Біциклічні похідні як анальгетики, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб усунення болю

Реферат: Запропоновані аналгетичні сполуки формули (І) UA 110122 C2 (12) UA 110122 C2 R 2 R 3 A R 1 O (I) та їх солі, де А є (А) R R 6 R 11 R 4 N R 10 R R 9 R 5 7 8 (A). Крім того, запропоновані фармацевтичні композиції та застосування згаданих сполук. UA 110122 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Опіати, клас сполук, що впливають на кору головного мозку, є найчастіше застосовуваними агентами для усунення болю і полегшення болю, які чинять дію на один або декілька опіатних рецепторів людини або ссавця. Формально, опіати є природними алкалоїдами, що знаходять у смолі опійного маку, але теперішнє застосування вказаного терміну охоплює і синтетичні різновиди, які називають опіоїдами. Опіати є наркотичними агоністичними аналгетиками, а також лікарськими засобами, що містять опіум або є похідними опіуму, такими як морфін, кодеїн і багато синтетичних споріднених сполук морфіну, причому препарати на основі морфіну і гідрокодону є найширше застосовуваними препаратами опіатів. Опіати являють собою природні або синтетичні лікарські засоби з морфіноподібною дією і підлягають контролю згідно з Федеральним законом США про наркотики (лікарські засоби, які внесені в список) і нормативними документами більшості інших країн та міжнародних організацій, оскільки вони мають здатність викликати звикання і призводити до руйнівних наслідків, яких зазнають особи, що зловживають наркотиками, і ті особи, що будь-яким чином контактують з ними. Трамадол являє собою синтетичний аналог фенантренового алкалоїда кодеїна і, як такий, є опіоїдом, а також попередником лікарського засобу (кодеїн метаболізується у морфін, трамадол перетворюється на М-1, який також називають О-дезметилтрамадолом). Трамадол, подібно до опіатів, асоціюється з негативними наслідками, наприклад, фізичною і психологічною залежністю, тяжкими абстинентними симптомами, а також іншими дещо менш небезпечними побічними ефектами, у тому числі нудотою, блюванням, потінням, закрепом і сонливістю. Незважаючи на те, що опіати і споріднені лікарські засоби вочевидь слугують корисним цілям, унаслідок відомих проблем, пов'язаних з опіатами, бажаними є альтернативні терапевтичні препарати і сполуки для полегшення болю. Зокрема, такими альтернативними терапевтичними препаратами могли б виявитись сполуки, що не належать до числа препаратів, внесених у список, які б забезпечували можливість зниження частоти дозування і/або зовсім не мають побічних ефектів, або їх побічні ефекти не досягають рівня, зв'язуваного з опіатами і спорідненими лікарськими препаратами. WO2002/26694 стосується похідних О-заміщеного-6-метилтрамадолу, способів їх одержання, лікарських засобів, що містять вказані похідні, і застосування вказаних похідних для усунення болю. EP112787 стосується нових складних ефірів, які одержують з заміщених сполук фенілциклогексилу, одержаних з трамадолу. WO2003/048113 стосується аналогів трамадолу, придатних для лікування розладів, пов'язаних з центральною нервовою системою, у тому числі болю, тривоги, депресії та дефіциту уваги. EP2022778 стосується солі (R, R)-трамадол-(S)-напроксену, кристалічної форми солі (R, R)трамадол-(S)-напроксену, способів їх одержання і застосування їх як лікарського засобу для усунення болю. GB997399 стосується фенолових простих ефірів, що містять основні групи, і способів їх одержання. US3564100 стосується циклоалкенових сполук і способів їх виробництва. US3652589 стосується складних ефірів циклоалканол-заміщеного фенолу, що мають основі групи, фармацевтичних композицій, які містять вказані сполуки, способів виробництва вказаних сполук і способів застосування вказаних сполук. Arzneimittel-Forschung/Drug Research, Vol. 28, No. 1a (1978), стор. 107-113, стосується до сполук феніл-заміщеного амінометилциклоалканолу, випробуваних на аналгетичні властивості. Journal of the MexicanChemical Society, Vol. 49, No.4 (2005), стор. 324-327, стосується до трамадола і похідних трамадола, а також способів їх одержання. Запропоновані аналгетичні сполуки формули I: R2 R3 R1 A O 50 та їх солі, де A є 1 UA 110122 C2 R6 R4 R11 N R5 R10 R7 8 R9 5 10 15 20 R , 1 R – водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-алкоксигрупа, C1-C5-галогеналкіл, C1-C5-алканол, -(C1-C512 12 алкіл)феніл, або феніл, або група формули -C(O)-R , де R може являти собою C1-C5-алкіл, C1C5-алкоксигрупу, C1-C5-галогеналкіл, C1-C5-алканол, -(C1-C5-алкіл)феніл або феніл; 2 R – водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-алкоксигрупа, галоген, C1-C5-галогеналкіл або C1-C5галогеналкоксигрупа; 3 R – водень, C1-C5-алкіл, C1-C5-алкоксигрупа, галоген, C1-C5-галогеналкіл або C1-C5галогеналкоксигрупа; 4 R – водень, C1-C5-алкіл або -(C1-C5-алкіл)феніл; 5 R – водень, C1-C5-алкіл або -(C1-C5-алкіл)феніл; 6 R – водень, гідроксигрупа або відсутній; 7R – водень; 8 R – водень або метил; 9 R – водень або метил; 10 R – водень; 11 R – водень або C1-C5-алкіл; 7 10 або R та R об'єднані з утворенням -CH2- або -(CH2)2-; 8 9 або R та R об'єднані з утворенням циклопропільної групи з атомом вуглецю, до якого вони приєднані; 10 11 або R та R об'єднані з утворенням -CH2- або -(CH2)3-. Більш конкретно, A може бути: OH R4 R4 R4 N N N R5 H H R5 R5 H ,H H ,H , OH OH 11 R R4 OH OH 4 R N N R4 N R5 N R5 , R5 , R5 або З перших чотирьох визначень, наведених вище для А, перевага віддається таким: OH R4 R4 R4 N N N R5 25 H H H . R5 R5 ,H R4 H ,H OH , R4 N R5 30 . Термін "С1-С5 алкіл" означає алкільні групи з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом, що мають від одного атому до п'яти атомів вуглецю, і охоплює метил, етил, пропіл, н-бутил, ізобутил, пентил, ізопентил і неопентил. Термін "С1-С5 алкокси" означає алкоксильні групи з нерозгалуженим і розгалуженим ланцюгом, що мають від одного атому до п'яти атомів вуглецю, і охоплює метокси, етокси, пропокси, н-бутокси, ізобутокси, пентокси, ізопентокси і неопентокси. Термін "галоген" означає фтор, бром, хлор і йод. 2 UA 110122 C2 5 Термін "галогеналкіл" у значенні, вживаному у цьому описі, означає алкіл (як зазначено вище), заміщений одним або декількома атомами галогену. Такі групи включають трифторметил, метилхлорид, дихлорметил, пентилхлорид, бутилхлорид та ізопропілхлорид. Термін "галогеналкокси" означає алкоксильну групу, як описано у цьому документі, заміщену однією-шістьома галогеновими групами. Приклади фторалкоксильних груп включають фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентафторетокси і трифторетокси. Термін "С1-С5 алканоли" означає метанол, етанол, пропанол або метоксиетанол. У визначенні А: R6 R4 R11 N R5 R10 R7 R9 10 15 20 25 30 35 40 45 8 R частина може бути , , or , відповідно. PivCl означає півалоїлхлорид. Усунення болю означає ослаблення, пригнічення, зменшення інтенсивності симптомів, зменшення або усунення болю, його тяжкості та/або тривалості. Як такий, цей винахід стосується полегшення існуючого болю, а також стримування або тамування болю, який, за інших обставин, виникав би як наслідок неуникного явища, що спричинює біль. Полегшуваний біль може бути хронічним або гострим. Ссавець означає людину або тварину-ссавця. Тварини-ссавці охоплюють домашніх тварин, наприклад, сільськогосподарських тварин і кімнатних тварин. Сільськогосподарські тварини охоплюють велику рогату худобу, тварин родини верблюдових, свиней, овець, кіз і коней. Кімнатні тварини охоплюють собак, кроликів, кішок та інших хатніх тварин, які знаходяться у власності і утримуються у тісному контакті з людьми як елемент взаємодії людина-тварина. Ефективна кількість означає кількість сполуки формули I або її солі, достатню для усунення або ослаблення болю у ссавця, який потребує цього, і, як така, буде залежати від декількох факторів. Діапазони для сполуки формули I або її солі, у способах за цим винаходом, охоплюють від 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг, за варіантом, якому віддають більшу перевагу, від 0,1 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла тварини. Частота введення також буде залежати від декількох факторів, і це може бути разова доза для введення один раз на добу або один раз на тиждень протягом періоду часу, що визначається лікарем або ветеринаром. Вказана доза може також поділятись на дві або більше менших доз, що вводяться у межах періоду часу із забезпеченням усунення або ослаблення болю. Термін "фармацевтично прийнятні" у значенні, вживаному у цьому описі, наприклад, стосовно солей і складових композицій, таких як носії, охоплює і "ветеринарно прийнятні" і, таким чином, незалежно охоплює застосування як щодо людини, так і тварини. Фармацевтично прийнятні солі і традиційні методики їх одержання є відомими у цій галузі. Дивись, наприклад, P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. Сіллю, якій віддають перевагу, є гідрохлоридна сіль. Сполукам формули I та їх солям для системного введення може надаватись форма фармацевтичних композицій. Як для людей, так і для тварин-ссавців, такі фармацевтичні композиції і способи їх виготовлення є відомими у цій галузі. Дивись, наприклад, REMINGTON: th THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, (A. Gennaro et al., eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). До складу композиції, що містить сполуку формули I або її сіль, можуть бути введені додаткові активні інгредієнти. Термін "носій" у значенні, вживаному у цьому описі, охоплює будь-який інгредієнт, окрім активного(-их) компоненту(-ів), у композиції. Вибір носія буде значною мірою залежати від таких 3 UA 110122 C2 5 10 15 20 факторів, , як конкретний спосіб введення, вплив носія на розчинність і стабільність, і природа згаданої лікарської форми. Вказані сполуки за цим винаходом можуть бути одержані за наведеними нижче методиками, а також методиками, опис яких наведено у Selnick, H.C.; Bourgeois, M.L.; Butcher, J.W.; Radzilowski, E.M. Tetragedron Lett, 1993, 34, 2043; Alvarado, C.; Guzman, A.,; Diaz, E.; Patino, R.J. Mex. Chem. Soc. 2005, 49, 324; Evans, G.R.; Pfloma, Fernandez, D.; Henshilwood, J.A., Lloyd, S.; Nicklin, C. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 729; та Mohacsi, E.; O'Brien, J.P.; Bloung, J.F. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1623. Цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль, та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Фармацевтична композиція може також містити щонайменше один додатковий активний інгредієнт. Фармацевтична композиція може бути медичною фармацевтичною композицією або ветеринарною фармацевтичною композицією. Цей винахід пропонує спосіб усунення болю у ссавця, що потребує цього, який включає введення ефективної кількості сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі в організм згаданого ссавця. Спосіб може також включати введення щонайменше одного іншого активного інгредієнта в організм згаданого ссавця. Цей ссавець може бути людиною або твариною-ссавцем, а також може бути кімнатною твариною, такою як собака або кішка. Для сполук формули Ia, наведеної нижче, Схеми A-C та Підготовчі синтези та/або Приклади 1-76 ілюструють способи їх приготування. R2 R3 R1 OH R4 O N R5 H H Ia 25 Підготовчий синтез 1 Синтез 2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-ону O N 30 35 H H Перемішують суміш біцикло[3.2.1]октан-3-ону (5,2 г, 41,9 ммоль), (HCHO) n (1,51 г, 50,3 ммоль), гідрохлориду диметиламіну (3,42 г, 41,9 ммоль) та 0,5 мл концентрованого розчину HCl в MeCN (50 мл) при 80C протягом 2 год. Після видалення розчинника під вакуумом розчиняють залишок в H2O (20 мл), та промивають EtOAc (тричі по 20 мл). Підлуговують одержаний водний розчин із застосуванням NaOH до pH=10. Екстрагують одержану водну суміш EtOAc (тричі по 60 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (10 мл), сушать Na2SO4, фільтрують, та концентрують під вакуумом, одержуючи неочищений 2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан3-он у вигляді коричневого масла (5,9 г, вихід: 78,7 %). MS (m/z): 182 (M+1). Приклад 2 Синтез 2-диметиламінометил-3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу 4 UA 110122 C2 OH O 5 10 N H H У розчин 1-бромо-3-метоксибензолу (3,74 г, 20,0 ммоль) у THF (60 мл) при -78C у атмосфері N2 шприцем додають краплями розчин t-BuLi (19,2 мл, 25,0 ммоль) у гексані. Після перемішування у реакційну суміш при -78C протягом 1 год. додають краплями розчин 2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-ону (1,81 г, 10,0 ммоль) у THF (10 мл), та перемішують одержану суміш при -78C протягом ще 1 год. Гасять реакцію насиченим водним розчином NH4Cl (20 мл). Екстрагують цю водну суміш EtOAc (тричі по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом (15 мл), сушать Na2SO4, фільтрують, та концентрують під вакуумом. Очищають залишок хроматографією на силікагелі (CH 2Cl2:MeOH=30:1), одержуючи 2диметиламінометил-3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол у вигляді білої твердої речовини (1,49 г, вихід: 51 %). MS (m/z): 290 (M+1). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 2. Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики F 3 2-диметиламінометил-3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол OH MS (m/z): 308 (M+1) O N H H OCF3 4 2-диметиламінометил-3-(5-метокси-2трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол OH O N H MS (m/z): 374 (M+1) H F 5 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол OH O N H MS (m/z): 308 (M+1) H F 6 2-диметиламінометил-3-(4-фторо-3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол OH MS (m/z): 308 (M+1) O N H 7 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол H OH O H 8 2-диметиламінометил-3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол MS (m/z): 308 (M+1) N F H OH MS (m/z): 304 (M+1) O N H H Cl 9 3-(2-хлоро-5-метоксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-ол OH O N H 5 H MS (m/z): 324 (M+1) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики Cl 10 OH 3-(3-хлоро-5-метоксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-ол MS (m/z): 324 (M+1) O N H 11 H OH 2-диметиламінометил-3-(5-метокси-2метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол O N H 12 MS (m/z): 304 (M+1) H OH 2-диметиламінометил-3-(3-метокси-4метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол O N H MS (m/z): 304 (M+1) H OH 13 2-диметиламінометил-3-(3гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол HO N H MS (m/z): 276 (M+1) H Приклад 14 Синтез гідрохлориду 2-диметиламінометил-3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу OH ClH O 5 10 15 N H H У розчин 2-диметиламінометил-3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу (877 мг, 3,03 ммоль) у 2-бутаноні (60 мл) додають H2O (100 мг, 5,56 ммоль) та TMSCl (361 мг, 3,34 ммоль). Перемішують одержану суміш при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Концентрують одержану суміш під вакуумом, і одержують гідрохлорид 2-диметиламінометил-3(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу у вигляді білої твердої речовини (986 мг, вихід: 1 100 %). H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,23-7,27 (t, J=16,4 Гц, 1H), 7,00-7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,956,96 (t, J=4,0 Гц, 1H), 6,78-6,80 (d, J=10,4 Гц, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 4H), 2,09-2,14 (m, 2H), 2,05-2,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,78-1,80 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 1H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 14. Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики 1 F 15 гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]-октан3-олу OH ClH O N H 6 H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,92 (s, 1H), 6,88-6,85 (d, J=12,0 Гц, 1H), 6,62-6,59 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,74-2,70 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,512,48 (m, 4H), 2,40 (s, 1H), 2,302,25 (m, 3H), 2,27-2,24 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,811,64 (m, 4H) UA 110122 C2 1 16 17 18 19 20 гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(5-метокси-2трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]-октан3-олу OCF3 OH N H H F OH ClH O N H H F гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(4-фторо-3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]-октан3-олу O гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(2-фторо-3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]-октан3-олу O гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октан-3олу OH гідрохлорид 3-(2-хлоро-5метоксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-олу ClH N H H OH ClH N F H H OH ClH O N H 21 ClH O H Cl OH ClH O N H H Cl 22 гідрохлорид 3-(3-хлоро-5метоксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-олу OH N H 23 гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(5-метокси-2метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октан-3олу ClH O H OH ClH O N H 7 H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,247,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,86-6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,11-3,17 (m, 1H), 2,65(s, 3H), 2,48-2,55 (m, 2H), 2,18-2,39 (m, 6H), 1,92-1,94 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 5H), 1,48-1,56 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,986,70 (m, 2H), 6,79-6,81 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,08-3,11 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,55-2,62 (m, 4H), 2,252,48 (m, 6H), 2,17 (s, 1H), 1,851,94 (m, 1H), 1,49-1,57 (m, 6H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,127,06 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,64-2,57 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 3H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,117,01 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,143,09 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 4H), 2,45-2,26 (m, 5H), 2,18 (s, 1H) 2,06 (s, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 4H), 1,51-1,47 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,86 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03-3,09 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,52-2,55 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14-2,24 (m, 6H), 2,04-2,08 (d, J=14,4 Гц, 1H), 1,901,94 (m, 1H), 1,76-1,80 (m, 1H), 1,58-1,66 (m, 4H), 1,45-1,49 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,44-7,45 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,327,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,86-6,89 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,27-3,30 (t, J=13,6 Гц, 1H), 3,05-3,07 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,71-2,75 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,47 (m, 5H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,03-2,12 (m, 2H), 1,59-1,79 (m, 4H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,12 (s, 1H), 7,02 (t, J=2,0 Гц, 1H), 6,85-6,86 (t, J=4,0 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,68-2,71 (m, 7H), 2,36-2,37 (m, 2H), 2,25-2,28 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 2,032,09 (t, J=23,6 Гц, 1H), 1,70-1,86 (m, 4H), 1,59-1,67 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,26 (s, 1H), 7,21-7,19 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,88-6,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,713,66 (m, 3H), 2,59-2,51 (m, 6H), 2,41 (s, 4H), 2,32 (s, 1H), 2,042,01 (m, 1H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,63-1,59 (m, 2H) UA 110122 C2 1 гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(3-метокси-4метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октан-3олу 24 ClH OH O N H гідрохлорид 2-диметиламінометил3-(3-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]- HO октан-3-олу 25 H OH 10 15 ClH N H 5 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,237,21 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,36-2,27 (m, 3H), 2,20-2,16 (m, 4H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,881,75 (m, 4H), 1,60-1,56 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,147,18 (t, J=15,6 Гц, 1H), 6,91-6,93 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,64-6,66 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,003,06 (t, J=22,8 Гц, 1H), 2,53-2,57 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,12-2,14 (m, 2H), 2,01-2,05 (d, J=13,6 Гц, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,60-1,65 (m, 4H), 1,45 (m, 1H) H Підготовчий синтез 26 Синтез (3-бромо-4-фторофенокси)-трет-бутилдиметилсилану F Br TBSO У розчин 3-бромо-4-фторофенолу (3,56 г, 18,64 ммоль) у CH2Cl2 (60 мл) додають TBSCl (3,37 г, 22,37 ммоль) та імідазол (1,9 г, 27,96 ммоль). Перемішують цей розчин при температурі навколишнього середовища протягом 3 год. Гасять реакцію водою (30 мл). Екстрагують водний шар CH2Cl2 (тричі по 30 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать Na 2SO4, концентрують під вакуумом. Залишок очищають хроматографією на силікагелі (петролейний ефір), і одержують (3-бромо-4-фторофенокси)-трет-бутилдиметилсилан у вигляді безбарвного масла (5,81 г, 99 %), MS (m/z): 303 (M-1). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Підготовчого синтезу 26. Підготовчий синтез № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики F 27 (3-бромо-5-фторофенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 303 (M-1) TBSO Br CF3 28 (3-бромо-5-трифторометилфенокси)трет-бутилдиметилсилан MS (m/z): 353 (M-1) TBSO Br OCF3 29 (3-бромо-4-трифторометоксифенокси)-трет-бутилдиметилсилан MS (m/z): 369 (M-1) TBSO 8 Br UA 110122 C2 Підготовчий синтез № Хімічна назва 30 (5-бромо-2-трифторометилфенокси)трет-бутилдиметилсилан Структура Фізичні характеристики CF3 MS (m/z): 353 (M-1) TBSO F 31 Br (5-бромо-2-фторофенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 303 (M-1) TBSO 32 TBSO (3-бромо-2-фторофенокси)-третбутилдиметилсилан Br Br MS (m/z): 303 (M-1) F 33 (3-бромо-5-метилфенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 299 (M-1) TBSO TBSO 34 Br Cl Br (3-бромо-4-хлорофенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 319 (M-1) Cl 35 (3-бромо-5-хлорофенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 319 (M-1) TBSO 36 Br (3-бромо-4-метилфенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 299 (M-1) TBSO 37 Br (5-бромо-2-метилфенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 299 (M-1) TBSO Br F 38 F (5-бромо-2,3-дифторофенокси)-третбутилдиметилсилан MS (m/z): 321 (M-1) TBSO Br Приклад 39 Синтез 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу F OH HO 5 10 N H H Розчин (3-бромо-4-фторофенокси)-трет-бутилдиметилсилану (5,81 г, 19,03 ммоль) у THF (100 мл) охолоджують до -78C у атмосфері N2. Потім шприцем до цього реакційного розчину додають краплями розчин t-BuLi (14,6 мл, 19,03 ммоль) у гексані. Після перемішування при 78C протягом 1 год. додають краплями розчин 2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3-ону (2,87 г, 15,86 ммоль) у THF (1,5 мл) у реакційну суміш, та перемішують одержану суміш при 78C протягом ще 1 год. Гасять реакцію доданням 60 мл розведеної HCl (2н), та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Підлуговують одержану суміш доданням K2CO3 до pH=9, та екстрагують EtOAc (тричі по 100 мл). Об'єднані органічні шари 9 UA 110122 C2 5 промивають розсолом, сушать Na2SO4, фільтрують, та концентрують під вакуумом. Очищають залишок хроматографією на силікагелі (від CH 2Cl2 до CH2Cl2:MeOH=10:1), і одержують 2диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол у вигляді білої твердої речовини (2,38 г, вихід: 51,2 %). MS (m/z): 294 (M+1). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 39. Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики F 40 2-диметиламінометил-3-(3-фторо-5гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол OH N H CF3 41 MS (m/z): 294 (M+1) HO 2-диметиламінометил-3-(3-гідрокси-5трифторометилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3HO ол H OH MS (m/z): 344 (M+1) N H H OCF3 42 OH 2-диметиламінометил-3-(5-гідрокси-2трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан- HO 3-ол MS (m/z): 360 (M+1) N H H CF3 43 OH 2-диметиламінометил-3-(3-гідрокси-4трифторометилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3- HO ол N H MS (m/z): 344 (M+1) H F OH 44 2-диметиламінометил-3-(4-фторо-3гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол HO N H MS (m/z): 294 (M+1) H OH 45 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-3гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол HO N F H 46 2-диметиламінометил-3-(3-гідрокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол MS (m/z): 294 (M+1) H OH MS (m/z): 290 (M+1) HO N H H Cl 47 3-(2-хлоро-5-гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3ол OH HO N H Cl 48 3-(3-хлоро-5-гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октан-3ол 10 H OH MS (m/z): 310 (M+1) HO N H MS (m/z): 310 (M+1) H UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура 49 2-диметиламінометил-3-(5-гідрокси-2метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол Фізичні характеристики OH HO MS (m/z): 290 (M+1) N H H OH 50 2-диметиламінометил-3-(3-гідрокси-4метилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-ол HO MS (m/z): 290 (M+1) N H F H F 51 3-(3,4-дифторо-5-гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]-октан-3HO ол OH MS (m/z): 312 (M+1) N H H Приклад 52 Синтез 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу F OH ClH HO 5 10 N H H У розчин 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу (2,38 г, 8,11 ммоль) у 2-бутаноні (60 мл) додають H2O (175,1 мг, 9,73 ммоль) та TMSCl (1,057 г, 9,73 ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 3 год. Після видалення розчинника випарюванням, залишок промивають EtOAc, одержуючи гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан1 3-олу у вигляді білої твердої речовини (2,23 г, вихід: 83,5 %). H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,89-6,93 (m, 2H), 6,66-6,70 (m, 1H), 3,10-3,14 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 4H), 2,42-2,44 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,362,41 (d, J=20,0 Гц, 3H), 2,30-2,33 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,51-1,67 (m, 4H), 1,47-1,50 (m, 1H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 52. 15 Приклад № Хімічна назва Структура F 53 гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(3фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу OH ClH HO N H H CF3 54 ClH гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(3гідрокси-5трифторометилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3- HO олу OH N H 11 H Фізичні характеристики 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,74-6,79 (m, 2H), 6,39-6,43 (d, J=14,4 Гц, 1H), 3,26-3,23 (t, J=14,0 Гц, 1H), 2,742,79 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,29-2,31 (m, 1H), 2,16-2,27 (m, 2H), 2,03-2,09 (m, 1H), 1,711,85 (m, 4H), 1,60-1,67 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,40-7,42 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,08-7,10 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 2,412,53 (m, 6H), 2,24 (s, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,83-1,91 (m, 1H), 1,661,72 (m, 2H), 1,39-1,55 (m, 4H) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,08-7,11 (d, J1=8,8 Гц, J2=1,2 Гц, 1H), 6,96-6,97 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,656,68 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,02-3,08 (t, J=23,2 Гц, 1H), 2,46-2,57 (m, 4H), 2,20-2,41 (m, 6H), 2,10 (s, 1H), 1,83-1,87 (m, 1H), 1,48-1,67 (m, 5H), 1,381,41 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,45-7,47 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,98-7,01 (m, 2H), 3,03-3,09 (t, J=23,6 Гц, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,482,51 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23 (s, 1H), 2,12-2,15 (d, J=8,4 Гц, 2H), 2,00-2,04 (m, 1H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,731,77 (m, 1H), 1,57-1,67 (m, 4H), 1,44-1,47 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,01-7,06 (m, 2H), 6,906,91 (m, 1H), 3,03-3,07 (t, J=13,6 Гц, 1H), 2,57-2,62 (m, 4H), 2,05-2,32 (m, 7H), 1,88-1,92 (m, 1H),1,721,79 (m, 1H), 1,62-1,68 (m, 4H), 1,43-1,51 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,00-7,96 (m, 2H), 6,88(s, 1H), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,78-2,79 (d, J=4,0 Гц, 4H), 2,27-2,47 (m, 6H), 2,18 (s, 1H), 1,80-1,99 (m, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,661,68 (d, J=8,0 Гц, 4H), 1,49 (s, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,03-3,06 (t, J=13,2 Гц, 1H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,24 (s, 1H), 2,04-2,18 (m, 6H), 1,77-1,90 (m, 1H), 1,241,33 (m, 1H), 1,55-1,69 (m, 4H), 1,41-1,52 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,34-7,35 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,207,21 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 3,253,31 (m, 1H), 3,02-3,05 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,90-2,94 (m, 1H), 2,73-2,77 (m, 4H), 2,41 (m, 5H), 2,28 (m, 1H), 1,95-2,13 (m, 2H), 1,621,78 (m, 4H) 1 55 OCF3 гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(5гідрокси-2HO трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]октан3-олу OH ClH N H H CF3 56 гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(3гідрокси-4HO трифторометилфеніл)біцикло[3.2.1]октан-3олу OH N H H F 57 гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(4фторо-3-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу OH гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(2фторо-3-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу N H OH ClH HO N F H 59 ClH HO H 58 ClH гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(3гідрокси-5-метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октанHO 3-олу H OH ClH N H H Cl 60 OH гідрохлорид 3-(2-хлоро-5-гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло-[3.2.1]октан-3- HO олу N H 12 ClH H UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Cl 61 гідрохлорид 3-(3-хлоро-5-гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло-[3.2.1]октан-3HO олу OH N H 62 H OH гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(5гідрокси-2-метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октан- HO 3-олу ClH N H 63 ClH H OH гідрохлорид 2-диметиламінометил-3-(3гідрокси-4-метилфеніл)біцикло[3.2.1]-октан- HO 3-олу ClH N H H F 64 гідрохлорид 3-(3,4-дифторо-5гідроксифеніл)-2диметиламінометилбіцикло-[3.2.1]октан-3олу F OH HO N H 5 ClH H Фізичні характеристики 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,01 (t, J=3,6 Гц, 1H), 6,88-6,89 (t, J=3,6 Гц, 1H), 6,69-6,70 (t, J=3,6 Гц, 1H), 3,28-3,31 (t, J=13,6 Гц, 1H), 2,72-2,81 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,142,40 (m, 5H), 2,04-2,10 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 4H), 1,64-1,67 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,06 (s, 1H), 7,00-7,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,62-6,64 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 2,60 (s, 4H), 2,37-2,48 (m, 5H), 2,29 (s, 4H), 2,09 (s, 1H), 1,90-1,93 (m, 1H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,591,63 (m, 2H), 1,48-1,54 (m, 2H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,06-7,08 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,03-3,07 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 4H), 2,222,29 (m, 4H), 2,12-2,14 (m, 2H), 2,01-2,07 (m, 4H), 1,91-1,94 (m, 1H), 1,761,88 (m, 1H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,43-1,49 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,75-6,80 (m, 2H), 3,20-3,21 (m, 1H), 2,36-2,72 (m, 7H), 2,262,27 (m, 1H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), 1,521,69 (m, 4H), 1,50-1,51 (m, 1H) Приклад 65 Синтез 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти F OH PivO 10 N H H Суміш 2-диметиламінометил-3-(2-фторо-5-гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу (587 мг, 2,0 ммоль), 2,2-диметилпропіонілхлориду (361,5 мг, 3,0 ммоль) та триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоль) у CH2Cl2 (60 мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Концентрують одержану суміш під вакуумом, та очищають залишок препаративною хроматографією у тонкому шарі (TLC), одержуючи 3-(2-диметиламінометил-3 13 UA 110122 C2 5 гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофеніловий складний ефір 2,2-диметилпропіонової 1 кислоти (368 мг, вихід: 48,8 %). MS (m/z): 378 (M+1). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,29-7,32 (d, J1=6,8 Гц, J2=2,8 Гц, 1H), 7,14-7,19 (d, J1=11,6 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 3,19-3,25 (m, 1H), 2,64-2,67 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,46-2,48 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,78-1,85 (m, 4H), 1,61-1,65 (m, 1H), 1,36 (s, 9H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 65. Приклад № Хімічна назва 66 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4фторофеніловий складний ефір бензойної кислоти 67 F O OH O N H O 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3іл)феніловий складний ефір 2,2диметилпропіонової кислоти 68 Структура 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3іл)феніловий складний ефір бензойної кислоти H Фізичні характеристики MS (m/z): 398(M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,19-8,21 (m, 2H), 7,727,76 (t, J=14,8 Гц, 1H), 7,587,62 (t, J=15,6 Гц, 2H), 7,477,50 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 3,15-3,18 (m, 1H), 2,622,66 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,402,55 (m, 10H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,76-1,83 (m, 4H), 1,41-1,50 (m, 1H) OH O N H MS (m/z): 360 (M+1) H O OH MS (m/z): 380 (M+1) O N H H F 69 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5фторофеніловий складний ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти O OH MS (m/z): 378 (M+1) O N H H F 70 3-(2-диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5фторофеніловий складний ефір бензойної кислоти O OH O N H 10 Приклад 71 Синтез гідрохлориду 3-(2-диметиламінометил-3-гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти F OH PivO 15 H MS (m/z): 398 (M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,07-8,09 (m, 2H), 7,597,61 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,457,49 (t, J=15,6 Гц, 2H), 7,107,15 (m, 2H), 6,81-6,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,27-2,28 (m, 2H), 2,072,13 (m, 7H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,591,74 (m, 4H), 1,45-1,48 (m, 1H) ClH N H H Додають H2O (9 мг, 0,5 ммоль) та TMSCl (43 мг, 0,397 ммоль) у розчин 3-(2диметиламінометил-3-гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофенілового складного ефіру 2,2диметилпропіонової кислоти (150 мг, 0,397 ммоль) у 2-бутаноні (50 мл). Перемішують одержану реакційну суміш при 0C протягом 2 год. Випарюють одержану суміш під вакуумом, одержуючи гідрохлорид 3-(2-диметиламінометил-3-гідроксибіцикл[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (164 мг, 14 UA 110122 C2 1 вихід: 100 %). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,30-7,32 (d, J1=6,8 Гц, J2=2,8 Гц, 1H), 7,15-7,20 (d, J1=11,6 Гц, J2=8,8 Гц, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,77-2,81 (m, 4H), 2,37-2,52 (m, 7H), 2,27 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 71. 5 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19-8,21 (m, 2H), 7,72-7,76 (t, J=14,8 Гц, 1H), 7,58-7,62 (t, J=15,6 Гц, 2H), 7,49-7,51 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 2,42-2,87 (m, 12H), 2,252,28 (m, 1H), 2,01-2,03 (m, 1H), 1,79-1,85 (m, 4H), 1,64-1,67 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,43-7,44 (d, J=4,4 Гц, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,94-6,95 (m, 1H), 3,21-3,22 (m, 1H), 2,37-2,81 (m, 9H), 2,21-2,30 (m, 3H), 2,09-2,11 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 4H), 1,63-1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20-8,22 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,58-7,62 (t, J=15,2 Гц, 2H), 7,50-7,51 (d, J=5,2 Гц, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 4H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,24-2,42 (m, 4H), 2,01-2,10 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 4H), 1,65-1,66 (m, 1H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,22-7,25 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 3,253,28 (m, 1H), 2,72-2,78 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,38-2,39 (d, J=4,0 Гц, 2H), 2,17-2,37 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,71-1,87 (m, 4H), 1,64-1,67 (m, 1H), 1,38 (s, 9H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19-8,21 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,72-7,74 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,58-7,62 (t, J=15,6 Гц, 2H), 7,30-7,33 (d, J1=10,4 Гц, J2=1,6 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,98-7,00 (d, J1=8,8 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 2,55-2,81 (m, 8H), 2,41 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,21-2,35 (m, 3H), 2,08-2,10 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 4H), 1,63-1,67 (m, 1H) 1 72 73 74 75 76 гідрохлорид 3-(2диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)4-фторофенілового складного ефіру бензойної кислоти гідрохлорид 3-(2диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3іл)фенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти OH ClH O N H O H OH ClH O N H гідрохлорид 3-(2диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3іл)фенілового складного ефіру бензойної кислоти гідрохлорид 3-(2диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)5-фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти F O O H OH ClH O N H H F O OH ClH O N H гідрохлорид 3-(2диметиламінометил-3гідроксибіцикло[3.2.1]окт-3-іл)5-фторофенілового складного ефіру бензойної кислоти H F O OH ClH O N H H Для сполук формули Ib, наведеної нижче, Схеми D та E та Приклади 77-113 ілюструють способи їх приготування. 15 UA 110122 C2 R2 R1 R3 R4 O N R5 H H Ib Схема D 5 10 Приклад 77 Синтез 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу HO N 15 20 H H Додають TsOH (5,0 г, 29,1 ммоль) у розчин 2-диметиламінометил-3-(3гідроксифеніл)біцикло[3.2.1]октан-3-олу (4,8 г, 17,5 ммоль) у толуолі (150 мл). Нагрівають одержану реакційну суміш до кипіння, та продовжують нагрівання зі зворотним холодильником протягом 2 год., після чого гасять реакцію доданням насиченого водного розчину K 2CO3 (20 мл). Екстрагують водний шар EtOAc (тричі по 60 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать Na2SO4 та випарюють під вакуумом. Очищають залишок препаративною HPLC, одержуючи 3-(4-диметил амінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенол у вигляді білої твердої речовини (2,27 г, 50,2 %). MS (m/z): 258 (M+1). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 77. Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики O 78 [3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3ен-2-ілметил]диметиламін MS (m/z): 272 (M+1) N H O 79 [3-(5-метокси-2трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2-ілметил]диметиламін H OCF3 N H 16 H MS (m/z): 356 (M+1) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики HO 80 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)-4-трифторометоксифенол OCF3 N H O 81 MS (m/z): 290 (M+1) N MS (m/z): 276 (M+1) N [3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламін H F MS (m/z): 290 (M+1) N H HO 84 H F 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)-5-фторофенол H O 83 H F [3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламін H HO 82 MS (m/z): 342 (M+1) 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)-4-фторофенол H F MS (m/z): 276 (M+1) N H H O 85 [3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламін MS (m/z): 286 (M+1) N H HO 86 H 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)-5-метилфенол MS (m/z): 272 (M+1) N H 17 H UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура 87 3-хлоро-5-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)фенол MS (m/z): 292 (M+1) N H O 88 H [3-(5-метокси-2метилфеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламін MS (m/z): 286 (M+1) N H HO 89 H 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)-4-метилфенол MS (m/z): 272 (M+1) N H HO 90 Фізичні характеристики Cl HO H 4-хлоро-3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2ен-3-іл)фенол Cl MS (m/z): 292 (M+1) N H H Приклад 91 Синтез гідрохлориду 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу HO ClH N 5 10 H H У розчин 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу (2,8 г, 10,9 ммоль) у 2бутаноні (200 мл) додають H2O (392 мг, 21,8 ммоль) та TMSCl (1,4 г, 12,9 ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Збирають осад фільтруванням, та промивають EtOAc (двічі по 30 мл), сушать під вакуумом, одержуючи гідрохлорид 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу у вигляді 1 білої твердої речовини (2,41 г, вихід: 75,5 %). H ЯМР(400 МГц, D2O) δ 7,20-7,24 (t, J=15,6 Гц, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,58-3,61 (d, J=12,8 Гц, 1H), 3,08-3,14 (t, J=26,0 Гц, 1H), 2,89-2,92 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 6H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 91. 15 18 UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,247,28 (t, J=16,0 Гц, 1H), 6,82-6,87 (t, J=20,4 Гц, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,12-6,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,043,11 (m, 1H), 2,77-2,86 (m, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 4H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,157,18 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,69-6,70 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,03-6,01 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,46-3,47 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,01-3,06 (m, 1H), 2,642,70 (d, J=9,6 Гц, 6H), 2,32-2,46 (m, 4H), 1,16-1,80 (m, 6H) 1 O 92 гідрохлорид [3-(3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламіну ClH N H H O 93 гідрохлорид [3-(5-метокси-2трифторометоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламіну OCF3 N H ClH H HO 94 1 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-4трифторометоксифенолу OCF3 N H H O 95 ClH F 1 гідрохлорид [3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламіну ClH N H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,027,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,68-6,71 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=3,2 Гц, 1H), 5,92-5,93 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,32-3,37 (d, J=18,8 Гц, 1H), 2,58-2,59 (m, 2H), 2,37-2,54 (m, 1H), 2,18 (s, 6H), 1,71-1,88 (m, 7H) H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,356,38 (m, 3H), 6,01-6,12 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,69-3,70 (d, J=3,2 Гц, 3H), 3,48-3,50 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 7H), 2,49 (s, 1H), 2,36 (s, 1H), 1,63-1,74 (m, 6H) 1 F HO 96 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-5фторофенолу ClH N H H O 97 1 гідрохлорид [3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-3-ен-2ілметил]диметиламіну F ClH N H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,44-6,49 (m, 2H), 6,41-6,42 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,18-6,19 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,60-3,63 (d, J=14,0 Гц, 1H), 3,16-3,22 (t, J=25,6 Гц, 1H), 2,99-3,00 (d, J=3,6 Гц, 1H), 2,902,93 (d, J=14,8 Гц, 6H), 2,64 (s, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,92-1,95 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,85 (m, 5H) H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,916,96 (m, 1H), 6,77-6,79 (m, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,07-6,08 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,66-3,67 (d, J=4,0 Гц, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,03(m, 1H), 2,60-2,69 (m, 6H), 2,48 (s, 1H), 2,33 (s, 1H), 1,62-1,78 (m, 7H) 1 HO 98 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-4фторофенолу F ClH N H H 19 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,836,88 (m, 1H), 6,63-6,67 (m, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,03-6,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,44-3,48 (d, J=16,0 Гц, 1H), 3,01-3,09 (m, 1H), 2,612,69 (m, 7H), 2,48 (s, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,76-1,79 (d, J=12,0 Гц, 1H), 1,70-1,71 (d, J=4,0 Гц, 1H), 1,611,65 (m, 4H) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,67-6,69 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,13-6,14 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,64-3,67 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,14-3,26 (m, 1H), 2,86-2,95 (m, 7H), 2,57-2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 5H) 1 O 99 гідрохлорид [3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло-[3.2.1]окт3-ен-2-ілметил]диметиламіну ClH N H H HO 100 1 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-5метилфенолу ClH N H HO 101 H Cl 102 ClH N H ClH N H гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-4метилфенолу ClH N H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,71-6,73 (m, 2H), 6,58-6,59 (t, J=3,6 Гц, 1H), 6,16-6,18 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,62-3,68 (m, 1H), 3,163,23 (t, J=26,0 Гц, 1H), 2,90-2,96 (m, 7H), 2,56-2,64 (m, 2H), 1,831,95 (m, 6H) 1 гідрохлорид [3-(5-метокси-2метилфеніл)-біцикло[3.2.1]окт3-ен-2-ілметил]диметиламіну H HO 103 1 гідрохлорид 3-хлоро-5-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3іл)фенолу H O H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,636,53 (d, J=1,2 Гц, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,11-6,13 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,593,63 (m, 1H), 3,13-3,19 (m, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,89-2,97 (m, 6H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,80-1,95 (m, 6H) H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,10 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6,75 (d, J1=2,4 Гц, J2=6,4 Гц, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,12 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,62 (s, 6H), 2,48 (s, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,73(m, 1H), 1,65 (m, 4H) 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,217,23 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,82-6,84 (d, J=4,0 Гц, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,96-6,97 (d, J=4,0 Гц, 1H), 3,503,52 (m, 1H), 3,25-3,27 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,66-2,71 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,23(s, 3H), 1,87-2,05 (m, 6H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,18-7,20 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,70 HO 104 6,73 (d, J1=8,8 Гц, J2=3,2 Гц, 1H), гідрохлорид 4-хлоро-3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3іл)фенолу Cl 6,60 (s, 1H), 5,97-5,98 (d, J=6,0 ClH Гц, 1H), 3,71-3,76 (m, 1H), 3,32 N 3,34 (t, J=6,4 Гц, 1H), 2,87 (s, 6H), H H 2,63-2,66 (s, 3H), 2,03-2,05 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,83-1,94 (m, 5H) 20 UA 110122 C2 5 Приклад 105 Синтез 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенілового складного ефіру 2,2диметилпропіонової кислоти PivO N 10 15 H H Перемішують суміш 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу (200 мг, 0,778 ммоль), 2,2-диметилпропіонілхлориду (111 мг, 0,927 ммоль) та триетиламіну (234 мг, 2,316 ммоль) у CH2Cl2 (40 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Концентрують одержану суміш під вакуумом, та очищають залишок препаративною TLC, одержуючи 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)феніловий складний ефір 2,2диметилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (232 мг, вихід: 87,5 %). MS (m/z): 1 342 (M+1). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,29-7,32 (t, J=15,6Гц, 1H), 7,06-7,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,88-6,90 (d, J1=8,0 Гц, J2=1,6 Гц, 1H), 6,84-6,85 (t, J=3,6 Гц, 1H), 6,05-6,07 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-2,63 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,07-2,14 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 6H), 1,37 (s, 9H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 105. Приклад № Хімічна назва 106 Структура 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3іл)феніловий складний ефір бензойної кислоти O O N H O 107 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-5фторофеніловий складний ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти H F O N H O 108 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-5фторофеніловий складний ефір ізомасляної кислоти H F O N H 21 H Фізичні характеристики MS (m/z): 362 (M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19-8,21 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,70-7,73 (t, J=15,2 Гц, 1H), 7,57-7,61 (t, J=19,6 Гц, 2H), 7,36-7,40 (t, J=15,6 Гц, 1H), 7,14-7,16 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,11-6,13 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,31-3,33 (m, 2H), 2,59-2,64 (d, J=20,4 Гц, 2H), 2,42-2,45 (t, J=13,2 Гц, 1H), 2,18-2,20 (m, 6H), 1,75-1,88 (m, 6H) MS (m/z): 360 (M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,94-6,97 (m, 1H), 6,80-6,81 (m, 2H), 6,25-6,28 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,68-3,71 (d, J=12,4 Гц, 1H), 3,18-3,25 (t, J=26,0 Гц, 1H), 2,90-2,93 (m, 7H), 2,62-2,66 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 6H), 1,37 (s, 9H) MS (m/z): 346 (M+1). 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,86-6,89 (m, 1H), 6,76-6,79 (m, 2H), 6,14-6,15 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,36-3,39 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,25-2,29 (m, 1H), 1,741,87 (m, 6H), 1,31-1,32 (d, J=6,8 Гц, 6H) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва 109 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-4фторофеніловий складний ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти Структура O O F N H H O 110 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-4фторофеніловий складний ефір ізомасляної кислоти O F N H 5 H Фізичні характеристики MS (m/z): 360 (M+1), 1H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 7,10 (t, J=9,6 Гц, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,12 (d, J=9,6 Гц, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,85 (t, J=12,4 Гц, 1H), 2,61 (s, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,33 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,83(m, 5H), 1,38 (s, 9H) MS (m/z): 346 (M+1). 1 H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 7,10 (t, J=9,6 Гц, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,11 (d, J=6,4 Гц, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,62 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,48 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,76 (m, 5H), 1,31 (d, J=6,8 Гц, 6H) Приклад 111 Синтез гідрохлориду 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]октскладного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти PivO 2-ен-3-іл)фенілового ClH N 10 15 H H У розчин 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-фенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти (197 мг, 0,58 ммоль) у 2-бутаноні (70 мл) додають H2O (18 мг, 1 ммоль) та TMSCl (75 мг, 0,69 ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Випарюють цю суміш під вакуумом, і одержують гідрохлорид 3-(4-диметиламінометил-біцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенілового складного ефіру 1 2,2-диметилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (219 мг, вихід: 100 %). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,38-7,42 (t, J=16,4 Гц, 1H), 7,13-7,15 (d, J1=7,2 Гц, J2=0,8 Гц, 1H), 6,966,98 (m, 2H), 6,21-6,23 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,68-3,71 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,16-3,23 (t, J=25,6 Гц, 1H), 2,99-3,00 (m, 1H), 2,88-2,92 (d, J=14,8 Гц, 6H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H), 1,821,86 (m, 5H), 1,37 (s, 9H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 111. 22 UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19-8,21 (t, J=8,0 Гц, 2H), 7,71-7,74 (t, J=14,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (t, J=15,6 Гц, 2H), 7,43-7,72 (t, J=15,6 Гц, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 6,25-6,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,71-3,74 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,19-3,26 (t, J=25,6 Гц, 1H), 3,02-3,06 (m, 1H), 2,90-2,94 (d, J=14,8 Гц, 6H), 2,65 (s, 2H), 1,951,98 (m, 1H), 1,83-1,87 (m, 5H) 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,94-6,96 (d, J1=3,6 Гц, J2=2,0 Гц, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 6,25-6,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 3,65-3,68 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,15-3,21 (t, J=26,0 Гц, 1H), 2,88-2,93 (m, 7H), 2,66 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,82-1,96 (m, 6H), 1,37 (s, 9H) 1 112 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3іл)фенілового складного ефіру бензойної кислоти O ClH O N H 113 гідрохлорид 3-(4диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)-5фторофенілового складного ефіру 2,2диметилпропіонової кислоти H F O O ClH N H H Для сполук формули Ic, наведеної нижче, Схеми F та G та Підготовчі синтези та/або Приклади 114-140 ілюструють способи їх приготування. R2 R3 R1 R4 O N R5 5 H H Ic 10 Приклад 114 Синтез 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенолу HO N 15 H H У розчин 3-(4-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-2-ен-3-іл)фенолу (250 мг, 0,97 ммоль) у MeOH (40 мл) додають Pd/C (80 мг). Потім перемішують одержану суміш при 25C протягом 12 год. під тиском 45 фунтів на кв. дюйм (3,1 МПа) у атмосфері H 2. Фільтрують, після чого концентрують одержаний розчин під вакуумом, одержуючи 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенол у вигляді білої твердої речовини (252 мг, вихід: 100 %). MS (m/z): 260 (M+1). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 114. 23 UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики O 115 [3-(3-метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламін MS (m/z): 274 (M+1) N H HO 116 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт3-іл)-5-фторофенол MS (m/z): 278 (M+1) N H O 117 H F [3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламін MS (m/z): 292 (M+1) N H HO 118 H F H F 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт3-іл)-4-фторофенол MS (m/z): 278 (M+1) N H H O 119 [3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламін F H HO 120 MS (m/z): 292 (M+1) N H 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт3-іл)-5-метилфенол MS (m/z): 274 (M+1) N H H O 121 [3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламін MS (m/z): 288 (M+1) N H H Приклад 122 Синтез гідрохлориду 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенолу HO ClH N 5 10 H H У розчин 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенолу (252 мг, 0,97 ммоль) у 2бутаноні (30 мл) додають H2O (70 мг, 3,89 ммоль) та TMSCl (126 мг, 1,17 ммоль). Потім перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Випарюють цю суміш під вакуумом, і одержують гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенолу у вигляді білої твердої речовини (286 мг, 24 UA 110122 C2 1 вихід: 99,8 %). H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,04-7,07 (t, J=10,4 Гц, 1H), 6,58-6,72 (m, 3H), 2,80-2,91 (m, 1H), 2,52-2,54 (m, 3H), 2,44-2,48 (m, 3H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,36-1,47 (m, 8H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 122. 5 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики O 123 гідрохлорид [3-(3метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламіну H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7,23-7,27 (t, J=15,6 Гц, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,95-3,01 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 6H), 2,38-2,42 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,12-2,14 (m, 2H), 1,48-1,67 (m, 8H) ClH N H HO 124 1 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5-фторофенолу H 1 F ClH N H O H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,55-6,49 (m, 2H), 6,41-6,38 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,46-2,33 (m, 3H), 2,16 (s, 1H), 2,08-1,99 (m, 3H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,45-1,37 (m, 4H), 1,37-1,35 (m, 1H) F 1 125 гідрохлорид [3-(3-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламіну ClH N H H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,61-6,59 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,52-6,50 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 6H), 2,37-2,33 (m, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,61-1,36 (m, 8H) H HO 1 126 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофенолу H O 127 гідрохлорид [3-(2-фторо-5метоксифеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламіну H HO 128 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5-метилфенолу 1 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,98-6,86 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,75-6,74 (m, 1H), F ClH 3,68 (s, 3H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,64-2,55 (m, 6H), 2,36-2,39 (d, N J=12,0 Гц, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,69-1,42 (m, 8H) H 1 ClH N H O 129 H ЯМР (400 МГц, D2O) δ 6,91-6,83 F ClH (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,62-6,49 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,49 (s, 4H), 2,422,35 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 6H), 1,63N 1,40 (m, 7H) H гідрохлорид [3-(3-метокси-5метилфеніл)біцикло[3.2.1]окт-2ілметил]диметиламіну H 1 ClH N H 25 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,59 (s, 1H), 6,51 (s, 2H), 3,06-3,12 (m, 1H), 2,67-2,80 (m, 6H), 2,53-2,54 (m, 1H), 2,33-2,38 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,172,21 (t, J=12,0 Гц, 1H), 1,52-1,87 (m, 8H) H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,71 (s, 1H), 6,64-6,65 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,13-3,34 (m, 1H), 2,822,83 (d, J=2,4 Гц, 3H), 2,72 (d, J=2,4 Гц, 3H), 2,51-2,55 (m, 1H), 2,35-2,44 (m, 6H), 2,23-2,26 (t, J=11,2 Гц, 1H), 1,60-1,85 (m, 8H) UA 110122 C2 Приклад 130 Синтез 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенілового диметилпропіонової кислоти PivO складного ефіру 2,2 N 5 10 15 H H Перемішують суміш 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенолу (200 мг, 0,772 ммоль), 2,2-диметилпропіонілхлориду (111,6 мг, 0,927 ммоль) та триетиламіну (234 мг, 2,316 ммоль) у CH2Cl2 (40 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Концентрують одержану суміш під зниженим тиском, та очищають залишок препаративною TLC, одержуючи 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)феніловий складний ефір 2,2диметилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (217 мг, вихід: 81,9 %). MS (m/z): 1 344 (M+1). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,36-7,40 (t, J=13,6 Гц, 1H), 7,19-7,21 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,92-6,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 2,97-3,03 (t, J=23,6 Гц, 1H), 2,49-2,68 (m, 6H), 2,402,44 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,35 (s, 2H), 2,17-2,21 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 8H), 1,37 (s, 9H). Наведені нижче сполуки одержані по суті за методикою Прикладу 130. Приклад № Хімічна назва 131 Структура 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)феніловий складний ефір бензойної кислоти O O N H 132 H F O 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5-фторофеніловий складний ефір 2,2диметилпропіонової кислоти O N H 133 O 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт3-іл)-5-фторофеніловий складний ефір ізомасляної кислоти H F O N H H O 134 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофеніловий складний ефір 2,2диметилпропіонової кислоти O F N H 26 H Фізичні характеристики MS (m/z): 364 (M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19-8,22 (m, 2H), 7,63-7,64 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,50-7,52 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,32-7,36 (t, J=16,4 Гц, 1H), 7,04-7,10 (m, 3H), 2,46 (s, 1H), 2,19-2,39 (m, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,80-1,90 (t, J=37,2 Гц, 1H), 1,52-1,71 (m, 9H) MS (m/z): 362 (M+1), 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,96-6,98 (d, J=10,0 Гц, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,73-6,76 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 8H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,56-1,81 (m, 8H), 1,36 (s, 9H) MS (m/z):348 (M+1). 1 H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 6,82-6,85 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H), 2,68-2,75 (m, 1H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,15-2,28 (m, 1H), 2,15 (s, 6H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,441,69 (m, 8H), 1,19-1,20 (d, J=7,2 Гц, 6H) MS (m/z): 362 (M+1). 1 H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 7,10 (t, J=8,8 Гц, 2H), 6,90 (m, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,90 (s, 1H), 1,50-1,82 (m, 9H), 1,45 (s, 9H) UA 110122 C2 Приклад № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики MS (m/z): 348 (M+1). 1 H ЯМР (метанол-d4, 400 МГц) δ 7,13 (t, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (m, 1H), 2,85(m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,50-1,88 (m, 10H), 1,31 (d, J=6,4 Гц, 6H) O 135 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4-фторофеніловий складний ефір ізомасляної кислоти O F N H H Приклад 136 Синтез гідрохлориду 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти PivO ClH N 5 10 15 H H У розчин 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенілового складного ефіру 2,2диметилпропіонової кислоти (102 мг, 0,297 ммоль) у 2-бутаноні (50 мл) додають H2O (9 мг, 0,5 ммоль) та TMSCl (39 мг, 0,357 ммоль). Потім перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 4 год. Випарюють одержану суміш під вакуумом, і одержують гідрохлорид 3-(2-диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)фенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (112 мг, 1 вихід: 100 %). H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,38-7,42 (t, J=15,6 Гц, 1H), 7,20-7,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,08-3,14 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,61-1,85 (m, 8H), 1,39 (s, 9H). Наведені нижче сполуки можуть бути одержані по суті за методикою Прикладу 135. Приклад № 137 Хімічна назва гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти Структура Фізичні характеристики 1 F O O ClH N H H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,04-7,06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78-6,81 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,70-2,81 (m, 6H), 2,522,58 (m, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,58-1,86 (m, 8H), 1,37 (s, 9H) 1 138 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-5фторофенілового складного ефіру ізомасляної кислоти O O ClH N H 139 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4фторофенілового складного ефіру 2,2-диметилпропіонової кислоти H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,03-7,06 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,79-6,83 (m, 1H), 3,10-3,16 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 2H), 2,37-2,38 (m, 2H), 2,22-2,27 (m, 1H), 1,56-1,85 (m, 8H), 1,31 (s, 6H) F H 1 O O F ClH N H H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,22 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 3,12 (t, J=11,2 Гц, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,45 (d, J=12,8 Гц, 1H), 2,39 (s, 2H), 2,25(s, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,52-1,81 (m, 7H), 1,47 (s, 9H) 1 140 гідрохлорид 3-(2диметиламінометилбіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-4фторофенілового складного ефіру ізомасляної кислоти O O F ClH N H 27 H H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,26 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,16 (t, J=10,8 Гц, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,84 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (m, 1H), 2,41(s, 1H), 2,38 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,53-1,92 (m, 9H), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 6H) UA 110122 C2 Для сполук формули Id, наведеної нижче, Схеми H-J та Підготовчі синтези та/або Приклади 147-164 ілюструють способи їх приготування. R2 R3 R1 OH R4 O N R5 Id 5 10 Підготовчий синтез 141 Синтез біцикло[4.1.0]гептан-2-ону O 15 20 У суспензію гідриду натрію (22,9 г, 60 % в масляній дисперсії, 0,572 моль) у безводному DMSO (550 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 хв додають триметилсульфоксоніййодид (126,3 г, 0,572 моль). Перемішують одержану суміш протягом 1 год., після чого додають краплями розчин циклогекс-2-енону (51,2 г, 0,52 моль) у безводному DMSO (100 мл) у реакційну суміш. Перемішують реакційну суміш при 50C протягом ще 2 год. Виливають реакційну суміш у холодну як лід воду, та екстрагують одержану водну суміш CH 2Cl2 (тричі по 300 мл). Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать MgSO 4, концентрують у вакуумі. Очищають залишок дистилюванням (55~60C, 5 мм рт.ст. (666,61 Па)), і одержують біцикло[4.1.0]гептан-2-он у вигляді безбарвного масла (38,45 г, 66,6 %), MS (m/z): 109 (M-1). Наведена нижче сполука може бути одержана по суті за методикою Підготовчого синтезу 141. Підг. синтез № Хімічна назва Структура Фізичні характеристики O 142 5,5-диметилбіцикло[4.1.0]гептан2-он MS (m/z): 137 (M-1) 25 Підготовчий синтез 143 Синтез (біцикло[4.1.0]гепт-2-ен-2-ілокси)триметилсилану OTMS 30 Додають краплями біцикло[4.1.0]гептан-2-он (43,3 г, 0,393 моль) у безводному THF (50 мл) у розчин LDA (237 мл, 0,472 моль) у THF (500 мл). Перемішують одержану реакційну суміш протягом 30 хв, після чого у реакційну суміш додають краплями TMSCl (64,2 г, 0,59 моль). 28