Анеловані карбамоїлазагетероцикли, фокусована бібліотека, фармацевтична композиція та спосіб їхнього одержання (варіанти)

1. Анеловані карбамоїлазагетероцикли загальної формули 1 2 3 84447 діазабензо[а]-циклопента[е]азулен-7-карбоксаміди загальної формули 1.4 6 O R R R N 5 2 N R7 R 7 HN R R , O R N R N R R R 2 4 R N R1 6H 5 , N R 2 R3 S O N 4 R 6 N R1 H 5 1.4 , де: R , R і R мають вищевказане значення; R4, R5 і R6 незалежно один від одного представляють атом водню, інертний замісник, необов'язково заміщений С 1-С6алкіл, необов'язково заміщений С3-C8циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл; R7 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6алкіл. 3. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 4оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6карбоксаміди загальної формули 1.5, 4-оксо1,4,5,6-тетрагідро-1,2,5,9а-тетраазациклопента[е]азулен-6-карбоксаміди загальної формули 1.6 і 6-оксо-4.5,6,7-тетрагідро-1H-8-тіа1,2,5-триазаазулен-4-карбоксаміди загальної формули 1.7 2 3 7 N N R10 O 1 , R 2 R3 O R3 O R N R1 H S 1.3 R O 1.6 , N R 3 O N R R 1 O 7 2 R N R 1.2 R 1 O N 10 O R R , N 3 HN 9 N 2 R6 HN O 1.5 1 1.1 2 R3 N O R4 5 8 R R N R3 N R4 4 O N R1 N R 9H 1.7 , де: R1, R2 , R3, і R7 мають вищевказане значення; R8 і R9 незалежно один від одного представляють атом водню, карбоксіалкіл, карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл; R8, R9 і R10 незалежно один від одного представляють інертний замісник, необов'язково заміщений С1-С6алкіл, необов'язково заміщений С 3C8циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл. 4. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 8оксо-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,5-а]піразин-6карбоксаміди загальної формули 1.8 11 O R N N N R 2 R3 O R 7 1.8 HN R 1 , де: R , R2 , R3 і R 7 мають вищевказане значення; R11 являє собою атом водню, карбоксіалкіл, карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл. 5. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 8оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4-окса-1-тіа-3,7діазаазулен-6-карбоксаміди загальної формули 1.9 1 5 84447 6 R12 представляє атом водню, інертний замісник, заміщену аміногрупу, пірол-1-іл. 7. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 9оксо-6,7,8,9-тетрагідро-10-окса-5-тіа-8азабензо[а]азулен-7-карбоксаміди загальної формули 1.14 O R S 8 R N 2 R3 N O O N R1 , R7 O 1.9 де: R1, R2, R3, R7 і R8 мають вищевказане значення. 6. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 1оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-а]індол-3карбоксаміди загальної формули 1.10, 7-оксо5,7,8,10-тетрагідро-6H-9-тіа-6,10діазабензо[а]азулен-5-карбоксаміди загальної формули 1.11, 7-окса-7,8,9,10-тетрагідро-6H-5-тіа8,10-діазабензо[а]азулен-9-карбоксаміди загальної формули 1.12 і 9-оксо-7,8,9,10-тетрагідро-6Н-5-тіа8,10-діазабензо[а]азулен-6-карбоксаміди загальної формули 1.13 12 О R R N R9 N R 7 R N 2 R3 S 1 N H N R9 3 R2 N 8 R3 N R1 O R , де: R , R , R , R7 і R8 мають вищевказане значення. 8. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 1оксо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[4,5]імідазо[1,2а]піразин-3-карбоксаміди загальної формули 1.15 O 2 О , R N H R1 7 1.14 1 O R7 HN O S R R 1.10 7 R N R3 R8 2 R3 2 O HN R1 1.15 , де: R , R , R , R7 і R8 мають вищевказане значення. 9. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 7оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-тіа-3b,6діазациклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.16 і 7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-окса3b,6-діазациклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.17 1 4 R R 2 3 O 12 R2 1.11 Y , O R 7 N S R N R H 1 R8 R9 1.12 R 8 , R O 12 2 R N R3 N O S R9 R 7 N H R1 1.13 , де: R , R , R , R , R і R мають вищевказане значення; 2 O , де: R1, R2, R3 , R7 і R12 мають вищевказане значення; R13 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6алкіл. 10. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 7оксо-4,5,6,7-тетрагідро-3-тіа-3b,6діазациклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.18 O N 1 3 R 7 HN 13 R R1 1.16 (Y=S), 1,17 (Y=O) 2 R3 N R N 3 7 8 9 N R14 S R2 R 3 O R7 1.18 HN R1 , де: R1, R2, R3, R7 і R12 мають вищевказане значення; 7 84447 R14 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6 алкіл. R14 11. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 7оксо-5,6,7,8-тетрагідро-9-тіа-1,6діазабензоциклогептан-5-карбоксаміди загальної формули 1.19 і 8-оксо-7,8,9,10-тетрагідро-6-тіа-5,9діазациклопента[b]нафталін-10-карбоксаміди загальної формули 1.20 O 7 R R2 N R3 S O R14 N R 2 O N N R1 H R15 1.22a , O N R1 N H N 8 O R 2 O N N R1 H R8 R15 1.19 R 8 , 1.22b , де: R і R мають вищевказане значення; R14 являє собою атом водню або необов'язково заміщену гідроксигрупу; R15 атом водню, NO2, СF3, CN, карбоксіалкіл, карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл, необов'язково заміщена аміногрупа. 13. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 1оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагідро-2H-піразино[1,2b]ізохінолін-3-карбоксаміди загальної формули 1.23 O O 1 N S R2 R3 O N R1 H N R8 2 1.20 , де: R , R , R , R і R мають вищевказане значення. 12. Сполуки за п. 1, що являють собою заміщені 4оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1H-бензо[f]піроло[1,2а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.21, (3а)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1Hбензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.22, (3а,6S)-4-оксо2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1H-бензо[f]піроло[1,2а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.22а і (3а,6S)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1Hбензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.22b 1 2 3 7 O R14 N R2 8 R 2 O N R1 , де: R1, R2 , R3 і R 7 мають вищевказане значення. 14. Спосіб одержання анелованих карбамоїлазагетероциклів загальної формули 1 шляхом трикомпонентної конденсації відповідного ізонітрилу загальної формули 2, відповідного первинного аміну загальної формули 3 і відповідного гетероциклічного біфункціонального реагенту загальної формули 4 NC R1 , NH2 3 1.21 N 1.23 R2 R1 5 3 O R7 2 N R1 H R N , O , O R14 N R OH 2 Q O N N R1 H O 4 R3 , де: Q, R , R2 і R3 мають вищевказане значення. R15 1 1.22 , 9 84447 10 15. Спосіб одержання сполук за п. 14, який відрізтять карбоксильну і карбонільну групи загальної няється тим, що як біфункціональні реагенти 4 формули 4.01-4.23, використовують гетероциклічні сполуки, що місR6 OH O OH R5 N R4 R R3 R7 O O R4 7 O R3 R6 R5 4.1 4.2 , O , O OH OH O N R7 O N R7 R3 R6 R4 R6 R4 R5 R5 4.3 4.3 , R O N N OH R10 O N R3 O 4.5 4.6 , O R7 R11 O N N R9 4.6 OH N R R3 R3 N , O OH S R 10 , O N R7 R3 9 N OH R8 R3 7 O 4.8 , , O S R8 R12 O N R7 O OH R9 O N R R3 7 O O R3 4.9 , 4.10 , 11 84447 12 O R7 O R7 OH OH S S O O R3 R3 R9 N N R8 R4 4.11 4.12 , 8 R O N O N OH R7 OH R7 R9 S R , R8 S O 9 O R3 R3 4.13 4.14 , R12 O N , O OH R7 OH R8 R N 4.15 N R13 O R3 R12 S 7 O R3 4.16 , , R12 O O OH R7 OH O R7 N N R13 S R13 R O 3 4.17 S OH S O O R3 N R3 R8 R8 4.19 , O R7 OH N 4.18 , O R7 O R3 , 4.20 , 13 84447 14 O R14 O OH N R14 O OH N R3 R15 O R 15 4.21 4.22 , , O OH R7 N O R1 4.23 , де R3-R15 мають вказані в пп. 2-12 значення. 16. Фокусована бібліотека для визначення сполуклідерів, яка містить принаймні одну сполуку загальної формули 1 за п. 1. 17. Фармацевтична композиція, яка має антиканцерну активність, що містить принаймні одну анеловану карбамоїлазагетероциклічну сполуку загальної формули 1 за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід відноситься до синтезу нових хімічних речовин, пошуку нових фізіологічно активних речовин, сполук-лідерів і лікарських кандидатів, одержуваних на підставі скринінгу комбінаторних або фокусованих бібліотек сполук, а також до фармацевтичної композиції, способів їхнього одержання і застосування. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нових анелованих карбамоїлазагетероциклів, що представляють інтерес як потенційні фізіологічно активні речовини (агоністи, антагоністи та модулятори рецепторів, інгібітори ферментів, онколітики, антибактеріальні і протипаразитарні агенти та ін.), до фокусованої бібліотеки, яка містить анеловані карбамоїлазагетероцикли, фармацевтичної композиції, що містить як активну субстанцію анеловані карбамоїлазагетероцикли, до способів їхнього одержання і застосування. Існує велика кількість природних і синтетичних фізіологічно активних сполук, молекули яких являють собою анеловані азагетероцикли. Серед природних слід зазначити антинеопластичні та антибактеріальні алкалоїди лонгамід, лонгамід В та факеллстатини, виділені з морських губок Agelas genus, Homaxinella sp. і Phakellia mauritiana [Cafieri, F., et.al. J.Nat.Prod. 1998, 61: 122. Umeyama A., et.al. J.Nat.Prod. 1998, 61: 1433. Poullennec K., Romo D. J.Am.Chem.Soc. 2003,125: 6344] Синтетичні анеловані карбамоїлазагетероцикли виявляють винятково широкий спектр фізіологічної активності. Наприклад, 4-метил-2-(3трифторметилфеніл)-гексагідропіридо[1,2а]піразин-3-он виявляє властивості анксиолітика й антидепресанту [Sil vestrini, В., Baiocchi, L. ACRAF Sp. WO 8705022,1987], 3-[1-оксо-2-[2-(піперидин-1ил)етил]-1,2,3,4-тетрагідро-піроло[1,2-а]піразин-7 илкарбоксамідо]пропіонова кислота є антагоністом фібриногенового gpIIb/IIIa рецептора і внаслідок цього ефективно інгібує агрегацію тромбоцитів [Askew, B.C et al. J.Med Chem. 1997, 40(12):1779], а [6S-[6a[R*(транс),8аa]]-N-[1-(4аміноциклогексил)-2-(2-бензотіазоліл)-2-оксоетил]1,4-діоксо-2-(3-фенілпропіл)-пергідро-піроло[1,2а]піразин-6-карбоксамід є антикоагулянтом, інгібу 15 84447 16 ючи серинові протеази тромбін і факторХа. жання і застосування. [Berryman, K.А.; Doherty, A.M.; Edmunds< J.J.; Нижче наведені визначення термінів, які викоSiddiqui, M.A. Pfizer Inc. WO 9748706, 1997]. ристані в описі винаходу. «Комбінаторна бібліотека» означає колекцію сполук, отриманих паралельним синтезом, призначену для пошуку сполуки-хіта або лідера, а також для оптимізації фізіологічної активності хіта або лідера, причому кожна сполука бібліотеки відповідає загальному скефолда і бібліотека є колекцією споріднених гомологів або аналогів. «Фокусована бібліотека» означає комбінаторну бібліотеку, або сукупність декількох комбінаторних бібліотек, або сукупність бібліотек і речовин, спеціальним чином організовану з метою збільшення імовірності перебування хітів та лідерів або з метою підвищення ефективності їхньої оптимізації. Дизайн фокусованих бібліотек, як правило, пов'язаний зі спрямованим пошуком ефекторів (інгібіторів, активаторів, агоністів, антагоністів і Антибактеріальні властивості виявляє 3т.п.) визначених біомішеней (ферментів, рецептоізопропілгексагідропіроло[1,2-а]піразин-1,4-діон рів, іонних каналів і т.п.). [Kwon О., et al. J.Antibiot. 2001, 54(2): 179], а N-[4«Сполука-хіт» («хіт») означає сполуку, яка (3-оксо-3,5-дигідро-1,4,8b-триазааценафтилен-4проявила в процесі первинного скринінгу шукану ил)бутил]трифторметансульфонамід є інгібітором фізіологічну активність. рецепторної PDGF кінази і внаслідок цього потен«Сполука-лідер» («лідер») означає сполуку з ційним засобом для лікування ниркової недостатвидатною (максимальною) фізіологічною активнісності, гіперліпідемії і гіпертензії. [Ikemoto, T. et al. тю, пов'язаною з конкретною біомішенню, яка відTetrahedron 2000, 56(40): 7915]. Високу антипротоноситься до визначеного (або декількох) патології зойну активність виявляє 3,4,7,8-тетрагідро-2Hабо хвороби. піразино[1,2-а]індол-1,6,9-тріон [Tapia, R., et.al. «Паралельний синтез» означає метод ведення Eur.J.Org.Chem. 2002, 23: 4005], а 2-{4-[4-(3комбінаторного хімічного синтезу бібліотеки. трифторметилфеніл)піперазин-1«Скефолд» означає загальну структурн у форил]бутил}гексагідропіридо[1,2-а]піразин-1,4-діон є мулу або молекулярний каркас або інваріантну високоефективним лігандом серотонінового 5область сполук, характерну для всіх сполук, які HT1a рецептора [Lopez-Rodriguez, M., et al. входять до комбінаторної бібліотеки. J.Med.Chem. 2001, 44(2): 186]. «Нуклеофільний» означає електрононадлишковий реагент. «Електрофільний» означає електронодефіцитний реагент. «Замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда або напівпродукту синтезу в процесі їхнього синтезу, наприклад, «нуклеофільний замісник», «електрофільний замісник», «NHзахисний замісник» або «інертний замісник». «Необов'язково заміщений радикал» означає радикал без замісників або який містить один або кілька замісників, у тому числі: «нуклеофільний замісник», «Електрофільний замісник», «NHзахисний замісник» та/або «інертний замісник». «Нуклеофільний замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда в результаті реакції з нуклеофільним реагентом, наприклад, обраним із групи первинних або вторинних амінів, спиртів, фенолів, меркаптанів і тіофенолів. З огляду на високий потенціал і широкий «Електрофільний замісник» означає хімічний спектр фізіологічної активності анелованих азагерадикал, що приєднується до скефолда в результероциклів актуальною є розробка нових сполук таті реакції з електрофільним реагентом, наприцього типу, фокусованих бібліотек і фармацевтичклад, обраним із групи органічних галогенідів (нених композицій, які містять ці сполуки, а також спообов'язково заміщених С 1-С7 алкіл галогенідів, собів їхнього одержання і застосування. необов'язково заміщених арил С 1-С7 алкіл галогеУ результаті проведених досліджень, спрямонідів, необов'язково заміщених гетероцикліл С 1-С7 ваних на пошук нових фізіологічно активних речоалкіл галогенідів, необов'язково заміщених арил вин, сполук-лідерів, винахідники одержали невігалогенідів, необов'язково заміщених гетероцикліл домі раніше анеловані карбамоїлазагетероцикли, галогенідів), органічних кислот або їхніх похідних яким властива фізіологічна активність, фокусовану (ангідридів, імідазолідів, галогенангідридів), ефірів бібліотеку і фармацевтичну композицію, яка місорганічних сульфокислот або органічних сульфохтить ці сполуки, розробили способи їхнього одер 17 84447 18 лоридів, органічних галогенформіатів, органічних ваним, наприклад, як біпіридил. ізоціанатів і органічних ізотіоціанатамінометилів. «Азогетероцикл» означає гетероцикл, який мі«NH-захисний замісник» означає хімічний растить, принаймні, один атом азоту, наприклад, як дикал, що приєднується до скефолда або напівпіперидин, морфолін, пірол, бензимідазол, бензопродукту синтезу для тимчасового захисту аміноксазол, бензтіазол, хінолін. групи в мультифункціональних сполуках «Заміщений гетероцикл» означає гетероцикл, включаючи, але не обмежуючи: амідний замісник, що має один або декілька замісників. такий як форміл, необов'язково заміщений ацетил «Заміщений азогетероцикл» означає азогете(наприклад трихлорацетил, трифторацетил 3роцикл, що має один або декілька замісників. фенілпропіоніл та ін.), необов'язково заміщений Метою даного винаходу є нові анеловані карбензоїл та ін.; карбаматний замісник такий як небамоїлазагетероцикли. обов'язково заміщений С 1-С7 алкілоксикарбоніл, Поставлена мета досягається анелованими наприклад, метилоксикарбоніл, етилоксикарбоніл, карбамоїлазагетероциклами загальної формули 1 трет-бутилоксикарбоніл, 9флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc) та ін.; необов'язково заміщений С 1-С7 алкільний замісник, наприклад, трет-бутил, бензил, 2,4диметиксибензил, 9-фенілфлуореніл та ін.; сульфонільний замісник, наприклад, бензолсульфоніл, п-толуолсуль фоніл та ін. Більш докладно «NHзахисні замісники» описані в книзі: [Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Видавництво John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, де W являє собою 6-оксопіперазиновий, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore]. [1,4]діазепановий, [1,4]тіазепановий або «Інертний замісник» (або «не заважаючий», [1,4]оксазепановий цикл, анелований, принаймні, з "Non-interfering substituent") означає низько- або одним необов'язково заміщеним необов'язково нереакційноздатний радикал включаючи, але не конденсованим гетероциклом Q; обмежуючи С 1-С7алкіл, С2-С7алкеніл, С2-С7алкініл, Q являє собою пірольний, піразольний, імідаС1-С7алкокси, С7-C12аралкіл, заміщений інертними зольний, тіазольний, піролідиновий, індольний, замісниками аралкіл, С7-C12гетероциклілалкіл, бензофурановий, 4,5,6,7заміщений інертними замісниками гетероциклілалтетрагідробензотіофеновий, тієно[3,2-b]пірольний, кіл, С7-C12алкарил, С3-С10диклоалкіл, С3фуро[3,2-b]пірольний, тієно[2,3-b]пірольний, бенС10циклоалкеніл, феніл, заміщений феніл, толуїл, зимідазольний, піридиновий, хіноліновий або ксиленіл, біфеніл, С2-С12алкоксиалкіл, С21,2,3,4-тетрагідроізохіноліновий цикл; С10алкілсульфініл, С2-С10алкілсульфоніл, (CH2)mR1, R2 і R3 представляють незалежно один від O-(С1-С7алкіл), -(CH2)m-N(С1-С7алкіл)n, арил, заміодного атом водню, інертний замісник, необов'язщений інертними замісниками арил, заміщений ково заміщений С 1-С6алкіл, необов'язково заміщеінертними замісниками алкокси, фторалкіл, арилоний С3-С8циклоалкіл, необов'язково заміщений ксиалкіл, гетероцикліл, заміщений інертними заміфеніл, необов'язково заміщений арил, необов'язсниками гетероцикліл і нітроалкіл; де m і n приково заміщений гетероцикліл; ймають значення від 1 до 7. Кращими «інертними Відповідно до винаходу найкращими анеловазамісниками» є С1-С7алкіл, С2-С7алкеніл, С2ними карбамоїлазагетероциклами є заміщені 1С7алкініл, С1-С7алкокси, С7-C12аралкіл, С7оксо-1,2,3,4-тетрагідропіроло[1,2-а]піразин-3C12алкарил, С3-С10циклоалкіл, С3-С10циклоалкеніл, карбоксаміди загальної формули 1.1, 3-оксозаміщений інертними замісниками С1-С7алкіл, фе2,3,4,6-тетрагідро-1H-піроло[1,2-а]піразин-1ніл, заміщений інертними замісниками феніл, карбоксаміди загальної формули 1.2, 6-оксо-5,6(CH2)m-O-(С1-С7алкіл), -(CH2)m-N(С1-С7алкіл)n, дигідро-4H-бензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-4арил, заміщений інертними замісниками арил, гекарбоксаміди загальної формули 1.3 і 5-оксотероцикліл і заміщений інертними замісниками 1,3,4,5,6,7,8,9-октагідро-2Н-10-тіа-6,9-діазагетероцикліл. бензо[а]-циклопента[е]азулен-7-карбоксаміди за«Арил» означає один або більше ароматичних гальної формули 1.4 циклів, кожен з яких містить 5 або 6 атомів вуглецю. «Арил» може бути конденсованим поліциклом, наприклад, як нафталін або неконденсованим, наприклад, як біфеніл. «Заміщений арил» має один або декілька замісників. «Галоген» означає атом фтору, хлору, брому або йоду. «Гетероцикл» означає один або декілька насичених, ненасичених або ароматичних циклів з 5, 6 або 7 атомами, принаймні, один із яких є гетероатомом. Переважними гетероатомами є сірка, кисень і азот. «Гетероцикл» може бути конденсованим поліциклом, наприклад, як бензимідазол, бензоксазол, бензтіазол, хінолін або неконденсо 19 84447 20 заміщений феніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл; R7 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6алкіл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин6-карбоксаміди загальної формули 1.5, 4-оксо1,4,5,6-тетрагідро-1,2,5,9а-тетраазациклопента[е]азулен-6-карбоксаміди загальної формули 1.6 і 6-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1H-8-тіа1 2 3 де: R , R і R мають вищевказане значення; 1,2,5-триаза-азулен-4-карбоксаміди загальної фоR4, R5 і R6 незалежно один від одного предрмули 1.7 ставляють атом водню, інертний замісник, необов'язково заміщений С 1-С6алкіл, необов'язково заміщений С3-С8циклоалкіл, необов'язково де: R1, R2, R3, і R7 мають вищевказане значення; R8 і R9 незалежно один від одного представляють атом водню, карбоксиалкіл, карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл; R8, R9 і R10 незалежно один від одного представляють інертний замісник, необов'язково заміщений С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений С 3-С8 циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероцикліл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-імідазо[1,5-а]піразин-6карбоксаміди загальної формули 1.8 де: R1, R2, R3 і R7 мають вищевказане значення; R11 являє собою атом водню, карбоксиалкіл, карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 8-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-4-окса-1-тіа-3,7-діазаазулен-6-карбоксаміди загальної формули 1.9 де: R1, R2, R 3, R7 і R8 мають вищевказане значення. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-а]індол-3карбоксаміди загальної формули 1.10, 7-оксо5,7,8,10-тетрагідро-6H-9-тіа-6,10-діазабензо[а]азулен-5-карбоксаміди загальної формули 1.11, 7-оксо-7,8,9,10-тетрагідро-6H-5-тіа-5,10діаза-бензо[а]азулен-9-карбоксаміди загальної формули 1.12 і 9-оксо-7,8,9,10-тетрагідро-6H-5-а5,10-діаза-бензо[а]азулен-7-карбоксаміди загальної формули 1.13 21 84447 22 де: R1, R2, R3, R7, R8 і R9 мають вищевказане значення. R12 представляє атом водню, інертний замісник, заміщена аміногрупа, пірол-1-їл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 9-оксо-6,7,8,9-тетрагідро-10-оксо-5-тia-8-азабензо[а]азулен-7-карбоксаміди загальної формули 1.14 де: R1, R2, R3, R7 і R8 мають вищевказане значення. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-бензо[4,5]імідазо[1,2а]піразин-3-карбоксаміди загальної формули 1.15 де R1, R2, R3, R7 і R8 мають вищевказане значення. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-тia-3b,6-діазациклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.16 і 7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-оксо-3b,6діаза-циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.17 де R1, R2, R3, R7 і R12 мають вищевказане значення. R13 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6алкіл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-3-тia-3b,6-діазациклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної формули 1.18 де: R1, R2, R3, R7 і R12 мають вищевказане значення; R14 представляє атом водню або необов'язково заміщений С1-С6алкіл. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-9-тia-1,6-діазабензоциклогептан-5-карбоксаміди загальної формули 1.19 і 8-оксо-7,8,9,10-тетрагідро-6-тia-5,9діаза-циклопента[b]нафталін-10-карбоксаміди загальної формули 1.20 де: R1, R2, R 3, R7 і R8 мають вищевказане значення. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 4-оксо-2,3,-3a-а,4,5,6-гексагідро-1Hбензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.21, (3а)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6гексагідро-1H-бензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6карбоксаміди загальної формули 1.22 (3а,6S)-4оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1H-бензо[f]піроло[1,2а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.22а і (3а,6R)-4-оксо-2,3,3а,4,5,6-гексагідро-1Hбензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6-карбоксаміди загальної формули 1.22b де: R1 і R2 мають вищевказане значення; R14 являє собою атом водню або необов'язково заміщену гідрокси групу; R15 атом водню, NO2, CF3, CN, карбоксиалкіл, 23 84447 карбокси, необов'язково заміщений карбамоїл, необов'язково заміщена аміногрупа. Відповідно до винаходу найкращими анелованими карбамоїлазагетероциклами є також заміщені 1-оксо-1,3,4,6,11,11а-гексагідро-2H-піразино[1,2b]ізохінолін-3-карбоксаміди загальної формули 1.23 24 де R1, R2, R3 i R7 мають вищевказане значення. Метою даного винаходу є спосіб одержання нових анелованих карбамоїлазагетероциклів загальної формули 1. Поставлена мета досягається способом одержання нових анелованих карбамоїлазагетероциклів загальної формули 1 шля хом трикомпонентної конденсації відповідного ізонітрила загальної формули 2, відповідного первинного аміну загальної формули 3 і відповідного гетероциклічного біфункціонального реагента загальної формули 4 де: Q, R1, R2 і R3 мають вищевказане значення. Відповідно до винаходу кращими біфункціональними реагентами 4 є гетероциклічні реагенти, що містять карбоксильну і карбонільну групи загальної формули 4.01-4.23 де R3-R15 мають вищевказане значення. Метою даного винаходу також є нова фокусована бібліотека для визначення сполук-лідерів. Поставлена мета досягається фокусованою бібліотекою для визначення сполук-лідерів, яка містить, принаймні, одну анеловану карбамоїлазагетероциклічну сполуку загальної формули 1 за п.1. Метою даного винаходу також є нова фармацевтична композиція, яка має антиканцерну активність. Поставлена мета досягається фармацевтичною композицією, яка має антиканцерну активність, яка містить, принаймні, одну анеловану карбамоїлазагетероциклічну сполуку загальної 25 84447 26 формули 1 або їхню фармацевтично прийнятну загальної формули 1.8. сіль. Таблиця 1.09. Заміщені 8-оксо-5,6,7,8Нижче винахід описується за допомогою притетрагідро-4-окса-1-тіа-3,7-діаза-азулен-6кладів, що ілюструють, але не обмежують даний карбоксаміди загальної формули 1.9. винахід. Таблиця 1.10(1). Заміщені 7-метокси- і 6,9Приклад 1. Загальний спосіб одержання анедиметокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2лованих карбамоїлазагетероциклічних сполук заа]індол-3-карбоксаміди загальної формули 1.10. гальної формули 1. Перемішували при кімнатній Таблиця 1.10(2). Заміщені 10-ацетиламіно-1температурі протягом 48-56 годин суміш 3ммол оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-а]індол-3відповідного ізонітрилу загальної формули 2, карбоксаміди загальної формули 1.10. 3ммол відповідного первинного аміну загальної Таблиця 1.10(3). Заміщені 1-оксо-10-пірол-1формули 3 і 3,1ммол відповідного гетероциклічноил)-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-а]індол-3го біфункціонального реагенту загальної формули карбоксаміди загальної формули 1.10. 4 у 5мл сухого метанолу або іншого необхідного Таблиця 1.11. Заміщені 7-оксо-5,7,8,10розчинника. Осад, що утворився, відфільтровуватетрагідро-6H-9-тіа-6,10-діаза-бензо[а]азулен-5ли, у разі потреби перекристалізовували з необкарбоксаміди загальної формули 1.11. хідного розчинника. Одержували сполуку 1 у виТаблиця 1.12. Заміщені 7-оксо-7,8,9,10гляді суміші енантіомерів з виходом 40-95% тетрагідро-6H-5-тіа-5,10-діаза-бензо[а]азулен-9(таблиці 1.01-1.23). У разі потреби сполуку 1 підкарбоксаміди загальної формули 1.12. давали хроматографічному поділу на оптичні ізоТаблиця 1.13. Заміщені 9-оксо-7,8,9,10мери (таблиця 1.21-22). тетрагідро-6H-5-тiа-5,10-діаза-бензо[а]азулен-7Таблиця 1.01(1). 1-оксо-6-(2-фурил)-1,2,3,4карбоксаміди загальної формули 1.13. тетрагідропіроло[1,2-а]піразин-3-карбоксаміди заТаблиця 1.14. Заміщені 9-оксо-6,7,8,9гальної формули 1.1; тетрагідро-10-окса-5-тіа-8-аза-бензо[а]азулен-7Заміщені 1-оксо-6-(2-фурил)-1,2,3,4карбоксаміди загальної формули 1.14. тетрагідропіроло[1,2-а]піразин-3-карбоксаміди заТаблиця 1.15. Заміщені 1-оксо-1,2,3,4гальної формули 1.1. тетрагідро-бензо[4,5]імідазо[1,2-а]піразин-3Таблиця 1.01(2). Заміщені 1-оксо-6-(2-феніл)карбоксаміди загальної формули 1.15. 1,2,3,4-тетрагідропіроло[1,2-а]піразин-3Таблиця 1.16(1). Заміщені 6-алкіл- i 6карбоксаміди загальної формули 1.1. циклоалкіл-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-тia-3b,6Таблиця 1.02. Заміщені 3-оксо-1,2,3,4діаза-циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної тетрагідропіразино[1,2-а]індол-1-карбоксаміди заформули 1.16. гальної формули 1.1. Таблиця 1.16(2). Заміщені 6-арил-7-оксоТаблиця 1.03. Заміщені 6-оксо-5,6-дигідро-4H4,5,6,7-тетрагідро-1-тіа-3b,6-діазабензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-4-карбоксаміди циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фозагальної формули 1.3. рмули 1.16. Таблиця 1.04. Заміщені 5-оксо-1,3,4,5,6,7,8,9Таблиця 1.16(3). Заміщені 6-бензил-7-оксооктагідро-2H-10-тіа-6,9-діаза-бензо[а]4,5,6,7-тетрагідро-1-тіа-3b,6-діазациклопента[е]азулен-7-карбоксаміди загальної циклолента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фоформули 1.4. рмули 1.16. Таблиця 1.05(1). Заміщені 5-арил-2-третТаблиця 1.16(4). Заміщені 6-(2-гідроксиетил)- і бутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,56-(2-аміноетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-тiaа]піразин-6-карбоксаміди загальної формули 1.5. 3b,6-діаза-циклопента[а]інден-5-карбоксаміди заТаблиця 1.05(2). Заміщені 5-бензил-2-третгальної формули 1.16. бутил-4-оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5Таблиця 1.16(5). Заміщені 6-(3а]піразин-6-карбоксаміди загальної формули 1.5. гідроксипропіл)- і 6-(3-амінопропіл)-7-оксо-4,5,6,7Таблиця 1.05(3). Заміщені 2-арил-4-оксотетрагідро-1-тіа-3b,6-діаза-циклопента[а]інден-54,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6карбоксаміди загальної формули 1.16. карбоксаміди загальної формули 1.5. Таблиця 1.16(6). Заміщені 7-оксо-5-фенілТаблиця 1.05(4). Заміщені 4-оксо-2-(2-фурил)4,5,6,7-тетрагідро-1-тіа-3b,6-діаза4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фокарбоксаміди загальної формули 1.5. рмули 1.16. Таблиця 1.05(5). Заміщені 2-карбоксиалкіл-4Таблиця 1.17(1). Заміщені 6-алкіл- і 6оксо-4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6циклоалкіл-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-окса-3b,6карбоксаміди загальної формули 1.5. діаза-циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної Таблиця 1.05(6). Заміщені 2-карбаміно-4-оксоформули 1.17 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6Таблиця 1.17(2). Заміщені 6-арил-7-оксокарбоксаміди загальної формули 1.5. 4,5,6,7-тетрагідро-1-окса-3b,6-діазаТаблиця 1.06. Заміщені 4-оксо-1,4,5,6циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фотетрагідро-1,2,5,9а-тетрааза-циклопента[е]азуленрмули 1.17 6-карбоксаміди загальної формули 1.6. Таблиця 1.17(3). Заміщені 6-бензил-7-оксоТаблиця 1.07. Заміщені 6-оксо-4,5,6,74,5,6,7-тетрагідро-1-окса-3b,6-діазатетрагідро-1H-8-тiа-7,2,5-триаза-азулен-4циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фокарбоксаміди загальної формули 1.7. рмули 1.17 Таблиця 1.08. Заміщені 8-оксо-5,6,7,8Таблиця 1.17(4). Заміщені 6-(2-гідроксиетил)- і тетрагідроімідазо[1,5-а]піразин-6-карбоксаміди 6-(2-аміноетил)-7-оксо-4,5,6,7-тетрагідро-1-окса 27 84447 28 3b,6-діаза-циклопента[а]інден-5-карбоксаміди зачислу клітин, що залишилися живими після їхньої гальної формули 1.17 інкубації з досліджуваними речовинами [John Таблиця 1.17(5). Заміщені 6-(3O'Brien, Ian Wilson, Terry Orton and Francois гідроксипропіл)- і 6-(3-амінопропіл)-7-оксо-4,5,6,7Pognan, Investigation of the Alamar Blue (resazurin) тетрагідро-1-окса-3b,6-діаза-циклопента[а]інден-5fluorescent dye for the assessment of mammalian cell карбоксаміди загальної формули 1.17 cytoto xicity. Ew. J. Biochem. 2000,6 267, 5421-5426]. Таблиця 1.17(6). Заміщені 7-оксо-5-фенілВідсоток придушення росту клітин визначався за 4,5,6,7-тетрагідро-1-окса-3b,6-діазанаступним рівнянням циклопента[а]інден-5-карбоксаміди загальної фо% Інгібування росту=((DФк -DФі)/DФі)*100%, рмули 1.17 де DФ означає приріст флуоресценції за дві Таблиця 1.18. Заміщені 7-оксо-4,5,6,7години після додавання розчину Alamar Blue і підтетрагідро-3-тіа-3b,6-діаза-циклопента[а]інден-5рядкові індекси к та і означають, відповідно, конткарбоксаміди загальної формули 1.18. рольні (вирощені без яких-небудь речовин) і доТаблиця 1.19-20. Заміщені 7-оксо-5,6,7,8- тетслідні (вирощені в присутності дослідних речовин) рагідро-9-тіа-1,6-діаза-бензоциклогептан-5клітини. Дані для деяких з досліджуваних речовин карбоксаміди загальної формули 1.19 і 8-оксонаведені в таблиці 1.24. З даних, наведених у таб7,8,9,10-тетрагідро-6-тіа-5,9-діазалиці 1.24, можна бачити, що досліджувані речовициклопента[b]нафталін-10-карбоксаміди загальної ни показують високу активність у придушенні росту формули 1.20. пухлинних клітин. При цьому такі речовини як Таблиця 1.21-22. Заміщені 4-оксо-2,3,3а,4,5,61.5(3){44}, 1.5(3){50}, 1.10 (1){18}, і 1.16 (2){28}, гексагідро-1H-бензо[f]піроло[1,2-а][1,4]діазепін-6однаково добре придушують ріст клітин усіх трьох карбоксаміди загальної формули 1.21,1.22. ракових пухлин, тоді як інші мають той або інший Таблиця 1.23. Заміщені 1-оксо-1,3,4,6,11,11аступінь селективності стосовно різних пухлин. гексагідро-2H-піразино[1,2-b]ізохінолін-3Приклад 3. Спосіб одержання фармацевтичної карбоксаміди загальної формули 1.23. композиції у формі таблеток. Змішують 800мг кроПриклад 2. Випробування біологічної активнохмалю, 800мг подрібненої лактози 200мг тальку і сті сполук загальної формули 1. Склали фокусо500мг циклогексиламід 6-метил-4-оксо-5-(2вану бібліотеку, що містить сполуки загальної фопіролідин-1-їл-етил)-2-(4-етилфеніл)-4,5,6,7рмули 1, представлені в таблицях 1.01-1.23, і тетрагідропіразоло[1,5-а]піразин-6-карбонової кисвипробували її на антиканцерну активність. Антилоти 1.5(3){50} і спресовують у бр усок. Отриманий канцерна активність сполук визначалася за їх здабрусок подрібнюють у гранули і просівають через тністю вбивати канцерні клітини в культурі тканисита, збираючи гранули розміром 14-16меш. ни. Для цієї мети були обрані три клітинні лінії, що Отримані гранули таблетують в необхідну форму представляють три типи ракових пухлин: DLD-1 таблетки вагою 280мг кожна. Аналогічним чином (аденокарцинома прямої кишки), DU-145 (карциодержують фармацевтичні композиції у вигляді нома мозку) і T-47D (пухлина молочної залози). Усі таблеток, що містять у якості активного інгредієнта клітинні культури були отримані з Американської інші 1,3-діоксо-2,3-дигідро-1-піроло[3,4-с]хіноліни колекції тканинних культур (ATCC).Оцінка ефектизагальної формули 1. вності сполук провадилася шляхом вимірювання Приклад 4. Спосіб одержання фармацевтичної кількості мертвих клітин після їх обробки дослікомпозиції у формі капсул. Ретельно змішують джуваними речовинами протягом 48 годин. Клітисполуки 1.5(3){50} з порошком лактози в співвідни засівалися при концентрації 5·103клітин/лунку ношенні 2:1. Отриману порошкоподібну суміш упастандартної 96-лункової плати й залишалися на ковують по 300мг у желатинові капсули необхідноніч для прикріплення клітин до дна лунок. Після го розміру. цього, до клітин додавали досліджувані речовини Приклад 5. Спосіб одержання фармацевтичної в кінцевій концентрації 30mМ і плати залишали на композиції у формі ін'єкцій для внутрішньом'язо48 годин в інкубаторі при 37°C підтримуючому вих, вн утрішньочеревинних або підшкірних ін'єкцій. 5%СO2/95% повітряне середовище при 100% воЗмішують 500мг гідрохлориду сполуки 1.5(3){50}, з логості. Наприкінці експерименту, середовище зі 300мг хлорбутанола, 2мол пропіленгліколю і сполуками відсмоктували з усі х лунок і лунки двічі 100мл ін'єкційної води. Отриманий розчин фільтпромивалися фізіологічним розчином. У кожну рують і поміщають по 1мл в ампули, що запаюють лунку додавали 50mМ розчин Alamar Blue і виміі стерилізують в автоклаві. Винахід може бути використаний в медицині, рювали флуоресценцію (lех=531nm, lem=589nm) ветеринарії, біохімії, загальній хімії. відразу після його додавання і через 2 години. Швидкість приросту флуоресценції пропорційна 29 84447 30 31 84447 32 33 84447 34 35 84447 36 37 84447 38 39 84447 40 41 84447 42 43 84447 44 45 84447 46 47 84447 48 49 84447 50 51 84447 52 53 84447 54 55 84447 56 57 84447 58 59 84447 60