традиційним шляхом змішупропініламінопіримідину розчиняють у 2мл ацетованням розчину сполуки формули І з еквівалентнітрилу і при кімнатній температурі додають суною або надлишковою кількістю основи або кислоспензію гідрохлориду 4-(дифторметилтіо)аніліну ти, яка, необов'язково знаходиться в розчині, і [отриманого з 352мг (2ммоля) 4відділенням осаду, який випав, або переробкою (дифторметилтіо)аніліну, 1мл ацетонітрилу і 0,5мл такого розчину за звичайною методикою. водної НСІ (4-молярної в діоксані)]. Після цього Одержання запропонованих у винаході сполук реакційну суміш протягом ночі кип'ятять із зворотУ наведених нижче прикладах більш докладно ним холодильником в атмосфері N2. Після охолорозглянуте одержання запропонованих у винаході дження суміш фільтрують, тверду фаз у, яка залисполук без обмеження при цьому обсягу винаходу шилася, промивають Н 2О і сушать. Очікуваний описаними в ци х прикладах конкретними сполувихід продукту становить 328мг (85%). ками. Запропоновані у винаході сполуки загальної формули І можна одержувати відповідно до наведених нижче загальних схем синтезу. Приклад 2 Одержання 5-бром-N-(3(оксиранілметокси)феніл)-2-(2-пропінілокси)-2піримідинаміну (сполука 51), яка синтезується відповідно до схеми 2 1,55г (4,9ммоля) сполуки 20 розчиняють у 5,5мл епібромгідрину і до отриманого розчину додають 1,38г K2СО3 і 65мг тетрабутиламонійброміду. Реакційну суміш протягом 1год перемішують в атмосфері азоту при 100°С. Після додавання етилацетату збирають осад, який випав, і перекристалізовують з етанолу. Вихід продукту у вигляді білого порошку становить 1,15г (62%). 40: Аналогічно до прикладу 2 одержують сполуку Приклад 3 33 78208 Одержання 1-(4-((5-бром-4-(2пропінілокси)піримідин-2-іл)аміно)фенокси)-3-(4фенілпіперазин-1-іл)-2-пропанолу (сполука 41) До розчину 19мг (0,05мМ) сполуки 51 у Ν,Ν'диметилпропілсечовині (ДМПМ) додають 0,2мл 0,5-молярного розчину 4-фенілпіперазину в ДМП М. Потім реакційну суміш протягом 18год витримують при температурі 80°С. Після охолодження додають 3,5мл трет-бутилметилового ефіру, після чого органічну фазу 5 разів екстрагують 1,5мл Н2О і на завершення упарюють у вакуумі. Отриманий залишок хроматографують на 1,7г (15мкМ) Lichrosphere Si60 (градієнт: дихлорметан/гексан у співвідношенні 1:1 до чистого ДХМ. а потім дихлорметан/метанол від співвідношення 99:1 до співвідношення 93:7). Вихід продукту становить 17мг (64%). 34 Аналогічним шляхом одержують також наступні сполуки: Аналогічно до описаних вище прикладів одержують також наступні сполуки: Аналогічно до описаних вище методів синтезу, проілюстрированих на схемі 1 або 2, одержують наведені нижче сполуки, при цьому всі ЯМРспектри реєстрували в вказаному розчиннику або в ДМСО. 35 78208 36 37 78208 38 39 78208 40 41 78208 42 43 78208 44 45 78208 46 47 78208 48 49 78208 50 51 78208 52 53 78208 54 Позначені зірочкою (*) сполуки №№ 159, 160, 161, 163. 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 і 204 можна одержувати відповідно до варіанту синтезу, описаному у прикладі 295. Приклад 258 Одержання 4-(5-бром-4-морфолін-4ілпіримідин-2-іламіно)фенілсульфонаміду 202мг (0,60ммоля) сполуки з прикладу 122 змішують з 1мл води, а також з 0,2г (1,2ммоля) брому і перемішують при кімнатній температурі. Через 24год повторно додають 0,2г (1,2ммоля) брому і перемішують ще протягом 24год при кімнатній температурі. Після цього розчинник випарюють під вакуумом і отриманим залишком очищають шля хом хроматографії (Flashmaster II, ДХМ/МеОН у співвідношенні 7:3). Таким шляхом одержують 17мг (0,04ммоля, 7%) продукту у вигляді білої твердої речовини. Аналогічно до описаного нижче в прикладі 6.0 [див. розділ "Одержання проміжних продуктів"] методу синтезу проміжних продуктів одержують також наступні сполуки: Аналогічно до прикладу 1 одержують також наступні сполуки: 55 78208 56 кій кількості води, піддають вакуум-фільтрації, потім промивають ацетонітрилом і сушать у вакуумі при 60°С. Вихід: 21мг (70% від теорії) цільової сполуки. Приклад 290 Одержання оксимових ефірів піримідинових сполук загальної формули І Оксимові ефіри одержують відповідно до наступної загальної реакційної схеми: На наведеній вище схемі R8 і R9 мають вказані для загальної формули І значення. Одержання кінцевої сполуки з прикладу 290 Відповідно до описаних нижче варіантів синтезу одержують також наступні сполуки. 30мг (0,0678ммоля) сполуки з прикладу 277 розчиняють у 1мл суміші метанол/тетрагідрофуран, взятих у пропорції 1:1. Після додавання ~10мг борогідриду натрію суміш перемішують протягом 2год. Потім реакцію при охолодженні припиняють додаванням ~3-4 крапель льодяної оцтової кислоти і концентрують. На завершення сирий продукт розчиняють у невели 50мг (0,12ммоля) сполуки з прикладу 282, 34мг хлориду гідроксіамонію і 150мг порошкового KОН протягом 2год кип'ятять зі зворотним холодильником у 2мл етанолу. Після цього реакційну суміш зливають у суміш води з льодом, підкисляють льодяною оцтовою кислотою, тричі екстрагують сумішшю ди хлорметан/ізопропанол у співвідношенні 4:1, сушать над суль фатом магнію і концентрують. Залишок суспендують в ацетонітрилі, піддають вакуум-фільтрації і сушать при 60°С. Вихід: 28мг (54% від теорії) цільової сполуки. Маса: ESI: МН+ 429 (29%) 371 (61%) 289 (91%) Аналогічним шляхом одержують також насту 57 78208 58 пні сполуки: Приклад 294 Відновне амінування Одержання сульфонамідів загальної формули І 50мг (0,12ммоля) сполуки з прикладу 282 і 7,5мг (0,132ммоля) циклопропіламіну розчиняють у 2мл 1,2-дихлоретану. Після додавання 9,1мг (0,144ммоля) ціанборогідриду натрію суміш перемішують протягом 12год. Потім реакційну суміш розбавляють сумішшю дихлорметан/ізопропанол у співвідношенні 4:1, двічі промивають водою, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Залишок хроматографують на силікагелі з використанням суміші дихлорметан/метанол у співвідношенні 95:5. Вихід: 18мг (33% від теорії) цільової сполуки. Аналогічним шляхом одержують також сполуки в прикладах 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 і 204. Приклади 295 і 296 Аналогічно до прикладу 1 одержують також наступні дві сполуки: 0,2ммоля фторангідриду сульфонової кислоти завантажують у реактор синтезатора і додають 1,0мл розчинника, переважно 2-бутанолу. Потім за допомогою піпетки послідовно додають 0,2мл (0,2ммоля) ДМАП, розчиненого в розчиннику, наприклад у ДМСО або 2-бутанолі, і 0,2мл (0,2ммоля) аміну, розчиненого в 2-бутанолі. Після цього реакційну суміш перемішують протягом 20год при 80°С. Після завершення реакції сирий продукт відбирають за допомогою піпетки і реактор промивають 1,0мл ТГФ. Розчин сирого продукту потім концентрують і очищають за допомогою РХВР. Таким шляхом одержують наступні сполуки: 59 78208 60