Спосіб одержання амінів, проміжні сполуки та способи їх одержання

Реферат: 1 2 Даний винахід стосується нового способу одержання сполуки загальної формули (І), де R і R незалежно являють собою Н або С1-6-алкіл, який включає обробку відновником сполуки 1 2 3 загальної формули (II), де R і R мають значення, представлені для сполуки формули (І), R 1 2 3 означає Н або С1-4-алкіл, і Ph означає феніл, або сполуки загальної формули (III), де R , R , R і Ph мають значення, представлені для сполуки формули (II), причому відновник ефективно 3 3 відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента PhCH(R )NH- у сполуці формули (II) або у сполуці формули (III), залишаючи аміногрупу, і, крім того, у випадку сполуки формули (III) відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний зв'язок, що 1 2 з'єднує R R C-фpaгмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків. Винахід також стосується способів одержання сполук (II) і (III) і їх попередників і самих сполук (II) і (III) і визначених їх попередників, які являють собою нові сполуки. Сполуки (І) придатні для одержання різних фунгіцидних бензонорборнен-5-іламідів гетероциклілкарбонових кислот. R1 R2 H2N , (I) R1 R2 R1 R2 R3 Ph N H , (II) R3 Ph N H (III). UA 99252 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід стосується нового способу одержання деяких 5-амінобензонорборненів і їх застосування для одержання бензонорборненіламідів карбонових кислот, які придатні як мікробіоциди і особливо фунгіциди. Різні бензонорборнен-5-іламіди гетероциклілкарбонових кислот, способи їх одержання і їх застосування як мікробіоцидів описані у WO 04/035589. Згідно з 04/035589 ці аміди можна одержати, як показано нижче на схемі 1. Схема 1 У синтезі, показаному на схемі 1, проводять взаємодію 3-нітробензолу, одержуваного з 6нітроантранілової кислоти (А), з циклічним 1,4-дієном (В), наприклад, 5ізопропілциклопентадієном з утворенням 5-нітробензонорборнадієну (С) за реакцією ДильсаАльдера. У стандартних умовах каталітичного відновлення (наприклад, при використанні нікелю Ренея або паладію на вугіллі у розчиннику, такому як метанол) відновлюється і 5-нітрогрупа, і 2,3-подвійний зв'язок 5-нітробензонорборнадієну (С), з утворенням 5-амінобензонорборнену (D). Взаємодія 5-амінобензонорборнену (D) з гетероциклілкарбоновою кислотою або похідним гетероциклілкарбонової кислоти (Е), де Q може являти собою гідроксил, фтор, хлор або бром, у розчиннику, наприклад, дихлорметані дає фунгіцидний бензонорборнен-5-іламід гетероциклілкарбонової кислоти (F). Прикладом (D) є 5-аміно-9-ізопропілбензонорборнен, який являє собою попередник аміду, наприклад, 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти. Проблема з синтезом, схематично показаним на схемі 1, полягає у тому, що утворюється ряд небажаних ізомерних домішок. Наприклад, при одержанні 5-нітробензонорборнадієну (С), 4 5 6 7 де всі радикали R , R , R і R являють собою Н, і Y означає СН-ізопропіл, за реакцією ДильсаАльдера утворюються наведені нижче просторові ізомери: і 30 На жаль, необхідний ізомер C1 утворюється з відносно низьким виходом. Притому, що небажані ізомери можна видалити або у кінці реакції Дильса-Альдера, або на більш пізній стадії, використовуючи звичайні методики, наприклад, фракціоновану кристалізацію або 1 UA 99252 C2 5 фракціоновану перегонку, або хроматографічні методи, цей синтетичний спосіб не дуже підходить для великомасштабного виробництва. Даний спосіб дає розв'язання даної проблеми, що робить можливим одержання 5амінобензонорборнену (D) економічно придатним чином з хорошим виходом і якістю. Таким чином, відповідно до даного винаходу забезпечений спосіб одержання сполуки загальної формули (I): 1 2 1 2 10 де R і R незалежно являють собою Н або С1-6 алкіл, який включає обробку відновником сполуки загальної формули (II): 15 де R і R мають значення, представлені для сполуки формули (I), R означає Н або С1-4 алкіл, і Ph означає феніл, або сполуки загальної формули (III): 20 де R , R , R і Ph мають значення, представлені для сполуки формули (II), причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH- у сполуці формули (II) або у сполуці формули (III), залишаючи аміногрупу, і, крім того, у випадку сполуки формули (III) відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і 1 2 подвійний зв'язок, що з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків. Кожний алкільний фрагмент є лінійним або розгалуженим ланцюгом і в залежності від кількості наявних атомів вуглецю, від 1 до 4 або від 1 до 6, являє собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, неопентил, н-гексил або 1,3-диметилбутил. 1 2 R і R незалежно являють собою Н або С1-6 алкіл. Вони обидва можуть означати Н, або один може являти собою Н і другий - С1-6 алкільну групу, або вони обидва можуть означати 1 2 однакові або різні алкільні групи. Особливий інтерес представляють сполуки, в яких R і R 1 2 вибрані з Н, метилу і етилу, і особливо ті сполуки, в яких обидва R і R означають метил. 25 30 1 2 3 3 2 UA 99252 C2 3 3 R являє собою Н або С1-4 алкіл. Найбільш придатним R є Н. Сполука загальної формули (II) може знаходитися у будь-якій з двох стереоізомерних форм (IIa) або (IIb) або у вигляді суміші обох у будь-яких пропорціях, при цьому (IIa) являє собою синепімер і (IIb) - анти-епімер: 5 10 15 Син-епімер (IIa) може існувати у вигляді двох стереоізомерних форм: син (+) форми і син (-) форми. Винахід поширюється на використання обох форм і їх сумішей у будь-яких пропорціях. Анти-епімер (IIb) може існувати у вигляді двох стереоізомерних форм: анти (+) форми і анти (-) форми. Винахід поширюється на використання обох форм і їх сумішей у будь-яких пропорціях. Сполука загальної формули (III) може існувати у вигляді двох стереоізомерних форм: (+) форми і (-) форми. Винахід поширюється на використання обох форм і їх сумішей у будь-яких пропорціях. Сполука загальної формули (I) може бути у вигляді будь-якої з двох стереоізомерних форм: (Ia) або (Ib) або їх сумішей у будь-яких пропорціях, де (Ia) являє собою син-епімер і (Ib) - антиепімер: 20 25 30 35 Син-епімер (Ia) може існувати у вигляді двох стереоізомерних форм: син (+) форми і син (-) форми. Винахід поширюється на одержання обох форм і їх сумішей у будь-яких пропорціях. Анти-епімер (Ib) може існувати у вигляді двох стереоізомерних форм: анти (+) форми і анти (-) форми. Винахід поширюється на одержання обох форм і їх сумішей у будь-яких пропорціях. Відновне відщеплення бензильного фрагмента сполуки формули (II) можна виконати, використовуючи будь-який ефективний відновник. Особливо ефективним є водень у присутності металевого каталізатора гідрування, наприклад, родієвого каталізатора або переважно паладієвого каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Кількість використовуваного відновника звичайно складає від 1 до 5, як правило, від 1 до 1,3 мольних еквівалентів сполуки (II). Якщо відновником є водень, то використовувана кількість каталізатора звичайно складає від 0,001 до 0,5, як правило, від 0,01 до 0,1 мольних еквівалентів сполуки (II). Каталізоване металом гідрування звичайно дає суміш син- і анти-епімерів (IIa) і (IIb). Відновлення зручно проводити в інертному розчиннику, наприклад, у спирті, такому як метанол, етанол, н-пропанол або 2-пропанол, або у протонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, етилацетат або диметоксіетан, або у суміші таких розчинників. Звичайно розчинником є тетрагідрофуран або метанол. Температура, при якій проводять відновлення, не є критичною. Придатною температурою для проведення відновлення є температура від 0 °C до 80 °C, звичайно від 0 °C до 25 °C, і зручною є температура навколишнього середовища. Аналогічно, тиск не є критичним, і 3 UA 99252 C2 5 10 відновлення можна проводити при підвищеному або зниженому тиску, але зручно проводити при тиску навколишнього середовища. Час, необхідний для повного відновлення, залежить, серед іншого, від реакційних умов і масштабу виробництва, але, як правило, складає від 1 до 48 годин і звичайно від 1 до 6 годин. Відновне відщеплення бензильного фрагмента сполуки формули (III) можна також проводити, використовуючи будь-який ефективний відновник. Тип відновника, каталізатор, розчинник і реакційні умови, описані вище стосовно відновлення сполуки формули (II), у рівній мірі ефективні для відновлення сполуки формули (III), за винятком того, що, як правило, використовувана кількість відновника складає від 3 до 6, звичайно від 3 до 3,3 мольних еквівалентів сполуки (III), через додаткове відновлення двох подвійних зв'язків, а також відщеплення бензильного фрагмента. Кількість використовуваного каталізатора, температура і тиск взаємодії, і час взаємодії майже такі ж як для відновлення сполуки формули (II). Сполуку загальної формули (II) можна одержати способом, який складає інший аспект даного винаходу. Даний спосіб включає взаємодію сполуки загальної формули (IV): 15 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, з бензиламіном загальної формули (V): 20 3 25 30 35 40 45 де R і Ph мають значення, представлені вище, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу. Придатні основи для виконання вказаного вище способу включають алкілати, такі як третбутилати натрію і калію і метилат і етилат натрію, і неорганічні основи, такі як карбонати, наприклад, карбонати калію, натрію і цезію, гідроксиди, наприклад, гідроксиди натрію і калію, і фосфати, наприклад фосфат калію. Особливо корисні алкілати, особливо, трет-бутилат натрію. При використанні як основи гідроксиду натрію або калію можна додати каталізатор фазового переходу, такий як цетилтриметиламоній бромід. Кількість використовуваної основи звичайно складає від 1 до 3 мольних еквівалентів сполуки (IV), наприклад, від 1 до 2 мольних еквівалентів. Використовуваний у даному способі паладієвий комплекс звичайно одержують з паладієвого попередника і, щонайменше, одного придатного ліганду. Якщо процес проводять у розчиннику, то комплекс, як правило, розчинний у розчиннику. Що стосується даного способу, паладієві комплекси точно включають комплекси, що містять циклічні органічні сполуки паладію ("паладацикли") і вторинні фосфінові ліганди. Можна використовувати паладієвий комплекс у вигляді заздалегідь одержаної твердої речовини або можна одержувати його на місці. Звичайно його одержують взаємодією паладієвого попередника, щонайменше, з одним придатним лігандом. У випадку неповного перетворення залишкові кількості паладієвого попередника або ліганду можуть бути присутніми у реакційній суміші у нерозчиненому вигляді. Придатні паладієві попередники можна вибрати з наступних: ацетат паладію, хлорид паладію, розчин хлориду паладію, паладій2-(дибензиліденацетон)3 або паладій(дибензиліденацетон)2, паладій-тетракіс (трифенілфосфін), паладій/вугілля, паладій-дихлор-біс (бензонітрил), паладій-(трис-трет-бутилфосфін)2 або суміш паладій2-(дибензиліденацетону)3 і паладій-(трис-трет-бутилфосфіну)2. Придатними лігандами є, наприклад, третинні фосфінові ліганди, N-гетероциклічні карбенові ліганди і фосфінокислотні ліганди. Третинні фосфінові ліганди звичайно бувають двох типів: 4 UA 99252 C2 5 10 15 20 25 30 монодентатні і бідентатні ліганди. Монодентатний ліганд може зайняти одне координаційне місце паладію, тоді як бідентатний ліганд займає два координаційних місця і, отже, здатний хелатувати паладій. Далі наведені приклади третинних фосфінових, N-гетероциклічних карбенових лігандів і фосфінокислотних лігандів і паладациклу з вторинним фосфіновим лігандом. (А) Монодентатні фосфінові ліганди: три-трет-бутилфосфін, три-трет-бутилфосфоній тетрафторборат (Р(tBu)3HBF4), трис-ортотолілфосфін (Р(oTol)3), трис-циклогексилфосфін (Р(Cy)3), 2-ди-трет-бутилфосфіно-1,1'-бісфеніл (Р(tBu)2BiPh), 2-дициклогексилфосфіно-1,1'-бісфеніл (Р(Cy)2BiPh), 2-дициклогексилфосфіно2',4',6'-триізопропіл-1,1'-бісфеніл (x-Phos) і трет-бутил-ді-1-адамантилфосфін (Р(tBu)(Adam)2). Додаткову інформацію щодо монодентатних фосфінових лігандів можна знайти в US-20040171833. (В) Бідентатні третинні фосфінові ліганди (B1) Біфосфінові ліганди (B1.1) Фероценіл-біфосфінові ліганди (ліганди Josiphos"): 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (dppf), 1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен, (R)-(-)-1[(S)-2-(біс(4-трифторметилфеніл)фосфіно)фероценіл]етил-ди-трет-бутилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(ди(3,5-біс-трифторметилфеніл)фосфіно)-фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(ди(3,5-біс-трифторметилфеніл)фосфіно)фероценіл]етилди(3,5-диметилфеніл)фосфін, (R)-(-)-1[(S)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]-етилдициклогексилфосфін, (S)-(+)-1-[(R)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (S)-(+)-1-[(R)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]-етилдифенілфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2-(біс(3,5-диметил-4метоксифеніл)фосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифурилфосфіно)фероценіл]етилди-3,5-ксилілфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]-етилди-трет-бутилфосфін, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенілфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (R)-(+)-1-[(R)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (S)-(+)-1-[(R)-2(дифенілфосфіно)фероценіл]-етилдициклогексилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилдифенілфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2(дифеніл)фосфіно)фероценіл]етилди(3,5-диметилфеніл)-фосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2-(ди-третбутилфосфіно)фероценіл]етил-ді-орто-толілфосфін 35 (R)-(-)-1-[(S)-2-(біс(3,5-диметил-4-метоксифеніл)фосфіно)-фероценіл]-етил-ди-третбутилфосфін 40 (R)-(-)-1-[(S)-2-(діетилфосфіно)фероценіл]етил-ди-трет-бутилфосфін 5 UA 99252 C2 (R)-(-)-1-[(S)-2-(Р-метил-Р-ізопропілфосфіно)фероценіл]етилди-циклогексилфосфін 5 (R)-(-)-1-[(S)-2-(Р-метил-Р-фенілфосфіно)фероценіл]етил-ди-трет-бутилфосфін 10 15 20 25 і їх рацемічні суміші, особливо, рацемічні суміші 1-[2-(ди-третбутилфосфіно)фероценіл]етилді-орто-толілфосфіну, 1-[2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфіну і 1-[2(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфіну. (B1.2) Бінафтил-бісфосфінові ліганди: 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (BINAP), R-(+)-2,2'-біс(ди-пара-толілфосфіно)-1,1'бінафтил (Tol-BINAP), рацемічний 2,2'-біс(ди-пара-толілфосфіно)-1,1'-бінафтил (рацемічний TolBINAP). (B1.3) 9,9-Диметил-4,5-біс(дифенілфосфіно)ксантен (Xantphos). (B2) Амінофосфін2 ліганди: (B2.1) Біфенільні ліганди: 2-дициклогексилфосфіно-(N, N-диметиламіно)-1,1'-біфеніл (PCy2NMe2BiPh), 2-ди-третбутилфосфіно-(N, N-диметиламіно)-1,1'-біфеніл(Р(tBu)2NMe2BiPh). (С) N-Гетероциклічні карбенові ліганди: 1,3-біс-(2,6-діізопропілфеніл)імідазолій хлорид (I-Pr), 1,2-біс(1-адамантил)імідазолій хлорид (I-Ad) і 1,3-біс-(2,6-метилфеніл)імідазолій хлорид (I-Me"). (D) Фосфінокислотні ліганди: ди-трет-бутилфосфіноксид. (Е) Паладацикли, що містять вторинний фосфіновий ліганд: комплекс формули (А-1) 30 де "norb" означає норборніл, і комплекс формули (А-2) 6 UA 99252 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Паладієвий комплекс (А-1) описаний у Synlett., 2549-2552 (2004) під кодовою назвою "SKCC01-A". Комплекс (А-2) описаний у Synlett. (там же) під кодовою назвою "SK-CC02-A". Додаткові приклади паладієвих комплексів, що містять фосфінокислотні ліганди, описані у роботі J. Org. Chem. 66, 8677-8681 під кодовими назвами "POPd", "POPd2" і "POPD1". Додатковими прикладами паладієвих комплексів, що містять N-гетероциклічні карбенові ліганди, є нафтохінон-1,3-біс(2,6-діізопропілфеніл)імідазол-2-іліден паладій ([Pd-NQ-IPr]2), дивінілтетраметилсилоксан-1,3-біс(2,6-діізопропілфеніл)імідазол-2-іліденпаладій (Pd-VTS-IPr"), 1,3-біс(2,6-діізопропілфеніл)імідазол-2-іліденпаладій дихлорид ("Pd-Cl-IPr"), 1,3-біс(2,6діізопропілфеніл)імідазол-2-іліденпаладій діацетат ("Pd-OAc-IPr"), аліл-1,3-біс(2,6діізопропілфеніл)імідазол-2-іліденпаладій хлорид ("Pd-Al-Cl-IPr") і сполука формули (А-3): 5 де R являє собою 2,6-діізопропілфеніл або 2,4,6-триметилфеніл. Додаткову інформацію щодо [Pd-NQ-IPr]2, Pd-VTS-IPr, Pd-Cl-IPr, Pd-OAc-IPr і Pd-Al-Cl-EPr можна знайти в Organic Letters, 4, 2229-2231 (2002) і Synlett., 275-278, (2005). Додаткову інформацію щодо сполуки формули (А-3) можна знайти в Organic Letters, 5, 1479-1482 (2003). У способі одержання сполуки загальної формули (II) можна використовувати один паладієвий комплекс або суміш різних паладієвих комплексів. Паладієві попередники, які особливо придатні для утворення паладієвих комплексів, являють собою сполуки, вибрані з наступних: ацетату паладію, паладій2(дибензиліденацетону)3, паладій-(дибензиліденацетону)2, розчину хлориду паладію або суміші паладій2-(дибензиліденацетону)3 і паладій-(трис-трет-бутилфосфіну)2. Особливо придатний ацетат паладію, так само як хлорид паладію. Для одержання паладієвого комплексу використовують, щонайменше, один ліганд. Як правило, паладієвий комплекс має, щонайменше, один ліганд, вибраний з монодентатного третинного фосфінового ліганду, бідентатного третинного фосфінового ліганду і Nгетероциклічного карбенового ліганду, і, звичайно, щонайменше, один ліганд, вибраний з фероценіл-біфосфінового ліганду, бінафтил-бісфосфінового ліганду і амінофосфінового ліганду. Особливо придатними є паладієві комплекси, які містять, щонайменше, один ліганд, вибраний з наступних: три-трет-бутилфосфін, Р(tBu)3HBF4, Р(oTol)3, Р(Cy)3, Р(tBu)2BiPh, Р(Cy)2BiPh, x-Phos, Р(tBu) (Adam)2, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилдитрет-бутилфосфін, рацемічний 1-[2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-третбутилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2-(ди-трет-бутилфосфіно)фероценіл]етилді-орто-толілфосфін, рацемічний 1-[2-(ди-трет-бутилфосфіно)фероценіл]етилді-орто-толілфосфін, dppf, 1,1'-біс(дитрет-бутилфосфіно)фероцен, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, рацемічний 1-[2-(дифенілфосфіно)фероценіл]етилдициклогексилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенілфосфіно)фероценіл]етилди-трет 7 UA 99252 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бутилфосфін, BINAP, Tol-BINAP, рацемічний Tol-BINAP, Xantphos, PCy2NMe2BiPh, 5 Р(tBu)2NMe2BiPh, I-Pr, I-Ad і I-Me, і паладієвий комплекс формули (А-3), де R означає 2,6діізопропілфеніл або 2,4,6-триметилфеніл. Переважні паладієві комплекси, щонайменше, з одним лігандом, вибраним з наступних: тритрет-бутилфосфін, Р(tBu)3HBF4, Р(tBu)2BiPh, Р(Cy)2BiPh, x-Phos, (R)-(-)-1-[(S)-2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін, рацемічний 1-[2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін, (R)-(-)-1-[(S)-2-(ди-третбутилфосфіно)-фероценіл]етилді-орто-толілфосфін, рацемічний 1-[2-(ди-трет-бутилфосфіно)фероценіл]етилді-орто-толілфосфін, dppf, PCy2NMe2BiPh і I-Pr. Особливий інтерес представляють паладієві комплекси, які містять, щонайменше, один ліганд, вибраний з наступних груп: (i) три-трет-бутилфосфін, Р(tBu)3HBF4, Р(tBu)2BiPh, Р(Cy)2BiPh, x-Phos, PCy2NMe2BiPh і I-Pr; (ii) три-трет-бутилфосфін, Р(tBu)3HBF4, PCy2NMe2BiPh і I-Pr; (iii) три-трет-бутилфосфін і Р(tBu)3HBF4 і (iv) (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]-етилди-трет-бутилфосфін і рацемічний 1-[2-дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін. Найбільш переважні паладієві комплекси, які містять як ліганд PCy2NMe2BiPh, I-Pr, (R)-(-)-1[(S)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін або рацемічний 1-[2(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін. Особливо переважним є комплекс, де попередник являє собою хлорид паладію і ліганд являє собою (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексил-фосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін. Паладієвий комплекс використовують при одержанні сполуки формули (II) у каталітичній кількості, як правило, при молярному співвідношенні від 1:10 до 1:10000 відносно сполуки формули (IV), звичайно при співвідношенні від 1:100 до 1:1000, наприклад, від 1:500 до 1:700 або приблизно 1:600. Комплекс можна одержати заздалегідь або на місці, змішуючи разом попередник і ліганд, які звичайно використовують в еквімолярних кількостях або близько того. Зручно використовувати для взаємодії зі сполукою формули (IV) сполуку формули (V), яка 3 являє собою сам бензиламін, де R означає Н. Зручно використовувати сполуки (IV) і (V) в еквімолярних кількостях або при надлишку сполуки (V). Наприклад, придатну кількість використовуваної сполуки формули (V) становлять 1-3 мольних еквіваленти сполуки (IV), звичайно від 1 до 2 еквівалентів, наприклад, близько 1,5 мольних еквівалентів. Одержання сполуки формули (II) зручно проводити в інертному органічному розчиннику, який переважно є сухим. Придатні розчинники включають 1,2-диметоксіетан, диметиловий ефір діетиленгліколю (диглім), трет-бутилметиловий ефір, пентан, гексан, циклогексан, тетрагідрофуран, діоксан, толуол або ксилол і їх суміші. Переважними розчинниками є діетиленглікольдіалкілові ефіри загальної формули: ROCH2CH2OCH2CH2OR де R означає C1-4 алкіл. Найбільш придатними розчинниками є 1,2-диметоксіетан або диглім. Однак процес можна проводити без розчинника. У цьому випадку, як правило, використовують сполуку формули (V) у надлишку відносно сполуки формули (IV). Використовують або не використовують розчинник, процес можна проводити при кімнатній або підвищеній температурі, переважно у діапазоні від 50 °C до 200 °C і звичайно від 80 °C до 150 °C. Його можна також проводити при тиску навколишнього середовища, підвищеному або зниженому тиску, зручно - при тиску навколишнього середовища. Час взаємодії залежить, серед іншого, від масштабу виробництва, використовуваних реагентів і реакційних умов. Однак, як правило, це займає від 1 до 48 годин, звичайно від 4 до 30 годин, наприклад, від 4 до 18 годин. Може бути корисно проводити процес в атмосфері інертного газу, наприклад, в атмосфері азоту або аргону, найбільш зручно - в атмосфері азоту. Додаткова інформація щодо загальних умов проведення процесу одержання сполуки формули (II) доступна фахівцям з літератури, що стосується одержання анілінів з галогенбензолів шляхом каталізованих паладієм реакцій перехресного зв'язування з алкіламінами. Оглядові статті з такого зв'язування з'явилися, наприклад, у Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Vol. 1, 1051-1096 (2002), Journal of Organometallic Chemistry, 576, 125-146 (1999) і Journal of Organometallic Chemistry, 653, 69-82 (2002). Сполуки загальної формули (III) можна одержати способом, який складає ще один аспект даного винаходу. Цей спосіб включає взаємодію сполуки загальної формули (VI): 60 8 UA 99252 C2 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, з бензиламіном загальної формули (V): 5 3 20 де R і Ph мають значення, представлені вище, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного комплексу паладію. Основа, паладієвий комплекс, сполука (V) і умови процесу є такими ж, як описані вище для способу одержання сполуки (II) з 5-хлор- або 5-бромбензоборнену (IV). Однак у цьому випадку особливо переважним є комплекс паладію, де попередник являє собою хлорид паладію і ліганд являє собою карбеновий ліганд I-Pr. У всьому іншому, всі деталі, описані для одержання сполуки (II), застосовні у рівній мірі для одержання сполуки (III). 1 2 Якщо R і R різні, сполуки загальних формул (III) і (IV) можуть існувати у вигляді Е- або Zізомерів або у вигляді сумішей обох ізомерів у будь-якій пропорції. Являючись придатною для одержання сполуки формули (I), сполука формули (III) може використовуватися для одержання сполуки формули (II). Таким чином, ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (II): 25 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище, який включає обробку сполуки загальної формули (III): 30 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище, відновником, причому даний відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний зв'язок, що 10 15 1 1 2 2 3 3 9 UA 99252 C2 1 5 10 15 20 1 25 30 35 40 45 50 2 з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків, а 3 PhCH(R )NH-фрагмент залишається незачепленим. Придатним для цього способу відновником є водень у присутності металевого каталізатора гідрування, такого як родієвий каталізатор, наприклад, родій на вугіллі. Кількість використовуваного відновника, як правило, складає від 2 до 6 мольних еквівалентів сполуки (III), звичайно від 2 до 2,3 мольних еквівалентів. Кількість використовуваного каталізатора, як правило, складає від 0,001 до 0,5 мольних еквівалентів сполуки (III), звичайно від 0,01 до 0,1. Відновлення зручно проводити в інертному розчиннику, наприклад, у спирті, такому як метанол, етанол, н-пропанол або 2-пропанол, або у протонному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, етилацетат або диметоксіетан, або у суміші таких розчинників. Звичайно розчинником є тетрагідрофуран або метанол. Температура, при якій проводять відновлення, не є критичною. Придатною температурою для проведення відновлення є температура від 0 °C до 80 °C, звичайно від 0 °C до 25 °C, і зручною є температура навколишнього середовища. Аналогічно, тиск не є критичним, і відновлення можна проводити при підвищеному або зниженому тиску, але зручно проводити при тиску навколишнього середовища до 4 бар. Час, необхідний для повного відновлення, залежить, серед іншого, від реакційних умов і масштабу виробництва, але, як правило, складає від 1 до 48 годин і звичайно від 1 до 6 годин. 5-Хлор- або 5-бромбензонорборнен загальної формули (IV) можна одержати способом, який включає обробку сполуки загальної формули (VI): 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, відновником, причому відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний 1 2 зв'язок, що з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків. Придатним для цього способу відновником є водень у присутності металевого каталізатора гідрування, такого як нікель Ренея, платина на вугіллі, оксид платини (IV), паладій на вугіллі, родій на вугіллі, оксид родію (III) або каталізатор родію на алюмінії. Родій на вугіллі, паладій на вугіллі або платина на вугіллі є ідеальними. В одному варіанті винаходу використовують родій на вугіллі або паладій на вугіллі. Кількість використовуваного відновника, як правило, складає від 2 до 6 мольних еквівалентів сполуки (VI), звичайно від 2 до 2,3 мольних еквівалентів. Кількість використовуваного каталізатора, як правило, складає від 0,01 до 50 мольн. % сполуки (VI), звичайно від 0,1 до 20 мольн. %. Відновлення зручно проводити в інертному розчиннику, наприклад, у спирті, такому як метанол, етанол, н-пропанол або 2-пропанол, або у такому розчиннику як тетрагідрофуран, етилацетат, толуол, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, диметоксіетан або дихлорметан, або у суміші таких розчинників. Звичайно розчинником є тетрагідрофуран, етанол або метанол, переважно тетрагідрофуран або метанол. Температура, при якій проводять відновлення, не є критичною. Придатною температурою для проведення відновлення є температура від 0 °C до 100 °C, звичайно від 0 °C до 30 °C, і зручною є температура від 20 °C до 25 °C. Аналогічно, тиск не є критичним, і відновлення можна проводити при тиску від 1 до 150 бар, як правило, від 1 до 50 бар, звичайно від 1 до 25 бар, наприклад, від 1 до 10 бар. Сполуку формули (IV) можна одержати у вигляді син- або анти-епімеру або у вигляді суміші обох епімерів. Звичайно її одержують у вигляді суміші двох епімерів, причому їх співвідношення залежить, серед іншого, від конкретного вибраного каталізатора гідрування. 5-хлор- або 5-бромбензоборнадієн загальної формули (VI) можна одержати способом, який включає взаємодію галогенбензолу формули (VII): 10 UA 99252 C2 де X означає хлор або бром, з фульвеном загальної формули (VIII): 5 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 де R і R мають значення, представлені вище, в інертному органічному розчиннику. В залежності від того, як одержують галогенбензол (VII), процес проводять в органічному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані, диметоксіетані, діетиловому ефірі, третбутилметиловому ефірі, метилетилкетоні, етилацетаті, метилацетаті або ароматичному або аліфатичному вуглеводні, наприклад, толуолі, ксилолі, бензолі, гексані, пентані або петролейному ефірі і при температурі від -20 °C до +10 °C, яку можна підняти до температури навколишнього середовища або до більш високої температури для повної взаємодії. 5-хлор- або 5-бромбензонорборнадієн формули (VI) можна виділити гасячи реакційну суміш у водному середовищі, наприклад, у насиченому розчині хлориду амонію, екстрагуючи продукт у розчинник, наприклад, етилацетат, промиваючи екстракт у даному розчиннику, наприклад, насиченим розчином солі або водою, висушуючи його і випарюючи розчинник з одержанням галогенбензоборнадієну (VI), який можна додатково очистити кристалізацією з такого розчинника як гексан. Галогенбензол (VII) можна одержати способом, який включає взаємодію 1,2,3тригалогенбензолу формули (IX) або (X): де X означає хлор або бром, і Y означає бром або йод, з металоорганічною сполукою, такою як C1-6 алкіл- або феніллітій або C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід, в інертній атмосфері. Переважно X означає хлор. C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід переважно являє собою хлорид або бромід і більш переважно ізопропілмагнійхлорид або бромід. Якщо використовують C1-6 алкіл- або феніллітій, то взаємодію проводять у присутності фульвену (VIII), одержуючи безпосередньо 5-хлор- або 5-бромбензоборнадієн. У цьому випадку взаємодію проводять у розчиннику, такому як толуол, бензол, гексан, пентан або петролейний ефір при температурі від -20 °C до 0 °C, звичайно від -10 °C до 0 °C. Реакційній суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища перед виділенням за допомогою гасіння у водному середовищі, як описано вище. Якщо використовують C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід, то можна одержати 5-хлор- або 5-бромбензоборнадієн, застосовуючи постадійну методику, при цьому на першій стадії утворюється галогенбензол (VII), і на другій стадії утворюється 5-хлор- або 5бромбензоборнадієн внаслідок подальшого додавання фульвену (VIII) або внаслідок подальшого додавання до фульвену (VIII). Першу стадію взаємодії галогенбензолу (IX) або (X) з C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенідом проводять при температурі від -78 °C до 0 °C, звичайно від -20 °C до -10 °C. У першому випадку здійснюють подальше додавання фульвену при температурі від -20 °C до +10 °C, звичайно від -10 °C до 0 °C. Нагрівання суміші до температури навколишнього середовища або переважно до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника промотує взаємодію. У другому випадку подальше додавання до фульвену проводять при температурі від 20 °C до 100 °C, звичайно від 70 °C до 95 °C. Реакційну суміш перемішують ще одну годину до завершення перетворення. 11 UA 99252 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Придатні розчинники включають тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, диметоксіетан, діетиловий ефір, трет-бутилметиловий ефір, гексан, петролейний ефір, пентан, бензол, толуол і ксилол, переважно толуол, тетрагідрофуран або гексан. Потім можна виділити 5-хлор- або 5бромбензоборнадієн, проводячи гасіння у водному середовищі, як описано вище. Інертна атмосфера, при якій здійснюють взаємодію, являє собою, наприклад, атмосферу азоту. Перетворення даного типу описані J. Coe в Organic Letters, 6, 1589 (2004) або P. Knochel в Angew. Chem. 116, 4464 (2004). 1,2,3-Тригалогенбензоли формули (IX) або (X) відомі і/або їх можна одержати відомими способами. Наприклад, 1-бром-2,3-дихлорбензоли можна одержати так званою реакцією Зандмейєра з 2,3-дихлораніліну. Такі реакції Зандмейєра можна проводити або з використанням органічного ефіру азотистої кислоти, такого як трет-бутилнітрит або ізопентилнітрит, в органічному розчиннику, такому як, ацетонітрил, у присутності броміду міді (II) як агента бромування (як описано у Journal of Organic Chemistry, 1977, 42, 2426-31), або шляхом двохстадійної взаємодії, що включає діазотування у кислому водному реакційному середовищі, при температурі від 0 °C до 15 °C з використанням неорганічного нітриту і подальше додавання реакційної суміші до розчину броміду міді (I) (як описано в Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 1932, 51, 98-113 і JP-6-2114-921). 6-Алкіл- або 6,6-діалкілфульвени можна одержати, як описано у роботі M. Neuenschwander та ін., Helv. Chim. Acta, 54, 1037 (1971), там же 48, 955 (1965), R. D. Little та ін., J. Org. Chem., 49, 1849 (1984), I. Erden та ін., J. Org. Chem., 60, 813 (1995) і S. Collins та ін., J. Org. Chem., 55, 3395 (1990). Фульвени загальної формули (VIII): 1 2 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, можна одержати взаємодією циклопента-1,3дієну зі сполукою (VIIIa): де R і R мають значення, представлені вище, у присутності основи. Як основу переважно використовувати піролідин, морфолін або тіоморфолін, більш переважний піролідин. При таких взаємодіях можна використовувати від 0,01 до 1 еквівалента основи. Переважно використовувати від 0,25 до 0,8 еквівалента основи. Одержання 6,6-диметилфульвену: 950 г (30 моль) метанолу, 543 г (7,8 моль) ацетону і 397 г (6 моль) циклопентадієну змішують і охолоджують до -5 °C. Обережно додають 107 г (1,5 моль) піролідину. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при -5 °C. Взаємодію припиняють, додаючи оцтову кислоту і воду. Після розділення фаз органічну фазу екстрагують насиченим розчином солі і розчинник випарюють. Одержують 535 г 6,6-диметилфульвену (чистота: 93 %; вихід: 78 % від теоретичного). Для зручності зазначені вище взаємодії підсумовані на наведеній нижче схемі 2. Схема 2 12 UA 99252 C2 5 10 15 20 Як вже обговорювалося вище, винахід включає як окремі аспекти: одержання (I) з (II) або (III), одержання (II) з (IV), одержання (III) з (VI), одержання (II) з (III), одержання (IV) з (VI), одержання (VI) з (VII) і одержання (VII) з (IX) або (X). Винахід, крім того, включає наступні багатостадійні способи, які стосуються: одержання (I) з (IV) через (II), одержання (I) з (VI) через (III), одержання (I) з (VI) через (IV) і (II), одержання (I) з (VI) через (III) і (II), одержання (VI) з (IX) або (X) через (VII), одержання (I) з (IX) або (X) через (VI) і (III), одержання (I) з (IX) або (X) через (VI), (IV) і (II) і одержання (I) з (IX) або (X) через (VI), (III) і (II). Таким чином, відповідно до ще одного аспекту винаходу, забезпечений спосіб одержання сполуки загальної формули (I): 13 UA 99252 C2 1 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) взаємодія сполуки загальної формули (IV): 5 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, з бензиламіном загальної формули (V): 10 3 15 де R означає Н або C1-4 алкіл і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (II): 1 20 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; (b) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (II) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 14 UA 99252 C2 1 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) взаємодія сполуки загальної формули (VI): 5 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, з бензиламіном загальної формули (V): 10 3 15 де R означає Н або C1-4 алкіл і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (III): 1 20 25 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (b) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (III) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент PhCH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу і відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і 1 2 подвійний зв'язок, що з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 15 UA 99252 C2 1 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) обробка сполуки загальної формули (VI): 5 1 10 15 20 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, відновником, причому відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний 1 2 зв'язок, що з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків з утворенням сполуки загальної формули (IV): 1 2 де R , R і X мають значення, представлені вище; (b) взаємодія одержаної таким чином сполуки загальної формули (IV) з бензиламіном загальної формули (V): 3 де R означає Н або C1-4 алкіл і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (II): 16 UA 99252 C2 1 5 10 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (с) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (II) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 1 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) взаємодія сполуки загальної формули (VI): 15 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром, з бензиламіном загальної формули (V): 20 3 де R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (III): 17 UA 99252 C2 1 5 10 2 3 1 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; (b) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (III) відновником, причому відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний зв'язок, що 1 2 з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків, але 3 залишає PhCH(R )NH-фрагмент незачепленим, з утворенням сполуки загальної формули (II): 15 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (с) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (II) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (VI): 20 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, і X означає хлор або бром, який включає взаємодію 1,2,3-тригалогенбензолу формули (IX) або (X): 1 25 2 де X означає хлор або бром, і Y означає бром або йод, з металоорганічною сполукою, такою як C1-6 алкіл- або феніллітій або C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід у присутності фульвену загальної формули (VIII): 18 UA 99252 C2 1 5 1 10 15 20 25 2 де R і R мають значення, представлені вище, в інертному органічному розчиннику і в інертній атмосфері. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) взаємодія 1,2,3-тригалогенбензолу формули (IX) або (X): де X означає хлор або бром, і Y означає бром або йод, з металоорганічною речовиною, такою як C1-6 алкіл- або феніллітій або C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід, в інертній атмосфері з утворенням галогенбензолу загальної формули (VII): де X означає хлор або бром; (b) взаємодія одержаного таким чином галогенбензолу загальної формули (VII) з фульвеном загальної формули (VIII): 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, в інертному органічному розчиннику з утворенням сполуки загальної формули (VI): 19 UA 99252 C2 1 5 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром; (с) взаємодія одержаної таким чином сполуки загальної формули (VI) з бензиламіном загальної формули (V): 3 10 15 20 де R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (III): 1 1 25 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (d) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (III) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу, і відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і 1 2 подвійний зв'язок, що з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії (a) взаємодія 1,2,3-тригалогенбензолу формули (IX) або (X): 20 UA 99252 C2 5 10 де X означає хлор або бром, і Y означає бром або йод, з металоорганічною речовиною, такою як C1-6 алкіл- або феніллітій або C1-6 алкіл- або фенілмагнійгалогенід, в інертній атмосфері з утворенням галогенбензолу загальної формули (VII): де X означає хлор або бром; (b) взаємодія одержаного таким чином галогенбензолу загальної формули (VII) з фульвеном загальної формули (VIII): 1 2 15 де R і R мають значення, представлені вище, в інертному органічному розчиннику з утворенням сполуки загальної формули (VI): 20 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром; (с) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (VI) відновником, причому відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний зв'язок, що 1 2 з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, з утворенням сполуки загальної формули (IV): 1 2 25 1 2 де R , R і X мають значення, представлені вище; (d) взаємодія одержаної таким чином сполуки загальної формули (IV) з бензиламіном загальної формули (V): 21 UA 99252 C2 3 5 де R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (II): 1 10 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (е) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (II) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу. Ще один аспект винаходу стосується способу одержання сполуки загальної формули (I): 15 1 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, який включає наступні стадії: (a) взаємодія 1,2,3-тригалогенбензолу формули (IX) або (X): 20 де X означає хлор або бром, і Y означає бром або йод, з металоорганічною сполукою, такою як C1-6 алкіл- або феніллітій, або C1-6 алкіл-, або фенілмагнійгалогенід, в інертній атмосфері з утворенням галогенбензолу загальної формули (VII): 25 де X означає хлор або бром; 22 UA 99252 C2 (b) взаємодія одержаного таким чином галогенбензолу загальної формули (VII) з фульвеном загальної формули (VIII): 5 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, в інертному органічному розчиннику з утворенням сполуки загальної формули (VI): 10 1 2 де R і R мають значення, представлені вище, і X означає хлор або бром; (с) взаємодія одержаної таким чином сполуки загальної формули (VI) з бензиламіном загальної формули (V): 15 3 де R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph означає феніл, у присутності основи і каталітичної кількості, щонайменше, одного паладієвого комплексу з утворенням сполуки загальної формули (III): 20 1 25 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; (d) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (III) відновником, причому відновник ефективно відновлює обидва зв'язки: 2,3-подвійний зв'язок і подвійний зв'язок, що 1 2 з'єднує R R C-фрагмент з положенням 9 бензонорборненового циклу, до простих зв'язків, але 3 залишає незачепленим PhCH(R )NH-фрагмент, з утворенням сполуки загальної формули (II): 23 UA 99252 C2 1 5 2 3 де R , R , R і Ph мають значення, представлені вище; і (е) обробка одержаної таким чином сполуки загальної формули (II) відновником, причому 3 відновник ефективно відщеплює бензильний фрагмент Ph-CH(R )- від бензиламіно-фрагмента 3 PhCH(R )NH-, залишаючи аміногрупу. Ілюстративними сполуками загальної формули (I), які можна одержати способом за винаходом, є сполуки, перераховані нижче у таблиці 1. 10 1 2 У таблиці 1 значення R і R наведені разом з характеристичними даними. Таблиця 1 Сполука № R 1.01 Н Н Н CH3 C2H5 1.04 Н n-C3H7 1.05 1.06 Н Н i-C3H7 n-C4H9 1.07 1.08 Н Н t-C4H9 i-C4H9 1.09 1.10 1.11 Н Н Н Т.пл. (°С) і співвіднош. син/анти Н 1.02 1.03 s-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 1 R 2 15 24 1 H-ЯМР протонні зсуви δ (м.ч.) (CDCl3) UA 99252 C2 Продовження таблиці 1 1 1.12 CH3 т.пл. 54-56; син/анти 98:02 1.12 CH3 CH3 в'язке масло син/анти 75:25 1.13 1.14 5 CH3 CH3 C2H5 C2H5 C2H5 Проміжні хімічні сполуки загальних формул (II), (III), (IV) і (VI) є новими сполуками і складають ще один аспект даного винаходу. Таким чином, винахід також стосується сполуки загальної формули (II): 1 10 H (син-компонент): 6,91 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,54 (широкий, обмін з D2О, 2H), 3,20 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 1,53 (д, 1H), 1,18 (м, 2H), 1,02 (м, 1H), 0,81 (д, 6H). 13 C (син-компонент): 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68, 69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 22,04. 1 H (анти-компонент): 6,89 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,46 (д, 1H), 3,55 (широкий, обмін з D2O, 2H), 3,16 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 1,87 (м, 2H), 1,48 (д, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,12 (м, 2H), 0,90 (д, 6H). 13 C (анти-компонент): 150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25, 24,47, 23,55, 20,91 (2х). 2 3 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph 1 2 означає феніл. Особливий інтерес представляють сполуки формули (II), де R і R вибрані з Н, 1 2 3 метилу і етилу, і, особливо, сполуки, в яких R і R обидва є метилами. Переважним R є H. Ілюстративними сполуками формули (II) є сполуки, перераховані нижче у таблиці 2. У таблиці 2, 3 1 2 R означає Н, Ph означає феніл, і значення R і R наведені разом з характеристичними даними. Таблиця 2 Сполука № R 2.01 2.02 2.03 2.04 Н Н Н Н 1 R 2 Т.пл. (°С) і співвіднош. син/анти за даними ГРХ 1 H-ЯМР протонні зсуви δ (м.ч.) (CDCl3) Н CH3 C2H5 n-C3H7 15 25 UA 99252 C2 Продовження таблиці 2 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Н Н Н Н Н Н Н CH3 i-C3H7 n-C4H9 t-C4H9 i-C4H9 s-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 CH3 2.13 2.14 CH3 CH3 C2H5 C2H5 Т.пл. 87-90; син/анти 91:9 1 H: 7,39-7,28 (м, 5H, син+анти), 6,97 (т, 1H, син+анти), 6,63 (д, 1H, син+анти), 6,48 (д, 1H, син+анти), 4,38 (дд, 2H, син+анти), 3,84 (широкий, обмін з D2О, 1Н, син+анти), 3,19-3,14 (м, 2H, син+анти), 1,94-1,90 (м, 2H, син+анти), 1,53 (дт, Jd=10 Гц, 1H, син), близько 1,43 (м, 1H, анти), 1,20-1,16 (м, 2H, син+анти), 1,06 (м, 1H, син), 0,92-0,90 (2д, 6H, анти), 0,82 і 0,81 (2д, 6H, син). Крім того, винахід стосується сполуки загальної формули (III): 5 10 1 2 3 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, R означає Н або C1-4 алкіл, і Ph 1 2 означає феніл. Особливий інтерес представляють сполуки формули (III), де R і R вибрані з Н, 1 2 3 метилу і етилу, і, особливо, сполуки, в яких R і R обидва є метилами. Переважним R є H. 1 2 Якщо R і R різні, то сполука формули (III) може існувати у вигляді Е- або Z-енантіомера або у вигляді суміші обох у будь-якому співвідношенні. Винахід включає окремі енантіомери і будь-які їх суміші. Ілюстративними сполуками формули (III) є сполуки, перераховані нижче у таблиці 3. У 3 1 2 таблиці 3, R означає Н, Ph означає феніл, і значення R і R наведені разом з характеристичними даними. 15 Таблиця 3 1 Сполука R 3.01 3.02* 3.03* 3.04* 3.05* 3.06* 3.07* 3.08* 3.09* 3.10* 3.11* Н Н Н Н Н Н Н Н Н H L Н R 2 № 1 Т.пл. (°С) H-ЯМР протонні зсуви δ (м.ч.) (CDCl3) Н CH3 C2H5 n-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 t-C4H9 i-C4H9 s-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 26 UA 99252 C2 Продовження таблиці 3 3.12 CH3 CH3 3.13* CH3 3.14 C2H5 * Означає Е/Z-суміші 1 Т.пл. 98-100 H: 7,42-7,24 (м, 5H), 6,93 (м, 2H), 6,86 (т, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,8 (широкий, обмін з D2O, 1H), 1,55 (с, 3H), 1,54 (с, 3>Н). C2H5 C2H5 Крім того, винахід стосується сполуки загальної формули (IV): 5 1 10 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, і X означає хлор або бром. Особливий 1 2 інтерес представляють сполуки формули (II), де R і R вибрані з Н, метилу і етилу, і, особливо, 1 2 сполуки, в яких R і R обидва є метилами. Переважним X є хлор. Ілюстративними сполуками 1 2 формули (IV) є сполуки, перераховані нижче у таблиці 4. У таблиці 4 значення R , R і X наведені разом з характеристичними даними. Таблиця 4 Сполука X № 4.01 4.02 4.03 4.04 4.05 4.06 4.07 4.08 4.09 4.10 4.11 4.12 4.13 4.14 4.15 4.16 4.17 4.18 4.19 4.20 4.21 4.22 R 1 Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br Н Br CH3 Br CH3 Br C2H5 Cl Н Cl Н Cl Н Cl Н Cl Н Cl Н Cl Н Cl Н R 2 1 Т.пл. (°С) і співвіднош. син/анти за даними ГРХ H-ЯМР протонні зсуви δ (м.ч.) (CDCl3) Н CH3 C2H5 n-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 t-C4H9 i-C4H9 s-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 CH3 C2H5 C2H5 Н CH3 C2H5 n-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 t-C4H9 i-C4H9 27 UA 99252 C2 Продовження таблиці 4 Н s-C4H9 Н n-C5H11 Н n-C6H13 CH3 CH3 4.23 4.24 4.25 4.26 Cl Cl Cl Cl 4.27 4.28 Cl CH3 Cl C2H5 т.пл. 61-62; син/анти 91:9 1 H (син-компонент):7,06 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,01 (т, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 1,96-1,97 (м, 2H), 1,57 (дт, Jd=10 Гц, Jt=1,2 Гц, 1H), 1,16-1,22 (м, 2H), 0,93 (м, 1H), 0,83 (д, 3H), 0,81 (д, 3H). 13 C (син-компонент): 148,6, 143,8, 128,1, 127,0, 125,8, 119,8, 69,0, 47,1, 44,8, 27,4, 26,4, 25,5, 22,1, 22,0. 1 H (анти-компонент): 7,03 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,97 (т, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 1,97-1,92 (м, 2H), 1,51 (ш.д, J=10,8 Гц, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,16-1,10 (м, 2H), 0,92 (д, 3H), 0,90 (д, 3H). 13 C (анти-компонент): 151,4, 146,7, 126,8, 126,6, 125,5, 118,7, 67,9, 45,6, 43,4, 26,1, 24,2, 23,2, 20,9, 20,8. C2H5 C2H5 Крім того, винахід стосується сполуки загальної формули (VI): 5 1 10 2 де R і R незалежно являють собою Н або C1-6 алкіл, і X означає хлор або бром. Особливий 1 2 інтерес представляють сполуки формули (VI), де R і R вибрані з Н, метилу і етилу, і, особливо, 1 2 1 2 сполуки, в яких R і R обидва є метилами. Переважним X є хлор. Якщо R і R різні, то сполука формули (VI) може існувати у вигляді Е- або Z-ізомеру або у вигляді суміші обох ізомерів у будьякому співвідношенні. Винахід включає окремі енантіомери і будь-які їх суміші. Ілюстративними 1 2 сполуками формули (VI) є сполуки, перераховані нижче у таблиці 5. У таблиці 5 значення R , R і X наведені разом з характеристичними даними. Таблиця 5 Сполука № 5.01 5.02* 5.03* 5.04* 5.05* 5.06* 5.07* 5.08* 5.09* 5.10* 5.11* 1 X R Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н R 2 1 Т.пл. (°С) H-ЯМР протонні зсуви δ (м.ч.) (CDCl3) Н CH3 C2H5 n-C3H7 i-C3H7 n-C4H9 t-C4H9 i-C4H9 s-C4H9 n-C5H11 n-C6H13 15 28