Дизаміщені біциклічні гетероцикли та лікарський засіб на їх основі

Цей винахід стосується нових дизаміщених біциклічних гетероциклів загальної формули (І) Ra-A-Het-B-Ar-E (I) їх та утомерів, їх стереоізомерів, їх сумішей і їх солей, особливо їх фізіологічно прийнятних солей із неорганічними або органічними кислотами або основами, що мають корисні властивості. Сполуки вищенаведеної загальної формули І, у яких Ε позначає ціаногрупу, являють собою цінні проміжні продукти для одержання інших сполук загальної формули І, а сполуки ви щенаведеної загальної формули (І), у яких Ε позначає RbNH-C(=NH)-групу, a також їх та утомери і їх стереоізомери, виявляють цінні фармакологNні властивості, зокрема, мають тромбін-інгібуючу дію і збільшують час дії тромбіну. Предметом цього винаходу є нові сполуки вищенаведеної загальної формули (І), а також їх одержання, лікарські засоби, що містять фармакологNно активні сполуки, і їх застосування. У вищенаведеній загальній формулі (І) А означає карбонільну або сульфонільну гр упу, зв'язану з бензо-, піридо-, піримідо-, піразино-, піридазиноабо тієновою частиною гетерозалишку Het, при цьому вищезгадані частини, крім цього, можуть не містити залишку R1, В означає етиленову гр упу, у якій метиленова група, зв'язана або з залишком Het або Аг, може бути заміщена атомом кисню або сірки, сульфінільною, сульфонільною, карбонільною або –NR1-групою, при цьому R1 означає атом водню або алкільну груп у з 1-6 атомами вуглецю, Ε означає ціано- або RbNH-C(=NH)груп у, у якій Rb означає атом водню, гідроксильну гр упу, алкільну гр упу з 1-3 атомами вуглецю або відщіплюваний in vi vo залишок, Аr означає феніленову або нафтиленову гр упу, у деяких випадках заміщену атомом фтору, хлор у або брому, трифторметильною групою, алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю або алкокси-групою із 1-3 атомами вуглецю, тієніленову, тіазоліленову, піридиніленову, піримідиніленову, піразиніленову або піридазиніленову груп у, у деяких випадках заміщену у вуглецевому кістяку алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, Het означає біциклNний гетероцикл формули 1 у якій X означає атом азоту, і Υ означає атом кисню або сірки або атом азоту, у деяких випадках заміщений алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкільною групою з 3-7 атомами вуглецю, при цьому додатково одна або дві неконденсовані метинові групи у фенільній частині вищезгаданого біциклічного гетероциклу можуть бути заміщені, відповідно, на атом азоту, або X означає метинову гр уп у, заміщену в деяких випадках залишком R1, при цьому R1 визначений як згадано вище, і Υ означає атом азоту, у деяких випадках заміщений алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкільної групи з 3-7 атомами вуглецю, або Het означає групу формул при цьому R1 визначений як згадано вище, Ζ означає атом кисню або сірки, один із залишків D або G означає атом азоту, а інший із залишків D або G метинову груп у, і Ra означає алкільну груп у з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкільну груп у з 3-7 атомами вуглецю, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, при цьому алкільна група з 1-3 атомами вуглецю додатково може бути заміщена карбоксильною групою або групою, що перетворюється в карбоксильну in vi vo, або R2NR3-групу, у якій R2 означає алкільну груп у з 1-4 атомами вуглецю, що може бути заміщена карбокси-, алкілоксикарбонільною, де алкіл із 1-6 атомами вуглецю, бензилоксикарбонільною, апкілсульфоніламінокарбонільною, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, фенілсульфоніламінокарбонільною, трифторсульфоніламіно-, трифторсульфоніл-амінокарбонільною або 1н-тетразолільною групою, алкільну гр упу з 2-4 атомами вуглецю, заміщену гідрокси-, фенілалкокси, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, карбоксиалкіламіно, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіламіно, де як алкокси, так і алкіл із 1-3 атомами вуглецю, N-алкіл-карбоксиалкіл-аміно, де обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, або Nалкіл-алкокси-карбонілалкіламіно-, де як алкокси, так і обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, при цьому у вищезгаданих гр упах a-вуглецевий атом, що стоїть поруч з атома азоту, не може бути заміщений, або піперидинільну груп у, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1 -3 атомами вуглецю, і R3 означає атом водню, алкільну груп у з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкільну гр упу з 3-7 атомами вуглецю, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, алкенільну гр упу з 3-6 атомами вуглецю або алкінільну груп у з 3-6 атомами вуглецю, при цьому ненасичена частина може бути не прямо зв'язана з атомом азоту R2NR3-групи, фенільну груп у, у деяких випадках заміщену атомом фтору, хлор у або брому, алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю або алкокси-групою із 1-3 атомами вуглецю, бензильну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, ізотіазолільну, піразолільну, піридинільну, піримідинільну, піразинільну, піридазинільну, піролільну, тієнільну або імідазолільну груп у, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, або R2 і R3 являють собою разом з атомом азоту, що знаходиться між ними, 5-7-членну циклоалкіленіміногрупу. у деяких випадках заміщену карбокси-групою або алкоксикарбонільною групою, де алкокси з 1-4 атомами вуглецю, до котрого додатково може бути приконденсироване фенільне кільце. Сполуки вищевказаної загальної формули І, що містять відщіплюваний in vivo залишок, являють собою так звані пролікарські форми, а сполуки загальної формули І, що містять два відщіплюваних in vi vo залишки, так звані подвійні пролікарські форми. Під групою, що перетворюється in vivo у карбоксильну груп у, слід розуміти, наприклад, гідроксиметильну груп у, етерифіковану спиртом карбоксильну груп у, у якій спиртова частина означає переважно алканол із 1-6 атомами вуглецю, фенілалканол, де алкільний залишок із 1-6 атомами вуглецю, циклоалканол із 3-9 атомами вуглецю, при цьому циклоалканол із 5-8 атомами вуглецю може бути додатково заміщений однією або двома алкільними групами з 1-3 атомами вуглецю, циклоалканол із 5-8 атомами вуглецю, у якому метиленова група в 3-му або 4-му положенні заміщена на атом кисню або іміногрупу, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, фенілалкільною групою, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, фенілалкоксикарбонільною групою, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, або алканоїльною групою з 2-6 атомами вуглецю, і циклоалканоїльна частина може бути додатково заміщена однією або двома алкільними групами з 1-3 атомами вуглецю, циклоалкенол із 4-7 атомами вуглецю, алкенол із 3-5 атомами вуглецю, фенілалкенол, де алкенол із 3-5 атомами вуглецю, алкінол із 3-5 атомами вуглецю або фенілалкінол, де алкінол із 3-5 атомами вуглецю, відповідно до того, що ніякий зв'язок, що ви ходить від атома до атому кисню, не має подвійний або потрійний характер, циклоалкілалканол, де циклоалкіл із 3-8 атомами вуглецю, а алканол із 1-3 атомами вуглецю, біциклоалканол, в цілому, із 8-10 атомами вуглецю, що у біциклоалкільній частині може бути додатково заміщений однією або двома алкільними групами з 1-3 атомами вуглецю, 1, 3дигідро-3-оксо-1-ізобензофуранол або спирт формули R4 - СО - О - (R 5CR6) - ОН, в якій R4 означає алкільну груп у з 1-8 атомами вуглецю, циклоалкільну груп у з 5-7 атомами вуглецю, фенільну або фенілалкільну груп у, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, R5 означає атом водню, алкільну груп у з 1-3 атомами вуглецю, циклоалкільну гр упу з 5-7 атомами вуглецю або фенільну гр упу, R6 означає атом водню або алкільну груп у з 1-3 атомами вуглецю, або під залишком, відщіплюваним in vivo іміно- або аміногрупою, слід розуміти, наприклад, гідроксигрупу, ацильну гр упу, як наприклад, бензоїльна або піридиноїльна група, заміщена в деяких випадках алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, наприклад, бензоїльна група, n-етил-бензоїльна група, п-ізопропілбензоїльна група або нікотиноїльна група, або алканоїльну груп у з 1-16 атомами вуглецю, як наприклад, формільна, ацетильна, пропіонільна, бутаноїльна, пентаноїльна або гексаноїльна група, апілоксикарбонільну гр упу, алкоксикарбонільну-групу з 1-16 атомами вуглецю, як наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна, пропоксикарбонільна, ізопропокси-карбонільна, бутоксикарбонільна, трет-бутоксикарбонільна, пентилоксикарбонільна, гексилоксикарбонільна, октилоксикарбонільна, нонілоксикарбонільна, децилоксикарбонільна, ундецилоксикарбонільна, додецилоксикарбонільна або гексадецилокси-карбонільна група, фенілалкоксикарбонільну груп у, де алкокси з 1-6 атомами вуглецю, як наприклад, бензилоксикарбонільна, фенілетоксикарбонільна або фенілпропокси-карбонільна група, алкілсульфонілалкоксикарбонільну гр упу, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, а алкокси з 2-4 атомами вуглецю, алкокси-алкокси-алкоксикарбонільну груп у, де перший алкокси з 1-3 атомами вуглецю, а два інши х із 2-4 атомами вуглецю, або R4CO-O-(R 5CR6)-O-CO-гр упу, у якій R4-R6 визначені, як зазначено вище. У якості переважних залишків у пролікарських формах для карбоксильної групи розглядаються алкоксикарбонільна група, де алкокси з 1-6 атомами вуглецю, як наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна, н-пропілоксикарбонільна, ізопропілоксикарбонільна, н-бутил-оксикарбонільна, нпентилоксикарбонільна, н-гексилоксикарбонільна або циклогексилоксикарбонільна група, або фенілалкоксикарбонільна група, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, як наприклад, бензилоксикарбонільна група, і для іміно- або аміногрупи розглядаються алкоксикарбонільна група, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, як наприклад, метоксикарбонільна, етококсикарбонільна, н-пропілоксикарбонільна, ізопропілоксикарбонільна, nбутилоксикарбонільна, н-пентилоксикарбонільна, н-гексил-оксикарбонільна, циклогексилоксикарбонільна, нгептилоксикарбонільна, н-октилоксикарбонільна або н-нонілоксикарбонільна група, фенілалкоксикарбонільна група, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, як наприклад, бензилоксикарбонільна група, фенілкарбонільна група, у деяких випадках заміщена алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, як наприклад, бензоїльна або 4етилбензоїльна група, піридиноїльна група, як наприклад, нікотиноїльна група, алкілсульфоніл-налкоксикарбонільна група, де алкіл із 1 -3 атомами вуглецю, а алкокси з 2-3 атомами вуглецю, або алкоксиалкокси-алкоксикарбонільна група, де перший алкокси з 1-3 атомами вуглецю, др угий із 2-3 атомами вуглецю, третій із 2-4 атомами вуглецю, як наприклад, 2-метилсульфонілетоксикарбонільна або 2-(2етокси)етоксикарбонільна група. Крім того, у розгляд включені згадані вище насичені алкільні й алкокси-частини, що містять більше, ніж 2 атоми вуглецю, а також алканоїльніг ненасичені алкільні частини, що містять більше, ніж 3 атоми вуглецю, а також їх розгалужені ізомери, як наприклад, ізо-пропільна, трет-бутильна, ізо-бутильна група і так далі. Переважними сполуками вищенаведеної загальної формули І є такі, в яких А означає карбонільну або сульфонільну гр упу, зв'язану з бензо-, піридо-, піримідо-, піразино-, піридазиноабо тієновою частиною залишку Het (гетерозалишку), при цьому вищезгадані частини, крім цього, можуть не містити ніякого залишку Rb В означає етиленову гр упу, у якій метиленова група, зв'язана або з залишком Het або Аr, може бути заміщена атомом кисню або сірки, сульфінільною, сульфонільною, карбонільною або –NR1-групою, при цьому R1 означає атом водню або алкільну груп у з 1 -4 атомами вуглецю, Ε означає RbNH-C(=NH)-групу, у якій RB означає атом водню, гідроксильну гр упу, алкільну гр упу з 1-3 атомами вуглецю або відщіплюваний in vi vo залишок, Аr означає феніленову гр упу, у деяких випадках заміщену атомом фтору, хлору або брому, трифторметильною групою, алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю або алкоксигрупою із 1-3 атомами вуглецю, тієніленову, тіазоліленову, піридиніленову, піримідиніленову, піразиніленову або піридазиніленову груп у, у деяких випадках заміщену у вуглецевому кістяку алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, Het означає біциклNний гетероцикл формули у якій X означає атом азоту, і Υ означає атом кисню або сірки або атом азоту, у деяких випадках заміщений алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкільної групи з 3-7 атомами вуглецю, при цьому додатково одна або дві неконденсовані метинові групи у фенільній частині вищезгаданого біциклNного гетероциклу можуть бути заміщені, відповідно, атомом азоту, або X означає метинову гр уп у, заміщену, відповідно, залишком R1 при цьому R1 визначений як згадано вище, і Υ означає атом азоту, у деяких випадках заміщений алкільною групою з 1-6 атомами вуглецю або циклоалкільної групи з 3-7 атомами вуглецю, або Het означає групу формул при цьому R1 визначений як згадано вище, Ζ означає атом кисню або сірки, один із залишків D або G означає атом азоту, а інший із залишків D або G означає метинову груп у, і Ra означає алкільну груп у з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкільну груп у з 3-7 атомами вуглецю, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, при цьому алкільна група з 1-3 атомами вуглецю додатково може бути заміщена карбоксильною групою або групою, що перетворюється in vivo у карбоксильну груп у, або означає групу R2NR3 , у якій R2 означає алкільну груп у з 1-4 атомами вуглецю, що може бути заміщена карбокси-, алкілоксикарбонільною, де алкіл із 1-6 атомами вуглецю, бензилоксикарбонільною, алкілсульфоніламінокарбонільною, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, фенілсуль фоніламінокарбонільною, трифторсульфоніламіно-, трифторсульфоніл-амінокарбонільною або 1н-тетразолільною групою, алкільну гр упу з 2-4 атомами вуглецю, заміщену гідрокси-, фенілалкокси, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, карбоксиалкіламіно, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіламіно, де як алкокси, так і алкіл із 1-3 атомами вуглецю, N-алкіл-карбокси-алкіламіно, де обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, або Nалкіл-алкоксикарбоніл-алкіламіно-, де як алкокси, так і обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, при цьому у вищезгаданих гр упах a-вуглецевий атом, що стоїть біля сусіднього атома азоту, не може бути заміщений, або піперидинільну груп у, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1 -3 атомами вуглецю, і R3 означає атом водню, алкільну груп у з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкільну гр упу з 3-7 атомами вуглецю, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, алкенільну гр упу з 3-6 атомами вуглецю або алкінільну груп у, при цьому ненасичена частина може бути не прямо зв'язана з атомом азоту R2NR3-гр упи, фенільну гр упу, у деяких випадках заміщену атомом фтору, хлору або брому, алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю або алкокси-групою із 1-3 атомами вуглецю, бензильну, оксазолільну, ізоксазолільну, тіазолільну, ізотіазолільну, піразолільну, піролільну, тієнільну, піридинільну, піримідинільну, піразинільну, піридазинільну, імідазолільну або піперидинільну гр упу, у деяких випадках заміщену алкільною групою з 1-3 атомами вуглецю, або R2 i R3 разом з атомом азоту, що знаходиться між ними, являють собою 5-7 членну циклоалкіленіміногрупу, у деяких випадках заміщену карбоксильною або алкоксикарбонільною групою, де алкокси з 1-4 атомами вуглецю, до котрого додатково може бути приконденсироване фенільне кільце, особливо ті сполуки, в яких Het означає одну зі згаданих вище гр уп: бензімідазолілен-, бензтіазолілен-, бензоксазолілен-, індолілен-, хіназолінілен-, хіноксазолілен-, імідазо[4,5-b]піридинілен-, імідазо[1,2-а]піридинілен, тіазоло[5,4-. b]піридинілен- або тієно[2,3-а]імідазоліленову гр упу, їх та утомери, їх пролікарські форми, їх подвійні пролікарські форми, їх стереоізомери і їх солі. Особливо переважними сполуками вищенаведеної загальної формули І є такі, в яких А означає карбонільну або сульфонільну гр упу, зв'язану з бензо-, піридо-, піримідо-, піразино, піридазиноабо тієновою частиною залишку Het (гетерозалишку), при цьому вищезгадані частини, крім цього, можуть не містити ніякого залишку R1, В означає етиленову гр упу, у якій метиленова група, зв'язана з залишком Аr, може бути заміщена атомом кисню або сірки або –NR1-групою, при цьому R1 означає атом водню або алкільну груп у з 1 -4 атомами вуглецю, Ε означає RbH-C (=NH)-групу, у якій Rb означає атом водню, гідроксильну, алкоксикарбонільну, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, циклогексилоксикарбонільну, фенілалкоксикарбонільну, де алкіл с1-3 атомами вуглецю, бензоїльну, палкілбензоїльну, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, або піридиноїльну гр упу, при цьому етоксильна частина положенні 2 згаданої вище алкоксикарбонільної групи, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, додатково може бути заміщена алкілсульфонільною групою, де алкіл 1-3 атомами вуглецю, або 2-алкоксиетильною групою, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, Аr означає 1,4-феніленову гр упу, у деяких випадках заміщену атомом хлору, метильною, етильною або метоксигрупою, або 2,5-тієніленову гр упу, Net означає 1-(С1-3-алкіл)-2,5-бензімідазоліленову, 1-циклопропіл-2,5-бензімідазоліленову, 2,5бензтіазоліленову, 1-(С1-3-алкіл)-2,5-індоліленову, 1-(С1-3-алкіл)-2,5-імідазо[4,5-b]піридиніленову, 3-(С1-3-алкіл)2,7-імідазо[1,2-а]піридиніленову або 1-(C1-3-апкіл)-2.5-тієно[2,3-d]імідазоліленову груп у, і Ra означає R2NR3-групу, у якій R2 означає алкільну груп у з 1-4 атомами вуглецю, що може бути заміщена карбокси-, алкілоксикарбонільною, де алкіл із 1-6 атомами вуглецю, бензилоксикарбонільною, алкілсульфоніламінокарбонільною, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, або 1Н-тетразол-5-ільною групою, алкільну гр упу з 2-4 атомами вуглецю, що заміщена гідрокси-, бензилокси, карбоксиалкіламіно, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіламіно, де як алкокси, так і алкіл із 1-3 атомами вуглецю, N-алкілкарбокси-алкіламіно, де обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, або N-алкілалкоксикарбоніл-алкіламіно-, де як алкокси, так і обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, при цьому у ви щезгаданих група х a-вуглецевий атом, що стоїть біля сусіднього атома азоту, не може бути заміщений, або R3 означає циклоалкільну гр упу з 3-7 атомами вуглецю, пропаргілову груп у, при цьому ненасичена частина може бути не прямо зв'язана з атомом азоту R2NR3-гр упи, фенільну груп у, у деяких випадках заміщену атомом фтору або хлору, метильною або метокси-групою, піразолільну, піридазинільну або піридинільну гр упу, у деяких випадках заміщену метильною групою, або R2 і R3 разом з атомом азоту, що знаходиться між ними, являють собою 5 -7-членну циклоалкіленіміногрупу, у деяких випадках заміщену карбокси- або алкоксикарбонільною групою, де алкокси з 1-4 атомами вуглецю, до якої додатково може бути приконденсироване фенільне кільце, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. Найбільш переважними сполуками вищенаведеної загальної формули І є такі, в яких А означає карбонільну або сульфонільну гр упу, зв'язану з бензо-, піридо- або тієновою частиною залишку Het (гетерозалишку), при цьому ви щезгадані частини, крім цього, можуть не містити ніякого залишку R1, В означає етиленову гр упу, у якій метиленова група, зв'язана з залишком Аг, може бути заміщена атомом кисню або сірки або –NFV-групою, при цьому R1 означає атом водню або метильну гр упу, Ε означає RbNH-C(=NH)-групу, у якій Rb означає атом водню, гідроксильну, алкоксикарбонільну, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, циклогексилоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензоїльну, п-алкілбензоїльну, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, або нікотиноїльну групу, при цьому етоксильна частина в 2-положенні згаданої вище алкоксикарбонільної групи, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, додатково може бути заміщена алкілсульфонільною групою, де алкіл 1-3 атомами вуглецю, або 2-алкоксиетильною групою, де алкокси з 1-3 атомами вуглецю, Аr означає 1,4-феніленову гр упу, у деяких випадках заміщену атомом хлору, метильною, етильною або метоксигрупою. або 2,5-тієніленову гр упу, Het означає 1-метил-2,5-бензімідазоліленову, 1-циклопропіл-2,5-бензімідазоліленову, 2,5бензтіазоліленову, 1-метил-2.5-індоліленову, 1-метил-2,5-імідазо[4,5-b]піридиніленову, 3-метил-2,7імідазо[1,2-а]піридиніленову або 1-метил-2,5-тієно[2,3-а]імідазоліленову груп у, і Ra означає R2NR3-групу, у якій R2 означає алкільну груп у з 1-3 атомами вуглецю, що може бути заміщена карбокєи-, алкілоксикарбонільною, де алкіл із 1-6 атомами вуглецю, бензилоксикарбонільною, метилсульфоніламінокарбонільною або 1 н-тетразол-5-ільною групою, алкільну гр упу з 2-3 атомами вуглецю, що заміщена гідрокси-, бензилокси, карбоксиалкіламіно, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіламіно, де як алкокси, так і алкіл із 1-3 атомами вуглецю, N-алкілкарбокси-алкіламіно, де обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, або N-алкілалкоксикарбоніл-алкіламіно-, де як алкокси, так і обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, при цьому у ви щезгаданих група х α-вуглецевий атом, що стоїть біля сусіднього атома азоту, не може бути заміщений, і R3 означає пропаргілову гр упу, при цьому ненасичена частина може бути не прямо зв'язана з атомом азоту R2NR3-гр упи, фенільну гр упу, у деяких випадках заміщену атомом фтору або хлору, метильною або метокси-групою, або піридинільну груп у, особливо ті сполуки, в яких А означає карбонільну групу, зв'язану з бензо- або тієновою частиною залишку Het, В означає етиленову гр упу, у якій метиленова група, зв'язана з залишком Аг, може бути заміщена -NR1 групою, при цьому R1 означає атом водню або метильну гр упу, Ε означає RbNH-C(=NH)-групу, у якій Rb означає атом водню, гідроксильну, алкоксикарбонільну, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, циклогексилоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, бензоїльну, п-алкілбензоїльну, де алкул із 1-3 атомами вуглецю, або нікотиноїльну групу, при цьому етоксильна частина в 2-положенні згаданої вище алкоксикарбонільної групи, де алкокси з 1-9 атомами вуглецю, додатково може бути заміщена метилсульфонільною групою або 2-етоксиетильною групою, Аr означає 1,4-феніленову гр упу, у деяких випадках заміщену метоксигрупою, або 2,5-тієніленову груп у, Het означає 1-метил-2,5-бензімідазоліленову, 2,5-бензтіазоліленову, 1-метил-2,5-індоліленову або 1метил-2,5-тієно[2,3-d]імідазоліленову груп у, і Ra означає R2NR3-групу, у якій R2 означає алкільну груп у з 1-3 атомами вуглецю, що може бути заміщена карбокси-, алкілоксикарбонільною, де алкіл із 1-6 атомами вуглецю, бензилоксикарбонільною, метилсульфоніламінокарбонільною або 1Н-тетразол-5-ільною групою, алкільну гр упу з 2-3 атомами вуглецю, що заміщена гідрокси-, бензилокси, карбоксиалкіламіно, де алкіл із 1-3 атомами вуглецю, алкоксикарбонілалкіламіно, де як алкокси, так і алкіл із 1-3 атомами вуглецю, N-(алкілкарбокси)-алкіламіно-, де обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, або N-(алкіл-алкоксикарбоніл)-алкіламіно-, де як алкокси, так і обидва алкіли з 1-3 атомами вуглецю, при цьому у ви щезгаданих гр упах a-вуглецевий атом, що стоїть біля сусіднього атома азоту, не може бути заміщений, і R3 означає фенільну груп у, у деяких випадках заміщену атомом фтору, або 2-піридинільну гр упу, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. Як приклад особливо переважних сполук слід згадати наступні: (а) N-феніл-N-(2-карбоксиетил)амід 2 - [N-(4-амідинофеніл)-аміно-метил]-бен3-тіазол -5-карбонової кислоти, (b) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 2- [N-(4-амідинофеніл)-N-метил-аміноме-тил]бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти, (c) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1 - метил -2-[N-(4-амідинофеніл)-аміноме-тил]бензімідазол-5іл-карбонової кислоти, (d) N-феніл-N-(3-гідроксикарбонілпропіл)амід 1 - метил - 2 -[N-(4-амідинофеніл)аміноме-, тил]бензімідазол5-іл-карбонової кислоти, (e) N-(2-піридил)-N-(гідроксикарбо-нілметил) амід 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл) амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (f) N-(2-пίpидил)-N-(2-гiдpoкcикapбoнiлeтил) aмiд 1 -метил-2-[2-(2-амідино-тіофен-5-іл)етил]бензімідазол-5іл-карбонової кислоти, (g) N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил) амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (h) N-(2-пiридил)-N-(2-пдроксикарбонтетил) амід 1 -метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]-бензімі-дазол-5-ілкарбонової кислоти, (і) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)-етил]бензімі-дазол-5-ілкарбонової кислоти, (j) Ν-феніл-Ν-[2-(1 н-тетразол-5-іл)етил]амід 1 -метил-2-[2-(4-амідинофеніл)-етил]бен-зімідазол-5-їлкарбонової кислоти, (к) N-феніл-N-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-аміно-метил]бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти, (І) N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил) амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)-N-метиламінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (m) N-(3-піридил)-[N-(2-гідроксикарбонілетил) амід 1-метил-2-[N-(4-амідино-феніл)-N-метиламінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (n) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метиламінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (о) N-феніл-N-[(N-дроксикарбонілетил-N-ме-тил)-2-аміноетил]амід 1 -метил-2-[N-(4-амiдинофеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (р) N-(3-трифторфеніл)-N-(2-гідроксикарбоніл-етил)амід 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (q) N-(4-трифторфеніл)-N-(2-гідроксикарбоніл-етил)амід 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (r) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-2-метоксифеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (s) N-(2-піридил)-N-(2-пдроксикарбонтетил) амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-2-метокси-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, (t) N-феніл-N-(2-метоксикарбонілетил)амiд 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]-індол-5-ілкарбонової кислоти, (u) N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл) амінометил]-тієно[2,3d]імідазол-5-іл-карбонової кислоти, їх та утомери, їх пролікарські форми, їх подвійні пролікарські форми, їх стереоізомери і їх солі. Нові сполуки можуть бути отримані відомими методами, наприклад, наступними методами: а) Для одержання сполуки загальної формули І, у якій Ε означає RbNH-C(=NH)-групу, де Rb означає атом водню, гідроксигрупу або алкільну груп у з 1 -3 атомами вуглецю: здійснюють реакцію утвореної за відомих увдрв у реакційній суміші сполуки загальної формули (II) Ra-A-Het-y-Ar-C(=NH)-Z1 (II) у якій А, В, Аr, Het і Ra , мають вказані раніше значення, і Z1 означає алкокси- або аралкоксигрупу, таку як метокси-, -етокси-, n-пропокси-, ізопропокси- або бензилоксигрупу, або алкілтіо- або аралкілтіогрупу, таку як метилтіо-, етилтіо-, н-пропілтіо- або бензилтіогрупу, з аміном загальної формули (III) H2N-Rb' (III) у якій Rb означає атом водню, гідроксигрупу або алкільну гр упу з 1-3 атомами вуглецю. Реакцію проводять, в основному, у розчиннику, такому як метанол, етанол, н-пропанол, вода, суміш метанол/вода, тетрагідрофуран або діоксан, при температурах між 0 і 150°С, переважно, при температурах між 20 і 120°С, із сполукою загальної формули III або з відповідною додатковою сіллю кислоти, такою як карбонат амонію. Сполуки загальної формули (II) одержують, наприклад, реакцією сполуки загальної формули І, у якій Ε означає ціаногрупу, із відповідним спиртом, таким як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол або бензиловий спирт, у присутності кислоти, такої як соляна кислота, або реакцією відповідного аміду з триалкілоксонієвою сіллю, такою як, триетилоксоній-тетрафторборат. у розчиннику, такому як хлористий метилен, тетрагідрофуран або діоксан, при температурах між 0 і 50° 3, переважно при 20°С, або реакцію відповідного нітрилу із сірководнем, в основному, у розчиннику, як наприклад, у піридині або диметилформаміді, у присутності основи, такої як триетиламін, і наступним алкілуванням утвореного тіоаміду відповідним алкіл- або арилгалогенідом. b) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій Ra-A-група і Ε визначені відповідно до того, як згадано спочатку, так що Ra-A-група містить карбокси-групу, а Е як визначено спочатку, або Ra-A-гр упа визначена, як згадано спочатку, а Е означає ΝΗ2-C(=NH)-групу, або Ra-A-група містить карбокси-групу, а Е означає NH2-C(=NH)-групу: здійснюють перетворення сполуки загальної формули (IV) Ra'-A-Het-B-Ar-C-E1 (IV) в якій А, У, Аr і Het такі як визначено спочатку, і Ra'-A-група і Ε мають значення, згадані спочатку для Ra-A-гр упи і Е, відповідно до того, що Ra'-A-група містить груп у, що перетворюється в карбоксильну гр упу за допомогою гідролізу, обробкою кислотою або основою, термолізу або гідрогенолізу, а Е, як визначено спочатку, або Е' означає групу, що перетворюється в NH2-C(=NH)-групу, за допомогою гідролізу, обробкою кислотою або основою, термолізу або гідрогенолізу, а Ra'-A-гр упа має значення, згадані спочатку для Ra-A-гр упи, або Ra-Aгрупа містить групу, що перетворюється в карбоксильну гр упу за допомогою гідролізу, обробкою кислотою або основою, термолізу або гідрогенолізу, а Е' означає групу, що перетворюється за допомогою гідролізу, обробкою кислотою або основою, термолізу або гідрогенолізу в NH 2-C(=NH)-груп у, у сполуки загальної формули (І), у якій Ra-A-гр упа й Ε мають наведені раніше значення, відповідно до того, що Rа-A-гр упа містить карбоксильну груп у, і Е, як визначено спочатку, або Ra-A-гр упа має згадані спочатку значення, а Е означає NH2-C(=NH)-групу, або Ra-A-гр упа містить карбоксильну гр упу, а Е означає NH2-C(=NH)-групу, проводиться за допомогою гідролізу, обробкою кислотою або основою, термолізу або гідрогенолізу. У якості групи, що перетворюється в карбоксильну, розглядається, наприклад, карбоксильна група, блокована захисним залишком, а саме, її функціональні похідні, наприклад, її незаміщені і заміщені аміди, ефіри, тіоефіри, триметилсилільні ефіри, ортоефіри або іміноефіри, що перетворюють, в основному, за допомогою гідролізу в карбоксильну груп у, її е фіри з третинними спиртами, наприклад, трет-бутиловий ефір, що в основному, за допомогою обробки кислотою або термолізом перетворюють у карбоксильну гр упу, ί її е фіри з аралканолами, наприклад бензиловий ефір, в основному, за допомогою гідрогенолізу переводиться в карбоксильну груп у. Гідроліз, в основному, проводиться або в присутності кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, трихлороцтова кислота, трифтороцтова кислота або їх суміші, або в присутності основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у відповідному розчиннику, приміром, у воді, суміші вода/метанол, вода/етанол, вода/ізопропанол, у метанолі, етанолі, суміші вода/тетрагідрофуран або вода/діоксан, при температурах між -10 і 120°С, наприклад, при температурах між кімнатною і температурою кипіння реакційної суміші. Якщо Ra-A-група і/або Е' у сполуці формули (IV) містить, наприклад, трет-бутильну або третбутилоксикарбонільну груп у, то вони можуть бути відщеплені за допомогою обробки; кислотою, такої як трифтороцтова кислота, мурашина кислота, п-толуолсульфокислота, сірчана кислота, соляна кислота, фосфорна кислота або поліфосфорна кислота, у разі потреби, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, діетиловий ефір, тетрагідрофуран або діоксан, в основному, при температурах між -10 і 120°С, наприклад, при температурах між 0 і 60°С, або також термNно, у разі потреби в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагідрофуран або діоксан, і переважно в присутності каталітичних кількостей кислоти, такої як п-толуолсульфокислота, фосфорна кислота або поліфосфорна кислота, переважно при температурі кипіння використовуваного розчинника, наприклад, при температурах між 40 і 120°С. Якщо Ra'-A-група і/або Е' у сполуці формули (IV) містить, наприклад, бензилокси- або бензилоксикарбонільну гр упу, то вони можуть бути відщеплені також гідрогенолітично (за допомогою гідрогенолізу) у присутності каталізатора гідрування, такого як паладій на вугіллі, у відповідному розчиннику, такому як метанол, етанол, етанол/вода, крижана оцтова кислота, етиловий ефір оцтової кислоти, діоксан або диметилформамід, переважно при температурах між 0 і 50°С, наприклад, при кімнатній температурі, і тиску водню від 1 до 5бар. с) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій Ra-A-гр упа містить одну з ефірних груп, згаданих вище при визначенні Ra-A-групи: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (V) Ra" - А - Het - В - Аr - Ε, (V) в якій В, Е, Аr і Het, як, наприклад, визначені спочатку, і Ra-A-група має значення, згадані раніше для Rg-A-групи, відповідно до того, що Ra-A-гр упа містить карбоксильну груп у, або гр уп у, що перетворюється за допомогою спирту у відповідну е фірну груп у, зі спиртом загальної формули (VI) HO-R7, (VI) у якій R7 означає алкільну частину одного зі згаданих вище залишків, відщіплюваних in vi vo, за винятком R6-CO-O-(R5CR6)-групи для карбоксильної групи, або з його формамідинацеталями, або зі сполукою загальної формули (VII) Z2-R8 (VII) у якій Re означає алкільну частину одного зі згаданих вище залишків, відщіплюваних in vi vo, за винятком R6-COO-(R5CR6)-групи для карбоксильної групи, і Z2 означає відхідну гр упу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору або брому. Реакція зі спиртом загальної формули (VI) проводиться, в основному, у розчиннику або суміші розчинників, такому як метиленхлорид, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, бензол/тетрагідрофуран або діоксан, переважаним чином все-таки в спирті загальної формули (VI), у разі потреби в присутності кислоти, такої як соляна кислота, або в присутності засобу, що відбирає воду, наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, соляної кислоти, сірчаної кислоти, метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти, трихлористого фосфор у, п'ятиоксиду фосфору, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду, суміші Ν,Ν ’-дициклогексилкарбодиіміду і Nгідроксисукциніміду, Ν,Ν'-карбонілдиімідазолу або Ν,Ν ’-тіонілдиімідазолу, суміші трифенілфосфіну і чотирихлористого вуглецю або суміші три фенілфосфіну і (діетилового ефіру азодикарбонової кислоти), у разі потреби, у присутності основи, такої як карбонат калію, N-етил-діізопропіламін або Ν,Ν-диметиламіно-піридин, в основному, при температурах між 0 і 150° 3, переважно, при температурах між 0 і 80°С. Зі сполукою загальної формули (VII) реакція проводиться, в основному, у розчиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, диметилсульфоксид, диметилформамід або ацетон, у разі потреби, у присутності прискорювачів реакції, таких як йодид натрію або калію, або, переважно в присутності основи, такої як карбонат натрію або карбонат калію, або в присутності третинної органNної основи, такої як N-етилдіізопропіламін або N-метилморфолін, що одночасно можуть служити в якості розчинників, або, у разі потреби в присутності карбонату срібла або оксиду срібла, при температурах між -30 і 100°С, переважно при температурах між -10 і 80°С. d) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій Rb означає відщіплюваний in vivo залишок: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (VIII) Ra-A- Het-B-Ar-C(=NH)-NH 2 (VIII) у якій Ra, A, Het, В і Аr, приміром, мають вказані раніше значення, зі сполукою загальної формули (IX) Z2-R5 (IX) у якій R5 означає відщіплюваний in vivo залишок, і Z2 означає нуклеофільну відхідну гр упу, приміром, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду. Реакція проводиться переважно в розчиннику, такому як метанол, етанол, метиленхлорид, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, диметилсульфоксид або диметилформамід, у разі потреби, у присутності неорганNної або органNної основи, переважно при температурах між 20°С і температурою кипіння використовуваного розчинника. Зі сполукою загальної формули (IX), у якій Z2 означає нуклеофільну відвідну гр упу, реакція проводиться переважно в розчиннику, такому як метиленхлорид, ацетонітрил, тетрагідрофуран, толуол, диметилформамід або диметилсульфоксид, у разі потреби, у присутності основи, такої як гідрид натрію, карбонат калію, третбутилат калію або N-етил-діізопропіламін, при температурах між 0 і 60°С. є) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій В означає етиленову груп у, у якій одна метиленова група заміщена сульфінільною або сульфонільною групою: здійснюють окислення сполуки загальної формули (X) Ra-A-Het-B'-Ar-E (X) у якій А, Е, Аr, Het і Ra мають вказані раніше значення, і В' означає етиленову гр уп у, у якій одна метиленова група заміщена сульфенільною або сульфінільною групою: здійснюють окислення переважно в розчиннику або суміші розчинників, наприклад, у воді, суміші вода/піридин, ацетоні, метиленхлориді, оцтовій кислоті, суміші (оцтова кислота)/(оцтовий ангідрид), розведеній сірчаній кислоті або трифтороцтовій кислоті, доцільно при температурах між -80 і 100°С. Для одержання відповідної сульфінільної сполуки загальної формули (І) окислення, в основному, проводиться з одним еквівалентом використовуваного окислювача, наприклад, пероксидом водню в оцтовій кислоті; трифтороцтовій кислоті або мурашиній кислоті при 0-20°С, або в ацетоні при 0-60°С, перкислотою, приміром, такою як пермурашина кислота, в оцтовій кислоті або трифтороцтовій кислоті при 0-50°С або Nхлор-пербензойною кислотою в метиленхлориді, хлороформі або діоксані при -20 - +80°С, N-перйодатом натрію у водному метанолі або етанолі при -15 - +80°С, бромом у крижаній оцтовій кислоті або водній оцтовій кислоті, у деяких випадках у присутності слабкої основи, наприклад, такої як ацетат натрію, Nбромсукцинімідом в етанолі, трет-бутил-гіпохлоритом у метанолі при -80 - -30°С,йодбензодихлоридом у водному піридині при 0-50°С, азотною кислотою в оцтовій кислоті при 0-20°С, хромовою кислотою в оцтовій кислоті або в ацетоні при 0-20°С і сульфурилхлоридом у метиленхлориді при -70°С, і утворений при цьому комплекс тіоефір-хлор гідролізується, в основному, водним етанолом. Для одержання сульфонільної сполуки загальної формули (l) окислення проводиться, виходячи з відповідної сульфінільної сполуки в основному, з одним або декількома еквівалентами використовуваного окислювача, або, виходячи з відповідної сульфенільної сполуки доцільно з двома або декількома еквівалентами використовуваного окислювача, наприклад, пероксидом водню в суміші (оцтова кислота)/(оцтовий ангідрид), трифтороцтовій кислоті або мурашиній кислоті при 20-100°С або в ацетоні при 060°С, перкислотою, такою як пермурашина кислота або N-хлорпербензойна кислота в крижаній оцтовій кислоті, трифтороцтовій кислоті, метиленхлориді або хлороформі при температурах між 0 і 60°С, азотною кислотою в оцтовій кислоті при 0-20°С, хромовою кислотою або перманганатом калію в крижаній оцтовій кислоті, суміші вода/(сірчана кислота) або в ацетоні при 0-20°С. у такий спосіб одержують, наприклад, при окисленні, виходячи з відповідного сульфенільного сполуки, переважно у метиленхлориді, за допомогою обробки відповідною кількістю N-хлор-пербензойної кислоти при температурах між 20°С і температурою кипіння реакційної суміші відповідну сульфонільну сполуку загальної формули І, що може містити ще незначну кількість відповідної сульфінільної сполуки. f) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій Ε означає ціаногрупу і В етиленову груп у, у якій метиленова група, зв'язана або з залишком Het або Аr, заміщена атомом кисню або сірки, сульфінільною, сульфонільною, карбонільною або -NRr-групою: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (XI) Ra-A - Het - U (XI) зі сполукою загальної формули (XII) V-Ar-CN (XII) в яких Ra, А, Аr і Het визначені як згадано спочатку, один із залишків U або V означає HO-, HS-, HOSO-, HOSO2або HNRr-групу, а інший із залишків Z3CH2-груп у, при цьому R1 визначений спочатку, і Z3 означає нуклеофільну відхідну гр упу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду. Реакція проводиться переважно в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, метиленхлорид, тетрагідрофуран, толуол, діоксан, диметилсульфоксид або диметилформамід, у деяких випадках у присутності неорганNної або третинної органNної основи, такої як триетиламін, N-етил-діізопропіламін або диметиламінопіридин, переважним способом при температурах між 20°С і температурою кипіння використовуваного розчинника, при цьому сполуки загальної формули XI або XII, у якій Z3 означає атом галогену, також може утворюватися в реакційній суміші. д) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій Ε означає ціаногрупу і Ra означає -R2NR3-групу: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (XIII) H-A-Het-B-Ar-CN (XIII) у якій А, У, Het і Аr мають наведені вище значення, з аміном загальної формули (XIV) у якій R2 i R3 мають наведені вище значення, або з їх реакційно-здатними похідними. Реакція кислоти загальної формули (XIII) проводиться, у разі потреби, у розчиннику або суміші розчинників, як наприклад, метиленхлориді, диметилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, суміші бензол/тетрагідрофуран або діоксані, або у відповідному аміні загальної формули (III), у деяких випадках у присутності засобу, що відбирає воду, наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тетраетилового ефіру ортовугільної кислоти, триметилового ефіру ортооцтової кислоти,2,2-диметоксипропану, те траметоксисилану, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, три хлористого фосфор у, пятиоксиду фосфору, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду і Nгідроксисукциніміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиіміду і 1-гідроксибензтриазолу, 2-(1н-бензотриазол-1іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній-тетрафторборату, суміші 2-(1 Н-бензтриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійтетра-фторборату і 1-гідроксибензтриазолу, Ν,Ν'-карбонілдиімідазолу або суміші трифеніл-фосфіну і чотирихлористого вуглецю, і в деяких випадках при додаванні основи, такої як піридин, 4диметиламінопіридин, N-метилморфолін або триетиламін, доцільно при температурах між 0 і 150°С, переважно при температурах між 0 і 100°С. Реакція відповідної реакційноздатної сполуки загальної формули (XIII), такого як ефір, імідазолід або галогеніди, з аміном загальної формули (XIV), проводиться переважно у відповідному аміні в якості розчинника, у деяких випадках у присутності іншого розчинника, такого як метиленхлорид або ефір, і переважно в присутності третинної органNної основи, такої як триетиламін, N-етилдіізопропіламін або Nметилморфолін, при температурах між 0 і 150°С, переважно, між 50 і 100°С. h) Для одержання бензімідазоліл-, бензтіазоліл- або бензоксазоліл похідної сполуки загальної формули (І), у якій В означає етиленову гр упу: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (XV) у якій Ra, А і Υ такі, які мають вказані раніше значення, зі сполукою загальної формули (XVI). НО-СО-СН2СН2-Аr-Е (XVI) у якій Аr і Ε такі, які мають вказані раніше значення, або з їх реакційноздатними похідними. Реакція проводиться, в основному, у розчиннику або суміші розчинників, наприклад, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, суміш бензолу і тетрагідрофурану або діоксан, у разі потреби, у присутності засобу, що відбирає воду, наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тетраетилового ефіру ортовупльної кислоти, триметилового ефіру ортооцтової кислоти, 2,2-диметокси-пропану, тетраметоксисилану, тіонілхлориду, триметилхлорсилану, трихлористого фосфору, пятиоксиду фосфору, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду і N-гідроксисукциніміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиіміду і 1гідроксибензтриазолу, 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметил-уроній-тетрафторборату, суміші 2-(1нбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній-тетра-фторборату і 1-гідроксибензтриазолу, Ν,Ν'карбонілдиімідазолу або суміші три-фенілфосфін у і чотирихлористого вуглецю, і в деяких випадках, при додаванні основи, приміром, такої як піридин, 4-диметиламінопіридин, N-метилморфолін або триетиламін, доцільно при температурах між 0 і 150°С, переважно, при температурах між 0 і 100°С. Реакція відповідної реакційноздатної сполуки загальної формули (XVI), приміром, такої як ефір, імідазолід або галогеніди, з аміном загальної формули (XV), проводиться, в основному, у розчиннику, наприклад, такому як метиленхлорид, ефір або тетрагідрофуран, і, переважно в присутності третинної органNної основи, наприклад триетиламіну, N-етилдіізо-пропіламіну або N-метилморфоліну, що одночасно можуть служити розчинником, при температурах між 0 і 150°С, переважно між 50 і 100°С. і) Для одержання сполуки загальної формули (І), що є похідною хіноксалін-2-ону: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (XVII) у якій Ra, R1 і А мають наведені раніше значення, з сполукою загальної формули (XVIII) НО-СО-СОСН2-Аr-Е (XVIII) у якій Аr і Ε такі, які мають вказані раніше значення, або з їх реакційноздатними похідними. Реакція проводиться, в основному, у розчиннику або суміші розчинників, наприклад, таких як метиленхлорид, диметилформамід, бензол, толуол, хлорбензол, тетрагідрофуран, суміш бензолу і тетрагідрофурану, етанол або діоксан, у разі потреби, у присутності засобу, що відбирає воду, наприклад, у присутності ізобутилового ефіру хлормурашиної кислоти, тетраетилового ефіру ортовугільної кислоти, триметилового ефіру ортооцтової кислоти, 2,2-диметоксипропану, тетраметоксисилану, тіонілхлориду, тримегилхлор-силану, три хлористого фосфору, п'ятиоксиду фосфору, Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиіміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду і N-гідроксисукциніміду, суміші Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиіміду і 1гідроксибензтриазолу, 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1.3.3-тетраметилуроній-тетрафторборату, суміші 2-(1 нбензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3-тетраметил-уроній-тетрафторборату і 1-гідроксибензтриазолу, Ν,Ν'-карбонілдиімідазолу або суміші трифенілфосфіну і чотирихлористого вуглецю, і в деяких випадках, при додаванні основи, приміром, такого як піридин, 4-диметиламінопіридин, N-метилморфолін або триетиламін, доцільно при температурах між 0 і 150°С, переважно при температурах між 0 і 100°С. Реакція проводиться особливо переважно з відповідною, реакційноздатною сполукою загальної формули (XVIII), приміром, такою як ефір, імідазолід або галогеніди, з аміном загальної формули (XVII), у розчиннику, як наприклад, метиленхлорид, ефір, етанол або тетрагідрофуран, і, у деяких випадках у присутності третинної органNної основи, як наприклад, триетиламіну, N-етил-діїзопропіламіну або N-метилморфоліну, що одночасно можуть служити розчинником, при температурах між 0 і 150°С, переважно між 50 і 100°С. j) Для одержання сполуки загальної формули (І), у якій R2 алкільна група з 1-4 атомами вуглецю, заміщена алкілсульфоніламінокарбонільною групою: здійснюють реакцію сполуки загальної формули (ІХХ) у якій R3, А, В, Ε і Het мають наведені вище значення, і R2 означає алкільну гр упу з 1-4 атомами вуглецю, заміщену карбоксильною групою, або її реакційноздатних похідних із сіллю сполуки загальної формули (XX) С1-3-алкіл - SO2 - NH 2 (XX). Реакція проводиться переважно з відповідною реакційноздатною сполукою загальної формули (lХХ), такою як її ефір, імідазолід або галогенід, із сіллю сполуки загальної формули (XX), переважно з його сіллю лужного металу, наприклад, із його натрієвою сіллю, у розчиннику, наприклад, такому як метиленхлорид, ефір, етанол, тетрагідрофуран або диметилформамід, при температурах між 0 і 150°С, переважно між 50 і 100°С. При описаних ви ще реакція наявні в наявності реакційноздатні групи, такі як гідрокси-, карбокси, аміно-, алкіламіно або іміногрупи, у разі потреби, під час реакції можуть бути за хищені за допомогою звичайних захисних гр уп, що після реакції знову відщеплюються. Наприклад, у якості захисного залишку для гідрокси-групи розглядається триметилсилільна, ацетильна, бензоїльна, трет.-бутильна, тритильна, бензильна або тетрагідропіранільна група, у якості захисного залишку для карбокси-групи розглядається триметилсилільна, метильна, етильна, трет-бутильна, бензильна або тетрагідропіранільна група, і в якості захисного залишку для аміно-, алкіламіно- або іміногрупи розглядається ацетильна, трифторацетилатна, бензоїльна, етоксикарбонільна, третбутоксикарбонільна, бензилоксикарбонільна, бензильна, метоксибензильна або 2,4-диметоксибензильна група, і для аміногрупи додатково фталільна група. Наступне за цим, у разі потреби, відщеплення використовуваного захисного залишку відбувається, приміром, гідролітично у водному розчиннику, наприклад, у воді, суміші ізопропанол/вода, тетрагідрофуран/вода або діоксан/вода, у присутності кислоти, такої як трифтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана кислота, або в присутності лужної основи, такої як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, або за допомогою ефірного розщеплення, наприклад, у присутності йодтриметилсилану, при температурах між 0 і 100°С, переважно при температурах між 10 і 50°С. Відщеплення бензильного, метоксибензильного і бензилоксикарбонільного залишку відбувається, приміром, гідрогенолітично, наприклад, воднем у присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, у розчиннику, такому як метанол, етанол, оцтово-етиловий ефір, диметилформамід, диметилформамід/ацетон або крижана оцтова кислота, у разі потреби при додаванні кислоти, такої як соляна кислота, при температурах між 0 і 50°С, переважно при кімнатній температурі, і при тиску водню від 1 до 7бар, переважно від 3 до 5бар. Відщеплення метоксибензильної групи може відбуватися також у присутності окислювача, такого як Се(l\/)-амоній-нітрат, у розчиннику, такому як метиленхлорид, ацетонітрил або суміші ацетонитрил/вода, при температурах між 0 і 50°С, переважно при кімнатній температурі. Відщеплення 2,4-диметоксибензильного залишку відбувається, в основному, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. Відщеплення трет-бутильного або трет-бутилоксикарбонільного залишку відбувається переважно шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, у деяких випадках при використанні розчинника, такого як метиленхлорид, діоксан або ефір. Відщеплення фталільного залишку відбувається, в основному, у присутності гідразину або первинного аміну, такого як метиламін, етиламін або н-бутиламін, у розчиннику, такому як метанол, етанол, ізопропанол, толуол/вода або діоксан, при температурах між 20 і 50°С. Відщеплення аліоксикарбонільного залишку відбувається за допомогою обробки каталітичною кількістю тетракіс-(трифенілфосфін)-пападію(О), переважно в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і переважно, у присутності надлишку основи, такої як морфолін або 1,3-димедон, при температурах між 0 і 100°С, переважно при кімнатній температурі й в інертному газі, або за допомогою обробки каталітичною кількістю трис(трифеніл-фосфін)-родій (І)-хлориду в розчиннику, такому як водний етанол, і в деяких випадках, у присутності основи, такої як 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, при температурах між 20 і 70°С. Використовувані в якості вихідних речовин сполуки загальних формул (II) - (XX), що частково відомі в літературі, одержують відомими у літературі методами, крім того, їх і одержання описане в прикладах. Так, одержують, наприклад, сполуки загальної формули (II) за допомогою реакції відповідного нітрилу, що, у свою чергу, утворюється, доцільно у відповідності зі способами f) - h), із відповідним меркаптаном (тіолом) або спиртом у присутності хлористого або бромистого водню. Використовувані в якості вихідної речовини сполуки загальних формул (IV), (V), (VIII), (X) і (ІХХ) одержують доцільно відповідно до способу цього винаходу. Вихідну сполуку загальної формули (XI), у якій U означає галогенометильну груп у, одержують, в основному, замиканням кільця відповідного ефіру, який в о-положенні заміщений відповідним атомом галогену і метоксиацетамідної групи, у відповідну біциклNну 2-алкоксиметильну сполуку, у деяких випадках із наступним гідролізом і, у разі потреби, із наступним амідуванням отриманої в такий спосіб карбонової кислоти з відповідним аміном, перетворенням отриманої в такий спосіб алкоксиметильної сполуки у відповідну галогенметильну сполуку, що, якщо потрібно, може бути далі перетворена за допомогою відповідної сполуки в цільову сполук у. Якщо при цьому замикання кільця проводять із відповідною похідною вугільної кислоти, то одержують Вихідну сполуку загальної формули (XI), у якій U означає гідрокси-, меркапто- або аміногрупу. Вихідну сполуку загальної формули (XIII) одержують замиканням кільця відповідного о-дизаміщеного ефіру, наступним омиленням отриманого в такий спосіб ефіру і наступного амідування отриманої в такий спосіб карбонової кислоти з відповідним аміном. Далі отриманий за допомогою замикання кільця імідазо-піридин, заміщений у 5-ому положенні метильною групою, може бути перетворений через відповідний N-оксид у відповідну гідроксиметильну сполуку, що окисленням перетворюється в бажану карбонову кислоту загальної формули (XIII). Використовувані в якості Вихідних речовин сполуки загальних формул (III), (VI), (VII), (IX) і (XII) одержують тривіальними способами, наприклад, відновленням ароматного ефіру, що в о-положенні заміщений аміногрупою, у деяких випадках заміщеною, і нітрогрупою, і, у разі потреби, наступного замикання кільця отриманої в такий спосіб о-діаміно-сполуки з відповідною карбоновою кислотою. Далі отримані сполуки загальної формули (І) можуть бути розділені на їх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприклад, отримані сполуки загальної формули (І), що знаходяться у вигляді рацематів, можуть бути розділені відомими методами (див. Allinger N.L., Eliel E.L. у "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної формули (І), щонайменше, із 2 асиметричними атомами вуглецю на основі їх різниці у фізико-хімNних властивостях можуть бути розділені відомими методами, наприклад хроматографією і/або фракціонованою кристалізацією, на їх діастереомери, що, якщо вони випадають у рацемічній формі, потім, як згадано вище, можуть бути розділені на енантіомери. Розділення енантіомерів відбувається переважно за допомогою розділення на колонках на хіральних фазах або перекристалізацією з оптично активного розчинника, або за допомогою взаємодії з оптично активною речовиною, що утворює із рацемNною сполукою солі або похідні, такі як ефіри або аміди, особливо з кислотами і їх активованими похідними або спиртами, і розділення отриманої таким способом діастереомерної суміші солей або похідних, наприклад, на основі різних розчинностей, при цьому з чисти х діастереомерних солей або похідних можуть бути виділені вільні антиподи за допомогою дії відповідних реагентів. Особливо придатні оптично активні кислоти, наприклад, D- і L-форми винної кислоти або дибензоїлвинної кислоти, ди-отолілвинної кислоти, яблучної кислоти, мигдальної кислоти, камфаро-сульфокислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти або хінної кислоти. У якості оптично активного спирту розглядається спирт, приміром, (+)- або (-)-метанол, а в якості оптично активного ацильного залишку в амідах розглядається, наприклад, (+)- або (-)-ментилоксикарбонільний залишок. Крім того, отримані сполуки загальної формули (І) можуть бути переведені в їх солі, особливо для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно прийнятні солі з неорганічними й органічними кислотами. У якості кислот розглядаються для цього, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або малеїнова кислота. Крім того, отримані в такий спосіб нові сполуки загальної формули І, якщо вони містять карбоксильну груп у, при бажанні потім можуть бути перетворені в їх солі з неорганічними або органічними основами, особливо для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні солі. У якості основ розглядаються при цьому, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, циклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін. Як уже згадано вище, нові сполуки загальної формули (І) і їх солі проявляють цінні (корисні) властивості. Так, сполуки загальної формули (І), у якій Ε означає ціаногрупу, є цінними проміжними продуктами для одержання інших сполук загальної формули (І), а сполуки загальної формули (І), у якій Ε означає RbNHC(=NH)-групу, а також їх та утомери, їх стереоізомери, їх фізіологічно сумісної солі, проявляють цінні фармакологNні властивості, зокрема, мають тромбін-інгібуючу дію, здатністю збільшувати час дії тромбіну і роблять гальмуючу дію на споріднені серин-протеази, такі як трипсин, урокіназа фактор Vlla, фактор Ха, фактор IX, фактор XI і фактор XII, при цьому також деякі сполуки, як наприклад сполуки прикладу 16, одночасно також проявляють здатність незначно гальмувати агрегацію тромбоцитів. Як приклад були досліджені сполуки А=N-феніл-N-(2-карбоксиетил)амід 2-[N-(4-амідинофеніл)-аміно-метил]-бензтіазол-5-іл-карбонової кислоти, В=N-феніл-N-(3-гідроксикарбонілпропіл)амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти, С=N-феніл-N-(гідроксикарбонілметил)амід 1-метил-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти, D=N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти, Ε=N-(2-пiридил)-N-(пдроксикарбонілметил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]бензтіазол-5іл-карбонової кислоти, F=N-феніл-N-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти і G=N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]бензтіазол-5іл-карбонової кислоти Стосовно їх впливу на час дії тромбіну; результати приведені нижче: Матеріали: Плазма з людської крові, отримана з застосуванням цитрату. Тест-тромбін (бичачий), 30U/мл, Behrig Werke, Marburg Діетилбарбитурат-ацетат-буфер, ORwH 60/61, Behrig Werke, Marburg Biomatic В 10 Коагулометр, Sarstedt Проведення експерименту: Визначення часу дії тромбіну проводять на коагулометрі Biomatic В 10 фірми Sarstedt. Тестована речовина з 0,1мл людської цитратної плазми і 0,1мл діетилбарбитурат-ацетату (ДБА-буферу) поміщають у спеціальну посудину для випробувань, розроблену виготовлювачем. Зразок інкубують протягом однієї хвилини при 37°С. Після додавання 0,3U тест-тромбіну і 0,1мл ДБА-буферу починалася реакція згортання крові. Відповідно до інструкції до приладу при додаванні тромбіну проводять вимірювання часу згортання зразка, у якості контролю служать зразки, що містять тільки 0,1мл ДБА-буферу. Відповідно до визначення, на підставі кривої дії доз одержують ефективну концентрацію речовини, при якому час дії тромбіну подвоюється. Отримані значення приведені в наступній таблиці: Таблиця Речовина А В С D Ε F G Час дії тромбіну (ED200 в мкМ) 0,04 0,06 0,15 0,03 0,09 0,03 0,03 Приміром, в експериментах на пацюках при використанні сполук A, D, Ε і G до дози 1мг/кг in vi vo не спостерігається ніяких серйозних токсичних побNних дій. Відповідно до цього, зазначені сполуки є добре сумісними. На основі їх фармакологічних властивостей нові сполуки і їх фізіологічно сумісної солі придатні для профілактики і лікування венозних і артеріальних тромботичних захворювань, наприклад, для лікування глибоких внутрішньовенних тромбозів, запобігання реоклюзії після операцій шунтування або операції на судинах (РТ(С)А), а також оклюзії при периферійних артеріальних захворюваннях, а саме, легеневої емболії, поширеного внутрішньосудинного згортання крові, профілактики коронарного тромбозу, профілактики зниження серцевого ритму і запобігання оклюзії шунтів і стенозу (звужень судин). Крім того, заявлені сполуки придатні для антитромботичної підтримки при тромболітичному лікуванні, як наприклад, із rt-PA або стрептокіназою, для запобігання метастаз і росту коагуляційно-залежних пухлин і фібрино-залежних запальних процесів. Дози, необхідні для одержання відповідного ефекту, становлять в основному, при внутрішньовенному введенні від 0,1 до 30мг/кг, переважно від 0,3 до 10мг/кг, а при оральному введенні від 0,1 до 50мг/кг, переважно від 0,3 до 30мг/кг, у кожному випадку від 1 до 4 разів щодня. До того ж, сполуки формули (І), отримані відповідно до цього винаходу, у разі потреби, можуть використовуватися в композиції з іншими активними речовинами, разом з одним або декількома звичайними інертними носіями і/або розріджувачами, наприклад, із кукурудзяним крохмалем, молочним цукром, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, сумішшю вода/етанол/ вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколем, цетил-стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, а саме, із твердим жиром, або з їх відповідними сумішами, у звичайних галенових композиціях, таких як таблетки драже, капсули, порошки, суспензії або язички. Наступні приклади повинні розкрити винахід повніше: Попередні пояснення При вимірюванні значень Rf, якщо не обговорене інше, завжди використовуються Ро/удгат-пластинки силікагелю фірми E.Merck, Darmstadt. ЕКА-мас-спектри (мас-спектри катіонів, отриманих методом електророзпилення) описані, наприклад, у Chemie unserer Zeit 6, 308 - 316 (1991). Приклад 1 N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 3-метил-2-[2-(4-амідинофенил)етил]-імідазо[4,5-b]піридин-6карбонової кислоти a) Метиловий ефір 6-метиламіно-5-нітро-нікотинової кислоти 1,6г (7,4мМоль) метилового ефіру 6-хлор-5-нітро-нікотинової кислоти (див. Bernie et а/, у J.Chem. Soc. 1951, 2590) у 20мл 40%-ного водного розчину метиламіну перемішують 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розводять крижаною водою, жовтий осад відфільтровують і сушать. Вихід: 1,2г (80% від теорії), Значення Rf: 0,66 (силікагель; етилацетат/етанол/оцтова кислота=90:5:5) b) Метиловий ефір 5-аміно-6-метиламіно-нікотинової кислоти До розчину 3,1г (15мМоль) метилового ефіру 6-метиламіно-5-нітро-нікотинової кислоти в 100мл суміші етанол/дихлорметан (3:1) додають 1г паладію на вугіллі (10%-ний), і отриману суспензію гідрують при тиску водню 5бар 1,5 години при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують, і розчинник відганяють у вакуумі. Отриманий маслоподібний сирий продукт безпосередньо піддають подальшому перетворенню. Вихід: 2,4г (92% від теорії), Значення Rf: 0,44 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) c) Ме тиловий ефір 5-[[2-(4-ціанофеніл)етилкарбоніламіно1-6-метил-аміно-нікотинової кислоти До розчину 2,6г (15мМоль) 3-(4-ціанофеніл)пропіонової кислоти в 25мл абсолютного тетрагідрофурану додають 2,4г (15мМоль) Ν,Ν'-карбонілдиімідазолу і перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Потім до (отриманого) імідазоліду додають розчин 2,3г (13мМоль) метилового ефіру 5-аміно-6-метиламінонікотинової кислоти в 25мл ди-метилформаміду і нагрівають 3 години при 100°С. Після видалення розчинника у вакуумі отриманий сирий продукт обробляють етилацетатом, органічний шар промивають водою, і після сушіння над сульфатом натрію знову упарюють розчинник. Отриманий залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; елюент: від чистого дихлорметану до суміші дихлорметан/етанол =19:1). Вихід: 2,1г слабко забарвленої твердої речовини (50% від теорії), Значення Rf: 0,54 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) d) Метиловий ефір 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-імідазо[4.5-b]-піридин-6-карбонової кислоти Розчин 2,0г (5,9мМоль) метилового ефіру 5-[2-(4-ціанофеніл)-етил-карбоніламіно]-6-метиламінонікотинової кислоти в 50мл етилацетату нагрівають 1 годину при 100°С. Після видалення розчинника залишок розчиняють у ди хлорметані, отриманий розчин промивають розчином бікарбонату натрію, сушать сульфатом натрію, і знову відганяють розчинник. Вихід: 1,7г коричневої твердої речовини (89% від теорії), Значення Rf: 0,50 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) e) 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]iмідазо[4.5-b]піридин-6-карбонова кислота Розчин 3,2г (10мМоль) метилового ефіру 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-імідазо[4,5-b]піридин-6карбонової кислоти в 150мл метанолу змішують із розчином 1,5г гідроксиду літію в 20мл води і перемішують 24 години при кімнатній температурі. Потім розводять 50мл води, спирт відганяють, і водний шар промивають етилацетатом. Після підкислення розведеною соляною кислотою (розчин) декілька разів екстрагують сумішшю дихлор-метан/метанол (9:1), органічні шари сушать сульфа том натрію, і розчинник відганяють. Вихід: 2,1г слабко забарвленої речовини (70% від теорії), Значення Rf: 0,38 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) f) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)-амід 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-імідазо[4.5-b]піридин-6карбонової кислоти До розчину 2г (6,5мМоль) 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонової кислоти в 100мл дихлорметану додають 20мл тіонілхлориду і кип'ятять 2 години зі зворотним холодильником. Після відгонки рідких компонент сирий продукт екстрагують ще 2 рази дихлорметаном, і щораз відганяють розчинник. Отриманий у такий спосіб сирий хлорангідрид (2г) суспендують у 100мл тетрагідрофурану і змішують із 1,2г (6,5мМоль) N-(2-етоксикарбонілетил)аніліну. Потім краплями додають 0,73г (7,2мМоль) триетиламіну протягом 5 хвилин. Після 1-годинного перемішування розчинник відганяють у вакуумі, залишок обробляють етилацетатом, органічний шар промивають водою і сушать сульфатом натрію. Після відгонки розчинника і колонкової хроматографії (силікагель; елюент: від чистого дихлорметану до суміші дихлорметан/етанол=49:1) бажану сполуку виділяють у вигляді коричнюватого масла. Вихід: 1,9г (65% від теорії), Значення Rf: 0,44 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) g) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)-амід 3-метил-2-[2-(4-амідино-феніл)-етил1-імідазо[4.5-b]піридин-6карбонової кислоти 1,8г (3,7мМоль) N-феніл-N-(2-етоксикар-бонілетил)-аміду 3-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-імідазо[4,5b]піридин-6-карбонової кислоти в 100мл насиченого хлористим воднем етанолу перемішують спочатку 16 годин при 0°С, а потім при кімнатній температурі доти, поки методом тонкошарової хроматографії не перестане виявлятися Вихідна речовина. Потім розчинник відганяють, маслянистий залишок обробляють 50мл абсолютного етанолу, і додають 3,6г (37мМоль) карбонату амонію. Через 4 години розчинник відганяють у вакуумі, отриманий сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; елюент: суміш ди хлорметан/етанол у відношенні від 19:1 до 4:1), і знову упарюють (розчинник). Вихід: 1,6г слабко забарвленої твердої речовини (80% від теорії), Значення Rf: 0,30 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:5:5) Приклад 2 N-феніл-[N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 3-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)-етил]-імідазо[4,5-b]піридин-6карбонової кислоти Розчин 535мг (1,0мМоль) N-феніл-(2-етоксикарбон1летил)-аміду 3-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонової кислоти в 10мл етанолу змішують із 5мл 2N натрового лугу і перемішують 2 години при кімнатній температурі. Потім розводять 10мл води, спирт відганяють, водний шар промивають 20мл етилацетату і підкислюють концентрованою соляною кислотою, при цьому цільова сполука випадає у вигляді білих кристалів. Вихід: 375мг (74% від теорії), Значення Rf: 0,23 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:5:5) C26H26N6 O3 (470,54) Мас-спектр: (М+Н)+=471 Приклад 3 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)-аміду 3-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 1 із N-(2-піридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)-аміду 3-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-імідазо[4,5-b]пиридин-6-карбонової кислоти, метакольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 75% від теорії, C26H27N7 O3 (485,55) Значення Rf: 0,31 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=486 Приклад 4 Гідрохлорид N-феніл-N-етоксикарбонілметил-аміду 3-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-імідазо[4,5b]піридин-6-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 1 із N-феніл-N-етоксикарбонілметил-аміду 3-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-імідазо[4,5-b]піридин-6-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 84% від теорії, C27H28N6 O3 (484,56) ; І Значення Rf: 0,44 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 Приклад 5 Гідрохлорид N-феніл-N-гидоксикарбонілметил-аміду 3-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-імідазо[4,5b]піридин-6-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 2 із гідрохлориду N-феніл-N-етокси-карбонілметил-аміду 3-метил-2-[2-(4амідинофеніл)етил]-імідазо-[4,5-b]піридин-6-карбонової кислоти і натрового лугу. Вихід: 85% від теорії, С25Н24N6 О3 (456,51) Значення Rf: 0,19 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=457 Приклад 6 Гідрохлорид 2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-3-метил-6-(2-метоксикарбоніл-2,3-дигідроіндол-1-ілкарбоніл)імідазо [4,5-b] піридину Одержують аналогічно прикладу 1 із 2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-3-метил-6-(2-метокси-карбоніл-2,3дигідроіндол-1-ілкарбоніл)-імідазо[4,5-b]піридину, метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 20% від теорії, C27H26N6 O3 (482,54) Значення Rf: 0,30 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=483 Приклад 7 Гідрохлорид 2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-3-метил-6-(2-карбокси-2,3-дигідроіндол-1-ілкарбоніл)-імідазо[4,5b] піридину Одержують аналогічно прикладу 2 із гідрохлориду 2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-3-метил-6-(2метоксикарбоніл-2,3-дигідроіндол-1-іл-карбоніл)-імідазо[4,5-b]піридину і натрового лугу. Вихід: 90% від теорії, C26H24N6 O3 (468,52) Значення Rf: 0,24 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=469 (M+Na)+=491 Приклад 8 N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[(4-амідино-феніл)-оксиметил]-імідазо[4,5b]піридин-5-карбонової кислоти a) 2-аміно-3-метиламіно-6-метилпіридин 8,35г (50мМоль) 2-метил-5-метиламіно-6-нітропіридину (Heterocycles 38. 529 (1994)) розчиняють у 300мл етилацетату і гідрують із 1,5г нікелю Ренея 3,5 години при кімнатній температурі. Потім каталізатор відфільтровують, і фільтрат упарюють. Після кристалізації отриманого залишку з петролейного ефіру одержують 5,75г (84% від теорії) цільового продукту у ви гляді маслиново-зелених кристалів. C7H11N3 (137,20) Точка плавлення: 112-113°С b) 1.5-диметил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил1-імідазо[4.5-b]піридин 11,4г (63мМоль) 4-ціанофеноксиоцтової кислоти розчиняють у 200мл абсолютного тетрагідрофурану, і при кімнатній температурі додають 10,2г (63мМоль) Ν,Ν’-карбонілдиімідазолу. Через 15 хвилин при 60°С додають 5,70г (41,5мМоль) 2-аміно-3-метиламіно-6-метилпіридину. Через 2 години при 60°С відганяють розчинник, кристалічний залишок обробляють водою, промивають водою і суша ть. Після кристалізації з етанолу одержують 9,95г (91% від теорії) цільового продукту у вигляді білих кристалів. C16H14N4 O2 (278,32) Мас-спектр: М+=278 c) 1,5-диметил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-імідазо[4.5-b]піридин-4-N-оксид 2,62г (10мМоль) 1,5-диметил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-імідазо-[4,5-b]піридину суспендують у 125мл дихлорметану, і додають 2,62г (12,7мМоль) N-хлор-пербензойної кислоти, при цьому утвориться прозорий розчин. Через 2 години відганяють розчинник при кімнатній температурі, і отриманий залишок обробляють розчином бікарбонату натрію. Через 30 хвилин отриманий білий кристалNний продукт відсмоктують, промивають водою і сушать при 40°С. Вихід: 2,45г (83% від теорії), C16H14N4 O2 (294,30) Мас-спектр: М+=294 d) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил1-5-гідроксиметил-імідазо-[4.5-b]піридин 2,40г (8,2мМоль) 1,5-диметил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-імідазо-[4,5-b]піридин-4-Н-оксиду суспендують у 75мл дихлорметану і додають 2,4мл ангідриду трифтороцтової кислоти (16,9мМоль), при цьому утвориться прозорий розчин. Через 16 годин при кімнатній температурі відганяють розчинник, отриманий в'язкий залишок обробляють 50мл дихлорметану і додають 50мл 2М розчину бікарбонату натрію. Після сильного 3-годинного перемішування осад, що утворився, відсмоктують, промивають водою і сушать при 40°С Вихід: 1,85г білого порошку (78% від теорії), C16H14N4 O2 (294,30) Точка плавлення: 172°С е) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]iмідазо[4.5-b]піридин-5-карбальдегид 3,65г (12,5мМоль) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-5-гідрокси-метил-імідазо[4,5-b]піридину розчиняють у 500мл дихлорметану, і додають 15,0г двоокису марганцю. Через 96 годин при кімнатній температурі суміш фільтрують через спеціальний сорбент кізельгур, і розчинник відганяють. Отриманий фільтрат упарюють, кристалічний осад розтирають з ефіром, відсмоктують і сушать. Вихід: 3,05г білі порошки (84% від теорії), C16H12N4 O2 (292,30) Точка плавлення: 231 - 234°С f) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-5-карбокси-імідазо[4.5-b]-піридин 1,25г (4,3мМоль) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-імідазо[4,5-b]піридин-5-карбальдегіду розчиняють у 10мл мурашиної кислоти, і при 0°С додають 1,0мл пероксид водню (33%-ний). Через 12 годин при 4°С білий осад, що утворився, відсмоктують, промивають водою і сушать при°40 С. Вихід: 0,81г (61% від теорії), C16H12N4 O3 (308,7) g) N-(2-пiридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)-оксиметил1-імідазо[4.5b]піридин-5-іл-карбонової кислоти 308мг (1,0мМоль) 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-5-карбоксиімідазо[4,5-b]піридину суспендують у 5мл диметилформаміду, і додають 303мг (3,0мМоль) N-метилморфоліну і 321мг (1,0мМоль) O-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N,’N'-тетраметилуроній-тетрафторборату. Через 10 хвилин при кімнатній температурі додають розчин 215мг (1,2мМоль) метилового ефіру N-(2-піридил)-3-амінопропіонової кислоти в 2мл диметилформаміду, при цьому утвориться прозорий розчин. Через 12 годин при кімнатній температурі реакційний розчин виливають при перемішуванні в крижану воду. Після триразової екстракції етилацетатом об'єднані органічні екстракти промивають розчином кухонної; солі, суша ть над сульфатом натрію й упарюють. Отриманий залишок хроматографують на силікагелі з елюентом дихлорметан/етанол (у відношенні від 90:1 до 25:1). Вихід: 165мг білого порошку (35% від теорії), C25H12N6 O4 (407,50) Точка плавлення: 139-140°С h) N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)оксиметил]-імідазо[4.5b]піридин-5-іл-карбонової кислоти Одержують за допомогою реакції 140мг (0,3мМоль) N-(2-піридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)аміду 1метил-2-[(4-ціанофеніл)оксиметил]-імідазо[4,5-b]піридин-5-іл-карбонової кислоти з насиченим хлористим воднем етанолом і сумішшю (карбонат амонію)/етанол аналогічно прикладу 1д. Отриманий продукт очищають за допомогою хроматографії на силікагелі з елюентом дихлорметан/етанол (у співвідношенні від 19:1 до 4:1). Вихід: 48мг білого порошку (36% від теорії), C26H27N7 O4 (501,57) Мас-спектр: (М+Н)+=502 Приклад 9 N-феніл-N-(2-етоксикарбонiлетил)-амід2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти a) Етиловий ефір 4-фтор-3-метоксиацетамідо-бензойної кислоти Розчин 2,8г (15,3мМоль) етилового ефіру 3-аміно-4-фторбензойної кислоти (див. LS.Fosdick, A.F.Dodds у J.Amer. Chem.Soc. 65. 2305 (1943)) і 1,56мл (1,85г=17,0мМоль) метоксиацетилхлориду в 50мл хлорбензолу перемішують 1 годину при 50°С і потім 15 хвилин при кипінні зі зворотним холодильником. Потім розчинник відганяють у вакуумі, і отриманий сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дихлорметан/етанол=100 : 1). Бажана сполука випадає спочатку у вигляді масла, що затвердіває протягом декількох днів. Вихід: 3,8г (98% від теорії), Значення Rf: 0,38 (силікагель; дихлорметан/етанол =19:1) b) Етиловий ефір 2-метоксиметил-бензтіазол-5-карбонової кислоти Суміш 3,0г (11,7мМоль) 4-фтор-3-метоксиацетамідо-бензойної кислоти і 2,1г (5,2мМоль) реагенту Лоуссона нагрівають 6 годин у 90мл толуолу при кипінні зі зворотним холодильником, знову додають 1,0г реагенту Лоуссона і нагрівають ще 6 годин при 120°С. Після заміни розчинника на ксилол нагрівають ще 8 годин в автоклаві при 180°С. Потім розчинник відганяють у вакуумі, отриманий сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; етилацетат/(петролейний ефір)=5:95 ), і знову упарюють. Вихід: 2,1г жовти х кристалів (72% від теорії"), Значення Rf: 0,55 (силікагель; етилацетат/(петролейний ефір) =3:7) c) 2-метоксиметил-бензтіазол-5-карбоновая кислота Суміш 2,1г (8,36мМоль) етилового ефіру 2-метоксиметил-бензтіазол-5-карбонової кислоти і 16мл 2N натрового лугу в 60мл етанолу перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Потім спирт відганяють, сирий продукт розчиняють у 20мл води, промивають 50мл діетилового ефіру, і водний шар підкислюють концентрованою соляною кислотою при охолодженні льодом. Сполуку рожево-бежевого кольору, що випала з розчину, відсмоктують, промивають водою і сушать. Вихід: 1,6г (86% від теорії), Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол=29:1) d) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 2-метоксиметил-бензтіазол-5-карбонової кислоти До суспензії 1,6г (7,2мМоль) 2-метоксиметил-бензтіазол-5-карбонової кислоти в 60мл дихлорметану додають 1,6мл (22мМоль) тіонілхлориду і кип'ятять 1 годину зі зворотним холодильником. При цьому тверда речовина розчиняється через 30 хвилин. Після відгонки рідких компонент сирий продукт обробляють ще два рази дихлорметаном, і щораз відганяють розчинник. Отриманий у такий спосіб сирий хлорангідрид розчиняють у 50мл тетрагідрофурану, краплями додають до суміші 1,4г (7,2мМоль) N-(2етоксикарбонілетил)аніліну і 3,0мл (21мМоль) триетиламіну в 50мл тетрагідрофурану і перемішують до наступного дня при кімнатній температурі. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у 30мл дихлорметану, одержаний розчин промивають водою і сушать над сульфатом натрію. Після відгонки розчинника і колонковою хроматографії (силікагель; елюент: дихлорметан/етанол у співвідношенні від 98,5:1,5 до 80:20) виділяють бажану сполуку у ви гляді коричнюватого масла. Вихід: 2,05г (72% від теорії), Значення Rf: 0,40 (силікагель; етилацетет/петролейний ефір =1:1) е) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід2-[N-(4-ціанофеніл)амінометил)-бензтіазол-5-карбонової кислоти Суміш 2,05г (5,14мМоль) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-метокси-метил-бензтіазол-5карбонової кислоти і 5,7мл (5,7мМоль) 1М розчину трибромистого бору в дихлорметані розчиняють ще в 60мл дихлорметану і перемішують 16 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш промивають 40мл насиченого розчину бікарбонату натрію, органічний шар суша ть сульфатом натрію, і розчинник відганяють. Отриманий у такий спосіб сирий N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 2-бромметил-бензтіазол-5-карбонової кислоти (2,4г) розчиняють у 5,0мл N'N-діізопропілетиламіну і додають 0,64г (5,4мМоль) 4-амінобензонітрилу. Після 1-годинного нагрівання при 130°С розчинник відганяють у вакуумі, і отриманий сирий продукт очищають за допомогою колонкової; хроматографії (силікагель; елюент: етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні від 1:3 до 1:1), при цьому при розпарюванні елюату утвориться оранжево забарвлена піна. Вихід: 1,1г (44% від теорії"), Значення Rf: 0,35 (силікагель; етилацетат/петролейний ефір =7:3) f) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 2N-[N(4-амідинофеніл)-амінометил]- бензтіазол-5-карбонової кислоти 1,1г (2,27мМоль) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[N(4-ціано-феніл)-амінометил]-бензтіазол-5карбонової кислоти в 100мл насиченого хлористим воднем етанолу перемішують спочатку 5 годин при 0°С, а потім при кімнатній температурі доти, поки методом тонкошарової хроматографії не буде виявлятися більше вихідна речовина. Потім відганяють розчинник при максимальній температурі в бані 30°С, маслоподібний залишок розчиняють у 100мл абсолютного етанолу, і додають 1,6г (22мМоль) карбонату амонію. Після 18годинного перемішування при кімнатній температурі розчинник відганяють у вакуумі, і сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; елюент: вода/метанол у співвідношенні від 19:1 до 4:1). При розпарюванні елюату одержують бажану речовину у вигляді білої піни. Вихід: 0,77г (63% від теорії), Значення Rf: 0,19 (силікагель; дихлорметан/етанол =3:7) C27H27N5 O3S (501,6) Мас-спектр: (М+Н)+=502 Приклад 10 N-феніл-N-(2-карбоксилетил)амід 2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти 0,45г (0,84мМоль) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]-бензтіазол5-карбонової кислоти розчиняють у 15мл етанолу, додають 2мл 2N натрового лугу і перемішують 4 години при кімнатній температурі· Потім суміш підкислюють 3мл 2N соляної кислоти, і розчинник відганяють. Отриманий сирий продукт розчиняють у 5мл суміші дихлорметан/етанол (2:1), і відфільтровують хлорид натрію, що не розчинився. Після відгонки розчинника одержують бажану речовину у вигляді жовтої піни. Вихід: 0,26г (67% від теорії), Значення Rf: 0,47 [силікагель; метанол/(5%-ний водний хлорид натрію) =6:4] C25H23N5 O3S (473,55) Мас-спектр: (М+Н)+=474 Приклад 11 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]бензтіазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-(2-піридил)-N-(2-метоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 63% від теорії, C25H24N6 O3S (488,57) Значення Rf: 0,13 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=489 Приклад 12 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонтметил)аміду 2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-(2-придил)-N-(етоксикарбоніл-метил)aміду 2-[2-(4-ціанофеніл)етил]бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 95% від теорії, C26H25N5 O3S (487,58) Значення Rf: 0,20 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=488 Приклад 13 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]-бензтіазол5-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-(2-піридил)-N-(етоксикарбоніл-метил)аміду 2-N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 68% від теорії, C25H24N6 O3S (488,57) Значення Rf: 0,14 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=489 Приклад 14 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(гідроксикарбонілметил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]бензтіазол-5-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із дигідрохлориду N-(2-піридил)-N-(етокси-карбонілметил)аміду 2-[N(4-амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрового лугу. Вихід: 90% від теорії, C23H20N6 O3 (460,52) Значення Rf: ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=461 (М+Na)+=483 (Μ+2 Na)++=253 Приклад 15 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензтіазол-5-карбонової кислоти a) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 2-[N-(4-ціанофеніл)-N-метил-амінометил]-бензтіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9е з 4-ціано-N-метил-аніліну і Ν-феніл-Ν-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2метоксиметил-бензтіазол-6-карбонової кислоти. Вихід: 57% від теорії, Значення Rf: 0,46 (силікагель; дихлорметан/етанол=19:1) b) Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідино-феніл)-N-метил-амінометилібензтіазол-5-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 2-[N-(4-ціанофеніл)-N-метиламінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 73% від теорії, C28H29N5 O3S (515,64) Значення Rf: 0,29 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=516 Приклад 16 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензтіазол-5-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 2-[N-(4амідинофеніл)-N-метил-аміно-метил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрового лугу. Вихід: 96% від теорії, C26H25N5 O3 (487,58) Значення Rf: 0,48 [Merck R P-8; метанол/(5%-ний водний хлорид натрію) =6:4] C26H2SN5O3S (487,58) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=488 (М+2 Na)+=266,5 Приклад 17 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[(4-амідинофеніл )-тіометил]-бен3-тіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 2-[N-(4ціанофеніл)тіометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 61% відтеорії, C27H26N4 O3S 2 (518,66) Значення Rf: 0,27 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+ =519 Приклад 18 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)аміду 2-[(4-амідинофеніл)-тіометил]-бен3-тіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-(4амідинофеніл)тіометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Ви хід: 95% від теорії, C25H22N4 O3S 2 (490,61) Значення Rf: 0,25 [Merck RP-8; метанол/(5%-ний водний хлорид натрію) =6:4] ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=491 (M+Na)+=513 Приклад 19 Гідрохлорид N-феніл-N-(етоксикарбонілметил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]--бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-феніл-N-(етоксикарбонілметил)аміду 2-[N(4-ціанофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 82% від теорії, C26H25N5 O3S (487,58) Значення Rf: 0,21 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=488 Приклад 20 Гідрохлорид N-феніл-N-(гідроксикарбонілметил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із гідрохлориду N-феніл-N-(етоксикарбоніл-метил)аміду 2-[N-(4амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 75% від теорії, C24H21N5 O3S (459,53) Значення Rf: (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=460 (М+Na)+=482 Приклад 21 Гідрохлорид N-феніл-[N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[2-(4-амідинофеніл)-етил]-бензтіазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[2-(4-ціано-феніл)етил]бензтіазол-5-іл-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 80% від теорії, C28P28N4O3S (500,62) Значення Rf: 0,30 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька капель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=501 Приклад 22 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-пдроксикарбонiлетил)амiду 2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бен3-тіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл- етил)аміду 2-[2-(4амідинофеніл)етил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрієвого лугу· Вихід: 11% від теорії, C26H24N4 O3S (472,57) Значення Rf: 0,18 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька капель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=473 (М+Na)+=495 (Μ+Η+Na)+=259 Приклад 23 Гідрохлорид N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензтіазол-5карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 9 із N-(н-пропіл) -N-(2етоксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 83% від теорії, C24H29N5O3S (467,59) Значення Rf: 0,31 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=468 (2 Μ+Н)+=935 Приклад 24 Гідрохлорид N-(н-пропіл)-N-(2-гідроксикарбонілетил)аміду 2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензтіазол5-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 10 із гідрохлориду N-(н-проліл)-[N-(2-етокси-карбоніл-етил)аміду 2-[N-(4амідинофеніл)амінометил]-бензтіазол-5-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 75% від теорії, C22H25N5 O3S (439,54) Значення Rf: 0,14 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1+декілька крапель оцтової кислоти) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=440 (М+Н+ Na)++=231,6 Приклад 25 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонiлетил)амiду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]бензімідазол-5-карбонової кислоти a) N-феніл-N-(2-етоксикарбоксиетил)амід 4-метиламіно-3-нітробензойної кислоти До розчину 24,7г (0,115 моль) хлорангідриду 4-метиламіно-3-нітробензойної кислоти і 22,3г (0,115моль) N(2-етоксикарбоніл)аніліну в 300мл тетрагідрофурану при перемішуванні краплями додають 13,1г (0,13моль) триетиламіну протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Після 2-годинного перемішування розчинник відганяють на водоструменевому насосі, і до залишку при перемішуванні додають 700мл води. Суміш екстрагують три рази дихлорметаном, щораз по 200мл, органічний екстракт промивають 200мл 2N соляної кислоти і два рази водою, щораз по 300мл, і сушать над сульфатом натрію. Потім розчинник відганяють, і отриманий у такий спосіб сирий маслянистий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (1кг силікагелю; елюент: петролейний ефір/етилацетат=2:1). Вихід: 35,0г (82% від теорії), Значення Rf: 0,28 (силікагель; дихлорметан/етанол=50:1) b) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 3-аміно-4-метиламінобензойної кислоти 12,1г (0,0326 моль) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 4-метиламіно-3-нітробензойної кислоти в 300мл етанолу і 150мл дихлорметану після додавання приблизно 4г паладію на вугіллі (10%) гідрують при кімнатній температурі і тиску водню 5бар. Потім каталізатор відфільтровують, і фільтрат упарюють. Отриманий у такий спосіб сирий продукт піддають подальшому перетворенню без додаткового очищення. Вихід: 10,6г (95% від теорії), Значення Rf: 0,19 (силікагель; дихлорметан/етанол=50:1) c) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-ціаноФеніл)-аміно-метил]-бензімідазол-5карбонової кислоти 6,17г (0,035 моль) N-(4-ціанофеніл)гліцину і 5,68г (0,035 моль) Ν,Ν'-карбонілдиімідазолу в 300мл тетрагідрофурану нагрівають протягом 30 хвилин до кипіння, потім додають 10,6г (0,032моль) N-феніл-N-(2етоксикарбонілетил) аміду 3-аміно-4-метиламіно-бензойної кислоти і нагрівають ще 5 годин при кипінні зі зворотним холодильником. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок розчиняють у 150мл крижаної оцтової кислоти і нагрівають одну годину при кипінні зі зворотним холодильником. Потім оцтову кислоту видаляють у вакуумі, залишок розчиняють приблизно в 300мл дихлорметану, розчин двічі промивають водою, щораз по 150мл, і потім сушать над сульфа том натрію. Після розпарювання розчинника отриманий у такий спосіб сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (800г силікагелю; елюент: дихлорметан із добавкою 1-2% етанолу). Вихід: 8,5г (57% від теорії), Значення Rf: 0,51 (силікагель; дихлорметан/етанол =19:1) d) Гідрохлорид N-Феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 1-метил-2-[N-(4-амідино-феніл)аміном етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти 1,2г (2,49мМоль) N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[N-(4-ціано-феніл)амінометил]бензімідазол-5-карбонової кислоти в 100мл насиченого етанольного розчину соляної кислоти перемішують 6 годин при кімнатній температурі. Потім упарюють у вакуумі насухо, залишок розчиняють у 100мл етанолу, додають 2,5г (26мМоль) карбонату амонію і перемішують до наступного дня при кімнатній температурі. Після відгонки розчинника отриманий у такий спосіб сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (100г силікагелю; елюент: дихлорметан/етанол=4:1). При розпарюванні елюату одержують цільовий продукт у вигляді білої аморфної речовини. Вихід: 1,10г (83% від теорії), Значення Rf: 0,18 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) C28H30N6 O3 x HCI (498,6) ЕКА-мас-спектр: (Μ+Н)+=499 (М+2Н)++=250 (М+Η+Na)++=261 Приклад 26 N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]-бен3-імідазол-5-ілкарбонової кислоти Суміш 300мг (0,56мМоль) гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[N-(4амідинофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-карбонової кислоти, 15мл етанолу, 4мл води і 120мг (3,0мМоль) гідроксиду натрію перемішують дві години при кімнатній температурі. Потім розводять приблизно 20мл води, і за допомогою крижаної оцтової кислоти встановлюють слабокисле середовище. Продукт, що викристалізовується при цьому, відсмоктують, промивають водою і сушать у вакуумі при 60°С. Вихід: 250 мг (95% від теорії), C26H26N6 O3 (470,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=471 (М+Η+Na)+=247 (M+2Na)+=258 Приклад 27 гідрохлорид N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонiл-етил)аміду 1-метил-2-[(4-амідинофеніл)тіо-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти а) N-(н-пропіл)-N(2-етоксикарбонілетил)амід 4-метиламіно-3-хлорацетамідобензойної кислоти Розчин 1,8г (5,9мМоль) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 3-аміно-4-метил-аміно-бензойної кислоти [одержання відбувається аналогічно N-феніл-N-(2-етокси-карбонілетил)аміду 3-аміно-4-етиламінобензойної кислоти], 1,1г (6,8мМоль) Ν,Ν'- карбонілдиімідазолу і 0,65г (6,9мМоль) у 75мл тетрагідрофурану перемішують 1 годину при кімнатній температурі. Потім розчинник відганяють у вакуумі, і сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дихлорметан/етанол =49:1). Вихід: 1,7г (77% від теорії) жовтого масла, Значення Rf: 0,58 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) b) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 2-хлорметил-1-метилбензімідазол-5-іл-карбонової кислоти 1,6г (4,3мМоль) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 4-метиламіно-3-хлор-ацетамідо-бензойної кислоти в 25мл оцтової кислоти нагрівають 30 хвилин при 100°С. Потім розчинник відганяють, сирий продукт розчиняють у 40мл суміші метиленхлорид/етанол (9:1) і промивають 20мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над суль фатом натрію й упарюють. Вихід: 1,5г (100% від теорії) коричневого масла, Значення Rf: 0,63 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) c) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[(4-ціаноФеніл)-тіо-метил1 бензімідазол-5карбонової кислоти Суміш 1,5г (4,1мМоль) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 2-хлор-метил-1-метил-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти і 0,65г (4,8мМоль) п-ціанотіофенолу в 10мл диметилформаміду і 10мл діізопропілетиламіну нагрівають 1 годину при 100°С. Розчинник відганяють у вакуумі, сирий продукт розчиняють у 30мл етилацетату, промивають 30мл води і після концентрування очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні від 49:1 до 19:1). Вихід: 1,5г (79% від теорії) коричневого масла, Значення Rf: 0,65 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=90:10:1) d) Гідрохлорид N-(н-пропіл)-ІN-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4-амідино-феніл )тіометил]бензімідазол-5-карбонової кислоти 1,4г (3,01мМоль) N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4-ціанофеніл)тіометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти в 50мл насиченого хлористим воднем етанолу перемішують 5 годин при 0°С, а потім при кімнатній температурі доти, поки методом тонкошарової хроматографії не перестане виявлятися вихідна речовина. Потім розчинник відганяють при максимальній температурі в бані 30°С, маслоподібний залишок обробляють 40мл абсолютного етанолу і додають 2,8г карбонату амонію. Через 18 годин розчинник відганяють у вакуумі, і сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель; дихлорметан/етанол у співвідношенні від 19:1 до 4:1). Вихід: 1,3г (83% від теорії) у вигляді світло-бежевої речовини, Значення Rf: 0,29 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) C25H31N6 O3S (481,62) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=482 Приклад 28 Гідрохлорид N(н-пропіл)-N-(2-гідроксикарбонілетил)аміду 1 -метил-2-[(4-амідинофеніл)тіо-метил]бензімідазол-5-карбонової кислоти 0,52г (1,0мМоль) гідрохлориду N-(н-пропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4амідинофеніл)тіометил]-бензімідазол-5-карбонової кислоти розчиняють у 15мл етанолу, додають 5мл 2N натрієвого лугу і перемішують 2 години при кімнатній температурі. Потім додають 5мл води, спирт відганяють і підкислюють концентрованою соляною кислотою. Воду відганяють у вакуумі, сирий продукт обробляють 5мл етанолу й відфільтровують хлорид натрію, що не розчинився. Після відгонки розчинника залишається вищезгадана сполука у вигляді білої речовини. Вихід: 0,43г (88% від теорії), Значення R,: 0,19 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) C23H27N5 O3S (453,57) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=454 (М+Na)+=476 Приклад 29 Гідрохлорид N-(2-метилпропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4-амідино-феніл)тіометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 27 із N(2-метилпропіл)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)тіометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 83% від теорії C25H31N6 O3S (495,65) Значення Rf: 0,30 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=496 Приклад 30 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1 -метил-2-[(4-амідинофеніл)тіо-метил]-бензімідазол5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 27 із N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)тіометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 90% від теорії, C28H29N5 O3S (515,64) Значення Rf: 0,24 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=516 (Μ+Η+Na)+=269,7 Приклад 31 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-гідроксикарбоніл-етил)аміду 1 -метил-2-[(4-амідинофеніл)тіо-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 28 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбоніл-етил)аміду 1-метил-2-[(4амідинофеніл)тіометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 76% від теорії, C26H25N5 O3S (487,58) Значення Rf: 0,31 (силікагель; етилацетат/етанол/аміак=50:45:5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=488 (M+Na)+=510 Приклад 32 Гідрохлорид N-(1-метил-піперидин-4-іл)-N-метил-аміду 1-метил-2-[(4-амідинофеніл)окси-метил]бензімідазол-5-сульфокислоти a) N-( 1 -метил-піперидинін-4-іл )-N-метиламід 4-хлор-3-нітробензол-сульфокислоти До розчину 2,2мл (15мМоль) 1-метил-4-метиламіно-піперидину в 60мл піридину при охолодженні льодом порціями додають 3,8г (15мМоль) 4-хлор-3-нітробензолсульфо-хлориду. Потім перемішують ще 2 години при охолодженні, після цього упарюють насухо, залишок обробляють 50мл води, і при сильному перемішуванні додають концентрований аміак до лужної реакції. Сирий продукт, що випав, відсмоктують і очищають за допомогою колонкової хроматографії (250г силікагелю, елюент: дихлорметан із добавкою 1,5% етанолу). Вихід: 1,6г (31% від теорії), C13H18CIN3 O4S (347,8) Значення Rf: 0,19 (силікагель; дихлорметан/етанол=19:1) b) N-метил-N-(1-метилпіперидин-4-іл)-амід 4-метиламіно-3-нітробензол-сульфокислоти 1,6г (4,6мМоль) N-метил-N-(1-метил-піперидинін-4-іл)-аміду 4-хлор-3-нітробензол- сульфокислоти і 30мл 40%-ного розчину метиламіну перемішують у закритій колбі 4 години при кімнатній температурі. Потім розводять приблизно 40мл води, продукт що випав відсмоктують, промивають водою і сушать. Вихід: 1,5г (95% від теорії), C14H22N4 O4S (343,4) Значення Rf: 0,45 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) c) N-(1-метил-піперидинін-4-іл)-N-метиламід 3-аміно-4-метиламінобензол-сульфо-кислоти 1,5г (4,4мМоль) N-метил-N-(1-метил-піперидинін-4-іл)-аміду 4-метиламіно-3-нітробензол-сульфокислоти розчиняють у 100мл метанолу, і гідр ують каталітично (10% паладій на вугіллі) при кімнатній температурі і тиску 5бар. Потім каталізатор відфільтровують, і фільтрат упарюють. Отриманий у такий спосіб маслянистий продукт без очищення піддають подальшому перетворенню. Вихід: 1,4г (100% від теорії), C14H24N4 O2S (312,4) Значення Rf: 0,33 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) d) N-(1-метил-піперидинін-4-іл)-N-метиламід 1-метил-2-[(4-ціаноФеніл)-оксиметил1-бензімідазол-5-ілсульфонової кислоти 532мг (3,0мМоль) 4-ціанофенілоксиоцтової кислоти і 486 м(3,0мМоль) 1, 1’-карбоніл-диімідазолу розчиняють у 40мл тетрагідрофурану і нагрівають 15 хвилин із зворотним холодильником. Потім до суміші додають 700мг (2,24мМоль) N-(1-метил-пілеридинін-4-iл)-N-метил-аміду 3-аміно-4-метиламінобензол-сульфокислоти і кип'ятять ще 8 годин. Потім упарюють, і отриманий в такий спосіб маслянистий залишок нагрівають із 30мл крижаної оцтової кислоти зі зворотним холодильником при кипінні. Оцтову кислоту (отриманий розчин) фільтрують, залишок обробляють приблизно 30мл води, підлужують концентрованим аміаком, і розчин екстрагують три рази дихлорметаном, щораз по 20мл. Оргаічі екстракти сушать і упарюють. Отриманий у такий спосіб продукт без очищення піддають подальшому перетворенню. Вихід: 400мг (39% від теорії), C23H27N5 O3S (4533,6) Значення Rf: 0,37 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) e) Гідрохлорид N-метил-N-(1 -метил-піперидинін-4-іл)-аміду 1 -метил-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-сульфонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-метил- N-(1-метил-піперидинін-4-іл)-аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-сульфонової кислоти з етанольним розчином соляної кислоти і карбонатом амонію. Вихід: 370мг (83% від теорії), C23H27N5 O3S (470,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=471 (М+2Н)++=236 Приклад 33 Гідрохлорид N-метил-N-феніл-аміду 1 -метил-2-[(4-амідинофеніл)-оксиметил]-бенз-імідазол-5-ілсульфонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 32 із N-метил-N-феніл-аміду 1-метил-2-[(4-ціано-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-сульфонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 46% від теорії, C23H23N5 O3S (449,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=450 (М+Η+метанол)+=482* (М+2Н)++=223 Приклад 34 Гідрохлорид N(3-етоксикарбоніл-н-пропіл)-N-феніл-аміду 1-метилу-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-сульфонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 32 із N-(3-етоксикарбоніл-н-пропіл)-N-феніпаміду 1-метил-2-[(4ціаноофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-сульфонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 57% від теорії, C28H31N5 O3S (549,7) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=550 Приклад 35 Гідрохлорид піролідиду 1 -метил-2-[(3-амідинофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-сульфо-нової кислоти Одержують аналогічно прикладу 32 із піролідиду 1-метил-2-[(3-ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-ілсульфонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 71% від теорії, C20H23N5 O3S (413,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=414 Приклад 36 Дигідрохлорид N-(3-метоксикарбонілпропіл)-N-феніламіду 1 -метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(3-тpeт-бyтилoкcикapбoнiлпpoпiл)-N-фeнiлaмiдy 1 -метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 83,5% від теорії, Значення Rf: 0,17 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C29H31N5 O3 (497,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=498 (М+Η+Na)++= 260,7 Приклад 37 Гідрохлорид Н-(3-гідроксикарбонілпропіл)-N-феніл-аміду 1 -мітил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідрохлориду N-(3-метоксикарбонілпропіл)-N- феніл-аміду 1метил-2-[(4-амідинофеніл)-аміно-метил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 92% від теорії, Значення Rf: 0,09 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) C28H29N5 O3 (483,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=484 (М+Na)+=506 (Μ+Η+Na)++= 253,7 Приклад 38 Дигідрохлорид N-феніл-N-(3-етоксикарбонтпропіл)-аміду 1 -мiтил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-феніл N(3-трет-бутилоксикарбоніл-пропіл)-амід 1 -метил-2-[N(4-ціанофеніл)аміно-метилібензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25с із N-(4-ціанофеніл)гліцину і N-феніл-N-(3-трет-бутилоксикарбонілпропіл)аміду 3-аміно-4-мітил-амінобензойної кислоти. Вихід: 65% від теорії, Значення Rf: 0,17 (силікагель; дихлорметан/метанол =19:1), b) Дигідрохлорид N-феніл-N-(3-етоксикарбонілпропіл)аміду 1-метил-2-[N(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(3-трет-бутилоксикарбоніл-пропіл)- аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 68% від теорії, Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) C29H32N6 O3 (512,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=513 (M+H+Na)++=268 Приклад 39 Гідрохлорид N-феніл-N-(3-гідроксикарбонілпропіл)аміду 1-мітил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідродрохлориду Ν-феніл-Ν-(3-еτοкси-карбонілпропіл) аміду 1метил-2-[(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензімідазол-5-іл- карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 73,5% від теорії, C27H28N6 O3 (484,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 (М+2 Н)+=243 (M+H+Na)++=254 Приклад 40 Гідрохлорид N-феніл-N-(етоксикарбонілметил)аміду 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(4-ціанофеніл)гліцину і Ν-феніл-Ν-(етилоксикарбонілметил)аміду 1-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 73% від теорії, Значення Rf: 0,15 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) C28H29N5 O3 (483,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=484 (M+H+Na)++= 253,7 Приклад 41 Гідрохлорид N-феніл-N-(гідроксикарбонілметил)аміду 1 -метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-феніл-N-(етоксикарбоніл-метил)аміду 1 -метил-2-[2(4-амідинофеніл)етил-N-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 97% від теорії, С26Н25N5 О3 (455,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=456 (Μ+Na)+=478 (Ν +2Na)++=250,6 Приклад 42 Гідрохлорид N-феніл-N-(етоксикарбоніл-метил)аміду 1-метил-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-фeнiл-N-(eтoкcикapбoнiлмeтил)aмiдy 1-метил-2-[(4ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 76% від теорії, Значення Rf: 0,17 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C27H27N5 O4 (485,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=486 (M+H+Na)+=254,7 Приклад 43 Гідрохлорид N-феніл-N-(пдроксикарбонiл метил)аміду 1 -метил-2-[(4-амідно-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із Гідрохлориду N-феніл-N-(етокси-карбоніл-метил)аміду 1-метил-2[(4-амідинофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 58% від теорії, C25H23N5 O4 (457,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=458 (M+Na)+=480 (M+2Na)++= 251,6 Приклад 44 Гідрохлорид N-феніл-N-(етоксикарбоніл-метил)аміду 1-метил-2-N-(4-амідино-феніл)аміно-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(етоксикарбонілметил)аміду 1-метил-2-[N(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 74% від теорії, Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C27H28N6 O3 (484,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 (M+H+Na)++=254 Приклад 45 Гідрохлорид N-фенiл-N-(пдроксикарбонiл метил)аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-феніл-N-(етокси-карбонілметил)аміду 1 -метил-2-[(4амідинофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбо-нової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 84% від теорії, C25H24N6 O3 (456,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=457 (М+Na)+=479 (Μ+2Na)++=251 Приклад 46 Гідрохлорид N-(4-пiримiдил)-N-(2-етоксикар-бонтетил)-амiду 1 -метил-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(4-піримідил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 14% від теорії, C26H27N7 O4 (501,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=502 Приклад 47 Дигідрохлорид N(2-піридил)-N-(етоксикарбоніл метил)-аміду 1 -метил-2-[(4-амідино-феніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил) аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 44% від теорії, Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C26H26N6 O4 (486,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=487 (М+2 Н)++=244 (M+H+Na)++=255 Приклад 48 Гідрохлорид N(2-піридил)-N(гідроксикарбоніл-метил)-аміду 1-метил-2-[(4-амідинофеніл)оксиметил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідрохлориду N-(2-піридил)-N(етокси-карбонілметил)-аміду 1метил-2-[(4-амідинофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбо-нової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 85% від теорії, С24Н22N6 O4 (458,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=459 (M+Na)+=481 (Μ+2 Na)++=252 Приклад 49 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)-аміду 1-метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)-амід1-метил-2-[N-(4-ціанофеніл)-аміно-метилі-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25с із N-(4-ціанофеніл)гліцину і N-(2-піриділ)-N-етоксикарбонілметиламіду 3-аміно-4-метиламіно-бензойної кислоти. Вихід: 24% від теорії, Значення Rf: 0,56 (силікагель; дихлорметан/метанол=4:1) b) Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)-аміду 1-метил-2-[N-(4амідинофеніл)амінометил1-бензімідазол-5-іл- карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)-аміду 1-мeтил-2-[N-(4цiaнoфeнiл)aмiнoмeтил]-бeнзiмiдaзoл-5-iл-кapбoнoвoї кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 70% від теорії, Значення Rf: 0,16 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C26H27N7 O3 (485,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=486 (М+2Н)++=243,7 (Μ +Η+Na)++=254,6 Приклад 50 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(гідроксикар-бонілметил)-аміду 1-метил-2-[N-(4-амідинофе-ніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідрохлориду N-(2-тридил)-N-(етоксикарбонілметил)-аміду 1метил-2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 91% від теорії, C24H23N7 O3 (457,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=458 (M4-Na)+=480 (М+2Nа)++= 251,7 Приклад 51 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонт метил)аміду 1 -метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(етоксикарбонілметил)аміду 1-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 90% від теорії, Значення Rf: 0,17 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) C27H28N6 O3 (484.6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 (М+2Н)++=243 (M+H+Na)++=254 Приклад 52 Гідрохлорид N-(2-піриділ)-N-(2-гідроксикарбонілметил)аміду 1-метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідрохлориду N-(2-піридил)-N-токсикарбонілметил) аміду і-метил2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 89% від теорії, С25Н24N6 О3 (456,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=457 (М+Na)+=479 Приклад 53 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-метоксикарбон1л етил)аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 87% від теорії, Значення Rf: 0,11 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) C27H28N6 O3 (484,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 (М+2Н)++=243 (Μ+Η+Na)++=254 Приклад 54 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил )аміду 1 -метил-2-[(4-амідино-феніл)окси-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[(4ціанофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 79,5% від теорії, C28H29N5 O4 (499,6) Значення Rf: 0,15 (силікагель; дихлорметан/етанол=4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=500 (M+H+Na)++= 261,7 Приклад 55 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[(4-амідинофеніл)окси-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[(4амідинофеніл)оксиметил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 82% від теорії, Значення Rf: 0,11 (силікагель: дихлорметан/етанол =4:1) C28H29N5 O4 (471,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (M+H+Na)++= 247,6 (M+Na)+=494 (Μ +2 Na)++=258,6 Приклад 56 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[2-(2-амідинотіофен-5-іл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-(2-піридил)-N-4-(2-етоксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[2-(2-ціанотіофен-5-іл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно приклад 25с із 3-(2-цианотіофен-5-іл)пропіонової кислоти і N-(2-піридил)-N-(2етоксикарбонілетил)-аміду 3-аміно-4-метиламінобензойної кислоти. Вихід: 18% від теорії, Значення Rf: 0,66 (силікагель; дихлорметан/метанол=9:1) b) Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбон!летил)-аміду 1 -метил-2-[2-(2-амідино-тіофен-5-іл)етил1бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із гідрохлориду N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1метил-2-[2-(2-ціанотіофен-5-іл)-етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину; соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 53% від теорії, C26H28N6 O3S (504,6) Значення Rf. 0,22 (силікагель; дихлорметан/метанол=5:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=505 (Μ +Η+Na)++=264 Приклад 57 N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2-(2-амідинотіофен-5-іл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(2-піридил)-N2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил2-[2-(2-амідинотіофен-5-іл)-етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 98% від теорії, C24H24N6 O3S (476,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=477 (M+Na)+=499 (M+2H)++=239 Приклад 58 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -мітил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[N-(4-ціанофеніл)-аміно-метилі-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25с із N-(4-ціанофеніл)гліцину і N-(2- піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 3-аміно-4-метиламінобензойної кислоти. Вихід: 61% від теорії, Значення Rf: 0,62 (силікагель; дихлорметан/метанол =19:1) b) Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-пiридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-амiду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 71% від теорії, C27H29N7 O3 (499,6) Значення Rf. 0,28 (силікагель; дихлорметан/етанол =5:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=500 (M+H+Na)++=261,8 (Μ+2 Н)++=250,8 Приклад 59 N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил1-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 91% від теорії, C25H25N7 O3 (471,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (M+H+Na)++= 247,6 (Μ+2 Н)++=236,7 (M+2Na)++= 258,6 Приклад 60 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикар-бонілетил)-аміду 1-мітил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-(2- піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-амід1-метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 149а з 3-(4-ціанофеніл)пропіонової кислоти і N-(2-піридил)-N-(2етоксикарбонілетил)аміду 3-аміно-4-метиламінобензойної кислоти. Вихід: 22% від теорії, Значення Rf: 0,68 (силікагель; дихлорметан/метанол =19:1) b) Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил )-аміду 1 -метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етилІбензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2- піридил)-N-(2етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 85% від теорії, С28Н30N6 О3 (498,6) Значення Rf: 0,30 (силікагель; дихлорметан/метанол =5:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=499 (M+H+Na)++=261 І Приклад 61 N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(2- піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл- карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 97% від теорії, C26H26N6 O3 (470,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (M+H+Na)++=247 (M+Na)+=493 Приклад 62 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 86% від теорії, C29H31N5 O3 (497,6) Значення Rf: 0,11 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=498 (М+2Н)++=249,8 Приклад 63 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-пдроксикарбонтетил)-аміду 1-метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-феніл-N-(2-етокси-карбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 71% від теорії, С27Н27N5 О3 (469,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=470 (M+H+Na)++=246,6 (M+Na)+=492 (Μ +2 Н)++=235,6 Приклад 64 Дигідрохлорид N-(2-піридил)-N-(метоксикарбонілметил)-амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(метоксикарбонілметил)-аміду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 73% від теорії, C25H25N7 O3 (471,5) Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (М+Η+Na)++=247.8 Приклад 65 Гідрохлорид N-(2-пipидил)-N-(2-мeтoкcикapбoнiлeтил)-aмiд 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(мeтoкcикapбoнiлeтил)-aмiдy 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і метанольного розчину соляної кислоти, метанолу і карбонату амонію. Вихід: 78% від теорії, C26H27N7 O3 (485,6) Значення Rf: 0,31 (силікагель; дихлорметан/метанол =5:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=486 (M+H+Na)++= 254,8 Приклад 66 Гідрохлорид Ν-феніл-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил]-аміду 1-метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) Ν-феніл-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил]-амід] -метил-2-[2-(4-ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25с N-3-(4-ціанофеніл)пропіонової кислоти і N-феніл-N-[2-(1 Н-тетразол5-іл)етил]-аміду 3-аміно-4-метиламіно-бензойної кислоти. Вихід: 67% від теорії ІЧ-мас-спектри (КВг): характеристичні смуги при 3439,5см-1 (N -Н); 2235,5см-1 (C=N); 1631,6см -1 (С=О) b) Гідрохлорид N-феніл-N-[2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил]-аміду 1-метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]-аміду 1-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 92% від теорії, C27H27N9 O3 (493,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=494 (M+Na)+=516 (М+2Н)++=258,7 Приклад 67 Гідрохлорид Ν-феніл-Ν-[2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил]-аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із [N-феніл-N-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етил]-аміду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 29% від теорії, C26H26N10O (494,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)*=495 Приклад 68 Гідрохлорид N-(2-піридил)- N -(2-н-гексилоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Приблизно в 30мл н-гексанолу, насиченого хлористим воднем, додають Гідрохлорид N-(2-піридил)- N-(2етоксилоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і перемішують 19 годин при кімнатній температурі. Потім гексанол відганяють у вакуумі, до залишку при перемішуванні додають приблизно 5мл 1N розчину аміаку і знову упарюють. Отриманий у такий спосіб сирий продукт очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, дихлорметан/метанол=5:1). Вихід: 53% від теорії, C31H37N7 O3 (555,7) Значення Rf: 0,36 (силікагель; дихлорметан/метанол =5:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=556 Приклад 69 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2- N -(4-амідинофеніл)-N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-(2-піридил)-N-(2-етоксилоксикарбонілетил)-амід 1--метил-2-[N-(4-ціано-феніл)-№ метил-амінометилібензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25с із N-(4-ціанофеніл)-N-метил-гліцину і N-(2-гнридил)-N-(2етоксикарбонілетил)-аміду 3-аміно-4-метиламіно-бензойної кислоти. Вихід:71% від теорії, Значення Rf: 0,66 (силікагель; дихлорметан/метанол =19:1) b) Гідрохлорид N-2-піридил)-N-2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[N-4-амідино-феніл)-N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)-N-метил-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 77% від теорії, C28H31N7 O3 (513,6) Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=514 (M+H+Na)++= 268,7 Приклад 70 N-(2-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензімідазол-5-іл-карбоновой кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-В-метил-аміно-метил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу· Вихід: 66% від теорії, C26H27N7 O3 (485,6) Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=486 (M+Na)+=508 (M+2Na)++=265,6 Приклад 71 Гідрохлорид N-циклопентил-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-циклопентил-N-(2-етоксилокси-карбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2(4-ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 65% від теорії, C28H35N5 O3 (489,6) Значення Rf: 0,12 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=490 Приклад 72 N-циклопентил-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бензімідазол-5-ілкарбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-циклопентил-N-(2-етокси-карбонілет-ил)-аміду 1метил-2-[2-(4-амідинофеніл)етил]-бен-зімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід:89% від теорії, С26Н31N5 О3 (461,6) ЕКА-мас-спектр: (Μ+Η)+=462 (M+H+Na)++= 242,6 (M+Na)+=484 (М+2Н)++=231,6 Приклад 73 Гідрохлорид N-циклопентил-N-2-етоксикарбонілетил)-амід 1 -метил-2-[N-(4-амідино-феніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-циклoпeнтил-N-(2-eтoкcикapбoнiлeтил)-aмiдy 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 60% від теорії, C27H34N6 O3 (490,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=491 Приклад 74 N-циклопентил-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід і-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензімідазол5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-циклопентил-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1метил-2- N -(4-амідинофеніл)аміно-метил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 45% від теорії, C25H30N3 O4(462,6) ЕКА-мас-спектр: (Μ+Н)+=463 (M+H+Na)++=243 (M+Na)+=485 (M+2Na)++=254 Приклад 75 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(етоксикар-бонілметил)-аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)- N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N -(2-піридил)- N -(етоксикарбонілметил)-аміду 1-метил-2-[N-(4ціанофеніл)-N-метил-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 54% від теорії, C27H29N7 O3 (499,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=500 (М+2 Н)++=250,7 Приклад 76 N-(2-піридил)-N-(гідроксикарбонілметил)-амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензімідазол-5-іл-карбоновоі кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(2-пiридил)-N-(етоксикарбонілметил)-аміду 1-метил2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амiно-метил]-бензiмідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 68% від теорії, C25H25N7 O3 (471,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (М+Na)+=494 (M+2Na)++=258,6 Приклад 77 Гідрохлорид N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -мітил-2-[2-(4-амідино-феніл)етил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[2-(4ціанофеніл)етил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід:91% від теорії, C28H30N6 O3 (498,6) Значення Rf: 0,19 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр:(М+Н)+=499 Приклад 78 Дигідрохлорид N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[Н-(4ціанофеніл)амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 86% від теорії, C27H29N7 O3 (499,6) Значення Rf: 0,09 (силікагель; дихлорметан/етанол =4:1) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=500 Приклад 79 N-(3-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)амінометил]-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із дигідрохлориду N-(3-піридил)-N-(2- етоксикарбонілетил)-аміду 1метил-2-[ N -(4-амідинофеніл)-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 85% від теорії, C25H25N7 O3 (471,5) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=472 (М+2 Н)++=226,6 (M+2Na)++=258,6 Приклад 80 Гідрохлорид N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)- N -метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти . Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[ N -(4ціанофеніл)-N-метил-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 64% від теорії, C28H31N7 O3 (513,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=514 Приклад 81 N-(3-піридил)-N-(2-гідроксикарбонілетил)-аміду 1-метил-2-[ N -(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду N-(3-піридил)-N-(2-етоксикарбоніл-етил)-аміду 1метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід:70% від теорії, С26Н27N7 O3 (485.6) ЕКА-мас-спектр: (Μ+Η)+=486 (M+Na)+=508 (M+2Na)++=265,6 Приклад 82 Гідрохлорид N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти a) N-феніл-N-2-етоксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-ціанофеніл)-N-метиламіно-метилі-бензімідазол-5іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно 25с із N-(4-ціанофеніл)-N-метилгліцину і Ν- феніл -Ν-(2-етоксикарбонілетил)аміду 3-аміно-4-метиламіно-бензойної кислоти. Вихід: 71% від теорії, Rf: 0,38 [дихлорметан/метанол=19:1] b) Гідрохлорид N- феніл - N -(2-етоксикарбонілетил)аміду 1 -метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-феніл-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[ N -(4ціанофеніл)-N-метил-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 74% від теорії, C29H32N6 O3 (512,6) ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=513 (М+Η+Na)++=268 (Μ+2 Н)++=257 Приклад 83 N-феніл-N-(2-гідроксикарбонілетил)амід 1-метил-2-[N-(4-амідинофеніл)-N-метил-аміно-метил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 26 із гідрохлориду Ν- феніл -Ν-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1-метил-2-[N(4-амідинофеніл)-N-метиламінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти і натрієвого лугу. Вихід: 80% від теорії, C27H28N6 O3 (484,6); ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=485 (М+Η+Na)++=254 (Μ+Na)+=507 (Μ+2 Na)++=265 Приклад 84 Гідрохлорид N-(2-піридил)-N-(2-етоксикарбонілетил)аміду 1 -етил-2-[N-(4-амідинофеніл)-амінометил]бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти Одержують аналогічно прикладу 25d із N-(2-піридил)-N-(2-етокси-карбонілетил)аміду 1-етил-2-[N-(4ціанофеніл)-амінометил]-бензімідазол-5-іл-карбонової кислоти, етанольного розчину соляної кислоти, етанолу і карбонату амонію. Вихід: 85% від теорії, C28H31N7 O3 (513,6) Rf: 0,21 (силікагель; дихлорметан/метанол=5:1). ЕКА-мас-спектр: (М+Н)+=514 (М+Η+Na)++=268,6