2-аміно-4-арилтіазольні сполуки як антагоністи trра1

Реферат: UA 109916 C2 (12) UA 109916 C2 Даний винахід належить до 2-аміно-4-арилтіазольних похідних як TRPA (підсімейство А тимчасового рецепторного потенціалу) модуляторів. Зокрема, сполуки, описані у цій заявці, корисні для лікування чи профілактики захворювань, станів та/або розладів, модульованих TRPA1 (підсімейство А тимчасового рецепторного потенціалу, член 1). Також у цій заявці представлені способи одержання сполук, описаних у цій заявці, проміжних сполук, використаних у їх синтезі, їх фармацевтичні композиції, та способи лікування чи профілактики захворювань, станів та/або розладів, модульованих TRPA1. R O Het 1 S N N P (R2)m (І) UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Родинні заявки У цій заявлено пріоритет попередньої Індійської заявки №(№№) 3451/MUM/2010, поданої 20 грудня 2010 р.; 748/MUM/2011, 16 березня 2011 р.; 1569/MUM/2011, поданої 25 травня 2011 р.; 2741/MUM/2011, поданої 28 вересня 2011 р. та попередньої заявки США №(№№) 61/428,327 поданої 30 грудня 2010 р., 2010; 61/466,535 поданої 23 березня 2011 р.; 61/495,002 поданої 09 червня 2011 р.; 61/552,076 поданої 27 жовтня 2011 р., усі з яких цим повністю включені до цієї заявки шляхом посилання. Галузь винаходу Ця заявка відноситься до 2-аміно-4-арилтіазольних сполук, способу їх синтезу та їх використанню, способу їх синтезу та використанню як антагоністів нестійкого потенційного анкирин рецептора 1 (TRPA1). Рівень техніки Канали нестійкого рецепторного потенціалу (TRP) або рецептори все більш визнаються передатчиками сигналів болю у відповідь на механічні, термічні, запальні та хімічні напади. Їх було класифіковано на сім підсімейств: сімейства TRPC (канонічне), TRPV (ваннілоїдне), TRPM (меластатинове), TRPP (поліцистинове), TRPML (муколіпінове), TRPA (анкіринове, ANKTM1) та TRPN (NOMPC). TRPC під сімейство є оригінальними членами, які були відкриті та гомологічні Drosophila trp-каналу. На даний час було характеризовано сім лізоформ (TRPC1 – TRPC7). На даний час TRPV сімейство має 6 членів. TRPV5 та TRPV6 найбільш близько пов’язані одне з іншим, ніж з TRPV1, TRPV2, TRPV3 або TRPV4. TRPA1 найбільш близько пов'язаний з TRPV3 та більш близько пов'язаний з TRPV1 та TRPV2, ніж з TRPV5 та TRPV6. Сімейство TRPM має 8 членів. Складові є такими: вихідний член TRPM1 (меластатін або LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 або LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 або LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 або CMR1), TRPM5 (MTR1 або LTRPC5) та TRPM4 (FLJ20041 або LTRPC4). Сімейство TRPML складається з муколіпінів, які включають TRPML1 (муколіпін 1), TRPML2 (муколіпін 2) та TRPML3 (муколіпін 3). Сімейство TRPP складається з двох груп каналів: тих, що за прогнозами мають шість трансмембранних доменів, таких, що мають TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2) та тих, що мають одинадцять доменів, таких, як TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ та PKD-1L1. Одним членом ссавцевих сімейства TRPA є ANKTM1. Вважають, що TRPA1 експресується у ноціцептивних нейронах. Ноціцептивні нейрони нервової системи відчувають периферійні пошкодження та передають сигнали болю. TRPA1 являє собою мембранний зв'язок та найбільш ймовірно діє як гетеродимерний потенціалзалежний канал. Вважають, що він має конкретну вторинну структуру, його Н-кінець лінійно зв’язаний з великою кількістю анкиринових повторів, які, як вважають, утворюють пружиноподібну систему. TRPA1 активовано різними шкідливими подразниками, включаючи холодні температури (активовано при 17 °C та нижче), жагучі природні сполуки (наприклад, гірчицю, корицю та часник) та подразнювачі оточуючого середовища (MacPherson LJ et al, Nature, 2007, 445; 541-545). Токсичні сполуки активують TRPA1 іонні канали шляхом ковалентної модифікації цистеїнів з утворенням ковалентно зв’язаних аддуктів. Різні ендогенні молекули, вироблені протягом запалення/пошкодження тканин чи алергії були ідентифіковані як патологічні активатори TRPA1 рецептора. Вони включають пероксид водню, генерований через оксидативний стрес, що виникає під час запалення, алкеніл альдегід 4-HNE – продукт міжмолекулярної ліпідної пероксидації, та циклопентенон простагландін 15dPGJ2 вироблений з PGD2 протягом відклику на запалення/алергію. TRPA1 також активовано залежним від рецепторів чином брадикініном (BK), який вивільняється під час пошкодження тканин на периферійних кінцях. Різниця між TRPA1 та іншими TRP рецепторами полягає у тому, що TRPA1 лігандне зв’язування триває протягом годин, і тому фізіологічний відклик (наприклад, біль) дуже пролонговано. Через дисоціацію електрофілу, потребується ефективний антагоніст. У спробах відкрити кращі анальгетики для лікування як гострого, так і хронічного болю, та розробки лікування різних нейропатичних та ноціцептивних больових станів, існує потреба в більш ефективному та безпечному терапевтичному лікуванні хвороб, станів та/або розладів, модульованих TRPA1. Міжнародні публікації WO2010109287, WO2010109328, WO2010109329 та WO2010109334, WO2009118596, WO2009144548, WO2010004390, IN200802512, WO2010125469, WO2011114184, WO2011132017, WO2007073505, WO2010075353, WO2009158719, WO2009002933 та WO2010132838 описують 2-аміно-4-арилтіазольні сполуки, корисні для лікування розладів, що відносяться до TRPA1. 1 UA 109916 C2 5 10 Було знайдено, що декілька з 2-аміно-4-арилтіазольних сполук мають високу TRPA1 активність та характеризуються низькою стабільністю у воді, що може робити внесок у погані фармакокінетичні властивості. Тому важливо знайти шляхи покращення розчинності та фармакологічного профілю цих сполук. Тому об’єктом даного винаходу є забезпечення 2-аміно-4-арилтіазольних сполук, що мають покращену розчинність та/або фармакокінетичні властивості. Стислий опис винаходу Дана заявка представляє сполуки 2-аміно-4-арилтіазолу, корисні для лікування розладів, опосередкованих TRPA1. Дана заявка відноситься до сполуки формули (I): R1 S O Het 15 N N (R2)m P (I) або її фармацевтично прийнятної солі, де, Het вибирають з групи, що складається з O Ra N N O Ra , O N N N O Rb O Ra O S N O Ra N O N Rb O Ra N Ra N N N O N N R O O Ra N S N O Ra O N Ra N O S N O, O N , S Ra N O Ra Ra N N Rc N N Ra , O N O O Rb O N R N , N Rc O Ra O N , Ra O Rd Rc Ra N N N Rc , S Rb O N Rb O N N b Ra N S , N Rb O O Rc , N Rc , O N Rb Rb , b N b R O N N N Nd R Rb O Ra N N N , N Rd , N O N O N N Rd Rb Rb O Ra N Rc , N O N O Ra N Rb , O N Rb N N R Rd N N Rb Ra c, Rc Rb O R O Ra N , O Ra N R N N O , N R N Ra N b O d , and Rb O O Rc N O Rb O N O Ra Rc , O N Ra O O N N Rd b 20 , Rc Rb O N O N N N O Ra O , N S , Rb O b R O O N R , c N , Rb O Ra N O Ra N ; P вибирають з групи, що складається з 2 , O O Rd N , N N Rb O N N N N Rb Rc UA 109916 C2 R3 , O O R4 O NH2 , O R4 O O P O O OR8 O P OR8 R3 , O ( )n , R4 6 7 n NR R 6 7 NR R , , R4 O , n 4 10 15 20 25 30 35 40 45 , O n NR 6R7 O (CH2)n O NH and O NH O R ; R вибирають з водню, галогену, ціано, гідроксилу, заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 2 у кожному випадку наявності, R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно e f вибирають з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 3 6 7 R вибирають з -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, арилу, гетероциклу, 3 3 гетероцикліалкілу та гетероарилу; R або групу –OC(=O)R вибирають з амінокислот, таких, як ізолейцинат, лейценат, лізінат, метіонінат, фенілаланінат, треонінат, триптофанат, валінат, аланінат, аспарагінат, ацетат аспарагінової кислоти, цистеїнат, ацетат глутамової кислоти, глутамінат, гліцинат, пролінат, селеноцістеїнат, серінат, тирозінат, аргінінат, гістидінат, орнітінат чи тауринат. 4 5 R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу, гідроксиалкілу, арілалкілу, гетероциклілалкілу, гетероарілалкілу, g h g h e f g h e f g h e e f (CR R )p-C(O)-C1-C4алкілу, -(CR R )p-C(O)-NR R , -(CR R )p-NR R , -(CR R )p-NR -C(O)-NR R та g h e e f (CR R )p-NR -C(=NH)-NR R ; 6 7 R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного 6 7 чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; 8 + R вибирають з водню, C1-C4алкілу, арілалкілу та фармацевтично прийнятного катіона (M 2+ чи М ); a b d R , R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно вибирають з водню, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1-C4алкілу; c R вибирають з водню, галогену, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1C4алкілу; e f R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного e f чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; g h R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно являє собою водень чи C1-C4 алкіл; ‘m’ являє собою ціле число у діапазоні від 0 до 5, обидва включно; ‘n’ являє собою ціле число у діапазоні від 1 до 4, обидва включно; та ‘p’ являє собою ціле число у діапазоні від 1 до 3, обидва включно. Сполуки формули (I) можуть включати одне чи більше втілень. Втілення формули (I) включають сполуки формули (Ia), сполуки формули (Ib) та сполуки формули (Ic) як описані у цій заявці. Має бути зрозуміло, що втілення, наведені нижче, є ілюстративними для даного винаходу та не призначені для обмеження формули винаходу конкретнимипроілюстрованими втіленнями. Також має бути зрозуміло, що втілення визначені у цій заявці мають бути використані незалежно чи у зв’язку із будь-яким визначенням, пунктом формули винаходу чи будь-яким іншим втіленням, які визначені у цій заявці. Тому даний винахід охоплює усі можливі комбінації та перестановки різноманітних незалежно описаних втілень. Наприклад, даний 1 винахід представляє сполуки формули (I) як визначені вище, де R являє собою водень 2 (відповідно до втілення, визначеного нижче) та R являє собою галоген (наприклад фтор, хлор), 1 5 , R4 R5 n O O O P O O OR8 P OR8 , 3 UA 109916 C2 5 галоалкіл (наприклад трифторметил) чи галоалкокси (наприклад трифторметокси) (відповідно до іншого втілення, визначеного нижче). 1 Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій R являє собою водень. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій Het вибирають з O Ra N O 10 O O Ra a Rc , N Rb R O N O Rc , N Rb S N O O N H3C , CH 3 O N CH 3 H3C , N O H, S N CH 3 and N N O Rb N Rc N Rb S N CH 3 CH 3 , , H3C O N N C2H5 S N CH 3 O O N H3C N N and S O N H3C N , , N CH 3 N O N O CH 3 CH 3 N H N CH 3 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій R вибирають з галогену (наприклад фтору, хлору), галоалкілу (наприклад трифторметилу) та галоалкокси (наприклад трифторметокси). Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I), в якій ‘m’ являє собою 1, 2 чи 3. 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій R являє собою фтор (-F), хлор (-Cl), трифторметил (-CF3) чи трифторметокси (-OCF3); та ‘m’ являє собою 2 чи 3. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій P вибирають з R4 R3 O O O and 3 NH2 O У цьому втіленні, R вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу (наприклад, метилу, ізопропілу, ізобутилу), арілалкілу (наприклад, бензилу), амінокислоти та гетероциклілу 3 (наприклад піперидинілу, пірролідинілу); або група –OC(=O)R являє собою гліцинат, L4 аланінат, L-валінат, L-ізолейцинат, L-пролінат, L-валінат чи L-фенілаланінат; R вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу (наприклад, метилу, ізопропілу, ізобутилу), та арілалкілу (наприклад, бензилу). Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в яких P вибирають з O OH O P OH , O O 2+ O P M, O 35 S N O N O 30 O N O H3C O 25 O Ra N Rb O N O 20 N Rd , N R . a b У цьому втіленні, R , та R незалежно вибирають з C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), c трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та водню; R незалежно вибирають з C1C4алкілу (наприклад метилу, етилу), трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, водню та галогену. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (I) в якій Het вибирають з H3C 15 O a O OH P OH O - + OM , P OH , O - + OM , O P OH O P O O-M+ OM + O - + OM O P O-M+ , , + P O- 2+ O M У цьому втіленні, M являє собою фармацевтично прийнятний катіон, що містить натрій, 2+ калій та амоній; M являє собою фармацевтично прийнятний катіон, що містить кальцій та магній. 4 UA 109916 C2 1 5 2 Додаткове втілення відноситься до Het, P, m, R та R (та груп, визначених для них), що описані у цій заявці по відношенню до сполук формули (Ia), (Ib) та (Ic). Має бути зрозуміло, що ці втілення не обмежені використанням у зв’язку із формулою (Ia), (Ib) чи (Ic), але застосовуються незалежно та окремо для сполук формули (I). Наприклад, у втіленні описаному 1 у цій заявці, даний винахід конкретно представляє сполуки формули (Ia), в якій R являє собою 1 водень, та тому також представлено сполуки формули (I), де R являє собою водень. Даний винахід також представляє сполуку формули (Ia), що являє собою втілення сполуки формули (I). Відповідно, даний винахід представляє сполуку формули (Ia): R1 S O Het N N 2 O (R )m O 10 R3 (Ia) або її фармацевтично прийнятну сіль, де, Het вибирають з групи, що складається з O Ra N N Ra , O N Rb O Ra Ra N O R , N S O Ra R O N Ra O S , N Rb b O N , Rb O N c O Ra N N O 15 Rc c, N N O N b c, Ra R Rd R O N O N O Rb O Ra Ra R O N Ra O O , N Rb O Rc N N Nd R Rb Rc , O Ra N N , N Rd , N Nd O N N R Rb Rb N O , N , O N N O N O b b R R O O O O Ra N Ra N Ra N N c Ra N N N , R , N , S , N O N S N O N O N O N Rc Rb Rb Rb Rb O O O O Ra Ra N Ra N , Ra N N N N N , O Rc , Rb , Rc O N N N O N S O N O Rd Rb Rb Rb O O O O O Rd Ra Ra N Ra N S N Ra N N , N , Rb , Rc , N S O N O N O N O N Rd Rb Rb Rb O O O O Ra Ra Rc Ra Ra N N N N , N N , Rd, N N O N N O N N O N O N N Rc b b Rc b R R Rb R a O R N N and N N N O 20 O ; 5 UA 109916 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 R вибирають з водню, галогену, ціано, гідроксилу, заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 2 у кожному випадку наявності, R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно e f вибирають з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 3 6 7 R вибирають з -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, арилу, гетероциклу, 3 3 гетероцикліалкілу та гетероарилу; R або групу –OC(=O)R вибирають з амінокислот, таких, як ізолейцинат, лейценат, лізінат, метіонінат, фенілаланінат, треонінат, триптофанат, валінат, аланінат, аспарагінат, ацетат аспарагінової кислоти, цистеїнат, ацетат глутамової кислоти, глутамінат, гліцинат, пролінат, селеноцістеїнат, серінат, тирозінат, аргінінат, гістидінат, орнітінат чи тауринат. 6 7 R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного 6 7 чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; a b d R , R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно вибирають з водню, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1-C4алкілу; c R вибирають з водню, галогену, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1C4алкілу; e f R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного e f чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; ‘m’ являє собою ціле число у діапазоні від 0 до 5, обидва включно. Сполуки формули (Ia) можуть включати одне чи більше втілень. Має бути зрозуміло, що втілення, наведені нижче, є ілюстративними для даного винаходу та не призначені для обмеження формули винаходу конкретними ілюстративними втіленнями. Також має бути зрозуміло, що втілення визначені у цій заявці можуть бути використані незалежно чи у зв’язку із будь-яким визначенням, пунктом формули винаходу чи будь-яким іншим втіленням, які визначені у цій заявці. Тому даний винахід охоплює усі можливі комбінації та перестановки різноманітних незалежно описаних втілень. Наприклад, даний винахід представляє сполуки 1 формули (Ia), як визначені вище, де R являє собою водень (відповідно до втілення, 2 визначеного нижче) та R являє собою галоген (наприклад фтору, хлору), галоалкілу (наприклад трифторметил) чи галоалкокси (наприклад трифторметокси) (відповідно до втілення, визначеного нижче). 1 Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій R являє собою водень. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій Het вибирають з O Ra O 45 50 N c R , N Rb O O Ra O O Ra N c R , N Rb S O O N d, Ra N R N N O Rb O Ra N N N Rb S and O N N N Rb Rc N . a b У цьому втіленні, R , та R незалежно вибирають з C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), c трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та водню; R вибирають з C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, водню та галогену. Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій Het вибирають з 6 UA 109916 C2 O H3C O O O N H3C , CH 3 O N CH 3 , O H3C N H, N CH 3 S O , N CH 3 CH 3 5 10 N O 20 25 30 35 40 45 O H3C N N C2H5 S N CH 3 O H3C N , S N and O CH 3 N N H N N CH 3 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій R вибирають з галогену (наприклад фтору, хлору), галоалкілу (наприклад трифторметилу) та галоалкокси (наприклад трифторметокси). Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій ‘m’ являє собою 1, 2 чи 3. 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій R являє собою фтор (-F), хлор (-Cl), трифторметил (-CF3) чи трифторметокси (-OCF3); та ‘m’ являє собою 2 чи 3. 3 Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій R являє собою заміщений чи незаміщений алкіл, переважно заміщений чи незаміщений C 1-C4алкіл (наприклад ізопропіл, трет-бутил, н-бутил). 3 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ia), в якій R NH 15 CH 3 , , S N CH 3 O N N N O O H3C O H3C являє собою гетероцикл, переважно чи . Нижче представлені репрезентативні сполуки, які є ілюстративними за природою та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил-2-метил пропаноат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил-2-метилпропаноат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил 2,2диметилпропаноат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-пролінат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-пролінат гідрохлорид; [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метилпіперидин-4-карбоксилат; [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метилпіперидин-4-карбоксилат гідрохлорид; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил піперидин-4карбоксилат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил піперидин-4карбоксилат гідрохлорид; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил піперидин-4карбоксилат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил піперидин-4карбоксилат гідрохлорид; Даний винахід також представляє сполуку формули (Ib), що є втіленням сполуки формули (I). Відповідно даний винахід представляє сполуку формули (Ib): 7 UA 109916 C2 R1 S O Het N N (R2)m O CH(R4)NH2 O 5 (Ib) або її фармацевтично прийнятну сіль, де, Het вибирають з групи, що складається з O Ra N N Ra , O O N Rb O Ra Ra N O R , N S O b 15 20 N Ra R O Rc c, N N O N b c, Ra R Rd R O N O N O Rb O Ra Ra R O N Ra O O , N Rb O Rc N N Nd R Rb Rc , O Ra N N , N Rd , N Nd O N N R Rb Rb N O , N , O N N O N O b b R R O O O O Ra N Ra N Ra N N c Ra N N N , R , N , S , N O N S N O N O N O N Rc Rb Rb Rb Rb O O O O Ra Ra N Ra N , Ra N N N N N , O Rc , Rb , Rc O N N N O N S O N O Rd Rb Rb Rb O O O O O Rd Ra Ra N Ra N S N Ra N N , N , Rb , Rc , N S O N O N O N O N Rd Rb Rb Rb O O O O Ra Ra Rc Ra Ra N N N N , N N , Rd, N N O N N O N N O N O N N Rc b b Rc b R R Rb R a O R N N and N N N O 10 R O O S , N N , Rb O N c b Ra N N O O Ra ; 1 R вибирають з водню, галогену, ціано, гідроксилу, заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 2 у кожному випадку наявності, R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно e f вибирають з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 4 R вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу, гідроксиалкілу, арілалкілу, g h g h e f гетероциклілалкілу, гетероарілалкілу, -(CR R )p-C(O)-C1-C4алкілу, -(CR R )p-C(O)-NR R , g h e f g h e e f g h e e f (CR R )p-NR R , -(CR R )p-NR -C(O)-NR R та -(CR R )p-NR -C(=NH)-NR R ; 8 UA 109916 C2 a 5 10 15 20 25 b d R , R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно вибирають з водню, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1-C4алкілу; c R вибирають з водню, галогену, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1C4алкілу; e f R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного e f чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; g h R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно являє собою водню чи C1-C4 алкілу; ‘m’ являє собою ціле число у діапазоні від 0 до 5, обидва включно; та ‘p’ являє собою ціле число у діапазоні від 1 до 3, обидва включно. Сполуки формули (Ib) можуть включати одне чи більше втілень. Має бути зрозуміло, що втілення, наведені нижче, є ілюстративними для даного винаходу та не призначені для обмеження формули винаходу конкретними ілюстративними втіленнями. Також має бути зрозуміло, що втілення визначені у цій заявці можуть бути використані незалежно чи у зв’язку із будь-яким визначенням, пунктом формули винаходу чи будь-яким іншим втіленням, які визначені у цій заявці. Тому даний винахід охоплює усі можливі комбінації та перестановки різноманітних незалежно описаних втілень. Наприклад, даний винахід представляє сполуки 1 формули (Ib), як визначені вище, де R являє собою водень (відповідно до втілення, 2 визначеного нижче), та R являє собою галоген (наприклад фтор, хлор), галоалкіл (наприклад трифторметил) чи галоалкокси (наприклад трифторметокси) (відповідно до втілення, визначеного нижче). 1 Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій R являє собою водень. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій Het вибирають з O R N c R N Rb R N R , O O c R , N Rb S N O O O N R N O Ra N O N S N Rb and N N O Rb N Rc N Rb O O N H3C , CH 3 O N CH 3 H3C O 45 d, N , O H3C N H, S N CH 3 , N CH 3 CH 3 CH 3 , , S N CH 3 N H3C N N C2H5 S N CH 3 O H3C N , O H3C O O N N O N O O 40 Ra . a b У цьому втіленні R , та R незалежно вибирають з C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), c трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та водню; R незалежно вибирають з C1C4алкілу (наприклад метилу, етилу), водню та галогену. Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій Het вибирають з H3C 35 O a a O 30 O O a S N and O CH 3 N N H N CH 3 N . 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій R незалежно вибирають з галогену (наприклад фтору, хлору), галоалкілу (наприклад трифторметил) та галоалкокси (наприклад трифторметокси). Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій ‘m’ являє собою 1, 2 чи 3. 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій R являє собою фтор (-F), хлор (-Cl), трифторметил (-CF3) чи трифторметокси (-OCF3); та ‘m’ являє собою 2 чи 3. 4 Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), в якій R незалежно вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу, переважно заміщеного чи 9 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 незаміщеного C1-C4алкілу (наприклад, метилу, ізопропілу, ізобутилу), та арілалкілу (наприклад, бензилу). Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ib), де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки такої формули: [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил гліцинат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил гліцинат гідрохлорид; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-аланінат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-аланінат гідрохлорид; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-валінат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-валінат гідрохлорид; [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат; [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат гідрохлорид; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат гідрохлорид; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил гліцинат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил гліцинат гідрохлорид; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-валінат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-валінат гідрохлорид; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат гідрохлорид; 4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-фенілаланінат; 4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил L-фенілаланінат гідрохлорид. Даний винахід також представляє сполуку формули (Ic), що є втіленням сполуки формули (I). Відповідно, даний винахід представляє сполуку формули (Ic): R1 (R 2)m S O Het N N O O P 55 OR8 OR8 (Ic) або її фармацевтично прийнятну сіль, 10 UA 109916 C2 де, Het вибирають з групи, що складається з O Ra N N O Ra , O N N N O Rb O Ra O S N O Ra N O N Rb O 5 Ra N Ra N N N O N N R O O Ra N S N Ra O N S N O, 15 20 25 N R N Nd R Rb O Rd O Ra N Rc , N O N N , S Ra N O Ra Rb , N N Rc N N Ra , O N O Ra O Rc , Rb O N N b R N , N Rc O Ra O N , Ra O Rd Rc Ra N N N Rc , S Rb O N Rb O N N b Ra N S , N Rb O O O N Rb O Ra N Rb , O N Rc , O Ra N N N , N Rd , N O N O N N Rd Rb Rb N N Rb Ra c, Rc Rb O R O Ra N , O Ra N R N b R , O O Rd N , N N Rb O N N N N Rb Rc O N N N N O , N R N Ra N b O d , and Rb O O Rc N O Rb O N O Ra Rc , O N Ra O Rb 10 Ra N O O N N Rd b O , Rc Rb O N O N N N O Ra O , N S , Rb O b R O O N R , c N , Rb O Ra N O Ra N N ; 1 e f R вибирають з водню, галогену, ціано, гідроксилу, нітро, -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 2 у кожному випадку наявності, R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно e f вибирають з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, -NR R , заміщеного чи незаміщеного алкілу, алкокси, галоалкілу, галоалкоксі, циклоалкілу, циклоалкілалкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, гетероциклу та гетероциклілалкілу; 8 + R вибирають з водню, C1-C4алкілу, арілалкілу та фармацевтично прийнятного катіона (M 2+ чи М ); a b d R , R та R , що можуть бути однаковими чи різними, кожен незалежно вибирають з водню, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1-C4алкілу; c R вибирають з водню, галогену, трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та C1C4алкілу; e f R та R , що можуть бути однаковими чи різними, незалежно вибирають з водню, заміщеного e f чи незаміщеного алкілу та гідроксиалкілу; або R та R разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють цикл, що може бути моноціклом, біциклом чи трициклом, що є заміщеним чи незаміщеним та де цикл необов’язково містить один чи більше гетероатомів, вибраних з O, N чи S; ‘m’ являє собою ціле число у діапазоні від 0 до 5, обидва включно; 11 UA 109916 C2 5 10 Сполуки формули (Ic) можуть включати одне чи більше втілень. Має бути зрозуміло, що втілення, наведені нижче, є ілюстративними для даного винаходу та не призначені для обмеження формули винаходу конкретними ілюстративними втіленнями. Також має бути зрозуміло, що втілення визначені у цій заявці можуть бути використані незалежно чи у зв’язку із будь-яким визначенням, пунктом формули винаходу чи будь-яким іншим втіленням, які визначені у цій заявці. Тому даний винахід охоплює усі можливі комбінації та перестановки різноманітних незалежно описаних втілень. Наприклад, даний винахід представляє сполуки 1 формули (Ic), як визначені вище, де R являє собою водень (відповідно до втілення, 8 визначеного нижче), та R являє собою водень (відповідно до втілення, визначеного нижче). 1 Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій R являє собою водень. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій Het вибирають з O R 20 Ra a N O 15 O O a Rc , N Rb O R N O Rc , N Rb S N O O O N R N O Rb N S N and N N O Rb N Rc N Rb O O N H3C , CH 3 O N CH 3 , O H3C N H, N CH 3 S H3C O , N CH 3 CH 3 N CH 3 S CH 3 , , H3C N N H3C N N and S O N C2H5 S N CH 3 O H3C N , O N O O N N O N O O 30 N Rd , N O a . a b У цьому втіленні R , та R незалежно вибирають з C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), c трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2-трифторетилу та водню; R незалежно вибирають з водню, C1-C4алкілу (наприклад метилу, етилу), трифторметилу, дифторметилу, 2,2,2трифторетилу та галогену. Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій Het вибирають з H3C 25 O Ra CH 3 N H N CH 3 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій R вибирають з галогену (наприклад фтору, хлору), галоалкілу (наприклад трифторметил) та галоалкокси (наприклад трифторметокси). Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій ‘m’ являє собою 1, 2 чи 3. 2 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій R являє собою фтор (-F), хлор (-Cl), трифторметил (-CF3) чи трифторметокси (-OCF3); та ‘m’ являє собою 2 чи 3. 8 Відповідно до ще одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (Ic), в якій R являє собою водень. 8 + Відповідно до ще одного втілення R являє собою фармацевтично прийнятний катіон (M чи 2+ М ) такий, як натрій, калій, амоній, кальцій та магній. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки такої формули: 12 UA 109916 C2 (R 2)m S O Het N N O O P Het , N N O OH OH Het (Id-1) N Het N N or O (R 2)m S O (R 2)m S N O-M+ OH O P (Ic-1) O (R 2)m S O O O-M+ O P O-M+ O P (Id) OM2+ O (Id-2) ; у цьому втіленні, Het вибирають з O H3C O O O N H3C , CH 3 O N CH 3 , O H3C N H, N CH 3 S O O N , N CH 3 N CH 3 N CH 3 S N O 10 15 20 25 30 N O N H3C N N and S O N C2H5 S N CH 3 O H3C N , CH 3 CH 3 N H N ; R являє собою фтор (-F), хлор (-Cl), трифторметил чи трифторметокси; та ‘m’ являє собою + 2 чи 3; додатково у цьому втіленні, M являє собою фармацевтично прийнятний катіон, такий, як 2+ натрій, калій та амоній; M являє собою фармацевтично прийнятний катіон, такий, як кальцій та магній. Відповідно до іншого втілення, конкретно представлені сполуки такої формули: [2-{[(1,3-Диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл) ацетил]іміно}-4-[3фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат; Динатрій[2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5іл)ацетил]іміно}-4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил фосфат; [4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат Динатрій[4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил фосфат; 4-(2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл)-2-((2-(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил первинний кислий фосфат; Динатрій (4-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл)-2-((2-(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил фосфат; [2-{[(6-етил-1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат; Динатрій [2-{[(6-етил-1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5іл)ацетил]іміно}-4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил фосфат; [4-[3-Хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат; Динатрій [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор [2,3-d] пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил фосфат: 4-[2,3-Дифтор-4-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3,6-триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат; 2 5 CH 3 , , H3C O O H3C O N 13 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4-(2,4-Дифтор-3-(трифторметил)феніл)-2-((2-(2,5,7-триметил-4,6-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро2H-піразоло[3,4-d]пирімидин-3-іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил первинний кислий фосфат; Динатрій-(4-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл)-2-((2-(2,5,7-триметил-4,6-діоксо-4,5,6,7тетрагідро-2H-піразоло[3,4-d]пирімидин-3-іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил фосфат; (4-(3,4-Дихлорфеніл)-2-((2-(1,3-диметил-2,6-діоксо-2,3-дигідро-1H-пурин-7(6H)іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил первинний кислий фосфат; [4-[2,3-Дифтор-4-(трифторметил)феніл]-2-{[(5,7-диметил-4,6-діоксо-4,5,6,7тетрагідро[1,2]тіазолo[5,4-d]пирімидин-3-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат; Динатрій -(4-(2,3-дифтор-4-(трифторметил)феніл)-2-((2-(5,7-диметил-4,6-діоксо-4,5,6,7тетрагідроізотіазолo[5,4-d]пирімидин-3-іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил фосфат. У більш широкому аспекті, даний винахід відноситься до сполуки формули (I), як визначено у цій заявці, що відновлюється за фізіологічних умов у сполуку формули (1) (1) 1 2 де Het’, R , R та m мають такі саме значення, як визначено у цій заявці для сполуки формули (I). Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I), що мають кращу розчинність у воді порівняно із сполукою формули (1). Відповідно до іншого втілення, сполука [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил гліцинат гідрохлорид має кращу розчинність у воді, ніж Н-{4-[2,4-дифтор-3(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3d]пирімидин-5-іл)ацетамід. Відповідно до ще одного втілення, сполука [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил піперидин-4-карбоксилат гідрохлорид має кращу розчинність у воді, ніж Н-{4-[2,4дифтор-3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамід. Відповідно до ще одного втілення, сполука [2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат має кращу розчинність у воді, ніж 2-(1,3-диметил-2,4діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)-Н-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3тіазол-2-іл}ацетамід. Відповідно до одного втілення, конкретно представлені сполуки формули (I), (Ia), (Ib) чи (Ic) з кращими фармакокінетичними властивостями (Cmax та AUC) порівняно із відповідною сполукою формули (1). Відповідно до одного втілення, сполука [2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил] іміно}-4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3тіазол-3(2H)-іл]метил L-ізолейцинат гідрохлорид має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із 2-(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)-Н{4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}ацетамідом. Відповідно до іншого втілення, сполука [4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл]-2-{[(1,3диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил L-ізолейцинат гідрохлорид має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із Н-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3-диметил-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамідом. Відповідно до ще одного втілення, сполука [2-{[(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-4-[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол3(2H)-іл]метил первинний кислий фосфат має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із 2-(1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]пирімидин-5-іл)-Н-{4[3-фтор-4-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}ацетамідом. Відповідно до ще одного втілення, сполука [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил піперидин-4-карбоксилат гідрохлорид має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із Н-{4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3,6-триметил2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамідом. 14 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до ще одного втілення, сполука [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил гліцинат гідрохлорид має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із Н-{4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3,6-триметил-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамідом. Відповідно до ще одного втілення, сполука [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил L-валінат гідрохлорид має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із Н-{4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3,6-триметил-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамідом. Відповідно до ще одного втілення, сполука [4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-2-{[(1,3,6триметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетил]іміно}-1,3-тіазол-3(2H)іл]метил первинний кислий фосфат має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC ) порівняно із Н-{4-[3-хлор-4-(трифторметокси)феніл]-1,3-тіазол-2-іл}-2-(1,3,6-триметил-2,4-діоксо1,2,3,4-тетрагідрофтор[2,3-d]пирімидин-5-іл)ацетамідом. Відповідно до ще одного втілення, сполука 4-(2,4-дифтор-3-(трифторметил)феніл)-2-((2(2,5,7-триметил-4,6-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-d]пирімидин-3іл)ацетил)іміно)тіазол-3(2H)-іл)метил первинний кислий фосфат має кращі фармакокінетичні властивості (Cmax та AUC значення) порівняно із Н-(4-(2,4-дифтор-3(трифторметил)феніл)тіазол-2-іл)-2-(2,5,7-триметил-4,6-діоксо-4,5,6,7-тетрагідро-2Hпіразоло[3,4-d]пирімидин-3-іл)ацетамідом. Має бути зрозуміло, що формули (I), (Ia), (Ib) чи (Ic) структурно охоплюють Н-оксид, усі таутомери, геометричні ізомери, стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери та фармацевтично прийнятні солі, що можуть бути охоплені хімічною структурою, описаною у цій заявці. Даний винахід також представляє фармацевтичну композицію, що включає щонайменше одну сполуку, описану у цій заявці, та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт, наприклад фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач. Переважно, фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість щонайменше однієї сполуки, описаної у цій заявці. Сполуки, описані у даній патентній заявці, можуть бути зв’язані з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, таким, як носій чи розріджувач, або можуть бути розведені носієм, або включені у носій, що може бути у вигляді капсули, саше, паперового чи іншого контейнера. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені як фармацевтична композиція що містить, наприклад, від 0,1 до 99,5% (більш переважно, від 0,5 до 90%) активного інгредієнта у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. Кінцева доза залежатиме від стану, який лікують, маршруту введення та віку, маси та стану пацієнта, та визначатимуться на розсуд лікаря. Сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані у виробництві медикаментів для лікування будь-яких захворювань, описаних у цій заявці. Сполуки та фармацевтичні композиції, описані у цій заявці, корисні для модуляції TRPA1 рецепторів, де модуляція, як вважають, пов’язана з різними хворобливими станами. Сполука за даним винаходом може бути введена окремо чи у комбінації з іншими терапевтичними агентами. Наприклад TRPAl модулятор вводять разом із одним чи більше протизапальними агентами, агентами проти акне, агентами проти зморшок, агентами проти рубців, агентами проти псоріазу, антипроліферативними агентами, протигрибковими агентами, противірусними агентами, антисептичними агентами, агентами проти мігрені, кератолітичними агентами, або інгібіторами росту волосся. Відповідно до іншого аспекту, дана патентна заявка додатково представляє спосіб інгібування TRPA1 рецептора у суб’єкта, що потребує цього, шляхом введення суб’єкту однієї чи більше сполук описаних у цій заявці у кількості, ефективній для виклику інгібування такого рецептора. Детальний опис даного винаходу Визначення Терміни “галоген” чи “гало” означають фтор (фторо), хлор (хлоро), бром (бромо), чи йод (йодо). Термін “алкіл” відноситься до радикалу вуглеводневого ланцюгу, що включає тільки атоми вуглецю та водню у каркасі, зо не містить ненасичення, та містить від одного до восьми атомів вуглецю (тобто, C1-8алкіл), та приєднаний до залишку молекули одинарним зв’язком, наприклад, метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил та 1,1-диметилетил (t-бутил). 15 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “C1-C6алкіл” відноситься до алкільного ланцюгу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін “C1-C4алкіл” відноситься до алкільного ланцюгу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі алкільні групи, описані чи заявлені у цій заявці, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом чи розгалуженими, заміщеними чи незаміщеними. Термін “алкокси” відноситься до алкільної групи, приєднаної через кисневий зв'язок до залишку молекули (тобто, C1-8алкокси). Приклади таких алкокси фрагментів включають, не обмежуючись наведеним, -OCH3 та -OC2H5. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі алкокси групи, описані чи заявлені у цій заявці, можуть бути нерозгалуженим ланцюгом чи розгалуженим, заміщеним чи незаміщеним. Термін “галоалкілу” відноситься до щонайменше однієї гало групи (вибраної з F, Cl, Br чи I), зв’язаної з алкільною групою, як визначено вище (тобто, галоC 1-8алкілом). Приклади таких галоалкільних фрагментів включають, не обмежуючись наведеним, трифторметильні, дифторметильні та фторметильні групи. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі галоалкільні групи, описані чи заявлені у цій заявці, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом чи розгалуженими, заміщеними чи незаміщеними. Термін “галоалкокси” відноситься до алкокси групи, заміщеної одним чи більше атомами галогену (тобто, галоC1-8алкокси). Приклади “галоалкокси” включають, але не обмежуються наведеним, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси, пентахлоретокси, хлорметокси, дихлорrметокси, трихлорметокси та 1брометокси. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі галоалкокси групи, описані чи заявлені у цій заявці, можуть бути з нерозгалуженим ланцюгом чи розгалуженими, заміщеними чи незаміщеними. Термін “гідроксиалкілу” відноситься до алкільної групи, як визначені вище де один- три атоми водню на різних атомах вуглецю заміщені гідроксильним групами (тобто, гідроксиC 18алкіл). Приклади гідроксиалкільного фрагменту включають, не обмежуючись наведеним CH2OH та -C2H4OH. Термін “циклоалкіл” означає не-ароматичну моно чи поліциклічну систему з від 3 до приблизно 12 атомів вуглецю наприклад C3-12циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Приклади поліциклічних циклоалкільних груп включають, не обмежуючись наведеним, пергідронафтільні, адамантільні та норборнільні групи, місткові циклічні групи чи спіробіциклічні групи, наприклад, спіро(4,4)нон-2-іл, спіро[3,3]гептаніл, спіро[3,4]октаніл та спіро[4,4] гептаніл. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі циклоалкільні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “циклоалкілалкіл” відноситься до циклічного кільцевмісного радикалу, що містить від 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, безпосередньо приєднаних до алкільної групи, наприклад C 38циклоалкілC1-8алкілу. Циклоалкілалкільна група може бути приєднана до основної структури на будь-якому атомі вуглецю в алкільній групі, що призводить до створення стабільної структури. Приклади циклоалкілалкільного фрагмента включають, не обмежуючись наведеним циклопропілметил, циклобутилетил, та циклопентилетил. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі циклоалкілалкільні групи, описані чи заявлені у цій заявці, можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “арил” відноситься до ароматичного радикалу, що містять від 6 до 14 атомів вуглецю (тобто, C6-14арил), включаючи моноціклічні, біциклічні та трициклічні ароматичні системи, такі, як феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та біфеніл. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі арильні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “арілалкіл” відноситься до арильної групи, як визначені вище, безпосередньо зв’язаної з алкільною групою, як визначені вище (тобто, C 6-14арилC1-8алкіл). Приклади арілалкільного фрагмента включають, не обмежуючись наведеним -CH2C6H5 та -C2H4C6H5. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі арілалкільні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “гетероарил” якщо не зазначено інше відноситься до заміщеного чи незаміщеного 5 14 членного ароматичного гетероциклічного радикалу з одним чи більше гетероатомами, незалежно вибраними з N, O чи S. Гетероарил може бути моно-, бі- чи трициклічною системою. Гетероарильний циклічний радикал може бути приєднаний до основної структури на будь-якому гетероатомі чи атомі вуглецю, що призводить до утворення стабільної структури. Приклади таких гетероарильних циклічних радикалів включають, не обмежуючись наведеним оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, фурил, індоліл, ізоіндол, піроліл, триазоліл, триазін, тетразол, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піридимініл, піразин, пірідазініл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензимідазол, бензотіеніл, бензопіраніл, карбазол, хінолін, ізохінолін, хіназолін, ціннолініл, нафтирідін, птеридин, пурин, хіноксалін, хінол, ізохіноліл, тіадіазоліл, індолізініл, 16 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 акридин, феназин та фталазініл. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі гетероарильні групи, описані у цій заявці, можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “гетероарілалкіл” відноситься до гетероарильного циклічного радикалу, безпосередньо зв’язаного з алкільною групою (тобто, гетерарилC 1-8алкіл). Гетероарілалкільний радикал може бути приєднаний до основної структури на будь-якому атомі вуглецю в алкільній групі, що призводить до створення стабільної структури. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі гетероарілалкільні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “гетероцикл” чи “гетероцикліл”, якщо не зазначено інше, відноситься до заміщеного чи незаміщеного неароматичного 3 - 15 членного циклічного радикалу, що складається з атомів вуглецю та з одного до п’яти гетероатомів, вибраних з азоту, фосфору, кисню та сірки. Гетероциклічний радикал може бути моно-, бі- чи трициклічною системою, що може включати злиті, місткові чи спіро системи, та атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню чи сірки у гетероциклічному радикалі можуть бути необовзяково окислені до різних станів окислення. Додатково, атом азоту може бути необов’язково кватернізован, також, atom якщо інше не обмежено визначенням гетероциклу чи гетероциклілу, може необовязково містити один чи більше олефінових подвійних звязків. Приклади таких гетероциклічних радикалів включають, не обмежуючись наведеним, азепін, азетідініл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, хроманіл, діоксоланіл, діоксафосфоланіл, декагідроізохіноліл, індан, індоліл, ізоіндолініл, ізохроманіл, ізотіазолiдініл, ізоксазолідініл, морфолініл, оксазолініл, оксазолідініл, оксадіазол, 2оксопіперазініл, 2-оксопіперідініл, 2-оксопірролідініл, 2-оксоазепініл, октагідроіндоліл, oктагідроізоіндоліл, пергідроазепініл, піперазиніл, 4-піперідоніл, піролідиніл, піперидиніл, фенотіазин, феноксазініл, хінуклідин, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, тіазолiніл, тіазолiдініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксід, тіаморфолінілсульфон, 7-азаспіро[3,3]гептаніл, 7-спіро[3,4]октаніл, та 7-аза-спіро[3,4]октаніл. Гетероциклічні радикали можуть бути приєднані до основної структури на будь-якому гетероатомі чи атомі вуглецю, що призводить до створення стабільної структури. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі гетероциклільні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Термін “гетероциклілалкіл” відноситься до гетероциклільного радикалу, безпосередньо зв’язаного з алькільною групою (тобто, гетероциклілC1-8алкіл). Гетероциклілалкільний радикал може бути приєднані до основної структури на будь-якому атомі вуглецю в алкільній групі, що призводить до створення стабільної структури. Якщо не зазначено чи не процитовано інше, усі гетероциклілалкільні групи, описані у цій заявці можуть бути заміщеними чи незаміщеними. Якщо не зазначено інше, термін “заміщений”, як використовують у цій заявці відноситься до групи чи фрагмента, що містить один чи більше замісників, приєднаних до структурного скелету групи чи фрагменту, включаючи, але не обмежуючись наведеним, такі замісники, як гідрокси, галоген, карбоксил, ціано, нітро, оксо (=O), тіо (=S), заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений галоалкіл, заміщений чи незаміщений алкокси, заміщений чи незаміщений галоалкокси, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений аміно, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкільний цикл, заміщений чи незаміщений гетероарілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероцикл, заміщений чи x x x x y x y x y z незаміщений гуанідін, -COOR , -C(O)R , -C(S)R , -C(O)NR R , -C(O)ONR R , -NR CONR R , x y x y x y x y x y x y x y N(R )SOR , -N(R )SO2R , -(=Н-N(R )R ), -NR C(O)OR , -NR R , -NR C(O)R , -NR C(S)R , x y z x y x y x x x y x x x NR C(S)NR R , -SONR R , -SO2NR R , -OR , -OC(O)R , -OC(O)NR R , -SR , -SOR , -SO2R , та x y z ONO2, де R , R та R незалежно вибирають з водню, заміщеного чи незаміщеного алкілу, заміщеного чи незаміщеного алкокси, заміщеного чи незаміщеного алкенілу, заміщеного чи незаміщеного алкінілу, заміщеного чи незаміщеного арилу, заміщеного чи незаміщеного арілалкілу, заміщеного чи незаміщеного циклоалкілу, заміщеного чи незаміщеного циклоалкенілу, заміщеного чи незаміщеного аміно, заміщеного чи незаміщеного арилу, заміщеного чи незаміщеного гетероарилу, заміщеного гетероциклілалкільного циклу, заміщеного чи незаміщеного гетероарілалкілу, чи заміщеного чи незаміщеного гетероциклілу. Замісники у зазначених вище “заміщених” групах не можуть бути додатково заміщені. Наприклад, коли замісник на “заміщеному алкілі” є “заміщеним арилом”, замісник на “заміщеному арилі” може бути незаміщеним алкенілом, але не може бути “заміщеним алкенілом”. Термін “лікування” стану чи розладу включає: (a) профілактику за уповільнення настання клінічних симптомів стану чи розладу, що розвиваються у суб’єкта, що може бути вражений чи 17 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мати схильність до такого стану чи розладу, але ще не має або не проявляє клінічних чи субклінічних симптомів такого стану чи розладу; (b) інгібування стану чи розладу, тобто, припинення чи зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного його клінічного чи субклінічного симптому; або (c) полегшення захворювання, тобто, спричинення регресії стану чи розладу або, щонайменше, одного з його клінічних чи субклінічних симптомів. Термін "суб’єкт" включає ссавців (особливо людей). Інші ссавці включають домашні тварини (наприклад, кімнатні тварини, включаючи собак та котів) та не домашні тварини (наприклад. дикі тварини). “Терапевтично ефективна кількість означає кількість сполуки, яка, при введенні суб’єкту ля лікування стану чи розладу, є достатньою для того, щоб впливати на таке лікування. “Терапевтично ефективна кількість” буде варіюватися залежно від сполуки, хвороби та її тяжкості, та віку, маси, фізичного стану та сприйнятності суб’єкта, що підлягає лікуванню. Фармацевтично прийнятні солі, що є частиною цієї патентної заявки, включають солі, одержані з неорганічних основ (наприклад, Li, Na, K, Ca, Мг, Fe, Cu, Zn, та mn), солі органічних основ (наприклад, N,N’-діацетилетилендіамін, глюкамін, триетиламін, холін, гідроксид, дициклогексиламін, метформін, бензиламін, триалкіламін та тіамін), солі хоральних основ (наприклад, алкілфеніламін, гліцинол та феніл гліцинол), солі природних амінокислот (наприклад, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, метіонін, пролін, гідрокси пролін, гістидин, орнітин, лізін, аргінін та серин), солі неприродних амінокислот (наприклад, D-ізомери чи заміщені амінокислоти), солі гуанідину, солі заміщеного гуанідину (де замісники вибирають з нітро, аміно, алкілу, алкенілу чи алкінілу), солі амонію, заміщені солі амонію та солі алюмінію. Інші фармацевтично прийнятні солі включають кислі адитивні солі (якщо прийнятно), такі, як сульфати, нітрати, фосфати, перхлорати, борати, гідрогаліди, ацетати (такі, як трифторацетат), тартрати, малеати, цитрати, фумарати, сукцинати, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліцилати, бензолсульфонати, аскорбати, гліцерофосфати та кетоглутарати. Ще одні фармацевтично прийнятні солі включають, не обмежуючись наведеним, четвертичні солі амонію сполук за даним винаходом з алкіл галідами чи алкіл сульфатами (такими, як MeI чи Мe2SO4). Сполуки, описані у цій заявці, можуть містить один чи більше асиметричних атомів вуглецю та таким чином можуть зустрічатися як рацемічні суміші, енантіомери та діастереомери. Tакі сполуки можуть також існувати як конформери/ротамери. Усі такі ізомерні форми цих сполук безпосередньо включені у дану патентну заявку. Хоча конкретні сполуки, проілюстровані у цій заявці, можуть бути позначені у конкретній стереохімічній конфігурації, сполуки, що мають будьяку протилежну стереохімію на будь-якому даному хоральному центрі, передбачені як їх частина. Додатково, сполуки формули I можуть існувати у різних геометричних ізомерних формах. Якщо не зазначено інше, то посилання на конкретну сполуку включає усі такі ізомерні форми, включаючи рацемічні та інші їх суміші. Різні ізомерні форми сполуки за даним винаходом можуть бути відділені один від іншого способами, відомими у цій галузі, або даний ізомер може бути одержаний стереоспецифічним або асиметричним синтезом. Таутомерні форми та суміші сполук, описані у цій заявці, також описані. Також має бути зрозуміло, що сполуки за даним винаходом, можуть існувати у соль ватованих формах (таких. як гідрати) а також як несольватовані форми, та даний винахід охоплює усі такі форми. Фармацевтичні композицій Фармацевтична композиція у даній патентній заявці містить щонайменше одну сполуку, описану у цій заявці, та щонайменше один фармацевтично прийнятний ексципієнт (наприклад, фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач). Переважно, фармацевтична композиція містить сполуку(и), описану у цій заявці, у кількості, достатній для інгібування TRPA1 у суб’єкта (наприклад, у людини). Сполука за даним винаходом може бути пов’язана з фармацевтично прийнятним ексципієнтом (наприклад, носієм чи розріджувачем) або може бути розведена носієм, або заключена у носій, що може бути у формі капсули, саше, паперового чи іншого контейнера. Фармацевтичні композицій можуть бути одержані методами. Відомими у цій галузі. Наприклад, активна сполука може бути змішана з носієм, або розведена носієм, або заключена у носій, що може бути у формі ампули, капсули, саше, паперового чи іншого контейнера. Коли носій є розріджувачем, він може бути твердим. напівтвердим або рідким матеріалом, що діє як основа, ексципієнт, чи середовище для активної сполуки. Активна сполука може бути адсорбована на гранулярний твердий контейнер, наприклад, у саше. Фармацевтичні композиції можуть бути у традиційних формах, наприклад, капсулах, таблетках, аерозолях, розчинах, суспензіях чи продуктах для місцевого застосування. Способи лікування 18 UA 109916 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки та фармацевтичні композицій за даним винаходом можуть бути введені для лікування будь-якого розладу, стану чи хвороби, що можуть лікуватися шляхом інгібування TRPA1. Наприклад сполуки та фармацевтичні композиції за даним винаходом придатні для лікування чи профілактики таких захворювань, станів та розладів, опосередкованих чи пов’язаних з активністю TRPA1 рецепторів: біль, хронічний біль, комплексний регіонарний больовий синдром, невропатичний біль, післяопераційний біль, біль ревматоїдного артриту, остеоартритний біль, біль у спині, вісцеральний біль, біль при раку, підвищена чутливість до болю, невралгія, мігрень, невропатія, хіміотерапія - індукована невропатія, подразнення очей, бронхіальне подразнення, подразнення шкіри (атопічний дерматит), подразнення під дією морозу та укусів (холоду та укусів), спастичність, кататонія, заціпеніння, хвороба Паркінсона, діабетична невропатія, ішіас, пов'язані з ВІЛ невропатії, постгерпетична невралгія, фіброміалгія, пошкодження нерва, ішемія, нейродегенерація, інсульт, біль після інсульту, розсіяний склероз, респіраторні розлади, запальні захворювання, езофагіт, гастроезофагеальний рефлюкс (GERD), синдром роздратованого кишечника, запальне захворювання кишечника, тазова гіперчутливість, нетримання сечі, цистит, опіки, псоріаз, екзема, блювота, виразка шлунка і дванадцятипалої кишки та зудіння. Під терміном “респіраторний розлад”, мають на увазі будьякий стан чи хворобу, пов’язані з диханням або респіраторною системою, що включають, але не обмежуються наведеним, запалення дихальних шляхів, астму, емфізему, бронхіт, COPD, синусіт, риніт, кашель, пригнічення дихання, синдром реактивної дисфункції дихальних шляхів (RADS), синдром гострого респіраторного дистресу (ARDS), астму, викликану подразниками, професійну астму, сенсорну гіперреактивність, неспецифічну чутливість до хімічних реагентів та допомогу при терапії при припиненні паління. Зв'язок між терапевтичним ефектом та інгібуванням TRPA1 проілюстровано, наприклад, у Story, G. M. et al. Cell, 2003, 112, 819-829; McMahon, S.B. and Wood, J. N., Cell, 2006, 124, 1123-1125; Voorhoeve, P. M. et al. Cell, 2006, 124, 1169-1181; Wissenbach, U, Niemeyer, B. A. and Flockerzi, V. Biology of the Cell, 2004, 96, 47-54; та у посиланнях, наведених там. Біль може бути гострою чи хронічною. Тоді як гострий біль зазвичай є самообмежуючим, хронічний біль триває протягом 3 місяців чи довше, та може призвести до значних змін в особистості пацієнта; стилю життя, функціональній здатності та загальної якості життя (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. C. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed., 1996, 100-107). Відчуття болю може запускатися будь-якою кількістю фізичних чи хімічних збудників та сенсорні нейрони, які опосередковують відклик на такий шкідливий збудник, мають назву “ноцііептори”. Ноціцептори є головним чином сенсорними аферентними (C та Aδ волокна) нейронами, що активуються широким різноманіттям шкідливих збудників, включаючи хімічні, механічні, термічні та протоні (pH