Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора

Реферат: Похідні імідазопіридазину як модулятори ГАМКА-рецептора Винахід стосується похідних імідазопіридазину. Більш конкретно, він стосується 4-(біфеніл-3іл)-7Н-імідазо[4,5-с]піридазинових похідних формули (І) R 4 N R R 2 N R 1 S O R O 5 N 3 N (І) 1 2 3 4 5 та їх фармацевтично прийнятних солей, де R , R , R , R та R є такими, як визначено в описі. Імідазопіридазинові похідні винаходу модулюють активність ГАМК А-рецептора. Вони є корисними в лікуванні низки станів, включаючи біль. UA 112028 C2 (12) UA 112028 C2 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь винаходу Винахід стосується похідних імідазопіридазину. Більш конкретно, це стосується 4-(біфеніл-3іл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазинових похідних. Імідазопіридазинові похідні за винаходом модулюють активність ГАМКA рецептора. Вони є корисними в лікуванні ряду станів, включаючи біль. Передумови чтворення винаходу Гама-аміномасляна кислота (ГАМК) визначають як основний інгібіторний нейромедіатор, та агенти, що модулюють ГАМК-ергічну нейропередачу, широко застосовують в лікуванні станів, таких як епілепсія, тривога та депресія. Дві родини ГАМК рецептору описані та назіваються ГАМКA і ГАМКB. ГАМКA рецептор є членом надродини керованих лігандом іонних каналів. Функціональний рецептор, як правило, містить ряд субодиниць. Щонайменше, 16 таких субодиниць є охарактеризованими, в тому числі 6 альфа субодиниць (α 1-6), 3 бета субодиниць (β1-3), 3 гама субодиниць (γ1-3), та дельта, епсилон, пі та тета субодиниці (δ, ε, , θ). Більшість ГАМКA рецепторів складається з 2 альфа, 2 бета та однієї гама субодиниці. Описаними є декілька сайтів зв'язування лікарських засобів. Вони включають сайт зв'язування для ендогенного ліганда (ГАМК) та алостеричні сайти зв'язування. Лікарські засоби, які зв'язуються з алостеричними сайтами зв'язування, можуть бути позитивними алостеричними модуляторами, які підвищують чутливість, негативними алостеричними модуляторами, які знижують чутливість рецептора, або нейтральними, назва яких стосується сполук, що зв'язуються з алостеричними сайтами зв'язування без модулювання активності рецептора. Найновіші дані показують, що ГАМКA рецептори, які містять або α2, або α3 субодиницю (в даному документі називається ГАМКA α2/3 рецептори) можуть бути включеними в певні больові стани, та, що позитивні алостеричні модулятори даних рецепторів можуть бути прийнятними анальгетиками (Mirza, N.R. and Munro, G., Drug News and Perspectives, 2010, 23(6), 351-360). Про похідні 4-(біфеніл-3-іл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазину не повідомлялось як про такі, що мають взаємодію з ГАМКA α2/3 рецепторами. Міжнародні заявки на патент PCT/GB01/04948 (опублікована як WO2002/038568) та PCT/GB02/03114 (опублікована як WO2003/008418) розкривають похідні 7-фенілімідазо[1,2-b][1,2,4]триазину, які мають афінність для α2, α3 та/або α5 субодиниць. Міжнародна заявка на патент PCT/US99/14935 (опублікована як WO2000/001697) розкриває, в тому числі, похідні 4-феніл-7H-імідазо[4,5-c]піридазину, які є антагоністами рилізинг-фактора кортикотропіну. Існує постійна інтерес до пошуку нових сполук, які взаємодіють з рецепторами ГАМКA, та зокрема, до сполук, які мають знижену схильність до викликання побічних ефектів, таких як сонливість, яка є пов'язаною з наявними на даний момент ГАМКA модуляторами, такими як бензодіазепіни. Вважається, що дані побічні ефекти є результатом модуляції рецепторів, що містять α1 субодиниці, та таким чином переважні сполуки будуть мати високу афінність до рецепторів, що містять α2/3 субодиниці, з гарною ефективністю як позитивних алостеричних модуляторів, в той же час, які мають низьку ефективність щодо рецепторів з іншою α субодиницею, зокрема, рецепторів, що містять α1 субодиницю. Дані кандидати в лікарські засоби повинні додатково мати одну або більше з наступних властивостей: добре всмоктуватись з шлунково-кишкового тракту; бути метаболічно стабільними; мати гарний метаболічний профіль, зокрема, стосовно токсичності або алергенності до будь-яких метаболітів, що утворюються; або мати сприятливі фармакокінетичні властивості тоді як, все ще зберігаючи їх профіль активності. Вони повинні бути нетоксичними та демонструвати незначні побічні ефекти. Ідеальні кандидати в лікарські засоби повинні існувати у фізичній формі, яка є стабільною, не гігроскопічною та легко формулюється. Суть винаходу В першому аспекті, представлений винахід передбачає сполуку формули (I) 4 R N 2 N R5 R 1 R O 50 S R 3 N N O (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 1 UA 112028 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 2 R вибирають з (C1-C4)алкілу, (C3-C4)циклоалкілу, NH2, та NH(C1-C4)алкілу та R є H; або 1 2 R та R разом є –CH2-CH2- або –N(CH3)-CH2-; 3 R вибирають з H, F, CHF2, OCH3 та CN; 4 R вибирають з H, F, Cl, OH, OCH3 та CN; та 5 R вибирають з (C2-C4)алкілу, (C3-C5)циклоалкілу та метил-заміщеного (C3-C5)циклоалкілу. Сполуки формули (I) та їх фармцевтично прийнятні солі називаються в даному документі як "сполуки за винаходом". Визначення, наведене вище, в даному документі називається як варіант здійснення E1 даного аспекту. Наступні варіанти здійснення даного аспекту за винаходом є детально описаними нижче. В іншому аспекті, винахід передбачає сполуку формули (I) як описано вище, або в будьякому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятну сіль, для застосування як лікарський засіб. У варіанті здійснення відповідно до даного аспекту сполука формули (I), або її фармцевтично прийнятна сіль, є для застосування в лікуванні болю. В іншому аспекті, винахід передбачає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (I) як описано вище, або в будь-якому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятну сіль, та фармцевтично прийнятний ексципієнт. В іншому аспекті, винахід передбачає спосіб лікування болю, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) як описано вище, або в будь-якому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятної солі, індивідууму, що потребує такого лікування. В іншому аспекті, винахід передбачає застосування сполуки формули (I) як описано вище, або в будь-якому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятної солі, для виробництва лікарського засобу для лікування болю. В іншому аспекті, винахід передбачає застосування сполуки формули (I) як описано вище, або в будь-якому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятної солі, для лікування болю. В іншому аспекті, винахід передбачає комбінацію, яка містить сполуку формули (I) як описано вище, або в будь-якому одному з переважних варіантів здійснення, або її фармцевтично прийнятну сіль, та другий фармцевтично активний агент. Детальний опис винаходу Алкільні групи, які містять необхідну кількість атомів карбону, можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. (C1-C4)алкіл включає метил, етил, н-пропіл (1-пропіл) та ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), н-бутил (1-бутил), втор-бутил (2-бутил, 1-метилпропіл), ізобутил (2-метилпропіл), та трет-бутил (1,1-диметилетил). (C3-C5)циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил та циклопентил. Метил-заміщений (C3C5)циклоалкіл включає 1-метилциклопропіл, 2-метилциклопропіл, 1-метилциклобутил, 2метилциклобутил, 3-метилциклобутил, 1-метилциклопентил, 2-метилциклопентил та 3метилциклопентил. 1 2 В сполуках формули (I), де R та R разом є –N(CH3)-CH2-, слід розуміти, що атом нітрогену 1" 2" відповідає "R та метиленовий атом карбону відповідає "R , таким чиною, надаючи сполуку A формули (I ). R 4 N N R5 H3C N O S R 3 N N O (IA) 45 50 Наступними конкретними варіантами здійснення сполук за винаходом є такі. У варіанті здійснення E2, передбачається сполука відповідно до варіанту здійснення E1 або 1 2 її фармцевтично прийнятна сіль, де R є (C2-C4)алкілом та R є H. У варіанті здійснення E3, передбачається сполука відповідно до варіанту здійснення E1 або 3 E2, або її фармцевтично прийнятна сіль, де R вибирають з F та OCH3. У варіанті здійснення E4, передбачається сполука відповідно до будь-якого одного з 4 варіантів здійснення E1, E2 або E3 або її фармцевтично прийнятна сіль, де R вибирають з H та F. У варіанті здійснення E5, передбачається сполука відповідно до будь-якого одного з 5 варіантів здійснення E1, E2, E3 або E4, або її фармцевтично прийнятна сіль, де R є (C2 2 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C4)алкілом. Переважні сполуки за винаходом включають: 7-етил-4-(6-флуор-4'-((1-метилетил)сульфоніл)біфеніл-3-іл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазин; 4-(4'-етансульфоніл-6-флуор-2'-метоксибіфеніл-3-іл)-7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин; 7-циклопропіл-4-(4'-етилсульфоніл-6-флуорбіфеніл-3-іл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазин; та 4-(4'-етансульфоніл-2",6-дифлуорбіфеніл-3-іл)-7-(1-метилетил)-7H-імідазо[4,5-c]піридазин. Особливо переважною сполукою за винаходом є 4-(4'-етансульфоніл-6-флуор-2'метоксибіфеніл-3-іл)-7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин. Деякі сполуки формули (I) включають один або більше стереогенних центрів та таким чином можуть існувати як оптичні ізомери, такі як енантіомери та діастереомери. Всі такі ізомери та та їх суміші є включеними в межі обсягу винаходу. Надалі в даному документі, всі посилання на сполуки за винаходом включають сполуки формули (I) або фармцевтично прийнятні солі, сольвати, або їх багатокомпонентні комплекси, або фармцевтично прийнятні сольвати або багатокомпонентні комплекси фармцевтично прийнятних солей сполук формули (I), як обговорюється більш детально нижче. Переважні сполуки за винаходом представляють собою сполуки формули (I) або їх фармцевтично прийнятні солі. Прийнятні кислотні адитивні солі є утвореними з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, адипінатні, аспартатні, бензоатні, безплатні, бікарбонат/карбонатні, бісульфат/сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, цикламатні, едисилатні, есилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафлуорфосфатні, гібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодід/йодидні, ізотіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфат/гідрогенфосфат/дигідрогенфосфатні, піроглутаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, танатні, тартратні, тозилатні, трифлуорацетатні та ксинафоатні солі. Гемісолі кислот та основ також можуть утворюватись, наприклад, гемісульфатні солі. Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що вищезгадані солі включають солі, де протиіон є оптично активним, наприклад d-лактат або l-лізин, або рацемічним, наприклад, dl-тартрат або dl-аргінін. Для огляду прийнятних солей, дивись "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, та Use" Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармцевтично прийнятні солі сполук формули (I) можуть бути отримані за одним або більше з трьох способів: (i) шляхом реагування сполуки формули (I) з потрібною кислотою або основою; (ii) шляхом видалення кислотної або основної лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки формули (I), застосовуючи бажану кислоту або основу; або (iii) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули (I) в іншу за реакцією з відповідною кислотою або основою, або за допомогою прийнятної іонообмінної колонки. Всі три реакції, як правило, проводять в розчині. Одержану в результаті сіль можуть осаджувати та збирати фільтруванням, можуть виділяти шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації одержаної в результаті солі може варіювати від повністю іонізованої до майже повністю неіонізованої. Сполуки формули (I) або їх фармцевтично прийнятна солі можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій формах. Термін "сольват" використовують в даному документі, щоб описати молекулярний комплекс, який містить сполуку формули (I) або її фармцевтично прийнятну сіль та одну або більше молекул фармцевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанолу. Термін "гідрат" застосовують, коли зазначеним розчинником є вода. Фармцевтично прийнятні сольвати у відповідності з винаходом включають ті, в яких розчинником кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад, D2O, d6-ацетон та d6ДМСО. На даний момент прийнятною системою класифікації для органічних гідратів є система, що визначає ізольований сайт, канал або метал-іонні координовані гідрати – дивись Polymorphism in Pharmaceutical Solids K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), включена в даний документ у вигляді посилання. Виділені сайтові гідрати є гідратами, і яких молекули води виділяються при безпосередньому контакті одна з одною шляхом інвертування органічних молекул. У канальних гідратах, молекули води лежать в ґратці каналів, де вони знаходяться поруч з іншими молекулами води. У метал-іонних координованих гідратів, молекули води є зв'язаними з іоном металу. Коли розчинник або вода є міцно зв'язаними, комплекс буде мати добре визначену 3 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стехіометрію незалежно від вологості. Коли, однак, розчинник або вода є слабо зв'язаними, як канальні сольвати та гігроскопічні сполукм, вміст води/розчинника буде залежати від вологості та умов сушіння. В таких випадках, нестехіометричність буде нормою. Сполуки за винаходом можуть існувати в континуумі твердих станів, що знаходиться в діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного. Термін "аморфний" стосується стану, в якому речовині не вистачає дальнього порядку на молекулярному рівні та, залежно від температури, може демонструвати фізичні властивості твердого тіла або рідини. Як правило, такі речовини не дають характерних рентгенівських дифракційних зображень, та, в той же час демонструючи властивості твердого тіла, є більш формально описаним, як рідина. При нагріванні відбувається зміна властивостей від твердого тіла до рідини, яка характеризується зміною стану, як правило, другого порядку ("склування"). Термін "кристалічний" стосується твердої фази, в якій речовина має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні, та дає характерне рентгенівське дифракційне зображення з визначеними піками. Такі речовини, коли достатньо нагріті будуть також демонструвати властивості рідини, але перехід з твердого стану в рідкий характеризується фазовим переходом, як правило, першого порядку ("температурою плавлення"). Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є багатокомпонентні комплекси (інші, ніж солі та сольвати) сполук формули (I) або їх фармцевтично прийнятних солей, де лікарський засіб, та, щонайменше, один інший компонент є присутніми в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекси даного типу включають клатрати (комплекси включення лікарський засібгосподар) та спів-кристали. Останні, як правило, визначаються як кристалічні комплекси нейтрального молекулярного складу, які є зв'язаними разом через нековалентні взаємодії, але також міг би бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Спів-кристали можуть одержувати шляхом кристалізації з розплава, перекристалізації з розчинників, або фізичного подрібнення компонентів разом - дивись Chem Commun, 17, 1889-1896, O. Almarsson та M. J. Zaworotko (2004), включену в даний документ у вигляді посилання. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, дивись J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975), включену в даний документ у вигляді посилання. Сполуки за винаходом можуть також існувати в мезоморфному стані (мезофазі або як рідкі кристали), коли піддані прийнятним умовам. Мезоморфний стан є перехідним між справжнім кристалічним станом та справжнім рідким станом (або розплав, або розчин). Виникнення мезоморфізму, як результат зміни в температурі описують як "термотропне" явище, та як результат з додаванням другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описують як "ліотропне" явище. Сполуки, які мають здатність утворювати ліотропні мезофази, описують як + - + "амфіфільні", та вони складаються з молекул, які мають іонну (такі як -COO Na , -COO K , або + - + SO3 Na ) або неіонну (такі як -N N (CH3)3) групу з полярною головкою. Для більшої інформації, th дивись Crystals and the Polarizing Microscope N. H. Hartshorne та A. Stuart, 4 Edition (Edward Arnold, 1970), включений в даний документ у вигляді посилання. Сполуки за винаходом можуть вводити як проліки. Таким чином певні похідні сполук формули (I), які можуть мати незначну або не мати фармакологічної активності самі по собі, можуть, коли їх вводять в організм, бути перетвореними в сполуки формули (I), які мають потрібну активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні назівають як "проліки". Додаткову інформацію щодо застосування проліків можна знайти в "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi та W Stella) та "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки можуть, наприклад, одержувати шляхом заміщення відповідних функціональностей, присутніх в сполуці формули (I) на певні фрагменти, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки як "про-фрагменти" як описано, наприклад, в "Design of Prodrugs" H Bundgaard (Elsevier, 1985). Приклади пролік включають фосфатні проліки, такі як дигідроген або діалкільні (наприклад, дии-трет-бутильні) фосфатні проліки. Додаткові приклади груп заміщення у відповідності із зазначеними вище прикладами, та приклади інших типів проліків можуть бути знайдені в зазначених вище посиланнях. Крім того, включеними в межі обсягу винаходу, є метаболіти сполук формули (I), іншими словами, сполуки, утворені in vivo при введенні лікарського засобу. Деякі приклади метаболітів у відповідності з винаходом включають, коли сполука формули (I) містить фенільний (Ph) фрагмент, її фенольну похідну (-Ph > -PhOH); Сполуки за винаходом, які містять один або більше асиметричних атомів карбону, можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Включеними в межі обсягу за винаходом є всі 4 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стереоізомери сполук за винаходом та суміші з них одного або більше. Загальноприйняті методики для одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з прийнятного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), застосовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) можуть піддавати взаємодії з прийнятною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (I) містить кислотний або основний фрагмент, основою або кислотою, такою як 1фенілетиламін або винна кислота. Одержану в результаті діастереомерну суміш можуть розділяти, застосовуючи хроматографію та/або фракційну кристалізацію, та один або обидва з діасереоізомерів перетворюються у відповідний(і) чистий(і) енантіомер(и) за способом добре відомим кваліфікованому фахівцю. Хіральні сполуки за винаходом (та їх хіральні попередники) можуть отримувати в енантіомерно-збагаченій формі, застосовуючи хроматографію, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, яка складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, які містять від 0 до 50 % за об'ємом ізопропанолу, як правило, від 2 % до 20 %, та від 0 до 5 % за об'ємом алкіламіну, як правило, 0,1 % діетиламіну. Концентрування елюата дає збагачену суміш. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за загальноприйнятими методиками, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки; дивись, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" E. L. Eliel та S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994). Обсяг винаходу включає всі кристалічні форми сполуки за винаходом, включаючи їх рацемати та рацемічні суміші (конгломерати). Стереоізомерні конгломерати також можуть бути розділені за загальноприйнятими методиками, описаними в даному документі дещо вище. Обсяг винаходу включає всі фармцевтично прийнятні мічені ізотопом сполуки за винаходом, в яких один або більше атомів є заміщеними на атоми, які мають такий самий атомний номер, але атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа, яке переважає в природі. Приклади ізотопів, прийнятних для включення в сполуки за винаходом, включають ізотопи 2 3 11 13 14 36 18 гідрогену, такі як H та H, карбону, такі як C, C та C, хлору, такі як Cl, флуору, такі як F, 123 125 13 15 15 17 18 йоду, такі як I та I, нітрогену, такі як N та N, оксигену, такі як O, O та O, фосфору, 32 35 такі як P, та сульфуру, такі як S. Конкретні мічені ізотопом сполуки за винаходом, наприклад, ті, в які введено радіоактивний ізотоп, є корисними для дослідження розподілення лікарського засобу та/або субстрату в 3 14 тканині. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто H, та карбон-14, тобто C, є особливо корисними для даної мети з точки зору легкості введення та легких способів детектування. Заміщення 2 ізотопами, такими як дейтерій, тобто H, може давати певні терапевтичні переваги, які в результаті одержують з більшої металітичної стабільності, наприклад, збільшеного in vivo періоду напів-виведення або зниженого необхідного дозування, та, в наслідок чого, можуть бути 11 переважними за деяких обставин. Заміщення позитронно активними ізотопами, такими як C, 18 15 13 F, O та N, можуть бути корисними в позитронно-емісійній топографії (PET), дослідженнях розташування субстрату щодо рецептору. Мічені ізотопом сполуки формули (I), як правило, можуть одержувати за загальноприйнятими методиками, відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, або за способами аналогічними тим, які описані в розділах Приклади та Одержання, що додаються, застосовуючи відповідні мічений ізотопом реагент замість неміченого реагента, який використовували раніше. Крім того, в межах обсягу винаходу знаходяться проміжні сполуки, які в даному документі будуть визначені пізніше, всі їх солі, сольвати та комплекси та всі сольвати та комплекси їх солей як визначено в даному документі раніше для сполук формули (I). Винахід включає всі поліморфи зазначених вище видів та їх кристалічні структури. Сполуки за винаходом можуть отримувати за будь-яким способом, відомим в даній галузі з рівня техніки для одержання сполук аналогічної структури. Зокрема, сполуки за винаходом можуть отримувати за способами, описаними шляхом посилання на схеми, що наведені далі, або за конкретними способами, описаними в Прикладах, або за подібними до них способами. Кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що експериментальні умови представлені на схемах, що нижче ілюструють прийнятні умови для здійснення показаного перетворення, та, що необхідним або бажаним може бути варіювати конкретними умовами, які застосовують для одержання сполук формули (I). Крім того, буде зрозумілим, що необхідним або бажаним може бути виконання перетворень в порядку, відмінному від того, що описаний на схемах, або 5 UA 112028 C2 5 10 15 модифікувати одне або більше з перетворень, щоб одержати бажану сполуку за винаходом. Крім того, кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що необхідним або бажаним може бути на будь-якій стадії синтезу сполук за винаходом ввести захист до однієї або більше чутливих груп, для того, щоб попередити небажані побічні реакції. Зокрема, необхідним або бажаним може бути ввести захист до аміногруп або груп карбонової кислоти. Захисні групи в одержанні сполук за винаходом можуть застосовувати за загальноприйнятим способом. Дивись, наприклад, ті, що описані в 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' Theodora W Greene and Peter G M Wuts, третє видання, (John Wiley and Sons, 1999), зокрема, глава 7 ("Protection for the Amino Group") та 5 ("Protection for the Carboxyl Group"), включеному в даний документ у вигляді посилання, яке, крім того, описує способи видалення таких груп. Коли надаються співвідношення розчинників, співвідношення є за об'ємом. В схемах, що наведені далі, X є Cl, Br або I, та M є бороновим естером або бороновою кислотою. Відповідно до першого способу, сполуки формули (I) можуть отримувати за способом проілюстрованим на схемі 1. R R R N 4 2 X/M 1 R S O 3 (V) N R5 X N R 4 N 2 N R5 (i) N R (IV) R R O 1 R S 3 N (I) O O N 4 R X/M (i) (i) (VII) R 2 X/M 1 R S O 3 O (VI) R 4 N R 4 N N R5 N N (ii) N R5 X N (III) N (II) Схема 1 20 25 30 35 Сполуки формули (I) можуть отримувати зі сполук формули (II) або (IV) відповідно до стадії способу (i), за реакцією перехресного сполучення Сузукі, зі сполуками формули (V) або (VI). Типові умови для каналізованого металом перехресного сполучення включають паладієвий каталізатор, такий як дихлор [1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)]фероценпаладію (II) або тетра(трифенілфосфін)паладію (0) або три(дибензиліденацетон)паладію (0) з прийнятним лігандом, таким як трициклогексилфосфін, з основою, такою як карбонат натрію, калію або цезію в суміші діоксан/вода або ДМФ/вода, або при нагріванні при кип'ятінні зі зворотним холодильником, або при нагріванні аж до 120 °C під дією мікрохвильового випромінення. Переважні умови включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) з карбонатом натрію в суміші діоксан/вода при 110 °C. Під час даної стадії, якщо необхідно сполуки формули (V) та (VI) перетворити в боронову кислоту або естер, можуть використовувати додаткову стадію, щоб перетворити X в M. Типові умови включають дихлор [1,1-біс(ди-третбутилфосфіно)]фероценпаладію (II) з ацетатом калію в діоксані при 110 °C. Сполуки формули (VI) є або комерційно доступними, або є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки з посиланням на літературні аналоги та/або одержання, описані в даному документі, або можуть отримувати відповідно до схеми 4. Сполуки формули (IV) є або комерційно доступними, або є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки з посиланням на літературні аналоги та/або одержання, описані в даному документі або можуть отримувати відповідно до схеми 2 та 3. Сполуки формули (V) можуть отримувати відповідно до схеми 4. Сполуки формули (II) можуть отримувати зі сполук формули (III) відповідно до стадії способу 6 UA 112028 C2 5 10 (ii), за реакцією електрофільного галогенування. Типові умови включають 1,3-дийод-5,5диметилгідантіон або 1,3-дибром-5,5-диметилгідантіон в концентрованій сульфатній кислоті при від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки формули (III) можуть отримувати зі сполук формули (IV) та (VII) відповідно до стадії способу (i), за реакцією перехресного сполучення Сузукі, як описано вище. Переважні умови включають тетра(трифенілфосфін)паладію (0) та натрію карбонат в ДМФ та вода при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Сполуки формули (VII) є або комерційно доступними або є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки з посиланням на літературні аналоги та/або одержання, описані в даному документі. Відповідно до другого способу, сполуки формули (IV) можуть отримувати за способом проілюстрованим на схемі 2. Cl Cl O Cl N NH2 Cl Cl (vi) NH N (XI) Cl Cl (v) N N (X) H2NR5 (IX) NH2 (XII) N HNR Cl N 5 N R5 Cl (iv) (iii) N N N (VIII) N (IV) Схема 2 15 20 25 30 Сполуки формули (IV) можуть отримувати зі сполук формули (VIII) відповідно до стадії способу (iii), за реакцією конденсації при підвищеній температурі. Типові умови включають нагрівання сполук формули (VIII) в чистому вигляді з триетилортоформіатом при 130 °C. Сполуки формули (VIII) можуть отримувати зі сполук формули (IX) відповідно до стадії способу (iv) за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення зі сполуками формули (XII). Типові умови включають нагрівання сполук формули (XII) зі сполуками формули (IX) або в герметизованій ємності або під дією мікрохвильового випромінення при 100-150 °C або чистому виді, або в прийнятному розчиннику, такому як вода або оцтова кислота. Сполуки формули (XII) є комерційно доступні. Сполуки формули (IX) можуть отримувати зі сполук формули (X) відповідно до стадії способу (v), за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення з аміаком. Переважні умови включають нагрівання сполук формули (X) з аміаком в прийнятному розчиннику, такому як етанол, під дією мікрохвильового випромінення при 120 °C. Сполуки формули (X) можуть отримувати зі сполук формули (XI) відповідно до стадії способу (vi), за реакцією дегідратуючого хлорування. Типові умови включають нагрівання сполук формули (XI) в чистому вигляді в POCl 3 при 110 °C. Сполука формули (XI) є комерційно доступною. Відповідно до третього способу, сполуки формули (IV) також можуть отримувати за способом проілюстрованим на схемі 3. OEt NH2 N Cl Cl N N Cl Cl (ix) N NHR H2NR5 N 40 N N (XII) N R5 Cl Cl Cl (vii) (viii) N (IX) 35 5 (XIV) (XIII) N N N (IV) Схема 3 Сполуки формули (IV) можуть отримувати зі сполук формули (XIII) відповідно до стадії способу (vii), за реакцією ароматичної циклізації. Переважні умови включають прийнятний каталізатор, такий як бромід купруму (I), з прийнятним лігандом, таким як 1,10-фенантролін в розчиннику, такому як ДМФ в присутності неорганічної основи, такої як карбонат цезію при підвищеній температурі. Сполуки формули (XIII) можуть отримувати зі сполук формули (XIV) відповідно до стадії 7 UA 112028 C2 5 способу (viii) за реакцією нуклеофільного заміщення зі сполуками формули (XII) в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію, в розчиннику, такому як ТГФ при від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки формули (XIV) можуть отримувати зі сполук формули (IX) відповідно до стадії способу (ix), за реакцією алкілування з триетилортоформіатом. Типові умови включають піридинію пара-толуолсульфонат з триетилортоформіатом при 100 °C. Сполуки формули (IX) можуть отримувати, як описано на схемі 2. Відповідно до четвертого способу, сполуки формул (VI) та (V), крім того, можуть одержувати за способами проілюстрованим на схемі 4. R 2 R1SH (XIX) X R F (XVI) R (xi) 3 2 X S R R 1 (XV) R1X (XVIII) (xiii) 2 HS R (x) X R 3 3 (XX) R Cl 2 X R S O O 10 15 20 25 30 35 40 45 R R1X (XVIII) 3 (xii) R 2 X R R 4 2 X 1 R S O O 3 (i) R 1 R S 3 O O (XVII) (VI) (V) Схема 4 Сполуки формули (V) можуть отримувати зі сполук формули (VI) відповідно до стадії способу (i) за реакцією перехресного сполучення Сузукі, як описано на схемі 1. Сполуки формули (VI) можуть отримувати зі сполук формули (XVII) відповідно до стадії способу (xii), шляхом заміщення в сульфонілхлориді алкілгалідом формули (XVIII) через сульфонілгідразид. Типові умови включають моногідрат гідразину в ТГФ при 0 °C, з наступним ацетатом натрію та сполукою формули (XVIII) в IMS при 85 °C. Сполуки формули (VI) також можуть одержувати зі сполук формули (XV) відповідно до стадії способу (x), за реакцією окиснення в присутності прийнятного окиснюючого реагента. Переважні умови включають мета-хлорпероксибензойну кислоту в ДХМ при від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки формули (XV) можуть отримувати зі сполук формули (XVI) та (XIX) відповідно до стадії способу (xi), за реакцією нуклеофільного ароматичного заміщення. Переважні умови включають натрієву сіль сполук формули (XIX) в ДМСО при підвищеній температурі. Сполуки формули (XV) також можуть одержувати зі сполук формули (XX) та (XVIII) відповідно до стадії способу (xiii), та реакції алкілування в присутності прийнятної основи. Типові умови включають або трет-бутоксид калію або карбонат цезію в ДМСО при 70-90 °C. Сполуки формули (XIX), (XVIII), (XVI) та (XX) є або комерційно доступними, або є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки з посиланням на літературні аналоги та/або одержання, описані в даному документі. Сполуки за винаходом призначені для фармацевтичного застосування можуть вводити як кристалічні або аморфні продукти або можуть існувати в континуумі твердих станів, знаходячись в діапазоні від повністю аморфного до повністю кристалічного. Їх можуть отримувати, наприклад, як тверді бляшки, порошки або плівки, за способами, такими як осадження, кристалізація, висушування при заморожуванні, висушування при розпиленні або висушування при випаровуванні. Висушування під дією мікрохвильового та радіочастотного випромінювання можуть застосовувати для даної мети. Їх можуть вводити самостійно або в комбінації з однією або більше інших сполук за винаходом, або в комбінації з одним або більше іншими лікарськими засобами (або як будь-яка їх комбінація). Як правило, їх будуть вводити як препарат в поєднанні з одним або більше фармцевтично прийнятними ексципієнтами. Термін "ексципієнт" використовують в даному документі, щоб описати будь-який інгредієнт, інший ніж сполука(и) за винаходом. Вибір ексципієнта в значній мірі буде залежити від чинників, таких як конкретний спосіб введення, вплив ексципієнта на розчинність та стабільність, та природа дозованої форми. В іншому аспекті винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить сполуку за винаходом разом з одним або більше фармцевтично прийнятними ексципієнтами. 8 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції прийнятні для доставки сполук за представленим винаходом та способи їх одержання будуть очевидними кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Такі композиції та способи їх одержання можуть бути знайдені, наприклад, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Прийнятні способи введення включають пероральне, парентеральне, місцеве, інгаляційне/інтраназальне, ректальне/інтравагінальне та очне/вушне введення. Препарати прийнятні для зазначених вище способів введення можуть бути сформульовані таким чином, щоб мати миттєве та/або модифіковане вивільнення. Препарати з модифікованим вивільненням включають препарати з уповільненим, тривалим, періодичним, контрольованим, спрямованим та запрограмованим вивільненням. Сполуки за винаходом можуть вводити перорально. Пероральне введення може включати проковтування, таким чином, що сполука потрапляє в шлунково-кишковий тракт, або можуть застосовувати буккальне або сублінгвальне введення, за яким сполука потрапляє в кровоток безпосередньо з порожнини рота. Препарати прийнятні пероральний введення включають тверді препарати, такі як таблетки, капсули, що містять часточки, рідини або порошки, пастилки (включаючи заповнені рідиною), жувальні гумки, мульти- та наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосоми, плівки, супозиторії, спреї, рідкі препарати та буккальні/мукоадгезивні пластирі. Рідкі препарати включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Такі препарати можуть застосовувати як наповнення в м'яких або твердих капсулах, та як правило, містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або прийнятну олію, та один або більше емульгуючих агентів та/або суспендуючих агентів. Рідкі препарати також можуть одержувати шляхом розчинення твердого препарату, наприклад, із саше. Сполуки за винаходом також можуть застосовувати в швидкорозчинних дозованих формах, дозованих формах, що швидко розпадаються (для розсмоктування), таких як ті, що описані в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang та Chen (2001). Для таблетованих дозованих форм, в залежності від дози, лікарський засіб може становити від 1 масових % до 80 масових % дозованої форми, більш типово, від 5 масових % до 60 масових % дозованої форми. На додаток до лікарського засобу, таблетки, як правило, містить розпушувач. Приклади розпушувачів включають гліколяткрохмаль натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, попередньо желатинизований крохмаль та натрію альгінат. Як правило, розпушувач буде становити від 1 масових % до 25 масових %, переважно від 5 масових % до 20 масових % від дозованої форми. Зв'язуючі речовини, як правило, застосовують для надання когезійних властивостей препарату в таблетці. Прийнятні зв'язуючі речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні та синтетичні камеді, полівінілпіролідон, попередньо желатинизований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розріджувачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений при розпиленні моногідрат, безводна та тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль та дигідрат двоосновного фосфату кальцію. Таблетки, крім того, необов'язково, можуть містити поверхнево-активні речовини, такі як натрію лаурилсульфат та полісорбат 80, та ковзкі речовини, такі як діоксид кремнію та тальк. Коли присутні, поверхнево-активні речовини можуть становити від 0,2 масових % до 5 масових % таблетки, та ковзкі речовини можуть становити від 0,2 масових % до 1 масових % таблетки. Таблетки також, як правило, містять лубриканти, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, натрію стеарилфумарат, та суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Лубриканти, як правило, становлять від 0,25 масових % до 10 масових %, переважно від 0,5 масових % до 3 масових % таблетки. Інші можливі інгредієнти включають анти-оксиданти, барвники, ароматизуючі агенти, консерванти та агенти, що маскують смак. Ілюстративні таблетки містять аж до приблизно 80 % лікарського засобу, від приблизно 10 масових % до приблизно 90 масових % зв'язуючої речовини, від приблизно 0 масових % до приблизно 85 масових % розріджувача, від приблизно 2 масових % до приблизно 10 масових % розпушувача, та від приблизно 0,25 масових % до приблизно 10 масових % лубриканта. Таблеткові суміші можуть пресувати безпосередньо або, застосовуючи барабан, щоб утворилися таблетки. Таблеткові суміші або частини сумішей альтернативно волого-, сухо- або розплавлено-гранульованими, згущеними з розплаву, або екструдованими перед таблетуванням. Кінцевий препарат може містити один або більше шари, та може бути покритим 9 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або непокритим; він навіть може бути інкапсульованим. Препарат з таблеток обговорюється в "Фармацевтичні Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, H. Lieberman та L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980). Прийнятні препарати з модифікованим вивільненням для цілей винаходу описуються в патенті США № 6,106,864. Деталі інших технологій з прийнятним вивільненням, таких як високоенергетичні дисперсії та осмотичні, та покриті частинки можуть бути знайдені в "Фармацевтичні Technology On-line", 25(2), 1-14, Verma et al (2001). Застосування жувальної гумки, щоб досягти контрольованого вивільнення описане в WO 00/35298. Сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в кровоток, в м'яз, або у внутрішній орган. Прийнятні способи парентерального введення включають внутрішньовенний, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове та підшкірне. Прийнятні пристрої для парентерального введення включають голкові (включаючи мікроголкові) шприці, безголкові шприці та інфузійні способи. Парентеральний препарати, як правило, є водні розчини, які можуть містити ексципієнти, такі як солі, вуглеводи та буферні агенти (переважно з pH від 3 до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш прийнятно сформульованими як стерильний неводний розчин або як висушена форма, яку слід застосовувати разом з прийнятним носієм, таким як стерильна, апірогенна вода. Одержання парентеральних препаратів в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, легко можуть здійснювати, застосовуючи стандартні фармацевтичні методики, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. Розчинність сполук формули (I), які застосовують в одержанні парентеральних розчинів, може бути збільшеною шляхом застосування відповідних методик формулювання, таких як введення агентів, що підвищують розчинність. Препарати для парентерального введення можуть бути сформульовані, таким чином, щоб бути миттєвого та/або модифікованого вивільнення. Модифікованого вивільнення препарати включають препарати з уповільненим, тривалим, періодичним, контрольованим, спрямованим та запрограмованим вивільненням. Таким чином сполуки за винаходом можуть бути сформульованими як тверді, напівтверді або тиксотропні рідкі для введення як імплантоване депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких препаратів включають покриті лікарським засобом стенти та мікросфери з полі(dl-молочною-спів-гліколевої) кислоти (PGLA). Сполуки за винаходом також можуть вводити місцево на шкіру або слизову оболонку, іншими словами, дермально або трансдермально. Типові препарати для даної мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, перев'язувальні матеріали, піни, плівки, шкірні пластірі, капсули-імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Також можуть застосовувати ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мунеральну олію, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь та пропіленгліколь. Крім того, включеними можуть бути підсилювачі проникності - дивись, наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, Finnin та Morgan (October 1999). Інші способи місцевого введення включають доставку шляхом електропорації, іонофорезу, фонофорезу, сонофорезу та мікроголкової або безголкової (наприклад, Порошокject™, Bioject™, тощо.) ін'єкції. Сполуки за винаходом також можуть вводити інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, у вигляді сухого порошку (або самостійно, як суміш, наприклад, в сухій суміші з лактозою, або як змішану частинку компонентів, наприклад, змішану з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з сухого порошкового інгалятора, або як аерозольний спрей з контейнера під тиском, насоса, спрея, розпилювача (переважно розпилювача з використанням електрогідродінамікі для отримання дрібнодисперсного туману), або небулайзера, з або без застосування прийнятного пропеленту, такого як 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3гептафлуорпропан. Для інтраназального застосування, порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, розпилювач або небулайзер містить розчинабо суспензію сполуки() за винаходом, який містить, наприклад, етанол, водний етанол або прийнятний альтернативний агент для диспергування, солюбілізації, або подовження вивільнення активного агента, пропелент(и) як розчинник та необов'язкову поверхнево-активну речовину, таку як сорбітану триолеат, олеїнову кислоту або олігомолочну кислоту. Перед тим як використовувати в формуляції сухого порошку або суспензії, продукт лікарського засобу мікронізують до розміру, прийнятного для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше, ніж 5 мікрон). Це може бути досягнуто застосовуючи будь-який відповідний 10 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб подрібнення, такий як на спіральної струменевого млині, помол на струменевому млині з псевдозрідженим шаром, спосіб надкритичної обробки рідини з утворенням наночастинок, гомогенізації високого тиску або висушування при розпиленні. Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери та картриджі для застосування в інгаляторі або інсуффлаторі можуть бути сформульовані таким чином, що містять порошкоподібну суміш сполуки за винаходом, прийнятну порошкоподібну основу, таку як лактоза або крохмаль, та функціональний модифікатор, такий як l-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у вигляді моногідрату, переважно останній. Інші прийнятні ексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу. Прийнятний склад розчину для застосування в розпилювачі з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за винаходом на запуск, та об'єм запуску може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типовий препарат може містити сполуку формули (I), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол та хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть застосовувати замість пропіленгліколю, включають гліцерин та поліетиленгліколь. Прийнятні ароматизатори, такі як ментол та левоментол, або підсоложувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть додавати до даних препаратів за винаходом, призначених для інгаляційного/інтраназального введення. У випадку сухих порошкових інгаліторів та аерозолів, дозовану одиницю визначають за допомогою клапана, який доставляє відміряну кількість. Одиниці у відповідності з винаходом, як правило, є пристосованими, щоб вводити відміряну дозу або "затяжку", що містить від 1 мкг до 100 мг сполуки формули (I). Загальна денна доза, як правило, буде знаходитись в діапазоні від 1 мкг дл 200 мг, яку можуть вводити однією дозою або, більш типово, як розділені дози протягом дня. Сполуки за винаходом можуть вводити ректально або вагінально, наприклад, в формі супозиторію, пессарію, бактерицидного засобу, вагінального кільця або клізми. Масло-какао є традиційною основою для супозиторію, але різні альтернативи можуть бути використані за необхідністюі. Сполуки за винаходом також можуть вводити безпосередньо в око або вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, pH-регульованому, стерильному сольовому розчині. Інші препарати прийнятні для очного та вушного введення включають мазі, імплантати, які біорозкладаються (наприклад, гелеві губки, що розсмоктуються, колаген), та які не розкладаються біологічно (наприклад, силіконові), капсули-імплантати, лінзи та корпускулярні або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як поперечно сшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланова камедь, можуть вводитись разом з консервантом, таким як бензалконію хлорид. Такі препарати також можуть бути доставлені шляхом іонофорезу. Сполуки за винаходом можуть комбінувати з розчинними макромолекулярними структурами, такими як циклодекстрин та його прийнятні похідні, або полімерами, що містять поліетиленгліколь, для того, щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, маскування смаку, біодоступність та/або стабільність для застосування в будь-якому із зазначених вище способів введення. Виявлено, що комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, є, як правило, прийнятними для більшості дозованих форм та шляхів введення. Застосовувати можуть як комплекси включення так і не комплекси включення. Як альтернативу до безпосереднього комплексоутворення з лікарським засобом, циклодекстрин можуть застосовувати як допоміжну добавку, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш загально застосованими для даних цілей є альфа-, бета- та гама-циклодекстрини, приклади яких знайдуться в міжнародних заявках на патент №№ WO 91/11172, WO 94/02518 та WO 98/55148. Для введення пацієнтам-людям, загальна денна доза сполук за винаходом, як правило, знаходиться в діапазоні від 1 мг до 10 г, такому як від 10 мг до 1 г, наприклад, від 25 мг до 500 мг, звичайно, в залежності від способу введення та ефективності. Наприклад, пероральне введення може вимагати загальну денну дозу від 50 мг до 100 мг. Загальну денну дозу можуть вводити однією або розділеними дозами та може, на розсуд лікаря, виходити за типовий діапазон наведений в даному документі. Дані дозування ґрунтуються на середньому суб'єктілюдині, що має масу від приблизно 60 кг до 70 кг. Лікар буде здатним легко визначити дози для суб'єктів, чия маса виходить за межі даного діапазону, такі як діти та люди похилого віку. 11 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки за винаходом є корисними, оскільки вони демонструють фармакологічну активність, тобто, модулювання ГАМКA каналу. Більш конкретно, сполуки за винаходом є позитивними алостеричними модуляторами ГАМКA каналу. Переважні сполуки за винаходом є селективними модуляторами α2, α3 та/або α5 підтипів, з нижчою ефективністю та/або афінністю в α 1, α4 та α6 підтипах. Сполуки за винаходом, відповідно, є для застосовування в лікуванні розладів у тварин, для яких є показаним ГАМКA позитивний алостеричний модулятор. Переважно, твариною є ссавець, більш переважно, людиною. В наступному аспекті винаходу передбачається сполука за винаходом для застосування як лікарського засобу. В наступному аспекті винаходу передбачається сполука за винаходом для лікування розладу, для якого є показаним ГАМКA позитивний алостеричний модулятор. В наступному аспекті винаходу передбачається застосування сполуки за винаходом для одержання лікарського засобу для лікування розладу, для якого є показаним ГАМК A позитивний алостеричний модулятор. В наступному аспекті винаходу передбачається спосіб лікування розладу у тварини (переважно, ссавця, більш переважно, людиною), для якої є показаним ГАМКA позитивний алостеричний модулятор, який включає введення зазначеній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. ГАМКA позитивні алостеричні модулятори формули (I) можуть застосовувати: - як анальгетики, наприклад, для лікування болю, в тому числі гострого болю, хронічного болю, невропатичної болю, ноцицептивного (у тому числі запального) болю, соматичної болю, вісцерального болю та дисфункціонального болю, як додатково обговорюється нижче, та, зокрема, для больових станів, в яких існує компонент головного мозку або спинного мозку в основному механізмі; - як проти судомні агенти, наприклад, для лікування епілепсії та пов'язаних з епілепсією розладів, зокрема, синдрому Леннокса-Гасто, хвороби Дравета, та генералізованої епілепсії з фебрильними судомами плюс (GEFS+); - як анксиолітичнині агенти, наприклад для лікування панічного розладу, генералізованого тривожного розладу, стресових розладів, таких як посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад та стресовий розлад, викликаний речовинами, фобії, такі як агорафобія, соціальна фобія та фобії тварин, та обсесивно-компульсивний розлад; та - як міорелаксанти, наприклад, для лікування м'язових спазмів, дистонії, спастичності (включаючи генералізовану та фокусну спастичність) та ессенціального тремору. ГАМКA позитивні алостеричні модулятори формули (I) також можуть застосовувати для лікування аутизму, або як антипсихотичні агенти, наприклад, для лікування шизофренії. Інші терапевтичні показання для ГАМКA позитивних алостеричних модуляторів формули (I) включають застосування як антидепресантів, наприклад для лікування депресивних та біполярних розладів, та циклотимії; як протиблювотних агентів, наприклад для лікування блювоти, викликаної хіміотерапією- або опроміненням, після операційної нудоти та блювоти, та укачування; як агентів, підсилюючих когнітивну функцію, наприклад для лікування нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера та церебральна ішемія; як агенти для покращення сну, наприклад для лікування для лікування порушень сну, таких як безсоння та розлади циркадного ритму, такі як синдром зміни часових поясів, або для застосування як премедикації перед наркозом або ендоскопією; та застосування в лікуванні фенотипів наркоманії, таких як алкоголізм, синдром Ангельмана, синдром гіперактивності з дефіциоом уваги, нетримання сечового міхура, порушення кишечника, розлади прийому їжі, такі як нервова анорексія та нервова булімія, синдром фрагільнох х-хромосоми, розлади слуху, такі як тиннітус та пов'язані з віком порушення слуху, розсіяний склероз, неврози, гіперактивність сечового міхура з сенсорним порушенням, передменструальний синдром, синдром неспокійних ніг, та нетримання сечі. Переважним застосуванням для сполук формули (I) є лікування болю. Біль може бути або гострим, або хронічним та, крім того, може бути центрального та/або периферичного походження. Біль може бути нейропатичним та/або ноцицептивним, та/або запального характеру, такий як біль, що впливає або на соматичну або вісцеральну системи, а також дисфункціональний біль, що впливає на декілька систем. Фізіологічний біль є важливим захисним механізмом, призначеним для попередження про небезпеку від потенційно больових подразників із зовнішнього середовища. Система працює через певний набір первинних сенсорних нейронів та активується больовими подразниками через периферичні механізми трансдукції сигналу (see Meyer et al., 2006, Wall and Melzack's th Textbook of Pain (5 Ed), Chapter1). Дані сенсорні волокна є відомими як ноцицептори, та є 12 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 характерно малого діаметра аксонами з повільними швидкостями провідності, з яких є два основних типи, A-дельта волокна (мієлінові) та C-волокна (немієлінові). Ноцицептори кодують інтенсивність, тривалість та якість больового подразника та в силу їх топографічно організованої проекції до спинного мозку, розташування подразника. Активність згенерована з внеском ноцицептора передається після складної обробки в задньому розі, або безпосередньо, або за допомогою ядер-реле мозкового стовбуру, до вентробазального таламуса та потім в корі головного мозку, де генерується відчуття болю. Біль, в цілому, може бути класифіковані як гострий або хронічний. Гострий біль починається раптово та є короткотривалим (зазвичай дванадцять тижнів або менше). Він, як правило, хоча і не завжди, є пов'язаним з конкретною причиною, такою як певна травма, часто є різким та серйозним, і може бути резульатом від низки походжень, таких як операції, стоматологічних дій, деформації або розтягнення. Гострий біль, зазвичай, не призводить в результаті до будь-якої постійної психологічної реакції. Коли відбуваються значні пошкодження тканини тіла, через хворобу або травму, характеристики активації ноцицепторів можуть змінюватися, таким чином, що відбувається сенсибілізація на периферії, локально навколо пошкодження та центрально, де ноцицептори закінчуються. Дані ефекти призводять до підвищенної чутливості до болю. У гострого болю дані механізми можуть бути корисними, у просуванні захисної поведінки, яка можуть надати кращу можливість здійснити процес репарації. Було б нормальним очікувати, що чутливість повертається до нормального рівня, коли травма загоїлась. Однак, при багатьох хронічних больових станах, гіперчутливість далеко переживає процес загоєння, та часто через пошкодження нервової системи або зміни, які можуть бути пов'язані з дезадаптацією та аномальною активністю (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Таким чином, хронічний біль є довгостроковим болем, який, як правило, триває протягом більш ніж трьох місяців та призводить до значних психологічних і емоційних проблем. Типові приклади хронічного болю є невропатичний біль (наприклад, болюча діабетична невропатія або постгерпетична невралгія), синдром зап'ястного каналу, біль у спині, головний біль, біль при раку, біль при артриті та хронічний післяопераційний біль, але може включати будь-який хронічний хворобливий стан, що впливає на будь-яку систему, таку як ті, що описані в Міжнародній асоціації з вивчення болю (класифікація хронічного болю, публікації у вільному доступі для скачування за адресою http://www.iasp-pain.org). Клінічний прояв болю є присутнім, коли серед симптомів пацієнта є дискомфорт та ненормальна функція чутливості. Пацієнти, як правило, досить неоднорідні та можуть представляти різні симптоми болю. Такі симптоми можуть включати: 1) спонтанний біль, який може бути нудним, печінням або ріжучим; 2) гіпертрофований біль у відповідь на больові подразники (гіпералгезії); та 3) біль, зазвичай, одержаний від нейтральних подразників th (аллодинія) (Meyer et al., 2006, Wall and Melzack's Textbook of Pain (5 Ed), Chapter1). Хоча пацієнти, які страждають від різних форм гострого та хронічного болю, можуть мати схожі симптоми, механізми, що лежать в основі, можуть бути різними, та можуть, таким чином, вимагати різні стратегії лікування. Якщо не приймати до уваги гострий або хронічний, біль також може бути, в широкому сенсі, поділений на категорії: ноцицептивний біль, що впливає на або соматичну, або вісцеральну системи, який по природі можуть бути запальним (пов'язаним з пошкодженням тканини та інфільтрацією імунних клітин); або невропатичним болем. Ноцицептивний біль може бути визначений, як процес, за яким інтенсивні теплові, механічні або хімічні подразники, є виявленими шляхом субпопуляції периферичних нервових волокон, що називаються ноцицепторами, та можуть бути викликані пошкодженням тканин або інтенсивними подразниками з потенціалом призвести до пошкодження. Больові аференти активуються трансдукції подразників ноцицепторами в місці пошкодження та активують нейрони в спинному мозку на рівні їх закінчення. Потім передаються по трактам спинного мозку в th головний мозок, де біль сприймається (Meyer et al., 2006, Wall and Melzack's Textbook of Pain (5 Ed), Chapter1). Мієлінові A-дельта волокна швидко передають та є відповідальними за гострі та прострільні больові відчуття, у той час, як немієльовані C волокна передають з меншою швидкістю та передають тупий або ниючий біль. Ноцицептивний біль від помірного до важкого гострого є вираженою ознакою болю від напруги/розтягування, опіків, інфаркту міокарда та гострого панкреатиту, післяопераційного болю (болю після будь-якого типу хірургічної процедури), посттравматичного болю, болю, пов'язаної з подагрою, болю при раку та болю у спині. Біль при раку може бути хронічним болем, таким як біль пов'язаний з пухлиною (наприклад, кістковий, головний біль, лицевий біл або вісцеральний біль) або біль, пов'язаний з протираковою терапією (наприклад, у відповідь на хіміотерапію, імунотерапію, гормональну терапію або променеву терапію). Біль у спині може бути через грижеві або прорвані міжхребетні диски або порушення поперекових дуговідросткових суглобів, крижово-клубових суглобів, 13 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 параспінальних м'язів або задньої поздовжньої зв'язки. Біль у спині може усуватися природно, але у деяких пацієнтів, коли він триває більше 12 тижнів, він стає хронічним станом, який може бути особливо виснажливим. Ноцицептивний біль також може бути пов'язаним із запальними станами. Запальний процес є складними серіями біохімічних та клітинних подій, активованих у відповідь на пошкодження тканини або присутність чужорідних речовин, що в результаті призводить до набряку та болю th (McMahon et al., 2006, Wall and Melzack's Textbook of Pain (5 Ed), Chapter3). Загальний запальний стан, пов'язаний з болем представляє собою артрит. Встановлено, що майже 27 мільйонів американців мають симптоматичний остеоартрит (OA) або дегенеративне захворювання суглобів (Lawrence et al., 2008, Arthritis Rheum, 58, 15-35); більшість пацієнтів з остеоартритом звертаються за медичною допомогою через асоційований біль. Артрит має значний вплив на психосоціальну та фізичну функцію та, як відомо, є таким, що призводить до інвалідності в літньому віці. Ревматоїдний артрит є іммуноопосредованним, хронічним, запальним поліартритним захворюванням з переважним ураженням периферичних синовіальних суглобів. Він є одним з найпоширеніших хронічних запальних станів в розвинених країнах та є основною причиною болю. Стосовно ноцицептивного болю вісцерального походження, вісцеральний біль є результатом активації ноцицепторів грудних органів, тазових органів або органів черевної th порожнини (Bielefeldt та Gebhart, 2006, Wall and Melzack's Textbook of Pain (5 Ed), Chapter48). Це включає репродуктивні органи, селезінку, печінку, шлунково-кишковий тракт та сечовивідні шляхи, структури дихальних шляхів, серцево-судинну систему та інші органи, що містяться в черевній порожнині. Таким чином, вісцеральний біль стосується болю, пов'язаного зі станом таких органів, таких як синдром хворобливого сечового міхура, інтерстиціальний цистит, простатит, неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, ниркової коліки, синдром подразненого кишечника, ендометріоз та дисменорейний стан (Classification of Chronic Pain, доступна за адресою http://www.iasp-pain.org). В даний час можливість щодо нейропатичного внеску (або через центральні зміни або нервові травми/пошкодження) у вісцеральні больові стани є погано зрозумілим, але може відігравати певну роль за певних умов (Aziz et al., 2009, Dig Dis 27, Suppl 1, 31-41). Нейропатичний біль на даний момент визначають як біль, що виникає як прямий наслідок ураження або захворювання, що впливають на соматосенсорну систему. Пошкодження нерва може бути викликане травмою та хворобою, татаким чином, термін "нейропатичний біль" охоплює безліч розладів з різноманітними етіологіями. Вони включають, але не обмежуються цим, периферичну невропатію, діабетичну невропатію, постгерпетичну невралгію, невралгію трійчастого нерва, біль в спині, ракову невропатію, невропатію при ВІЛ, фантомний біль кінцівок, синдром кистьового каналу, центральний біль після інсульту та біль, пов'язаний з хронічним алкоголізмом, гіпотиреозом, уремією, склерозом, пошкодженням спинного мозку, хворобою Паркінсона, епілепсію та дефіцитом вітамінів. Нейропатичний біль є патологічним, оскільки він не має захисної ролі. Крім того, він часто є присутнім після того, як першопричинний біль зник, зазвичай, триваючи протягом багатьох років, що значно знижується якість життя пацієнта (Dworkin, 2009, Am J Med, 122, S1-S2; Geber et al., 2009, Am J Med, 122, S3-S12; Haanpaa et al., 2009, Am J Med, 122, S13-S21). Симптоми нейропатичного болю є такими, що важко піддаються лікуванню, оскільки вони часто є неоднаковими навіть серед пацієнтів з однаковим захворюванням (Dworkin, 2009, Am J Med, 122, S1-S2; Geber et al., 2009, Am J Med, 122, S3-S12; Haanpaa et al., 2009, Am J Med, 122, S13-S21). Вони включають спонтанний біль, який може бути безперервним, та нападоподібним або ненормальним спровокованим болем, таким як гіпералгезія (підвищена чутливість до больових подразників) та аллодинія (чутливість до зазвичайного нейтрального подразника). Слід зазначити, що деякі типи болю мають множинні етіології та, таким чином, можуть бути класифіковані в більше ніж одній галузі, наприклад, біль в спині, біль при раку та навіть головний біль-мігрень може включати як ноцицептивні, так і нейропатичні компоненти. Аналогічно, інші типи хронічного болю, можливо, менш добре вивчені, не легко ідентифікувати застосовуючи спрощенні визначення ноцицептивного або нейропатичного. Такі стани включають, зокрема, фіброміалгію та синдром хронічного регіонального болю, які часто описують, як дисфункціональні больові стани, наприклад, фіброміалгію або комплексний регіональний больовий синдром (Woolf, 2010, J Clin Invest, 120, 3742-3744), але які є включеними в класифікації хронічних больових станів (Classification of Chronic Pain, доступні за адресою http://www.iasp-pain.org). ГАМКA позитивний алостеричний модулятор може бути прийнятно поєднаним з іншою фармакологічно активною сполукою, або з двома або більше іншими фармакологічно 14 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активними сполуками, зокрема, в лікуванні болю. Такі комбінації дають можливість значних переваг, включаючи дотримання пацієнтом режиму дозування, легкість дозування та синергетичну активність. У комбінаціях, що наведені далі сполуку за винаходом можуть вводити одночасно, послідовно або роздільно в комбінації з іншим терапевтичним агентом або агентами. Для лікування болю, ГАМКA позитивний алостеричний модулятор формули (I), або його фармцевтично прийнятну сіль, як визначено вище, можуть вводити в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з: - селективного Nav1.3 канального модулятора, такого як сполука, розкрита в WO2008/118758; - селективного Nav1.7 канального модулятора, такого як сполука, розкрита в WO2010/079443, наприклад, 4-[2-(5-аміно-1H-піразол-4-іл)-4-хлорфенокси]-5-хлор-2-флуор-N1,3-тіазол-4-ілбензолсульфонамід або 4-[2-(3-аміно-1H-піразол-4-іл)-4(трифлуорметил)фенокси]-5-хлор-2-флуор-N-1,3-тіазол-4-ілбензолсульфонамід, або їх фармцевтично прийнятна сіль; - селективного Nav1.8 канального модулятора; - селективного Nav1.9 канального модулятора; - сполуки, яка модулює активність у більше, ніж одного Nav канала, включаючи неселективний модулятор, такий як бупівакаїн, карбамазепін, ламотриджин, лідокаїн, мексилетин або фенітоїн; - будь-якого інгібітора сигнальної системи фактора росту нервів (NGF), такого як: агент, що зв'язується з NGF та інгібує NGF біологічну активність та/або в прямому напрямку шляху(ів), опосередкованих NGF сигнальною системою (наприклад, танезумаб), TrkA антагоніст або p75 антагоніст, або агент, що інгібує в прямому напрямку сигнальної системи по відношенню до NGF стимульованої TrkA або P75 сигнальної системи; - інгібітора нейротрофних шляхів, де таке інгібування досягають, застосовуючи: (a) агент, що зв'язується з фактором росту нервів (NGF) (наприклад, танезумаб, фасінумаб або фулранумаб), нейротрофним фактором головного мозку (BDNF), нейротрофін-3 (NT-3) або нейротрофін-4 (NT-4), або з більше ніж одним із зазначених вище нейротрофінів (наприклад, розчинним P75); або (b) агент, що інгібує функцію рецептора на одному або більше з TrKA, TrKB, TrKC або P75, або в ортостеричному сайті, алостеричний сайт або шляхом інгібування каталітичної активності рецептора(ів); - сполуки, яка підвищує рівні ендоканнабіноїдів, такої як сполука з інгібіторною амідгідролазною жирної кислоти (FAAH) або моноацилгліцеринліпазною (MAGL) активністю; - анальгетиком, зокрема, парацетамолом; - опиоидного анальгетика, такого як: бупренорфін, буторфанол, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, фентаніл, героїн, гідрокодон, гідроморфон, леваллорфан, леворфанол, меперидин, метадон, морфін, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, нальбуфін, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен або пентазоцин; - опиоидного анальгетика, який переважно стимулює специфічний внутрішньоклітинний шлях, наприклад G-протеїну, на відміну від набора бета арестину, такого як TRV130; опіоїдного анальгетика з додатковою фармакологією, такою як: інгібуючою активністю зворотного захоплення норадреналіну (норепінефрину) (NRI), наприклад, тапентадол; інгібуючою активністю зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну (SNRI), наприклад, трамадол; або активністю агоніста ноціцептінового рецептора (NOP), такого як GRT6005; - нестероїдного протизапального лікарського засобу (NSAID), такого як інгібітор неселективної циклооксигенази (COX), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлузинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамова кислота, мефенамова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, німесулід, нітрофлурбіпрофен, олсалазин, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, сульфасалазин, суліндак, толметин або зомепірак; або COX-2 селективний інгібітор, наприклад целекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб, мавакоксиб або парекоксиб; - антагоністу простагландин E2 підтипу 4 (EP4); - інгібітору синтази мікросомального простагландину E типу 1 (mPGES-1); - седативного, такого як глутетимід, мепробамат, метаквалон або дихлоральфеназон; - ГАМКA модулятора з широким підтипом модуляторних ефектів, опосередкованих через бензодіазепіновий сайт зв'язування, такого як хлордіазепоксид, алпразолам, діазепам, лоразепам, оксазепам, темазепам, триазолам, клоназепам або клобазам; - ГАМКA модулятора з підтип-селективними модуляторними ефектами, опосередкованими через бензодіазепіновий сайт зв'язування зі зниженими побічними діями, наприклад, седацією, 15 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такого як TPA023, TPA023B, L-838,417, CTP354 або NSD72; - ГАМКA модулятора, що діє через альтернативні сайти зв'язування на рецептор, такого як барбітурати, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал або тіопентал; нейростероїди, такі як альфаксалон, альфадолон або ганаксолон; β-субодиничні ліганди, такі як етифоксин; або δ-переважаючі ліганди, такі як габоксодол; - GlyR3 агоніста або позитивного алостеричного модулятора; - релаксанта скелетних м'язів, наприклад, баклофена, карисопродола, хлорзоксазона, циклобензаприну, метаксолона, метокарбамолу або орфренадину; - антагоніста глутаматного рецептора або негативного алостеричного модулятора, такого як антагоніст NMDA рецептора, наприклад, декстрометорфан, декстрорфан, кетамін або мемантин; або mGluR антагоніста або модулятора; - альфа-адренергічного агента, такого як клонідин, гуанфацин або дексметатомідин; - бета-адренергічного агента, такого як пропранолол; - трициклічного антидепресанта, наприклад, десипраміну, іміпраміну, амітриптиліну або нортриптиліну; - антагоніста тахикініну (NK), такого як апрепітант або маропітант; - мускаринового антагоніста, наприклад, оксибутиніну, толтеродину, пропіверину, тропсію хлориду, дарифенацину, соліфенацину, теміверину та іпратропію; - холінергічного (накотинового) анальгетика, такого як іспроніклін (TC-1734), вареніклін або нікотин; - агоніста (наприклад, резифератоксин або капсаїцин) або антагоніста (наприклад, капсазепін або маватрап) транзиторного рецепторного потенціала V1 (TRPV1) рецептора; - агоніста (наприклад, цинамальдегід або гірчична олія) або антагоніста (наприклад, GRC17536 або CB-625) транзиторного рецепторного потенціала A1 (TRPA1) рецептора; - агоніста (наприклад ментол або іцилін) або антагоніста транзиторного рецепторного потенціала M8 (TRPM8) рецептора; - агоніста або антагоніста (наприклад GRC-15300) транзиторного рецепторного потенціала V3 (TRPV3) рецептора; - кортикостероїда, такого як дексаметазон; - агоніста або антагоніста 5-HT рецептора, зокрема, агоніста 5-HT1B/1D, такого як елетриптан, суматриптан, наратриптан, золмітриптан або ризатриптан; - антагоніста 5-HT2A рецептора; - PDEV інгібітора, такого як силденафіл, тадалафіл або варденафіл; - альфа-2-дельта ліганда, такого як габапентин, габапентин енакарбіл або прегабалін; - інгібітор зворотного захоплення серотоніну (SRI), такого як сертралін, деметилсертралін, флуоксетин, норфлуоксетин, флувоксамін, пароксетин, циталопрам, дезметилциталопрам, есциталопрам, d, l-фенфлурамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотієпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламін та тразодон; - NRI, такого як мапротилін, лофепрамін, міртазепін, оксапротилін, фезоламін, томоксетин, міансерин, бупропріон, метаболіт бупропріону, гідроксибупропріон, номіфензин та вілоксазин, зокрема, інгібітора селективного зворотного захоплення норадреналіну, такого як ребоксетин; SNRI, такого як венлафаксин, O-дезметилвенлафаксин, кломіпрамін, дезметилкломіпрамін, дулоксатин, мілнаципран та іміпрамін; - Інгібітора індукованої синтази оксиду нітрогену (iNOS); - антагоніста лейкотриєну B4; - інгібітора 5-ліпоксигенази, такого як зилеутон; - агента, що відкриває калієві канали або позитивного модулятора, такого як агент, що відкриває, або позитивний модулятор KCNQ/Kv7 (наприклад, ретигабін або флупіртин), що внутрішньо випрямляє G протеїн-сполучений калієвий канал (GIRK), кальцій-активований калієвий канал (Kca) або калієвий потенціалзалежний канал, такий як член підродини A (наприклад Kv1.1), підродини B (наприклад Kv2.2) або підродини K (наприклад TASK, TREK або TRESK); - антагоніста P2 × 3 рецептора (наприклад AF219) або антагоніста рецептора, який містить як одну зі своїх субодиниць P2 × 3, субодиницю, таку як P2 × 2/3 гетеромерний рецептор; - блокатора CaV2.2 кальцієвого канала (N-тип), такого як зиконотид; та - блокатора CaV3.2 кальцієвого канала (T-тип), такого як етосуксимід. Крім того, включеними в межі обсягу винаходу є комбінації сполуки за винаходом разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, які сполільнюють швидкість метаболізму сполуки за винаходом, таким чином, призводячи до підвищення дії в пацієнтах. 16 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підвищення дії таким способом є відомим як бустирування. Це має перевагу в тому, що дає збільшення ефективності сполуки за винаходом або зниження дози, яку потрібно досягати, щоб досягти такої самої ефективності як у не бустованої дози. Метаболізм сполук за винаходом включає окиснюючі процеси, які здійснюються ферментами P450 (CYP450), зокрема, CYP 3A4, та кон'югацію з UDP глюкуронозилтрансферазою та ферментами сульфатування. Таким чином, серед агентів, які можуть застосовувати для того, щоб підвищити дію на пацієнта сполуки винаходу, є такі, що можуть діяти, як інгібітори, щонайменше, однієї ізоформи ферментів цитохрому P450 (CYP450). Ізоформи CYP450, які з успіхом можуть інгібувати, включають, але не обмежується цим, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4. Прийнятні агенти, які можуть застосовувати для інгібування CYP 3A4, включають ритонавір, саквінават, кетоконазол, н-(3,4-дифлуорбензил)-N-метил-2-{[(4-метоксипіридин-3-іл)аміно]сульфоніл}бензамід та н-(1-(2(5-(4-флуорбензил)-3-(піридин-4-іл)-1H-піразол-1-іл)ацетил)піперидин-4-іл)метансульфонамід. в межах обсягу винаходу є те, що дві або бльше фармацевтичні композиції, щонайменше, одна з яких містить сполуку за винаходом, можуть, з метою зручності, бути зкомбінованими у вигляді набору, прийнятного для спів-введення композицій. Таким чином, набір за винаходом містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше, одна з яких містить сполуку за винаходом, та засоби для роздільного зберігання зазначених композіцій, такі як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, які застосовують для пакування таблеток, капсул, тощо. Набір за винаходом є особливо прийнятним для введення різних дозованих форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій в різні періоди дозування, або для титрування окремих композицій одна проти іншої. Для того, щоб допомогти дотримуватися режиму терапії, набір, як правило, містить інструкції щодо введення та може бути забезпечений, так званою пам'яткою. В іншому аспекті винахід передбачає фармацевтичний продукт (такий як у вигляді набору), який містить сполуку за винаходом разом з одним або більше додатковими терапевтично активними агентами, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування в лікуванні розладу, для якогоє показаним NaV1.8 модулятор. Слід розуміти, що всі посилання в даному документі щодо лікування включають терапевтичне, паліативне та профілактичне лікування. В необмежуючих прикладах та одержаннях, які наведено далі в описі, та в зазначених вище схемах, наступні скорочення, визначення та аналітичні процедури можуть означати: AcOH - оцтова кислота; APCI - мас-спектр хімічної іонізація при атмосферному тиску; Арбоцель - фільтруючий агент; ш - широкий; Целіт® - фільтруючий агент; CDI-N, N'-карбонілдіімідазол; Cs2CO3 - карбонат цезію; Cu(acac)2 - купруму (II) ацетилацетонат; CuI - йодид купруму (I); Cu(OAc)2 - ацетат купруму (II); δ - хімічний зсув; д - дублет; DABCO-1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан; DAD - детектор на діодній матриці; ДХМ - дихлорметан; метиленхлорид; DCC-N, N'-дициклогексилкарбодіімід; DDQ-2,3-дихлор-5,6-диціанобензохінон; ДІПЕА - н-етилдіізопропіламін, N, N-діізопропілетиламін; ДМАП - 4-диметиламінопіридин; ДМФ - N, N-диметилформамід; ДМСО - диметилсульфоксид; EDCI.HCl-1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід гідрохлорид; EDCI.MeI-N-(3-диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодіімід метилйодид; ЕДТО - етилендіамінтетраоцтову кислоту; ELSD - випарний детектор світлорозсіювання; EС - електроспрей іонізацію; Et2O - діетиловий етер; EtOAc - етилацетат; 17 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 EtOH - етанол; HATU-2-(7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафлуорфосфат; HBTU-O-бензотриазол-1-іл-N, N,N",N’-тетраметилуронію гексафлуорфосфат; HCl - гідрохлоридна кислота; HOBT-N-гідроксибензотриазолу гідрат; ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія; ІПС - ізопропанол; Ir2(OMe)2COD2 - біс(1,5-циклооктадієн)ди-µ-метоксидііридію (I); K2CO3 - карбонат калію; KHSO4 - гідрогенсульфат калію; KOAc - ацетат калію; KOH - гідроксид калію; K3PO4 - триосновний фосфат калію; л - літр РХ-МС - рідинна хроматографія мас-спектрометрія (Rt = час утримання); LiOH - гідроксид літію; м - мультиплет; MeOH - метанол; 2-MeТГФ - 2-метилтетрагідрофуран; MgSO4 - сульфат магнію; m/z - пік мас-спектра; NaH - гідрид натрію; NaHCO3 - гідрогенкарбонат натрію; Na2CO3 - карбонат натрію; NaHSO3 - бісульфіт натрію; NaHSO4 - гідрогенсульфат натрію; NaOH - гідроксид натрію; Na2SO4 - сульфат натрію; NBS-n-бромсукцинімід NH4Cl - хлорид амонію; NMP-n-метил-2-піролідон; ЯМР - ядерно-магнітний резонанс; Pd-118 - дихлор[1,1' біс(ди-трет-бутилфосфіно)]фероцен паладію (II); PdCl2(dtbpf) - дихлор[1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)]фероцен паладію (II); Pd/C - паладій на вугіллі; Pd(PPh3)4 - паладію тетра(трифенілфосфін); . Pd(dppf)2Cl2 ДХМ - [1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II), комплекс з дихлорметаном; Pd2(dba)3 - три(дибензиліденацетон)дипаладію(0); Pd(OAc)2 - ацетат паладію; Pd(OH)2/C - паладію гідроксид на вугіллі; Prep - одержання; POBr3 - оксибромід фосфору; фунт/кв. Дюйм - фунт на квадратний дюйм; PyBop - (бензотриазол-1ілокси)трипіролідинофосфонію гексафлуорфосфат; кв - квартет; Rt - час утримання; с - синглет; SPhos-2-дициклогексилфосфіно-2',6'-диметоксибіфеніл; т - триплет; TBAF - тетрабутиламонію флуорид; TBME - трет-бутилдиметиловий етер; ТГФ - тетрагідрофуран; ТГП - тетрагідропіран; ТШХ - тонкошарова хроматографія; УФ - ультрафіолет; та WSCDI-1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду гідрохлорид Одержання та приклади, що наведені далі, ілюструють винахід, але не обмежують винахід будь-яким способом. Всі вихідні речовини є комерційно доступними або описаними в літературі. 0 Всі температури зазначені в C. Флеш-колоночну хроматографію проводили використовуючи 18 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 силікагель 60 Merck (9385). Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на пластинах Merck з силікагелем 60 (5729). "Rf" представляє собою відстань, яку проходить сполука розділена на відстань, яку про фронт розчинника на пластині ТШХ. Температури плавлення визначали, 1 використовуючи прилад Gallenkamp MPD350, та не корегували. H-ЯМР спектри записували на Varian Mercury 300 або 400 МГц, Bruker Avance 400 МГц ЯМР або Jeol ECX 400 МГц. ЯМР спектри одержували в розчинах ДМСО-d6 (представлені в м.ч.). Інші ЯМР розчинники застосовували за необхідністю. Коли наводять піки мультиплетності, застосовують наступні скорочення: с = синглет, д = дублет, т = триплет, м = мультиплет, ш = уширений, дд = дублет дублетів, дт = дублет триплетів. РХ-МС представляє рідинну хроматографію мас-спектрометрію (Rt = час утримання). Коли надається співвідношення розчинників, то співвідношення є за об'ємом. Мас-спектри (MS) реєстрували, викорситовуючи або електроспрей іонізацію (ESI), або хімічну іонізацію при атмосферному тиску (APCI). Мас-спектроскопію проводили, викорситовуючи Finnigan Navigator одноквадрупольний електроспрей мас-спектрометр, Finnigan aQa APCI мас-спектрометр або Applied Biosystem Q-Trap. Коли повідомляють, що сполуки одержували за способом, описаним для попереднього одержання або прикладу, то кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що час реакції, кількість еквівалентів реагентів та температури реакції можуть бути модифікованими для кожної конкретної реакції, та що, однак при цьому може бути необхідним, або бажаним, застосовувати різне виділення продукту реакції або умов очистки. РХ-МС системи Коли аналізують один зразок сполуки за допомогою РХ-МС, існує 16 способів, які використовуються, що показані нижче: Система 1 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді B: 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: Agilent Extend C18 фаза - 50 × 3 мм з розміром частинки 3 мікрона Градієнт: 95-0 % A протягом 3,5 хв.,1 хв. - утримання, 0,4 хв. - час врівноважування, 1,2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD Температура: 50 °C Система 2 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді B: 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: Waters Sunfire C18 фаза 50 × 4,6 мм з розміром частинки 5 мікронів Градієнт: 95-5 % A понад 3 хв., 1 хв. - утримання, 2 хв. - час врівноважування, 1 мл/хв. швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD Температура: 50 °C Система 3 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді B: 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: Phenomenex C18 фаза 20 × 4,0 мм з розміром частинки 3 мікрона Градієнт: 98-2 % A понад 1,5хв., 0,3 хв. - утримання, 0,2 - час врівноважування, 1,8 мл/хв. швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD Температура: 75 °C Система 4 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді B: 0,1 % мурашиної кислоти в 70 % MeOH:30 % ІПС Колонка: Phenomenex C18 фаза 20 × 4,0 мм з розміром частинки 3 мікрона Градієнт: 98-10 % A понад 1,5хв., 0,3 хв. - утримання, 0,2 - час врівноважування, 2 мл/хв. швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD Температура: 75 °C Система 5 A: 0,05 % мурашиної кислоти у воді B: 0,05 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: Phenomenex Gemini C18 фаза, 50 × 4,60 мм з розміром частинки 3 мікрона. 19 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Градієнт: від 5 % B до 95 % B понад 3,5 хвилин. Утримання до 4,5 хвилин. 2,0 мл/хв. швидкість потоку УФ: 200 нм - 400 нм DAD Температура: 40 °C. Система 6 A: вода B: ацетонітрил D: 1,0 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: XBridge C18 2,1 × 30 мм з розміром частинки 5 мікронів Градієнт: від 5 % B до 95 % B понад 2,3 хвилин. Утримання до 3,5 хвилин. 1,0 мл/хв. швидкість потоку УФ: 215 нм - 350 нм DAD Температура: 25 °C. Система 7 A: 10 мМ ацетату амонію у воді (основний буфер) B: ацетонітрил Колонка: Xbridge C18 4,6 × 50 мм з розміром частинки 5 мікронів Градієнт: від 90 % [буфер] та 10 % [MeCN] до 70 % [буфер] та 30 % [MeCN] в 1,5 хв., далі до 10 % [буфер] та 90 % [MeCN] в 3,0 хв., утримання протягом 4 хв. та повертаються до початкової умови через 5 хв.), 1,2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 220 нм Температура: 25 °C Система 8 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді (об./об.) [буфер] B: 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі (об./об.) [MeCN] Колонка: Phenomenex Gemini-NX C18 4,6 × 50 мм з 3 мікрона розміром частинки Градієнт: від 95 % [буфер] та 5 % [MeCN] до 0 % [буфер] та 100 % [MeCN] від 0,0-4,1 хв., утримують від 4,1 до 4,5 хв. та в кінці повертаються до початкової умови 4,5-5,0 хв., 1,5 мл/хв. швидкість потоку УФ: 200 нм - 450 нм DAD Температура: 60 °C Система 9 A: 0,05 % мурашиної кислоти у воді (кислотний буфер) B: ацетонітрил Колонка: Gemini C18 4,6 × 50 мм з розміром частинки 5 мікронів Градієнт: від 90 % [буфер] та 10 % [MeCN] до 70 % [буфер] та 30 % [MeCN] в 1,5 хв., далі до 10 % [буфер] та 90 % [MeCN] в 3,0 хв., утримання протягом 4 хв. та в кінці повертаються до початкової умови через 5 хв.), 1,2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 220 нм Температура: 25 °C Система 10 A: 20 мM форміат амонію у воді (основний буфер) B: ацетонітрил Колонка: Gemini-NX 5 мкм C18 110A 50 × 4,6 мм колонка Градієнт: 5-95 % A понад 3,5 хв., 1 хв. - утримання, 95-5 % A понад 0,1 хв., 2 мл/хв. швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD 2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 260 нм Температура: 40 °C Система 11 A: 20 мM форміат амонію у воді (основний буфер) B: ацетонітрил Колонка: XBridge C18 5 мкм 50 × 4,6 мм колонка Градієнт: 5-95 % A понад 3,5 хв., 1 хв. - утримання, 95-5 % A понад 0,1 хв., 2 мл/хв. швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD 2 мл/хв. - швидкість потоку Температура: 25 °C Система 12 A: 0,05 % мурашиної кислоти у воді (кислотний буфер) 20 UA 112028 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B: 0,05 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: Gemini-NX 5 мкм C18 110A 50 × 4,6 мм колонка 5-95 % A понад 3,5 хв., 1 хв. - утримання, 95-5 % A понад 0,1 хв., 2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD 2 мл/хв. - швидкість потоку Температура: 40 °C Система 13 A: 0,05 % мурашиної кислоти у воді (кислотний буфер) B: 0,05 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Колонка: XBridge C18 5 мкм 50 × 4,6 мм колонка 5-95 % A понад 3,5 хв., 1 хв. - утримання, 95-5 % A понад 0,1 хв., 2 мл/хв. - швидкість потоку УФ: 210 нм - 450 нм DAD 2 мл/хв. - швидкість потоку Температура: 25 °C Система 14 A: 0,1 % мурашиної кислоти у воді (об./об.) B: 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі (об./об.) Колонка: Кислота: Waters Acquity УЕРХ BEH, 2,1 мм x 50 мм, C18, 1,7 мкм Профілі градієнту: потік-1,25мл/хв. 1,5 хв. Run: початкові умови: A-95 %:B-5 %; утримання в початковому від 0,0-0,1 хв; лінійна частотна модуляція до A-5 %:B-95 % понад 0,1-1,0 хв; утримання при A-5 %:B-95 % 1,0-1,1хв; повертаються до початкових умов 1,1-1,5 хв. Температура: 60 °C Система 15 Колонка: Waters symmetry 2,1*50 мм 5мкм Рухома фаза: від 0 % MeCN (0,1 % ТФО) у воді (0,1 % ТФО) до 60 % MeCN (0,1 % ТФО) у воді (0,1 % ТФО) Довжина хвилі: 220 нм Система 16 A: 0,0375 % ТФО у воді B: 0,01875 % ТФО в MeCN Колонка: Welch XB-C18 2,1×50 мм 5 мкм Градієнт: від 99 % [A] та 1 % [B] до 95 % [A] та 5 % [B] через 1 хв., далі до 100 % [B] через 4,0 хв. та в кінці повертаються до початкової умови через 4,30 хв., 0,8 мл/хв. - швидкість потоку УФ: API-EС Температура 50 °C Препаративна ВЕРХ: Коли зразок сполуки чистять, застосовуючи препаративну ВЕРХ, то існує два способи, які використовують, які наведені нижче: Спосіб 1 кислотні умови Колонка Gemini NX C18, 5 мкм 21,2 × 100 мм Температура навколишнього середовища Детектування ELSD-MS Рухома фаза A 0,1 % мурашиної кислоти у воді Рухома фаза B 0,1 % мурашиної кислоти в ацетонітрилі Градієнт початковий 0 % B, 1 хв. - 5 % B; 7 хв. – 98 % B; 9 хв. – 98 % B; 9,1 хв. – 5 % B; 10 хв. -5 % B швидкість потоку - 18 мл/хв. Об'єм, що вводиться 1000 мкл Спосіб 2 основні умови Колонка Gemini NX C18, 5 мкм 21,2 × 100 мм Температура навколишнього середовища Детектування ELSD-MS Рухома фаза A 0,1 % діетиламіну у воді Рухома фаза B 0,1 % діетиламіну в ацетонітрилі Градієнт початковий 0 %B, 1 хв. - 5 %B; 7 хв. – 98 % B; 9 хв. – 98 % B; 9,1 хв. – 5 % B; 10 хв. 5%B швидкість потоку - 18 мл/хв. Об'єм, що вводиться - 1000мкл Приклад 1 21 UA 112028 C2 7-Етил-4-[6-флуор-4'-(пропан-2-ілсульфоніл)біфеніл-3-іл]-7H-імідазо[4,5-c]піридазин F N N CH3 CH3 N S H3C N O O 5 10 До розчину 7-етил-4-(4-флуор-3-йодфеніл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазину (Одержання 10, 41 мг, 0,11 ммоль) та 4-(ізопропілсульфоніл)фенілборонової кислоти (38 мг, 0,17 ммоль) в безводному діоксані (2,0 мл) додавали водний розчин Na2CO3 (1M розчин, 0,56 мл, 0,56 ммоль), та розчин дегазували. Додавали тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (6,9 мг, 0,0060 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 °C протягом 2 годин. Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури, потім додавали EtOAc (10 мл) та воду (10 мл). Шари розділяли, та органічний шар сушили над безводним MgSO4, фільтрували та випаровували в вакуумі. Залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 1), одержуючи заявлену сполуку з виходом 64 %, 29,7 мг. + РХ-МС (Система 6) Rt=1,47 хвилин MС m/z 425 [M+H] Приклад 2 4-[2',6-Дифлуор-4'-(метилсульфоніл)біфеніл-3-іл]-7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин F N N H3C 15 20 25 S O F N CH3 N O Одержували відповідно до способу, описаному вище в прикладі 1, використовуючи 4-(3-йод4-флуорфеніл)-7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 11, 50 мг, 0,16 ммоль) та 2флуор-4-(метилсульфоніл)фенілборонову кислоту (68 мг, 0,31 ммоль). Сирий продукт чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, елююючи EtOAc, одержуючи заявлену сполуку у вигляді білої твердої речовини з виходом 83 %, 53,8 мг. 1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,69 (т, 3H), 3,14 (с, 3H), 4,59 (кв, 2H), 7,43 (дд, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,79-7,83 (м, 1H), 7,85-7,88 (м, 1H), 8,28-8,32 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,32-8,36 (м, 1H), 9,38 (с, 1H). + РХ-МС (Система 5) Rt=1,19 хвилин, MС m/z 415 [M+H] Приклад 3 5'-(7-Етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин-4-іл)-2'-флуорбіфеніл-4-сульфонамід F N N H2N O 30 S N CH3 N O Одержували відповідно до способу, описаному вище в прикладі 1, використовуючи 7-етил-4(4-флуор-3-йодфеніл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 10) та 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)бензолсульфонамід (Одержання 80), одержуючи заявлену сполуку з виходом 57 %, 24,8 мг. + РХ-МС (Система 6) Rt=1,27 хвилин, MС m/z 398 [M+H] Приклад 4 7-Етил-4-[4'-(етилсульфоніл)-6-флуор-2'-метоксибіфеніл-3-іл]-7H-імідазо[4,5-c]піридазин 22 UA 112028 C2 F N N H3C S OMe N CH3 N O O 5 10 15 Розчин, що перемішується, з 7-етил-4-(4-флуор-3-йодфеніл)-7H-імідазо[4,5-c]піридазину (Одержання 10, 100 мг, 0,27 ммоль), 2-(4-етилсульфоніл-2-метоксифеніл)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолану (Одержання 21, 88 мг, 0,27 ммоль) та карбонату цезію (177 мг, 0,54 ммоль) в діоксані (5 мл) та воді (1 мл) дегазували аргоном протягом 10 хвилин з наступним додаванням 1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно) фероценпаладію дихлориду (4,4 мг, 0,005 ммоль). Суміш, що утворилася в результаті, нагрівали при 100C протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури та розбавляли EtOAc (15 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл) та насиченим сольовим розчином (10 мл), потім сушили над Na 2SO4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Очистка із застосуванням силікагелевої колоночної хроматографії, з елююванням сумішшю CH2Cl2:MeOH 98:2 давала заявлену сполуку у вигляді майже білої твердої речовини з виходом 13 %, 15 мг. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,36 (т, 3H), 1,68 (т, 3H), 3,18 (кв, 2H), 3,90 (с, 3H), 4,58 (кв, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,54-7,60 (м, 2H), 8,21 (дд, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,27-8,29 (м, 1H), 9,35 (с, 1H). + РХ-МС (Система 7) Rt=2,94 хвилин, MС m/z=441 [M+H] Приклад 5 5'-(7-Етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин-4-іл)-2'-флуор-4-(ізопропілсульфоніл)-[1,1'-біфеніл]-2карбонітрил F N N CH3 CH3 H3C 20 25 30 35 40 45 CN S O N N O Розчин 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-етил-9H-імідазо[4,5-c]піридазину (Одержання 11, 58 мг, 0,18 ммоль), біс(пінаколато)диборону (69 мг, 0,27 ммоль) та ацетату калію (35 мг, 0,35 ммоль) в діоксані (5,0 мл) при кімнатній температурі барботували газоподібним азотом протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали [1,1′-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) (15 мг, 0,02 ммоль), яку барботували газоподібним азотом протягом наступних 10 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником при 110 °C протягом 3 годин. Реакційній суміші охолоджували до 40 °C, та додавали 2-бром-5(ізопропілсульфоніл)бензонітрил, (Одержання 25, 60 мг, 0,21 ммоль), карбонат натрію (74 мг, 0,70 ммоль) в H2O (0,3 мл) та [1,1′-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) (16,0 мг, 0,02 ммоль), та реакційну суміш барботували газоподібним азотом протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали при 110 °C протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, елююючи EtOAc (20 мл). Фільтрат промивали водою (20 мл), сольовим розчином (10 мл), сушили над Na2SO4 та концентрували під зниженим тиском, одержуючи темнокоричневу олію. Олію чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, елююючи EtOAc, одержуючи заявлену сполуку у вигляді світло-жовтої олії. Далі речовину чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, елююючи сумішшю EtOAc:CH 2Cl2:MeOH 1:1:0,1 з наступним елююванням через картридж SCX-2, використовуючи CH2Cl2, MeOH та NH3/MeOH. Заявлену сполуку одержували у вигляді майже білої твердої речовини, вихід 26 %, 21 мг. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,39 (д, 6H), 1,70 (т, 3H) 3,30 (кв, 2H) 4,61 (м, 1H) 7,50 (м, 1H) 7,85 (м, 1H) 8,19 (м, 1H) 8,33-8,43 (м, 4H) 9,45 (с, 1H). + РХ-МС (Система 12) Rt=2,46 хвилин, MС m/z 450 [M+H] Приклад 6 4-(4'-(Циклобутилсульфоніл)-6-флуор-2'-метокси-[1,1'-біфеніл]-3-іл)-7-етил-7H-імідазо[4,5c]піридазин 23 UA 112028 C2 F N N S O 5 10 15 OCH3 O N CH3 N Суміш 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-етил-9H-імідазо[4,5-c]піридазину (Одержання 11, 50 мг, 0,156 ммоль), 2-(4-(циклобутилсульфоніл)-2-метоксифеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолану (Одержання 30, 82 мг, 0,233 ммоль) та карбонату натрію (50 мг, 0,468 ммоль) в діоксані (2,5 мл) та воді (0,5 мл) барботували азотом протягом 10 хвилин. Додавали тетра(трифенілфосфін)паладію(0) (18 мг, 0,02 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 98 °C протягом 16 годин. Суміш розбавляли CH2Cl2 (30 мл), промивали водою (10 мл), сушили над Na2SO4 та концентрували в вакуумі. Одержану в результаті смолу чистили, застосовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, елююючи EtOAc, з наступною препаративною ВЕРХ, одержуючи заявлену сполуку у вигляді білої твердої речовини, вихід 44 %, 32 мг. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,70 (т, 3H), 2,05(м, 2H), 2,27 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,82-2,95, (м, 4H), 4,61 (кв, 2H), 6,38 (м, 1H), 6,42-6,58 (м, 3H), 8,25 (м, 1H), 8,33 (м, 1H), 8,42 (с, 1H), 9,42 (с, 1H). + РХ-МС (Система 11) Rt=2,88 хвилин, MС m/z 467 [M+H] Приклад 7 4-(4'-(Циклопропілсульфоніл)-6-флуор-2'-метокси-[1,1'-біфеніл]-3-іл)-7-етил-7H-імідазо[4,5c]піридазин F N N S O O OCH3 N CH3 N Стадія 1 20 25 30 35 40 45 До дегазованого розчину 1-бром-4-(циклопропілсульфоніл)-2-метоксибензолу (Одержання 33, 85 мг, 0,29 ммоль), біс(пінаколато)диборону (111 мг, 0,44 ммоль) та ацетату калію (86 мг, 0,88 ммоль) в діоксані (2 мл) додавали 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен-паладію(II) дихлорид (24 мг, 0,03 ммоль). Суміш, що утворилася в результаті, перемішували при 100ºC протягом 3 годин. Стадія 2 Після охолодження до кімнатної температури додавали 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-етил-9Hімідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 11, 84 мг, 0,26 ммоль), карбонат натрію (96 мг, 0,88 ммоль) та воду (0,5 мл), та суміш, що утворилася в результаті, дегазували та продували газоподібним азотом, з наступним додаванням тетра(трифеніл фосфін)паладію(0) (34 мг, 0,03 ммоль). Після перемішування при 90ºC протягом 1,5 годин, суміш охолоджували до кімнатної температури та залишали стояти протягом 16 годин. Додавали воду (3 мл) та етилацетат (3 мл), та суміш, що утворилася в результаті, пропускали через невисокий шар арбоцелу, далі розділяли. Водну фракцію екстрагували етилацетатом (2 × 3 мл), та об'єднані органічні шари сушили над MgSO 4, потім концентрували в вакуумі. Очистка із застосуванням силікагелевої колоночної хроматографії, з елююванням сумішшю 1:39:60 MeOH/EtOAc/CH2Cl2 давала коричневу тверду речовину, яку розтирали з метанолом, одержуючи заявлену сполуку у вигляді майже білої твердої речовини з виходом 37 %, 49 мг, 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,15 (м, 2H), 1,41 (м, 2H), 1,71 (т, 3H), 2,54 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,59 (кв, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,60 (м, 1H), 8,30 (м, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,47 (с, 1H), 9,46 (с, 1H). + РХ-МС (Система 12): Rt=2,51 хвилин, MС m/z 453 [M+H] Приклади 8-15 одержували відповідно до способу, що описано вище в прикладі 7, використовуючи або комбіновані Стадію 1 та Стадію 2, або тільки одну Стадію 2, як описано, використовуючи 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-етил-9H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 11) 24 UA 112028 C2 або 4-хлор-7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 8) та відповідний арилбромід або бороновий естер, як описано. 25 UA 112028 C2 26 UA 112028 C2 5 Приклади 16 та 17 одержували відповідно до способу, що описано вище для Стадії 2 Прикладу 7, використовуючи 3-(7-етил-7H-імідазо[4,5-c]піридазин-4-іл)бензол боронову кислоту (Одержання 63), карбонат цезію, як основу, та відповідний арилбромід, як описано. Сирі залишки чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ (Спосіб 1), елююючи з 33-67 % органічної фази протягом градієнту часу 10 хвилин. Умови, які застосовували для РХ-МС: Система 16 10 Приклад 18 5'-(7-циклопропіл-7H-імідазо[4,5-c]піридазин-4-іл)-2'-флуор-4-(ізопропілсульфоніл)-[1,1'біфеніл]-2-карбонітрил F N N CH3 H3C 15 20 S CN N N O O Стадія 1 Розчин 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-циклопропіл-9H-імідазо[4,5-c]піридазину (Одержання 84, 50,0 мг, 0,150 ммоль), біс(пінаколато)диборону (57,0 мг, 0,23 ммоль), ацетату калію (29,0 мг, 0,30 ммоль) в діоксані (3,5 мл) при кімнатній температурі барботували азотом протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали [1,1′-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладію(II) (11,0 мг, 0,02 ммоль), яку потім продували азотом протягом 20 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 62 годин. 27 UA 112028 C2 5 10 15 Стадія 2 Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали 2-бром-5(ізопропілсульфоніл)бензонітрил (Одержання 25, 48,0 мг, 0,165 ммоль), карбонат натрію (56,0 мг, 0,530 ммоль) у воді (0,2 мл). Суміш барботували азотом протягом 20 хвилин. Додавали [1,1′біс(дифенілфосфіно)фероцен]-паладію(II) дихлорид (11,0 мг, 0,0150 ммоль), та суміш барботували азотом протягом 10 хвилин та нагрівали до 110 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури після 1,5 годин, фільтрували через целіт та концентрували в вакуумі. Залишок чистили, використовуючи силікагелеву колоночну хроматографію, елююючи сумішшю EtOAc/гептани від 1:1 до 1:0, одержуючи помаранчовий розчин, який кристалізувався при концентруванні. Тверду речовину промивали EtOAc (3 × 5 мл), після чого розбавляли в ацетонітрилі та концентрували в вакуумі 3 рази. Заявлену сполуку одержували у вигляді майже білої твердої речовини з виходом 13 %, 10 мг. 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,25 (ш с, 2H), 1,30–1,39 (м, 8H), 3,29 (м, 1H), 3,70 (ш с, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,32–8,45 (м, 3H), 9,49 (с, 1H). 19 F ЯМР (376 МГц, CDCl3 з краплею CD3OD): δ -111,27 м.ч… + РХ-МС (Система 13): Rt=2,59 хвилин MС m/z 462 [M+H] Приклад 19 7-Циклопропіл-4-[4'-(етилсульфоніл)-6-флуорбіфеніл-3-іл]-7H-імідазо[4,5-c]піридазин F N N H3C 20 25 30 S O N N O 4-Етилсульфонілфенілборонова кислота (19 мг, 0,09 ммоль) та 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9циклопропіл-9H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 84, 25 мг, 0,075 ммоль) реагували, як описано в Прикладі 18, одержуючи заявлену сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини з виходом 38 %, 12 мг. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3): δ м.ч. 1,24-1,35 (м, 7H), 3,17 (кв, 2H), 3,69-3,72 (м, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,83 (д, 2H), 8,01 (д, 2H), 8,18-8,20 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,37 (дд, 1H), 9,39 (с, 1H). + РХ-МС (Система 7): Rt=2,99 хвилин, MС m/z 423 [M+H] Приклади 20-25 одержували відповідно до способу, описаного вище в прикладі 18, використовуючи 6-(3-бром-4-флуорфеніл)-9-циклопропіл-9H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 84) або 6-(3-йод-4-флуорфеніл)-9-циклопропіл-9H-імідазо[4,5-c]піридазин (Одержання 94) або альтернативу, як описано, та відповідну боронову кислоту або естер, як описано. 28