Інгібітори фосфатидилінозит-3-кінази-дельта людини

1. Спосіб порушення функції лейкоцитів, в якому вказані лейкоцити піддають дії сполукою, що селективно інгібує активність фосфатидилінозит-3-кінази-дельта (РІ3Кδ) у вказаних лейкоцитах відносно інших ізоформ фосфатидилінозит-3кінази (РІ3К) типу І у дослідженні на основі клітин, причому вказана сполука має структуру: R9 R8 N Y N N d (R )q N NH , де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, або Y відсутній; R7 вибрано з групи, що складається з Н, атома галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; R8 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та атома галогену; UA N (19) (21) 2002108326 (22) 24.04.2001 (24) 17.07.2006 (86) PCT/US01/13315, 24.04.2001 (31) 60/199,655 (32) 25.04.2000 (33) US (31) 60/238,057 (32) 05.10.2000 (33) US (46) 17.07.2006, Бюл. № 7, 2006 р. (72) Садху Чанчал , US, Дік Кен , US, Трайберг Дженіфер , US, Сауелл К. Грегорі, US, Кесіцкі Едвард А., US, Олівер Еймі , US (73) АЙКОС КОРПОРЕЙШН, US (56) WO, 94/17090, A1, 1994 WO, 97/46688, A1, 1997 WO, 96/04923, A1, 1996 EP, 0 675 124, A2, 1995 WO, 99/34804, A1, 1999 WO, 98/33802, A1, 1998 WO, 97/41097, A2, 1997 WO, 99/08501, A2, 1999 US, 3 984 555, A, 1976 2 (11) 1 C2 (54) ІНГІБІТОРИ ФОСФАТИДИЛІНОЗИТ-3-КІНАЗИ-ДЕЛЬТА ЛЮДИНИ 3 76103 4 або R7 та R8 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кі5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-6льцевої системи представляють 5- або 6-членне ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ароматичне кільце, що містить, як варіант, один 3-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6чи більше атомів О, N або S; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; R9 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, 3-(2-метоксифеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфеілсульфанілметил-3Н-хіназолін-4-он; нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 43-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; Rd незалежно вибраний з групи, що складається з 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-6NН2, атома галогену, С1-3алкілу, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; S(С1-3алкілу), ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6NН(С1-3алкіленфенілу); а ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; q = 1 або 2, 3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6або є її фармацевтично прийнятними солями та ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; сольватами, 3-(3-метоксифеніл-2-(9Н-пурин-6за умови, що щонайменше один з R7 та R8 не ілсульфанілметил-3Н-хіназолін-4-он; представляє 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупу, 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-6а R9 не представляє 4-хлорфеніл. ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вка3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нзані лейкоцити включають клітини, вибрані з грухіназолін-4-он; пи, що складається з нейтрофілів, В-лімфоцитів, 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3НТ-лімфоцитів та базофілів. хіназолін-4-он, 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вка3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-6зані лейкоцити включають нейтрофіли, а вказаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ний спосіб включає порушення щонайменше од3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-6ної функції нейтрофілів, вибраної з групи, що ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; складається зі стимульованого вивільнення супе8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6роксиду, стимульованого екзоцитозу та хемотакілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; тичної міграції. 3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-64. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що бакілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, теріальний фагоцитоз або знищення бактерій 3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6вказаними нейтрофілами є по суті непорушениілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ми. 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-65. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вкаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; зані лейкоцити включають В-лімфоцити, а вказа3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ний спосіб включає порушення проліферації вкаілсульфанілметил)- 3Н-хіназолін-4-он; заних В-лімфоцитів або продукування антитіл (9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4-ілвказаними В-лімфоцитами. 3Н-хіназолін-4-он; 6. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що вка(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)заний спосіб включає порушення проліферації трифлуорметил-3Н-хіназолін-4-он; вказаних Т-лімфоцитів. 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-67. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вкаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; зані лейкоцити включають базофіли, а вказаний 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-6спосіб включає порушення вивільнення гістаміну ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; базофілами. 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-68. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що вкаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; зана сполука виявляє щонайменше приблизно етиловий естер [5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин-610-кратну селективність стосовно інгібування ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової кисРІ3Кδ відносно інших ізоформ РІ3К типу І у дослілоти; дженні на основі клітин. 3-(2,4-диметоксифеніл)-2-(9Н-пурин-69. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що вкаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; зана сполука виявляє щонайменше приблизно 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-620-кратну селективність стосовно інгібування ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; РІ3Кδ відносно інших ізоформ РІ3К типу І у дослі2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-ізопропілфеніл)дженні на основі клітин. 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вка2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Нзана сполука виявляє щонайменше приблизно хіназолін-4-он; 50-кратну селективність стосовно інгібування 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5РІ3Кδ відносно інших ізоформ РІ3К типу І у біохіхлор-3Н-хіназолін-4-он; мічному дослідженні. 5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-611. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; сполуку вибрано з групи, до складу якої входять: 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)-53-(2-ізопропілфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6метил-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(25-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-офлуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; толіл-3Н-хіназолін-4-он; 5 76103 6 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2або R1 та R2 разом утворюють 3- або 4-членний хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; алкіленовий або алкеніленовий ланцюговий ком2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2понент 5- або 6-членного кільця, що, як варіант, хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; містить щонайменше один гетероатом; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5R3 вибрано з групи, що складається з заміщеного, метил-3Н-хіназолін-4-он; як варіант, атома гідрогену, С1-6алкілу, С32-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5С3-8гетероциклоалкілу, С18циклоалкілу, флуор-3Н-хіназолін-4-он; С2-6алкенілу, С14алкіленциклоалкілу, а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуор-3Н3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, С(=О)R , арилу, хіназолін-4-он; гетероарилу, С(=О)ОRа, С(=О)N(Rа)2, а а а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3Н-хіназолінС(=S)N(R )2, SО2R , SО2N(R )2, S(=О)Rа, а а 4-он; S(=О)N(R )2, С(=О)NR С1-4алкіленОRа, а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-іл-3НС(=О)NR С1-4алкіленНеt, С(=О)С1-4алкіленарилу, хіназолін-4-он; С(=О)С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленарилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7як варіант, заміщеного одним чи більше атомами флуор-3Н-хіназолін-4-он; галогену, SО2N(Rа)2, N(Rа)2, С(=О)ОRа, а а 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6NR SО2СF3, СN, NО2, С(=О)R , ОRа, С1а ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; та ОС1-4алкіленN(Rа)2, С14алкіленN(R )2 3-феніл-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3НС1-4алкіленНеt, С14алкіленгетероарилу, хіназолін-4-он; С1-4алкіленС(О)4алкіленС(О)-С1-4алкіленарилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленС(=О)Неt, С1а ізопропілфеніл)-3Н-хіназолін-4-он та С1-4алкіленОRа, С14алкіленС(=О)N(R )2, а а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толіл-3НС1-4алкіленО-С14алкіленNR С(=О)R , а а хіназолін-4-он. 4алкіленОR , С1-4алкіленN(R )2, С1-4алкіленС(=О)а 12. Спосіб порушення функції лейкоцитів, який ОR та С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОRа; включає взаємодію лейкоцитів зі сполукою, що Rа вибрано з групи, що складається з атома гідмає структуру рогену, С1-6алкілу, O С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С1R1 а R3 арилу, арилС1-3алкілу, С13алкіленN(R )2, N гетероарилу, гетероарилС13алкіленарилу, N X Y A 3алкілу та С1-3алкіленгетероарилу; R2 , або дві групи Rа разом утворюють 5- або 6де А представляє заміщену, як варіант, моноцикчленне кільце, що містить, як варіант, щонаймелічну або дициклічну кільцеву систему, що міснше один гетероатом; тить щонайменше два атоми нітрогену, а щонайRb вибрано з групи, що складається з атома гідменше одне кільце системи є ароматичним; рогену, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС1Х вибрано з групи, що складається з СНRb, 3алкілу, гетероарилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу b b СН2СНR та СН=С(R ); та С1-3алкіленгетероарилу; Y вибрано з групи, що складається з S, SО, SО2, Неt представляє 5- або 6-членне гетероциклічне NН, О, С(=О), ОС(=О), С(=О)О та NНС(=О)СН2S, кільце, насичене або частково чи повністю ненаабо Y відсутній; сичене, що містить щонайменше один гетероаR1 та R2, незалежно, вибрані з групи, що складатом, вибраний з групи, що складається з атомів ється з атома гідрогену, оксигену, нітрогену та сульфуру та, як варіант, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, атома галогену, заміщене С1-6алкілом або С(=О)ОRа; а а NНС(=О)С1-3алкіленN(R )2, NО2, ОR , ОСF3, та є її фармацевтично прийнятними солями та N(Rа)2, СN, ОС(=О)Rа, С(=О)Rа, С(=О)ОRа, арисольватами, b а а лОR , Неt, NR С(=О)С1-3алкіленС(=О)ОR , ариу кількості, достатній для інгібування активності а а лОС1-3алкілен-N(R )2, арилОС(=О)R , С1фосфатидилінозит-3-кінази-дельта у вказаних а а 4алкіленС(=О)ОR , ОС1-4алкіленС(=О)ОR , лейкоцитах. а С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR , С(=О)13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що NRаSО2Rа, С1-4алкіленN(Rа)2, С2-6алкеніленN(Rа)2, сполуку вибрано з групи, до складу якої входять: а а а С(=О)NR С1-4алкіленОR , С(=О)NR С12-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-6,7ОС2-4-алкіленN(Rа)2, ОС14алкіленНеt, диметокси-3Н-хіназолін-4-он; b а 4алкіленСН(ОR )СН2N(R )2, ОС1-4алкіленНеt, ОС22-(6-амінопурин-о-ілметил)-6-бром-3-(2а а а а 4алкіленОR , ОС2-4алкіленNR С(=О)ОR , NR С1хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; а NRаС(=О)Rа, NRаС(=О)N(Rа)2, 4алкіленN(R )2, 2-(6-амінопурин-о-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7а а N(SО2С1-4алкіл)2, NR (SО2С1-4алкіл), SО2N(R )2, флуор-3Н-хіназолін-4-он; ОSО2СF3, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-6-хлор-3-(2С1-3алкіленарилу, С1-4алкіленНеt, С1-6алкіленОRb, хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; а а С1-3алкіленN(R )2, С(=О)N(R )2, NНС(=О)С12-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5С3-8циклоалкілу, С33алкіленарилу, флуор-3Н-хіназолін-4-он; а арил-ОС1-3алкіленN(R )2, 8гетероциклоалкілу, 2-(6-амінопурин-о-ілметил)-5-хлор-3-(2арилОС(=О)Rb, NНС(=О)С1-3алкілен-С3хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 8гетероциклоалкілу, NНС(=О)С1-3алкіленНеt, ОС12-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5b С(=О)С14алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR , метил-3Н-хіназолін-4-он; 4алкіленНеt та NНС(=О)галогенС1-6алкілу; 7 76103 8 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(22-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-циклопентил-5хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-53-(2-хлорпіридин-3-іл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6хлор-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-о2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорпіридин-3толіл-3Н-хіназолін-4-он; іл)-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-63-метил-4-[5-метил-4-оксо-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]-бензойна 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2кислота; флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-циклопропіл-5-метил-2-(9Н-пурин-63-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-циклопропіл-55-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6метил-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-3-(4-нітробензил)-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-циклогексил-5-метил-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-6,7-диметокси-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-циклогексил-56-бром-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6метил-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; (2-аміно-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-33-(2-хлорфеніл)-8-трифлуорметил-2-(9Н-пурин-6циклогексил-5-метил-3 Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-3-(Е-2-фенілциклопропіл)-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-бензо[g]хіназолін-4-он; (2-хлорфеніл)-5-флуор-2-[(9Н-пурин-6-іламіно)6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6метил]-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-[(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)метил]-3-(28-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6хлорфеніл)-5-флуор-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-2-[(9Н-пурин-6-іламіно)метил]-3-о-толіл3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-63Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-[(2-аміно-9Н-пурин-6-іламіно)метил]-5-метил-33-(2-хлорфеніл)-7-нітро-2-(9Н-пурин-6о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-[(2-флуор-9Н-пурин-6-іламіно)метил]-5-метил3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-63-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; (2-хлорфеніл)-диметиламіно-(9Н-пурин-65-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-(2-бензилоксіетокси)-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н3-(2-хлорфеніл)-5-метил)-2-(9Н-пурин-6пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-4-оксо-3,43-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2(9Н-пурин-6дигідрохіназолін-2-ілметиловий естер 6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; амінопурин-9-карбонової кислоти; 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-6N-[3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-4-оксо-3,4ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; дигідрохіназолін-2-ілметил]-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-ізопропілфеніл)ілсульфаніл)-ацетамід; 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-[1-(2-флуор-9Н-пурин-6-іламіно)етил-]-5-метил(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он; 5-метил-2-[1-(9Н-пурин-6-іламіно)етил]-3-о-толіл(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-63Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-диметиламінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толіл-3Нтоліл-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он; 5-метил-2-(2-метил-6-оксо-1,6-дигідро-пурин-72-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; метоксифеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-2-(2-метил-6-оксо-1,6-дигідропурин-92-(2-аміно-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3ілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; циклопропіл-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(аміно-диметиламінопурин-9-ілметил)-5-метил3-циклопропілметил-5-метил-2-(9Н-пурин-63-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(аміно-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-5-метил2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-циклопропілметил3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(4-аміно-1,3,5-триазол-2-ілсульфанілметил)-52-(2-аміно-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; циклопропілметил-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-2-(7-метил-7Н-пурин-65-метил-3-фенетил-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-2-(2-оксо-1,2-дигідропіримідин-7,42-(2-аміно-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-5ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; метил-3-фенетил-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-2-пурин-7-ілметил-3-о-толіл-3Н3-циклопентил-5-метил-2-(9Н-пурин-6хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 9 76103 10 5-метил-2-пурин-9-ілметил-3-о-толіл-3Нтивно інгібує активність фосфатидилінозит-3хіназолін-4-он; кінази-дельта у вказаних лейкоцитах відносно 5-метил-2-(9-метил-9Н-пурин-6інших ізоформ фосфатидилінозит-3-кіназ (РІ3К) ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; типу І у дослідженні на основі клітин, причому 2-(2,6-діамінопіримідин-4-ілсульфанілметил)-5вказана сполука має структуру: O метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; R7 R9 5-метил-2-(5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5N а]піримідин-7-ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3НN хіназолін-4-он; R8 5-метил-2-(2-метилсульфаніл-9Н-пурин-6N Y ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; d (R )q 2-(2-гідрокси-9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-5N N метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; NH , 5-метил-2-(1-метил-1Н-імідазол-2де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, ілсульфанілметил)-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; або Y відсутній; 5-метил-3-о-толіл-2-(1Н-[1,2,4]триазол-3R7 вибрано з групи, що складається з Н, атома ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; 2-(2-аміно-6-хлорпурин-9-ілметил)-5-метил-3-оR8 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та толіл-3Н-хіназолін-4-он; атома галогену; 2-(6-амінопурин-7-ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Набо R7 та R8 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кіхіназолін-4-он; льцевої системи представляють 5- або 6-членне 2-(7-аміно-1,2,3-триазоло[4,5-d]-піримідин-3ароматичне кільце, що містить, як варіант, один ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; чи більше атомів О, N або S; 2-(7-аміно-1,2,3-триазоло[4,5-d]-піримідин-1R9 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфе2-(6-аміно-9Н-пурин-2-ілсульфанілметил)-5нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; 2-(2-аміно-6-етиламінопіримідин-4Rd незалежно вибраний з групи, що складається з ілсульфанілметил)-5-метил-3-о-толіл-3НNН2, атома галогену, С1-3алкілу, хіназолін-4-он; S(С1-3алкілу), ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, 2-(3-аміно-5-метилсульфаніл-1,2,4-триазол-1NН(С1-3алкіленфенілу); а ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; q = 1 або 2, 2-(5-аміно-3-метилсульфаніл-1,2,4-триазол-1або є її фармацевтично прийнятними солями та ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н-хіназолін-4-он; сольватами, 5-метил-2-(6-метиламінопурин-9-ілметил)-3-оза умови, що щонайменше один з R7 та R8 не толіл-3Н-хіназолін-4-он; представляє 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупу, 2-(6-бензиламінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-оа R9 не представляє 4-хлорфеніл. толіл-3Н-хіназолін-4-он; 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що 2-(2,6-діамінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толілвказаний медичний стан визначений небажаною 3Н-хіназолін-4-он; функцією нейтрофілів, вибраною з групи, що 5-метил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-оскладається зі стимульованого вивільнення супетоліл-3Н-хіназолін-4-он; роксиду, стимульованого екзоцитозу та хемотак3-ізобутил-5-метил-2-(9Н-пурин-6тичної міграції. ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що N-{2-[5-метил-4-оксо-2-(9Н-пурин-6фагоцитозна активність або знищення бактерій ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]-феніл]}вказаними нейтрофілами є по суті непорушениацетамід; ми. 5-метил-3-(Е-2-метилциклогексил)-2-(9Н-пурин-617. Спосіб порушення функції остеокластів, в ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; якому вказані остеокласти піддають дії сполукою, [5-метил-4-оксо-2-(9Н-пурин-6що селективно інгібує активність фосфатидиліноілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]-бензойна зит-3-кінази-дельта у вказаних остеокластах відкислота; носно інших ізоформ фосфатидилінозит-3-кіназ {2-[(2-диметиламіноетил)метиламіно]-3феніл}-5(РІ3К) типу І у дослідженні на основі клітин, приметил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нчому вказана сполука має структуру хіназолін-4-он; O 3-(2-хлорфеніл)-5-метокси-2-(9Н-пурин-6R7 R9 ілсульфанілметил)-3 Н-хіназолін-4-он; N 3-(2-хлорфеніл-)-5-(2-морфолін-4-ілетиламіно)-2N R8 (9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4N он; Y d (R )q 3-бензил-5-метокси-2-(9Н-пурин-6N ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он;. N NH 14. Спосіб поліпшення медичного стану, опосе, редкованого активністю РІ3Кδ у лейкоцитах, в де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, якому вводять тварині, що цього потребує, тераабо Y відсутній; певтично ефективну кількість сполуки, що селек 11 76103 12 R7 вибрано з групи, що складається з Н, атома а крім того за умови, що R9 не представляє 4галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; хлорфеніл. R8 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що атома галогену; вказаним розладом ресорбції кісток є остеопороз. або R7 та R8 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кі21. Спосіб інгібування росту або проліферації льцевої системи представляють 5- або 6-членне клітин хронічної мієлоїгенної лейкемії, в якому ароматичне кільце, що містить, як варіант, один піддають дії клітину зі сполукою, що селективно чи більше атомів О, N або S; інгібує активність фосфатидилінозит-3-кіназиR9 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, дельта у ракових клітинах відносно інших ізофенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфеформ фосфатидилінозит-3-кіназ (РІ3К) типу І у нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4дослідженні на основі клітин, причому вказана метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; сполука має структуру O Rd незалежно вибраний з групи, що складається з R7 R9 NН2, атома галогену, С1-3алкілу, N S(С1-3алкілу), ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, N R8 NН(С1-3алкіленфенілу); а q = 1 або 2, X N або є її фармацевтично прийнятними солями та сольватами, N N за умови, що щонайменше один з R7 та R8 не NH , представляє 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупи, де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, а крім того за умови, що R9 не представляє 4або Y відсутній; хлорфеніл. R7 вибрано з групи, що складається з Н, атома 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; вказана сполука включає групу, що приєднується R8 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та до кісток. атома галогену; 19. Спосіб поліпшення розладу кісткової ресорбабо R7 та R8 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кіції у тварини, що цього потребує, в якому вводять льцевої системи представляють 5- або 6-членне тварині терапевтично ефективну кількість сполуароматичне кільце, що містить, як варіант, один ки, що інгібує активність фосфатидилінозит-3чи більше атомів О, N або S; кінази-дельта (РІ3Кδ) у остеокластах тварини R9 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, відносно інших ізоформ фосфатидилінозит-3фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфекіназ (РІ3К) типу І у дослідженні на основі клітин, нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4причому вказана сполука має структуру O метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; R7 R9 Rd незалежно вибраний з групи, що складається з N NН2, атома галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, N R8 NН(С1-3алкіленфенілу); а N Y d q = 1 або 2, (R )q N або є її фармацевтично прийнятними солями та N сольватами, NH , за умови, що щонайменше один з R7 та R8 не де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, представляє 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупи, або Y відсутній; а крім того за умови, що R9 не представляє 47 R вибрано з групи, що складається з Н, атома хлорфеніл. галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; 22. Спосіб інгібування кіназної активності поліпе8 R вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та птиду фосфатидилінозит-3-кінази-дельта, в якоатома галогену; му вказаний поліпептид піддають дії зі сполукою, 7 8 або R та R разом з С-6 та С-7 хіназолінової кіщо має структуру льцевої системи представляють 5- або 6-членне O R1 ароматичне кільце, що містить, як варіант, один R3 N чи більше атомів О, N або S; R9 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, N X Y A R2 фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфе, нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4де А представляє заміщену, як варіант, моноцикметилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; лічну або дициклічну кільцеву систему, що місRd незалежно вибраний з групи, що складається з тить щонайменше два атоми нітрогену, а щонайNН2, атома галогену, С1-3алкілу, менше одне кільце системи є ароматичним; S(С1-3алкілу), ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, Х вибрано з групи, що складається з СНRb, b b NН(С1-3алкіленфенілу); а СН2СНR та СН = С(R ); q = 1 або 2, Y вибрано з групи, що складається з S, SО, SО2, або є її фармацевтично прийнятними солями та NН, О, С(=О), ОС(=О), С(=О)О, та NНС(=О)СН2S, сольватами, або Y відсутній; за умови, що щонайменше один з R7 та R8 не R1 та R2, незалежно, вибрані з групи, що складапредставляє 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупи, ється з атома гідрогену, 13 76103 14 С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, атома галогену, оксигену, нітрогену та сульфуру, та, як варіант, NНС(=О)С1-3алкіленN(Rа)2, NО2, ОRа, ОСF3, заміщене С1-6алкілом або С(=О)ОRа; N(Rа)2, СN, ОС(=О)Rа, С(=О)Rа, С(=О)ОRа, арита її фармацевтично прийнятними солями та солОRb, Неt, NRаС(=О)С1-3алкіленС(=О)ОRа, арильватами. лОС1-3алкілен-N(Rа)2, арилОС(=О)Rа, С123. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що а а 1 R вибрано з групи, що складається з Н, атома 4алкіленС(=О)ОR , ОС1-4алкіленС(=О)ОR , а С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR , С(=О)галогену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; а NRаSО2Rа, С1-4алкіленN(Rа)2, С2-6алкеніленN(Rа)2, R3 вибрано з групи , що складається з С1-6алкілу, а а а С(=О)NR С1-4алкіленОR , С(=О)NR С1фенілу, галогенфенілу, алкілфенілу, дифенілу, ОС2-4-алкіленN(Rа)2, ОС1бензилу, піридинілу, 4-метилпіперазинілу, 4алкіленНеt, b а С(=О)С2Н5 та морфолінілу; 4алкіленСН(ОR )СН2N(R )2, ОС1-4алкіленНеt, ОС2а а а а де щонайменше один з R1 та R2 не представляє 4алкіленОR , ОС2-4алкіленNR С(=О)ОR , NR С1а а а а а NR С(=О)R , NR С(=О)N(R )2, 6-галогено- або 6,7-диметоксигрупу, а R3 не 4алкіленN(R )2, а а N(SО2С1-4алкіл)2, NR (SО2С1-4алкіл), SО2N(R )2, представляє 4-хлорфеніл. ОSО2СF3, 24. Сполука, що має структуру O С1-3алкіленарилу, С1-4алкіленНеt, С1-6алкіленОRb, R7 а а R9 С1-3алкіленN(R )2, С(=О)N(R )2, NНС(=О)С1N С3-8циклоалкілу, С33алкіленарилу, N R8 арил-ОС1-3алкіленN(Rа)2, 8гетероциклоалкілу, N Y арилОС(=О)Rb, NНС(=О)С1-3алкілен-С3d (R )q 8гетероциклоалкілу, NНС(=О)С1-3алкіленНеt, ОС1N b С(=О)С1N 4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR , NH , 4алкіленНеt та NНС(=О)галогенС1-6алкілу; 1 2 або R та R разом утворюють 3- або 4-членний де Y вибрано з групи, що складається з S та NН, алкіленовий або алкеніленовий ланцюговий комабо Y відсутній; понент 5- або 6-членного кільця, що, як варіант, R4 вибрано з групи, що складається з Н, атома містить щонайменше один гетероатом; галогену, NО2, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; R3 вибрано з групи, що складається з заміщеного, R5 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та як варіант, атома гідрогену, С1-6алкілу, С3атома галогену; С3-8гетероциклоалкілу, С1або R4 та R5 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кі8циклоалкілу, С2-6алкенілу, С1льцевої системи представляють 5- або 6-членне 4алкіленциклоалкілу, а ароматичне кільце, що містить, як варіант, один 3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, С(=О)R , арилу, а а гетероарилу, С(=О)ОR , С(=О)N(R )2, чи більше атомів О, N, або S; а а а а С(=S)N(R )2, SО2R , SО2N(R )2, S(=О)R , R6 вибрано з групи, що складається з С1-6алкілу, S(=О)N(Rа)2, С(=О)NRаС1-4алкіленОRа, фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфеС(=О)NRаС1-4алкіленНеt, С(=О)С1-4алкіленарилу, нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4С(=О)С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленарилу, метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; як варіант, заміщеного одним чи більше атомами Rd незалежно вибрано з групи, що складається з галогену, SО2N(Rа)2, N(Rа)2, С(=О)ОRа, NН2, атома галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), NRаSО2СF3, СN, NО2, С(=О)Rа, ОRа, С1ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, NН(С1а а та ОС1-4алкіленN(R )2, С14алкіленN(R )2 3алкіленфенілу) та С1-4алкіленНеt, С14алкіленгетероарилу, HO С1-4алкіленС(О)4алкіленС(О)-С1-4алкіленарилу, O С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленС(=О)Неt, С1а а С1-4алкіленОR , С14алкіленС(=О)N(R )2, CH OH HO ,а а а С1-4алкіленО-С14алкіленNR С(=О)R , q = 1 або 2, а 4алкіленОR , та є її фармацевтично прийнятними солями та С1-4алкіленN(Rа)2, С1-4алкіленС(=О)-ОRа та С1сольватами, а 4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR ; за умови, що щонайменше один з R4 та Rs не а R вибрано з групи, що складається з атома гідпредставляє Н, коли R6 представляє феніл або 2рогену, С1-6алкілу, хлорфеніл. С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С125. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що а арилу, арилС1-3алкілу, С13алкіленN(R )2, вибрана з групи, до складу якої входять: гетероарилу, гетероарилС13алкіленарилу, 3-(2-ізопропілфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-63алкілу та С1-3алкіленгетероарилу; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; а або дві групи R разом утворюють 5- або 65-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-очленне кільце, що містить, як варіант, щонайметоліл-3Н-хіназолін-4-он; нше один гетероатом; 5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-6b R вибрано з групи, що складається з атома гіділсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; рогену, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС13-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-63алкілу, гетероарилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; та С1-3алкіленгетероарилу; 3-(2-метоксифеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6Неt представляє 5- або 6-членне гетероциклічне ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; кільце, насичене або частково чи повністю нена3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6сичене, що містить щонайменше один гетероаілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; том, вибраний з групи, що складається з атомів 2 15 76103 16 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуор-3Нілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3Н-хіназолінілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-іл-3Нілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он; 3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; флуор-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-6(6-амінопурин-9-ілметил)-6-хлор-3-(2-хлорфеніл)ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н(4-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н3-(2-хлорфеніл)-6,7-диметокси-2-(9Н-пурин-6хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-7-нітро-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-6-бром-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-6,7ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; диметокси-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-66-бром-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(3-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-бензо[g]хіназолін-4-он; 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толіл-3Нілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он та 3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; метоксифеніл)-3Н-хіназолін-4-он. (9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4-іл26. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що R4 3Н-хіназолін-4-он; вибрано з групи, яка складається з Н, атома гало(2-хлорфеніл)-8-трифлуорметил-2-(9Н-пурин-6гену, ОН, ОСН3, СН3 та СF3; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; R6 вибрано з групи, яка складається з С1-6алкілу, 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-6фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфеілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; нілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 43-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-6метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; де 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-6(а) R4 та R5, незалежно, не представляють 6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; галогено- або 6,7-диметоксигрупи; етиловий естер [5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин-6(b) R6 не представляє 4-хлорфеніл; та ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової кис(с) щонайменше один з R4 та R5 не представляє лоти; Н, коли R6 представляє феніл або 2-хлорфеніл, а 3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6Х представляє S. ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 27. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6вибрана з групи, до складу якої входять: ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-ізопропілфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-65-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-о2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-ізопропілфеніл)толіл-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Нілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хіназолін-4-он; 3-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлор-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)-5ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; метил-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; метил-3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5хіназолін-4-он; флуор-3Н-хіназолін-4-он; 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нхіназолін-4-он; 17 76103 18 3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-6Х вибрано з групи, що складається з СНRb, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; СН2СНRb та СН=С(Rb); 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-6Y вибрано з групи, що складається з S, SО, SО2, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; NН, О, С(=О), ОС(=О), С(=О)О та NНС(=О)СН2S, 8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6або Y відсутній; 1 2 ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; R та R , незалежно, вибрані з групи, що склада3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-6ється з атома гідрогену, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, атома галогену, 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6NНС(=О)С1-3алкіленN(Rа)2, NО2, ОRа, ОСF3, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; N(Rа)2, СN, ОС(=О)Rа, С(=О)Rа, С(=О)ОRа, ари3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6лОRb, Неt, NRаС(=О)С1-3алкіленС(=О)ОRа, ариілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; лОС1-3алкілен-N(Rа)2, арилОС(=О)Rа, С1а а (9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4-іл4алкіленС(=О)ОR , ОС1-4алкіленС(=О)ОR , 3Н-хіназолін-4-он; С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОRа, С(=О)(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)NRаSО2Rа, С1-4алкіленN(Rа)2, С2-6алкеніленN(Rа)2, трифлуорметил-3Н-хіназолін-4-он; С(=О)NRаС1-4алкіленОRа, С(=О)NRаС1а 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ОС2-4-алкіленN(R )2, ОС14алкіленНеt, b а ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 4алкіленСН(ОR )СН2N(R )2, ОС1-4алкіленНеt, ОС2а а а а 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-64алкіленОR , ОС2-4алкіленNR С(=О)ОR , NR С1ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; алкіленN(Rа)2, NRаС(=О)Rа, NRаС(=О)N(Rа)2, 4 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-6N(SО2С1-4алкіл)2, NRа(SО2С1-4алкіл), SО2N(Rа)2, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ОSО2СF3, етиловий естер [5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин-6С1-3алкіленарилу, С1-4алкіленНеt, С1-6алкіленОRb, ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової кисС1-3алкіленN(Rа)2, С(=О)N(Rа)2, NНС(=О)С1лоти; С3-8циклоалкілу, С33алкіленарилу, 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6арил-ОС1-3алкіленN(Rа)2, 8гетероциклоалкілу, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; арилОС(=О)Rb, NНС(=О)С1-3алкілен-С32-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-ізопропілфеніл)NНС(=О)-С1-3алкіленНеt, 8гетероциклоалкілу, 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; ОС1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОRb, С(=О)С12-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толіл-3Н4алкіленНеt та NНС(=О)галогенС1-6алкілу; хіназолін-4-он; або R1 та R2 разом утворюють 3- або 4-членний 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5алкіленовий або алкеніленовий ланцюговий комхлор-3Н-хіназолін-4-он; понент 5- або 6-членного кільця, що, як варіант, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)-5містить щонайменше один гетероатом; метил-3Н-хіназолін-4-он; R3 вибрано з групи, що складається з заміщеного, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2як варіант, атома гідрогену, С1-6алкілу, С3флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; С3-8гетероциклоалкілу, С18циклоалкілу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2С2-6алкенілу, С14алкіленциклоалкілу, а хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, С(=О)R , арилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2гетероарилу, С(=О)ОRа, С(=О)N(Rа)2, а а а хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; С(=S)N(R )2, SО2R , SО2N(R )2, S(=О)Rа, а а а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5S(=О)N(R )2, С(=О)NR С1-4алкіленОR , а метил-3Н-хіназолін-4-он; С(=О)NR С1-4алкіленНеt, С(=О)С1-4алкіленарилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5С(=О)С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленарилу, флуор-3Н-хіназолін-4-он; як варіант, заміщеного одним чи більше атомами 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуор-3Нгалогену, SО2N(Rа)2, N(Rа)2, С(=О)ОRа, а а хіназолін-4-он; NR SО2СF3, СN, NО2, С(=О)R , ОRа, С1а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3Н-хіназолінта ОС1-4алкіленN(Rа)2, С14алкіленN(R )2 4-он; алкіленгетероарилу, С1-4алкіленНеt, С14 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-іл-3НС1-4алкіленС(О)4алкіленС(О)-С1-4алкіленарилу, хіназолін-4-он; С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленС(=О)Неt, С1а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7С1-4алкіленОRа, С14алкіленС(=О)N(R )2, а а флуор-3Н-хіназолін-4-он та С1-4алкіленО-С14алкіленNR С(=О)R , а 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толіл-3Н4алкіленОR , хіназолін-4-он. С1-4алкіленN(Rа)2, С1-4алкіленС(=О)-ОRа та С1а 28. Сполука, що має загальну структурну форму4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR ; а лу R вибрано з групи, що складається з атома гідO рогену, С1-6алкілу, 1 R R3 С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С1N а арилу, арилС1-3алкілу, С13алкіленN(R )2, N X Y A R2 гетероарилу, гетероарилС13алкіленарилу, , 3алкілу та С1-3алкіленгетероарилу; де А представляє заміщену, як варіант, моноцикабо дві групи Rа разом утворюють 5- або 6лічну або дициклічну кільцеву систему, що місчленне кільце, що містить, як варіант, щонайметить щонайменше два атоми нітрогену, а щонайнше один гетероатом; менше одне кільце системи є ароматичним; 19 76103 20 Rb вибрано з групи, що складається з атома гід35. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R1 рогену, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС1та R2, незалежно, вибрані з групи, що складаєтьалкілу, гетероарилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу ся з атома гідрогену, ОRа, атома галогену, С13 а а а та С1-3алкіленгетероарилу; 6алкілу, СF3, NО2, N(R )2, NR С1-3алкіленN(R )2 та Неt представляє 5- або 6-членне гетероциклічне ОС1-3алкілененОRа, конкретні замісники включакільце, насичене або частково чи повністю ненають, але без обмеження, Н, ОСН3, Сl, Вr, F, СН3, сичене, що містить щонайменше один гетероаСF3, NО2, ОН, N(СН3)2, том, вибраний з групи, що складається з атомів O N CH CH NH оксигену, нітрогену та сульфуру, та, як варіант, заміщене С1-6алкілом або С(=О)ОRа; та О(СН2)2ОСН2С6Н5. та її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, 36. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що R1 3 за умови, що якщо Х-Y представляє СН2S, тоді R та R2 разом утворюють п’яти- або шестичленне не представляє кільце. 37. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R3 Cl Cl Cl вибрано з групи, яка складається з С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, С3-8циклоалкілу, С3CF а , , , 8гетероциклоалкілу, С(=О)ОR , С1-4алкіленНеt, С1-4алкіленциклоалкілу, С1CH3 4алкіленарилу, С1-4алкіленС(=О)С1-4алкіленарилу, CF N N С1-4алкіленС(=О)ОRа, С1-4алкіленС(=О)N(Rа)2, С13 CH3 HC CH 4алкіленС(=О)Неt, С1-4алкіленNСR ) та , , , 3 С1-4алкіленNRа-(=О)Rа. та якщо Х-Y представляє СН2S, тоді R не пред38. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що R3 ставляє заміщеного -СН2СН(ОН)СН2ОН-фенілу. вибрано з групи, яка складається з ОR3, С129. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Х арилу, гетероарилу, NО2, N(Rа)2, 6алкілу, вибрано з групи, яка складається з СН2, СН2СН2, а NR С(=О)Rа, С(=О)ОС2Н5, СН2СН(СН3)2, СН=СН, СН(СН3), СН2СН(СН3) та С(СН3)2. -CH 30. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Y N N O вибрано з групи, яка складається з S та NН, або , , , , Y відсутній. -CH CH 31. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що АN N CH3 -CH кільцеву систему вибрано з групи, яка складаєть, , , , ся з імідазолілу, піразолілу, 1,2,3-триазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, 1,3,5триазинілу, пуринілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 1,8-нафтиридинілу, та . птеридинілу, 1Н-індазолілу та бензімідазолілу. 39. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R3 32. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Ає заміщеним замісником, вибраним з групи, яка кільцеву систему вибрано з групи, яка складаєтьскладається з атома галогену, ОRа, С1-6алкілу, ся з арилу, гетероарилу, NО2, N(Rа)2, NRаSО2СF3, H N NRаС(=О)Rа, С(=О)ОRа, SО2N(Rа)2, СN, С(=О)Rа, N N N N С1-4алкіленN(Rа)2, ОС1-4алкіленN(Rа)2 та N(Rа)С1N а N H3C N 4алкіленN(R )2. N NH , N , , , 40. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що R3 O є заміщеним замісником, вибраним з групи, що N N N складається з Сl, F, СН3, СН(СН3)2, ОСН3, N N С6НS,NО2, NН2, NНС(=О)СН3, СО2Н та N N CH , . N(СН3)СН2СН2N(СН3)2. 33. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що А41. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що його кільцева система є заміщеною одним–трьома застосовують для лікування таких хвороб: замісниками, вибраними з групи, яка складається i) ішемії, особливо викликаної зупинкою серця, а з N(R )2, атома галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), інфарктом міокарда, обструкцією коронарних а ОR , атома галогену та артерій, тромбоемболітичним закупорюванням церебральних судин, травматичним пораненням HO O голови, набряком або пухлиною мозку, ii) реперфузійного пошкодження, особливо CH2OH HO пов’язаного з судинним нападом, міокардіальною . ішемією або інфарктом, трансплантацією органа 34. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що Ата церебральним вазоспазмом, кільцева система є заміщеною одним–трьома iii) хвороб кісток, особливо остеопорозу, хвороби замісниками, вибраними з групи, яка складається Паджета та споріднених з ресорбцією кісток розз NН2, NН(СН3), N(СН3)2, NНСН2С6Н5, NН(С2Н5), ладів, Сl, F, СН3, SСН3, ОН та iv) раку гематопетичного походження, особливо HO а) лімфом, особливо лімфом Буркітта, лімфом O Ходжкінса, неходжкінських лімфом, лімфоцитних лімфом, CH OH HO . b) множинних мієлом, 2 2 3 3 3 3 2 2 2 3 2 2 21 76103 22 с) лейкемій, особливо лімфоцитних лейкемій, ту, множинного склерозу, деяких форм діабету, хронічних мієлоїдних (мієлогенних) лейкемій, синдрому Рейнода, v) хвороб, пов’язаних з вивільненням гістаміну, xvii) розладів відторгнення трансплантанту, осоособливо хронічної обструктивної хвороби легебливо GVHD та відторгнення алотрансплантанту, нів, астми, ARDS і емфіземи. xviiі) хронічних гломерулонефритів, vi) артритів, особливо ревматоїдних артритів, хiх) запалних хвороб кишечнику, особливо хрнічмоносуглобових артритів, остеоартритів, подагних запальних хвороб кишечнику (CIBD), хвороби ричних артритів, спондилітів, Крона, виразкового коліту та некротичного ентеvii) хвороби Бахкета, роколіту, viii) cепсису, септичного шоку, ендотоксичного xx) запальних дерматозів, особливо контактних шоку, грамнегативного сепсису, грампозитисного рематитів, атопічних дерматитів, псоріазів або сепсису та синтрому токсичного шоку, кропивниць, ix) cиндрому множинного поранення органів, втоxxi) лихоманки та міальгії внаслідок інфекції, ринного стосовно септицемії, травми або гемоxxii) запальних розладів центральної чи периферагії, рійної нервової системи, запальних розладів, х) офтальмологічних розладів, особливо алергічтаких як менінгіт, енцефаліт та поранення мозку них кон’юнктивітів, весняних кон’юнктивітів, увеїабо хребта внаслідок другорядної травми, тів та асоційованої зі щитовидною залозою офxxiii) хвороби Сьоргенсена, тальмопатії, xxiv) хвороб, в яких залучено лейкоцитний діапеxi) ензинофільної гранульоми, дез, xii) розладів легенів або респіратоних розладів, xxv) алкогольного гепатиту, особливо астми, хронічного бронхіту, алергічного xxvi) бактеріальної пневмонії, реніту, ARDS, хронічного запалення легенів, хроxxvii) опосередкованої комплексом антигеннічного обструктивного запалення легенів, силіантитіло хвороби, козу, саркоїдозу легенів, плевриту, альвеоліту, xxviii) гіповолемічного шоку, васкуліту, емфіземи, пневмонії, бронхоектазії та xxix) цукрового діабету типу І, легеневої кисневої токсичності, xxx) гострої та уповільненої гіперчутливості, xiii) фіброзу, особливо цистичного фіброзу, xxxi) хворобливих станів внаслідок лейкоцитної xiv) утворення калоїдних тканин або шрамів, дискразії та метастазу, xv) атеросклерозу, xxxii) термічних поранень, xvi) автоімунних хвороб, особливо системного xxxiii) асоційованих з переносом гранулоцитів червоного вовчака (SLE) , автоімунного тироїдисиндромів, xxxiv) індукованої цитокіном токсичності. Ця заявка заявляє привілеї попередньої [заявки США під серійним №60/199655, зареєстрованої 25 квітня 2000 року, попередньої заявки США під серійним №60/238057, зареєстрованої 25 жовтня 2000 року]. Представлений винахід загалом стосується фосфатидилінозит-3-кіназних (РІЗК) ферментів, а точніше селективних інгібіторів активності ΡІ3К та способів використання таких матеріалів. Передачу сигналів клітинами шляхом 3'фосфорилованих фосфоінозитидів залучено у різноманітність клітинних процесів, наприклад, злоякісну трансформацію, передачу сигналів фактору росту, запалення, та імунність [дивися Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)], для огляду. Фермент, відповідний за отримання цих фосфорилованих передаючих сигнали продуктів, фосфатидилінозит-3-кіназа (РІ-3-кіназа; ΡІ3К), був спочатку ідентифікований за активністю, асоційованою з вірусними онкобілками та тирозинкіназами рецептору фактору росту, що фосфорилують фосфатидилінозит (РІ) та його фосфориловані похідні по 3'-гідроксилу кільця інозиту Panayotou et al., Trends Cell Biol 2; 358-60 (1992)]. Рівні фосфатидилінозит-3,4,5-трифосфату (РІР3), первинного продукту активації РІ-3-кінази, зростають при обробці клітин різноманітністю агоністів. Активацію РІ-3-кінази, тому, можна думати, включено у ряд клітинних реакцій, включаючи ріст, диференціацію та апоптоз клітин [Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)]. Хоча нижчерозташовані цілі фосфорилованих ліпідів, утворених після активації РІ-3-кіназ, добре визначені, нові свідоцтва свідчать, що білки, які містять плекстрин-гомологічний домен та FYVE-фінгерний домен, активуються при зв'язуванні з різними фосфатидил-інозит-ліпідами [Stemmark et al., J. Cell Sci, 112:4175-83 (1999); Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)] in vitro, деякі ізоформи білкової кінази С (РКС) безпосередньо активуються РІР3, а споріднена з РКС білкова кіназа, РКВ, як показано, активується РІ-3кіназою [Burgering et al., Nature, 375:599-602 (1995)]. Зараз родину РІ-3-кіназних ферментів розділяють на три класи на основі їх субстратної специфічності. ΡІ3К класу І можуть фосфорилувати фосфатидилінозит (РІ), фосфатидил-інозит-4фосфат, та фосфатидил-інозит-4,5-дифосфат (РIP2) для отримання фосфатидилінозит-3фосфату (PIP), фосфатидилінозит-3,4-дифосфату, та фосфатидилінозит-3,4,5-трифосфату, відповідно. РІЗК класу II фосфорилують РІ та фосфатидилінозит-4-фосфат, a ΡІ3К класу III можуть фосфорилувати тільки PL. 23 76103 24 Початкова очистка та молекулярне клонувандаток, приєднання білків Ras також регулює з підня РІ-3-кінази виявило, що вона є гетеродимером, вищенням активність РІ-3-кінази. що складається з субелементів р85 та р110 [Otsu Клонування p110γ виявило наступну складet al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, ність у родині РІ3К ферментів (Stoyanov et al., 70:419-29 (1992)]. Пізніше ідентифіковано чотири Science, 269:690-93 (1995)). Ізоформа р110γ є тісокремих PDK класу L, позначені як PDK α, β, δ, та но спорідненою з р110α та p110β (45-48% ідентичγ, кожна з яких складається з відмінних каталітичності у каталітичному домені), але не призводить ного субелементу та регуляторного субелементу до використання р85 як цільового субелементу. розміром 110кДа. Точніше, кожний з трьох каталіЗамість цього p110γ містить додатковий домен, тичних субелементів, тобто, p110α, p110β та позначений як "плекстрин (рleckstrin)-гомолопчний p110δ, взаємодіє з тим же самим" регуляторним домен" поблизу свого амінозакінчення. Цей домен субелементом, р85; а p110γ взаємодіє з відмінним дає змогу взаємодії p110γ з субелементами βγ регуляторним субелементом, p101. Як далі описагетеротримерних G-білків та ця взаємодія призвоно, характер експресії кожного з цих PІ3К у клітидить до регулювання їх активності. нах та тканинах людини також відмінний. Хоча у Регуляторний субелемент р101 для РIBК-гама недавньому минулому накопичено надлишок інспочатку клонували у свині, а далі ідентифіковано формації стосовно клітинних функцій РІ-3-кінази ортолог людини [Krugmann et al, J. Вiol. Chem, взагалі, роль кожної окремої ізоформи значною 274:17152-8 (1999)]. Взаємодія між Nмірою невідома. термінальним регіоном p101 з N-термінальним Клонування коров'ячого р110α описано. Цей регіоном p110γ є, виявляється, критичною для білок ідентифікований як споріднений з білком активації РІ3Κγ через згаданий вище Gβγ. Saccharomycea cerevisiae: Vps34p, білком, залучеЗначно активний поліпептид ΡІ3К є описаним ним у вакуолярну переробку білку. Продукт реком[у міжнародній публікації WO 96/25488], яка розкбінантного р110α, як також показано, асоційований риває отримання химерного конденсованого білку, з р85а, даючи активність РІЗК у трансфектованих у якому фрагмент зі 102-залишків р85, відомий як клітинах COS-1. [Дивися Hiles et al., Cell, 70,419-29 регіон iнтер-SH2 (iSH2), є конденсованим через (1992)]. лінкерний регіон з N-закінченням мишачого p110. Клонування другої ізоформи р110 людини, поДомен р85 iSH2 ймовірно є здатним активувати значеної як p110β, [описано Hu et al., Моl Cell Biol, РІ3К активність способом, порівнюваним з недото13:7677-88 (1993)]. Ця ізоформа, як показано, асорканим р85 [Klippel et al., Моl Cell Biol, 14:2675ційована у клітинах з р85 та експресується усюди, 85(1994)]. оскільки мРНК р110β знайдено у ряді тканин люОтже, РІ-3-кінази можуть бути визначеними за дини та миші, а також у ендотеліальних клітинах їх амінокислотною ідентичністю або за їх активніспупочної вени людини, лейкемічних Т-клітинах тю. Додаткові члени цієї зростаючої родини генів Джурката людини, ембріональних ниркових клітивключають віддалініші споріднені ліпідні та білкові нах 293 людини, фібробластах миші 3Т3, клітинах кінази, включаючи Vps34 TORI та TOR2 з HeLa та клітинах карциноми сечового міхура NBT2 Saccharomyces cerevisiae (та їх гомологи у ссавцях щурів. Така широка експресія свідчить, що ця ізояк-то FRAP та mTOR), генний продукт атаксичної форма є дуже важливою у шляху передачі сигтелеангіектазії (ATR) та каталітичний субелемент налів. ДНК-залежної білкової кінази (ДНК-ПК). [Дивися Ідентифікацію ізоформи p110δ РІ-3-кінази загалом, Hunter, Cell, 83:1-4(1995)]. [описано Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 РІ-3-кінази також виявлюється залученими у (1997)]. Спостерігали, що ізоформа p110δ людини ряд аспектів активації лейкоцитів. Асоційована з експресується тільки у тканинах. Вона експресур85 активність показана для РІ-3-кінази, фізично ється у високих рівнях у лімфоцитах та лімфоїдних асоційованої з цитоплазматичним доменом CD28, тканинах, підтверджуючи, що білок може грати який є важливою костимуляторною молекулою для роль у опосередкованій РІ-3 -кіназою передачі активації Т-клітин у відповідь на антиген [Pages et сигналів у імунній системі. Детальний опис ізофоal., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, рми p110δ також можна знайти [у патентах США 4:527-34 (1996)]. Активація Т-клітин через CD28 №№5858753; 5822910; та 5985589]. [Дивися тазнижує порогову величину для активації антигеном кож, Vanhaesebroeck et al., Proc Natl Acad Scil USA, та збільшує інтенсивність та тривалість проліфе94:4330-5 (1997) та міжнародну публікацію WO ративної реакції. Ця дія пов'язана зі збільшенням 97/46688]. транскрипції ряду генів, включаючи інтерлейкін-2 У кожному з підтипів ΡІ3Кα, β та δ, субелемент (IL2), важливий фактор росту Т-клітин [Praser et al., р85 впливає на локалізацію РІ-3-кінази протоплазScience, 251:313-16 (1991)]. Мутація CD28 так, щоб ми мембран взаємодією його домену SH2 з фосвін не міг більше взаємодіяти з РІ-3-кіназою, призфорилованими залишками тирозину (наявними у водить до нездатності ініціювати продукування IL2, прийнятному оточенні послідовності) у цільових підтверджуючи критичну роль РІ-3-кінази у активабілках [Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)]. Дві ції Т-клітин. ізоформи р85 ідентифіковані, р85а, який експресуСпецифічні інгібітори проти окремих членів ється усюди, та p85β, яку спершу знайдено у мозку родини ферментів забезпечують безцінне знарядта лімфоїдних тканинах [Volinia et al, Oncogens, дя для розшифровки функцій кожного ферменту. 7:789-93 (1992)]. Асоціація субелементу р85 з каДві сполуки, LY294002 та вортманін є широко виталітичними субелементами p110α, β, або δ РІ-3користовуваними як інгібітори РІ-3-кінази. Ці спокінази виявляється потрібною для каталітичної луки, однак, є неспецифічними інгібіторами PI3К, активності та стабільності цих ферментів. На доякі вони не розрізняють серед чотирьох членів РІ 25 76103 26 3-кіназ класу І. Наприклад, величини IК50 вортмавинаходу запропоновано способи визначення фуніну проти кожної відмінної РІ-3-кінази класу І РІ-3К нкції ΡІ3Кδ людини. Згідно з ще одним аспектом знаходяться в межах 1-10нМ. Подібно, величина винаходу запропоновано способи селективної моIК50 для LY294002 супроти кожної з цих РІ-3-кіназ є дуляції активності ΡІ3Кδ людини, а тим сприяння приблизно 1мкМ [Fruman et al., Ann Rev Biochem, медичному лікуванню хвороб, опосередкованих 67:481-507 (1998)]. Звідси, корисність цих сполук у дисфункцією ΡІ3Кδ. Інші аспекти та переваги видослідженні ролі РІ-3-кіназ окремого класу І є обнаходу будуть легко зрозумілими фахівцю в цій меженою. області рівня техніки. Базуючися на дослідженні з використанням Зараз виявлено, що ці та інші аспекти можна вортманіну, отримано свідоцтва, що функція РІ-3розв'язати представленим винаходом, яким, згідно кінази також потрібна для деяких аспектів передачі з одним аспектом, є спосіб порушення функції сигналів лейкоцитами через сполучені з G-білком лейкоцитів, що включає взаємодію лейкоцитів зі рецептори [Thelen et al., Proc Natl Acad Sci USA, сполукою, що селективно інгібує активність фос51:4960-64 (1994)]. Більш того, показано, що вортфатидилінозит 3-кінази-дельта (ΡІ3Кδ) у лейкоциманін та LY294002 блокують міграцію нейтрофілів тах. Згідно зі способом лейкоцити можуть включата вивільнення супероксиду. Однак, оскільки ці ти клітини, вибрані з групи, що складається з сполуки не розрізняють різні ізоформи ΡІ3К, залинейтрофілів, В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів та базошається неясним, як певна ізоформа або ізофорфілів. ми PDK включені у це явище. Наприклад, у випадках, в яких лейкоцити включають нейтрофіли, спосіб може включати порушення щонайменше одної нейтрофільної функції, вибраної з групи, що складається зі стимульованого вивільнення супероксиду, стимульованого екзоцитозу та хемотактичної міграції. Переважно, спосіб по суті не порушує бактеріального фагоцитозу або знищення бактерій нейтрофілами. У випадках, коли лейкоцити включають ВЗ точки зору вищенаведеного ясно, що існуюлімфоцити, спосіб може включати порушення проче знання є недостатнім з огляду на структурні та ліферації В-лімфоцитів або антитіл продукування функціональні особливості РІ-3-кіназних ферменВ-лімфоцитами. У випадках, коли лейкоцити вклютів, включаючи субклітинну локалізацію, активачають Т-лімфоцити, спосіб може включати поруційні стани, субстратну афінність, тощо. Більш шення проліферації Т-лімфоцитів. У випадках, того, функція, яку ці ферменти виконують у норколи лейкоцити включають базофіли, спосіб може мальній та хворій тканинах, залишається незрозувключати порушення вивільнення гістаміну базомілою. Зокрема, функція ΡІ3Кδ у лейкоцитах попефілами. редньо не визначена, а знання стосовно її функції У способах згідно з винаходом, де застосовуу фізіології людини залишається обмеженим. Коеють селективний інгібітор ΡІ3Кδ, краще, щоб спокспресія у цих тканинах інших ізоформ Pl3К раніше лука була щонайменше приблизно 10-кратно сезаплутала намагання розділити активності кожного лективною стосовно інгібування ΡІ3Кδ у порівнянні ферменту. Більш того, розділення активності різз іншими ізоформами ΡІ3К типу І у дослідженнях них ізоферментів Pl3К може бути неможливим без на основі клітин. Краще, щоб сполука була щоідентифікації інгібіторів, що демонструють харакнайменше приблизно 20-кратно селективною стотеристики селективного інгібування. Дійсно, заявсовно інгібування ΡІ3Кδ у порівнянні з іншими ізоники зараз невпевнені, що продемонстровано такі формами ΡІ3К типу І у дослідженнях на основі селективні, або краще, специфічні, інгібітори ізоклітин. Ще краще, щоб сполука була щонайменше ферментів РІ3К. приблизно 50-кратно селективною стосовно інгібуОтже, у рівні техніки існує необхідність подавання ΡІ3Кδ у порівнянні з іншими ізоформами льшого структурного дослідження поліпептиду ΡІ3К типу І у біохімічних дослідженнях. ΡІ3Кδ. Існує також необхідність функціонального Кращі селективні сполуки, корисні згідно з сподослідження ΡΒΚδ. Більш того, наше розуміння собами, включають сполуки, що мають структуру ΡІ3Кδ потребує наступного уточнення структурних (І): взаємодій Р110δ, з її регуляторним субелементом та іншими білками у клітині. Також залишається необхідність у селективних або специфічних інгібіторах ізоферментів ΡІ3К, щоб краще визначити функції кожного ізоферменту. Зокрема, селективні або специфічні інгібітори ΡІ3Кδ є бажаними для дослідження ролі цього ізоферменту та для розробки фармацевтичних засобів для модуляції активности ізоферменту. Згідно з одним аспектом представленого винаходу запропоновано сполуки, що можуть інгібувати біологічну активність ΡІ3Кδ людини. Згідно з другим аспектом винаходу запропоновано сполуки, що селективно інгібують ΡІ3Кδ, маючи при тому відносно низьку інгібувальну потужність проти інших ізоформ ΡІ3К. Згідно з наступним аспектом (I) де А представляє заміщену, як варіант, моноциклічну або дициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше два атоми нітрогену, а щонайменше одне кільце системи є ароматичним; X вибрано з групи, що складається з CHRb,CH2CHRb та CH=C(Rb); Υ вибрано з групи, що складається з S, SO, SO2, NH, О, С(=О), ОС(=О), С(О)O та NHC(=O)CH2S, або Y відсутній; R1 та R2, незалежно, вибрані з групи, що складається з атому гідрогену, С1-6алкілу, арилу, гете 27 76103 28 роарилу, атому галогену, NHC(=O)C1оксигену, нітрогену та сульфуру, та як варіант, a NO2, ORa, OCF3, N(Rа)2, CN, заміщене С1-6алкілом або C(=O)ORa; 3алкіленN(R )2, ОC(=O)Ra, С(=O)Ra, C(=O)ОRa, apилORb, Het, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольNRaC(=O)C1-3алкіленC(=O)ORa, арилОС1-3алкіленвати (наприклад, гідрати), N(Ra)2, арилOC(=O)Ra, С1-4алкіленС(=О)ORа, ОС1при цьому сполука виявляє щонайменше приа близно 10-кратну селективність інгібування стосо4алкіленС(=О)OR , C1-4алкіленOC1-4алкіленC(=О)ОRa, C(=О)вно ΡΒΚδ відносно інших ізоформ PІ3К типу-І у NRаSO2Ra, С1-4алкіленN(Ra)2, С2-6алкеніленN(Ra)2, дослідженні на основі клітин. С=(=O)NRaC1-4алкіленORa, С(=O)NRaC1Зокрема, другим втіленням винаходу є спосіб ОС2-4-алкіленN(Ra)2, ОС1лікування медичного стану, опосередкованого 4алкіленНеt, b a нейтрофілами, що включає застосування до тва4алкілeнCH(OR )CH2N(R )2, ОС1-4алкіленНet, ОС2а OC2-4алкіленNRaC(=O)ОRa, NRаС1рини, що цього потребує, ефективної кількості 4алкіленOR , а NRаС(=О)Ra, NRaC(=O)N(Ra)2, сполуки, що селективно інгібує активність фосфа4алкіленN(R )2, N(SO2C1-4алкіл)2, NRa(SO2C1-4алкіл), SO2N(Ra)2, тидилінозит-3-кінази-дельта (PІ3Кδ) у нейтрофіOSO2CF3, лах. Приклади медичних станів, що можна лікуваС1-3алкіленарилу, С1-4алкіленНеt, C1ти згідно зі способом, включають стани, визначені b С1-3алкіленN(Ra)2, C(=O)N(Ra)2, небажаною функцією нейтрофілів, вибраною з 6aлкiлeнOR , МНС(=О)С1-3алкілен-арилу, С3-8циклоалкілу, С3групи, що складається зі стимульованого вивільарил-ОС1-3алкіленN(Ra)2, нення супероксиду, стимульованого екзоцитозу та 8гетероциклоалкілу, арилOC(=O)Rb, NНС(=O)С1-3алкілен-С3хемотактичної міграції. Переважно, згідно зі способом, фагоцитозна активність або знищення бак8гетероциклоалкілу, NHC(=O)С1-3алкіленHet, OС1b С(=O)С1терій нейтрофілами є по суті неінгібованими. 4алкіленOС1-4алкіленC(=O)OR , Зокрема, іншим втіленням винаходу є спосіб 4алкіленНеt та NНС(=О)галогенС1-6алкілу; або R1 та R2 разом утворюють 3- або 4порушення функції остеокластів, що включає взачленний алкіленовий або алкеніленовий ланцюгоємодію остеокластів зі сполукою, що селективно вий компонент 5- або 6-членного кільця, що як інгібує активність фосфатидилінозит-3-кіназиваріант, містить щонайменше один гетероатом; дельта (PІ3Кδ) у остеокластах. Згідно зі способом R3 вибрано з групи, що складається з заміщесполука може включати групу, що преференційно ного, як варіант, атому гідрогену, С1-6алкілу, С3приєднується до кісток. С3-8гетероциклоалкілу, С1Зокрема, ще одним втіленням винаходу є спо8циклоалкілу, С2-6алкенілу, С1сіб поліпшення розладу кісткової ресорбції у тва4алкіленциклоалкілу, a рини, що цього потребує, що включає застосуван3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, C(=O)R , арилу, a a a гетероарилу, C(=O)OR , C(=O)N(R )2, C(=S)N(R )2, ня до тварини ефективної кількості сполуки, що SO2Ra, SO2N(Ra)2, S(=O)Ra, S(=O)N(Ra)2, інгібує активність фосфатидилінозит-3-кіназиC(=O)NRaC1-4aлкiлeнORa, C(=O)NRaC1-4алкіленHet, дельта (PІ3Кδ) у остеокластах тварини. ПереважС(=O)С1-4алкіленарилу, С(=О)С1ним розладом ресорбції кісток, що підлягає лікуванню згідно зі способом, є остеопороз. 4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленарилу, як варіант, заміщеного одним чи більше атомами галогену, Зокрема, ще одним втіленням винаходу є споSO2N(Ra)2, N(Ra)2, C(=O)ORa, NRaSO2CF3, CN, NO2, сіб інгібування росту або проліферації ракових C(=O)Ra, ORa, С1-4алкіленN(Ra)2 та OC1клітин гематопоетичного походження, що включає a С1-4алкіленгетероарилу, С1взаємодію ракових клітин зі сполукою, що селек4алкіленN(R )2, тивно інгібує активність фосфатидилінозит 34алкіленНеt, С1-4алкіленС(О)-С1-4алкіленарилу, С1С1кінази-дельта (PІ3Кδ) у ракових клітинах. 4алкіленС(О)-С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленC(=O)N(Ra)2, С1Спосіб може мати перевали при інгібуванні 4алкіленС(=О)Неt, a С1-4алкіленNRaC(=О)Ra, С1рослу або проліферації талів раку, вибраних з гру4алкіленОR , пи, що складається з лімфом, множинних мієлом 4алкіленO-С1-4алкіленOR*, С1-4aлкiлeнN(Ra)2, С1-4aлкiлeнC(=O)-ORa та С1та лейкемій. а Зокрема, ще одним втіленням винаходу є спо4алкіленОС1-4алкіленС(=О)OR ; Ra вибрано з групи, що складається з атому гісіб інгібування кіназної активності поліпептиду дрогену, С1-4алкілу, фосфатидилінозит-3-кінази-дельта (PІ3Кδ), що С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С1включає взаємодію поліпептиду PІ3Кδ зі сполукою, а арилу, арилС1-3алкілу, С1що має загальну структуру (І). 3алкіленN(R )2, Бажані сполуки, що є корисними згідно з спо3алкіленарилу, гетероарилу, гетероарилС1-3алкілу та С1-3алкіленгетероарилу; собом, включають сполуки, вибрані з групи, що або дві групи Ra разом утворюють 5- або 6складається: членне кільце, що містить, як варіант, щонайменше один гетероатом; Rb вибрано з групи, що складається з атому гідрогену, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС1(II) 6алкілу, гетероарилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу та С1-3алкіленгетероарилу; Het представляє 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, насичене або частково чи повністю ненасичене, що містить щонайменше один гетеде Υ вибрано з групи, що складається з S та роатом, вибраний з групи, що складається з атомів NH, або Y відсутній; 29 76103 30 R4 вибрано з групи, що складається з Н, атому надлишковою чи небажаною. Отже, винахід забезгалогену, NO2, ОН, ОСН3, СН3 та CF3; печує клас сполук, що мають структуру (ІІ). R5 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 Переважно, сполуки мають загальну структуру та атому галогену; (IV) або R4 та R5 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кільцевої системи представляють 5- або 6-членне ароматичне кільце, що містить, як варіант, один чи більше атомів О, N, або S; (IV) R6 вибрано з групи, що складається з С16алкілу, фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, алкілфенілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; де Υ вибрано з групи, що складається з S та Rd незалежно вибрано з групи, що складаєтьΝΗ, або Υ відсутній; ся з NH2, атому галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), R10 вибрано з групи, що складається з Н, атоОН, NH(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, NH(С1му галогену, ОН, ОСН3, СН3 та CF3; 3алкіленфенілу); та R11 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 та атому галогену, або R10 та R11 разом з С-6 та С-7 хіназолінової кільцевої системи представляють 5- або 6-членне ароматиче кільце, що містить, як варіант, один чи q=1 або 2, більше атомів О, Ν, або S; 4 5 за умови, що щонайменше один з R та R не R12 вибрано з групи, що складається з С16 представляє Н, коли R представляє феніл або 26алкілу, фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, хлорфеніл. алкілфенілу, дифенілу, бензилу, піридинілу, 4Переважніше, сполуку вибрано з групи, що метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; складається з: Rd незалежно вибрано з групи, що складається з ΝΗ2, атому галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), ОН, NH(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)3, NН(С13алкіленфенілу); а (III) q=1 або 2, за умови, що: 10 11 (a) щонайменше один з R та R не представляє 6-галоген або 6,7-диметоксигрупу; де Υ вибрано з групи, що складається з S та (b) R12 не представляє 4-хлорфеніл; та NH, або Υ відсутній; (c) щонайменше один з R10 та R13 не предста7 R вибрано з групи, що складається з Н, атому вляє Н, коли R12 представляє феніл або 2галогену, ОН, ОСН3, СН3 та CF3, хлорфеніл, а X представляє S. R8 вибрано з групи, що складається з Н, ОСН3 Ці та інші особливості та переваги представта атому галогену; леного винаходу далі будуть зрозумілими з детаабо R та R разом з С-6 та С-7 хіназолінової кільного опису та прикладів, що представлені далі. льцевої системи представляють 5- або 6-членне Детальний опис та приклади забезпечують поліпароматичне кільце, що містить, як варіант, один чи шення розуміння винаходу, але не призначені оббільше атомів О, N, або S; межувати рамки винаходу. 9 R вибрано з групи, що складається з С1Фіг.1 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ 6алкілу, фенілу, галогенфенілу, алкоксифенілу, згідно з винаходом на активність трьох ізоформ алкілфенілу, дифенілу, бензилу, піридиншу, 4РІ3К. метилпіперазинілу, С(=О)ОС2Н5 та морфолінілу; Фіг.2 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ Rd незалежно вибрано з групи, що складаєіься на вироблення супероксиду нейтрофілами людини з NH2, атому галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), у присутності TNF або IgG. ОН, NН(С1-3алкілу), N(С1-3алкілу)2, NН(С1Фіг.3 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ 3алкіленфенілу); а на вироблення супероксиду нейтрофілами людини q=1 або 2, у присутності TNF або fMLP. за умови, що щонайменше один з R7 та R8 не Фіг.4 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ представляє 6-галоген або 6,7-диметоксигрупу, a на екзоцитоз нейтрофільної еластази людини у R9 не представляє 4-хлорфеніл. присутності fMLP. Зокрема, ще одним втіленням винаходу є споФіг.5 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ сіб порушення функції лейкоцитів, спосіб включає на fMLP-індукований хемотаксис нейтрофілів лювзаємодію лейкоцитів зі сполукою, що має загальдини. ну структуру (І). Фіг.6 показує, що селективний інгібітор РІ3Кδ Зокрема, ще одним втіленням винаходу є клас не впливає на фагоцитоз та знищення S. aureus сполук, що виявлені як такі, що інгібують активнейтрофілами. ність PІ3Кδ у біохімічних дослідженнях та досліФіг.7 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ дженнях на основі клітин, та стосовно яких очікуна проліферацію та продукування антитіл Вють, що вони мають терапевтичну корисність у лімфоцитами людини. таких медичних станах, в яких активність PІ3Кδ є 31 76103 32 Фіг.8 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ родини РІ3К. Сполуку "селективного інгібітору на проліферацію, стимульовану анти-IgM ВРІ3Кδ" слід розуміти як селективнішу стосовно лімфоцитами селезінки миші: РІ3Кδ, ніж сполуку звичайно та загально визначеФіг.9 показує дію селективного інгібітору РІ3Кδ них інгібіторів РІ3К, наприклад, вортманіну або на екзоцитоз еластази у тваринній моделі. LY294002. Супутню, вортманін та LY294002 вваВинахід забезпечує сполуки, що селективно інжають "неселективними інгібіторами РІ3К." Сполугібують активність РІ3Кδ. Винахід крім того забезки будь-якого типу, що селективно негативно регупечує способи інгібування активності РІ3Кδ, вклюлюють експресію або активність ΡΒΚδ, можуть чаючи способи селективної модуляції активності бути використовуваними як селективні інгібітори ізоферменту РІ3Кδ у клітинах, особливо лейкоциРІ3Кδ у способах згідно з винаходом. Більш того, тах, остеокластах та ракових клітинах. Способи сполуки будь-якого типу, що селективно негативно включають застосування in vitro, in vivo та ex vivo. регулюють експресію або активність РІ3Кδ та виОсобливо корисними є способи селективної являють прийнятні фармакологічні властивості, модуляції активності РІ3Кδ у клініці для полегшенможуть бути використовуваними як селективні ня хвороб або розладів, опосередкованих активніінгібітори ΡΒΚδ у терапевтичних способах згідно з стю РІ3Кδ. Отже, лікування хвороб або розладів винаходом. визначених надлишковою або неприйнятною актиВідносні ефективності сполук як інгібіторів февністю РІ3Кδ можна проводити застосуванням серментної активності (або іншої біологічної активлективних модуляторів РІ3Кδ згідно з винаходом. ності) можна встановити визначенням концентраІнші способи згідно з винаходом включають ції, при яких кожна сполука інгібує активність до встановлення подальших характеристик фізіологіпопередньо визначеного степеню, а далі порівчної ролі ізоферменту. Більш того, винахід забезнянням результатів. Типово, кращим визначенням печує фармацевтичні композиції, що включають є концентрація, що інгібує 50% активності у біохіселективні інгібітори РІ3Кδ. Більш того, винахід мічному дослідженні, тобто, 50% концентрації інгізабезпечує промислові продукти, що включають бітору або "ІК50". Визначення величини ІК50 можна селективну сполуку інгібітору РІ3Кδ (або фармапроводити, використовуючи звичайні відомі у рівні цевтичну композицію, що включає сполуку) та інтехніки способа Взагалі, величину ІК50 можна виструкції стосовно застосування сполуки. Деталі значити виміром активности даного ферменту у цих та інших корисних втілень винаходу тут опиприсутності ряду концентрацій інгібітору при доссані. лідженні. Експериментально отримані величини Способи, описані тут, корисні внаслідок викоферментної. активності далі наносять на графік ристання сполук, що селективно інгібують, а перепроти концентрації використовуваного інгібітору. важно специфічно інгібують, активність РІ3Кδ у Концентрація інгібітору, що дає 50% ферментної клітинах, включаючи клітини in vitro, in vivo, або ex активності (у порівнянні з активністю у відсутність vivo. Клітини, корисні у способах, включають ті, що будь-якого інгібітор) приймають за величину ІК50 експресують ендогенну РІ3Кδ, де енлогенність Аналогічно, інші концентрації інгібітору можуть вказує, що клітини експресують РІ3Кδ без рекомбібути визначені через прийнятне визначення актинантної інтродукції у клітини одного чи більше повності. Наприклад, у деяких випадках може бути лінуклеотидів, що кодують а РІ3Кδ поліпептид або бажаним встановити 90%. концентрацію інгібітору, її біологічно активний фрагмент. Способи також тобто, ІК50/тощо. охоплюють використання клітин, що експресують Відповідно, "селективний інгібітор ΡΤ3Кδ" альекзогенну РІ3Кδ, де один чи більше полінуклеотитернативно можна розуміти як сполуку, що виявдів, що кодують РІ3Кδ або її біологічно активний ляє 50% концентрацію інгібітору (величину ІК50) з фрагмент, уведено у клітину, використовуючи споогляду на РІ3Кδ, що є щонайменше у 10-разів, соби рекомбінації. переважно щонайменше у 20-разів, а переважніше Особлива перевага полягає в тому, що клітини щонайменше у 30-разів, нижча за величину ІК50 з можуть бути in vivo, тобто, у живому суб'єкті, наогляду на будь-які або усі інші члени родини РІ3К приклад, тварині або людині, де інгібітор РІ3Кδ класу І. Термін "специфічний інгібітор РІ3Кδ" можможна використовувати як терапевтичний засіб на розуміти як такий, що стосується селективної для інгібування активності РІ3Кδ у суб'єкті. Альтесполуки інгібітору РІ3Кδ, що виявляє величину ІК50 рнативно, клітини можуть бути виділеними як з огляду на РІ3Кδ, яка є щонайменше у 50-разів, окремі клітини або у тканині, для способів ex vivo переважно щонайменше у 100-разів, переважніше або in vitro. In vitro способи, також охоплені винащонайменше у 200-разів, а ще переважніше щоходом можуть включати етап взаємодії ферменту найменше у 500-разів нижча за величину ІК50 з РІ3Кδ або його біологічно активного фрагменту зі огляду на будь-які або усі інші члени родини РІ3К сполукою інгібітору згідно з винаходом. класу І. Фермент РІ3Кδ може включати очищений та Серед іншого, винахід забезпечує способи інвиділений фермент, де фермент є виділеним з гібування функції лейкоцитів. Точніше, винахід природного джерела (наприклад, клітини або тказабезпечує способи інгібування або пригнічення нини, що нормально експресують поліпептид функцій нейтрофілів та Т- та В-лімфоцитів. З огляРІ3Кδ без модифікації способами рекомбінації) або ду на нейтрофіли неочікувано виявлено, що інгібувиділеним з клітин, модифікованими способами вання активності РІ3Кδ інгібує функції нейтрофілів. рекомбінації для експресії екзогенного ферменту. Наприклад, спостерігали, що сполуки згідно з виТермін "селективний інгібітор РІ3Кδ", як це тут находом виявляють інгібування класичних функцій використано, стосується сполуки, що інгібує ізонейтрофілів як-то стимульоване вивільнення суфермент РІ3Кδ ефективніше за інші ізоферменти пероксиду, стимульований екзоцитоз та хемотак 33 76103 34 гична міграція. Однак, далі спостерігали, що спосіб 3-(2-метоксифеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-узгідно з винаходом призводить до пригнічення деілсульфанілметил-3Н-хіназолін-4-он; яких функцій нейтрофілів, не впливаючи по суті на 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6-ілінші функції цих клітини. Наприклад, спостерігали, сульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; що фагоцитоз бактерій нейтрофілами по суті не 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-6інгібується селективними сполуками інгібітору ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; РІ3Кδ згідно з винаходом. 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6Отже, винахід включає способи інгібування ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; функцій нейтрофілів, по суті без інгібування фаго3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6цитозу бактерій. Функції нейтрофілів, придатні для ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; інгібування згідно зі способом, включають будь-яку 3-(3-метоксифеніл-2-(9Н-пурин-6функцію, що опосередковує активність або ексілсульфанілметил-3Н-хіназолін-4-он; пресію РІ3Кδ. Такі функції включають, без обме3-(2-хлорфеніп)-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ження, стимульоване вивільнення супероксиду, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; стимульований екзоцитоз або дегрануляцію, хемо3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нтактичну міграцію, адгезію до судинного ендотелію хіназолін-4-он; (наприклад, прив'язка/прокатка нейтрофілів, за3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нпуск активності нейтрофілів, та/або фіксування хіназолін-4-он; нейтрофілів на ендотелії), трансмуральний діапе3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-6дез або міграція через ендотелій до периферійних ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; тканин. Взагалі, ці функції можна спільно назвати 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-6як "запальні функції", оскільки вони звичайно споілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; ріднені з реакцією нейтрофілів на запалення. За8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6пальні функції нейтрофілів можна відрізнити від ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; функцій знищення бактерій, що виявляють ці клі3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-6тини, наприклад, фагоцитоз та знищення бактерій. ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; Відповідно, винахід далі включає способи лікуван3-(2-метоксифеніл-2-(9Н-пурин-6ня хворобливих станів, в яких одна чи більше заілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; пальних функцій нейтрофілів є ненормальними 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6або небажаними. ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; Далі у винаході встановлено, що РІ3Кδ грає 3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6роль у стимульованій проліферації лімфоцитів, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; включаючи В-клітини та Т-клітини. Більш того, 2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4РІ3Кδ, виявляється, грає роль у стимульованій іл-3Н-хіназолін-4-он; секреції антитіл В-клітинами. Селективні сполуки 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6інгібітору РІ3Кδ згідно з винаходом застосовано ілсульфанілметил)-трифлуорметил-3Н-хіназоліндля встановлення, що ці явища можна відмінити 4-он; інгібуванням РІ3Кδ. Отже, винахід включає спосо3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-6би інгібування проліферації лімфоцитів та способи ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; інгібування продукування антитіл В-лімфоцитами. 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-6Інші способи, дозволені винаходом, включають ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; способи лікування хворобливих станів, в яких одна 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-6чи більше цих функції лімфоцитів є ненормальниілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ми або небажаними. етиловий естер [5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пуринЗараз визначено, що активність РІ3Кδ можна 6-ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової інгібувати селективно або специфічно для полегкислоти; шення лікування опосередкованої РІ3Кδ хвороби 3-(2,4-диметоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6при зменшенні або усуненні ускладнень, що типоілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; во асоційовані із супутнім інгібуванням активності 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6інших РІ3-кіназ класу І. Для ілюстрації цього втіілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; лення можна практикувати способи згідно з вина2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2ходом, використовуючи члени класу сполук, що ізопропілфеніл)-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; виявлені як такі, що виявляють селективне інгібу2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толілвання РІ3Кδ стосовно інших ізоформ РІ3К. 3Н-хіназолін-4-он; Способи цього втілення можна практикувати, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5використовуючи сполуки, що мають загальну струхлор-3Н-хіназолін-4-он; ктуру (ІІІ). Кращі способи застосовують сполуки, 5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6що емпірично визначені як такі, що виявляють щоілсульфанілметип)-3Н-хіназолін-4-он; найменше 10-кратне селективне інгібування РІ3Кδ 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)стосовно інших ізоформ РІ3К. Наприклад, можна 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; практикувати способи, використовуючи наступні 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2сполуки: флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 35 76103 36 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5або R1 та R2 разом утворюють 3- або 4метил-3Н-хіназолін-4-он; членний алкіленовий або алкеніленовий ланцюго2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)вий компонент 5- або 6-членного кільця, що як 5флуор-3Н-хіназолін-4-он; варіант, містить щонайменше один гетероатом; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуорR3 вибрано з групи, що складається з заміщеного, як варіант, атому гідрогену, С1-6алкілу, С3-8циклоалкілу, С33Н-хіназолін-4-он; 8гетероциклоалкілу, С1-4алкіленциклоалкілу, С2-6алкенілу, С12-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3На 3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, С(=О)R , арилу, гетероахіназолін-4-он; а а рилу, С(=O)ОR , С(=О)N(R )2, С(=S)N(Rа)2, SО2Ra, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-ілSO2N(Ra)2, S(=О)Rа, S(=О)N(Ra)2, С(=О)NRаC13Н-хіназолін-4-он; a С(=О)NRаС1-4алкіленНеt, С(=О)С14алкіленОR , 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-74алкіленарилу, С(=O)С1-4алкіленгетероарилу, С1флуор-3Н-хіназолін-4-он; 4алкіленарилу, як варіант, заміщеного одним чи 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6більше атомами галогену, SO2N(Ra)2, N(Ra)2, ілсульфанілметип)-3Н-хіназолін-4-он; С(=О)ОRа, NRаSО2СF3, СN, NO2, С(=О)Rа, ОRа, С13-феніл-2-(9Н-пурин-6-ілсупьфанілметил)-3На та ОС1-4алкіленN(Rа)2, С14алкіленN(R )2 хіназолін-4-он; С1-4алкіленНеt, С14алкіленгетероарилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2С14алкіленС(О)-С1-4алкС1-4алкіленарилу, ізопропілфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; С14алкіленС(О)-С1-4алкіленгетероарилу, 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толілС1-4алкіленС(=О)N(Rа)2, С14алкіленС(=О)Неt, 3Н-хіназолін-4-он. a С1-4алкіленNRаС(=О)Rа, С14алкіленОR , Далі визначено, що способи згідно з винахоа С1-4алкіленN(Rа)2, С14алкіленО-С1-4алкіленОR , дом можна переважно практикувати, використоа та С1-4алкіленОС14алкіленС(=О)-OR вуючи члени класу сполук, що виявляють інгібуваа 4алкіленС(=О)ОR ; льну активність РІ3Кδ, полегшуючи тим інгібування Rа вибрано з групи, що складається з атому гідрогену, активності ΡΒКδ при хворобах, опосередкованих С1-6алкілу, цим. Наприклад, у цьому втіленні, способи згідно з С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С1винаходом можна практикувати, використовуючи а арилу, арилС1-3алкілу, С13алкіленN(R )2, сполуки, що мають загальну структуру (І) 3алкіленарилу, гетероарилу, гетероарилС1-3алкілу та С1-3алкіленгетероарилу; або дві групи Rа разом утворюють 5- або 6(I) членне кільце, що містить, як варіант, щонайменше один гетероатом; де А, як варіант, заміщено моноциклічною або Rb вибрано з групи, що складається з атому гідрогену, дициклічною кільцевою системою, що містить щоС1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС1-3алкілу, гетероарилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу та С1-3алкіленгетероарилу; найменше два атоми нітрогену та щонайменше Неt представляє 5- або 6-членне гетероцикліодна кільцева система є ароматичною; чне кільце, насичене або частково чи повністю X вибрано з групи, що складається з СНRb,СH2CHRb ненасичене, що містить щонайменше один гетета CH=C(Rb); роатом, вибраний з групи, що складається з атомів Y вибрано з групи, що складається з S, SО, SО2, NН, оксигену, нітрогену та сульфуру, та як варіант, О, С(=О), ОС(=О), С(=О)О та NНС(=O)СН2S, або Y заміщене С1-6алкілом або С(=О)ОRа; відсутній; 2 та їх фармацевтичне прийнятні солі та сольR1 та R , незалежно, вибрані з групи, що склавати (наприклад, гідрати), дається з атому гідрогену, С1-6алкілу, арилу, гетеНаприклад, способи згідно з винаходом мороарилу, атому галогену, NНС(=О)С1а жуть застосовувати сполуки, що виявляють інгібуNO2, ОRа, ОСF3, N(Rа)2, СN, 3алкіленN(R )2, вальну активність РІ3Кδ, які наведено нижче: ОС(=O)Rа, С(=О)Rа, С(=О)ORa, арилОRb, Неt, 3-(2-ізопропілфеніл)-5-метил-2-{9Н-пурин-6-ілNRаС(=О)С1-3алкіленС(=О)ORа, арилОС1-3алкіленсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; N(Rа)2, арилОС(=О)Rа, С1-4алкіленС(=О)ОRа, ОС1а 5-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-о4алкіленС(=О)ОR , толіл-3Н-хіназолін-4-он; С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОRа, С(=О)5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-6NRаSО2Rа, С1-4алкіленN(Ra)2, С2-6алкеніленN(Rа)2, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; С(=O)NR2С1-4алкіленORa, С(=О)-NRаС1-43-(2флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6алкіленHet, ОС2-4алкіленN(Rа)2, С1ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; алкіленCH(ORb)CH2N(Ra)2, OС1-4-алкіленHet, ОС24 a а а а 3-(2-метоксифеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-64алкіленOR , ОС2-4алкіленNR С(=О)OR , NR С1-4a а а а ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; алкіленN(R )2, NR С(=О)R , NR С(=О)N(Rа)2, 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6N(SO2С1-4алкіл)2, SO2N(Rа)2OSO2)CF, ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; С1-3лкіленарилу, С1-4алкіленHet, С1b 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-6С1-3алкіленN(Rа)2, С(=О)N(Rа)2, 6алкіленОR , ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; NНС(=О)С1-3залкіленарилу, С3-8циклоалкілу, С3а 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-68гетероциклоалкілу, арил-ОС1-3алкіленN(R )2, ариb ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; лОС(=О)R , NНС(=O)С1-3алкілен-С33-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-68гетероциклоалкілу, NНС(=О)С1-3алкіленНеt, ОС1ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОRb, С(=О)С14 3-(2метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-64алкіленНеt та NHС(=O)галогенС1-6алкілу; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 37 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нхіназолін-4-он; 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нхіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)3Н-хіназолін-4-он, ацетат; 8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(3-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)3Н-хіназолін-4-он; 2-(9Н-пурил-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4іл-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-трифлуорметил-3Н-хіназолін4-он; 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; етиловий естер [5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин6-ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової кислоти; 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6 76103 38 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(4-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(2-хлорфеніл)-6,7-диметокси-2-(9Н-пурин-6ілсульфан)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-7-нітро-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-6-бром-3-(2хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)6,7-диметокси-3Н-хіназолін-4-он; 6-бром-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-бензо[g]хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толіл3Н-хіназолін-4-он та 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2метокси-феніл)-3Н-хіназолін-4-он. Винахід крім того забезпечує сполуки, що є селективними інгібіторами активності РІ3Кδ. Сполуки виявляють інгібування РІ3Кδ у біохімічному дослідженні та селективно порушують функції експресуюючих РІ3Кδ клітин у дослідженні на основі клітин. Як це тут описано, сполуки згідно з винаходом продемонстровано стосовно інгібування деяких функцій у нейтрофілах та інших лейкоцитах, а також функцій остеокластів. Взагалі, сполуки згідно з винаходом мають загальну структуру (І), є їх фармацевтично прийнятними солями, або їх проліками: (I) ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2ізопропілфеніл)-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толіл3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-tхлор-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2хлорфеніл-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5метил-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5флуор-3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуор3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3Н-хіназолін4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-іл3Н-хіназолін-4-он; 2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-3-(2-хлорфеніл)7-флуор--3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсупьфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-феніл-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Нхіназолін-4-он; де А представляє заміщену, як варіант, моноциклічну або дициклічну кільцеву систему, що містить щонайменше два атоми нітрогену, а щонайменше одне кільце системи є ароматичним; X вибрано з групи, що складається з СНRb,CH2СНRb та CH=С(Rb); V вибрано з групи, що складається з S, SО, SО2,NH, О, С(=О), ОС(=О), С(=О)О та NHС(=О)СН2S, або Y відсутній; R1 та R2, незалежно, вибрані з групи, що складається з атому гідрогену, С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, атому галогену, NНС(=О)С1а NО2, ОRа, ОСF3,N(Ra)2, СN, 3алкіленN(R )2, ОС(=O)Rа, С(=O)Rа, С(=O)ORа, арилОRb, Неt, NRаС(=О)С1-3алкіленС(=О)ОRа, арилОС1-3алкіленN(Rа)2, арилОС(=О)Rа, С1-4алкіленС(=О)ORа, ОС1а 4алкіленС(=О)ОR , С1-4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ORа, С(=O)NRaSO2Ra, С1-4алкіленN(Rа)2, С2-6алкеніленN(Rа)2, С(=O)-NRaC1-4алкіленORa, С(=O)-NRaC1алкіленНеt, ОС2-4алкіленN(Rа)2, ОС14 b a 4алкіленCH(OR )CH2N(R )2, ОС1-4алкіленНеt, ОС2a a NRaC1-4алкіленN(Ra)2, 4алкіленNR C(=O)OR , a a a a NR C(=O)R ; NR C(=O)N(R )2, N(SO2C1-4алкіл)2, NRa(SO2C1-4алкіл), SO2N(Ra)2, ОSO2СF3, С1b 3алкіленарилу, С1-4алкіленНеt, С1-6алкіленОR , С1а а С(=О)N(R )2, NНС(=О)С13алкіленN(R )2, С3-8циклоалкілу, С33алкіленарилу, а 8гетероциклоалкілу, арил-ОС1-3алкіленN(R )2, арилОС(О)Rb, NHС(=О)С1-3алкілен-С3 39 76103 40 NНС(=О)С1-3алкіленНеt, ОС1Термін "алкілен" стосується алкілу, що має b С(=О)С1замісник. Наприклад, термін "С1-3алкіленарил" сто4алкіленОС1-4алкіленС(=О)ОR , алкіленНеt та NНС(=O)галогенС1-6алкілу; сується алкілу, що містить один-три атоми карбону 4 або R1 та R2 разом утворюють 3- або 4та заміщений арилом, членний алкіленовий або алкеніленовий ланцюгоТермін "галоген" або "атом галогену" є визнавий компонент 5- або 6-членного кільця, що як ченим як флуор, бром, хлор та йод. варіант, містить щонайменше один гетероатом; Термін "галогеналкіл" є визначеним як алкіл, R3 вибрано з групи, що складається з заміщеного, як заміщений одним чи більше галогеновими замісваріант, атому гідрогену, С1-6алкілу, С3-8циклоалкілу, С3никами, флуором, хлором, бромом, йодом, або їх 8гетероциклоалкілу, С1-4алкіленциклоалкілу, С2-6алкенілу, С1комбінаціями. Подібно, "Галогенциклоалкіл" є виа 3алкіленарилу, арилС1-3алкілу, С(=О)R , арилу, гетероазначеним як циклоалкіл, що має один чи більше рилу, С(=O)ОRа, С(=О)N(Rа)2, С(=S)N(Rа)2, SО2Rа, галогенових замісників. a а a а SO2N(R )2, S(=О)R , S(=О)N(R )2, С(=О)NR С1Термін "арил," поодинці або у комбінації, є виа а С(=О)NR С1-4алкіленНеt, С(=О)С14алкіленОR , значеним тут як моноциклічна або поліциклічна 4алкіленарилу, С(=О)С1-4алкіленгетероарилу, С1ароматична група, переважно моноциклічна або 4алкіленарилу, як варіант, заміщеного одним чи дициклічна ароматична група, наприклад, феніл більше атомами галогену, SO2N(Ra)2, N(Rа)2, або нафтил. Якщо не визначено інше, "арил" може а a а а С(=О)OR , NR SO2CF3, СN, NО2, С(=О)R , ОR , С1бути незаміщеним або заміщеним, наприклад, а а та ОС1-4алкіленN(R )2, С14алкіленN(R )2 одним чи більше, а зокрема одним-трьома, атоС1-4алкіленНеt, С14алкіленгетероарилу, мами галогену, алкілом, фенілом, гідроксіалкілом, 4алкіленС(О)-С1-4алкіленарилу, С1-4алкіленС(О)-С1алкоксилом, алкоксіалкілом, галогеналкілом, нітроС1-4алкіленС(=O)Неt, С14алкіленгетероарилу, групою, аміногрупою, алкіламіногрупою, ациламіа а С1-4алкіленОR , С14алкіленС(=O)N(R )2, ногрупою, алкілтіогрупою, алкілсульфінілом та а а 4 4алкіленNR С(=O)R , С1-4алкіленО-С1-4алкіленОR , алкілсульфонілом. Приклади арилів включають а а С1-4алкіленN(R )2, С1-4алкіленС(=О)-ОR та С1феніл, нафтил, дифеніл, тетра-гідронафтил, хлоа 4алкіленОС1-4алкіленС(=О)OR ; рфеніл, флуорфеніл, амінофеніл, метилфеніл, Rа вибрано з групи, що складається з атому гідрогену, метоксифеніл, трифлуорметилфеніл, нітрофеніл, С1-6алкілу, карбоксифеніл, тощо. Термін "арил-С1-3алкіл" та С3-8циклоалкілу, С3-8гетероциклоалкілу, С1"гетероарил-С1-3алкіл" є визначеними як арил або а арилу, арилС1-3алкілу, С13алкіленN(R )2, гегероарил, що мають С1-3алкіл як замісник. 3алкіленарилу, гетероарилу, гетероарилС1-3алкілу Термін "гетероарил" є визначеним тут як мота С1-3алкіленгетероарилу; ноциклічна або дициклічна кільцева система, що а або дві групи R разом утворюють 5- або 6містить одне або два ароматичих кільця і містить членне кільце, що містить, як варіант, щонайменщонайменше один атом оксигену, нітрогену або ше один гетероатом; сульфуру у ароматичному кільці, і яка може бути Rb вибрано з групи, що складається з атому гідрогену, незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним С1-6алкілу, арилу, гетероарилу, арилС1-3алкілу, гетероачи більше, а зокрема одним-трьома замісниками рилС1-3алкілу, С1-3алкіленарилу та С1-3алкіленгетероарилу; типу атому галогену, алкілу, гідроксилу, гідроксіалНеt представляє 5- або 6-членне гетероциклікілу, алкоксилу, алкоксіалкілу, галогеналкілу, нітчне кільце, насичене або частково чи повністю рогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, ациламіногненасичене, що містить щонайменше один гетерупи, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу та роатом, вибраний з групи, що складається з атомів алкілсульфонілу. Приклади гетероарилів включаоксигену, нітрогену та сульфуру, та як варіант, ють тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, хіноліл, ізозаміщене С1-6алкілом або С(=O)ОRа; хіназоліл, індоліл, триазоліл, ізотіазоліл, ізоксазота їх фармацевтичне прийнятні солі та сольліл, імідизоліл, бензотіазоліл, піразиніл, вати (наприклад, гідрати), піримідиніл, тіазоліл та тіадіазоліл. Як це тут використано, термін "алкіл" включає Термін "Неt" є визначеним ж моноциклічна, вуглеводневі групи з лінійним чи розгалуженим дициклічна та трициклічна групи, що містять один ланцюгом, що містять визначене число атомів . чи більше гетероатомів, вибраних з групи, що карбону, звичайно метил, етил та пропіл та бутил складається з атомів оксигену, нітрогену та сульз лінійним чи розгалуженим ланцюгом. Вуглеводфуру. Група "Неt" також може містити оксогрупу нева група може містити до 16 атомів карбону, (=О), приєднану до кільця. переважно один-вісім атомів карбону. Термін "алНеобмежувальні приклади груп Неt включають кіл" включає "шунтований алкіл," тобто, С5-С16 ди1,3-діоксолан, 2-піразолін, піразолідин, піролідин, циклічну або поліциклічну вуглеводневу групу, піперазин, піролін, 2Н-піран, 4Н-піран, морфолін, наприклад, норборніл, адамантил, дициктіофолін, піперидин, 1,4-дитіан та 1,4-діоксан. ло[2,2,2]октил, дицикло[2,2,1]гептил, дицикТермін "гідроксил" є визначеним як -ОН. ло(3,2,1]октил, або декагідронафтил. Термін "цикТермін "алкоксил" є визначеним як -ОН, де R лоалкіл" є визначеним як циклічна С3-С8 алкіл. вуглеводнева група, наприклад, циклопропіл, цикТермін "алкоксіалкіл" є визначеним як алкіл, в лобутил, циклогексил та циклопентил. якому атом гідрогену заміщений алкоксигрупою, Термін "алкеніл" є визначеним ідентично "алТермін " (алкілтіо)алкіл" є визначеним подібно кілу" за винятком того, що містить карбоналкоксіалкілу, окрім того, що атом сульфуру наявкарбоновий подвійний зв'язок. "Циклоалкеніл" є ний замість атому оксигену. визначеним подібно до циклоалкілу, за винятком Термін "гідроксіалкіл" є визначеним як гідроктого, що у кільці наявний карбон-карбоновий посигрупа, приєднана до алкілу, двійний зв'язок. 8гетероциклоалкілу, 41 76103 42 Термін "аміногрупа" є визначеним як –NH2 а ОС1-3алкіленОRа. Певні замісники включають, термін "алкіламіногрупа" є визначеним як але без обмеження, Н,ОСН3,Cl, Вr, F, СН3, -NR2, де щонайменше один R є алкілом, а друСF3,NO2, ОН,N(СН3)2, гий R є алкілом або атомом гідрогену. Термін "ациламіногрупа" є визначеним як RС(=О)N, де R є алкілом або арилом. та О(СН2)2ОСН2С6HS. R1 та R2 також можуть Термін "алкілтіогрупа" є визначеним як -SR, де разом утворювати кільце, наприклад, фенільне R є алкілом. кільце. Термін "алкілсульфініл" є визначеним як RУ кращому втіленні, R3 вибрано з групи, що SО2, де R є алкілом. складається, як варіант, з заміщеного С1-6алкілу, Термін "аміногрупа" є визначеним як –NН2, а арилу, гетероарилу, С3-8циклоалкілу, С3термін "алкіламіногрупа" є визначеним як а 8гетероциклоалкілу, С(=О)ОR , С1-4алкіленНеt, С1-NR2, де щонайменше один R є алкілом, а друС1-4алкіленарилу, С14алкілен-циклоалкілу, гий R є алкілом або атомом гідрогену. 4алкіленС(=О)Термін "ациламіногрупа" є визначеним як С1-4алкіленарилу, С1-4алкіленС(=О)ОRа, С1RС(=О)N, де R є алкілом або арилом. а С1-4алкіленС(=О)Неt, С14алкілен-С(=О)N(R )2, Термін "алкілтіогрупа" є визначеним як -SR, де а а а 4алкіленN(R )2 та С1-4алкіленNR С(=О)R . Певні R є алкілом. 3 групи R включають, але без обмеження Термін "алкілсульфініл" є визначеним як RSО2, де R є алкілом. Термін "алкілсульфоніл" є визначеним як RSО2, де R є алкілом. Термін "нітрогрупа" є визначеним як -NO2, Термін "трифлуорметил" є визначеним як – СF3. Термін "трифлуорметоксил" є визначеним як ОСF3. Термін "ціаногрупа" є визначеним як -СN. Група R3 може бути заміщеною одним-трьома У кращих втіленнях X вибрано з групи, що замісниками, наприклад, атомом галогену, ОRа, С1складається з СН2, СН2СH2, СН=СН, СН(СН3), арилу, гетероарилу, NO2, N(Ra)2, 6алкілу, СН2СН(СН3) та С(СН3)2. У наступних кращих втіa 2 Е а NR SO2СF3, NR С(=О)R , С(=О)OR , N(Ra)C1леннях У вибрано з групи, що складається з S та a SO2N(Ra)2, CN, С(=О)Rа, С14алкілен(R )і, NН, або Y відсутній. а a 4алкіленN(R )2 та ОС1-4алкіленN(R )2. Певні замісКільце А може бути моноциклічним або дицикники для групи R3 включають, але без обмеження, лічним. Моноциклічні А-кільцеві системи є аромаСІ, F, СН3, СН(СН3)2, ОСН3, C6Н5, NO2, NН2, тичнними. Дициклічні А-кільцеві системи містять NHC(=O)СН3, СO2H та N(CH3)CH2CH2N(CH3)2. щонайменше одне ароматичне кільце, але обидва кільця можуть бути ароматичними. Прикладами Акільцевих систем включають, але без обмеження, імідазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, піридизиніл, піримідиніл, піразиніл, 1,3,5-триазиніл, пуриніл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, Пуринова кільцева структура та нумерація кі1,8-нафтиридиніл, птеридиніл. 1Н-індазоліл та льцевої структури такі: бенз-імідазоліл. У кращій групі сполук формули (І), А репрезентує, як варіант, заміщену кільцеву систему, вибрану з групи, що складається з А-кільцева система, як варіант, може бути заміщена одним-трьома замісниками, а переважно одним-двома замісниками, вибраними з групи, що складається з N(Rа)2, а тому галогену, С1-3алкілу, S(С1-3алкілу), ОRа, та У другій кращій групі сполук формули (І), R1 та R , незалежно, репрезентують атом гідрогену, ОR3, атом галогену, С1-6алкіл, СF3, НО2, N(Rа)2, NRаС1-3алкіленN(Rа)2 та 2 Сполуки згідно з винаходом представлено нижче: 3-(2-ізопропілфеніл)-5-метил[-2-(9Н-пурин-6ілілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-отоліл-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6ілілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-метоксифеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 43 76103 44 3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-морфолін-4-ілілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; флуор-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-6-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н3-(4-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н3-(2-хлорфеніл)-6,7-диметокси-2-(9Н-пурин-6хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-7-нітро-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-6-бром-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)6,7ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; диметокси-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-66-бром-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(3-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-63-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-6-ілсульфаніл)ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толілілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; та 3-(3-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; метоксифеніл)-3Н-хіназолін-4-он. 2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-4Кращі сполуки згідно з винаходом мають струіл-3Н-хіназолін-4-он; ктуру (IV) і представлені нижче: 3-(2-хлорфеніл)-8-трифлуорметил-2-(9Н3-(2-ізопропілфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-65-хлор-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-оілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; толіл-3Н-хіназолін-4-он; 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-65-хлор-3-(2-флуорфеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-63-(2-флуорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; етиловий естер[5-флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин-63-(2,6-дихлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової кисілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; лоти; 3-(2-хлорфеніл)-6-флуор-2-(9Н-пурин-63-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметал)-3Н-хіназолін-4-он; 5-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-63-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-метил-2-(9Н-пурин-65-хлор-3-(2-метоксифеніл)-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-5-флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; ізопропілфеніл)-5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 3-бензил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н2-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-метил-3-о-толілхіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он, 3-бутил-2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3Н2-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5хіназолін-4-он; хлор-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-7-флуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; 3-морфолін-4-іл-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; флуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 8-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-8-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-6,7-дифлуор-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-5-хлор-3-(2ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; 6-хлор-3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; метил-3Н-хіназолін-4-он; 3-(3-хпорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; флуор-3Н-хіназолін-4-он; 2-(9Н-пурин-6-ілсульфанілметил)-3-піридин-42-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бензил-5-флуоріл-3Н-хіназолін-4-он; 3Н-хіназолін-4-он; 3-(2-хлорфеніл)-2-(9Н-пурин-62-(6-амінопурин-9-ілметил)-3-бутил-3Нілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он хіназолін-4-он; 3-бензил-5-флуор-2-(9Н-пурин-6ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; 45 76103 46 3-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(9Н-пурин-6рення водорозчинного кон'югату, що далі посилює ілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он, ацетат; фармакологічні властивості сполуки, наприклад, 3-(2-хлорфеніл)-6-гідрокси-2-(9Н-пурин-6збільшеним часом напіввидалення. Альтернативілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; но, проліки можна створювати так, щоб піддавати етиловий естер [5флуор-4-оксо-2-(9Н-пурин-6функціональну групу ковалентній модифікацій, ілсульфанілметил)-4Н-хіназолін-3-іл]оцтової киснаприклад, глюкуроновою кислотою, сульфатом, лоти; глютатіоном, амінокислотами, або ацетатом. 3-дифеніл-2-іл-5-хлор-2-(9Н-пурин-6Утворений кон'югат може інактивуватися та видіілсульфанілметил)-3Н-хіназолін-4-он; лятися у сечу, або ставати потужнішим за вихідну 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-(2сполуку. Кон'югати високої молекулярної маси ізопропілфеніл)-5-метил-3Н-хіназолін-4-он також можуть виділятися у жовч, піддаватися роз2-(6-амінопурил-9-ілметил)-5-метилі-3-о-толілщепленню ферментами, та вивільнятися назад у 3Н-хіназолін-4-он; циркуляцію, таким чином ефективно збільшуючи 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-дифеніл-2-іл-5біологічний час напіввидалення спочатку застосохлор-3Н-хіназолін-4-он; вуваної сполуки. 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-(2-флуорфеніл)Способи ідентифікації негативних регуляторів 5-метил-3Н-хіназолін-4-он; активності РІ3Кδ 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-5-хлор-3-(2Білок РІ3Кδ, а також його фрагменти, що вифлуорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; являють біологічну активність, можна використо2-(6-амінопурил-9-ілметил)-8-хлор-3-(2вувати для скринінгу сполук можливих негативних хлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; регуляторів будь-яким з різноманітних способів 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-5-хлор-3-(2скринінгу ліків. Негативний регулятор РІ3Кδ є спохлорфеніл)-3Н-хіназолін-4-он; лукою, що зменшує або знищує здатність РІ3Кδ 2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5стосовно виконання нею будь-якої з її біологічних метил-3Н-хіназолін-4-он; функцій. Прикладом таких сполук є засіб, що зме2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-5ншує здатність поліпептиду РІ3Кδ до фосфоритуфлуор-3Н-хіназолін-4-он; вання фосфатидилінозиту або націляння прийнят2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-бензил-5-флуорних структур у клітині. Селективні сполуки, що 3Н-хіназолін-4-он; негативно регулюють активність РІ3Кδ, можна оці2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-морфолін-4-ілнити порівнянням їх активності стосовно РІ3Кδ з їх 3Н-хіназолін-4-он; активністю стосовно інших білків. Селективні нега2-(6-амінопурил-9-ілметил)-3-(2-хлорфеніл)-7тивні регулятори включають, наприклад, антитіла флуор-3Н-хіназолін-4-он;тa та інші білки або пептиди, що специфічно приєд2-(6-амінопурил-9-ілметил)-5-хлор-3-о-толілнуються до поліпептидів РІ3Кδ, олігонуклеотиди, 3Н-хіназолін-4-он. що специфічно приєднуються до поліпептидів Термін "проліки" стосується сполук, що швидко РІ3Кδ, та інші непептидні сполуки (наприклад, виперетворюються in vivo у сполуку, що має визнаділені або синтетичні органічні молекули), що спечену вище структурну формулу (І), наприклад, гідцифічно взаємодіють з поліпептидами РІ3Кδ. Неролізом. Створення проліків описано загалом гативні регулятори також включають сполуки, які Hardma et al. (Eds.), Goodman and Oilman's The описано вище, але які взаємодіють зі специфічно Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed., зв'язуючими партнерами поліпептидів РІ3Кδ. pp.11-16 (1996). Подальше обговорення представЗараз кращі цілі для розробки селективних нелене Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery гативних регуляторів РІ3Кδ включають, наприклад: Systems, Vol.14, ASCD Symposium Series та Roche (1) цитоплазматичні регіони поліпептидів (видавн.), Bioreversible Carriers in Drug Design, РІ3Кδ, що контактують з іншими білками та/або Американська Фармацевтична Асоціація та локалізують РІ3Кδ у клітині; Pergamon Press (1987). Коротше, застосування (2) регіони поліпептидів РІ3Кδ, що зв'язують ліків, супроводжується їх елімінацією з тіла або специфічно зв'язуючі партнери; деякою біотрансформацією, при якій біологічна (3) регіони поліпептидів РІ3Кδ, що зв'язують активність ліків зменшується або зникає. Альтерсубстрат; нативно, процес біотрансформації може давати (4) алостеричні регуляторні сайти поліпептидів метаболічний побічний продукт, який є активнішим РІ3Кδ, що можуть або ні безпосередньо взаємодіабо однаково активним у порівнянні зі спочатку яти з активним сайтом при регуляторному сигналі; застосованими ліками. Поліпшення розуміння цих (5) регіони поліпептидів РІ3Кδ, що опосередпроцесів біотрансформації призводить до ствоковують мультимеризацію. рення так званих "проліків", які після біотрансфорНаприклад, одною ціллю для розробки модумації стають фізіологічно активнішими у своєму ляторів є ідентифікована регуляторна взаємодія зміненому стані. Проліки, отже, охоплюють фарр85 з р110δ, яка може бути залученою у активацію макологічно неактивні сполуки, що перетворюютьта/або субклітинну локалізацію групи р110δ. Ще ся у біологічно активні метаболіти. Для ілюстрації, інші селективні модулятори включають ті, що розпроліки можуть бути перетвореними у фармаколопізнають специфічні регуляторні або кодуючі гічно активну форму гідролізом, наприклад, естерΡΙ3Κδ нуклеотидні послідовності. Модулятори акного або амідного зв'язку, таким чином уводячи тивності РІ3Кδ можуть бути терапевтично корисабо відкриваючи функціональну групу на утвореними у лікуванні широкого ряду хвороб та фізіолоному продукті. Проліки можна створювати так, щоб гічних станів, у яких є залученою аберантна вони реагували з ендогенною сполукою для утвоактивність РІ3Кδ. 47 76103 48 Відповідно, винахід забезпечує способи вирежим дії таких можливих негативних регуляторів. значення потужності тест-сполуки як інгібітору поТакі способи можна застосовувати стосовно інших ліпептиду ΡΙ3Κδ, вказаний спосіб включає етапи: ізоформ РІ3К паралельно з встановленням порів(а) вимір активності поліпептиду РІ3Кδ у присутнонюваної активності тест-сполуки стосовно ізофорсті тест-сполуки; (b) порівняння активності поліпеми та/або стосовно сполуки згідно з винаходом. птиду РІ3Кδ у присутності тест-сполуки з активнісЗгідно з цими способами, поліпептид РІ3Кδ тю поліпептиду РІ3Кδ у присутності еквівалентної може бути фрагментом р110δ, що виявляє кіназну кількості еталонної сполуки (наприклад, сполуки активність, тобто, фрагментом, що включає катаінгібітору РІ3Кδ згідно з винаходом, яку тут описалітичний сайт p110δ. Альтернативно, поліпептид но), при цьому нижча активність поліпептиду РІ3Кδ РІ3Кδ може бути фрагментом з p110δу присутності тест-сполуки, ніж у присутності етазв'язувального домену р85 та забезпечувати сполонної, вказує, що тест-сполука є потужнішим інгісіб ідентифікації алостеричних модуляторів РІ3Кδ. бітором, ніж еталонна сполука, а вища активність Способи можна застосовувати у клітинах, що експоліпептиду РІ3Кδ у присутності тест-сполуки, ніж пресують РІ3Кδ або її субелементи, енлогенно або у присутності еталонної вказує, що тест-сполука є екзогенно. Відповідно, поліпептид, застосовуваний менш потужним інгібітором, ніж еталонна сполука. у такі способи, може бути вільним у розчині, приВинахід крім того забезпечує способи визнав'язаним до твердої підкладки, модифікованим для чення потужності тест-сполуки як інгібітору поліпевиявлення на поверхні клітин, чи локалізованим птиду РІ3Кδ, що включає етапи: (а) визначення інтрацелюлярно. Модуляція активності або утворезультату контрольної сполуки (наприклад, спорення зв'язувальних комплексів між поліпептидом луки інгібітору РІ3Кδ згідно з винаходом, яку тут РІ3Кδ та тестованим засобом можна виміряти даописано), що інгібує активність поліпептиду РІ3Кδ, лі. як контрольний процент інгібування, таким чином Поліпептиди РІ3К людини є тими, що підлягавизначаючи контрольну кількість інгібітору для ють високопродуктивному скринінгу у біохімічному контрольної сполуки; (b) визначення кількості тестдослідженні або дослідженні на основі клітин сполуки, що інгібує активність поліпептиду РІ3Кδ, (HTS) згідно зі способами, відомими та практикояк контрольний процент інгібування, таким чином ваними у рівні техніки, включаючи системи мелавизначаючи контрольну кількість інгібітору для нофорного аналізу для дослідження взаємодій тест-сполуки; (с) порівняння контрольної кількості рецептор-ліганд, системи аналізу на основі дріжінгібітору для тест-сполук з контрольною кількістю джів та системи експресії клітин ссавців. Для огляінгібітору для контрольної сполуки, де нижча контду, [дивися. Jayawickreme та Kost, Curr Opin рольна кількість інгібітору для тест-сполуки, ніж Biotechnol, 8:629-34.(19,97)]. для контрольної сполуки вказує, що тест-сполука є Автоматизовані та мініатюризовані дослідженпотужнішим інгібітором, ніж контрольна сполука, а ня HTS включені також, як описано, [наприклад, у вища контрольна кількість інгібітору для тестHouston та Banks, Curr Opin Biotechnol, 5:734-40 сполуки, ніж для контрольної сполуки вказує, що (1997)]. тест-сполука є менш потужним інгібітором, ніж Такі дослідження HTS використовують для контрольна сполука. Згідно з одним аспектом, споскринінгу бібліотек сполук для ідентифікації конксіб використовує контрольну кількість інгібітору, ретних сполук, що виявляють потрібні властивості. яка є кількістю сполуки, що інгібує активність поліБудь-яка бібліотека. сполук може бути використопептиду РІ3Кδ на 50%, 60%, 70%, або 80%. Згідно вуваною, включаючи хімічні бібліотеки, бібліотеки з другим аспектом спосіб застосовує контрольну природних продуктів та комбінаційні бібліотеки, що кількість інгібітору, що є кількістю сполуки, що інгівключають випадкові або виявлені олігопептиди, бує активні поліпептиду РІ3Кδ на 90%, 95%, або олігонуклеотиди, або інші органічні сполуки. Хімічні 99%. Ці способи включають визначення контрольбібліотеки можуть містити відомі сполуки, патентоної кількості сполуки інгібітору у біохімічному досвані структурні аналоги відомих сполук, або сполідженні in vitro, у дослідженні in vitro на основі лук, що ідентифіковані при скринінгу природних клітин, або у дослідженні in vivo. продуктів. Винахід далі забезпечує способи ідентифікації Бібліотеки природних продуктів є колекціями негативної регуляторної активності ΡΒΚδ, що матеріалів, виділених з природних джерел, звивключає етапи: (і) вимір активності поліпептиду чайно, мікроорганізмів, тварин, рослин або морсьРІ3Кδ у присутності та у відсутність тест-сполуки ких організмів. Природні продукти виділяють з їх та (іі) ідентифікацію як негативного регулятору джерела ферментацією мікроорганізмів, а потім тест-сполуки, що зменшує активність РІ3Кδ та конвиділенням та екстракцією ферментаційного накурує зі сполукою згідно з винаходом стосовно стою або безпосередньою екстракцією з мікроорзв'язування з РІ3Кδ. Більш того, винахід забезпеганізмів або тканин (рослини або тварин) самих по чує способи ідентифікації сполук, що інгібують собі. Бібліотеки природних продуктів включають активність РІ3Кδ, що включає етапи: (і) взаємодію полікетиди, нерибосомальні пептиди та їх варіанти поліпептиду РІ3Кδ зі сполукою згідно з винаходом (включаючи відсутні у природі варіанти). Для огляу присутності та у відсутність тест-сполуки та (іі) ду [дивися. Cane et al., Science, 282:63-68 (1998)]. ідентифікацію тест-сполуки як негативного регуляКомбінаційні бібліотеки складаються з великотору активності РІ3Кδ, при цьому сполука конкурує го числа споріднених сполук, як-то пептиди, олігозі сполукою згідно з винаходом стосовно зв'язунуклеотиди, або інші органічні сполуки як суміш. вання з РІ3Кδ. Винахід тому забезпечує спосіб Такі сполуки є відносно простими для створення скринінгу стосовно можливих негативних регулята отримання традиційними автоматизованими торів активності РІ3Кδ та/або для підтвердження протоколами синтезу, PCR, клонування, або пате 49 76103 50 нтованими способами синтезу. Особливий інтерес рацією лейкоцитів (наприклад, нейтрофілів, лімпредставляють пептидні та олігонуклеотидні комфоцитів, тощо.) і оскільки РІ3Кδ може опосередкобінаційні бібліотеки. вувати такі явища, антагоністи РІ3Кδ можуть бути Ще інші бібліотеки за інтересом включають використовуваними для пригнічення порушень, пептиди, білки, пептидоміметик, мультипаралельні асоційованих з запаленням. синтетичні колекції, рекомбінаторні, та поліпепти"Запальний розлад", як це тут використано, дні бібліотеки. Для огляду комбінаційної хімії та може стосуватися будь-чого з хвороби, розладу, створених таким чином бібліотек, [дивися Myers, або синдрому, при яких надлишкова або нерегуCurr Opin Biotechnol, 8:701-07(1997)]. льована запальна реакція призводить до надлишОскільки сполуки ідентифіковані як активні як кових запальних симптомів, пошкодження тканини негативні регулятори функцій РІ3Кδ, а програму хазяїна або втрати функції тканини. "Запальний оптимізації можна застосовувати у спробі підвирозлад" також стосується патологічного стану, щення потужності та або селективності активності. опосередкованого припливом лейкоцитів та/або Цей аналіз співвідношень структура-активність хемотаксисом нейтрофілів. (SAR) типово включає ітеративні серії селективних "Запалення", як це тут використано, стосуєтьмодифікацій структури сполук та їх кореляцію з ся локалізованої захисної реакції, викликаної побіохімічною або біологічною активністю. Родини раненням або пошкодження тканин, яка допомагає споріднених сполук можуть бути розробленими розкладанню, розрідженню, або відокремленню так, щоб усі вони виявляли потрібну активність, з (секвестер) пошкоджувального агенту та поранедеякими членами родини, а саме тими, що виявної тканин. Запалення є помітно асоційоване з ляють придатні фармакологічні профілі, потенційприпливом лейкоцитів та/або хемотаксисом нейтно кваліфікованими як терапевтичні кандидати. рофілів. Запалення може бути результатом інфекТерапевтичні використання інгібіторів активноції патогенними організмами та вірусами та від сті РІ3Кδ неінфекційних чинників, як-то травма або реперВинахід забезпечує спосіб селективного або фузія після інфаркту міокарда або припадку, імунспецифічного інгібування активності РІ3Кδ терапеної реакції на чужинний антиген, та автоімунної втично або профілактично. Спосіб включає застореакції. Відповідно, запальні розлади, що підлягасування селективного або специфічного інгібітору ють винаходу, охоплюють розлади, асоційовані з активності РІ3Кδ у ефективній для цього кількості. реакціями специфічної захисної системи, а також з Цей спосіб можна застосовувати при лікуванні реакціями неспецифічної захисної системи. людей або тварин, які є або можуть бути суб'єктаЯк це тут використано, термін "специфічна зами з будь-яким станом, симптоми або патологія хисна система" стосується компоненту імунної якого опосередковані експресією або активністю системи, що реагує на присутність специфічних РІ3Кδ. антигенів. Прикладами запалень, утворених від "Лікування", як це тут використано, стосується реакції специфічної захисної системи включають попередження появи розладу у тварини, що може класичну відповідь на чужинні антигени, автоімунні бути схильною до розладу, але у якої його ще не хвороби та реакцію гіперчутливості уповільненого діагностовано, що має його; інгібування розладу, типу, опосередковану Т-клітинами. Хронічні запатобто, затримки його розвитку; заспокоєння розльні хвороби, відторгнення твердої трансплантоладу, тобто, викликання його регресії; або полегваної тканини та органів, наприклад, транспланташення розладу, тобто, зменшення важкості симптів нирок та кісткового мозку, та хвороба томів, асоційованих з розладом. "Розлад" трансплантат проти хазяїна (GVHD), є наступними стосується визначення медичних розладів, хвороб, прикладами запальних реакцій специфічної захисстанів, синдромів тощо, без обмеження. ної системи. Способи згідно з винаходом охоплюють різні Термін "неспецифічна захисна система", як це режими лікування тварини, переважно ссавця, тут використано, стосується запальних розладів, переважніше примата, а ще переважніше людини. що опосередковані лейкоцитами, що є нездатними Серед тварин-ссавців, яких можна лікувати є, намати імунологічну пам'ять (наприклад, гранулоциприклад, домашні тварини (улюбленці), включаюти та макрофаги). Приклади запалень, що є речи собак та котів; сільськогосподарські тварини, зультатом, щонайменше частково, реакції неспевключаючи велику рогату худобу, коней, овець, цифічної захисної системи, включають запалення, свиней та кіз; лабораторні тварини, включаючи асоційовані зі станами, як-то (гострий) респіраторщурів, мишей, кролів, морських свинок та приманий дистрес-синдром дорослих (ARDS) або синдтів, окрім людини, та тварини з зоопарків. Тварироми множинного поранення органів; реперфузійні ни-нессавці включають, наприклад, птиць, риб, пошкодження; гострий гломерулонефрит; реактирептилій та амфібій. вний артрит; дерматоз з компонентами гострого Згідно з одним аспектом, спосіб згідно з виназапалення; гострий гнійний менінгіт або іншими ходом можна застосовувати для терапевтичного запальними розладами центральної нервової сисабо профілактичного лікування суб'єктів, які мають теми, як-то припадок, термічні поранення; запальзапальний розлад або можуть бути суб'єктами, на хвороба кишечнику, асоційовані з пересадкою схильними до нього. Один аспект представленого гранулоцитів синдроми; та індукована цитокінами винаходу походить від залучення РІ3Кδ у опосетоксичність. редковані аспекти процесу запалення. Без прив'я"Автоімунна хвороба", як це тут використано, зки до будь-якої теорії можна вважати, що оскільки стосується будь-якої групи розладів, у яких поразапалення включає процеси, які звичайно опосенення тканини асоційоване з гуморальною або редковані активацією та хемотактичною трансмігопосередкованою клітинами реакціями на власні 51 76103 52 складові тіла. "Алергічна хвороба", як це тут викотидів (тобто, хемотаксис) назустріч локалізації ристано, стосується будь-яких симптомів, пошкоінфекції. Як тут продемонстровано, сполуки згідно дження тканин або втрати функції тканин внасліз винаходом інгібують стимульоване вивільнення док алергії. "Артрозна хвороба", як це тут супероксиду нейтрофілами у реакції на TNFα або використано, стосується будь-якої хвороби, що fMLP. Інші функції нейтрофілів, включаючи стимувизначена запальними ураженнями суглобів, які льований екзоцитоз та спрямовану хемотактичну можуть відноситися до різних етіологій. "Дерматит" міграцію, також показані як такі, що інгібуються як це тут використано, стосується будь-якої з веінгібіторами РІ3Кδ згідно з винаходом. Відповідно, ликої родини хвороб шкіри, що визначені запаленсполуки згідно з винаходом, можна очікувати, буням шкіри, які можуть відноситися до різних етіодуть корисними при лікуванні розладів, як-то запалогій. "Відторгнення трансплантату", як це тут льних розладів, які опосередковані будь-якою з використано, стосується будь-якої імунної реакції, цих функцій нейтрофілів або усіма ними. спрямованої проти трансплантованої тканини, якПредставлений винахід робить можливими то органів або клітин (наприклад, кісткового мозку), способи лікування таких хвороб, як артритні хвовизначеної втратою функції трансплантованої та роби, як-то ревматоїдний артрит, моносуглобовий оточуючої тканин, болю, набрякання, лейкоцитозу артрит, остеоартрит, подагричний артрит, спондита тромбоцитопенії. літ; хвороба Бекхета; сепсис, септичний шок, енТерапевтичні способи згідно з представленим дотоксичний шок, грам-негативний сепсис, грамвинаходом включають способи лікування розладів, позитивний сепсис та синдром токсичного шоку; асоційованих з активацією запальних клітин. "Аксиндром множинного поранення органів, вторинтивація запальних клітин" стосується індукованої ний стосовно септицемії, травми, або геморагії; стимулюючим впливом (включаючи, але без обофтальмологічні розлади як-то алергічний кон'юнмеження, цитокіни, антигени або авто-антитіла) ктивіт, весняний кон'юнктивіт, увеїт та асоційована проліферативної клітинної реакції, продукування зі щитовидною залозою офтальмопатія; еозинофірозчинних посередників (включаючи, але без обльна гранулома; розлади легенів або респіраторні меження цитокіни, оксигенові радикали, ферменрозлади як-то астма, хронічний бронхіт, алергічний ти, простаноїди, або вазоактивні аміни), або ексриніт, ARCS, хронічна хвороба запалення легенів пресії поверхнею клітин нових або збільшеного (наприклад, хронічна обструктивна хвороба легечисла посередників (включаючи, але без обменів), силікоз, саркоїдоз легенів, плеврит, альвеоження, головні гістосуміст антигени або молекули літ, васкуліт, емфізема, пневмонія, бронхоектазія адгезії клітин) у запальних клітинах (включаючи, та легенева киснева токсичність; реперфузійне але без обмеження моноцити, макрофаги, Тпошкодження міокарду, мозку, або кінцівок; фіброз лімфоцити, В-лімфоцити, гранулоцити (тобто, пояк-то цистичний фіброз; утворення келоїдних ткаліморфонуклеарні лейкоцити, як-то нейтрофіли, нин або утворення шрамів; атеросклероз; автоімубазофіли та еозинофіли), тучні клітини, дендритні нні хвороби, як-то системний червоний вовчак клітини, клітини Лангерханса та ендотеліальні клі(SLE), автоімунний тироїдит, множинний склероз, тини). Фахівці у рівні техніки повинні розуміти, що деякі форми діабету, синдром Рейнода; та розлаактивація одного або комбінації цих фенотипів у ди відторгнення трансплантату, як-то GVHD та цих клітинах може сприяти початку, збереженню, відторгнення алотрансплантату; хронічний гломеабо загостренню запального розладу. рулонефрит; запальні хвороби кишечнику як-то Сполуки згідно з винаходом виявлені як здатні хронічна запальна хвороба кишечнику (CІВD), до інгібування вивільнення супероксиду нейтрофіхвороба Крона, виразковий коліт та некротичний лами. Супероксид вивільняється нейтрофілами у ентероколіт; запальні дерматози, як-то контактний відповідь на будь-який з різноманітності стимулюдерматит, атопічний дерматит, псоріаз, або кропиючих чинників, включаючи сигнали інфекції, як вниця; лихоманка та міалгії внаслідок інфекції; механізм знищення клітин. Наприклад, вивільнензапальних розладів центральної чи периферійної ня супероксиду відоме як індуковане фактором нервової системи, запальних розладів, як-то меніальфа некрозу пухлин (TNFα), який вивільняється нгіт, енцефаліт та поранення мозку або спинного макрофагами, тучними клітинами та лімфоцитами хребта внаслідок другорядної травми; синдрому при контакті з компонентами стінки бактеріальної Сьоргенсена; хвороб, в яких залучено лейкоцитаклітини, як-то ліпополісахарид (LPS). TNFα є надрний діапедез; алкогольний гепатит; бактеріальної звичайно потужним та різнорідним активатором пневмонії; опосередкованої комплексом антигенпроцесів запалення, будучи залученим у активаантитіло хвороби; гіповолемічний шок; цукровий цію нейтрофілів та різних інших типів клітин, індукдіабет типу І; гостра та уповільнена гіперчутлицію адгезії лейкоцит/ендотеліальних клітин, піреквість; хворобливі стани внаслідок лейкоцитарної сію, посилене продукування МНС класу І та дискразії та метастазу; термічних поранень; асоцістимуляцію ангіогенезу. Альтернативно, вивільйовані з переносом гранулоцитів синдроми; та нення супероксиду може бути стимульованим фоіндукована цитокінами токсичність. рміл-Met-Leu-Phe (fMLP) або іншими пептидами, Спосіб може бути корисним при лікуванні сущо блокують N-закінчення формілованим метіоніб'єктів, які є або можуть бути суб'єктами реперфуном. Такі пептиди нормально не знайдено у евказійного пошкодження, тобто, пошкодження одерріотах, але вони фундаментально характеризують жаного у ситуації, у якій тканина або орган бактерії, та є сигналом присутності бактерій для проходять період ішемії, а потім реперфузії. Терімунної системи. Лейкоцити, експресуюючі рецепмін "ішемія" стосується локалізованої анемії ткатор fMLP, наприклад, нейтрофіли та макрофаги, нини внаслідок обструкції притоку артеріальної стимулюють мігрування уверх градієнтів цих пепкрові. Тимчасова ішемія, а потім реперфузія хара 53 76103 54 ктеристично призводять до активації нейтрофілів са, лімфоми не-Ходжкінса, лімфоцитні лімфоми, та трансміграції через ендотелій кров'яних судини тощо; множинні мієломи, а також лейкемії, як-то у пошкодженій ділянці. Накопичення активованих лімфоцитні лейкемії, хронічні мієлоїдні (мієлоїгеннейтрофілів в свою чергу призводить до створення ні) лейкемії, тощо. У кращому втіленні сполуки реактивних метаболітів кисню, які пошкоджують інгібітору РІ3Кδу можуть бути використовуваними компоненти залученої тканини або органу. Це для інгібування або контролю росту або проліфеявище "реперфузійного пошкодження " звичайно рації клітин хронічної мієлоїдної (мієлоїгенної) асоційоване зі станами, як-то судинний приступ лейкемії. (включаючи глобальну та фокальну ішемію), гемоЗгідно з другим аспектом, винахід включає рагічний шок, міокардіальну ішемію або інфаркт, спосіб пригнічення функції базофілів та/або тучних трансплантацію органу та церебральний вазосклітин і таким чином надавати можливості лікуванпазм. Для ілюстрації, реперфузійне пошкодження ня хвороб або розладів, визначених надлишковою відбувається протягом шунтування серця або проабо небажаною активністю базофілів та/або тучтягом зупинки серця, коли серце, будучи позбавних клітин. Згідно зі способом, можуть бути виколене отримання крові, відчуває реперфузію. Очіристовуваними сполуки згідно з винаходом, що кують, що інгібування активності РІ3Кδ селективно інгібують експресію або активність призводитиме до зменшення ступеню реперфузійфосфатидилінозит-3-кінази-дельта (РІ3Кδ) у баного пошкодження у таких ситуаціях. зофілах та/або тучних клітинах. Переважно, спосіб З огляду на нервову систему глобальна ішемія застосовує інгібітор ΡΒΚδ у кількості, достатній відбувається, коли потік крові всередину мозку для інгібування стимульованого вивільнення гістимчасово припиняється. Глобальна ішемія може таміну базофілами та/або тучними клітинами. Відвиникати від зупинки серця. Фокальна ішемія відповідно, використання таких сполук та інших селебувається, коли частина мозку позбавлена нормактивних інгібіторів РІ3Кδ може бути цінним при льної подачі крові. Фокальна ішемія може виникалікуванні хвороб, визначених вивільненням гістати від тромбоемболічного закупорювання міну, тобто, алергічних розладів, включаючи такі церебральних судин, травматичного поранення розлади, як хронічна обструктивна хвороба легеголови, набряку, або пухлини мозку. Навіть тимчанів (COPD), астма, ARDS, емфізема та споріднені сова глобальна та фокальна ішемія може викликарозлади. ти широкорозповсюджені нейронні пошкодження. Фармацевтичні композиції інгібіторів активносХоча пошкодження нервової тканини відбувається ті РІ3Кδ протягом годин або навіть діб після початку ішемії, Сполуку згідно з представленим винаходом деякі перманентні пошкодження нервової тканини можна вживати в чистому вигляді, але звичайно можуть розвиватися у початкові хвилини після сполуку використовують у формі фармацевтичної затримки потоку крові до мозку. композиції або рецептури. Відповідно, представІшемія також може відбуватися при інфаркті лений винахід також забезпечує фармацевтичні міокарда серця та інших серцево-судинних розлакомпозиції, що включають хімічну або біологічну дах, при яких коронарні артерії закупорені в респолуку ("засіб"), що є активною як модулятор акзультаті атеросклерозу, тромбозу, або спазму. тивності РІ3Кδ та біосумісний фармацевтичний Відповідно, винахід, можна думати, корисний для носій, ад'ювант або середовище. Композиція може лікування пошкоджень серцевих тканин, зокрема включати засіб тільки як активну частину або у пошкоджень, утворених в результаті серцевої комбінації з іншими засобами, як-то оліго- або поішемії або викликаних реперфузійним пошкодженлінуклеотиди, оліго- або поліпептиди, ліки, або ням у ссавців. гормони у суміші з ексципієнтом або іншимм фарЗгідно з другим аспектом, селективні інгібітори мацевтично прийнятними носіями. Носії та інші активності РІ3Кδ, як-то сполуки згідно з винахоінгредієнти можна вважати фармацевтично прийндом, можна застосовувати у способах лікування ятними такою мірою, наскільки вони сумісні з інхвороб кісток, особливо хвороб, у яких функція шими інгредієнтами композиції та нешкідливі для остеокластів є ненормальною або небажаною. Як їх реципієнта. показано у прикладі 6, нижче, сполуки згідно з виСпособи складання та вживання фармацевтинаходом інгібують функцію остеокластів in vitro. чних композицій можна знайти у Remington's Відповідно, використання таких сполук та інших Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing селективних інгібіторів ΡΒΚδ може бути цінним при Co, Easton, PA, 1990. Фармацевтичні композиції лікуванні остеопорозу, хвороби Педжета та спорізгідно з представленим винаходом можна виготоднених з ресорбцією кісток розладів. вити, використовуючи будь-який звичайний спосіб, Згідно з наступним аспектом, винахід включає наприклад, змішування, розчинення, гранулюванспособи використання сполуки інгібітору РІ3Кδ для ня, створення драже, розтирання у порошок, емуінгібування росту або проліферації ракових клітин льгування, капсулювання, включення у матрицю, гематопоетичного походження, переважно ракових формування з розплаву, розпилювальну сушку, клітин лімфоідного походження, а переважніше або процеси ліофілізації. Однак, оптимальну фарракових клітин, споріднених з В-лімфоцитами або мацевтичну композицію визначатиме фахівець у попередниками В-лімфоцитів або похідними від рівні техніки залежно від шляху застосування та них. Типи раку, придатні для лікування, використопотрібної дози. Такі композиції можуть впливати на вуючи спосіб згідно з винаходом, включають, без фізичний стан, стабільність, швидкість вивільненобмеження, лімфоми, наприклад, злоякісні новоня in vivo та швидкість виведення in vivo застосоутворення лімфоїдних та ретікулоендотеліальних вуваного засобу. Залежно від лікованого стану, ці тканин, як-то лімфома Буркітта, лімфома Ходжкін 55 76103 56 фармацевтичні композиції можна формувати та Biology, Vol.XIV, p.33, Academic Press, New York застосовувати систематично або локально. (1976)]. Фармацевтичні композиції формують з вмістом Фармацевтичні композиції, що включають запридатних фармацевтично прийнятних носіїв, восіб у дозах, придатних для перорального викорисни можуть, як варіант, включати ексципієнти та тання, можна формувати, використовуючи фармадопоміжні засоби, що полегшують переробку актицевтично прийнятні носії добре відомі у рівні вних сполук у препарати, що можуть бути використехніки. Препарати, сформовані для перорального товуваними фармацевтично. Модальність застовикористання можуть бути у формі таблеток, пісування загалом визначатиме природа носія. люль, капсул, облаток, драже, коржів, рідин, гелів, Наприклад, композиції для парентерального засиропів; пульпи, еліксирів, суспензій, або порошстосування можуть включати водні розчини активків. Для ілюстрації, фармацевтичні препарати для них сполук у водно-розчинній формі. Носії, придаперорального використання можуть бути отриматні для парентерального застосування, можуть ними поєднанням активних сполук з твердим ексбути вибраними серед фізіологічного розчину, буципієнтом, як варіант, розмеленням утвореної суферованого фізіологічного розчину, декстрози, міші та перетворенням суміші у гранули, а далі води та інших фізіологічно сумісних розчинів. додаванням придатних допоміжних засобів, якщо Кращими носіями для парентерального застосупотрібно, для отримання серцевини таблетки або вання є фізіологічно сумісні буфери, як-то розчин драже. Пероральні композиції можуть застосовуХанка, розчин Рингера, або буферований фізіоловати рідкі носії типу, подібного до того, що описано гічний розчин. Для застосування до тканин або для парентерального використання, наприклад, клітин у композиції використовують пенетранти, буферовані водні розчини, суспензії, тощо. прийнятні для проникнення через певний бар'єр. Кращі пероральні композиції включають, Такі пенетранти загалом відомі у рівні техніки. Для таблетки, драже та желатинові капсули. Ці препаратів, що включають білки, композиція може препарати можуть містити один з ексципієнтів, як включати стабілізуючі матеріали, як-то поліоли включають, без обмеження: (наприклад, сахарозу) та/або сурфактанти (наприa) розріджувачі, як-то сахари, включаючи лакклад, неіоногенні сурфактанти), тощо. тозу, декстрозу, сахарозу, маніт, або - сорбіт; Альтернативно, композиції для парентеральb) зв'язувальні засоби, як-то алюмосилікат маного використання можуть включати дисперсії або гнію, кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопсуспензії активних сполук, отримані як прийнятні ляний тощо крохмаль; масляні суспензії для ін'єкцій. Придатні ліпофільні c) целюлозні матеріали, як-то метилцелюлоза, розчинники або середовища включають олії, як-то гідроксипропілметилцелюлоза. та натрійкунжутну олію, та такі синтетичні естери жирних карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, какислот, як етилолеат або тригліцериди, або ліпомеді, як-то гуміарабік та камедь трагаканту, та білсоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити ки, як-то желатин та колаген; речовини, що збільшують в'язкість суспензії, як-то d) дезинтегратори або солюбілізувальні засонатрій-карбокси-метилцелюлоза, сорбіт, або декби, як-то перехресно-зшитий полівінілпіролідон, стран, як варіант, суспензія також може містити крохмалі, агар, алгінова кислота або такі її солі, як придатні стабілізатори або засоби, що збільшують алгінат натрію, або газовиділяючі композиції; розчинність сполук для можливості отримання e) змащувальні засоби, як-то оксид силіцію, високо концентрованих розчинів. Водні полімери, тальк, стеаринова кислота або її сіль магнію або що забезпечують чутливу до рН солюбілізаціюкальцію, та поліетиленгліколь; та/або безперервне вивільнення активного засобу, f) ароматизатори та підсолоджувальні засоби; також можуть бути використовуваними як покриття r) барвники або пігменти, наприклад, для іденабо матричні структури, наприклад, метакрилові тифікації продукту або для визначення кількості полімери, як-то серії EUDRAGJT®, доступні від (дози) активної сполуки; та Rohm America foe. (Piscataway, NJ) Емульсії наh) інші інгредієнти, як-то консерванти, стабіліприклад, дисперсії масло-у-уводі та вода-у-маслі, затори, засоби для набрякання, засоби емульгуяк варіант, стабілізовані засобом емульгування вання, промотори розчину, солі для регуляції осабо диспергатором (поверхнево-активні матеріамотичного тиску та буфери. ли, сурфактанти), також можуть бути використовуЖелатинові капсули включають капсули з ваними. Суспензії можуть містити суспендувальні щільною посадкою, зроблені з желатину, а також засоби, як-то етоксиловані ізостеарилові спирти, м'які герметизовані капсули, зроблені з желатину поліоксіетиленсорбіт та естери сорбіту, мікрокриста такої обмазки, як гліцерин або сорбіт. Капсули з талічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентощільною посадкою можуть містити активний інгреніт, агар-агар, камедь трагакант та їх суміші. дієнт у суміші з наповнювачами, зв'язувальними Ліпосоми, що містять активний засіб також, засобами, змащувальними засобами, та/або стаможна застосовувати для парентерального застобілізаторами тощо. У м'яких капсулах активні спосування. Ліпосоми загалом є похідними від фослуки можна розчиняти або суспендувати у придатфоліпідів або інших ліпідів. Композиції у формі них рідинах, як-то олії, рідкі парафін, або рідкий ліпосом також можуть містити інші інгредієнти, якполіетиленгліколь зі стабілізаторами або без них. то стабілізатори, консерванти, ексципієнти, тощо. Серцевини драже можуть бути покриті придаКращі ліпіди включають фосфоліпіди та фосфатитним покриттям, як-то концентровані розчини цукдилхоліни (лецитини), природні та синтетичні. ру, які також можуть містити гуміарабік, тальк, поСпособи отримання ліпосоми відомі у рівні техніки. лівінілпіролідон, гель карбополу, [Дивися, наприклад, Prescott (Ed.), Methods in Cell поліетиленгліколь, та/або діоксид титану, розчини 57 76103 58 глазурі та придатні органічні розчинники або сумітриметиламонію, етиламонію, діетиламонію, триеші розчинників. тиламонію тощо. Інші репрезентативні органічні Фармацевтичні композиції можуть включати аміни, придатні для утворення основно-адтивних сіль активного засобу. Солі сприяють більшій розсолей, включають етилендіамін, етаноламін, діечинності у водному або іншому протонному розтаноламін, піперидин, піперазин, тощо. чиннику, ніж у відповідних вільних кислот або осОсновні нітрогено-вмісні групи можуть бути нов. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі у перетвореними у четвертинні такими засобами, як рівні техніки. Сполуки, що містять кислотні групи нижчі алкілгалогеніди, як-то метил-, етил-, пропілможуть утворювати фармацевтично прийнятні солі та бутилхлориди, -броміди та -йодиди; діалкілсуз придатними катіонами. Придатні фармацевтично льфатами типу диметил-, діетил-, дибутил- та діаприйнятні катіони включають, наприклад, катіони мілсульфатів; довголанцюгові алкілгалогеніди, яклужних металів (наприклад, натрію або калію) та то децил-; лаурил-, міристил- та стеарилхлориди, лужноземельних металів (наприклад, кальцію або броміди та -йодиди; арил-алкілгалогеніди, як-то магнію). бензил- та фенетил-броміди; та інші. Продукти, що Сполуки структурної формули (І), що містять мають модифіковану розчинність або здатність до основні групи, можуть утворювати фармацевтично диспергування отримують таким чином. прийнятні кислотно-адитивні солі з придатними Композиції, що включають сполуку згідно з викислотами. [Наприклад, Berge et al. детально опинаходом, сформовану у фармацевтично прийнятсують фармацевтично прийнятні солі у J. Phazm ному носії можуть бути отриманими, розміщеними Sci, 66:1 (1977)]. Солі можуть бути отриманими in у прийнятній ємності та · помічені ярликом для situ протягом кінцевого виділення та очистки сполікування визначених станів. Відповідно, їх також лук згідно з винаходом або окремо реакцією вільрозглядають продукт виробництва, як-то ємність, ної функціональної основної групи з придатною що включає дозовану форму сполуки згідно з викислотою. находом та ярлик, що містить інструкції стосовно Репрезентативні кислотно-адитивні солі вклювикористання сполуки. Комплекти згідно з винахочають, але без обмеження, ацетат, адипат, алгідом розглядають також. Наприклад, комплект монат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, же включати дозовану форму фармацевтичної дисульфат, бугарат, камфорат, камфоролкомпозиції та упаковану вставку, що містить інсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, геміструкції стосовно використання композиції при сульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлолікуванні медичного стану. У будь-якому випадку рид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетанстани, визначені на ярлику, можуть включати лікусульфонат (ізотіонат), лактат, малеат, метанвання запальних розладів, раку тощо. сульфонат чи -сульфат, нікотинат, 2Способи застосування інгібіторів активності нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, РІ3Кδ персульфат, 3-фенілпропіонат, пікрат, півалат, Фармацевтичні композиції, що включають інгіпропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат бітор активності РІ3Кδ, можна застосовувати до або гідрофосфат, глютамат, гідрокарбонат, псуб'єкту будь-яким звичайним способом, включаютолуолсульфонат та ундеканоат. Приклади кислот, чи парентеральні та ентеральні способи, Паренщо можна застосовувати для утворення фармацетеральне застосування включає способи, у яких втично прийнятних кислотно-адитивних солей композицію вживають іншим шляхом, ніж через включають, без обмеження, такі неорганічні кислошлунково-кишковий тракт, наприклад, внутрішньоти, як гідрохлоридна кислота, гідробромідна кисвенними, внутрішньоартеріальними, інтраперитолота, сульфатна кислота та фосфатна кислота та нальними, інтрамедулярними, внутрішньом'язовитак органічні кислоти як щавлева кислота, малеїми, внутрішньосуглобовими, інтратекальними та нова кислота, янтарна кислота та лимонна кисінтравентикулярними ін'єкціями. Ентеральне залота. стосування включає, наприклад, пероральне У світлі вищенаведеного будь-які представлені (включаючи букальне та сублінгвальне) та ректатут посилання на сполуки згідно з представленим льне застосування. Трансепітеліальне застосувинаходом включають сполуки структурних форвання включає, наприклад, застосування через мул (І)-(V), а також їх фармацевтично прийнятні слизову оболонку та трансдермальне застосусолі та сольвати, а також їх проліки. вання. Основно-адтивні солі можуть бути отриманими Застосування через слизову оболонку вклюin situ протягом кінцевого виділення та очистки чає, наприклад, ентеральне застосування, а також сполук згідно з винаходом, або окремо реакцією назальне, інгаляційне та глибоколегеневе застокарбоксильної групи з придатною основою, як-то сування; вагінальне застосування; та ректальне гідроксид, карбонат, або гідрокарбонат катіону застосування. Трансдермальне застосування фармацевтично прийнятного металу, або з аміавключає пасивне або активне трансдермальне або ком або органічним первинним, вторинним, або трансдермальне вживання, включаючи, напритретинним аміном. Фармацевтично прийнятні осклад, пластири та пристрої для іонофорезу, а тановно-адтивні солі включають, але без обмеженкож місцеве нанесення паст, цілющих мазей, або ня, солі на основі катіонів лужних металів або лупритирок. Парентеральне застосування також можноземельних металів, як-то солі літію, натрію, же бути супроводжуване використанням способів калію, кальцію, магнію та алюмінію тощо, та нетокіз застосуванням високого тиску, наприклад, сичні солі катіонів четвертинного амонію та амінів, POWDERJECT®. включаючи солі амонію, тетраметиламонію, тетХірургічні способи включають імплантування раетиламонію, метиламонію, диметиламонію, депо (резервуару) композицій, осмотичних насосів, 59 76103 60 тощо. Кращим шляхом застосування для лікуванфізичний стан, стабільність, швидкість вивільнення запалення може бути локальна або місцева ня in vivo та швидкість in vivo зникнення вживаного доставка для локалізованих розладів, як-то артзасобу. Таку фармакокінетичну та фармакодинарит, або системна доставка для розсіяних розламічну інформацію можна зібрати через доклінічні дів, наприклад, внутрішньовенна доставка для дослідження in vitro та in vivo, далі підтверджені на реперфузійних пошкоджень або для системних людях протягом курсу клінічних досліджень. Отже, станів, як-то септицемія. Для інших хвороб, вклюдля будь-якої сполуки, використовуваної у способі чаючи ті, у яких залучено респіраторний тракт, згідно з винаходом, терапевтично ефективна доза наприклад, хронічну обструктивну хворобу легенів, може бути оцінена спочатку з даних біохімічного астму, та емфізему, застосування можна досягти дослідження та/або дослідження на основі клітин. інгаляціями або глибоколегеневим застосування Далі, дозування можна формувати у тваринних спреїв, аерозолів, порошків, тощо. моделях для отримання бажаних циркуляційних Для лікування злоякісних хвороб, особливо концентраційних меж, що модулюють експресію лейкемії та інших розсіяних типів раку, парентераабо активність РІ3Кδ. Після проведення дослільне застосування звичайно є кращим. Композиції дження на людях з'ясовуватиметься наступна інсполук для їх оптимізації для біорозподілу після формація стосовно прийнятних рівнів дозування парентерального застосування сполук інгібітору та тривалості лікування для різних хвороб та стаΡΒΚδ можна вживати до, протягом або після занів. стосування хемотерапії, радіотерапії та/або хіТоксичність та терапевтичну ефективність тарургії. ких сполук можна визначити стандартними фарБільш того, терапевтичний індекс сполуки інгімацевтичними способами у культурах клітин або бітору РІ3Кδи може бути посиленим модифікацією на експериментальних тваринах, наприклад, для або дериватизацією сполуки для цільової доставки визначення ЛД50 (доза, летальна для 50% популядо ракових клітин, експресуюючих маркер, що ідеції) та ЕД50 (доз терапевтично ефективна у 50% нтифікує клітини як такі. Наприклад, сполуки мопопуляції). Дозове співвідношення між токсичною жуть бути зв'язаними з антитілом, що розпізнає та терапевтичною дією є "терапевтичним індекмаркер, який є селективним чи специфічним для сом", який звичайно виражають як співвідношення ракових клітин, так, щоб довести сполуки до зони ЛД50/ЕД50. Сполуки, що виявляють великі терапевпоруч з клітинами для їх локальної дії, як описано тичні індекси, тобто, токсична доза є суттєво вираніше [дивися наприклад, Pietersz et al., Iimunol щою, ніж ефективна доза, є кращими. Отримані Rev. 129:57 (1992); Trail et al., Science, 261:212 дані з такого дослідження культур клітин та додат(1993); та RowlinsoH-Busza et al., Curr Opin Oncol, кового дослідження тварин можуть бути викорис4:1142 (1992)]. Спрямована до пухлин доставка товуваними у формуванні меж дозування для вицих сполук посилює терапевтичну корисність секористання людиною. Дозування таких сполук ред іншого тим, що мінімізує потенційну неспецизнаходиться переважно в межах циркуляційних фічну токсичність, що може бути результатом раконцентрацій, що включають величину ЕД50 з мадіаційного лікування або хемотерапії. Згідно з лою або відсутньою токсичністю. другим аспектом, сполуки інгібітору РІ3Кδ та радіоСтосовно способів згідно з винаходом можуть ізотопи або хемотерапевтичні засоби можуть бути бути використовуваними будь-які ефективні режиспряженими з тими ж самими анти-пухлинними ми застосування, що регулюють часи прийому та антитілами. послідовність доз. Дозовані засоби переважно Для лікування ресорбційних розладів кісток включають елементи фармацевтичного дозуванабо опосередкованих остеокластами розладів, ня, що включають ефективну кількість засобу. Як інгібітори РІ3Кδ можуть бути доставлені у будьце тут використано, "ефективна кількість" стосуякий придатний спосіб. Може бути бажаним фокається кількості, достатньої для модуляції експресії льне застосування, як-то внутрішньосуглобовими або активності РІ3Кδ, та/або призводить до виміін'єкціями. У деяких випадках може бути бажаним рюваної зміни у фізіологічних параметрах суб'єкту сполучення сполуки з групою, що може націлювапісля застосування одного чи більше елементів ти сполуки до кісток. Наприклад, інгібітор РІ3Кδ фармацевтичного дозування. може бути сполученим зі сполукою з високою споПрикладом рівнів дозування для людини є ріврідненістю до гідроксіапатиту, який є головною ні порядку приблизно від 0,001 міліграм активного складовою кістки. Цього можна досягти, напризасобу на кілограм маса тіла (мг/кг) до приблизно клад, пристосуванням способу сполучення з тет100мг/кг. Звичайно, елементи дозування активного рацикліном, розробленим для цільової доставки засобу включають приблизно від 0,01мг до прибестрогену до кісток [Orme et al., BioorgMed Chem лизно 10000мг, переважно приблизно від 0,1мг до Lett, 4 (I1):1375-80 (1994)]. приблизно 1000мг, залежно від показань, шляху Для того, щоб бути ефективними терапевтичзастосування, тощо. Залежно від шляху застосуно у модуляції цілей центральної нервової систевання, придатну дозу можна розрахувати згідно з ми, засоби, використовувані у способах згідно з масою тіла, площею поверхні тіла, або розміром винаходом повинні легко долати бар'єр кров-мозок органу. Кінцевий режим дозування визначатиме при периферійному вживанні. Сполуки, що не моведучий лікар з точки зору прийнятої медичної жуть долати бар'єр кров-мозок, однак, можуть ще практики, зважаючи на різні фактори, що модифібути ефективно вживаними внутрішньовенним кують дію ліків, наприклад, специфічної активності шляхом. засобу, особливості та важкості хвороби, реактивЯк показано вище, характеристики засобу сам ності пацієнта, віку, стану, маси тіла, статі та дієти по собі та композиції засобу можуть впливати на пацієнта і важкості будь-якої інфекції. Додаткові