Засвоювана композиція, що містить сполуку зі зв’язаними гетероарильними фрагментами, для модифікування смако-аромату умамі

1. Засвоювана композиція, яка включає: a) щонайменше один харчовий продукту або один або більше його попередників, і b) щонайменше одну сполуку формули (IА) або її застосовну у їжу або фармацевтично прийнятну сіль; де сполука формули (IА) має формулу: (19) 1 3 12. Композиція за п. 1, де X3 являє собою N. 13. Композиція за п. 1, де X3 являє собою СН. 14. Композиція за п. 1, де X2 і X3 являють собою N. 15. Композиція за п. 1, де X1 являє собою NH, а X2 і X3 являють собою N. 16. Композиція за п. 1, де hAr2 має структуру: N (R30)n'' . 17. Композиція за п. 16, де кожний R30 незалежно вибраний з групи, яка складається з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси і трифторметокси. 18. Композиція за п. 1, де піридиновий радикал являє собою 2-піридин радикал, що має структуру: N (R30)n'' . 19. Композиція за п. 18, де n'' дорівнює 0. 20. Композиція за п. 18, де n'' дорівнює 1. 21. Композиція за п. 20, де R30 вибраний з групи, яка складається з OH, SH, NH2, CH3, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, NHCH3 і N(CH3)2. 22. Композиція за п. 1, де харчовий продукт є харчовим продуктом для споживання людиною. 23. Композиція за п. 1, де харчовий продукт вибраний з групи, яка складається з штучних кондитерських виробів, випічки, морозива, молочних продуктів, солодких або гострих снеків, батончиків для перекуски, продуктів, що замінюють їжу, готових до вживання блюд, супів, пасти, локшини, консервованих харчових продуктів, заморожених харчових продуктів, сухих харчових продуктів, 88678 4 охолоджених харчових продуктів, масел і жирів, дитячого харчування і спредів. 24. Композиція за п. 1, де харчовий продукт включає один або більше різновидів м'яса, м’ясо птиці, рибне філе, овочі, зернові або фрукти. 25. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою заморожений харчовий продукт, сирий харчовий продукт або повністю або частково приготований харчовий продукт. 26. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою суп, дегідратований або концентрований суп або сухий суп. 27. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою харчовий продукт для перекуски. 28. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою напівфабрикат, рідкий харчовий продукт, продукт, який підсилює смако-ароматичні характеристики харчового продукту, приправу або суміш приправ. 29. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою напій, суміш для напою або концентрат напою. 30. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою содову або сік. 31. Композиція за п. 1, де харчовий продукт являє собою алкогольний напій. 32. Композиція за п. 1, де сполука формули (ІА) присутня в засвоюваній композиції в концентрації від близько 0,01 частин на мільйон до близько 30 частин на мільйон. 33. Композиція за п. 1, де сполука формули (ІА) присутня в засвоюваній композиції в концентрації від близько 0,1 частин на мільйон до близько 3 частин на мільйон. 34. Композиція за п.1, де щонайменше одна сполука формули (ІА) має триазольну структурну формулу (ІВ): , або її харчова або фармацевтично прийнятна сіль, де i) n' дорівнює 0, 1, 2 або 3, і кожний R20 незалежно вибраний з гідрокси, SH, NH2, галогену і радикала C1-C4, вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксіалкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, CO2H, CHO, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21' або SR21 радикала, де R21 і R21' незалежно вибрані алкіли; ii) n'' дорівнює 0, 1, 2 або 3, і кожний R30 незалежно вибраний з гідрокси, SH, NH2, галогену і радикала C1-C4, вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксіалкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, CO2H, CHO, COR32, CO2R32, NHR21, NR21R21' або SR32 радикала, де R32 і R32' незалежно вибрані алкіли; iii) X являє собою NH, О, S, S(О), SO2 або СН2; iv) Ar являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу або піролілу. 35. Композиція за п. 34, де триазольна сполука присутня в засвоюваній композиції в концентрації від близько 0,01 частин на мільйон до близько 40 частин на мільйон. 36. Композиція за п.34, де триазольна сполука вибрана з групи, що складається з: 2-((5-(2-метокси-4-метилфеніл)-1Н-1,2,4-триазол3-ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2,4-диметилфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-етилфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4,5-диметилфуран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-етил-2-метилфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-етил-2-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-п-толіл-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2,3-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 5 88678 6 2-((5-(4-метокси-2-метилфеніл)-2Н-1,2,4-триазол3-ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2,4-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-ізопропілфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-метоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(4-етоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-м-толіл-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2,4-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)-5-метилпіридин; 2-((5-о-толіл-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2-метоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2-хлорфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(3-хлорфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(3,5-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-феніл-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(3,4-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(2-етоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(бензо[d][1,3]діоксол-4-іл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин; 2-((5-(бензофуран-2-іл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)метил)піридин і 2-(2-(5-(3,5-диметоксифеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)етил)піридин; або її харчова прийнятна сіль. Дана заявка має пріоритет попередньої заявки на патент США №60/650029, заявленої 4 лютого 2005 року, повний опис якої включений як посилання. Даний винахід належить до відкриття речовини, що надає смаку і аромату, або модифікаторів смаку, таких як ароматизатори або агенти, що надають смаку і аромату і підсилювачів смакоаромату або підсилювачів смаку, а саме, модифікаторів гострого смаку («умамі»), агентів, що надають гострого смако-аромату і підсилювачів гострого смако-аромату для харчових продуктів, напоїв і інших харчових композицій. Протягом сторіч у харчові продукти, напої і/або харчові композиції (які вживаються в їжу) для поліпшення їхнього смаку вводили різні, натуральні й штучні композиції і/або сполуки. Хоча давно відомі тільки п'ять основних типів «смаку» (солодкий, кислий, гіркий, солоний і «умамі»/гострий), були мало зрозумілі біологічні й біохімічні основи сприйняття смаку, і більшість поліпшувачів смаків або агентів, які модифікують смак, були відкриті випадково або помилково. Наприклад, одним з п'яти відомих смаків є «гострий» або «умамі» смако-аромат глютамату натрію («MSG»), який у цей час скрізь додають у композиції багатьох харчових продуктів і напоїв для бажаного поліпшення їх «гострого» смакоаромату. MSG відомий тим, що викликає побічні реакції у деяких людей, але в пошуку штучних замінників MSG не досягнуто значного прогресу. Відомо, що дуже невелика кількість речовин натурального походження може підвищувати або підсилювати ефективність MSG як агента, що надає гострого смако-аромату, таким чином, щоб знизити кількість MSG для додання смако-аромату. Наприклад, нуклеотидні сполуки натурального походження монофосфат інозину (IMP) або монофосфат гуанозину (GMP) відомі такі як синергетично і/або підсилювально впливаючі на гострий смак MSG. Однак виділення IMP і GMP з натуральних джерел і очищення або їхній синтез є дуже трудомістким і дорогим процесом, таким чином, обмежується їх практичне комерційне застосування в багатьох харчових композиціях. Недорогі сполуки, які могли б забезпечити смако-аромат MSG і/або замінити смако-аромат MSG, або збільшити ефективність будь-якого присутнього MSG, виключаючи, таким чином, необхідність введення добавок IMP або GMP, могли б бути дуже дорогими, зокрема, якщо використовувати такі сполуки в максимально низьких концентраціях, зводячи до мінімуму, таким чином, вартість і можливість будь-якого ризику для здоров'я. В останні десятиріччя в біології в загальному був досягнутий істотний прогрес і краще розуміння біологічних і біохімічних феноменів, що лежать в основі сприйняття смаку. Наприклад, недавно були ідентифіковані білки смакових рецепторів у ссавців, які залучені в сприйняття смаку. Зокрема, два різних сімейства G білків, пов'язаних з рецепторами, залучених у сприйняття смаку, ідентифіковані як T2Rs і T1Rs. (Див., наприклад, Nelson, et al., Cell (2001) 106(3):381-390; Adler, et al., Cell (2000) 100(6):693-702; Chandrashekar, et al., Cell (2000) 100:703-711; Matsunami, et al., Number (2000) 404:601-604; Li, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966; Montmayeur, et al., Nature Neuroscience (2001) 4(S):492-498: патент США 6462148; і РСТ публікації WO 02/06254, WO 00/63166 art, WO 02/064631, і WO 03/001876, і заявка на патент США US 2003-0232407 A1). Повний зміст статей, заявок на патенти й видані патенти, наведених тут вище, включений сюди як посилання, включаючи розкриття в них виявлення й структури білків T2Rs і T1Rs смакових рецепторів ссавців і способів штучної експресії цих рецепторів у лініях клітин і використання отриманих у результа 7 ті ліній клітин для добору сполук як потенційних агентів, що надають «гострого» смако-аромату. Варто мати на увазі, що сімейство T2R являє собою сімейство, яке складається з більше 25 генів, залучених у сприйняття гіркого смаку, сімейство T1Rs включає тільки три члени T1R1, T1R2 і T1R3. (Див. Li, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA (2002) 99:4962-4966.) В WO 02/064631 і/або WO 03/001876 недавно було описано, що коли певні члени T1R коекспресовані прийнятними лініями клітин ссавців, вони поєднуються з одержанням функціональних смакових рецепторів. Зокрема, було відкрито, що коекспресія T1R1 і T1R3 у прийнятній клітині-хазяїні приводить у результаті до одержання функціонального T1R1/T1R3 рецептора гострого («умамі») смаку, відповідального за стимуляцію гострого смаку, включаючи глютамат натрію. (Див. Li, et al. (Id.) Наведене вище посилання також розкриває аналізи і/або прискорений скринінг для вимірювання активності T1R1/T1R3 або T1R2/T1R3 рецепторів флуорометричним зображенням у присутності цільових сполук. Зовсім недавно заявниками були подані певні заявки на патент США й міжнародні заявки, у яких описується використання певних амідних сполук як стимуляторів сенсорних клітин смакових сосочків язика (тастанту) до сприйняття умамі/або солодкого смаку, і/або синергетичних підсилювачів «Умамі» смаку MSG, і/або солодкого смаку різних натуральних і штучних підсолоджувачів. Див., наприклад, заявку на патент СІЛА №60/494071, подану 6 серпня 2003 року, заявку на патент СІЛА №60/552064 подану 9 березня 2004 року, заявку на корисну модель США №10/913303, подану 6 серпня 2004 року й опубліковану в США під № US2005-0084506-А1 21 квітня 2005 року й міжнародну заявку № PCT/US04/25419 подану 6 серпня 2004 року й опубліковану як WO2005/041684 12 травня 2005 року, і WO2005/015158, опубліковану 17 лютого 2005 року. Повний зміст статей, заявок на патенти й видані патенти, наведених тут вище, включені сюди як посилання, включаючи розкриття в них виявлення й структури амідних сполук, які можуть використовуватися як потенційні агенти, що надають «гострого» або солодкого смакоаромату, або підсилювачів. Таким чином, зберігається необхідність у нових і поліпшених сполуках, що підсилюють смак. Автори розробили вищеописані методи аналізів і/або способи прискореного скринінга для ідентифікації з дуже великої кількості початкових сполук дуже невеликого числа зв'язаних гетероарильних сполук, що модулюють активність T1R1/T1R3 рецепторів «гострого» смаку, почали тривалий комплексний циклічний процес дослідження, оцінки й перевірки й оптимізацію хімічної структури, створюючи, таким чином, різні винаходи, описані нижче. Даний винахід належить до багатьох аспектів, кожний з яких належить до певних штучних сполук, які містять зв'язані гетероарильні фрагменти, які мають спільну структуру, показану нижче у формулі (І), способів синтезу цих сполук і застосування цих сполук і вживаних у їжу їхніх солей і/або 88678 8 композицій з них як агентів, що надають гострого смаку і аромату харчовим композиціям або одного або більше їхнього компоненту-попереднику. У більшості варіантів втілення даний винахід належить до способів модулювання гострого смаку харчових продуктів, що включають: a) забезпечення щонайменше одного харчового продукту або одного або більше його попередника, і b) змішування харчового продукту або одного або більше його попередника з щонайменше однією сполукою формули (І) або вживаною в їжу її прийнятною сіллю в щонайменше кількості, яка модулює гострий смак і аромат, з одержанням модифікованого харчового продукту; де сполука формули (І) має формулу: де і) Ак являє собою арильний або гетероарильний радикал, необов'язково, який має щонайменше один замісник; іі) Υ являє собою О, S, S(O), SO2, CR1R2, або 5 NR ; ііі) m дорівнює 0 або 1; iv) hAr1 являє собою необов'язково заміщене гетероарильне кільце; ν) X являє собою О, S, S(O), SO2, CR8R9 або NR10; vi) n дорівнює 0, 1,2 або 3; vii) hAr2 являє собою необов'язково заміщене гетероарильне кільце. Що стосується варіантів втілення винаходу із сполуками формули (І), hAr може являти собою необов'язково заміщений арильний радикал, такий як фенільний радикал. В інших варіантах втілення даний винахід належить до сполук формули (І), які забезпечують модифікування харчових продуктів або композицій, що містять одну або більше сполук формули (І), або її різних підкласів або груп сполук, або вживаних у їжу їхніх прийнятних солей, або продуктів, отриманих за способами, наведеними вище або нижче. Наприклад, інші варіанти втілення даного винаходу, описані тут, належать до харчових композицій з модифікованим смаком, що містить: a) щонайменше один харчовий продукт або один або більше його попередник, і b) щонайменше одну сполуку щонайменше у кількості, яка модулює гострий смак і аромат, що має формулу: де і) Аr являє собою моноциклічний або біциклічний арильний або гетероарильний радикал, який включає одне або два ароматичні кільця, незалежно, вибраних з бензольних кілець і п'яти- або 9 шестичленних гетероарильних кілець, кожне ароматичне кільце необов'язково має один, два або три R20 заміщуючих радикали, де кожний R20 радикал незалежно вибраний з гідроксилу, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, галогену або органічного радикала Q-C4; іі) hAr1 являє собою необов'язково заміщене п'яти- або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і/або азоту, де будь-який з членів гетероароматичного кільця, що залишилися, незалежно вибраний з CR6, N, NR7; ііі) X являє собою О, S, S(O), SO2, CR8R9, або NR10; iv) n дорівнює 0, 1, 2 або 3; ν) R3, R4, R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4, R7 і R10 незалежно вибрані з водню, гідроксилу або органічного радикала С1-С4 і R6 незалежно вибраний з водню, гідроксилу, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, галогену або органічного радикала С1-C4; vi) hAr2 являє собою необов'язково заміщене п'яти- або шестичленне гетероарильне кільце, що має щонайменше один атом вуглецю в кільці й щонайменше один атом азоту в кільці, і де члени гетероарильного кільця, що залишилися, незалежно вибрані з CR30, N, NR31, О і S, де кожний R30 незалежно вибраний з водню, гідроксилу, NH2, NO2, SH, SO3H, P(O)(OH)2, галогену або органічного радикала С1-С4 і кожний R31 незалежно вибраний з водню або органічного радикала С1-С4; або їх харчову прийнятну сіль. У деяких варіантах втілення даний винахід належить до підкласу зв'язаних гетероарильних сполук формули (І) і їхнього застосування в способах модулювання гострого смаку харчових композицій. Наприклад, один підклас зв'язаних гетероарильних сполук має структуру, показану нижче формулою (ІА): дe і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний з гідрокси, SH, NH2, галогену й органічного радикала С1-С4, вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, СО2Н, СНО, COR21, NHR21, NR21R21 або SR21 радикалів, де R21 являє собою алкіл; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4 вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогена 88678 10 де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або СН2; iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу, піролілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу; v) hAr1 має структуру: (1) Х1 являє собою ΝΗ, О, або S, (2) Х2 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, (3) Х3 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, і vi) hAr2 являє собою кільце піридилу, піразинілу або піримідинілу; або їх харчову прийнятну сіль. Інші належать до підкласу зв'язаних гетероарилів формули (І), які використовуйся як агенти, що надають гострого смаку і аромату, які являють собою триазольні сполуки, що мають структуру, показану нижче формулою (IB): лкілу, CN, СО2Н, СНО, COR32, NHR32, NR32R32 або SR32 радикали, де R32 являє собою алкіл; ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або СН2; iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу або піролілу; або їх харчову прийнятну сіль. Інші сполуки належать до підкласу зв'язаних гетероарилів формули (І), що являють собою триазольні сполуки, які мають структуру, показану нижче у формулі (lС), де X і Υ представляють лінкерні групи: 11 де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідроксилу, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з ОН, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою ΝΗ, О, S, S(O), SO2 або CR8R9, де R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; iv) Y являє собою ΝΗ, О, S, S(O), SO2 або CR8R9, де R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ν) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу або піролілу; або їх харчову прийнятну сіль. Наступні сполуки належать до підкласу зв'язаних гетероарилів формули (І), що являють собою сполуки, які мають hAr1 гетероарильні кільця, які являють собою шестичленні азотні гетероарили, як показано у формулі (ID): де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або СН2; iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу, піролілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу; v) hAr1 має структуру: де R6 і R6’ незалежно вибрані з водню, галогену або органічного радикала С1-С4,і 88678 12 vi) hAr2 являє собою кільце піридилу, піразинілу або піримідинілу. Зв'язані гетероарильні сполуки формул (І), (ІА), (IB), (lС) і (ID) і групи сполук, що входять у них, можуть зв'язуватися і/або активувати in vitro білки T1R1/T1R3 рецептори гострого («умамі») смаку при несподівано дуже низьких концентраціях, близько мікромолів або менше. Передбачається також, що зв'язані гетероарильні сполуки також або подібним чином взаємодіють in vivo з рецепторами гострого смаку у тварин або людей, що було підтверджено даним смаковим тестуванням людей сполуками, вибраними з формули (І), які наведені нижче. Таким чином, багато які з підкласів і груп зв'язаних гетероарильних сполук формули (І), далі описаних тут нижче, можуть бути використані в несподівано низьких концентраціях як агенти, що надають гострого смаку і аромату, або підсилювачі гострого смаку й аромату, які заміняють і/або синергетично підсилюють гострий смак і аромат MSG. Додаткові необов'язкові обмеження хімічних і фізичних характеристик гетероциклічних сполук формули (І) і їхніх заміщуючих радикалів або груп будуть описані нижче. Деякі з гетероциклічних сполук зі структурою, що підпадає під формулу (І), були синтезовані способами, відомими з рівня техніки для різних цілей, але автори винаходу не припускали, що такі зв'язані гетероарильні сполуки можуть бути використані як агенти, що надають гострого смаку і аромату, або підсилювачі гострого смаку й аромату. Крім того, багато які з гетероциклічних сполук формули (І), описані тут, є новими сполуками, які до цього взагалі не були синтезовані, і мають несподівану властивість виступати в ролі агентів, що надають смаку і аромату, або підсилювачів смаку. Також винахід належить до харчових продуктів з модифікованим смако-ароматом, таким як харчові продукти й напої, отримані взаємодією сполук за даним винаходом з харчовими продуктами або їхніми попередниками. У багатьох варіантах втілення даного винаходу одна або більше зв'язана гетероарильна сполука формули (І), ідентифікована, описана і/або заявлена далі або її харчові прийнятні солі може бути використана в сумішах або комбінаціях з відомими сполуками, що надають гострого смакоаромату, такими як MSG, як підсилювачі гострого смако-аромату в харчових продуктах і композиціях напоїв або їхніх попередників для споживання людиною або тваринами. У багатьох варіантах втілення винаходу зв'язані гетероарильні сполуки формули (І) і їхні різні підкласи є агоністами рецепторів T1R1/T1R3 і, таким чином, приблизно здатні індукувати або підсилювати сприйняття гострого смаку людьми. Ба 13 гато які з гетероциклічних сполук формули (І) і/або їхні різні підкласи гетероциклічних сполук при використанні разом з MSG або окремо підвищують або модулюють відповідь in vitro і сприйняття людьми гострого смаку при несподівано низьких концентраціях. У деяких варіантах втілення даний винахід належить до нових сполук, агентів, які надають смаку і аромату, підсилювачів смако-аромату, сполук, що модифікують смако-аромат і/або композицій, що включають сполуки формули (І), і різних груп і підгруп цих сполук. У деяких варіантах втілення даний винахід належить до харчових або медичних композицій, або їхніх попередників, що підходять для споживання людиною або твариною, що містить щонайменше одну сполуку формули (І) або її харчову прийнятну сіль. Підбиваючи підсумок всіх наведених аспектів даного винаходу, не треба їх вважати обмежуючими даний винахід. Даний винахід може стати більш ясним для розуміння завдяки наступному докладному опису різних варіантів його втілення, включених у нього прикладів, хімічних формул, таблиць і попередньому й наступному їхньому опису. Перед поданням сполук, композицій і/або способів, розкритих і описаних, для кращого розуміння без інших спеціальних вказівок у пунктах формули, даний винахід не обмежується певними харчовими продуктами або способами одержання харчових продуктів, певними харчовими носіями або рецептурами або особливими способами складання сполук за даним винаходом з харчовими продуктами або композиціями для орального введення, оскільки для фахівця в даній галузі техніки ясно, що такі речі можуть мати варіанти. Термінологія використовується тільки для опису конкретних варіантів втілення даного винаходу й не обмежує обсяг домагань. «Носій, прийнятний для харчових продуктів або інертний наповнювач» являє собою тверде або рідке середовище і/або композицію, яка використовується для одержання необхідної диспергованої форми дозування для сполуки за даним винаходом, щоб максимізувати біологічну ефективність сполуки за даним винаходом в диспергованій/розчинній формі. Носій, прийнятний для харчових продуктів, включає багато традиційних харчових інгредієнтів, такі як вода, при нейтральному, кислому або лужному рН, фруктові або овочеві соки, оцет, маринади, пиво, вино, природна вода/жирові емульсії, такі як молоко або згущене молоко, харчові масла й шортенінги, жирні кислоти і їх алкільні ефіри, низькомолекулярні олігомери пропіленгліколю, гліцеринові ефіри жирних кислот і дисперсії або емульсії таких гідрофобних речовин у водному середовищі, солі, такі як хлорид натрію, пшеничне борошно, розчинники, такі як, етанол, тверді харчові наповнювачі, такі як рослинні порошки або борошно, або інші рідкі носії, диспергуючі або суспендуючі агенти, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загущувальні або емульгуючі агенти, консерванти, отверджувачі, лубриканти й т.д. 88678 14 «Смако-аромат» використовується тут для опису сприйняття суб'єктом смаку і/або запаху, куди входять солодкий, кислий, солоний, гіркий, умамі й інші. Під суб'єктом розуміється людина або тварина. «Агент, що надає смаку і аромату» використовується тут для опису сполуки або її біологічно прийнятної солі, які індукують аромат або смак у тварини або людини. «Модифікатор смаку й аромату» використовується тут для опису сполуки або її біологічно прийнятної солі, які модулюють, включаючи підсилення або потенціювання й індукування смаків і/або запахів натурального або синтетичного агента, що надає смаку і аромату у тварини або людини. «Підсилювач смако-аромату» використовується тут для опису сполуки або біологічно прийнятної солі, які підсилюють і/або збільшують смак і/або запах натурального або синтетичного агента, який надає смаку і аромату або харчової композиції, що включає підсилювач смако-аромату. «Гострий смако-аромат» використовується тут для опису гострого «умамі» смаку, індукованого, як правило, MSG (глютаматом натрію) у тварини або людини. «Агент, що надає гострого смако-аромату», «сполука, яка надає гострого смако-аромату» або «сполука, яка активує рецептор гострого смакоаромату» використовується тут для опису сполуки або її біологічно прийнятної солі, які викликають у суб'єкта здатність сприймати гострий смакоаромат, наприклад, MSG (глютамат натрію) або сполука, яка активує in vitro рецептор T1R1/T1R3. Під суб'єктом розуміється людина або тварина. «Модифікатор гострого смако-аромату» використовується тут для опису сполуки або біологічно прийнятної солі, які модулюють, включаючи підсилення або потенціювання, індукування й блокування гострого смаку натуральних або синтетичних агентів, що надають гострого смаку і аромату, наприклад, MSG (глютамат натрію) у тварини або людини. «Підсилювач гострого смако-аромату» використовується тут для опису сполуки або її біологічно прийнятної солі, які підсилюють і/або потенціюють гострий смак натурального або синтетичного агента, що надає гострого смако-аромату, наприклад, MSG (глютамат натрію) у тварини або людини. «Сполука, яка активує рецептор умамі» використовується тут для опису сполуки, що активує рецептор умамі, такий як рецептор T1R1/T1R3. «Сполука, яка модулює рецептор умамі» використовується тут для опису сполуки, що модулює (активує, підсилює або блокує) рецептор умамі. «Сполука, яка підсилює рецептор умамі» використовується тут для опису сполуки, що підсилює або потенціює вплив натуральної або синтетичної сполуки, що активує рецептор умамі, наприклад, MSG (глютамат натрію). «Кількість, яка модулює гострий смакоаромат» використовується тут для опису кількості сполуки формули (І), яка достатня для зміни (як підвищення, так і зниження) гострого смаку в харчовому або медичному продукті або композиції, або їхньому попереднику, достатня, щоб бути 15 сприйнятою людиною. У багатьох варіантах втілення даного винаходу гетероциклічна сполука повинна бути присутньою щонайменше у кількості близько 0,001 частин на мільйон, щоб більшість людей відчуло модуляцію гострого смако-аромату харчової композиції, що містить гетероциклічну сполуку. Великий діапазон концентрації, яку необхідно, як правило, використовувати для економічного забезпечення необхідного ступеня модуляції гострого смако-аромату, може становити від близько 0,001 частин на мільйон до 100 частин на мільйон або в більше вузьких межах від близько 0,1 частин на мільйон до 10 частин на мільйон. Альтернативні межі кількостей, що модулюють гострий смако-аромат, можуть становити від близько 0,01 частин на мільйон до близько 30 частин на мільйон, від близько 0,05 частин на мільйон до близько 15 частин на мільйон, від близько 0,1 частин на мільйон до близько 5 частин на мільйон або від близько 0,1 частин на мільйон до близько 3 частин на мільйон. «Кількість, яка підсилює гострий смакоаромат» використовується тут для опису кількості сполуки, яка достатня для підсилення смаку натуральних або синтетичних агентів, що надають смаку і аромату, наприклад, MSG (глютамат натрію) у харчовому або медичному продукті або композиції, достатня, щоб бути сприйнятою людиною або твариною. Великий діапазон кількості речовини, що підсилює гострий смако-аромат, може становити від близько 0,001 частин на мільйон до 100 частин на мільйон або в більше вузьких межах від близько ОД частин на мільйон до 10 частин на мільйон. Альтернативні межі кількостей, що підсилюють гострий смако-аромат, можуть становити від близько 0,01 частин на мільйон до близько 30 частин на мільйон, від близько 0,05 частин на мільйон до близько 15 частин на мільйон, від близько 0,1 частин на мільйон до близько 5 частин на мільйон або від близько 0,1 частин на мільйон до близько 3 частин на мільйон. «Кількість, яка модулює рецептор умамі» використовується тут для опису кількості сполуки, достатньої для модуляції (активації, підсилення або блокування) білків рецептора умамі. У багатьох варіантах втілення даного винаходу кількість, яка модулює рецептор умамі становить щонайменше близько 1 пМ, або щонайменше близько 1 нМ, або щонайменше близько 10 нМ щонайменше близько 100 нМ (тобто близько ОД мкМ). «Кількість, яка модулює або активує рецептор T1R1/T1R3» використовується тут для опису кількості сполуки, достатньої для модуляції або активації рецептора T1R1/T1R3. Ці кількості переважно дорівнюють кількостям, які модулюють рецептор умамі. «Рецептор умамі» використовується тут для опису рецептора смаку, що може регулюватися сполукою з гострим смако-ароматом. Переважно, рецептор умамі являє собою G білок, пов'язаний з рецепторами й більш переважно, рецептор умамі являє собою рецептор T1R1/T1R3. Сполуки за даним винаходом модулюють рецептор умамі й переважно є агоністами рецептора T1R1/T1R3. Агоніст цього рецептора впливає на 88678 16 каскадний механізм передачі сигналу. У більшості випадків агоністичний вплив сполуки на рецептор також породжує гострий смако-аромат під час проведення тестів на смак. Таким чином, сполука за даним винаходом підходить для використання як замісника або підсилювача MSG, що недостатньо добре переноситься деякими людьми, наприклад, у харчових продуктах. Крім того, це агоністичний вплив робить синергетичний вплив на сприйняття гострого смаку, це відбувається, коли сполуку за даним винаходом комбінують із іншим агентом, що надає гострого смако-аромату, таким як MSG. Нуклеотиди IMP або GMP, як правило, вводять в MSG для інтенсифікації гострого смако-аромату MSG, таким чином, для забезпечення того самого рівня смаку необхідна менша кількість MSG у порівнянні із застосуванням тільки одного MSG. Таким чином, комбінування сполук за даним винаходом з іншим агентом, що надає гострого смако-аромату, таким як MSG, істотно знижує необхідність у введенні дорогих нуклеотидів, таких як IMP, як підсилювачі смако-аромату, у той же час попутно скорочуючи кількість сполуки, яка вводиться, що надає гострого смако-аромату, такого як MSG, для забезпечення такого ж рівня смаку в порівнянні із застосуванням тільки одного MSG. «Синергетичний ефект» використовується тут для опису підсиленого смако-аромату комбінації із сполук із гострим смако-ароматом або сполук, що активують рецептор, у порівнянні з підсумованим смаковим впливом або смако-ароматичним впливом, пов'язаним з кожною окремою сполукою. У випадку сполук, що підсилюють гострий смакоаромат, синергетичний вплив на ефективність MSG може бути зазначений для сполук формули (І), що мають співвідношення ЄС50 (визначення наведене тут нижче) 2,0 або більше, або переважно 5,0 або більше, або 10,0 або більше, або 15,0 або більше. Коли сполуки, описані тут, включають один або більше хіральний центр, стереохімія таких хіральних центрів може незалежно являти собою R- або S-конфігурацію або суміш двох. Крім того, хіральні центри можуть бути позначені як R або S або R,S або d,D, 1,L або d,1, D,L. Відповідно, сполуки за даним винаходом, якщо вони можуть бути представлені необов'язково в активній формі, можуть бути представлені у формі рацемічної суміші енантіомерів або у формі, по суті у виділеній і очищеній формі як окремих енантіомерів, так і в суміші, що включає будь-які відносні пропорції енантіомерів. У випадку, якщо зазначено в пунктах формули, що єдиний енантіомер з описаних потенційно оптично активних гетероциклічних сполук є прийнятним із причин здоров'я або ефективності, то він переважно присутній в енантіомерному надлишку щонайменше близько 80% або щонайменше близько 90%, або щонайменше близько 95%, або щонайменше близько 98%, або щонайменше близько 99%, або щонайменше близько 99,5%. Термін «вуглеводневий залишок» використовується тут для опису хімічної підгрупи або радикала, що знаходиться в складі складної хімічної сполуки, що містить тільки атоми вуглецю й вод 17 ню. Вуглеводневий залишок може бути аліфатичним або ароматичним, з нормальним нерозгалуженим ланцюгом, циклічним, розгалуженим, насиченим або ненасиченим. У більшості варіантів втілення даного винаходу вуглеводневі залишки являють собою структуру з обмеженим просторовим розміром і молекулярною масою, і можуть включати від 1 до 18 атомів вуглецю, від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 12 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Вуглеводневий залишок, описаний тут як «заміщений», містить або заміщений одним або більш незалежно вибраними гетероатомами, такими як О, S, Ν, Ρ, або галогени (фтор, хлор, бром і йод) або одну або більше заміщуючих групи, які містять гетероатоми (ОН, NH2, NO2, SO3H і т. п.) і додатково атоми вуглецю й водню заміщуючого залишку. Заміщені вуглеводневі залишки також можуть містити карбонільні групи, аміногрупи, гідроксильні групи тощо або містять гетероатоми, вбудовані в «основу» вуглеводневого залишку. Термін «неорганічна» група або залишок використовується тут для опису нейтральних, катіонних або аніонних радикалів замісників органічних молекул, описаних або заявлених тут, які мають від 1 до 16 атомів, які не включають вуглець, але містять інші гетероатоми з періодичної таблиці, які, переважно включають один або більше атомів, незалежно вибраних з Η, Ο, Ν, S, один або більше галоген, або іони лужноземельного металу. Приклади неорганічних металів включають, але не обмежуються Н, Na+, Са++ і К+, галогени, які включають фтор, хлор, бром і йод, ОН, SH, SO3H, SO3-, PO3H, PO3-, NO, NO2 або NH2 тощо. Використовуваний тут термін «алкіл», «алкеніл» і «алкініл» включають замісники із прямим і розгалуженим ланцюгом і циклічні моновалентні замісники, які відповідно представляють насичені й ненасичені щонайменше з одним подвійним зв'язком, і ненасичені щонайменше з одним потрійним зв'язком. «Алкіл» використовується тут для опису вуглеводневої групи, що по суті може бути утворена з алкану видаленням водню зі структури нециклічної вуглеводневої сполуки із прямими або розгалуженими вуглецевими ланцюгами й заміщенням атома водню іншим атомом або органічною або неорганічною заміщуючою групою. У деяких варіантах втілення даного винаходу алкільні групи являють собою «С1-С6 алкіл», такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, третбутил, аміл, трет-аміл, гексил і т. п. Більшість варіантів втілення даного винаходу включають «С1-С4 алкільні» групи (які як альтернатива називаються «нижчі алкіли»), які включають метил, етил, пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил і тбутил групи. Деякі із переважних алкільних груп за даним винаходом мають три або більше атомів вуглецю, переважно від 3 до 16 атомів вуглецю, від 4 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Використовуваний тут термін «алкеніл» належить до структурних аналогів алкільної групи або 88678 18 залишку, що включає щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У деяких варіантах втілення даного винаходу алкенільні групи являють собою «С2-С7 алкеніли», прикладами яких є вініл, аліл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 3пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4гексеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 3-гептеніл, 4гептеніл, 5-гептеніл, 6-гептеніл поряд з дієнами й триєнами із прямим і розгалуженим ланцюгом. В інших варіантах втілення даного винаходу алкеніли можуть бути обмежені від двох до чотирьох атомами вуглецю. Термін «алкініл» належить до структурних аналогів алкільної групи або радикала, які включають щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Переважні алкінільні групи являють собою «С2-С7 алкініли», такі як етиніл, пропініл, 2бутиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 2-гексиніл, 3гексиніл, 4-гексиніл, 2-гептиніл, 3-гептиніл, 4гептиніл, 5-гептиніл поряд з ди- і триїнами із прямим або розгалуженим ланцюгом, включаючи єніни. Терміни «заміщений алкіл», «заміщений алкеніл», «заміщений алкініл» і «заміщений алкілен» визначають алкільні, алкенільні або алкінільні групи або радикали, як описано вище, де один або більше атом водню по суті заміщений одним або більше й переважно однією або двома незалежно вибраними органічними або неорганічними заміщуючими групами або радикалами, які можуть включати галоген, гідрокси, аміно, SH, С1-С7 алкокси або алкоксі-алкіл, оксо, С3-С7 циклоалкіл, нафтил, аміно, (монозаміщені)аміно, (двозаміщені)аміно, гуанідино, гетероциклічні, заміщені гетероциклічні, імідазоліл, індоліл, піролідиніл, С1С7 ацил, С1-С7 ацилокси, нітро, карбокси, карбамоїп, карбоксамід, N-(C1-C6 алкіл)карбоксамід, N,Nди(C1-C6 алкіл)карбоксамід, ціано, метилсульфоніламіно, тіол, С1-С4 алкілтіо або С1-C4 алкілсульфонільні групи. Заміщені алкільні групи можуть бути заміщені одним або більше, переважно один раз або двічі тими самими або різними замісниками. У більшості варіантів втілення даного винаходу переважною групою із заміщуючих груп для більшості алкілів є гідрокси, фтор, хлор, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метил, етил, ізопропіл, вініл, трифторметил, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси групи. У більшості варіантів втілення даного винаходу, які включають наведені вище заміщуючі групи, більш переважною групою із заміщуючих груп є гідрокси, SEt, SCH3, метил, етил, ізопропіл, трифторметил, метокси, етокси й трифторметокси групи. Приклади наведених вище заміщених алкільних груп включають 2-оксопроп-1-іл, 3-оксобут-1ил, ціанометил, нітрометил, хлорметил, трифторметил, гідроксиметил, тетрагідропіранілоксиметил, тритилоксиметил, пропіонілоксиметил, амінометил, карбоксиметил, алілоксикарбонілметил, алілоксикарбоніламінометил, метоксиметил, етоксиметил, т-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорметил, трифторметил, 6-гідроксигексил, 2,4дихлор(н-бутил), 2-амінопропіл, 1-хлоретил, 2хлоретил, 1-брометил, 2-хлоретил, 1-фторетил, 2фторетил, 1-йодетил, 2-йодетил, 1-хлорпропіл, 2 19 хлорпропіл, 3-хлорпропіл, 1-бромпропіл, 2бромпропіл, 3-бромпропіл, 1-фторпропіл, 2фторпропіл, 3-фторпропіл, 2-аміноетил, 1аміноетил, N-бензоїл-2-аміноетил, N-ацетил-2аміноетил, N-бензоїл-1-аміноетил, N-ацетил-1аміноетил і т. п. Приклади заміщених алкенільних груп включають стиреніл, 3-хлорпропен-1-іл, 3-хлорбутен-1іл, 3-метоксипропен-2-іл, 3-фенілбутен-2-іл, 1ціанобутен-1-іл і т. д. Геометрична ізомерія не є вирішальною, і для проведення заміщення подвійних зв'язків можуть бути використані всі геометричні ізомери. Приклади заміщених алкінільних груп включають фенілацетилен-1-іл, 1-феніл-2-пропін-1-іл і т. д. Галогеналкіли являють собою заміщені алкільні групи або залишки, де один або більше атомів водню відповідної алкільної групи заміщений атомом галогену (фтору, хлору, брому і йоду). Переважні галогеналкіли можуть мати від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади переважних галогеналкільних груп включають трифторметил і пентафторетил. Галогеналкоксигрупи являють собою алкоксигрупи або залишки, де один або більше атомів водню з R групи алкоксигрупи являє собою атом галогену (фтору, хлору, брому і йоду). Переважні галогеналкоксигрупи можуть мати від одного до чотирьох атомів вуглецю. Приклади переважних галогеналкоксигруп включають трифторметіокси й пентафторетокси групи. Термін «оксо» визначає атом вуглецю, пов'язаний із двома додатковими атомами вуглецю, заміщений атомом кисню, зв'язаним подвійним зв'язком з атомом вуглецю з утворенням кетонового радикала або залишку. «Алкокси» або «алкоксил» використовується тут для позначення -OR радикала або групи, де R являє собою алкільний радикал. У деяких варіантах втілення даного винаходу алкоксигрупи можуть бути C1-C8 і в інших варіантах втілення даного винаходу алкоксигрупи можуть бути С1-С4, де R являє собою нижчий алкіл, такий як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, т-бутокси й подібні алкоксигрупи. Термін «заміщений алкокси» означає, що R група являє собою заміщену алкільну групу або залишок. Приклади заміщених алкоксигруп включають трифторметокси, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і алкоксіалкіл, такі як метоксиметил, метоксіетил, поліоксоетилен, поліоксопропілен і їм подібні. «Алкоксіалкіл» використовується тут для позначення -R-O-R' групи або радикала, де R і R' являють собою алкільні групи. У деяких варіантах втілення даного винаходу алкоксіалкільні групи можуть бути C1-C8 і в інших варіантах втілення даного винаходу можуть бути С1-С4. У більшості варіантів втілення даного винаходу як R, так і R' являють собою нижчий алкіл, такий як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, тбутокси й подібні алкоксигрупи. Приклади алкоксіалкільних груп включають метоксиметил, етоксіетил, метоксипропіл, метоксибутил і їм подібні. 88678 20 «Ацилокси» використовується тут для визначення RCO2- ефірної групи, де R являє собою алкільну, циклоалкільну, арильну, гетероарильну, заміщену алкільну, заміщену циклоалкільну, заміщену арильну або заміщену гетероарильну групу або радикал, де R радикал включає від одного до семи або від одного до чотирьох атомів вуглецю. У більшості варіантів втілення даного винаходу R являє собою алкільний радикал і, такі ацилокси радикали, як, наприклад, формілокси, ацетокси, пропіонілокси, бутирилокси, півалоїлокси, пентаноїлокси, гексаноїлокси, гептаноїлокси й подібні. В інших варіантах втілення даного винаходу R групи являють собою С1-С4 алкіли. Використовуваний тут термін «ацил» містить у собі алкільні, алкенільні, алкінільні й родинні гетероформи, які пов'язані з додатковим органічним залишком через карбонільну групу з утворенням кетонового радикала або групи. Переважні ацильні групи являють собою «С1-С7 ацили» такі як форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, пентаноїл, півалоїл, гексаноїл, гептаноїл, бензоїл і їм подібні. Більше кращі ацильні групи являють собою ацетил і бензоїл. Термін «заміщений ацил» визначає ацильну групу, де R група заміщена одним або більше й переважно одним або двома галогеном, гідрокси, оксо, алкілом, циклоалкілом, нафтилом, аміно, (монозаміщеним)аміно, (двозаміщеним)аміно, гуанідино, гетероциклічним кільцем, заміщеним гетероциклічним кільцем, імідазолілом, індолілом, піролідинілом, С1-С7 алкокси, алкоксі-алкілом, С1-С7 ацилом, С1-С7 ацилокси, нітро, С1-С6 алкіл ефіром, карбокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, карбоксамідом, N-(C1-C6 алкіл)карбоксамідом, N,Nди(С1-С6 алкіл)карбоксамідом, ціано, метилсульфоніламіно, тіолом, С1-С4 алкілтіо або С1-С4 алкілсульфонільними групами. Заміщені ацильні групи можуть бути заміщені одним або більше, переважно один раз або двічі тими самими або різними замісниками. Приклади С1-С7 заміщених ацильних груп включають 4-фенілбутироїл, 3-фенілбутироїл, 3фенілпропаноїл, 2-циклогексанілацетил, циклогексанкарбоніл, 2-фураноїл і 3-диметиламінобензоїл. Циклоалкільні залишки або групи являють собою структурно родинні циклічним, а саме циклічним або біциклічним вуглеводневим сполукам, де один або більше атом водню заміщений органічною або неорганічною заміщуючою групою. Циклоалкіли за даним винаходом включають щонайменше від 3 до 12 або більш переважно від 3 до 8 атомів вуглецю в кільці, або більш переважно від 4 до 6 атомів вуглецю в кільці. Приклади таких циклоалкільних залишків включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і насичені біциклічні або конденсовані поліциклічні циклоалкани, такі як декалінові групи, поліциклічні норборнільні або адамантильні групи і їм подібні. Переважні циклоалкільні групи включають «С3С7 циклоалкіли», такі як кільця циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу або циклогептилу. Аналогічно, термін «С5-С7 циклоалкіли» 21 включає кільця циклопентилу, циклогексилу або циклогептилу. «Заміщений циклоалкіл» належить до циклоалкільних кілець таких, як описано вище, заміщених від одного до чотирьох, переважно одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, С1-С4 алкілтіо, С1-С4 алкілсульфоксиду, С1-С4 алкілсульфонілу, С1-С4 заміщеного алкілтіо, С1-С4 заміщеного алкілсульфоксиду, С1С4 заміщеного алкілсульфонілу, С1-С4 алкілу, С1С4 алкокси, С1-С6 заміщеного алкілу, С1-С4 алкоксіалкілу, оксо, (монозаміщеним)аміно, (двозаміщеним)аміно, трифторметилу, карбокси, фенілу, заміщеного фенілу, фенілтіо, фенілсульфоксиду, фенілсульфонілу, аміно. У більшості варіантів втілення заміщених циклоалкільних груп, заміщена циклоалкільна група може мати 1, 2, 3 або 4 заміщені групи, незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, вінілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси. Термін «циклоалкілен» належить до циклоалкілу, як описано вище, де циклоалкільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи. Аналогічно, «заміщений циклоалкілен» належить до циклоалкілену, у якого циклоалкільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи, який несе додатково щонайменше один додатковий замісник. Термін «циклоалкеніл» означає переважно 1, 2 або 3-циклопентенільне кільце, 1, 2, 3 або 4циклогексенільне кільце або 1, 2, 3, 4 або 5циклогептенільне кільце, при цьому термін «заміщений циклоалкеніл» належить до описаних вище циклоалкенільних кілець, заміщених замісником, переважно С1-С6 алкілом, галогеном, гідрокси, С1С7 алкокси, алкоксі-алкілом, трифторметилом, карбокси, алкоксикарбонілом, оксо, (монозаміщеним)аміно, (двозаміщеним)аміно, фенілом, заміщеним фенілом, аміно або захищеним аміно. Термін «циклоалкенілен» означає циклоалкенільне кільце, як описано вище, де циклоалкенільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи. Аналогічно, «заміщений циклоалкенілен» належить до циклоалкенілену, додатково заміщеного переважно галогеном, гідрокси, С1-С4 алкілтіо, С1-С4 алкілсульфоксидом, С1-С4 алкілсульфонілом, С1С4 заміщеним алкілтіо, С1-C4 заміщеним алкілсульфоксидом, С1-С4 заміщеним алкілсульфонілом, С1-С6 алкілом, С1-С7 алкокси, С1-С6 заміщеним алкілом, С1-С7 алкоксі-алкілом, оксо, (монозаміщеним)аміно, (двозаміщеним)аміно, трифторметилом, карбокси, алкоксикарбонілом, фенілом, заміщеним фенілом, фенілтіо, фенілсульфоксидом, фенілсульфонілом, аміно або заміщеною аміногрупою. Термін «гетероцикл» або «гетероциклічне кільце» належить до необов'язково заміщених 3-8членних кілець, що мають один або більше атомів вуглецю, зв'язаних у кільці, які також включають від 1 до 5 гетероатомів у кільці, таких як кисень, сірка і/або азот, що входять у кільце. Ці гетероциклічні кільця можуть бути насиченими, ненасичени 88678 22 ми або частково ненасиченими, але переважні насичені. Переважні ненасичені гетероциклічні кільця включають фураніл, тіофураніл, піроліл, піридил, піримідил, піразиніл, бензоксазол, бензтіазол, хінолініл і подібні гетероатомні кільця. Переважні насичені гетероциклічні кільця включають піперидил, азиридиніл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофурано, піроліл і тетрагідротіофеніл. Термін «заміщений гетероцикл» або «заміщене гетероциклічне кільце» належить до описаного вище гетероциклічного кільця заміщеного, наприклад, одним або більше й переважно одним або двома замісниками, тими ж або іншими замісниками, переважно, що являють собою галоген, гідрокси, тіо, алкілтіо, ціано, нітро, С1-С4 алкіл, С1-С4 алкокси, С1-С4 заміщений алкокси, алкоксі-алкіл, С1-C4 ацил, С1-С4 ацилокси, карбокси, алкоксикарбоніл, карбоксиметил, гідроксиметил, алкоксіалкіламіно, (монозаміщений)аміно, (двозаміщений)аміно карбоксамід, N-(С1-С6 алкіл)карбоксамід, N,N-ди(C1-C6 алкіл)карбоксамід, трифторметил, N((C1-С6 алкіл)сульфоніл)аміно, N(фенілсульфоніл)аміногрупи, або заміщені конденсованим кільцем, таким як бензо-кільце. У більшості варіантів втілення даного винаходу заміщені гетероциклічні групи, заміщені циклоалкільні групи можуть мати 1, 2, 3 або 4 заміщаючі групи, незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, вінілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. «Арильна» група використовується тут для опису моноциклічного, зв'язаного біциклічного або конденсованого біциклічного радикала або групи, яка включає щонайменше одне шестичленне ароматичне «бензольне» кільце. Арильні групи переважно включають від 6 до 12 атомів вуглецю в кільці, наприклад, феніл, біфеніл, нафтил, інданіл і тетрагідронафтил. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщені різними органічними і/або неорганічними заміщуючими групами, де заміщена арильна група в комбінації з усіма її замісниками включає від 6 до 18 або, переважно, від 6 до 16 атомів вуглецю. Переважні необов'язкові заміщуючі групи, включають 1,2, 3 або 4 заміщаючих групи, незалежно вибраних з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, вінілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. Термін «гетероарильний» належить до похідного гетероциклічного арилу, переважно, що включає п'яти- або шестичленну кон'юговану або ароматичну кільцеву систему, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і/або азоту, вбудованих у ненасичене й кон'юговане гетероциклічне кільце. Гетероарильні групи включають моноциклічні гетероароматичні, зв'язані біциклічні гетероароматичні або конденсовані біциклічні гетероароматичні фрагменти. Приклади гетероарилів включають піридиніл, піримідиніл і піразиніл, піридазиніл, піроліл, фураніл, тіофураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, фталімідо, тіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл або фуран або тіофуран безпосередньо/прямо з фенілом, піридилом або піролілом і подібними ненасиченими й кон'ю 23 гованими гетероароматичними кільцями. У це визначення включається будь-яка моноциклічна, зв'язана біциклічна або конденсована біциклічна гетероарильна кільцева система, що володіє характеристиками ароматичності, включаючи розподіл електронів у кільцевій системі. Як правило, гетероароматичні кільцеві системи містять 3-12 атомів вуглецю в кільці й від 1 до 5 гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з атомів кисню, азоту й сірки. Термін «заміщений гетероарил» належить до описаного вище гетероарилу заміщеного, наприклад, одним або більше й переважно одним або двома замісниками тими ж або іншими, що переважно являють собою галоген, гідрокси, захищений гідрокси, тіо, алкілтіо, піано, нітро, С1-С6 алкіл, С1-С7 заміщений алкіл, С1-С7 алкокси, С1-С7 заміщений алкокси, алкоксі-алкіл, С1-С7 ацил, C1-C7 заміщений ацил, С1-С7 ацилокси, карбокси, алкоксикарбоніл, карбоксиметил, гідроксиметил, аміно, (монозаміщений)аміно, (двозаміщений)аміно, карбоксамід, N-(C1-C6 алкіл)карбоксамід, N,N-ди(C1-C6 алкіл)карбоксамід, трифторметил, N-((C1-С6 алкіл)сульфоніл)аміно, N(фенілсульфоніл)аміногрупи. У більшості варіантів втілення заміщені гетероарильні групи, заміщена циклоалкільна група буде мати 1, 2, 3 або 4 заміщуючі групи, незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, СО2СН3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, вінілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. Аналогічно, «арилалкіл» і «гетероарилалкіл» належать до ароматичних й гетероароматичних систем, з'єднаних з іншим залишком вуглецевим ланцюгом, включаючи заміщені або незаміщені, насичені або ненасичені вуглецеві ланцюги, як правило, з 1-6 С. Ці вуглецеві ланцюги також можуть включати карбонільну групу, що робить їх, таким чином, здатними взаємодіяти із замісниками, такими як ацильний фрагмент. Переважно, арилалкіл або гетероарилалкіл являє собою алкільну групу, заміщену в будь-якому положенні арильною групою, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом. Переважні групи також включають бензил, 2-фенілетил, 3фенілпропіл, 4-феніл-н-бутил, 3-феніл-н-аміл, 3феніл-2-бутил, 2-піридинілметил, 2-(2піридиніл)етил і їм подібні. Термін «заміщений арилалкіл» належить до арилалкільної групи, заміщеної в положенні алкілу однією або більше й переважно однією або двома групами, переважно вибраними з галогену, гідрокси, оксо, аміно, (монозаміщений)аміно, (двозаміщений)аміно, гуанідино, гетероциклічного кільця, заміщеного гетероциклічного кільця, С1-С6 алкілу, С1-С6 заміщеного алкілу, С1-С7 алкокси, С1-С7 заміщеного алкокси, алкоксі-алкілу, С1-С7 ацилу, С1С7 заміщеного ацилу, С1-С7 ацилокси, нітро, карбокси, алкоксикарбонілу, карбамоїлу, карбоксаміду, N-(C1-C6алкіл)карбоксаміду, N,N-(C1-C6 діалкіл)карбоксаміду, ціано, N-(C1-C6 алкілсульфоніл)аміно, тіолу, С1-С4 алкілтіо, С1-С4 алкілсульфонільних груп; і/або фенільна група може бути заміщена одним або більше й переважно одним або двома замісниками, переважно виб 88678 24 раними з галогену, гідрокси, захищеного гідрокси, тіо, алкілтіо, ціано, нітро, С1-С6 алкілу, С1-С6 заміщеного алкілу, С1-С7 алкокси, С1-С7 заміщеного алкокси, алкоксі-алкілу, С1-С7 ацилу, С1-С7 заміщеного ацилу, С1-С7 ацилокси, карбокси, алкоксикарбонілу, карбоксиметилу, гідроксиметилу, аміно, (монозаміщеного)аміно, (двозаміщеного)аміно, карбоксаміду, N-(C1-C6 алкіл)карбоксаміду, N,Nди(C1-C6 алкіл)карбоксаміду, трифторметилу, N((C1-C6 алкіл)сульфоніл)аміно, N(фенілсульфоніл)аміно, циклічного С2-С7 алкілену або фенільної групи, заміщеної або незаміщеної з одержанням у результаті біфенільної групи. Заміщена алкільна або фенільна групи можуть бути заміщені одним або більше й переважно одним або двома замісниками, тими ж або іншими. Приклади терміна «заміщений арилалкіл» включають групи, такі як 2-феніл-1-хлоретил, 2-(4метоксифеніл)етил, 4-(2,6-дигідроксифеніл)-нгексил, 2-(5-ціано-3-метоксифеніл)-н-пентил, 3(2,6-диметилфеніл)пропіл, 4-хлор-3-амінобензил, 6-(4-метоксифеніл)-3-карбокси-н-гексил, 5-(4амінометилфеніл)-3-(амінометил)-н-пентил, 5феніл-3-оксо-н-пент-1-ил і т. п. Термін «арилалкілен» належить до арилалкілу, як описано вище, де арилалкільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи. Визначення включає групи, що мають формулу: -феніл-алкіл- і алкіл-фенілалкіл-. У фенільному кільці можуть бути заміщення 1,2, 1,3 або 1,4. Термін «заміщений арилалкілен» належить до арилалкілену, як описано вище, що додатково заміщений переважно галогеном, гідрокси, захищеним гідрокси, С1-С4 алкілтіо, С1-С4 алкілсульфоксидом, С1-С4 алкілсульфонілом, С1-С4 заміщеним алкілтіо, Сі-С4 заміщеним алкілсульфоксидом, Сі-С4 заміщеним алкілсульфонілом, С1-С6 алкілом, С1-С7 алкокси, C1-С6 заміщеним алкілом, С1-С7 алкоксі-алкілом, оксо, (монозаміщений)аміно, (двозаміщений)аміно, трифторметилом, карбокси, алкоксикарбонілом, фенілом, заміщеним фенілом, фенілтіо, фенілсульфоксидом, фенілсульфонілом, аміно або захищеною аміногрупою у фенільному кільці або в алкільній групі. Термін «заміщений феніл» належить до фенільної групи, заміщеної одним або більше й переважно одним або двома фрагментами, переважно вибраними із групи, яка включає галоген, гідрокси, захищений гідрокси, тіо, алкілтіо, ціано, нітро, С1С6 алкіл, С1-С6 заміщений алкіл, С1-С7 алкокси, С1С7 заміщений алкокси, алкоксі-алкіл, С1-С7 ацил, С1-С7 заміщений ацил, С1-С7 ацилокси, карбокси, алкоксикарбоніл, карбоксиметил, гідроксиметил, аміно, (монозаміщений)аміно, (двозаміщений)аміно, карбоксамід, N-(C1-C6 алкіл)карбоксамід, N,N-ди(C1-C6 алкіл) карбоксамід, трифторметил, N-((C1-C6 алкіл)сульфоніл)аміно, N-(фенілсульфоніл)аміно або феніл, де феніл представляє заміщений або незаміщений, такий як, наприклад, отриманий у результаті біфеніл. У більшості варіантів втілення заміщені фенільні групи, заміщена циклоалкільна група мають 1, 2, 3 або 4 заміщуючих групи, незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(СН3)2, СО2СН3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, ві 25 нілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. Терміни «гало» і «галоген» належать до атомів або іонів фтору, хлору, брому або йоду або іонами. Переважні галогени представляють фтор і хлор. Хоча багато сполук за даним винаходом містять атоми галогену як замісники, вони проявляють високу ефективність у зв'язуванні з рецепторами, відповідальними за розпізнавання смаку умамі, такі галогеновані органічні сполуки в деяких випадках можуть проявляти небажані токсичні властивості при введенні тваринам in vivo. Таким чином, у різних варіантах сполук формули (І), якщо атом галогену (включаючи атом фтору, хлору, брому або йоду) включений у список як можливий замісник, як альтернатива й переважна група замісників, а саме як передбачуваний, то не слід туди включати галогенні групи. Термін «(монозаміщений)аміно» належить до аміно (NHR) групи, де R група вибрана із групи, яка складається з фенілу, С6-С10 заміщеного фенілу, С1-С6 алкілу, С1-С6 заміщеного алкілу, С1-С7 ацилу, С1-С7 заміщеного ацилу, С2-С7 алкенілу, С2С7 заміщеного алкенілу, С2-С7 алкінілу, С2-С7 заміщеного алкінілу, C7-C12 фенілалкілу, С7-С12 заміщеного фенілалкілу й гетероциклічного кільця. (Монозаміщений)аміно може мати додатково амінозахищаючу групу, що підпадає під термін «захищений (монозаміщений)аміно». Термін «(двозаміщений) аміно» належить до аміно (NR2) групи із двома замісниками, незалежно вибраними із групи, яка складається з фенілу, С6С10 заміщеного фенілу, С1-С6 алкілу, С1-С6 заміщеного алкілу, С1-С7 ацилу, С2-С7 алкенілу, С2-С7 алкінілу, С7-С12 фенілалкілу й С7-С12 заміщеного фенілалкілу. Обидва замісники можуть бути однаковими або різними. Термін «алкілтіо» належить до -SR груп, де R являє собою необов'язково заміщену С1-С7 або С1С4 органічну групу, переважно алкіл, циклоалкіл, арил або гетероциклічну групу, таку як метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, н-бутилтіо, тбутилтіо і їм подібні. Термін «алкілсульфоксид» належить до -SO2R груп, де R являє собою необов'язково заміщену С1-С7 або С1-С4 органічну групу, переважно алкіл, циклоалкіл, арил або гетероциклічну групу, таку як метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, нбутилтіо, т-бутилтіо і їм подібні групи, такі як метилсульфоксид, етилсульфоксид, нпропілсульфоксид, ізопропілсульфоксид, нбутилсульфоксид, втор-бутилсульфоксид і їм подібні. Термін «алкілсульфоніл» належить до -S(O)R груп, де R являє собою необов'язково заміщену С1-С7 або С1-C4 органічну групу, що включає, наприклад, групи, такі як метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, т-бутилсульфоніл і їм подібні. Терміни «фенілтіо», «фенілсульфоксид» і «фенілсульфоніл» визначають сульфоксид (-S(O)R), або сульфон (-SO2R), де R група являє собою фенільну групу. Терміни «заміщений фенілтіо», «заміщений фенілсульфоксид» і «заміщений фенілсульфоніл» означають, що феніл цих груп може 88678 26 бути заміщений, як описано вище відносно «заміщеного фенілу». Термін «алкоксикарбоніл» означає, що «алкокси» група пов'язана з карбонільною групою, (наприклад, ефір карбонової кислоти) -C(O)-OR, де R являє собою переважно алкільну групу, переважно С1-С4 алкільну групу. Термін «заміщений алкоксикарбоніл» належить до заміщеного алкокси, пов'язаного з карбонільною групою, алкокси може бути заміщений, як описано вище відносно заміщеного алкілу. Термін «фенілен» означає фенільну групу, де фенільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи. Приклади «фенілену» включають 1,2-фенілен, 1,3фенілені 1,4-фенілен. Термін «заміщений алкілен» означає алкільну групу, де алкільний радикал зв'язаний у двох позиціях, з'єднуючи разом дві окремі додаткові групи, і несе додатковий замісник. Приклади «заміщеного алкілену» включають амінометилен, 1-(аміно)-1,2етил, 2-(аміно)-1,2-етил, 1-(ацетамідо)-1,2-етил, 2(ацетамідо)-1,2-етил, 2-гідроксі-1,1-етил, 1-(аміно)1,3-пропіл. Одна або більше сполук за даним винаходом можуть являти собою сіль. Термін «сіль» включає солі, утворені аніонами карбоксилату й азоту аміногрупи й включають солі, утворені органічними й неорганічними аніонами й катіонами, наведеними нижче. Крім того, термін включає солі, які утворюються в результаті стандартних кислотноосновних реакцій з основними групами (такими як азот, що включає гетероцикли або аміногрупи) і органічні або неорганічні кислоти. Такі кислоти включають соляну, плавикову, трифтороцтову, сірчану, фосфорну, оцтову, бурштинову, лимонну, молочну, яблучну, мурашину, пальмітинову, холеву, памову, муцинову, D-глютамінову, D-камфорну, глутарову, фталієву, винну, лауринову, стеаринову, саліцилову, метансульфонову, бензолсульфонову, сорбінову, пікринову, бензойну, коричну й подібну кислоти. Термін «органічний або неорганічний катіон» належить до позитивно заряджених іонів для карбоксилатного аніона карбоксилатної солі. Неорганічні позитивно заряджені іони включають, але не обмежуються лужними й лужноземельними металами (такими як літій, натрій, калій, кальцій, магній і т. п.) і іншими двовалентними й тривалентними катіонами металів, такими як барій, алюміній і подібні, і катіонами амонію (NH4)+. Органічні катіони включають катіони амонію, отримані при обробці кислотою або алкілтіо первинних, вторинних або третинних амінів, таких як триметиламін, циклогексиламін; і органічні катіони, такі як дибензиламоній, бензиламоній, 2-гідроксіетиламоній, біс(2гідроксіетил)амоній, фенілетилбензиламоній, дибензилетилендіамоній і їм подібні катіони. Див., наприклад, Pharmaceutical Salts," Berge, et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19, включену як посилання. Інші катіони, що підходять під вищевказаний термін, включають протоновані форми прокаїну, хініну й N-метилглюкозамін і протоновані форми основних амінокислот, таких як гліцин, орнітин, гістидин, фенілгліцин, лізин і аргінін. Крім того, будь-яка 27 цвітер-іонна форма розчинних сполук, утворених карбоновою кислотою й аміногрупою, також належить до цього терміна. Наприклад, катіон для карбоксилатного аніона буде існувати, коли R2 або R3 заміщений (четвертинний амоній)метильною групою. Переважним катіоном для карбоксилатного аніона є катіон натрію. Сполуки за даним винаходом також можуть бути присутніми як розчинники й гідрати. Таким чином, ці сполуки можуть кристалізуватися, наприклад, гідратаційною водою або однією молекулою або цілим рядом молекул, або будь-якою фракцією вихідного розчину розчинника. В об'єм даного винаходу входять розчинники й гідрати таких сполук. Термін «амінокислота» включає будь-яку одну із двадцяти амінокислот природного походження або D-форму будь-якої однієї з амінокислот природного походження. Додатково, термін «амінокислота» також включає інші амінокислоти неприродного походження, крім D-амінокислот, які являють собою функціональні еквіваленти амінокислот природного походження. Такі амінокислоти неприродного походження включають, наприклад, норлейцин ("Nle"), норвалін ("Nva"), L- або Dнафталанін, орнітин ("Оrn"), гомоаргінін (homoArg) і інші пептиди, добре відомі з рівня техніки, такі як описані в М. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, NY, 1984 and 1993, і Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL, 1984, обоє включені як посилання. Амінокислоти й аналоги амінокислот можуть бути закуплені (Sigma Chemical Co.; Advanced Chemtech) або синтезовані за способами, відомим з рівня техніки. Залишки хімічних речовин, наведені в описі й формулі, належать до структурних фрагментів або фрагментів, які є кінцевим продуктом хімічних речовин, що беруть участь у специфічних хімічних реакціях або наступних хімічних реакціях або хімічних продуктах, незалежно від структури фрагментів або фрагментів, фактично отриманих з хімічних речовин. Таким чином, етиленглікольний залишок у поліефірі належить до однієї або більше -ОСН2СН2О-повторюваних одиниць поліефіру, незалежно від того, який етиленгліколь використовувався для одержання поліефіру. Термін «органічний залишок» або «органічний радикал» належить до залишку або радикала, що містить вуглець, який включає щонайменше один атом вуглецю. Органічні залишки можуть містити один або більше гетероатомів або бути пов'язаними з іншими молекулами через гетероатом, включаючи кисень, азот, сірку, фосфор або їм подібні. Приклади органічних залишків включають, але не обмежуються, алкіл або заміщені алкіли, алкоксили або заміщені алкоксили, гідроксіалкіли й алкоксіалкіли, циклоалкіл або заміщені циклоалкіли, циклоалкеніл або заміщені циклоалкеніли, гетероцикли або заміщені гетероцикли, арили або заміщені арили, гетероарили або заміщені гетероарили, моно- або дизаміщені аміно, амідні групи, CN, СО2Н, СНО, COR6, CO2R6, SR6, де R6 являє собою алкіл або йому подібні. Приклади речовин органіч 88678 28 них груп або органічних залишків включають, але не обмежуються, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метил, етил, ізопропіл, вініл, трифторметил, метокси, етокси, ізопропокси, трифторметокси, феніл, феноксил і піридильні групи або залишки і їм подібні. Органічні залишки можуть включати від 1 до 18 атомів вуглецю, від 1 до 15 атомів вуглецю, від 1 до 12 атомів вуглецю, від 1 до 8 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Під терміном «ефективна кількість» сполуки, описаної тут, розуміється кількість, достатня для забезпечення необхідної регуляції необхідної функції, такої як генна експресія, білкова функція або індукція певного типу смакового сприйняття. Як зазначено нижче, точна кількість варіює від суб'єкта до суб'єкта, залежно від специфіки, віку, загального стану суб'єкта, від специфічних особливостей і рецептурного складу харчової композиції й т. п. Таким чином, не представляється можливим точно вказати «ефективну кількість». Однак відповідна ефективна кількість може бути визначена фахівцем у даній галузі техніки, що використовує тільки рутинні експерименти. Слід зазначити, що використані в описі й формулі винаходу артиклі однини "a," "an" і "the" включають поняття множини, незважаючи на контекст. Так, наприклад, посилання «ароматична сполука» включає суміш ароматичних сполук. Як правило, межі виражають тут від «близько» одного окремого значення і/або до «близько» іншого окремого значення. Коли межі виражені таким чином, то один з варіантів втілення даного винаходу включає від одного окремого значення і/або до іншого окремого значення. Аналогічно, коли показники виражені, як приблизні значення з використанням антецеденту «близько», варто розуміти, що окреме значення становить ще один варіант втілення винаходу. Крім того, варто розуміти, що крайні значення меж обоє є важливими показниками від однієї межі до іншої. «Необов'язковий» або «необов'язково» означає, що наступна подія або обставини можуть відбутися або можуть не відбутися, і опис включає приклади, у яких зазначена подія або обставини відбуваються, і приклади, у яких зазначена подія або обставини не відбуваються. Наприклад, під фразою «необов'язково заміщений нижчий алкіл» мають на увазі групу нижчого алкілу заміщеного або незаміщеного, і опис включає, як незаміщений нижчий алкіл, так і заміщений нижчий алкіл. Зв'язані гетероарильні сполуки за даним винаходом Ймовірно зв'язані гетероарильні сполуки, описані тут, є агоністами і/або алостеричними модифікаторами білків рецепторів смаку умамі, однак автори не хотіли б бути обмеженими певною теорією. Крім того, розумно припустити, що зв'язані гетероарильні сполуки мають ядро зі зв'язаних структурних елементів, що приблизно є цілим, і, не дивлячись на деяку можливість зміни окремих структурних елементів або їхніх периферійних замісників, мають розмір, форму і/або полярність, які спричиняють сильне й специфічне взаємне притягання з білками рецепторів смаку умамі, таким чином, зв'язані гетероарильні сполуки можуть 29 модифікувати, поліпшувати і/або підсилювати смак умамі харчових продуктів, які споживаються у їжу тваринами і/або людиною. Таким чином, зв'язані гетероарильні сполуки хоча й можуть відрізнятися в деяких аспектах, але незважаючи на це мають однакові структурні ознаки, що дозволяє варіювати певною мірою, підсилюючи бажану агоністичну і/або алостеричну зв'язувальну взаємодію з білками рецепторів смакуумамі. Таким чином, сполуки за даним винаходом включають щонайменше дві ароматичні «арильні» або «гетероарильні» групи hAr1 і hAr2 і третю арильну або гетероарильну кільцеву групу Аr, всі три із цих ароматичних кільцевих груп можуть бути необов'язково заміщені різними, периферійними замісниками. Крім того, hAr1, hAr2 і Аг кільцеві групи зв'язані разом місточковими або зв'язувальними групами Χ, Υ і/або CR3R4, як описано далі нижче, які можуть бути представлені визначеним, але варіюючим числом або в деяких випадках необов'язково бути відсутнім. А саме, сполуки за даним винаходом («зв'язані гетероарильні сполуки») являють собою клас сполук, які беруть участь у структурних ознаках ядра, як показано нижче у формулі (І): де різні групи можуть бути задані і/або вибрані альтернативними й варіабельним шляхом, як описано вище або нижче короткого опису винаходу. У деяких варіантах втілення зв'язаних гетероарильних сполук формули (І): і) Аr являє собою моноциклічний або біциклічний арильний або гетероарильний радикал, який включає одне або два ароматичні кільця, незалежно вибраних з бензольних кілець і п'яти- або шестичленних гетероарильних кілець, кожне ароматичне кільце необов'язково має один або два R20 заміщаючих радикали, де кожний R20 радикал незалежно вибраний з гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) Υ являє собою О, S, S(O), SO2, CR1R2 або NR5; ііі) m дорівнює 0 або 1; iv) hAr1 являє собою п'яти- або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал, що містить щонайменше два атоми вуглецю в кільці й від одного до трьох гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з О, N або S, де будь-який зі членів, що залишилися, гетероароматичного кільця незалежно вибраний з CR6, N, NR7; ν) X являє собою О, S, S(O), SO2, CR8R9 або NR10; vi) n дорівнює 0, 1,2 або 3; vii) R1, R2, R3, R4, R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4 і R5, R7 і R10 незалежно вибрані з водню, гідроксилу або органічного радикала С1-С4 і R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1-С4; viii) hAr2 представляє п'яти- або шестичленне гетероарильне кільце, що має щонайменше два 88678 30 атоми вуглецю в кільці й щонайменше один атом азоту в кільці, і де члени гетероароматичного кільця, що залишилися, незалежно вибрані з CR30, N, NR31, О і S, де кожний R30 незалежно вибраний з водню, галогену або органічного радикала С1-С4 і кожний R31 незалежно вибраний з водню або органічного радикала С1-С4; або їх харчову прийнятну сіль. В інших варіантах втілення зв'язаних гетероарильних сполук формули (І), де hAr2 являє собою арильне кільце: і) Аr являє собою моноциклічний або біциклічний арильний або гетероарильний радикал, який включає одне або два ароматичні кільця, незалежно, вибраних з бензольних кілець і п'яти- або шестичленних гетероарильних кілець, кожне ароматичне кільце необов'язково має один або два R20 заміщаючих радикали, де кожний R20 радикал незалежно вибраний з гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) Υ являє собою О, S, S(O), SO2, CR1R2 або 5 NR ; ііі) m дорівнює 0 або 1; iv) hAr1 являє собою п'яти- або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал, що містить щонайменше два атоми вуглецю в кільці й від одного до трьох гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з О, N або S, де будь-який із членів гетероароматичного кільця, що залишилися, незалежно вибраний з CR6, N, NR7; ν) X являє собою О, S, S(O), SO2, CR8R9 або 10 NR ; vi) n дорівнює 0,1,2 або 3; vii) R1, R2, R3, R4, R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4 і R5, R7 і R10 незалежно вибрані з водню, гідроксилу або органічного радикала С1-С4 і R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1-С4; viii) hAr2 являє собою фенільне кільце, необов'язково заміщене 0, 1, 2 або 3 R30 радикалами, незалежно вибраними з водню, галогену або органічного радикала С1-С4; або їх харчову прийнятну сіль. Інші конкретні варіанти втілення даного винаходу забезпечують модифікований смак харчових композицій, що містять щонайменше одну сполуку формули (І) у кількості, яка модулює гострий смако-аромат, де сполука формули (І) не містить групи Υ і, таким чином, має формулу: де і) Аr являє собою моноциклічний або біциклічний арильний або гетероарильний радикал, який включає одне або два ароматичні кільця, незалежно, вибраних з бензольних кілець і п'яти- або шестичленних гетероарильних кілець, кожне ароматичне кільце необов'язково має один, два або три R20 заміщуючих радикали, де кожний R20 радикал незалежно вибраний з гідроксилу, NH2, NO2, 31 SH, SO3H, Р(О)(ОН)2, галогену, або органічного радикала С1-С4; іі) hAr1 являє собою п'яти- або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал, що має від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки і/або азоту, де будь-який із членів гетероароматичного кільця, що залишилися, незалежно вибраний з CR6, N, NR7; ііі) X являє собою О, S, S(O), SO2, CR8R9 або 10 NR ; iv) n дорівнює 0,1,2 або 3; ν) R3, R4, R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4, R7 і R10 незалежно вибрані з водню, гідроксилу або органічного радикала С1-С4 і R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал C1-C4; vi) hAr2 являє собою п'яти- або шестичленне гетероарильне кільце, що має щонайменше один атом вуглецю в кільці й щонайменше один атом азоту в кільці, і де члени гетероарильного кільця, що залишилися, незалежно вибрані з CR30, N, NR31, О і S, де кожний R30 незалежно вибраний з водню, гідроксилу, NH2, NO2, SH, SO3H, Р(О)(ОН)2, галогену або органічного радикала С1-С4 і кожний R31 незалежно вибраний з водню або органічного радикала С1-С4; або їх харчову прийнятну сіль. В іншому варіанті втілення даного винаходу сполуки формули І включають сполуки, що мають формулу (ІА), показану нижче, що включає hAr1 радикали, які являють собою п'ятичленні гетероарильні радикали: де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою ΝΗ, О, S, S(O), SO2 або СН2; У деяких варіантах втілення сполук формули І і їхніх підкласів Аr має формулу: 88678 32 iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу, піролілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу; v) hAr1 має структуру: (1) Х1 являє собою ΝΗ, Ο або S, (2) Х2 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, (3) Х3 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, і vi) hAr2 являє собою кільце піридилу, піразинілу або піримідинілу; або їх харчову прийнятну сіль. Клас і підклас зв'язаних гетероарильних сполук, описаних вище, включають багато які раніше невідомі підкласи сполук і/або групи сполук і також включають деякі сполуки, які можуть бути відомі з рівня техніки у зв'язку з іншим їхнім використанням. Незважаючи на знання й припущення заявників, з рівня техніки не відомо, що сполуки, наведені вище, і різні їхні класи й підкласи використовуються в несподівано низьких концентраціях, як тут описано, для модифікації, поліпшення і/або підсилення смако-аромату умамі харчових композицій. Аr радикал і його замісники Аr радикал сполук формули (І) і його різні підкласи необов'язково можуть бути заміщені моноциклічними або біциклічними арильними або гетероарильними радикалами (як описано будь-де тут), що включають одне або два ароматичні кільця, незалежно вибраних з бензольних кілець і п'яти- або шестичленних гетероарильних кілець із одним, двома або трьома необов'язковими R20 замісниками, які можуть приєднуватися в кожне з положень арильного або гетероарильного кільцевого радикала, інше, ніж положення, що забезпечує зв'язок з Υ або hAr1 радикалом. У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів Аr являє собою моноциклічний або біциклічний арильний радикал, який включає щонайменше одне бензольне кільце. Коли Аr являє собою моноциклічний арил, наприклад, Аr радикали можуть включати наступні структури: 33 88678 34 Коли Аr являє собою біциклічний арильний радикал, наприклад, Аr радикали можуть включати наступні структури: У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів Аr являє собою необов'язково заміщений моноциклічний або біциклічний гетероарильний радикал, який включає одне або два ароматичні кільця, незалежно вибраних з п'ятиабо шестичленних гетероарильних кілець. Моно циклічні гетероарильні Аr кільця із шестичленним кільцем включають необов'язково заміщені кільця піридилу, піразинілу або піримідинілу, які включають, але не обмежуються наступними структурами, наведеними як приклад: Моноциклічні гетероарильні Аr кільця з п'ятичленними кільцями включають необов'язково заміщені кільця фуранілу, тіофуранілу, піролілу, пі разолілу, оксазолілу або ізоксазолілу, які включають, але не обмежуються наступними структурами, наведеними як приклад: 35 88678 36 Біциклічні гетероарильні Аr кільця можуть включати необов'язково заміщені кільця, такі як радикали бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу або інші гетероарильні радикали, такі як наступні: У різних варіантах втілення сполук формули І і їхніх різних підкласів, описаних тут, Аr радикал може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома R20 заміщуючими радикалами, де кожний R20 радикал незалежно вибраний з гідроксилу, NH2, SH, галогену або органічного радикала С1-С4. Прийнятні підкласи органічних радикалів С1-С4 включають алкіл, алкоксил, алкоксі-алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, CN, СО2Н, СНО, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R2’, SR21, S(O)R21 і SO2R21 радикали, де R21 і R21’ являють собою незалежно вибрані алкіли. У деяких варіантах втілення сполук формули (І) R20 і/або R20 радикали незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. В інших додаткових варіантах втілення даного винаходу R20 і/або R20’ незалежно вибрані із групи метилу, метокси й етилу. У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) бажано, щоб Аr кільцевий радикал мав обмежену межу розміру й молекулярної маси. Таким чином, у деяких варіантах втілення даного винаходу Аr радикал включає від 4 до 16 атомів вуглецю або від 5 до 12 атомів вуглецю або від 6 до 10 атомів вуглецю. У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) hAr1 являє собою необов'язково заміщений п'яти- або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал. Гетероарильні радикали hAr1 включають щонайменше два атоми вуглецю в кільці, що утворюють зв'язки, які зв'язують гетероарильне кільце радикала hAr1 з іншими радикалами сполук формули (І). Гетероарильні радикали hAr1 включають також від одного до трьох гетероатомів у кільці, незалежно вибраних з О, N, або S, де будь-який із членів гетероароматичного кільця, що залишився, незалежно вибраний з CR6, N і NR7, де R6 і R7 ра дикали являють собою описані нижче. Таким чином, hAr1 радикали можуть мати як мінімум нуль, як максимум три R6 і R7 радикали. Зрозуміло, що в обсяг домагань даного винаходу входять всі можливі схеми заміщення атомів вуглецю, азоту й сірки гетероарильних кілець і їхніх необов'язкових замісників достатньо хімічно стабільні й можуть бути застосовані в харчових продуктах. Радикал hAr1 hAr1 радикал сполук формули (І) і його різні підкласи необов'язково можуть бути заміщені моноциклічним або біциклічним гетероарильним радикалом (як описано будь-де тут), що включає одне або два п'яти- або шестичленних гетероарильних кільця з одним, двома або трьома необов'язковими R6 або R7 замісниками, які можуть приєднуватися в кожне з положень гетероарильного кільцевого радикала hAr1, інше ніж положення, що забезпечує зв'язок hAr1, Аr і/або Υ радикалом і також з X радикалом. У деяких варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів hAr1 радикали являють собою необов'язково заміщений шестичленний гетероарильний радикал, такий як hAr1, що являє собою радикал піридилу, піразинілу, піридазинілу або піримідинілу, що має структуру: де R6 і R6’ заміщуючих радикали, можуть бути задані, як описано нижче. У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) радикали піридилу, піразинілу, піридазинілу або піримідинілу являють собою незаміщені, але здатні мати сполучення із 37 сусідніми групами будь-якої структури, як показано нижче: 88678 38 межуються наступними структурами, наведеними як приклад: Зокрема, радикалів піридилу, піразинілу, піридазинілу або піримідинілу включають, але не об У деяких варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів hAr1 радикали являють собою необов'язково заміщений п'ятичленний гетероарильний радикал, такий як радикал фуранілу, тіофуранілу або піролілу, що включає, але не обмежується наступними структурами, наведеними як приклад: В hAr1 структурах, описаних вище, R6 радикали можуть бути галогеном або органічним радикалом С1-С4. Прийнятні підкласи органічних радикалів С1-С4 включають алкіл, алкоксил, алкоксі-алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, CN, СО2Н, СНО, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R2’, SR21, S(O)R21 і SO2R21 радикали, де R21 і R21 незалежно вибрані алкіли. У деяких варіантах втілення даного винаходу R6 являє собою водень або радикал С1-С4 алкіл або алкоксил. У деяких варіантах втілення даного винаходу R6 радикали незалежно вибрані з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, СО2СНз, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. У багатьох варіантах втілення даного винаходу R6 являє собою водень. В hAr1 структурах, описаних вище, R може являти собою водень або алкільний радикал С1-С4, у багатьох варіантах втілення даного винаходу R7 являє собою водень. У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) hAr1 являє собою необов'язково заміщений діазол або триазол, що має структуру: 39 де R7 є таким, як описано вище. У більшості таких варіантів втілення даного винаходу R7 являє собою водень або С1-С4 алкіл або більш переважно водень. У переважних варіантах втілення сполук формули (І) hAr1 являє собою необов'язково заміщений триазол, що має структуру: 88678 40 реальний зразок сполуки, що може включати й часто включає суміш таких таутомерів. Таким чином, якщо в описі і/або формулі показаний тільки один таутомер, варто розуміти, що в обсяг домагань входять і інші таутомери, якщо не зазначено інше. У деяких варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів hAr1 радикал може бути тетразолом, що має структуру: Варто розуміти, що при певних температурних умовах, рН і інших змінюваних показниках більшість гетероарильних сполук, описаних тут, що включають ароматичну NH або ОН групи, включаючи триазольні сполуки, такі, як описані тут вище, можуть мати й мають таутомери, які врівноважують три структури, показані вище і які в цих варіантах втілення сполук формули (І) являють собою У деяких варіантах втілення сполук формули (І) і їхніх підкласів hAr1 являє собою незаміщений гетероарильний радикал, що має одну з наступних показаних нижче структур: Радикал hAr2 У багатьох варіантах втілення сполук формули (І) hAr2 являє собою необов'язково заміщений фенільний радикал або необов'язково заміщений п'яти-або шестичленний гетероарильний кільцевий радикал, що зв'язаний через X і/або одну або більше CR3R4 груп з hAr1 радикалом, як описано вище. У деяких варіантах втілення аналогів сполук формули І hAr2 являє собою фенільне кільце, необов'язково заміщене 0, 1, 2 або 3 R30 радикалами, незалежно вибраними з водню, галогену або органічного радикала C1-C4. У деяких варіантах втілення сполук формули (І) hAr2 радикал являє собою гетероарильний радикал відповідно до терміну, описаному тут, і hAr2 гетероарильний радикал має щонайменше один атом вуглецю в кільці, який зв'язаний з X і необов'язково CR3R4 групами й щонайменше один додатковий атом вуглецю в кільці й щонайменше один атом азоту в кільці. Кільцеві члени п'яти- або шестичленного гетероарильного кільця, які залишилися, можуть бути незалежно вибрані з CR30, N, NR31, О і S, за умови, що валентність CR30, N, NR31, О і S радикалів вибрана в комбінації таким чином, що в результаті утворюється повнокон'юговане ароматичне й де локалізованне гетероарильне кільце, що має 4n+2 "p" електрони, вибір і/або умови можуть бути легко визначені фахівцем у даній галузі органічної хімії. В таких варіантах втілення hAr2 кожний R30 радикал може бути незалежно вибраний з водню, галогену або органічного радикала С1-С4, і кожний R31 радикал може бути незалежно вибраний з водню або органічного радикала С1-С4. Прийнятні підкласи органічних радикалів С1-С4 включають алкіл, алкоксил, алкоксі-алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, CN, СО2Н, СНО, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21’, SR21, S(O)R21 i SO2R21 радикали, де R21 і R21’ являють собою незалежно вибрані алкіли. У деяких варіантах втілення даного винаходу R30 незалежно вибраний з водню або С1-С4 алкілу або алкоксильного радикала. У деяких варіантах втілення даного винаходу кожний R30 радикал може бути незалежно вибраний з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. У деяких варіантах втілення даного винаходу кожний R30 являє собою групу, що є воднем. В hAr2 структурах, описаних вище, R31 може бути воднем або С1С4 алкільним радикалом, і в більшості варіантів втілення даного винаходу R30 являє собою водень. 41 88678 42 У деяких варіантах втілення даного винаходу hAr2 являє собою п'ятичленний гетероарильний радикал, що має одну з наступних структур, наведених як приклад нижче: У багатьох варіантах втілення даного винаходу hAr2 являє собою шестичленний гетероарильний радикал, такий як радикал піридилу, піразинілу або піримідинілу, де необов'язкові R30 радикали незалежно вибрані з гідроксилу, SH, NH2, галогену, алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, СО2Н, СНО, COR32, CO2R32, NHR32, NR32R32’ або SR32 радикали, де R32 і R32’ являють собою незалежно вибрані алкіли. Приклади структур радикалів піридилу, піразинілу або піримідинілу показані нижче: ізопропокси й трифторметокси груп. У багатьох варіантах втілення даного винаходу, кожний R30 являє собою водень (тобто n’’ дорівнює 0). У переважних варіантах втілення даного винаходу hAr2 являє собою незаміщений 2-піридил радикал, як показано нижче: У переважних варіантах втілення даного винаходу, hAr2 являє собою 2-піридил, 2-піразиніл або 2-піримідиніл радикал, як показано нижче: У деяких варіантах втілення даного винаходу кожний R30 і/або R30 радикал hAr2 радикала незалежно вибраний з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, СО2СН3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, Як альтернатива в багатьох варіантах втілення сполук за даним винаходом m = 0, таким чином, Υ група відсутня й Аr і hAr1 кільця безпосередньо з'єднані/зв'язані одне з одним, як показано нижче: На відміну від «Y» групи, «X» група присутня, як правило, у сполуках формули (І) і зв'язана з hAr1 групою й щонайменше утворює сполуку або зв'язок з CR3R4 і/або hAr2 гетероарильною кільце Лінкерні групи Χ, Υ і (CR3R4) Як описано вище, hAr1, hAr2 і Аr кільцеві групи можуть бути зв'язані разом місточковими або зв'язувальними групами Χ, Υ і/або CR3R4, як ті, які будуть описані нижче. Аr і hAr1 групи можуть бути необов'язково зв'язані (де m = 1) двовалентним "Y" атомом або групою, яка утворює місток з Аr і hAr1. Y група, як правило, містить атом з одним зв'язком до Аr кільця й іншим зв'язком до hAr1 радикала, і необов'язково інші заміщуючі групи, які можуть мати велику кількість структур, що включають, але не обмежуються О, S, S(O), SO2, CR1R2 або NR5, утворюючи в такий спосіб сполуки формули (І), що мають наступні структури: вою групою. X група, як правило, включає двовалентний атом або групу з одним зв'язком до hAr1 кільця й іншим зв'язком до CR3R4 і/або hAr2 гетероарильної кільцевої групи й необов'язково інші заміщуючі групи, у такий спосіб утворюючи зв'язок або місток між hAr1 і CR3R4 і/або hAr2 гетероарильною кільцевою групою. X група може мати велику кількість структур, що включають, але не обмежуються О, S, S(O), SO2, CR8R9 або NR10, утворюючи, таким чином, сполуки формули (І), що мають наступні структури: 43 У деяких варіантах втілення даного винаходу X являє собою S, NH або О, у переважних варіантах втілення даного винаходу X являє собою S. CR3R4 групи являють собою необов'язкові (тобто n дорівнює 0, 1, 2 або 3) місточкові групи, які зв'язані з X групою й з'єднують або зв'язують її з hAr2 гетероарильним кільцем. Варто розуміти, що якщо у формулі не зазначене інше, то якщо присутня більш ніж одна CR3R4 група в даній молекулі, R3 і R4 замісники можуть бути незалежно вибрані для кожної CR3R4 присутньої групи. У деяких варіантах втілення даного винаходу n = 2 і в результаті отримані сполуки мають наступну структуру: У багатьох варіантах втілення даного винаходу n = 1, і отриманий у результаті підклас сполук формули (І) має наступну структуру: У багатьох варіантах втілення даного винаходу m = 0 і n = 1, і отриманий у результаті підклас сполук формули (І) має наступну структуру: У наведеному вище описі визначені R1-R10 заміщуючі групи були задані у зв'язку з ознаками зв'язаних гетероарильних сполук формули (І). Як правило, кожна із заміщуючих груп може бути незалежно вибрана з інших груп, зокрема, R1, R2, R3, R4 R8 і R9 може бути незалежно вибрана з неорганічних радикалів або груп, що включають водень, кисень, гідрокси, NH2, SH, або галоген (фтор, хлор, бром або йод) або органічного радикала С1-С4. R7 і R10 незалежно вибрані з водню, гідроксилу або органічного радикала Сі-С4, і R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1-С4. Прийнятні органічні радикали С1-С4 включають, але не обмежуються визначеними підкласами органічних радикалів, таких як алкіл, алкоксил, алкоксі-алкіл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, CN, СО2Н, СНО, CORx, CO2Rx,NHRx, NRxRx’, SRx, S(O)Rx і SO2Rx, де Rx являє собою алкіл. У деяких варіантах втілення даного винаходу органічні радикали С1-С4 вибрані 88678 44 з NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси груп. У багатьох варіантах втілення даного винаходу один або всі R1-R10 являють собою водень. У переважних варіантах втілення даного винаходу зв'язані гетероарильні сполуки формули (І), m = 0 (тобто Υ група відсутня), n = 1 і R3 і R4 групи являють собою водень, у такий спосіб утворюючи одиничну метиленову групу, що зв'язує X і hAr2 кільця, і Аr, hAr1 і hAr2 обмежені визначеними переважними ароматичними кільцевими системами з утворенням переважного підкласу зв'язаної гетероарильної сполуки, яка має формулу (ІА), як показано нижче: де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, ΝΗ2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою ΝΗ, О, S, S(O), SO2 або СН2; iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу, піролілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу; v) hAr1 має структуру: (1) Х1 являє собою ΝΗ, Ο або S, (2) Х2 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, (3) Х3 являє собою N або CR6, де R6 являє собою водень, галоген або органічний радикал С1С4, і vi) hAr2 являє собою кільце піридилу, піразинілу або піримідинілу. Як виходить з наведеного вище опису сполук формули (ІА), hAr1 кільцевий радикал, що нале 45 жить до підкласу п'ятичленних гетероарилів, як визначено вибором/спорідненістю Х1, Х2 і Х3 атомів, радикалів або груп. У визначених більш вузьких підкласах Χι являє собою NH. В Інших більш вузьких підкласах Х2 може бути N або СН, при цьому Х3 являє собою незалежно N або СН. У переважних підкласах Х2 і Х3 являють собою N. В інших переважних підкласах, Х1 являє собою NH, а Х2 і Х3 являють собою N, таким чином, отримане в результаті hAr1 кільце являє собою триазольний кільцевий радикал, що має структуру, показану нижче: яка демонструє, що таутомеризм може мати місце щонайменше за певних умов у результаті змішання трьох триазольних груп у сполуках формули (ІА). Крім того, у деяких варіантах втілення сполук формули (ІА) Аr являє собою переважно радикали феніл або фураніл і X група являє собою S, NH або О, або більш переважно S або О. В інших пе 88678 46 реважних варіантах втілення сполук формули (ІА) hAr2 являє собою 2-піридиніл радикал, що має структуру: де n’’ переважно дорівнює 1 або 0. У більшості варіантів втілення сполук формули (ІА) R20 і/або R30 радикали незалежно вибрані з гідрокси, SH, NH2, галогену, алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, СО2Н, СНО, CORx, CO2Rx, NHRx, NRxRx’ або SRx радикали, де Rx являє собою алкіл або навіть більш переважно R20 і/або R30 радикали незалежно вибрані із групи, яка складається з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси групи. Інші переважні підкласи сполук формули (І) являють собою триазольні сполуки формули (IB), показані нижче: де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний з гідрокси, SH, ΝΗ2, галогену й радикала С1-С4, вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, СО2Н, СНО, COR21, CO2R21, NHR21, NR21R21’ або SR21 радикала, де R21 і R21’ являють собою алкіл, іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний з гідрокси, SH, NH2, галогену й радикала С1-С4, вибраного з алкілу, алкоксилу, алкоксі-алкілу, гідроксіалкілу, галогеналкілу, CN, СО2Н, СНО, COR32, CO2R32 або SR32 радикала, де R32 і R32’ являють собою алкіл, ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або СН2; iv) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу або піролілу; або їх харчову прийнятну сіль. В інших варіантах втілення даного винаходу, що належать до підкласу сполук формули (І), де hAr1 являє собою триазольне кільце, а обидві X і Υ лінкерні групи присутні, як показано нижче на сполуках формули (lС): де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідроксилу, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з ОН, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або CR8R9, де R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; iv) Υ являє собою ΝΗ, О, S, S(O), SO2, або CR8R9, де R8 і R9 незалежно вибрані з водню, кисню, гідроксилу, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; ν) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу або піролілу; або їх харчову прийнятну сіль. В інших варіантах втілення даного винаходу, що належать до підкласу сполук формули (І), де hAr1 являє собою шестичленний гетероарил, який містить один або два атоми азоту, як показано нижче на сполуках формули (ID): 47 88678 48 У деяких варіантах втілення сполук формули (ID) hAr2 являє собою необов'язково заміщений радикал піридилу, що має структуру: і де і) n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, NH2, галогену або органічного радикала С1-С4; іі) n’’ дорівнює 0, 1, 2 або 3 і кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, SH, ΝΗ2, галогену або органічного радикала С1-С4; ііі) X являє собою NH, О, S, S(O), SO2 або СН2; ίν) Аr являє собою кільце фенілу, піридилу, піразинілу, піримідинілу, фуранілу, тіофуранілу, піролілу, бензофуранілу, бензотіофуранілу або бензопіролілу; v) hAr1 має структуру: де R6 і R6’ незалежно вибрані з водню, галогену або органічного радикала С1-С4, і vi) hAr2 являє собою кільце піридилу, піразинілу або піримідинілу. У деяких варіантах втілення сполук формули (ID) Аr являє собою кільце фенілу, n’ дорівнює 1 або 2 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, трифторметокси й етокси. В інших варіантах втілення сполук формули (ID) Аr являє собою кільце фенілу, конденсоване з алкілендіокси кільцем, такі Аr групи мають структуру: У деяких варіантах втілення сполук формули (ID) Аr являє собою кільце фуранілу, n’ дорівнює 1 або 2 і кожний R20 незалежно вибраний із групи, яка складається з метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, трифторметокси й етокси. У деяких варіантах втілення сполук формули (ID) hAr1 являє собою незаміщений радикал піридилу, піразинілу, піридазинілу або піримідинілу, що має структуру: де кожний R30 незалежно вибраний із групи, яка складається з гідрокси, фтору, хлору, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2CH3, SEt, SCH3, метилу, етилу, ізопропілу, трифторметилу, метокси, етокси, ізопропокси й трифторметокси. Переважно, піридинільний радикал являє собою 2-піридиніл радикал, що має структуру: де n’’ дорівнює 0 або 1, і більш переважно n’’ = 0. У більшості варіантів втілення даного винаходу, що належать до сполук формули (І) і їхніх підкласів (ІА), (IB), (lС) і (ID), описаних вище, зв'язані гетороарильні сполуки являють собою так звані «малі молекули» у порівнянні з більшістю біологічних молекул, і можуть мати варіюючі обмеження по абсолютному фізичному розміру, молекулярній вазі, фізичних характеристиках, таким чином, вони можуть бути певною мірою розчинні у водному середовищі й мають прийнятний розмір для ефективного сполучення з відповідними гетеродимерами T1R1/T1R3 рецепторів смаку. Таким чином, у більшості варіантів втілення сполук формули (І) і/або їхніх різних підкласів молекулярна маса сполук формули (І) повинна становити менше близько 800 грам на моль або в інших варіантах втілення даного винаходу менше або дорівнює близько 700 грам на моль, 600 грам на моль, 500 грам на моль, 450 грам на моль, 400 грам на моль, 350 грам на моль або 300 грам на моль. Аналогічно, сполуки формули (І) переважно можуть мати молекулярну масу в межах, таких як, наприклад, від близько 175 до близько 500 грам на моль, від близько 200 до близько 450 грам на моль, від близько 225 до близько 400 грам на моль, від близько 250 до близько 350 грам на моль. Молекулярна маса і/або гідрофільний характер сполук також може бути модифікований обмеженням числа атомів вуглецю в сполуках за даним винаходом. Відповідно, у деяких варіантах втілення даного винаходу сполуки формули (І) мають від 10 до 22 атомів вуглецю або як альтернатива від 12 до 20 атомів вуглецю. Крім того, бажано, щоб сполуки формули (І) і їхні підкласи й групи мали достатню полярність і/або достатню кількість полярних функціональних груп, таким чином, вони щонайменше певною мірою будуть розчинні у водних біологічних рідинах, таких як слина. Добре відомим індикатором такої водної розчинності є log10 коефіцієнта розподілу даної сполуки між н-октанолом і водою, параметр якого може бути легко й швидко розрахований з використанням комп'ютерних обчислень, виходячи зі структури сполуки, за допомогою великої кілько 49 сті сучасного програмного забезпечення в галузі хімії, таким чином, «створюються» сполуки з оціненою в достатньому ступені водною розчинністю, у цей час, як правило, не потрібно реально синтезувати сполуки, хоча бажано проводити експериментальне підтвердження водної розчинності реально синтезованих сполук-кандидатів. Відповідно, у деяких варіантах втілення даного винаходу log10 коефіцієнта розподілу даної сполуки між ноктанолом і водою становить менше 5,5, переважно менше 5,0 або менше 4,5. Для варіантів втілення даного винаходу і/або підкласів сполук формули (І) передбачається, таким чином, що будь-який із представників підкласів і/або груп сполук формули (І), описаних нижче, може бути змішаний в ефективній кількості з харчовим продуктом або його попередником як у його конкретній формі, так і у формі харчової прийнятної солі з використанням процесів або способів, описаних у даній заявці, або будь-якими іншими способами, відомими фахівцеві в галузі одержання харчових або медичних продуктів або їхніх попередників для одержання харчового продукту або його попередника з модифікованим гострим смако-ароматом. Використовувані в їжу прийнятні сполуки, їхні солі і/або харчові композиції Багато які зі зв'язаних гетероарильних сполук формули (І) або їхні різні підкласи включають кислотну або основну групу, виходячи з того, що в результаті ці кислотні або основні групи можуть бути нейтралізовані відповідними використовуваними в їжу прийнятними кислотами або основами з одержанням використовуваних у їжу прийнятних солей, і сполуки формули (І) можуть бути уведені у формі використовуваних у їжу прийнятних солей, багато які з яких визнані як GRAS (визнані повністю нешкідливими). Крім того, кислотний або основний характер («рН») харчових композицій залежить від складу введених сполук формули (І), які можуть бути присутніми у формі солей, що переважно являють собою харчові прийнятні солі. Сполуки формули (І), що мають кислі заміщуючі групи, такі як карбонових кислот, будуть намагатися (при нейтральному фізіологічному рН) бути присутніми у розчині у формі аніонів карбоксилатів і, таким чином, у переважних варіантах втілення даного винаходу будуть зв'язуватися з харчовими прийнятними і/або фармацевтично прийнятними катіонами, багато які з яких відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Такі харчові прийнятні катіони включають катіони лужних металів (катіони літію, натрію й калію), катіони лужноземельних металів (магній, кальцій і їм подібні) або амонію (NH4)+ або катіони органічно заміщеного амонію, такі як катіони (R-NH3)+. Сполуки формули (І), що мають основні заміщуючі групи, такі як аміногрупи або гетероциклічні кільця, що містять атоми азоту, будуть намагатися (при нейтральному фізіологічному рН або при кислому рН, як правило, у більшості харчових продуктів) бути присутніми у розчині у формі катіонів груп амонію й, таким чином, у переважних варіантах втілення даного винаходу будуть зв'язуватися з харчовими прийнятними аніонами, багато які з 88678 50 яких відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Такі харчові аніонні групи включають аніонні форми різних карбонових кислот (ацетати, цитрати, тартрати, аніони солей жирних кислот і т. п.), галіди (зокрема, фториди або хлориди), нітрати, фосфати, сульфати і їм подібні. Зв'язані гетероарильні сполуки формули (І) або їхні різні підкласи і їх солі переважно повинні бути харчовими прийнятними, тобто вважатися прийнятними для використання в харчовому продукті або напої для додання даним немодифікованим харчовим композиціям поліпшеного і/або приємного гострого смаку, і не повинні бути токсичними або бути причиною неприємного або небажаного фармакологічного або токсикологічного впливу на тварину або людину при застосуванні як агентів, що надають смаку і аромату харчовим композиціям, як правило, у низьких концентраціях. Типовим способом демонстрації того, що сполука, яка надає смаку і аромату, належить до харчових прийнятних, є її тестування і/або оцінка Експертною групою Асоціації промислових виробників смакових і ароматичних сполук і екстрактів (FEMA) і визнання «повністю нешкідливими» ("GRAS"). Спосіб оцінки смакових і ароматичних сполук FEMA/GRAS являє собою комплекс, добре відомий фахівцеві в галузі отримання харчових продуктів, описаний Smith, et al. у статті, озаглавленій "GRAS Flavoring Substances 21," Food Technology, 57(5), pgs 46-59, May 2003, повний зміст якої включений як посилання. При оцінці способом FEMA/GRAS нової смакової й ароматичної сполуки, як правило, проводять тестування на небажані токсичні впливи на лабораторних щурах, при якому щурів годують щонайменше близько 90 днів при концентрації щонайменше в 100 разів вище або в 1000 разів вище максимально припустимих концентрацій сполуки в кожній категорії тестованих харчових продуктів. Наприклад, таке тестування сполук формули (І) може проводитися змішуванням сполуки із кормом для щурів і згодовуватися лабораторним щурам, таким як Crl:CD(SD)IGS BR щура в концентрації близько 100мг/кг маси тіла на день протягом 90 днів, і потім щурів умертвляють і проводять оцінку з використанням різних відомих процедур медичного тестування для того, щоб показати, що сполука формули (І) не робить токсичного впливу на щурів. Для сполук формули (І) на даний момент щонайменше у більшості варіантів втілення даного винаходу не відома індивідуальна фармацевтична або біологічна активність для лікування захворювань у тварин або людей, або можливість введення або реалізації як фармацевтично активних агентів. Зв'язані гетероарильні сполуки формули (І) і їхні різні підкласи, проте, у деяких варіантах втілення даного винаходу можуть бути використані й реалізовані як агенти, що надають смаку і аромату для модифікації або поліпшення смаку певних типів «фармацевтичних» або «нутрицевтичних» композицій, таких як харчові композиції, збагачені вітамінами, таких як супи, і в багатьох таких варіантах втілення сполук за даним винаходом, як правило, можуть бути уведені у рецептуру з MSG або 51 іншими сполуками - тастантами гострого смаку для підсилення гострого смако-аромату таких нутрицевтичних композицій. Беручи до уваги все описане вище,якщо вже відкрито або буде відкрито пізніше, що одна або більше сполук формули (І) або фармацевтична композиція із цією сполукою має фармацевтичну і/або біологічну активність для лікування захворювань, тоді у зв'язку із способами модифікації гострого смаку харчових композицій, які заявляються, які включають використання таких відомих сполук, і пов'язаних з харчовими композиціями, які заявляються, отриманими вищеописаними способами, додаткові варіанти втілення таких способів або харчових композицій за даним винаходом можуть включати перерахування способів або композицій, заявлених тут, а також повинні включати MSG. Сполуки за даним винаходом, що підсилюють гострий смак Зв'язані гетероарильні сполуки формули (І) і їхні різні підкласи й групи, як описано вище, мають здатність надавати гострого смаку і аромату і модифікувати гострий смак і аромат харчових продуктів. Як виходить з теоретичних викладень і прикладів, багато сполук формули (І) є агоністами рецептора h1R1/h1R3 «гострого» смаку щонайменше у концентраціях 100мкМ або менше. Відповідно багато які з амідних сполук формули (І) мають сильний індивідуальний гострий смако-аромат у присутності або за відсутності MSG і, таким чином, можуть бути використані як самостійні ароматизатори гострого смако-аромату або підсилювачі смако-аромату. Крім того, переважне використання таких штучних ароматизаторів у мінімально можливих концентраціях, мінімізуючи, таким чином, як вартість, так і будь-який побічний вплив при введенні сполук формули (І) у більших концентраціях. Відповідно, бажано тестувати сполуки формули (І) на їхню ефективність як агоністів рецепторів смаку в низьких концентраціях, виявляючи в такий спосіб переважні й найефективніші зв'язані гетероарильні сполуки формули (І). Як описано в WO03/001876 і патентній публікації США 2003-0232407 ΑΙ, включених як посилання, і як описано тут нижче, зараз існують лабораторні процедури для вимірювання активності сполук агоністів рецептора h1R1/h1R3 «гострого» смаку. При таких способах, як правило, вимірюють "ЕС50", тобто концентрацію, при якій сполука викликає активацію 50% релевантного рецептора. Переважно зв'язані гетероарильні сполуки формули (І), що є модифікаторами гострого смакоаромату, мають ЕС50 для рецептора h1R1/h1R3 менше ніж близько 10мкМ. Більш переважно, такі сполуки мають ЕС50 для рецептора h1R1/h1R3 менше ніж близько 5мкМ, 3мкМ, 2мкМ, 1мкМ або 0,5мкМ. У деяких варіантах втілення даного винаходу сполуки формули (І) є модуляторами або підсилювачами агоністичної активності гострого смакоаромату глютамату натрію для рецептора h1R1/h1R3. Тут нижче описана дослідна процедура для так званих співвідношень ЕС50, тобто для розчинення сполуки формули (І) у воді, що містить 88678 52 MSG і вимірювання рівня, до якого амідна сполука знижує кількість MSG, необхідну для активації 50% доступних рецепторів. Переважно, сполуки формули (І) при розчиненні у водному розчині містять близько 1мкМ зв'язаної гетероарильної сполуки, що знижує спостережуваний ЕС50 глютамату натрію для рецептора h1R1/h1R3, експресованого в клітинній НЕК лінії клітин 293-Ga15 щонайменше на 50%, тобто сполуки має співвідношення ЕС50 щонайменше 2,0 або переважно 3,0, 5,0 або 7,0. Вищеописані аналізи, використовувані для виявлення найсильніших сполук формули (І), використовуваних як модифікатор або підсилювач гострого смако-аромату, і результати таких аналізів вважаються добре корельованими з існуючим сприйняттям гострого смако-аромату у тварин і людини, але в остаточному підсумку результати аналізів можуть бути підтверджені щонайменше для найсильніших сполук формули (І) проведенням смакового тестування за участю людей. Таке експериментальне смакове тестування за участю людей може бути ефективно проконтрольоване з використанням кількісних і якісних показників для водних розчинів сполук-кандидатів у порівнянні з контрольним водним розчином або, альтернативно, визначенням смакових показників сполук за даним винаходом у використовуваних в цей час смакових композиціях. Для виявлення більш сильних модифікаторів або агентів, які надають гострого смаку, у водний розчин уводять відповідно будь-яку індивідуальну гетероарильну сполуку формули (І) або представника одного з її підкласів, яка повинна мати гострий смак відповідно до більшості із представників комісії, що складається щонайменше з 8 чоловік, які оцінюють смак, у кількості, яка модифікує гострий смако-аромат. Відповідно, для виявлення більш сильних підсилювачів, які надають гострого смаку, у водний розчин уводять сполуку формули (І) у кількості, що модифікує гострий смако-аромат, і 12мМ глютамату натрію, що повинно підсилити гострий смак у порівнянні з контрольним водним розчином, що містить 12мМ глютамату натрію відповідно до більшості із представників комісії, що складається щонайменше з 8 чоловік, які оцінюють смак. Переважно для виявлення більш сильних підсилювачів, які надають гострого смаку, у водний розчин уводять сполуку формули (І) у кількості, що модифікує гострий смако-аромат (переважно близько 30, 10, 5 або 2 частин на мільйон), і 12мМ глютамату натрію, що повинно підсилити гострий смак у порівнянні з контрольним водним розчином, що містить 12мМ глютамату натрію й 100мкМ монофосфату інозину, відповідно до більшості із представників комісії, що оцінюють смак, яка складається щонайменше з 8 чоловік. Застосування сполуки формули (І) для одержання харчових композицій Ароматизатори, модифікатори смако-аромату, агенти, що надають смако-аромату, підсилювачі смако-аромату, агенти, що надають гострого («умамі») смако-аромату і/або підсилювачі гострого («умамі») смако-аромату, отримані із сполук формули (І) і їхніх підкласів і груп і їх харчових 53 прийнятних солей і композицій з їхнім використанням, можуть бути використані в харчових продуктах, напоях і інших харчових композиціях, де, як правило, використовують сполуки, які надають гострого смако-аромату, зокрема MSG, МР або GMP. Ці композиції включаються в композиції для споживання людиною й тваринами. До них належать харчові продукти або напої (рідкі) для споживання сільськогосподарськими тваринами, свійськими тваринами й тваринами, що утримуються в зоопарках. Фахівець в галузі одержання й реалізації харчових композицій (тобто харчових продуктів або напоїв або їхніх попередників або модифікаторів їхнього смако-аромату) добре представляє велику кількість варіантів класів, підкласів і груп харчових композицій, їхнє використання в даній галузі техніки, що добре відомо відносно цих харчових композицій, їхнє одержання й реалізацію різних варіантів цих харчових композицій. Такий список у рамках даного рівня техніки наведений тут нижче, а саме, передбачається, що різні підкласи й групи сполук формули (І) можуть бути використані для модифікації й підсилення гострих смако-ароматів, представлених у наступному списку харчових композицій, як окремих, так і всіх можливих комбінацій або сумішей з них: один або більше кондитерський виріб, шоколадний кондитерський виріб, плитки, штучні шоколадовмісні вироби, типу батончиків, розфасований шоколад з начинкою / без начинки, шоколад у коробках, шоколадні цукерки в коробках, мініатюри в обгортці вперекрутку, фігурний шоколад, шоколад з іграшками, альфахорес (вид іспанських медяників), інші штучні шоколадні вироби, стандартна м'ятна льодяникова карамель, м'ятна льодяникова карамель із підсиленим м'ятним смако-ароматом, льодяникова карамель, пастила, цукерки с жувальною гумкою, желейний і жувальний мармелад, карамель і нуга, медичні кондитерські вироби, льодяники, лакрична карамель, інші варені кондитерські вироби, жувальна гумка, жувальна гумка із цукром, жувальна гумка без цукру, жувальна гумка медичного призначення, жувальна гумка, яка утворює при жуванні пузирі, хліб, упакований хліб промислового виробництва, неупакований хліб ручної випічки, борошняні кондитерські вироби, тістечка промислового виробництва, тістечка ручної випічки, печиво, печиво, покрите шоколадом, печиво типу сендвічів, печиво з начинкою, печиво із пряностями й крекери, замінники хліба, зернові сніданки, готові до вживання сніданки, сімейні зернові сніданки, пластівці, мюслі, інші готові до вживання сніданки, дитячі зернові сніданки, гарячі зернові сніданки, морозиво, м'яке морозиво, порціонне вершкове морозиво, порціонне молочне морозиво, вершкове морозиво в брикетах, вершкове морозиво домашнього приготування, морозиво домашнього приготування, морозиво-десерт, молочні продукти, молоко свіже/пастеризоване, молоко незбиране свіже/пастеризоване, молоко знежирене свіже/пастеризоване, молоко із тривалим строком зберігання/УВТ, молоко незбиране із тривалим строком зберігання/УВТ, знежирене молоко із тривалим строком зберігання/УВТ, молоко 88678 54 зі зниженим вмістом жиру із тривалим строком зберігання/УВТ, козяче молоко, згущене знежирене молоко, концентроване знежирене молоко, згущене молоко, концентроване молоко, згущене молоко зі смаковими добавками, концентроване молоко зі смаковими добавками, функціональний і інші види концентрованого молока, молочні напої із смако-ароматичними добавками, молоко із смако-ароматичними добавками, молочні напої із фруктовими соками й смако-ароматичними добавками, соєве молоко, кисломолочні напої, ферментовані молочні напої, забілювачі для кави, сухе молоко, сухі молочні напої із смако-ароматичними добавками, вершки, сири, плавлені сири, пастоподібні плавлені сири, сировина для плавлених сирів, сирки, сировина для сирів, тверді сири, розфасовані тверді сири, нерозфасовані тверді сири, йогурт, йогурт без добавок/натуральний, йогурт із смако-ароматичними добавками, йогурт із фруктами, пробіотичний йогурт, питний йогурт, питний йогурт без добавок, пробіотичний питний йогурт, охолоджені десерти із тривалим строком зберігання, десерти на молочній основі, десерти на соєвій основі, охолоджені снеки, домашній сир і сир, домашній сир і сир без добавок, домашній сир і сир з смако-ароматичними добавками, пікантні домашній сир і саморобний сир, солодкі й гострі снеки, фруктові снеки, чіпси/кріспи, формовані снеки, тарталетки, кукурудзяні пластівці, поп-корн, крендель із сіллю, горішки, інші солодкі й гострі снеки, батончики для перекушування, зернові батончики, батончики для сніданку, енергетичні батончики, фруктові батончики, інші батончики для перекушування, продукти - замінники їжі, продукти для схуднення, дієтичні напої, готові блюда, готові консервовані блюда, готові заморожені блюда, концентрати готових блюд, охолоджені готові блюда, суміші для обіду, заморожена піца, охолоджена піца, суп, консервований суп, супові концентрати, суп швидкого приготування, охолоджений суп, суп УВТ-обробки, заморожений суп, консервована паста, суха паста, охолоджена/свіжа паста, локшина, звичайна локшина, локшина швидкого приготування, локшина швидкого приготування в ємності для їжі, локшина швидкого приготування в дрібній розфасовці, охолоджена локшина, снеки з локшини, консервовані харчові продукти, консервоване м'ясо й м'ясопродукти, консервована риба й морепродукти, консервовані овочі, консервовані томати, консервовані боби, консервовані фрукти, консервовані готові до вживання блюда, консервований суп, консервована паста, інші консервовані харчові продукти, заморожені харчові продукти, заморожене червоне м'ясо, заморожене куряче м'ясо, заморожене рибне філе й морепродукти, заморожені оброблені овочі, заморожені замінники м'яса, заморожена картопля, готові до вживання заморожені картопляні чіпси, інші готові до вживання заморожені картопляні продукти, заморожені картопляні продукти, заморожені кондитерські вироби, заморожені десерти, заморожені блюда, готові до вживання, заморожена піца, заморожений суп, заморожена локшина, інші заморожені харчові продукти, харчові концентрати, десертні суміші, концентрати готових блюд, суповий конце 55 нтрат, суп швидкого приготування, суха паста, звичайна локшина, локшина швидкого приготування, локшина швидкого приготування в ємності для їжі, охолоджені продукти харчування, охолоджене м'ясо, охолоджена риба й морепродукти, охолоджене рибне філе, охолоджена риба, охолоджена копчена риба, охолоджений набір для другого сніданку, охолоджені готові до вживання блюда, охолоджена піца, охолоджений суп, охолоджена/свіжа паста, охолоджена локшина, масла й жири, оливкова олія, рослинна й ріпакова олії, кулінарні жири, вершкове масло, маргарин, пастоподібні рослинні олії й жири, функціональні пастоподібні рослинні олії й жири, соуси, дресинги й заправки, томатна паста й пюре, бульйонні кубики, гранульована підлива, рідкі бульйони й основи, трави й спеції, ферментовані соуси, соуси на основі сої, соуси для пасти, рідкі соуси, сухі соуси/порошкоподібні суміші, кетчуп, майонез, звичайний майонез, гірчиця, салатні дресинги, звичайні салатні дресинги, салатні дресинги з низьким вмістом жиру, вінегрети, підлива, мариновані продукти, інші соуси, дресинги й заправки, дитяче харчування, молочне дитяче харчування, традиційне молочне дитяче харчування, удосконалене молочне дитяче харчування, молочне дитяче харчування для дітей ясельного віку, гіпоалергенне молочне дитяче харчування, готове дитяче харчування, сухе дитяче харчування, інші види дитячого харчування, спреди, консерви й пресерви, мед, шоколадні спреди, спреди на горіховій основі й спреди на дріжджовій основі. Переважно сполуки формули (І) можуть бути використані для модифікації або підсилення гострого смако-аромату одного або більше з наступних підкласів харчових композицій: штучних кондитерських виробів, випічки, морозива, молочних продуктів, гострих снеків, батончиків для перекушування, продуктів, що заміняють їду, готових до вживання блюд, супів, пасти, локшини, консервованих харчових продуктів, заморожених харчових продуктів, сухих харчових продуктів, охолоджених харчових продуктів, масел і жирів, дитячого харчування, спредів або сумішей з них. Як правило, одержують засвоювану композицію, яка містить достатню кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) або різних її підкласів за даним винаходом, наведених в описі вище, для одержання композиції з необхідними смакоароматичними характеристиками, такими як «гострі» смакові характеристики. Як правило щонайменше кількість, яка модулює гострий смако-аромат однієї або більше сполук формули (І), вводять у харчовий продукт, таким чином, модифікований харчовий продукт із гострим смако-ароматом має підсиленим гострим смако-ароматом у порівнянні з харчовим продуктом, отриманим без сполуки формули (І), відповідно до переваги людей або тварин або у випадку тестування рецептур відповідно до більшості із представників комісії, яка складається щонайменше з 8 чоловік, що оцінюють смак з використанням описаних тут процедур. Концентрація агента, що надає гострого смако-аромату, необхідна для модулювання або поліпшення смако-аромату харчового продукту або 88678 56 композиції, значно варіює залежно від багатьох факторів, у тому числі від специфічності засвоюваної композиції, від початково присутніх сполук, що надають гострого смако-аромату, і їхньої концентрації, від початково присутньої кількості MSG і підсилюючого ефекту, який надається певним сполукам на такі сполуки, які надають гострого смако-аромату. Як було відзначено, важливість застосування сполук формули (І) полягає в модулюванні (включаючи підсилення і/або інгібування) гострого смаку й інших смакових властивостей натуральних або синтетичних тастантів гострого смако-аромату, зокрема MSG. Для забезпечення підсилення гострого смаку сполуки формули (І) можуть бути застосовані в широких межах, тобто від близько 0,001 частин на мільйон до 100 частин на мільйон, у більше вузьких альтернативних межах від близько 0,1 частин на мільйон до 10 частин на мільйон, від близько 0,1 частин на мільйон до 30 частин на мільйон, від близько 0,05 частин на мільйон до 15 частин на мільйон, від близько 0,1 частин на мільйон до 5 частин на мільйон або від близько 0,1 частин на мільйон до 3 частин на мільйон. Приклади харчових продуктів і напоїв, у які можуть бути уведені сполуки за даним винаходом, включають, але не обмежують категорію рідких супів, категорію харчових концентратів і кулінарних продуктів, категорію напоїв, категорію заморожених харчових продуктів, категорію снеків і приправи або їхні суміші. «Категорія рідких супів» означає рідкі/які містять вологу супи не залежно від концентрації або упаковки, включаючи заморожені супи. Під визначенням суп(и) розуміється харчовий продукт, отриманий з м'яса, м'яса птиці, риби, овочів, зерна, фруктів і інших інгредієнтів, зварений у рідині, що може включати видимі шматочки деяких або всіх із цих інгредієнтів. Він може бути прозорим (як бульйон) або густим (як рибна юшка), однорідним, пюреподібним, що містить шматочки, готовим до вживання, напівфабрикатом або концентратом, може вживатися як гарячим, так і холодним, як перше блюдо, так і основне або як закуска (вживається маленькими ковтками як напій). Суп може бути використаний як інгредієнт для приготування інших видів блюд і розмежовується від бульйону (консоме) до соусів (вершкові або сирні супи). «Категорія харчових концентратів і кулінарних продуктів» означає: (і) напівфабрикати, такі як порошки, гранули, пасти, концентровані рідкі продукти, включаючи концентрований бульйон, бульйон і бульйонні продукти, такі як бульйонні кубики, таблетовані, порошкоподібні або гранульовані форми бульйону, які продаються окремо як готовий продукт або як інгредієнт; соуси й сухі соуси (незалежно від технології); (іі) харчові концентрати, що вимагають внесення вологи при готуванні, такі як: концентровані й заморожені сухі супи, включаючи концентровані супові суміші, концентровані супи швидкого приготування, готові до вживання концентровані супи, концентрати або готові до вживання блюда для приготування на природі, однопорційні блюда й закуски, включаючи пасту, картопляні й рисові блюда; і (ііі) соуси й заправки, такі як запра 57 вки, маринади, салатні дресинги, салатні топінги, підливи, панірування, масляні суміші, спреди із тривалим строком зберігання, соуси барбекю, рідкі рецептурні суміші для соусів, концентрати, соуси або соусні суміші, включаючи рецептурні суміші для салатів, які продаються окремо як готовий продукт або як інгредієнт без розмежування на концентровані, рідкі або заморожені. «Категорія напої» означає напої, суміші й концентрати для напоїв, включаючи, але, не обмежуючи, алкогольні й безалкогольні, готові до вживання напої й сухі порошкоподібні напої. Інші приклади харчових продуктів і напоїв, куди можуть бути уведені сполуки за даним винаходом, включають, але не обмежують газовані й не газовані напої, наприклад, содову, фруктові й овочеві соки, алкогольні й безалкогольні напої, кондитерські вироби, тістечка, печиво, пироги, цукерки, жувальні гумки, желе, морозиво, щербети, пудинги, жувальні цукерки, мармелад, салатні дресинги й інші заправки, зернові й інші сніданки, консервовані фрукти й фруктові соуси й т. п. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в препаратах, що надають смаку і аромату, використовуваних для введення в харчові продукти й напої. У переважних прикладах композиція включає інші модифікатори смаку й аромату, такі як тастанти гострого смако-аромату. Таким чином, у деяких варіантах втілення даний винахід належить до способів модулювання гострого смаку харчових продуктів, що включають: а) забезпечення щонайменше одного харчового продукту або його попередника, і і. змішування харчового продукту або його попередника щонайменше з однією сполукою формули (І) або представником кожного з його підкласів або його харчовою прийнятною сіллю щонайменше у кількості, яка модулює гострий смако-аромат, з одержанням модифікованого харчового продукту. Даний винахід належить до модифікованих харчових продуктів, отриманих такими способами й аналогічними способами одержання харчових продуктів, добре відомими фахівцеві в даній галузі техніки, а саме, коли такі композиції містять MSG і сполуку, яка використовується як підсилювач гострого смаку MSG, які присутні також у композиції. Амідні сполуки формули (І) і різні їхні підкласи можуть бути змішані з харчовими або медичними продуктами або їхніми попередниками або уведені в них будь-якими відомими для виробників харчових або медичних продуктів способами. Наприклад, сполуки формули (І) можуть бути розчинені або дисперговані в одну або більше з відомих прийнятних рідин, твердих речовин або інших носіїв, таких як вода, при нейтральному, кислому або лужному рН, фруктові або овочеві соки, оцет, маринади, пиво, вино, природну воду/жирові емульсії, такі як молоко або згущене молоко, харчові масла й шортенінги, жирні кислоти і їх алкільні ефіри, низькомолекулярні олігомери пропіленгліколю, гліцеринові ефіри жирних кислот і дисперсії або емульсії таких гідрофобних речовин у водному середовищі, солі, такі як хлорид натрію, рослинне борошно, розчинники, такі як, етанол, тверді хар 88678 58 чові наповнювачі, такі як рослинні порошки або борошно й т. п., потім змішані з попередниками харчових або медичних продуктів або внесені безпосередньо в харчові або медичні продукти. Одержання зв'язаних гетероарильних сполук формули (І) Вихідні матеріали, використані для одержання сполук за даним винаходом, тобто різних структурних підкласів і груп сполук синтетичних попередників зв'язаних гетероарильних сполук формули (І) являють собою органічні карбоксильні кислоти й бензойні кислоти, ізоціанати й різні аміни, аніліни, амінокислоти й т. п. і є добре відомими сполуками або можуть бути синтезовані способами, описаними в літературі, або комерційно доступні з різних джерел, добре відомих фахівцеві в даній галузі, таких як, наприклад, Sigma-Aldrich Corporation of St. Louis, Missouri USA і їхні дочірні компанії Fluka and Riedel-de Haen, розташовані в різних офісах по усьому світі, і інші добре відомі постачальники, такі як Fisher Scientific, TCI America of Philadelphia, PA, ChemDiv of San Diego, CA, Chembridge of San Diego, CA, Asinex of Moscow, Russia, SPECS/BIOSPECS of the Netherlands, Maybridge of Cornwall, England, Acros, TimTec of Russia, Comgenex of South San Francisco, CA і ASDI Biosciences of Newark, DE. Очевидно, фахівець у даній галузі органічної хімії може легко синтезувати більшу частину вихідної сировини й провести наступні маніпуляції самостійно, таким чином, він може легко здійснити на практиці більшість необхідних маніпуляцій. Ці маніпуляції включають відновлення вуглецевих сполук до спиртів, окислювання, ацилювання, заміщення в ароматичному ядрі, як електрофільні, так і нуклеофільні, одержання простих і складних ефірів, омилення, нітрування, гідрогенізацію, відновлення амінуванням тощо. Ці маніпуляції описані в стандартних текстах, таких як March's Advanced Organic Chemistry (3d Edition, 1985, Wiley-Interscience, New York), Feiser and Feiser's Reagents for Organic Synthesis,і його різні томи й видання від Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), тощо. Багато традиційних способів одержання вихідної сировини, включають різні заміщення гетероциклу, гетероарилу й арильних кілець (попередники Аг, hAr1, і/або hAr2) можуть бути знайдені в Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), різні томи й видання якої доступні від Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Повний опис наведеної вище монографії включено за допомогою повного посилання, включаючи технології способів синтезу органічних сполук і їхніх попередників. Також фахівцеві в даній галузі техніки легко зрозуміти, що певні реакції проведені добре, якщо додаткові функції молекули замасковані або захищені, що дозволяє уникнути небажаних побічних реакцій і/або збільшити вихід продукту реакції. Часто фахівець у даній галузі техніки використовує захищаючі групи, щоб збільшити вихід продукту або уникнути небажаних реакцій. Ці реакції описані в літературі й теж добре відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Приклади багатьох із цих маніпуляцій можуть бути знайдені, наприклад, в Т. Greene 59 88678 60 and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons (1999). Наступні скорочення, використані в прикладах і описі, наведені нижче: CH3CN = ацетонітрил СНСІ3 = хлороформ DIC = Ν,Ν'-діізопропілкарбодіімід DIPEA = діізопропілетиламін DMAP = 4-(диметиламіно)піридин DMF = Ν,Νдиметилформамід EDCI = 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід гідро хлорид DCM = дихлорметан ESIMS = розпилювальна електронна масспектрометрія Et3N = триетиламін ЕtOАс = етилацетат ЕtOН = етиловий спирт Fmoc = N-(9-флуоренілметоксикарбоніл) НСl = соляна кислота H2SO4 = сірчана кислота HOBt = 1-гідроксибензотриазол МеОН = метиловий спирт MgSO4 = сульфат магнію NаНСО3 = бікарбонат натрію NaOH = гідроксид натрію Na2SO4 = сульфат натрію Ph = феніл r.t. = кімнатна температура SPOS = твердофазний органічний синтез THF = тетрагідрофуран ТШХ = тонкошарова хроматографія Скорочення для алкільної групи Me = метил Et = етил n-Рr = нормальний пропіл і-Рr = ізопропіл n-Bu = нормальний бутил і-Bu = ізобутил t-Bu = третинний бутил s-Bu = вторинний бутил n-Pen = нормальний пентил i-Pen = ізопентил n-Hex = нормальний гексил і-Нех = ізогексил Скорочення для реагентів на полімерній підкладці PS-Trisamine = Тris-(2-аміноетил)амін полістирол PS-NCO = метилізоціанат полістирол PS-TsNHNH2 = толуолсульфонілгідразон полістирол. Приклади способів одержання гетероарильних сполук формули (І) Схема 1А Способи одержання 3,5-двозаміщених 1H1,2,4-триазолів Як показано на схемі 1А, похідні карбонової кислоти Аr радикала можуть бути активовані перетворенням хлорангідридів (Спосіб А) або ефірів карбодііміду (Спосіб В), які реагують із тіосемікарбазидом, забезпечуючи взаємодію триазол-тіонів, які можуть реагувати з похідними заміщеного алкілу hAr2, включаючи прийнятні відхідні групи ("LG", такі як хлориди, броміди, йодиди, тозилати і їм подібні) з утворенням похідних триазолу, що мають структури, які входять в об'єм формули (І). Схема 1B Альтернативний спосіб одержання 3,5двозаміщених 1H-1,2,4-триазолів Як показано на схемі 1В, похідні 1,2,4,триазолу (І) можуть бути отримані альтернативно у два етапи з амідних попередників Аr кільця обробкою сильними основами, сірчистим вуглецем і електрофільним попередником hAr2 радикала у формі проміжної сполуки ацилкарбонодитіоімідату, який у присутності гідразину перетворюється в